Způsob přípravy polyfluorovaného činidla

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy polyfluorovaného činidla podle obecného vzorce I.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny, opatřené jedním nebo více řetězci složenými z sp³ hybridizovaných perfluorovaných uhlíků, již řadu let poutají pozornost. Fluorová doména dodává molekule unikátní vlastnosti, které jsou předmětem studia fluorové chemie a daly vzniknout mnoha aplikacím. Zájem o fluorofilní sloučeniny vzrostl po uveřejnění zásadní práce, [Science, 1994, 266, 72] v níž jsou nastíněny a na několika příkladech demonstrovány principy fluorových dvoufázových systémů. Tento koncept byl později rozšířen také na třífázový systém a vzniklo mnoho variant, které v oblasti separací různých komponent reakčních směsí, nalezly uplatnění v homogenní katalýze, organické syntéze, kombinatoriální chemii atd.

Fluorovaná rozpouštědla tvoří za laboratorní teploty, ortogonálně k vodné a organické, třetí fluorovou fázi. Tato rozpouštědla jsou silně hydrofobní a jejich mísitelnost s organickými rozpouštědly je teplotně závislá. Afinita sloučenin k fluorové fázi obecně roste s počtem atomů fluoru v molekule (hrají roli i jiné vlivy jako je hybridizace atomu uhlíku připojeného k fluoru, sterické bránění atd.). Přestože činidla se třemi vysoce fluorovanými řetězci jsou v této oblasti velice užitečná, odborná literatura nabízí poměrně chudý výběr takových činidel. Ta mají navíc většinou specifickou reaktivitu a jsou navržena pro konkrétní aplikace. Komerční dostupnost těchto látek se doposud omezuje pouze na řadu cíničitých derivátů.

Silan se třemi perfluorovanými řetězci BrSi(CH₂CH₂R_f)₃ je doposud nej rozšířenější činidlo tohoto druhu. Pro připojení k substrátu slouží reaktivní Si-Br vazba. Bylo ho použito například pro dočasné zvýšení fluorofility jednoho z reaktantů při multikomponentních kondenzačních reakcích podle Ugiho and Biginelliho. Produkty, amidy aminokyselin a dihydropyrimidiny s připojenou fluorovou doménou, jsou z reakční směsi izolovány extrakcí do perfluorovaného rozpouštědla. Následně je fluorová doména odštěpena fluoridovým aniontem a extrahována opět do fluorového rozpouštědla. Produkt je tak získán ve vysoké čistotě bez nutnosti chromatografie nebo jiných separačních metod [J. Org. Chem. 1997, 62, 2917; US 5 777 121 A], Snadnou výměnou atomu bromu za allyloxy skupinu získáme substrát, který cykloadici s nitril—oxidy poskytne příslušné isoxazoly. Produkt je izolován podle stejného protokolu jako v předcházejícím příkladu. [Science 1997, 275, 823], Podobně, byl tento silan zaveden na benzylovou chránící skupinu. Ta byla využita při protekci hydroxylových skupin při syntéze disacharidů /Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4937/.

Jedna z variant třífázového postupu při izolaci produktů je popsána na příkladu Grignardovy reakce. Po přidání Grignardova činidla k vybaveným aldehydům je přidán nadbytek BrSi(CH₂CH₂R_f)₃. Ten po navázání na produkt umožní jeho extrakci do fluorové fáze ve třífázovém kapalném systému. Pak je fluorová část oddělena a produkt ve druhé extrakci přechází do organické fáze /Science 1997, 275, 823/. Trvale byly tímto činidlem funkcionalizovány například chirální ligandy BINOL (l,l'-Bi-2-naphthol) a BINAP (2,2'-bis(diphenylphosphino)-l,l'-binaphthyl). Ty byly pak využity ve fluorové dvoufázové katalýze jako ligandy při asymetrické adici diethylzinku na aromatické aldehydy a při asymetrické Heckově reakci. Po ukončení reakce byly tyto ligandy extrahovány od reakční směsi do fluorové fáze a znovu použity [J. Fluor. Chem. 2003, 120, 121],

Příprava cyklopentadienových prekurzorů ligandů s třemi a šesti perfluorovanými řetězci byla provedena reakcí BrSi(CH₂CH₂R_f)₃ s cyklopentadienidem lithným [J. Organomet. Chem. 695

- 1 CZ 305369 B6 (2010) 537 až 545]. Autoři uvádějí, že v produktu byl vždy přítomen siloxanový dimer (RfCH₂CH2)SiOSi(CH2CH₂Rf)3. Je to způsobeno značnou citlivostí činidla ke vzdušné vlhkosti. Je nutné ho tedy připravovat těsně před samotnou reakcí (nebo skladovat v přísně inertních podmínkách).

Z perfluorovaných silanů HSi(CH₂CH₂R_f)₃ se vycházelo při přípravě aminů, které slouží jako vychytávače reakční komponenty, která byla použita ve stechiometrickém přebytku. Tento vychytávač (scavenger), byl připraven hydrosilylací tris(perfluorhexylethyl)silanu N-allyl trifluoracetamidem. Odchránění trifluoracetamidu vede k požadovanému fluorovanému aminu. [J. Org. Chem. 1999, 64, 2835].

Vazba křemík-aromatický kruhu je za určitých reakčních podmínek nestabilní. Proto byl připraven terciální alkohol HOC((CH₂)₂Rf₆)₃, který byl Friedel-Craftsovou reakcí připojen na aromatické jádro za vzniku stabilní C-C vazby. Sekvencí dalších reakcí byl připraven derivát efedrinu, jako stereoselektivní ligand [Tetrahedron, 57 (2001) 5565 až 5571].

Trialkylstannany jsou, i přes svou toxicitu a problémy se separací vedlejších produktů reakce obsahujících cín, poměrně rozšířené v organické syntéze. Problém separace se snaží vyřešit jejich fluorované analogy. Dobré rozpustnosti polyfluorovaných sloučenin v superkritickém oxidu uhličitém bylo využito při radikálových redukcích v tomto médiu. Redukčním činidlem zde byly cíničité hydridy HSn(CH₂CH₂Rf)₃ a substrátem bromadamantan, steroidní jodidy, bromidy a fenyl selenidy. [J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7406]. Vedle hydridů byly připraveny také azidy, jako alternativa k běžným tributylcíničitým azidům při konverzi nitrilů na tetrazoly. [Tetrahedron, 1999, 55, 8997; US 5 777 121 A], Arylcíničitá fluorová činidla byla testována ve Stilleho reakcích s různými halogenidy a trifláty. Koncentrovaná reakční směs byla podrobena třífázové separaci H₂O/CH₂Cl₂/FC-72 přičemž produkt zůstal v organické a tris(polyfluoralkyl)cín chlorid ve fluorové fázi [J. Org. Chem. 1996, 61, 6480; J. Org. Chem. 1997, 62, 8341], Většina těchto cíničitých činidel je komerčně dostupná [Fluorous.com],

Pokračující zájem o fluorovou chemii [Chem. Commun., 2012, 48, 11382] však vyžaduje vývoj nových činidel (tagů), která budou dostatečně flexibilní a umožní realizaci nových směrů v této oblasti.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je způsob přípravy polyfluorovaného činidla obecného vzorce I ω,

kde n je 1 až 2, R_f je vybrán ze skupiny: CF₂CF₂CF₃, CF₂(CF₂)₂CF₃, CF₂(CF₂)₄CF₃, CF(CF₂)₆CF₃, CF₂(CF₂)₈CF₃, CF₂(CF₂)₃CF(CF₃)₂, CF₂(CF₂)₅CF(CF₃)₂ a X je Cl, vyznačující se tím, že v prvním stupni se při teplotě v rozmezí -90 až -60 °C připraví reakcí jodidu RfCH₂CH₂I s terc-butyllithiem roztok organolithného činidla RfCH₂CH₂Li ve směsi pentan-diethylether v objemovém

poměru 1 až 2 : 1 a ve druhém stupni se k tomuto roztoku přidá silanový substrát Cl(CH₂)_nSiCl₃, kde n je 2, 3 v molámím poměru organolithného činidla k silanovému substrátu 3 až 4 : 1.

Sloučeninu obecného vzorce I kde X je Br, I, a n je 1 až 2, nebo X je N₃ a n je 2 lze výhodně připravit tak, že se sloučenina vzorce I připravená způsobem podle nároku 1 nechá reagovat v přítomnosti aprotického polárního rozpouštědla vybraného ze skupiny butan-2-on, dimethylsulfoxid a dimethylformamid s látkou vybranou ze skupiny LiBr, Nal nebo NaN₃.

Sloučeninu obecného vzorce I kde X je CsCH, C5H5, a n je 2 lze pak s výhodou připravit tak, že se sloučenina vzorce I připravená způsobem podle nároku 2, kde X je Br nebo I nechá reagovat v přítomnosti rozpouštědla vybraného ze skupiny diethyléther, terc-butyl methyl éther a tetrahydrofuran s látkou vybranou ze skupiny acetylid lithný, acetylid sodný, cyklopentadienid lithný, cyklopentadienid sodný nebo cyklopentadienid draselný.

Předmětem vynálezu je tedy způsob přípravy série činidel určených k zvýšení fluorofility cílové molekuly. Činidla, obecného vzorce I, obsahují tři perfluorované řetězce připojené přes dvě —CH₂— spojky k atomu křemíku, který plní úlohu stabilního větvícího prvku. Dále je připojen alkylidenový řetězec zakončený funkční skupinou. Spojky -CH₂- izolují funkční skupinu od vlivu elektronegativních fluorů i středového křemíku. Funkční skupina se tedy po chemické stránce chová standardně a lze na ni aplikovat postupy běžné organické chemie. Činidlo ve složení, kde X = Cl je připraveno z komerčně dostupných prekurzorů v jedné reakční nádobě substitucí atomů chloru na křemíku in-situ připraveným karbaniontovým polyfluorovaným řetězcem (schéma 1). Výtěžky se pohybují okolo 90 %.

Uvedené produkty lze s výhodou dále jednoduše derivatizovat nebo je využít pro připojení na jiné molekuly a tím zvýšit jejich fluorofilitu. Dále je možné je využít jako výchozích látek k syntéze nových fluorofilních sloučenin.

Objasnění výkresů

Na připojeném výkrese představuje obr. 1 - schéma syntézy polyfluorovaného činidla, kde skupina X je Cl; obr. 2 - schéma syntézy polyfluorovaného činidla kde skupina X je Br, I, N₃, obr. 3 - schéma syntézy polyfluorovaného činidla kde skupina Xi je Br nebo I a X₂ je C=CH. C₅H₅.

Příklady uskutečnění vynálezu

Příklad 1

Příprava (3-chlorpropyl)tris(3,3,4,4,5,6,6,7,7,8,8,8-tridekafluoroktyl)silanu podle obr. 1.

l,l,l,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-tridekafluor-8-jodoktan (23,5 g) je rozpuštěn ve směsi suchého pentanu (180 ml) a diethylétheru (120 ml). Směs je za míchání ochlazena na -78 °C. Po přidání t-butyllithia (31,5 ml; 1,6 M) je reakční směs míchána za chlazení 15 minut a pak je přidán trichlor(3chlorpropyl)silan (3 g). Směs je ještě dvě hodiny míchána za chlazení pak se nechá ohřát na laboratorní teplotu a míchá se ještě hodinu. Výsledná směs je pak nalita na led (300 g) a po rozpuštění ledu míchána ještě 15 minut. Vodná vrstva je extrahována diethylétherem (3 x 50 ml) a spojené organické fáze přefiltrovány přes silika gel. Nakonec je organický roztok sušen MgSO₄ a po filtraci je rozpouštědlo odpařeno. Tímto způsobem se získá 15 g (92 %) produktu.

-3 CZ 305369 B6

Příklad 2

Příprava (3-jodpropyl)tris(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridekafluoroktyl)silanu podle obr. 2.

K roztoku (3-chlrpropyl)tris(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridekafluoroktyl)silanu (8 g) v butan-2onu (50 ml), byl přidán Nal (5,2 g). Reakční směs je míchána a zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 48 hodin. Poté je reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu. Následuje filtrace od vyloučených solí a odpaření rozpouštědla. Odpařený zbytek se rozpustí v diethyletheru (50 ml) a promyje roztokem Na₂S₂O₃. Organická vrstva je pak sušena MgSO₄. Po odpaření rozpouštědla bylo získáno 3,5g (81 %) produktu.

Příklad 3

Příprava (3-(cyklopentadienyl)propyl)tris(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridekafluoroktyl)silanu podle obr. 3.

K roztoku (3-jodpropyl)tris(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridekafluoroktyl)silanu (2 g) v diethylétheru (10 ml) byl za chlazení na -78 °C přikapán stříkačkou cyklopentadienid sodný (0,8 ml); 2M roztok v THF). Reakční směs je pak míchána za laboratorní teploty 10 hodin. Následuje filtrace a odpaření rozpouštědla. Odpařený zbytek se rozpustí v diethylétheru (50 ml) a promyje roztokem Na₂S₂O₃. Organická vrstva je pak sušena MgSO₄. Po odpaření rozpouštědla bylo získáno 1,4 g (74 % produktu).

Průmyslová využitelnost

Způsob podle vynálezu lze využít k přípravě polyfluorovaného činidla, které je určeno ke zvýšení fluorofility cílové molekuly, nebo jako výchozí látka při syntéze fluorofilních molekul.