CZ303216B6

CZ303216B6 - Prípravek pro topickou aplikaci na kuži pri lécení psoriázy a príbuzných kožních onemocnení

Info

Publication number: CZ303216B6
Application number: CZ20023854A
Authority: CZ
Inventors: F. Meisner@Lorraine
Original assignee: Bioderm, Inc.
Priority date: 2000-05-01
Filing date: 2001-05-01
Publication date: 2012-05-30
Also published as: AU5931101A; CZ20023854A3; EP1278574A2; NO20025263L; NO20025263D0; NO331668B1; AU2001259311B2; IL152592A0; ATE412417T1; DE60136348D1; IL152592A; MXPA02010799A; EP1278574B1; NZ522709A; WO2001083031A3; US7670620B2; US20020164386A1; US6440465B1; WO2001083031A2

Abstract

Rešení se týká prípravku pro topickou aplikaci na kuži pro lécbu psoriázy a príbuzných kožních onemocnení a poruch, který zahrnuje glukosamin, dále pak obsahuje antioxidacní protizánetlivé bylinné extrakty, jako je oleuropein a berberin, ve zvlácnující bázi.

Description

Přípravek pro topickou aplikaci na kůži při léčení psoriázy a příbuzných kožních onemocnění

Oblast techniky

Vynález se týká oblasti léčby psoriázy a příbuzných kožních poruch a zvláště netoxických topických přípravků, které obsahují antioxidanty a farmaceuticky účinná množství bylinných extraktů pro léčbu psoriázy a příbuzných kožních onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Bez omezení rozsahu vynálezu je dosavadní stav techniky popsán jako příklad ve spojení s poruchami kůže a zvláště onemocněními, která způsobují psoriázu.

Psoriáza je běžné kožní onemocnění charakteristické hyperplazií keratinocytů, jejímž důsledkem je ztenčování epidermis a výskyt červených Šupinatých plaků. Leze u tohoto chronického onemocnění podléhají remisím a exacerbacím. Existuje několik typů, u kterých jsou psoriatické plaky nejběžnější. Kapkovitá psoriáza s lézemi ve tvaru dešťových kapek rozptýlených na trupu a ramenech je nejběžnější forma psoriázy u dětí, zatímco puchýřkovitá psoriáza je obvykle lokalizována na dlaních a chodidlech. Klasické zánětlivé leze se liší od diskrétních erythematózních pupínků a plaků pokrytých stříbrnými šupinami až k strupovitým svědivým flíčkům, které krvácejí, pokud je stroupek odstraněn. Navzdory objemné vědecké literatuře a přítomnosti mnoha léčebných strategií, dosud neexistuje účinná léčba psoriázy, kteráje úplně bez vedlejších účinků.

Množství různých a někdy toxických léků, které se používají pro zlepšení psoriázy, dokládá odolnost tohoto onemocnění. Systematická terapie nebo ozařování je Často nezbytné nejen z důvodu malého účinku topické léčby, ale také díky chronickému a rekurentnímu průběhu one30 mocnění. Devastující průběh onemocnění je ovlivňován šíří vedlejších účinků, které jsou postižení psoriázou ochotní snášet pro dosažení remise onemocnění, o kterém vědí, že dříve či později přijde.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje zvláčňující báze, jako jsou hydratační látky, které urychlují reepitelizaci, proto aby se dosáhlo zmenšení hyzdících lézí. Zvláčňující báze může obsahovat velké spektrum vhodných substancí, které mohou být, ale ne pouze, krémy, hydratační krémy, masti, oleje, vosky, gely, mléka, tekuté suspenze nebo disperze, emulze, emulze obsahující olej ve vodě a podobně, a které zajišťují, že zvláčňující báze je vhodná pro topickou aplikaci na kůži, je prokazatelně netoxická, aje použitelná jako vhodný nosič pro nezvláčňující medicínské látky vynálezu. Vhodný výběr zvláčňující báze může zajistit sám o sobě určitou úlevu při mírných nástupech psoriázy nebo dermatitid.

Vynález se zejména týká přípravku pro topickou aplikaci na kůži, s výhodou pro použití pri léčení psoriázy, který obsahuje farmaceuticky účinná množství glukosám inu 5 až 25 hmotn. % přípravku, berberinu 1 až 10 hmotn. %, oleuropeinu 0,5 až 7,5 hmotn. % přípravku a změkčovadlo v množství alespoň 47,5 až 93,5 hmotn. % přípravku.

Přípravek podle vynálezu s výhodou dále obsahuje keratolytické činidlo.

Keratolytickým činidlem je s výhodou extrakt z kamenouhelného dehtu nebo salicylát, kterým je kyselina salicylová.

- 1 CZ 303216 B6

Berberin a oleuropein jsou s výhodou rostlinného původu, přičemž berberin je s výhodou získaný z extraktu semen hroznů a oleuropein je s výhodou získaný z extraktu olivového listí.

Přípravek podle vynálezu s výhodou poskytuje symptomatickou úlevu při léčení psoriázy a/nebo atopieké dermatitidy.

Výhodné množství glukosaminu představuje 5 až 25 hmotn. % přípravku.

Změkčovadlo v přípravku podle vynálezu s výhodou zahrnuje hydratační krém.

Výhodný přípravek podle vynálezu obsahuje glukosamin v množství 5 až 25 hmotn. %, berberin v množství 1 až 10 hmotn. % a oleuropein v množství 0,5 až 7,5 hmotn. % přípravku.

Přípravek pro topickou aplikaci na kůži s výhodou obsahuje glukosamin ve změkčovadle, berberin a oleuropein, kde relativní množství glukosaminu, berberinu a oleuropeinu jsou v poměru 9: 1,75 : 1 glukosaminu, berberinu a oleuropeinu, v uvedeném pořadí.

Změkčovadlo je s výhodou obsaženo v množství 47,5 až 93,5 hmotn. % přípravku.

Vynález se také týká obsažených T-buněčných poruch, které ústí do vzniku zánětlivých stavů. Bylo zjištěno, že většina, ne-li všechny současné terapie psoriázy nebo podobné zánětlivé stavy zprostředkované T-buňkami, jsou založeny na usmrcení T-buněk a tak zlepšení zánětu. Je možné, že hlavní problém současných terapií spočívá v tom, že terapie sama je tak toxická, že může urychlit návrat během léčby. Toxicita současných terapií nezamezuje produkci některých nebo všech cytokinů, které jsou spojeny s promulgací těchto chronických a často se vracejících onemocnění.

Bylo zjištěno, že chronické záněty vedou k hyperproliferaci a angiogenezi, a že látky, které ovlivňují zánět, ovlivňují také angiogenezi a hyperproliferaci. Nej lepším příkladem jsou kortikosteroidy, které jsou obecně účinné pri léčbě psoriáz stejně jako topických dermatitid. Nicméně vedlejší účinky kortikosteroidů zahrnují sníženou syntézu pojivové tkáně, slábnutí cév díky zmenšující se podpoře pojivové tkáně, řídnutí kostí, zvýšení infekcí atd. Ve vynálezu je vybrána látka vhodná pro topické podávání tak, aby došlo k lokalizovanému účinku, látka kompletně netoxická pro normální kůži a látka s protizánětlivým účinkem. Vzhledem k podáváte lově předchozí zkušenosti s hojením ran (Meisner, US patent 4 772 591), jako jedna z látek v topickém přípravku pro léčbu zánětlivých kožních onemocnění byl vybrán D-glukosamin HCI, kde tento topický přípravek musí působit proti aktivitě T-buněk na rozdíl od případů hojení ran. Ačkoliv byl glukosamin ukázán jako účinný u artritid (Meisner, US patent 4 647 453), zánětlivé T-buňky v kůži se liší od těch, které nalezneme v artritických kloubech. T-buňky kůže exprimují kutánní lymfocytámí antigen (cutaneous lymphocyte antigen, CLA), zatímco T-lymfocyty v kloubech jsou CLA negativní.

Topický kožní přípravek, jak je definován výše, je účinný při terapii psoriáz a příbuzných kožních poruch. Zde použitý výraz „kůže“ zahrnuje i kůži na hlavě. Formulace glukosaminu ve zvláčňující bázi by měla být vhodná pro topickou aplikaci na lidskou kůži a může minimálně částečně inhibovat, lokálně v oblasti topické aplikace, produkci alespoň jednoho cytokinů, který stimuluje proliferaci vůči apoptóze rezistentních keratinocytů.

Takovéto přípravky zmírňují kožní onemocnění lokálně v místě aplikace. Vynález též zahrnuje způsob léčby kožních onemocnění.

Ačkoliv mechanismus působení glukosaminu není detailně prostudován, bylo už před téměř třiceti lety ukázáno, že in vitro glukosamin významně zvyšuje sekreci mukopoly sacharidů fibroblasty (/V-acetylgukosamin a /V-acetylgalaktosamin působí také, ale s menším účinkem) Karzel K. and Domenjoz R., „Effects of hexosamine derivatives and uronic acid derivatives on glyco-2CZ 303216 B6 saminoglycans metabolism of fíbroblast cultures“, Pharmacology 5: 337-345 (1971). To je v rozporu s účinkem steroidů a nesteroidních protizánětlivých léků, které inhibují mukopolysacharidový metabolismus u fibroblastů in vitro (a také vykazují úbytek pojivové tkáně in vivo). Takže glukosamin, ačkoliv působí protizánětlivě, neohrožuje normální pojivovou tkáň jako ostatní protizánětlivé látky. Glukosám i n může působit tak, že inhibuje přístup T-buněk do kůže, jako důsledek zvýšené hustoty pojivové tkáně, kteráje způsobena glukosaminem. Na rozdíl od něho, další používání jiných látek vede k poškození pojivové tkáně a tak způsobí, že je kůže více přístupná a citlivá vůči buněčné infiltraci. Účinek glukosaminu na T-buňkami indukovaný zánět může být vysvětlen následujícím způsobem:

io

Při stárnutí normální kůže se projevuje ztráta pojivové tkáně tak, že dermis se stane s věkem tenčí. Další účinek stárnutí na kůži je vzrůstající výskyt rakoviny kůže zvláště u kůže poškozené slunečním zářením (photodamaged skin). U kůže poškozené slunečním zářením je obecně pozorováno předčasné stárnutí. Ačkoliv se předpokládá, že největší riziko nemelanomové rakoviny kůže spojené se sluneční expozicí, je před 20. rokem života, většina případů rakoviny kůže se projevuje po 70. roku života. Tato dlouhá latentní perioda (stejně jako u dalších rakovinových onemocnění s dlouhou latentní periodou, které jsou spojeny se vzrůstající atrofií, jako probíhá v prsou po menopauze) může souviset s faktem, že nezbytná mutace pro vznik rakoviny kůže může být přítomna celá léta (při rozsáhlé expozici před 20. rokem života se hlavní znaky rakovi20 ny kůže projevují v životě mnohem později), ale mutovaná buňka nemůže expandovat do oblasti husté pojivové tkáně ani nemůže soutěžit s normálními zdravými buňkami v nepřítomnosti kumulativních mutací. Navíc vaskularita stárnoucí tkáně je zhoršena, což může částečně vysvětlovat sníženou imunokompetenci stárnoucí kůže. Kůže u starších lidí mnohem pomaleji reaguje na antigeny. Letargická dermální imunitní odpověď u starších lidí navádí k myšlence, že efekto25 rove buňky, které putují krevním oběhem z lymfatických uzlíků a musí být dopraveny do extravazálního prostoru v místě zranění, jsou sníženou vaskularitou zpomaleny.

Na druhou stranu doprava T-buněk u mladých lidí je dostatečná. Přesto, že musí být dopraveny přes hustou pojivovou tkáň do místa zranění, T-buňky u mladých lidí jsou schopné zvládnout tuto překážku rychle, pravděpodobně díky lepšímu zásobování krví. Možná rychlý transport vysvětluje pozorování, že atopické dermatitidy a psoriázy se tak často vyskytují u mladých lidí. Po konvenční terapii, která následuje po prvotním projevu, je pojivová tkáň, díky terapii kortikoidy nebo jiné terapii namířené proti aktivovaným T-buňkám, postižena a to obrazně připravuje půdu pro návrat onemocnění.

Na rozdíl od situace u mladých lidí, se vzrůstajícím věkem nebo po pěti a více letech imunosupresivní terapie, jako v případě orgánové transplantace (a pravděpodobně také po toxických terapiích použitých v případě psoriáz nebo atopických dermatitid), je hustota pojivové tkáně zmenšena. Kůže je tenčí a spinocelulámí karcinom kůže (squamous cell cancer, dále SCC) je pravděpodobnější. Je zajímavé, že jedině působením PUVA jsou asociována se čtyřnásobným zvětšením množství případů u karcinomu kůže bazálních buněk (basal cell cancer), přitom nezáleží na počtu expozic, zatímco riziko SCC je na dávce závislé. Toto pozorování s PUVA navádí k myšlence, že ztenčování dermis (které je, jak je známo, způsobeno poškozením kolagenu UVA spíše než UVB) nějakým způsobem iniciuje vznik SCC. Tenčí dermis, jak je zmíněno výše, je také asociována se sníženou imunokompetenci stárnoucí kůže, který je zřídka přítomen u kůže mladých lidí s výjimkou případů s dlouhodobou imunosupresí. Takže architektura kůže hraje hlavní roli při imunitní modulaci a glukosamin může hrát hlavní roli při udržování normální architektuiy. Nicméně, jelikož se mohou psoriázy a atopické dermatitidy vyskytnout v mladém věku, nejsou psoriázy jasně spojeny pouze se ztenčováním kůže na rozdíl od rakoviny kůže a snížené imunitní odpovědi kůže. Větší hustota kůže společně s větším množstvím mukopolysacharidů indukovaným glukosaminem tlumí množství cytokinů spolupracujících s aktivovanými T-buňkami. Snížení T-buněčných cytokinů inhibuje zánětlivé účinky cytokinů, pravděpodobně díky naředění. Dokonce u husté mladé kůže může být glukosamin nespecificky vázán cytokiny nebo zachycen cytokiny v mukopolysacharidové síti a tak dojde k inhibici zánětlivých účinků cytokinů v kůži.

—-T

Předpokládá se, že orálně podávaný glukosamin může být účinnější při léčbě psoriázy, ale naše experimenty ukazují, že topická aplikace glukosaminu je výhodnější díky primárnímu účinku na kůži. Účinek glukosaminu u artritid naznačuje, že glukosamin může být systémovou protizánětli5 vou látkou, ale taková látka nemusí být vhodná nebo výhodná pro léčbu psoriázy a příbuzných kožních onemocnění.

Je-li glukosamin aplikován společně s alespoň 1 hmotn. % berberinu a alespoň 0,5 hmotn. % oleuropeinu, vyvolá překvapivě synergický účinek oproti glukosaminu podanému samostatně.

1. Oleuropein: extrakt z olivových listů. Je to glukosid, kterému je v literatuře o léčivých bylinách připisováno mnoho vynikajících vlastností. Může působit podle vynálezu tak, že pomáhá obnovit normální zdravou kůži podporováním reparací. Oleuropein je nazýván přírodním antibiotikem, protože je známo, že tiší symptomy všech typů infekcí: fungálních, bakteriálních, viro15 vých a parazitických. U jakékoliv látky, u které je prokázáno tolik různých účinků, se to obecně předpokládá, ale u oleuropeinu bylo zjištěno, že obsahuje anti-virovou složku enoiát vápenatý, který se získá slabou kyselou hydrolýzou a věří se, že působí inaktivaci virů rozpuštěním jejich vnějšího obalu. Bez ohledu na nároky na zdraví v potravinářském průmyslu je dlouho známo, že v Řecku během sklizně oliv, se kožní problémy těch, kteří slézají stromy, významně zlepší. Jako výsledek se po desetiletí v Řecku pro léčbu psoriázy používá přípravek obsahující extrakt z olivového listí. Nicméně jeho účinnost při léčbě psoriázy je obecně založena na ústním podání a není zdokumentována jakoukoliv lékařskou studií. Všechno, co může být s jistotou řečeno, je to, že extrakt z olivových listuje bohatý na přírodní antioxidanty, které jsou teoreticky schopny mírnit účinek volných radikálů generovaných jako výsledek CD8⁺ příbuzných cytokinů. Na základě tradičního využití extraktu z olivového listí a na jeho obsahu antioxidantů, byl tento přípravek vybrán pro použití ve formulaci pro léčbu psoriázy kůže. Ačkoliv je nepravděpodobné, že přípravek, ke kterému se váže množství různých léčebných účinků, bude mít jakýkoliv specifický účinek, vzhledem ke svému složení, které by mělo redukovat zánět do určitého rozsahu díky antioxidantům, byl jako jedna ze složek přípravku vybrán extrakt z olivových listů.

2. Berberin: extrakt ze semen Oregonské vinné révy. O této bylině je také známo, že vykazuje antimikrobiální aktivitu stejně jako antifibrotické účinky, působí proti adhezi krevních destiček a jako přírodní ochranná látka proti onemocněním srdce a oběhových potíží. Je široce používaná při léčbě zánětu v čínské herbální medicíně a také pro léčbu diarrhea, dysenteríe stejně jako při léčbě insulin nezávislého diabetes mellitus. Bez toho, aniž bychom kompletně uváděli výčet stavů, ve kterých berberin vykazuje příznivý vliv a který zahrnuje kromě stavů zahrnutých výše také léčbu chloroquin rezistentní a léčbu ventrikulámí tachyarytmie zlepšením funkce levé komory a vytvářením systémové vasodilatace. Je zřejmé, že tuto látku doprovází obsáhlý bezpečnostní list, může působit protizánětlivě a může způsobovat mírnou vasodilataci, která může usnadňovat absorpci topických přípravků, a to jsou důvody, proč byl extrakt ze semen Oregonské vinné révy zahrnut v přípravku podle vynálezu.

Synergické účinky přípravků podle vynálezu mají za následek netoxiekou vysoce účinnou léčbu psoriáz, která je bez vedlejších účinků pozorovaných při prakticky všech ostatních terapiích pro střední až těžké psoriázy (mírné psoriázy mohou být účinně léčeny vhodným zvlhčováním). Jak je ukázáno následujícími studiemi, nejběžněji prodávaný přípravek proti psoriáze, jmenovitě kamenouhelný dehet, může být mnohem účinnější při použití glukosaminu, dokonce při nízké koncentraci kamenouhelného dehtu. Kombinace berberinu a oleuropeinu s glukosaminem může být využita pro léčbu těžkých případů, kde nemůže být použit samotný berberin.

Psoriatické léze mohou být zohyzďující a často ústí v psychologické problémy. Existuje mnoho skupin podporujících psoriatiky, aby pomohly umět se vypořádat s utrpením spojeným s nemocí. Je to obecně celoživotní onemocnění s exacerbacemi a remísemi s průměrným věkem projevení se onemocnění 27,8 let. Dvě procenta případů se vyskytují u malých dětí. Odhaduje se, že psoriá55 za postihuje 2 procenta obyvatel USA a její světová prevalence je 0,1 až 3 procenta. Má význam-4CZ 303216 Β6 nou dědičnou složku, jelikož 35 procent pacientů má alespoň jednoho postiženého příbuzného. Riziko existence bez postižených příbuzných je 4 procenta, ale 28 procent při postižení jednoho rodiče a 65 procent, pokud jsou postiženi oba rodiče.

Genetická etiologie je podpořena asociací psoriázy a specifickým genotypem HLA-Cw6. Další chronická ekzematická kožní onemocnění včetně atopické dermatitidy, která také má dědičnou složku, jsou mnohem méně definovaná než psoriáza. Atopické dermatitidy jsou také charakterizovány zohyzďujícími červenými šupinatými lézemi, zánětem a rezistencí k terapiím, které jsou v podstatě stejné jako terapie používané pro léčbu psoriáz.

Psoriáza je způsobena neznámým faktorem, který stimuluje aktivaci T-lymfocytů, jejich proliferaci a uvolňování cytokinů, což vede k hyperproliferaci keratinocytů, které nadprodukují Bcl-X (místo normálního Bcl-2) a tak jsou rezistentní vůči apoptóze. Asociace s Bcl-2 se nepředpokládá vzhledem k silné asociaci s HLA-Cw6 a vzhledem k faktu, že dominující T-buňky v psoriatických lezích jsou CD8 lymfocyty.

Buňky, které zprostředkovávají kožní manifestaci psoriázy jsou primárně lokalizovány v epidermis nebo v prostoru mezi dermis a epidermis. Ačkoliv se v kůži léze může vyskytnout malé množství CD4⁺ T-buněk, většina buněk jsou CD8⁺ lymfocyty, které produkují interleukin2 a interferon-gama. Tyto cytokiny řídí proliferaci keratinocytů a endoteliálních buněk a mikrocévek v postižené kůži. Keratinocyty v psoriatické lézi nejen že nediferencují normálně v kompaktní a ochrannou stratům comeum, ale také nepodléhají apoptóze jako normální keratinocyty. To je způsobeno tím, že psoriatické keratinocyty díky účinku interferonu-gama, obsahují Bel—X, který je chrání vůči Fas-zprostředkujícím apoptotickým proteinům. Normální buňky, které obsahují Bcl-2, jsou vůči Fas-zprostředkované apoptóze citlivé.

Ačkoliv se psoriáza projevuje jako kožní onemocnění, věří se, že je to onemocnění zhoršené nebo deficitní imunitní odpovědi zprostředkované buňkami. Dysregulované lymfocyty produkují cytokiny, které stimulují proliferaci vůči apoptóze rezistentních keratinocytů. Stejná rezistence charakterizuje také apoptotické dermatitidy, další kožní onemocnění, které je spojeno s aktivací T-buněk s elaborací cytokinů, což vede k epidermální hyperplazii. U atopických dermatitid se předpokládá, že vyplývají z přehnané kutánní imunitní odpovědi vůči antigenům, ale většina aktivovaných T-buněk jsou CD4⁺ buňky, které vylučují cytokiny typu 2, jako je interleukin-5, který způsobuje expanzi eosinofilů, a IL—10, který vede k redukci buňkami zprostředkované imunity, která nakonec způsobuje zvýšení počtu infekcí kůže.

Topická léčba se používá jako doplněk k ostatním terapiím u pacientů se střední až těžkou psoriázou, ačkoliv tato léčba může být v případě středních psoriáz dostačující. Topické terapie využívají přípravky s kamenouhelným dehtem (1 až 5 hmotn. %). Ačkoliv je to nejčastěji využívaná topická terapie, kamenouhelný dehet nemá příjemnou vůni a barví oděv, O kamenouhelném dehtu se předpokládá, že je vůči psoriáze účinný, protože je toxický vůči T-buňkám, ale ne vůči buňkám kůže.

Další hlavní směr topické terapie využívá topicky podávané steroidy, ale dlouhodobé využívání fluorovaných kortikosteroidů (které jsou účinnější než hydrokortizon) může vést ke striím, teleangiektáze a ecchythmóze. Účinný může být topický anthranilový krém (1%) nebo anthralin v 1% kyselině salicylové vpetroleu s vysokou dávkou a krátkou účinností, nebo také topicky podávaný syntetický retinoid tazaroten, může poskytnout krátkodobou úlevu, ačkoliv jsou tyto přípravky iritující. Další terapie zahrnují retinoidy, jak je popsáno například v patentech US 3 934 028; 3 966 967; 4 021 573 a 4 216 224. Další topické látky jako kalcipotrien a analoga vitamínu D (vitamín D3 nebo kalcipotriol) také poskytují omezenou úlevu, i když keratolytika, jako je kyselina salicylová, mohou pomoci v odstranění tlustých šupin z psoriatických plaků. Viz US patent 4 483 845 „Systemic Treatment of Psoriasis Using Certain Salicylates“. Extraktu z kamenouhelného dehtu, nejčastěji používané topické terapii, je obecně přisuzováno, že mírně dráždí kůži, a je to slabá antiseptická a keratolytická látka. Nicméně extrakt z kamenouhelného '5CZ 303216 B6 dehtu a salicy Iáty jsou považovány v podstatě za netoxické navzdory jistému stupni podráždění kůže spojeného sjejich používáním. Přes jejich omezenou účinnost a nepohodlí spojené sjejich používáním, jsou tyto optické terapie hlavní používané terapie pro střední psoriázy a jsou používány jako přídavná léčba u pacientů s těžším stupněm onemocnění.

Je běžně pozorováno, že přírodní sluneční záření může být pro léčbu psoriázy prospěšné a to vedlo k užívání UV radiační terapie. Příklady jsou ukázány v dokumentu US patent 4 153 572 „Ultraviolet Emitting CeYMg Aluminate Lamp Phosphor for Psoriasis Treatment“ a US patent 4 558 700 „UV Radiation Device for Phototherapy of Dermatoses, Especially Psoriasis“. UVB io radiace (280 až 320 nm) postižených míst je jeden z nej používanějších způsobů léčby pro středně těžká onemocnění, kterýje účinně násoben pokrytím kůže dehtem obsahujícím zvláčňující látky před radiací. U normální kůže zvyšuje UVB záření produkci faktoru TG Fa (transforming growth factor alpha) keratinocyty, který urychluje jejich rychlost proliferace a zvyšuje tloušťku epidermis. UVB také zvyšuje infiltraci leukocytů v normální kůži a aktivuje funkce neutrofilních efek15 torů, což je důvod, proč přebytek slunečního záření poškozuje normální kůži. Nicméně u psoriatické kůže UVB inhibuje hyperplazii, snižuje proliferací a odčerpáním lymfocytů z psoriatické epidermis vrací kůži k normálu.

UVB expozice není toxická vůči psoriatickým keratinocytům v dávkách, které zabíjí epidermální

T-buňky, ačkoliv vykazuje malý účinek na dermální lymfocyty díky minimální penetraci UVB záření do dermis (Krueger, J. G., et al., „Successful Ultraviolet B Treatment of Psoriasis is Accompanied by a Reversal of Keratinocyte Pathology and by Selective Depletion of Intradermal T-cells“ J. Exp. Med. 182: 2057-2068, 1999). To je důvod, proč nejběžnější terapie zahrnují UVA radiaci s delšími vlnovými délkami (320 až 380 nm), které umožňují radiaci zasáhnout do dermální vrstvy. Jeden běžný způsob léčby vyžaduje orální podávání psoriatik jednu hodinu před UVA ozářením, což je důvod, proč je tato terapie nazvána PUVA. PUVA terapie je účinná u pacientů s těžkým stupněm psoriázy a musí být opakována dva až třikrát týdně po dobu osmi týdnů. (Mayo Clinic: Update on the Treatment of Psoriasis, Mayo Clinic Update 14(3):7-8, 1998). Je známo, že PUVA je imunosupresivní, ačkoliv krátkodobé vedlejší účinky jsou vztaženy k těm, které jsou spojeny s orálními psoriatiky a zahrnují nauseu, zvracení a bolesti hlavy. PUVA terapie obecně vede k dočasnému polevení. Z toho důvodu pacienti obvykle za svůj život prodělají mnoho terapií. Pomocí PUVA se záměrně způsobuje genotoxické poškození kůže při zabíjení T-lymfocytů v dermis a epidermálním rozhraní. Není tudíž neočekávané, že pacienti, kteří prodělají více než 250 takových terapií, mají 5,5 krát větší riziko maligního melanomu (Peritz, A. E., et al., „Psoriasis, PUVA and Skin Cancer - Molecular Epidemiology: The Curious Question of T X A. Transversions“, J. Invest. Dermatol., Symposium Proceedings 4: 11-16, 1999), ti, kteří prodělají více než 337 PUVA terapií, mají riziko vzniku spinocelulámího karcinomu (SCC) 68krát větší. Riziko je 26krát zvýšené pro pacienty se 160 až 336 PUVA terapiemi. Dokonce u pacientů s nízkou expozicí (méně než 100 terapií) je riziko vzniku SCC 5krát větší než pozadí.

Při nadměrných expozicích psoriatické kůže by se dalo očekávat větší riziko vzniku SCC u psoriatických plaků. Relativně málo častá maligní transformace psoriatických lézí v SCC je důkaz, že psoriáza není pouze hyperplastické onemocnění. Protože keratinocyty jsou rezistentní vůči apoptóze, jsou více rezistentní k maligní transformaci, jak bylo pozorováno u senescentních buněk. Rozhodně, Bcl-x exprese u psoriatických keratinocytů nemusí být způsobena kooperací

IFN-gama s CD8⁺ buňkami, ale díky faktu, že hyperproliferace a terapií indukované odlučování keratinocytů, ústí v urychlené stárnutí u postižených buněk. Normální kůže přilehlá k psoriatickým plakům je také vystavena působení PUVA terapie a je pravděpodobnější, že tyto buňky způsobují rakovinu kůže, která je často pozorována po 15 letech terapií.

Další systémové terapie zahrnují rentgenové ozařování poškozené oblasti stejně jako orální podávání kortikosteroidů díky jejich imunosupresivnímu účinku na cytotoxické T-lymfocyty. Další často používané chemoterapeutické činidlo je metotrexát, který je zvláště výhodný u pacientů s psoriázou, ačkoliv mezi nevýhody patří leukopenie a kumulativní jatemí toxicita, což vyžaduje časté monitorování jater biopsiemi tenkou jehlou. Cyklosporin byl nedávno schvá55 len jako lék pro těžké psoriázy, ačkoliv dlouhodobá terapie s tímto lékem může způsobit hyper-6CZ 303216 B6 tenzi a potencionálně nefrotoxicitu (viz Mayo Clinic odkaz, výše). Další chemoterapeutické činidlo proti rakovině, hydroxymočovina, je středně účinná při ovlivňování psoriázy, ale její použití je také omezené díky hematologickým vedlejším účinkům. Syntetický retinoid, acitretin, může být také výhodný, ačkoliv retinoidy jsou teratogenní a pacienti používající acitretin mohou pociťovat extrémní suchost mu kožních membrán a zvýšenou bolestivost kloubů, stejně jako mohou být detekovány zvýšené krevní triglyceridy a vzácněji zvýšená krevní hladina cholesterolu a jatern ích enzymů.

Existují další látky, které jsou používány pro léčbu psoriázy, ale ty mají dokonce víc vedlejších io účinků a nižší účinnost než terapie popsané výše. Léčba středních a těžkých psoriáz může být velice devastující, přesto jsou pacienti ochotni tyto terapie podstoupit za účelem zlepšení jejich nemoci. V některých patentech Spojených států jsou navíc k terapiím diskutovaným výše příklady dalších terapií, které jsou pro psoriázu, jako ukázka extrémních kroků některých lidí pro léčbu onemocnění:

patent 4 788 057 „Process for the Treatment of Psoriasis using Typhoid Vaccine“ patent 4 853 388 „Method for Treating Psoriasis with Cytotoxic Agents“ patent 5 501 705 „Method for the Treatment of Psoriasis with Electric Current“ patent 5 527 350 „Pulsed Infrared Laser Treatment of Psoriasis“ patent 5 760 006 „Anticonvulsant Derivatives useful in Treating Psoriasis“ patent 5 800 831 „Psoriasis Treatment with Polymer Film“ patent 5 833 996 „Treatment of Psoriasis using Dead Cells of Mycobacterium Vaccae“ patent 5 836 999 „Method and Apparatus for Treating Psoriasis using Pulsed Electromagnetic

Radiation“ patent 5 976 505 „Method for Cryogenically Treating Psoriasis with Líquid Nitrogen or Liquid

Nitrous Oxide“

Díky často tvrdým terapeutickým strategiím, které dominují psoriatickým terapiím, byly navrženy následující přípravky, jejichž úkolem je chránit povrch kůže bez navádění buněk khyperproliferaci, bez potlačování imunitního systému a bez působení změn, které vedou ke zvýšenému riziku rakoviny kůže nebo jiných stavů.

WO 00/00 186 též uvádí kompozici umožňující tvorbu filmu, který se iontově váže ke kůži, zahrnující vodu, dimethyldistearylamoniumchlorid, kyselinu stearovou, cetylalkohol, lauricidin, žraloci olej a propylenglykol jako hlavní složky,

WO 98/42 348 uvádí kompozice pro léčbu psoriázy, zahrnující lecitin, ízopropy I pal mitát a vodu.

US 4 473 551 uvádí kompozici pro léčbu onemocnění obsahující zánětlivou složku, zahrnující chrupavku v kombinaci s glukosaminem nebo látku poskytující glukosamin za podmínek léčby.

Podobně, účinná terapeutická činidla jsou určena pro léčbu atopických dermatitid a dokonce účinné terapeutické látky často mají velice krátký účinek. Většina terapií je toxická nebo mají dlouhodobé následky, jako v případě psoriáz. Steroidy jsou v současnosti nejrozšířenějším topickým terapeutikem, ale jelikož jsou často neúčinné pro ovlivňování zánětu, používá se také UVA a UVB terapie, stejně jako kamenouhelný dehet. Imunosupresivní terapie s využitím cyklosporinu, topicky aplikovaného tacrolimu (používaný při orgánových transplantacích), metotrexátu (i když není tak účinný jako u psoriáz) a dalších podobných chemoterapeutických látek, jsou také používány vzhledem k účinku na imunitní odpověď zprostředkovanou T-buňkami, stejně jako azathiopren a interferon-gama. Ačkoliv tyto terapeutické postupy mohou docílit remise, remise mají tendenci být krátké a často brzy vyžadují přídavnou terapii, což nutí pacienty volit mezi toxickou terapií a devastujícím kožním onemocněním.

' -XCZ 303216 B6

Stručný popis obrázků

Obr. laje fotografie ukazující nohy subjektu 5 jeden den po léčbě podle jednoho provedení podle vynálezu a obr. 1 b je fotografie ukazující nohy z fotografie 1 a jeden týden po léčbě podle jednoho provedení vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

K otestování různých přípravků glukosaminu s vhodnými synergickými složkami na účinnost pro zlepšení stavu kůže subjektů byly provedeny studie na lidských subjektech trpících různými stupni psoriázy.

Subjekty, které se zúčastnily následujících studií, jsou detailněji popsány v tabulkách níže.

Studie 1:

Tato studie zahrnovala subjekty I, 2 a 3.

Následující přípravek byl využíván jednou nebo dvakrát denně.

zvlhčující krém: 77,4 hmotn. % extrakt z kamenouhelného dehtu: 3 hmotn. %

D-glukosamin HCI: 20 hmotn. %

Výsledky:

Subjekt 1 zaznamenal po dvou týdnech zlepšení, ale léze stále přetrvávaly a kůže zůstávala začervenalá. Subjekt 2 shledal, po několika málo dnech přestalo svědění na jeho nohách, ale další účinek nebyl pozorován a svědění se vrátilo. Subjekt 3 byl vyloučen, protože vykazoval citlivost vůči kamenouhelnému dehtu a po dvou aplikacích byla terapie přerušena díky zvětšujícímu se zánětu. Tento subjekt si byl zřejmě vědom této citlivosti, ale souhlasil s testováním formulace bez znalosti jejích složek, které byly popsány jako složky běžně dostupné bez lékařského předpisu v lékárnách nebo obchodech se zdravou výživou.

Závěr:

Žádný ze subjektů neměl v minulosti prospěch z volně prodejných přípravků s obsahem 3 hmotn. % kamenouhelného dehtu, ale subjekty 1 a 2 pociťovaly, poprvé, počáteční úlevu, která mohla být způsobena částečně díky protizánětlivému účinku glukosaminu spojenému se supresivním účinkem kamenouhelného dehtu na aktivované T-lymfocyty. Skutečnost, že subjekt 3 nebyl schopen používat jakýkoliv přípravek obsahující kamenouhelný dehet, zdůraznilo, že někteří jedinci s psoriázou mohou mít extrémní citlivost k tomuto běžně používanému prostředku. Pro subjekty citlivé na kamenouhelný dehet může být účinná náhrada alternativní keratolytikum, jako je kyselina salicylová v množství přibližně 1 až 5 hmotn. % nebo další vhodné salicyláty.

Studie 2:

Tento experiment zahrnul pouze subjekty 1 a 2 plus několik dalších se středním stupněm psoriázy.

Přípravek: zvlhčující krém:

hmotn. %

-8CZ 303216 B6 berberin (extrakt ze semen Oregonské vinné révy) 5 hmotn. % oleuropein (extrakt z olivového listí) 3 hmotn. %

Výsledky:

Tento přípravek neměl na subjekt 1 žádný účinek, zatímco subjekt 2 zaznamenal lehký pokles zánětu, ale psoriatické léze stále přetrvávaly. Tento přípravek byl předtím testován na množství subjektů se středním stupněm psoriázy, tyto subjekty ji shledávaly pomáhající. Nicméně, vzhledem k tomuto testu se subjekty se středním až těžkým stupněm psoriázy, měl pouze malý účinek.

Závěr:

Jak bylo předtím řečeno, dobré zvlhčující činidlo může být postačující pro lehké psoriázy. Jelikož tento přípravek obsahoval relativně vysokou koncentraci berberinu, je zřejmé, že formulace s berbeři nem rozšířená o oleuropein není adekvátní pro těžší poškození.

Studie 3:

Tato studie zahrnovala subjekty 1,2 a 3.

Přípravek:

zvlhčující krém: 82,5 hmotn. % berberin (extrakt ze semen Oregonské vinné révy) 4,7 hmotn. % oleuropein (extrakt z olivového listí) 2,8 hmotn. %

D-glukosamin HCl: 10 hmotn. %

Výsledky:

Subjekt 1 zaznamenal určité zlepšení, ale po dvou týdnech užívání byla postižená místa stále červená a vykazovala zánět. Subjekt 2 zaznamenal malé zlepšení, ale menší ve srovnání s předchozími dvěma přípravky. Subjekt 3 zaznamenal zlepšení po 4 aplikacích, ale mělo by být poznamenáno, že jeho léze byly méně těžké než u ostatních subjektů této studie, navzdory rodinné historii velice těžkých psoriáz (jeho otec a strýc).

Studie 4:

Tato studie zahrnula subjekty 1, 2,4, 5, 6, 7 a 8 v tabulkách níže.

Přípravek zvlhčující krém: 76,5 hmotn. % berberin (extrakt ze semen Oregonské vinné révy) 3,5 hmotn. % oleuropein (extrakt z olivového listí) 2 hmotn. %

D-glukosamin HCl: 18 hmotn. %

Výsledky:

Subjekt 1 zaznamenal zlepšení ve dvou dnech a léze kompletně vymizely po dvou týdnech. Subjekt 2 vykazoval podobnou odpověď, léze vymizely ze všech míst s výjimkou drobných reziduí na jeho kolenech. Ačkoliv všechny jeho léze kompletně zmizely během dvou týdnů s výjimkou jeho kolen a holení, tyto přetrvávající léze kompletně zmizely po následujících dvou týdnech užívání. Bylo poznamenáno jeho ženou, že to bylo poprvé, kdy ho viděla bez psoriatických lézí navzdory mnoha terapiím, které podstoupil v minulosti včetně rentgenového záření, UVA a UVB, orálně a topicky podávaných steroidů a dalších variant. Tyto terapie nejpravděpodobněji ohrožovaly tkáně vyskytující se pod lézemi, což učinilo jeho zlepšení více spektaCZ 303216 B6 kulami poté, co onemocnění odolávalo všem terapiím po dobu 57 let. Ačkoliv měl v minulosti částečné remise s výše uvedenými terapiemi, jeho léze nikdy kompletně nezmizely, dokud nepoužil přípravek podle vynálezu.

Subjekt 4, který je čínského původu, postižený psortážou dva roky, a který byl léčen různými krémy předepsanými dermatology pro léze na jeho pažích, loktech a rukou. Ačkoliv předchozí terapie byly účinné, psoriatické léze se vracely po dvou týdnech nebo i dříve, ale takto uplynuly dva měsíce bez návratu při používání přípravku ve studii 4, která nejen, že prodlužuje retnisi, ale vykazuje účinnost, která je velice dobře zaznamenátelná už v jednom týdnu, s kompletním vymizením lézí během dvou nebo tří týdnů.

Subjekt 5 je 19měsíční batole s kavkazským původem, které mělo červené šupinaté a svědící léze na chodidlech a spodních částech nohou od počátku. Bylo zjištěno, že jeho onemocnění souvisí s alergií, jak je časté v případě ekzematózních lézí přítomných u dětí. Když byla experimentální terapie poprvé aplikována, díky přítomnosti otevřených lézí, subjekt shledával tuto terapii velice dráždivou a snažil se přípravek setřít a odstranit ponožky, které mu byly dány na nohy, aby se zabránilo odstranění přípravku. Ráno po první aplikaci byly léze zatažené, jak je ukázáno na obr. la. Ačkoliv byl velice nedůvěřivý, subjekt dovolil, aby byla terapie aplikována další večer. Během týdne léze kompletně zmizely, jak je ukázáno na obr. 1 b. Když se následně setkal s pšenicí, léze se vrátily, nicméně zmizely během dvou dnů po použití přípravku. Navzdory použití mnoha terapií, včetně topicky podávaných hydrokortizonů, subjekt předtím nezažil kompletní úlevu a teď, pokud byl vystaven alergenu (vykazoval mnoho alergických reakcí, navíc ke glutenu) a cítil, že ho začínají svědit nohy, subjekt běžel k lednici a ukazoval na krém a nyní je velice nedočkavý aplikace, která mu přináší okamžitou úlevu. Tak, ačkoliv přípravek studie 4 nepůsobí na příčinu kožních vyrážek subjektu, které mají alergickou etiologii, velice rychle eliminuje vzniklé léze.

Subjektů je žena ve věku 81 let italského původu. Po postižení psoriázou, která vykazovala posledních deset let vzrůstající stupeň závažnosti, bylo pro ni nezbytné absolvovat spoustu návštěv u dermatologů, žádná z nich pro ni neznamenala trvalou úlevu, dokud nepoužila přípravek 4 popsaný výše.

Subjekt 7 je žena ve věku 29 let s psoriázou na loktech, tváři, kolenech a malých skvrn na nohou. V minulosti subjekt obecně pociťoval časově omezenou úlevu díky kortizonovým krémům po několikatýdenním používání, ale pri užívání tohoto přípravku, její léze kompletně vymizely během 3 dnů, ačkoliv začervenání přetrvávalo po několik málo dalších dnů.

Subjekt 8 je chlapec černošského původu ve věku čtyři a půl roku s lézemi na loktech a kolenou. Léze byly spojeny se svěděním a dráždivostí. Po použití přípravku studie 4 po dobu dvou dní svědění přestalo. Po jednom týdnu používání přípravku studie 4 nebyly léze vizuálně pozorovány.

- 10CZ 303216 B6

-Τϊ CZ 303216 B6

	ο £ € φ «η «ό	'5^ •c Φ Ε η	I předškolák 1	lokty, kolena	> ε 04	c I ? I Ě	betnovate, různé topické masti. Časová úleva. Nezbytná opakovaná léčba.	Svědění přestalo po dvou dnech; léze zmizely během týdne. (Pozn. Měl postiženého rodiče, kterému byl krém také prospěšný)
							CB	φ dí
				33 E w gS			Ϊ 1	»N 3 3 £
		SQ	o			E 8 * Š δ* ai e5 ° «	Φ . C .?·£ O O -u © i”-ě
	<0 C	§	& Φ				lí 2$	& ε &
	ο ’Ν ΜΒ © σ\ ΓΊ • τ*·	β § •c &	£ '5 E <s	lokty, tvář, k< skvrny na no	5 let	§	kortisonový 1 parní koupeli nezabíral. Er koupele pom	Stroupky a lc zmizela běh< Začervenání dní později.
				04
				«Ϊ			i	g a
						Ě	Ό
				>»O		3	Q	I*- O
	I		a £ >	l\| 2 'β S.-C		o ž 2	£ i 1	1 £ m jq £ >o 1« .
	»Ν '«3	S0 Έ	s	« 5 — Ό		?		o >1
	© Š <0	ϊ (0 .-e	c Ž JE 5	předlokl holené, roky	2 roky	CS 1 2	Betame bylinné	Zlepšen Léze ko -10 dm	1 s

						c		sf 2«	i
	_:§ « Μ» Ε	‘i £		>. jz	;s	© ‘ίβ c •g £	< ^!-l π	2§3'ΐ\| jfí? •g2 »»Í~*sS	·>
00 13 «ο >3	-- 10	Χ3	í	o c 5b‘ 2	<0 »φ E co	N	ošss iSi·®» o N Tn e€ > 2 \| g g řSaaíSaSSS	1 e 1
ae									£
φ									3
3* 3								5	§
<Λ Φ *C ο		•5					o	rmulaď	s CO
Μ Ξ	Š			3 E			terapi	i	3 2 <u 3
2 Ο	I	1	c ‘CO	2 φ	·« £	3 .5	§	s„	3 O
C	(0 £	i	o Š	£ 3	2 o	i £		si
2	>	s	CL	CL	O	a		£

- 12CZ 303216 B6

Celkové shrnutí

Studie l ukazuje, že přídavek glukosaminu ke krému s velkým obsahem kamenouhelného dehtu, který není k dostání na lékařský předpis, způsobuje, že krém je účinnější u osob, u kterých předtím neměl žádný účinek.

Studie 2 a 3 ukazují, že zvláčňující krém s protizánětlivýmí antioxidanty může prospívat lehkým psoriázám, ale bez přídavku glukosaminu nebo s nízkou dávkou glukosaminu, se účinek omezil io pouze na vynikající zvlhčující přípravek s antioxidanty.

Jak je ukázáno ve studii 4, synergická interakce dvou bylinných extraktů berberinu a oleuropeinu s účinným množstvím glukosaminu způsobuje nad očekávání prospěšný účinek, který nemohl být před povezen na základě účinku těchto dvou bylin samostatně nebo nízké koncentrace gluko15 saminu s oběma bylinami nebo s nízkou koncentrací kamenouhelného dehtu. Z těchto studií je zřejmé, že účinné množství glukosaminu zvyšuje terapeutický účinek známých terapeutik, jakoje kamenouhelný dehet. Dále se zdá, že má glukosamin synergický účinek s látkami, které samotné mohou mít prospěšný účinek u lehkých onemocnění, ale mají malý účinek na střední a těžká onemocnění.

Ačkoliv přídavek 10% glukosaminu k přípravku s bylinami působí reálné zlepšení u rezistentních psoriáz, trvá dlouhou dobu, aby se projevilo zlepšení. Nicméně s 18% glukosaminem (dokonce i s nižší koncentrací berberinu a oleuropeinu) bylo vylepšení markantní a kompletní během dvou až tří týdnů, dokonce pro ty nej rezistentnější léze. Tak použití relativně vysoké kon25 centrace glukosaminu (větší než 10 %) bylo schopné zvýšit protizánětlivý účinek berberinu a oleuropeinu stejně jako jakékoliv další zdravotní účinky, takže tyto byliny mohou být použity k účinné a netoxické léčbě ekzematózních lézí, lézí, které neodpovídají na UVA, UVB, rentgenové záření, systémové steroidy, metotrexát a mnoho dalších vysoce toxických terapií, které vyžadují podrobné vyšetření pacienta pro sledování počtu krevních buněk pacienta, jatemí toxi30 city, ledvinové toxicity a dalších vážných vedlejších účinků.

I když byl vynález popsán v odkazech k ilustrativním provedením, tento popis není zamýšlen, aby byl vytvořen v omezeném významu. Různé modifikace a kombinace ilustrativních provedení, stejně jako dalších provedení podle vynálezu, budou odborníkovi po seznámení se s popisem zřejmé. Je tedy zamýšleno, že přiložené nároky zahrnují všechny takové modifikace nebo provedení.

Claims

1. Přípravek pro topickou aplikaci na kůží, vyznačující se tím, že obsahuje farma45 kologicky účinná množství glukosaminu 5 až 25 hmotn. % přípravku, berberinu 1 až 10 hmotn.

%, oleuropeinu 0,5 až 7,5 hmotn. % přípravku a změkčovadlo v množství 47,5 až 93,5 hmotn. % přípravku.

2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je upraven pro poskytnutí sym50 ptomatické úlevy od psoriázy.

3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je upraven pro poskytnutí symptomatické úlevy od atopické dermatitis.

---re-—

4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že berbeřin je složka extraktu ze semen hroznů.

5. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že oleuropein je složka extraktu 5 z olivových listů.

6. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že změkčovadlo zahrnuje hydratační krém.

io

7. Přípravek podle nároku 1 pro použití při léčení psoriázy.

8. Přípravek podle nároku 7, kde berberin je rostlinného původu.

9. Přípravek podle nároku 7, kde oleuropein je rostlinného původu.

10. Přípravek pro topickou aplikaci na kůži podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr glukosamin : berberin : oleuropein je 9 : 1,75 : 1, v uvedeném pořadí.