CZ308995A3

CZ308995A3 - The use of nonapeptides and decapeptides for preparing a medicament against aids

Info

Publication number: CZ308995A3
Application number: CZ953089A
Authority: CZ
Inventors: Jurgen Prof Dr Engel; Bernhard Dr Kutscher; Michael Dr Bernd; Ulf Dr Niemeyer
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1993-06-18
Filing date: 1994-04-02
Publication date: 1996-03-13
Also published as: HU9503605D0; TW370532B; ES2172533T3; AU688315B2; PT703786E; BR9406893A; FI956014A0; NO954996L; ATE213164T1; HUT73673A; WO1995000168A1; DE4320201A1; KR960703015A; RU2154492C2; UA41938C2; US5985834A; PL175580B1; FI956014A; SG52240A1; DE59410052D1

Description

Oblast techniky

Předmětem vynálezu je použití nonapepti dů a dekapeptidů pro výrobu léčiva pro potírání AIDS.

Dosavadní stav techniky

Od roku 1931 byly u homosexuálních mužů v Nev; Yorku a v San Francisku hojně pozorovány až dosud vzácné , neléčitelné infekce . U všech pacientů se našly těžké defekty imunitní obrany . Brzy potom byl luc Montagnierem v Pa steurově ústavu objeven nový vir , humánní vir imunitního oslabení / human immunodeficiency virus HIV/ .

Pro léčení AIDS se dnes připouští pouze didesoxynukleosidový analog 3'- azido- 3'- desoxythymidinu / AZT/ nebo zidovudiunu / INK/ , Tento je schopen mírnit symptomy nemoci a prodloužit průměrnou dobu přežití pacientů nemo cných AIDS. Při léčení AZT dochází k vytvoření rezistentních kmenů virů a gravírujícím vedlejším účinkům na kostní dřeň. Další léky jsou klinicky zkoušeny. Tak popisu je DE-OS39 35 530 použití l-oktadecyl-2-methylglycero-3-fosfocholinu pro výrobu léčiv pro boj proti infekcím HIV .. EP-A-493 378 popisuje použití 2'-3'- úedeoxyguanosinu nebo monofosfátů nebo trifosfátů 2^x-3^Z-dodeoxyguanosinu pro stejný účel.

-2Všechny tyto látky jsou ještě v klinickém vývoji a dosud nejsou zralé pro trh.

léčiva, používaná v oblasti protivirové chemotherapie nejsou dnes dostatečně selektivní. Existuje tedy velká potřeba dobře snesitelných, vysoce účinných léčiv,které by nejen zpomalily průběh nemoci, nýbrž které by také zabránily zmožení virů a kromě toho by byly schopné stablizovat oslabený imunitní systém pacientů.

S překvapením bylo zjištěno, že při screeningovém AIDS pokusu na CEM-IW- buňkách mají IERH-analogové dekapeptidy podle vzorců II až VIII anti-HIV účinek a kromě toho účinek stimulující růst buněčných kultur.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby léčiva na bázi peptidických IHRH-antagonistů. Sloučeniny jsou samy i při maximálních použitých dávkách jen málo toxické.

Sekvence aminokyseliny 1HRH je :

1HBH = p-C-lu¹-Kis²-Trp³-Ser⁴-Iyr⁵-Gly⁶-Ieu⁷Arg⁸-Pro⁹-Gly¹⁰-NH₂

Následující vzorec I popisuje peptidy podle vynálezu :

Ac-D-Nal/2/-D-Phe/4Cl/-xxx-A-B5-yyy-^zzz-Arg-Pro-D-Aia-NH₂ vzorec I přičemž platí xxx = B-Pal/3/, D-Phe/4C1/ 'VVv = U—t/XT“ ·; 1X7 . U^ríGU:------------------------------V t/ V z v · · y

R může mít význam /Ο_Ί-C„/-acyl nebo

-- ..................... ' ' -------- - ·’ - ....... .....-- ‘r.......- ..........

_____ /C₀/-alkyl «, ______________ __ _ _ _ _· ~ 7\F”í í£> ”y—JÚS'j

-- 7~* 7iT< „.- -. _ l·· Λ ~f. =7777= 7=77 —,··!-?-; =^^.· __- -=777-. —777

A = Ofc?x j Ot?X'/ U Li-řLx/

Cukr může znamenat glukózu, galaktózu , aló zu,altró zu,mano zu,gulo zu,idó zu nebo talózu. . ...

B = Tyr,lys/Nic/,Nop

Použité zkratky pro aminokyseliny, peptidy a jejich deriváty jsou doporučeny IUPAC-IUBCommission fur Biochemische Nomenklatur· /European J. Biochem. 1984 , 138 , 9-37/

Zkratky pro méně používané aminokyseliny: Dpa znamená 2,3-diaminopropionovou kyselinu

Nal

Thl lpi znamená 3-/2-naftyl/-alanin,_ ____ znamená... /3 =2ý-thienylalanin,________~ znamená 2,3,4,9- tetrahydro-lH-pyrido/□ Λ / J k / L·’/ “ _lr O -V7rl ovrtii

-XXCL-L· \J\J *£~'j — Ί \J Vfc.

Tnr c« 1 η nn ^-XU.-Lt K> 'CZ- VLC-Xa.- -ýr~=Xí—

Mop znamená 4-/morfolinomethyl/-fenylalanin

Zejména výhodné sloučeniny podle obecného vzorce I představují následující sekvence aminokyselin :

í

-4vzorec II = ^Ác-DNal/2/¹ , D-Phe/pC/² , D-Pal/3/³, D-Cit⁶ , Nle⁷ , D-Ala¹⁰/-IjHRH vzorec III = /Ác-DNa/¹, D-Phe/pCl/² , D-Pal/3/³,

D-Cit⁶,Nva⁷ ,D-Ala¹⁰/-IiHR , vzorec IV = /Ae-DNa/2/\ D-Phe/pCl/², D-Trp² , D-Cit⁶ , D-Ala¹⁰/-lHR , vzorec V = /Ác-DNa/2/¹, D-Phe/pCl/²,D-Pal/3/³ ,

D-Cit⁶, D-Ala¹⁰_/-lHR , vzorec VI = /Ác-DNa/2/¹ , B-Phe/pCl/², D-Pal/3/³, D-HCi⁶, D-Ala¹^/-1HR , vzorec VII = /Ac-DNal/2/¹ , D-Phe/pCl/²,D-Pal/3/⁹,

D-Cit⁶, t-leu⁷,S-Ala^l0/-lHR vzorec VIII = /Ác-DNal/2/¹, D-Phe/pCl/²,D-Pal/3/³

D-Cit⁶,Ala⁹,D-Ala^l0/-lHR

Oligopeptidy podle vynálezu se syntetizují konvenčními způsoby , známými z literatury. Souhrnný popis ' 'způsobů ', které při tom přichází v úvahu je například v M. Bodanszky ,Principies of Peptids Synthesis,Springer -Verlag,Berlin, Heidelberg, New York 1984.

Principy syntézy pevných fáz í polyp ept i- _ dů jsou například vysvětleny v učebnici J.H.

Stevart und J.D. Young,Solid Phase Peptide Synthesis Pierce Chem. Co., Bockford, 11,1984 /2. vydání / a v Ubersíchtsartikel von 1*· Barany et al. ,Int. J. Peptide Protein Res. 30« 705-739 /1987/.

Syn t éz y...p ep t idů po dle. v z orců 11. a ž VIII ____ se dařily podle blokového diagramu na methylbenzhvdrylaminoyé pryskyřici / prodávaná forma hydrochlorid /firmy Advanced Chem. Tech/louis= ville /.Kentueky /, USA , která byla přednavážáním’C=termihalního*Boc-B-alaninu'převedena ··· ™ lo^~triethylamlnein v^- dicHlbriSetheru /^v/v/^ve“'“ volnou bázi.

Všechny následující aminokyseliny chráněné Na-Boc, byly Vv průběhu 90 minut kopulo.v ány ve trojnásobném molárním přebytku v přítomnosti di isopropylkarbodiimidu /DIC/ a 1-hydroxybenžotri azolu /EOBt/ v C^Clp/DMP, ve směsích dichlormethan/dimethylformamidu složení 80/20 /v/v/ a chránící skupina Boc byla odštěpena půlhodinovým působením 5θ7° trifluoroctové kyseliny /TPA/ v dichlormethanu. Zbytky volných aminofunkcí byly blokovány acetylací v pětinásobném—přebytku acetylimidazolu v dichlormethanu.. .Sled^reakčnioh kroků-výstavby peptidú-na-pry- skyřici vyplývá z blokového diagramu. Pro odštěpení peptidů vázaných na pryskyřici byl nyní konečný produkt syntézy pevné fáze sušen ve vakuu a zpracován v 500násobném přebytku HP/ ani s olu---±0-~ I—/-v/v/-b ěhem- 15-aň.-60-ninut_.při 0°C.

Předmětem vynálezu jsou i farmaceuticky

-6akceptovatelné sole peptidů, jako například hy drochlorid, trifluoracetát, acetát, síran, fosforečnan, mesylát nebo tosylát.

lo oddestlovánífluorovodíku a anisolu ve vakuu vypadnou všechny surové amidy peptidů rozmícháním s bezvodým ethyletherem jako bílé tuhé látky,oddělení polymerního nosiče, který se vyloučí současně s nimi se provádělo vymytím 50^ /v/v/ vodnou kyselinou octovou. Šetrným zahuštěním roztoků, okyselených kyselinou octovou, ve vakuu se daly získat nyní peptidy jako vysokoviskózní oleje ,které se po přidáni absolutního etheru za studená přeměnily pomalu v bílé tuhé látky.Surové peptidy se izolovaly,promyly na fritě absolutním etherem a usušily ve vakuu.

Preparativní vyčištění se provádělo pomocí vysokotlaké kapalinové chiomatografie /HPLC/ za uvedených podmínek :

Parametry preparativní HP1C:

přístroje : čerpadlo Shiaadzu IC-BA detektor Shimadzu SPD-6A integrátor Shimadzu C-R4A kontrolní přístroj Shimadzu SCI-6A činidla : acetonitril lichrosolv Merck kyselina trifluoroctová Pluka Nr. Q1700 nejčistší voda / Seralpur-zařízení / mobilní fáze A : 970 ml vody nejčistší VE-7voda / + 30 ml acetonitrilu .+ .1 ml kyseliny trifluoroctové ______Λ~_4_ Ί____'___·&

ιμυ uxxiix ýj-ctiú cý . 300.ml.vody. / nejčistší VS-voda/ ₌ _ __ + 700 ml acetonitrilu ____ + 1 ml kyseliny trifluoroctové už .1.u_k^-q+ -+ ? Z D ml Z τη in .. - . - - - _____...

tlak : 14 “barů průměrná doba chodu preparátivní ho průběhu : asi 30 až 40 minut.

Správná identita všech syntetizovaných peptidů byla po vyčištění HT1C prokazována analýzou ami· nokyselin , hmotnostní spektroskopií a E-EMR-spek troskopií,

-8Blokový diagram syntézy pevné fáze DH-RH-peptidů : Opakující se pracovní postupy syntézy pevných fází jsou s následujícím schématu shrnuty; stupně 1 až 17 popisují nutný, sled operačních kroků pro připojení vždy jedné aminokyseliny

stupně	činidla a operace	čas /min/
1	boc-aminokyselina,DIC ,H0Bt.l : 1 : 1	90
2	barevný test na úplné zreagování, falešně pozitivní : opakování 1 a 2
3	MeOH , promytí	1
4	DIBEA, 10-% v CH2CI2 ; neutralizace	2
5	MeOH ; prosytí	1
6	CH2CI2 ; promytí , 3krát	2
7	/CH^CO/^O, imidazol , l:l,acetylace	30
8	MeOH ; promytí ,2krát	1
9	CH2CI2; promytí, 3krát	2
10	TEA, 50 % v CH2CI2, odštěpení Boc	1
11	TEA, 50 % v CH2CI2, odštěpení Boc	30
12	isopropanol promytí a odbarvení	2
DIBEA ,	10 % v CH2CI2; neutralizace	3
14	MeOH ; promytí	1
15	DIBEA,10 % v CH2CI2, neutralizace	3
16	MeOH, promytí	1 *-
17	CH2CI2 ; promytí, 2krát	2
syntézní produkt podle horního blokového diagramu i

Ac-D-Nal/2/-D-Phe/4Cl/-xxx-A-E-yyy-zzz-Arg-Pro-D-A.la-RH2 / podle vzorce 1/

Úulnost syntézy byla zkoušena chloranilovým testem podle Th. Christensena : Acta Chem. Scand. B 33 ,

763 / 1979 / a Kaiserovým ninhydřínovým testem 1 podle Stevarta.

Vynález se také týká způsobu výroby léčiva pro léčení virových infekci , s výhdou pro léčení AIDS . Dále se popisují peptidy a jejich

Cí T7“ř*i Ϊ 017 Q SV¹ Q Ο O τ*> Λ,Ι ττ o n -f -ν\·ν· r>. -vw «-> ·»>-? r? tt -? ·**

Wtt V» 9 xx v u* J. LJ V JJVJUilJ-VCiJX j-»_X UZ OCX θί>χχ- V XXL·

-vy c oiieino cneni^“

Peptidy samy o sobě jsou i při použití maximálních dávek jen málo toxické. Ve srovnání s testovanou referenční sloučeninou azidothymidinem se hodnoty EC50 pohybují při.NCI .„p.oku/ ^v —7 su u zkoumaných peptidů mezi 5,9 x 10 molů/ litr až 2,0 x 10~^ molů/litr.

Spolu vedená referenční sloučenina AZT /azido thymidin / měla například hodnotu EG 50 3,10 x 10~⁹ molů/litr.

Všechny sloučeniny byly dávkovány v rozme-4-5 zí od 10 až 10 ^J molů/litr. Obvykle uváděná hodnota IC50 / koncentrace inhibitoru , při které v ne infikované kultuře odumře 50 % buněk /_je proto větší než ne jvyšší. dávkování - .

OcOTvOr α τ -Pň Vritron q ΤζηΊ+ιίτα mo Ví r\ H vt +» ί ΚΠζΠ

W U X 'rfXX »-v XXX _1_ XXL UZ v LUX χχ XV UV-X- W Ut-J. CX 1X1U. IxV U.X1U W UV -*-» U/

4,5 x 10 ^y molů/litr , Vzhledem k tomu , že hodnoty pro ošetřenou, ne infikovanou kulturu nepo,klesnou_na_ ho dno.tu_lC50_,_může_se„pro_hodno.tu____

1050 uvádět pouze hodnota pro nejvyšší dávková- 5 ní, to znamená IC50 = větší než 3,3 x 10 ^J molů/litr. Terapeutický index / TI 50 = IC5O/EC5O/ je potom vyšší než 7,30.

Popis screeningové methody na anti-HiV-aktivitu

Způsob je vhodný pro nalezení účinných látek ,které jsou účinné ve všech fázích cyklu zmožování viru. Princip testu spočívá na usmrcení T4-lymfocytů virem HIV.

Malá množství víru HIV se přidají k buněčným kulturám. Jsou nezbytné nejméně dva 'dokonale virální reprodukční cykly, aby se usmrtily T4 lymfocyty a aby se mohly vyhodnotit výsledky. Účinné látky, které reagují s viriony / částicemi podobnými virům / ,buňkami nebo produkty virálních genů,aby byly v interakci s virálními aktivitami a tak blokovaly pomnožování virů , chrání buňky před smrtí a před lyží.

Aby bylo možné prohlédhout velký počet buněk infikovaných viry, je testovací systém zautomatizován. Sloučeniny,které degenerují , deneturují nebo,které se rychle metabolizují, se ale nemohou uspořádáním testu bezpečně objevit.

Jako pozotovní kontrola pro test slouží AZT / azidothymidin / a DDC_O

Způsob testování

1. T4-lymfocyty / buněčná linie OSM / se doplňují v poměru vir : buňka asi 1 : 0,05 v mikrotitračních deskách virem.

2. látka, která se má testovat, se když to není jinak uvedeno, rozpustí v dimethylsulfoxidu /DMSO/ a potom se dá jak na infikované tak i na nein:fikoxané±bunéčnj-kulturyť---^--

3e Kultury se inkubují 6 až 7 dní při 37 °C v^atmosfeře57°-CO2 · ------------_c...... .....

K b?mfiuuym kulturám se. prrda tetražo jlOVa^SUJ^^ŽX^a^Duneoiieí KUX&uXy^Be?^u.a.j-c\^Ai.Li5.u?

07ΰ. Ί J 3, 0^7 Í5 jj j? fcí'z?_£ v čt 0 j. OX íiíZl DXLlXžCcLlQx 1Xo<j1iQ>_lčí pxv běhnout formazanová barevná reakce kopulací s fenazinmethosulfonátem /IMS/,

5. Jednotlivé buněčné kultury se spektroskopicky analyzují a přežívající buňky se zjišťují mikroskopicky, aby se potvrdil ochranný účinek.

6. Ošetřené buňky infikované virem sě srovnávají s ošetřenými, neinfikovanými buňkami.

.ΰ a-Lisí . čpňvpuiupň Π Kt -PH krws n V ph )uněk a neošetřených , neinfikovaných buněk , jrohloubenin obsahujících účinnou látku, prsrtyclr^_buírěk^_/^—se-provádí—na-s-keútté- desce-.7.. Stanoví se účinnost testované slóuče niny.

Další podrobnosti experimentu lze seznat

7. Wé-í.qlow, JŤ^Nat^Canc. IňTt—STyg/^strana^

-----------------ň—-—-—

Z tohoto vyplývá, že peptidy podle vynálezu se hodí pro výrobu léčiv pro potírání AIDS a pro potírání nemocí, které jsou spojeny s infekcí virem vyvolávajícím oslabení imu-12nity /AUDS related complex , ARC/.

Dávkování

Dávka léčiva podle vynálezu se pohybuje mezi 0,01 mg až 10 mg při denním podávání. Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Peptid podle vzorce II :

Hmotnostní spektrum : / M + H⁺ / = 1431 ^H-NMR-spektrum / DMSO-dg, 250 MHz / 4Γ v ppm : 8,65 - 7,1 *, mnoho multipletů , aromatické a NH-signály; 7,0 a 6,6 ; 2,1 4H , aromatické H Tyr; 5,95 m, NHC0NH₂ Cit; 4,8 -4,1, více multipletů; C^H; 3,75 a 3,5 j 2 multiplety; alifatická H ; 3,2 - 2,65 , více multipletů, C$H alifatické a aromatické aminokyseliny; 2,1 1,3 , více multipletů, zbytková alifatická H ; 1,780 , d 3H , CH^CO ; 1,20, d, 3H, C HAla; 0,80,m, Nle.

Příklad 2

Peptid podle vzorce III :

^H-NMR-spektrum / DMSO-dg, 250 MHz/ <5 v

3,65 - 7,1, mnoho multipletů, aromatické a NH-signály; 7,0 a 6,6 2d, 4H, aromatické H Tyr; 5,9 m, NHC0NH₂ Cit ; 4,8-4,1 , více multipletů, C₂H; 3,75 a 3,5 ,2 multiplety , alifatické H ;

3,2 - 2,65 j více multipletů, ΟβΗ alifatické a aromatické aminokyseliny ; 2,1 - 1,25, více -multi-pletů<-zbytkovém alifatické·;Η -ž 1.7.0.5. - 3H, CH^CO; 1,20, d,3 H, C^H, Ala ; 0,85 ,m 3H,

- -....... ... .......... .............. . .

+ a / T./r . / _ τ a “i rr ‘••£UtíV-V’UWl&-UllX VX U.U1 · 'e“ --._XA, y — = —- ------- Peptid podle vzorce IV :

Hmotnostní spektrum : /M+H⁺/ = 1469 ¹E-NMR-spektrum /DMSO-dg, 250 MHz/ ď v ppm :

8,2-6,5 , mnoho multipletů, laromátické a NH-signály; 8,2-6,5, mnoho multipletů, aromatické a NH-signály ; 5,8 a 5,4, 2 m 3 H, NH-CO-NH Citrollia,4,5,4,3,4,2 a 4,0, multiplety C^H, 3,82,6 , více multipletů, alifatické a aromatické C$H ; 2,0 -1,9, více multipletů, zbytkové ali fatické protony; 1,6, 5,3 Η ,ΟΗ^ΟΟ” ; 1,1, d ,

2H, cfiH Ala ; 0,7 ,d,6 H C6H leu__:____

Příklad 4

HQ-ný-í Η -πγ\/ίΊ o νσητπο V TTTKF · ηρττητρΊίγ

Hmotnostní spektrum : /M+H⁺/ = 1431 ¹H-NMR-spektrum / DMSO-d_&, 250 MHz / 6 V ppm :

8,7- 7,2, mnoho multipletů, aromatické a NH-signály ; 7,05 a 6,65 , 2d, 4H, aromatické H Tyr ; 5,85, m NHC0NH₂,Cit; 4,8-4,1, více

-14multipletů, C&H ; 3,8 a 3,55, 2 m, alifatické Ξ ; 3,3-2,7 C(JH alifatické a aromatické aminokyseliny; 2,1-1,3 více multipletů, zbytkové alifatické signály ; 1,7,5,3 H, C^CO“ ; 1,2 d, 3 H, CjiH Ala ; 0,85 2d , 6H,CáH leu

Příklad 5

Peptid podle vzorce VI

Hmotnostní spektrum : /M+H⁺/ = 1444 ¹H-NMR-spektrum /DMSO-d_g, 250 MHz / 5 v ppm:

3.6- 7,1 , mnoho multipletů, aromatické a NHsignály ; 7,0 a 6,6 , 2 d, 4 Η , arometické H Tyr 4,8-4,0, více multipletů, CcAH ; 3,7 a 3,5 , 2 m , 4 H ; 3,2.- 2,7 , více multipletů, C#H aromatické a alifatické aminokyseliny; 2,0-1,0 více multiple tů, zbytkovéalifatické signály ; 1,7, 5, 3H , CH^CO ; l,2,d 3H, C(ÍE Ala ; 0,8,dd, 6H,c£H, leu

Příklad 6

Peptid podle vzorce VII

Hmotnostní spektrum : /M+H⁺/ = 1431 ^H-NMR-spektrum /DMS0-d₆,250 MHz /6 v ppm :

8.6- 7,1, mnoho multipletů , aromatické a NH-signály ; 7,0 a 6,6 , 2d , 4H, arometické H Tyr ; 5,9 m NHCONH^,Cit; 4,8-4,0, více multipletů, CttH ; 3,85 a 3,5, 2 multiplety,alifatické H;

3,1 - 2,7 , více multipletů Οββ alifatické a aromatické aminokyseliny ; 2,1-1,3, více multipletů, zbytkové alifatické H ; 1,7,5,3 Η,ΟΗ^ΟΟ ; 1,20, d, 3H, Cf)H Ala ; 0,85, 5,9H,t-butyl,Tle ů e p t i dp o d 1 ev z o r c eV III - .====,

Hmotnostní spektrum : /Ií+H⁺/ = 1405

Ή-NMR-spektrum / DMSO-d_A, 500 MHz/Zf v ppm

9.4-,- 7,3 < v±u« uiuxbipiexu, aromatické a ňii'slgnalypTySl^dd^Hýaromatícké^H^p-cl-Ph.é ; ^~q^^6/6^20: , 4H^_ 7 ^aromaťícke^H^Tyr ; 5 ,^~a 574, 2m 3H, NHCOHHp Cit ; 4,7-4,1 , více multiplětů, cc\H; 3,55-2,8, více multiplětů ; C|2>H alifatické a aromatické aminokyseliny ; 1,70, 5, 3H , CH^CO“ ; 1,55 a 1,4-5,2 m alifatické signály Arg a Leu ; 0,80 ,dd, 6H,C H^Ieu

Claims

1. léčivo, obsahující nejméně - jednu ninu obecného vzorce I

Ac-l-NaI/2/-D-Phe/4Cl/-xxx-A-B-yyy-zzz-Arg-Pro-D-Ala-NHp přičemž platí xxx = D-Pal/3/ , D-Phe/4C1/ yyy = D-Cit, D-lys/R/ , D-Arg, D-Hci

R může znamenat / C-,-C.-acyl nebo /Ci-C10/-alky¹zzz = 1-Ieu, Nle, Nva,t-leu A = Ser, Ser/cukr/ cukr může znamenat glukózu, galaktózu, alózu,altrozu,manozu,gulozu, idózu nebo talózu,

B = Tyr, lys/Nic/, Mop jakož i farmaceuticky snesitelné soli peptidů jako například hydrochlorid, trifluoracetát,acetát, síran, fosforečnan, mesylát nebo tosylát

-. .pxo-potírán-í- A-ID-S·.- =—____

2. léčivo ,obsahující alespoň jeden peptid nebo farmaceuticky použitelnou sůl se sekvencí aminokyseliny podle vzorce II /Ao-DNa/ 2/¹, D-Phe/pCl/², D-Pal/

3/³ ,

B-Cit⁶, Nle⁷,D-Ala¹⁰_/-lHRH

-17 = t

pro potírání AIDS.

Z Ϊ čiv ogymo hs ahu jí o ígale sp oňr± j e de.n= ne p.tife^g^_^^r= nebo farmaceuticky použitelnou sůl se sekvencí

----- -^<Ác--DKal/2/^'”í-''D-xhe/-pC'l/2 ,=D-»Pai/3/³‘.-™ =7)-01¾¾ -Wa^^-^DAlat^y-lHEH“^*—·***.* <-*«, pro potírání AIDS.

4. léčivo, obsahující alspoň jeden peptid nebo farmaceuticky použitelnou sůl se sekvencí aminokyseliny podle vzorce IV.......

/Ac-LKa/2/¹, D-Phe/PCl/²,D-Trp³,

D-Cit⁶,D-Ala¹⁰/IBEH pro potírání AIDS .

5. Léčivo, obsahující alespoň jeden peptid nebo farmaceuticky použitelnou sůl se sekvencí aminokyseliny podle vzorce V . — — -------— --ý5.G—DMal/2/ , D-Phe/pG-l·/- , D—Bal/-3/³ ,r·. .

D-Cit^b, D-Ala^lb/-LERH pro potírání AIDS.

6. Léčivo, obsa^fící^lespoň^-jTden peptid —_nebo-farmaceuticky—použitelnou_sůl_.se_sekvencí.

aminokyseliny podle vzorce VI

T 2 3 /Ac-DNa/2/, L-Phe/pCl/ , D-Pal/3/ , D-Hci⁶, DAla¹⁽^

7-LHRH pro potírání AIDS

-187. léčivo, obsahující alespoň jeden peptid nebo farmaceuticky použitelnou sůl se sekvencí aminokyseliny podle vzorce VII

Ac-DEal/2/¹, D-Phe/pCl/²,D-Pal/3/³, D-Cit⁶T t-leu⁷, D-Ala^ý-lHRIí pro potírání AIDS.

8. léčivo, obsahující alespoň jeden peptid nebo farmaceuticky použitelnou sůl se sekvencí aminokyseliny podle vzorce VIII /Ac-DEal/2/¹, D-Phe/pCl/², D-Pal/3/³,

D-Cit⁶,Ala⁹,D-Ala¹⁰/-IERH pro potírání AIDS.

(Použití sloučenin vzorců I až VIII pro výrobu léčiva pro potírání AIDS.

10. Peptid nebo farmaceuticky použitelná sůl se sekvencí aminokyseliny podle vzorce II /Ac-DEal/2/¹, D-Phe/pCl/²,D-Pal/3/³,

D-Cit⁶,Ele⁷,D-Ala¹⁰ý- IHRH

11. Peptid nebo farmaceuticky použitelná sůl se sekvencí aminokyseliny podle vzorce III “ —- — ™ · —/Ác-DEal/2/¹, D-Phe/pCl/²,D-Pal/3/³, | D-Cit⁶, Eva⁷, D-Ala¹⁰_/-IERH t 12. Peptid nebo farmaceuticky použitelná sůl se sekvencí aminokyseliny podle vzorce VII.