NO331668B1

NO331668B1 - Topisk hud preparat for behandling av psoriasis

Info

Publication number: NO331668B1
Application number: NO20025263A
Authority: NO
Inventors: Lorraine F Meisner
Original assignee: Bioderm Inc
Priority date: 2000-05-01
Filing date: 2002-11-01
Publication date: 2012-02-20
Also published as: AU5931101A; CZ20023854A3; EP1278574A2; NO20025263L; NO20025263D0; AU2001259311B2; IL152592A0; ATE412417T1; DE60136348D1; IL152592A; MXPA02010799A; EP1278574B1; NZ522709A; WO2001083031A3; CZ303216B6; US7670620B2; US20020164386A1; US6440465B1; WO2001083031A2

Abstract

Sammensetninger og metoder for bruk til behandling av psoriasis og samt beslektede hudsykdommer. Sammensetningene inkluderer topisk hudformuleringer av glukosamin i en bløtgj ørende base slik som fuktingskrem. I tillegg til glukosamin kan formuleringene inneholde keratolyttiske substanser slik som kulltjæreekstrakt salisylsyre. Formuleringen kan også inneholde glukosamin og antioksidant anti- inflammatoriske urteekstrakter slik som oleuropein og berberin i en bløtgjørende base.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører generelt området for behandling av psoriasis, og mer spesielt, en ikke-toksisk, topisk formulering som inkluderer antioksidanter og en farmasøytisk effektiv mengde av et urteekstrakt for behandling av psoriasis.

Uten å begrense omfanget av oppfinnelsen, så er bakgrunnen for oppfinnelsen beskrevet i sammenheng med sykdommer i huden, og mer spesielt, i forhold til det generelle område av sykdommer som forårsaker psoriasis, som et eksempel.

Psoriasis er en vanlig hudsykdom, kjennetegnet ved hyperplasi av keratinocytter, som resulterer i fortykning av epidermis og tilstedeværelse av røde, skjellete områder. Lesjonene til denne kroniske sykdom er utsatt for forbedringer og forverringer. Det er flere mønstre, der plakkpsoriasis er den mest utbredte. Spettet psoriasis med regndråpeformete lesjoner spredt på kropp og lemmer er den hyppigste forekommende på barn, mens kvisesporiasis vanligvis er lokalisert på håndflatene og fotsålene. De klassiske, inflammatoriske lesjonene varierer fra diskrete, erytematospapuler og områder dekket med sølvaktige skjell til kløende flekker som blør når skjellene fjernes. Til tross for en volumiøs vitenskapelig litteratur og et stort antall behandlingsstrategier, er det fortsatt ingen effektiv behandling for psoriasis som er fullstendig uten bivirkninger.

Antallet av forskjellige, og noen ganger toksiske behandlinger som anvendes for forbedring av psoriasis, er et bevis for denne sykdoms resistente egenskap. Ikke bare er moderat til alvorlig psoriasis resistent mot topiske behandlinger, men pga. dens kroniske og tilbakevendende natur, kreves ofte systemisk terapi eller bestråling. Denne sykdoms voldsomme egenskap kan vises ved den grad av bivirkninger som pasienter lidende av psoriasis er villige til å gjennomgå for å få en bedring av en sykdom som de vet vil komme til bake før eller senere.

Den foreliggende oppfinnelse anvender en bløtgjørende base, slik som et fuktningsmiddel for å fremme hud-re-epitalisering for å redusere vansirende lesjoner. Den bløtgjørende basen kan inkludere et stort utvalg av egnede substanser, som inkluderer, men er ikke begrenset til kremer, fuktighetskremer, salver, oljer, voks, geler, lotion, flytende suspensjoner eller dispersjoner, emulsjoner, emulsjoner omfattende olje i vann og liknende, forutsatt at den bløtgjørende basen er egnet for topisk påføring på huden, at den i det vesentlige ikke er toksisk, og tilveiebringer en egnet bærer for ikke bløtgjørende medisinske midler ifølge oppfinnelsen. En riktig valgt bløtgjørende base kan tilføre en viss grad av bedring i seg selv ved milde utbrudd av psoriasis eller av dermatitt.

Den foreliggende oppfinnelsen retter seg også mot underliggende T-celle forstyrrelser som resulterer i en infiammatorisk tilstand. Oppfinneren av foreliggende oppfinnelse har innsett at de fleste, om ikke alle terapiene for psoriasis- eller liknende T-celleformidlede hudlidelsestilstander er rettet mot å drepe T-celler, for derved å bedre inflammasjon. Det er mulig at et hovedproblem med nåværende behandlinger er at terapien i seg selv er så toksisk at den kan fremme tilbakevending under heling. Toksisiteten av nåværende behandlinger frigir noen eller alle cytokiner som er assosiert med denne utbredelsen av disse kroniske, ofte tilbakevendende hudsykdommene.

Det har blitt innsett av oppfinneren at kronisk inflammasjon fører til hyperproliferering og angiogenese og at midlene som kontrollerer inflammasjonen også kontrollerer angiogenese og hyperproliferering. Et godt eksempel er corticosteroider, som generelt er effektive i behandling av psoriasis så vel som av atopisk dermatitt. Bivirkningene av corticosteroidene inkluderer imidlertid nedsatt bindevevssyntese, svekker blodårer pga. avtakende bindevevsstøtte, bentap, øket infeksjon, etc. I den foreliggende oppfinnelse er middelet som er valgt i stand til å bli tilført topisk, og har en lokalisert effekt som er fullstendig fri for toksisitet mot normal hud, og et anti-inflammatorisk middel. Basert på oppfinnerens tidligere erfaring med sårheling (Meisner, US patent nr. 4 772 591), ble D-glukosamin HCL valgt som ett av midlene i den topiske formuleringen for behandling av inflammatoriske hudsykdommer, som ulikt situasjonen for sårheling må arbeide for å bekjempe T-cellenes aktivitet. Selv om glukosamin har vist å være effektivt i artritt (Meisner, US patent nr. 4 647 453), er inflammatoriske T-celler i huden forskjellige fira de i ledd utsatt for leddgikt. T-cellene i hud uttrykker kutant lymfocyttantigen (CLA), mens T-lymfocytter i leddene er CLA-negative.

En topisk hudpreparering som omfatter glukosamin i en bløtgjørende base, er derfor vist her å være en effektiv terapi for psoriasis og relatert til hudsykdommer. Brukt heri inkluderer betegnelsen "hud" også hodebunnen. Formuleringen av glukosamin i en bløtgjørende base er egnet for topisk applikasjon på human hud og kan minst delvis undertrykke, lokalt til området for topisk applikasjon, produksjon av minst ett cytokin som stimulerer prolifereringen av apoptose-resistente keratinocytter.

En slik formulering som er egnet for topisk applikasjon på pattedyrhud kan inkludere glukosamin og ekstrakt fira minst en urt som reiser minst en av de følgende biologiske effektene: anti-inflammatorisk, antioksidant, antibakterielt, antimikrobielt, anti-pruritisk, anti-plateadhesjon, vasodilasjon eller keratolyse. For eksempel, en formulering som inkluderer omtrent i området fra 5 - 25 vekt% glukosamin, omtrent i området fra 1 -10 vekt% berberin, omtrent i området fra 0,5 - 7,5 oleuropein omtrent i området fra 47,5 - 93,5 vekt% bløtgjørende middel, er vist å lindre hudsykdommer lokalt til det området for applikasjon. I den foreliggende oppfinnelse inkluderer også fremgangsmåte for behandling av hudsykdommer. Fremgangsmåten inkluderer å tilveiebringe en formulering som har omtrent i området fra 5 - 25 vekt% glukosamin, omtrent i området fra 1 -10 vekt% berberin, omtrent i området fra 0,5 - 7,5 vekt% oleuropein, omtrent i området fra 47,5 - 93,5 vekt% bløtgjørende middel, og topisk påføring av formuleringen på huden som er angrepet. En annen metode inkluderer å tilveiebringe en formulering som har glukosamin og ekstrakt fra minst en urt som reiser minst en av de følgende biologiske effekter: anti-inflammatorisk, antioksidant, antibakteriell, antimikrobiell, anti-pruritin, anti-plateadhesjon, vasodilasjon eller keratolyse, og topisk, anvende formuleringen på den angrepne huden. En ytterligere fremgangsmåte for behandling av hudsykdommer inkluderer å tilveiebringe en formulering som har glukosamin og minst et antioksidant anti-inflammatorisk i en bløtgjørende base og topisk påføre formuleringen på huden som er angrepet.

Skjønt mekanismen for virkning til glukosamin ikke er godt forstått, ble det vist nesten for 30 år siden at in vitro, var signifikant økning i sekresjon av mukopolysakkarider fira fibroblastene (N-acetylglukosamin og N-acetylgalaktosamin virket også, men i mindre grad) Karzel K og Domenjoz R, Effects of hexosamine derivatives and uronic acid derivatives on glycosaminoglycans metabolism of fibroblast cultures," Pharmacology 5: 337-345 (1971). Disse motsetningene når det gjelder effektene til steroider og ikke-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter, som inhiberer mukopolysakkaridmetabolisme ved fibroblaster in vitro og også ser ut til å minske bindevevet in vivo). Derfor kompromitterer ikke glukosamin selv om det er anti-inflammatorisk normalt bindevev slik som andre anti-inflammatoriske midler. Glukosamin kan virke ved å inhibere T-celletilgangen til huden som et resultat av økt tetthet i bindevevet fremmet av glukosamin. I motsetning, etter anvendelsen av andre midler tenderer bindevevet å bli kompromittert, som gjør at huden blir mer mottakelig og sårbar for cellulær infiltrasjon. Derfor, kan effekten av glukosamin på T-celleindusert inflammasjon forklares som følger: I normal hud aldring er det tap av bindevev, slik at dermis blir tynnere med alderen. En annen effekt av aldring på huden er økning i insidensen for hudcancer, spesielt i fotoødelagt hud. Fotoødelagt hud kan generelt observeres ved at den eldes for tidlig. Skjønt det har blitt etablert at hovedrisikoen for ikke-melanom hudcancer henger sammen med soleksponering som ble mottatt før 20 års alderen, de fleste hudcancere oppstår etter 70 års alderen. Denne lange latensperioden (som i andre cancere med lang latensperiode som er assosiert med økende atrofi på samme måte som det forekommer i brystet etter menopause) kan henge sammen med det faktum at selv om de betingede mutasjoner for hudcancer kan ha vært til stede i årevis (med grad av eksponering før 20 års alderen, forkommer hoveddeterminanten for hudcancer mye senere i livet), de muterte cellene kan ikke ekspandere inn i en region med tett bindevev, heller ikke kan de konkurrere med normale friske celler ved fravær av kumulative mutasjoner. Dessuten, er vaskulariteten til aldrende vev kompromittert, som kan delvis forklare nedgangen i immunkompetansen hos eldre hud. Huden til eldre er mye langsommere når det gjelder å reagere mot antigenet. Den letargiske dermale immunresponsen til eldre foreslår at effektorcellene, som reiser med blodstrømmen fra lymfeknutene og må bli "extravasated" på stedet for skade, blir derved forsinket.

T-celletransit hos unge, er på den annen side svært effektiv. På tross av tett bindevev som må tilbakelegges for å komme til skadestedet, er T-cellene hos unge i stand til å gjøre slik raskt, noe som antakelig skyldes en mer tilgjengelig blodtilstrømning. Kanskje kommer denne raske transitten på grunn av at atopisk dermatitt og psoriasis forekommer så ofte hos unge. Det betyr etter konvensjonell terapi som etterfølger startskaden, blir bindevevet kompromittert som skyldes kortikosteroider eller annen terapi direkte eller rettet mot aktiverte T-celler, som faktisk imiterer en tilbakevending av lidelsen.

I motsetning til situasjonen hos unge, blir ved økende alder, eller med fem eller flere år med immunsuppressiv terapi noe som forekommer når det gjelder organtransplantasjon, (om mulig også etter toksiske terapier brukt for psoriasis eller atopisk dermatitt), tettheten til bindevevet kompromittert. Huden blir tynnere og "squamous" cellecancer i huden kan bli mer sannsynlig. Det er av interesse at PUVA-behandlinger bare er assosiert med en fire gangers økning i basalcellekarsinoma i huden, uansett hvor mange eksponeringer som har forekommet, mens risikoen for SCC er doserelatert. Denne observasjonen med PUVA foreslår at den fortynnende dermis (som er kjent å skyldes UVA-ødeleggelse mot collagen, heller enn UVB) på et eller annet vis fremmer utvikling av SCC. Den tynnere dermis, som nevnt over, er også assosiert med undertrykt immunkompetanse til den aldrende huden, siden det sjelden skjer i ung hud med unntak i tilfelle av langtids immunsuppresjon. Derfor, spiller oppbyggingen av huden en viktig rolle i immunmoduleringen og glukosamin kan spille en hovedrolle i å opprettholde normal hudarkitektur. I desto mindre, siden psoriasis og atopisk dermatitt kan ramme unge mennesker, er psoriasis tydelig not ikke relatert til kun at huden blir tynnere, i motsetning til hudcancer og nedsatt hudimmunrespons. Det postuleres heri at tykkere hud, med økt mukopolysakkarider fremmet av glukosamin, attenuerer cytokinene fremkommet ved aktiverte T-celler. Attenuering av T-cellecytokiner inhiberer den inflammatoriske effekten av cytokiner, antakelig gjennom fortynning. Selv i tett ung hud, kan dette være effekten av glukosamin: til å binde ikke-spesifikt til cytokinene eller å fange cytokinet i en mukopolysakkarid "net", for derved å inhibere den inflammatoriske effekten til cytokinene på huden.

Det har blitt foreslått at oral glukosamin kan være effektiv i å behandle psoriasis men eksperimentene viser atopisk applisering av glukosamin er foretrukket for en primær effekt på huden. Effekten av glukosamin på artritt foreslår at den kan være et systemisk anti-inflammatorisk middel men systemisk anti-inflammasjon er muligens ikke ønskelig eller foretrukket for behandling av psoriasis og relaterte hudlidelser.

Sammen med midler som er observert å inhibere T-celler, eller er keratolyttiske slik som kulltjæreekstrakt eller salisylater slik som salisylsyre, eller som vist heri, med urter som har antiinflammatoriske, anti-bakterielle, vasodilatoriske og/eller anti-puritiske effekter, en overraskende synergistisk respons reises i forhold til glukosamin alene. Et antall av egnede urter kan arbeide synergistisk sammen med glukosamin, for den foreliggende oppfinnelsen, og som er kjent for de som kjenner fagfeltet i lys av den foreliggende beskrivelsen.

IWO 00/00186 beskrives en topisk legemiddelformulering som omfatter glukosamin, berebrin og en bløtgjørende base.

WO 98/42348 beskriver en topisk legemiddelformulering for behandling av psoriasis som omfatter glukosamin, salisylsyre og en bløtgjørende base.

US 4473551 omhandler en topisk legemiddelformulering for behandling av psoriasis som omfatter glukosamin, tjære og en bløtgjørende base

To urter ble valgt som ser ut til å arbeide synergistisk for å faktisk kurere resistente psoriatiske lesjoner så vel som resistent atopisk dermatitt som har vist seg å være fullstendig resistent til et antall av standard terapier. De to urtene som ble valgt for å vise den påkrevde interaksjonen er:

(1) Oleuropein: olivenbladekstrakt. Dette er et glukosid som er blitt tillagt mange egenskaper i urtelitteraturen. Den kan arbeide i foreliggende formulering ved å hjelpe til å gjenoppbygge normal helse i huden ved å hjelpe til med reparasjon. Oleuropein har blitt kalt et naturlig antibiotika for den har blitt vist å kunne lindre symptomer for alle typer av infeksjoner: sopp, bakteriell, viral og parasitt. Et hvilket som helst middel som har vist så mange forskjellige mekanismer er generelt suspekt, men det har blitt foreslått at det er en anti-viral bestanddel i oleuropein, kalsiumenolat, som erverves etter mild syrehydrolyse, og den sies å arbeide ved å inaktivere virus ved å løse opp deres ytre kappe. Ved siden av kravene i helsekostindustrien, har det lenge vært kjent i Hellas at under oliveninnhøstingen, at hudproblemene hos de som klatrer i trærne ble betraktelig bedret. Som et resultat, har produkter som inneholder olivenbladekstrakt blitt brukt i Hellas i årtier for behandling av psoriasis. Dets effektivitet til å behandle psoriasis er imidlertid generelt basert på folkemunne og er ikke blitt dokumentert i noen medisinske studier. Det som kan sies med sikkerhet er at olivenbladekstrakt er rik på naturlig antioksidanter som teoretisk er i stand til å attenuere effektene til de frie radikalene som dannes som resultat av CD8<+>relaterte cytokiner. Fordi den tradisjonelle anvendelsen av olivenbladekstrakt og dets konsentrasjon av antioksidanter, ble dette kjemikaliet valgt til å anvendes her i en formulering for behandling av psoriasis i huden. Skjønt et hvilket som helst kjemikalie til hvilket så mange forskjellige kurative egenskaper som er tillagt har med liten sannsynlighet noen spesifikk effekt, basert på dets sammensetning, som skulle redusere inflammasjonen til en viss grad som skyldes antioksidanter, ble olivenbladekstraktet valgt som en av bestanddelene av den foreliggende formulering. (2) Berberin: Oregon druefrøekstrakt. Denne urten sies også å utvise anti-mikrobiell aktivitet, så vel som å være antifibrotisk, anti-plateadhesjon og en naturlig beskyttelse mot hjertesykdom og sirkulatoriske plager. Den har blitt brukt i utstrakt grad for behandling av inflammasjon i kinesisk urtemedisin og har også blitt brukt for å behandle diaré og dysenteri, så vel som å behandle ikke-insulinavhengig diabetes mellitus. Uten å gå inn i listen av tilstander som berberin har vist å ha en mulig effekt, som inkluderer de som er listet opp over så vel som for kloroquin resistent malaria og for å behandle ventrikulær takyarytmi ved å forbedre venstre ventrikulære funksjon med produksjon av mild systemisk vasodilasjon. Det er klart at denne forbindelsen har en lang historie for å være sikker, og kan være anti-inflammatorisk, og kan forårsake mild vasodilasjon som vil forsterke absorpsjonen av en topisk preparering og dette er hvorfor oregon druefrøekstrakt ble inkludert i den foreliggende oppfinnelsen.

De synergistiske effekten av de to urtene og glukosamin resulterte i en ikke-toksisk svært effektiv behandling av psoriasis som er uten bivirkninger som observeres for nesten alle andre terapier for moderat til alvorlig psoriasis (mild psoriasis kan behandles med suksess med korrekt fuktighet). Som det illustreres i følgende studier, er den mest vanlige behandlingen som kan kjøpes over disk for psoriasis, nemlig tjære eller kulltjære, kan gjøres mer effektiv ved anvendelsen av glukosamin, selv ved lave konsentrasjoner av kulltjære. Den urtekombinasjonen med glukosamin kan anvendes for å behandle alvorlige tilfeller som berberin alene ikke kan behandle.

Foreliggende oppfinnelse omfatter topisk hudpreparat for behandling av psoriasis, kjennetegnet ved at preparatet omfatter: en farmasøytisk effektiv mengde av glukosamin, i en farmasøytisk effektiv mengde av glucosamin, i en omtrentlig mengde på 5 vekt% til 25 vekt % av preparatet;

en farmasøytisk effektiv mengde av berberin, i en omtrentlig mengde på 1 vekt% til 10 vekt% av preparatet;

en farmasøytisk effektiv mengde av oleuropein, i en omtrentlig mengde på 0,5 vekt% til 7,5 vekt% av preparatet og en bløtgjørende base.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelse topisk hudpreparat, kjennetegnet ved at det omfatter glukosamin, i en omtrentlig mengde på 5 vekt% til 25 vekt% av prepareringen; berberin i en omtrentlige mengde på 1 vekt% til 10 vekt%; og oleuropein i en omtrentlige mengde på minst 0,5 vekt% til 7.5 vekt% av preparatet og en bløtgjørende base.

KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

For en mer fullstendig forståelse av trekkene og fordelene av den foreliggende oppfinnelsen, blir referansene nå gjort i forhold til den detaljerte beskrivelsen av oppfinnelsen sammen med figurene som korresponderer til nummerene i de forskjellige figurene og hvor: figur la er en tabell som beskriver den kliniske historie til individene 1-4 av en utførelsesform fra den foreliggende oppfinnelsen;

figur lb er en tabell som beskriver den kliniske historie av individene 5-8 av en utførelsesform fra den foreliggende oppfinnelsen;

figur 2a er et fotografi som viser en fot til individ 5 en dag etter behandling med en utførelsesform fra den foreliggende oppfinnelsen; og

figur 2b er et fotografi som viser foten til figur 2a en uke etter behandling ved en utførelsesform fra den foreliggende oppfinnelsen.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Psoriasislesjoner kan vær vansirende og ofte resultere i psykologiske problemer. Mange psoriasisstøttegrupper eksisterer for å hjelpe ofrene til å leve med deres sykdom. Det er generelt en livslang sykdom med ekserbasjoner og tilbakevendinger, med en gjennomsnittsalder ved start på 27,8 år. To prosent av tilfellene foregår hos barn. Psoriasis er estimert til å ramme 2% av den amerikanske populasjon, og i hele verden har den prevalens på 0,1 til 3 prosent. Det er en signifikant genetisk komponent, siden 35% av pasientene har minst en affisert slektning. Risikoen uten å ha en affisert slektning er 4%, men er 28% hvis en av foreldrene er rammet, og 65% hvis begge foreldrene er rammet. Den genetiske etnologien støttes av dets assosiasjon med en spesifikk genotype HLA-Cw6. Andre kroniske eczematøse hudtilstander inkluderer atopisk dermatitt, som også har en genetisk komponent, skjønt den er mindre veldefinert enn psoriasis. Atopisk dermatitt er også kjennetegnet ved vansirende røde skjell-lesjoner, inflammasjon og resistens mot terapier som er nesten den samme som den som brukes for å behandle psoriasis.

Psoriasis er forårsaket av ukjente faktorer som stimulerer T-lymfocyttaktivering, proliferering og cytokin frigivelse som fører til hyperproliferering av keratinocytter som overproduserer Bel-x (i stedet for normal Bcl-2) og derfor er resistente for apoptose. Assosiasjon med Bcl-2 er ikke uventet når en ser på den sterke assosiasjonen med HLA-Cw6 og det faktum at den predominante T-celle i psoriatiske lesjoner er CD8<+>.

Cellene som formidler hudmanifestasjoner til psoriasis finnes primært i epidermis eller i den dermal-epidermale interfasen. Skjønt et få CD4<+>T-celler kan være til stede i hudlesjonen, er hovedandelen av cellene CD8<+>lymfocytter som sekreterer cytokinene interleukin-2 og interferon-gamma. Disse cytokinene driver prolifereringen av keratinocytter og endotelceller i mikroårene i den rammede huden. Keratinocyttene i psoriasislesjoner verken differensierer normalt til kompakte og beskyttende stratum corneum, heller ikke er disse cellene utsatt for apoptose som normalte keratinocytter. Dette fordi psoriatiske keratinocyttene på grunn av effekten til IFN-gamma, inneholder Bxl-x, som beskytter mot Fas-formidlet apoptopiske proteiner. Normale celler som inneholder Bcl-2 er følsomme for Fas-mediert apoptose.

Skjønt psoriasis manifesterer seg som en hudsykdom, tror man at sykdommen er en sykdom av ufullstendig eller defekte celle-formidlet immunitet. Dysregulerte lymfocytter produserer cytokiner som stimulerer prolifereringen av apoptose-resistente keratinocytter. Den samme resistensen mot terapi karakteriserer atopisk dermatitt, en annen hudtilstand assosiert med T-celleaktivering med forhøyelse av cytokiner som fører til epidermal hyperplasi. Atopisk dermatitt tror man er et resultat fra en overdreven kutan immunrespons mot antigener, men hoved T-cellene som aktiveres er CD4<+>celler som sekreterer type-2 cytokiner slik som interleukin-5, som også fører til ekspansjon av eosinofiler, og IL-10 som fører til en reduksjon i celleformidlet immunitet som resulterer i økte infeksjoner i huden.

Topiske behandlinger har blitt brukt som et tillegg til andre terapier hos pasienter med moderat til alvorlig psoriasis, skjønt slike behandlinger kan være tilstrekkelig alene for de med begrenset til moderat psoriasis. Topiske terapier, som inkluderer kulltjærepreparering (1-5 vekt%). Skjønt dette er den mest hyppige brukte topiske terapi, har kulltjære en vond lukt og farger av på tøyet. Kulltjære tror man er effektiv mot psoriasis fordi den ter toksisk i forhold til T-celler, men den er ikke toksisk overfor hudcellene.

En annen hovedgrunn for topisk terapi inkluderer topiske steroider, men lang tids bruk av fluronerte kortikosteroider (som er mer effektive enn hydrokortison) kan føre til "striae", telangiectasis og ecchythmosis. Topisk antralinkrem (1%) eller høydose/kortvarighets antralin i 1% salisylsyre i petroleum kan vær effektiv, eller topisk syntetisk retinoid tazaoten, kan også tilveiebringe korttids forbedring, skjøt disse ofte er irriterende. Andre behandlinger som involverer retinoider er beskrevet, for eksempel i U.S. patent nr. 3 934 028; 3 966 967; 4 021 573 og 4 216 224. Andre topiske midler slik som kalsipotren, en vitamin D analog 8vitamin D3 eller kalsipotriol) kan også tilveiebringe midlertidig bedring, mens keratolytika slik som salisylsyre kan hjelpe ved å fjerne de tykke skjellene fra de psoriatiske områdene. Se for eksempel U.S. patent nr.

4 483 845 "Systemic Treatment of Psoriasis Using Ceratin Salicylates". Kulltjæreekstrakt, som er den mest vanlige topiske behandlingen blir generelt betraktet å være en mild hudirritant, et svakt antiseptisk og et keratinolyttisk middel. Ikke desto mindre, blir kulltjæreekstrakt og salisylater generelt betraktet å være i det vesentlige ikke streptotoksisk på tross av en viss mengde av hudirritasjon assosiert med deres anvendelse. På tross av deres begrensede effektivitet og ulempen assosiert med anvendelsen, er disse topiske terapiene hovedbehandlingen for moderat psoriasis mens de blir brukt som tilleggsterapi hos pasienter med mer alvorlig sykdom.

Det er vanlig observert at naturlig sollys kan være fordelaktig for behandling av psoriasis, og dette har ført til anvendelsen av UV bestrålingsterapi. Eksemplene er vist i U.S. patent nr. 4 153 572 "Ultraviolet Emitting CeYMg Aluminate Lamp Phosfor for Psoriasis Treatment" og U.S. patent nr. 4 558 700 "UV Radiation Device for Phototherapy of Dermatoses, Especially Psoriasis". UVB bestråling (280-320 nm) på angrepne områder er en av de mest vanlige behandlingene for moderat til alvorlig psoriasis, hvor effektiviteten øker ved å dekke huden med et tjæreinneholdende bløtgjørende middel forut for bestråling. I normal hud, øker UVB-produksjonen av transformeringsvekstfaktoren alfa (TGF alfa) ved keratinocytter, som akselererer deres hastighet for proliferering og øker den epiderme tykkheten. UVB øker også leukocyttisk infiltrasjon i normal hud, og aktiverer neutrofileffektorfunksjonene, som kan være grunnen til at soleksponering ødelegger normal hud. I psoriatisk hud imidlertid reverserer UVB hyperplasi, minsket proliferering og gjenoppretter huden til normal ved å minske T-lymfocyttinnholdet fra den psoriatiske epidermis.

UVB-eksponering er ikke toksisk for psoriatiske keratinocytter og dosen som dreper epidermale T-celler, skjønt det er liten effekt på dermale lymfocytter som skyldes minimal penetrering av UVB inn i dermis (Krueger, J.G., et al., "Successful Ultraviolet B Treatment of Psoriasis is Accompanied by a Reversal of Keratinocyte Pathology and by Selective Depltion of Intradermal T-cells," J. Exp. Med. 182: 2057-2068, 1999). Dette er hvorfor den mest vanlige terapi involverer UVA-bestråling, med lengre bølgelengder (320-380 mn) som muliggjør bestråling til å gå inn i det dermale laget. En vanlig form for behandling krever at pasientene inntar psoralen oralt, og mottar UVA-bestråling omtrent en time senere, derfor kalles denne behandling PUVA. PUVA-terapi er effektiv for pasienter med alvorlig psoriasis og må repeteres to eller tre ganger ukentlig i åtte uker. Mayo Clinic: Update on the Treatment of Psoriasis, Mayo Clinic Uptade 14(3):7-8, 1998. PUVA er kjent å være immunsuppresiv skjønt korttids bivirkninger er relatert til som er assosiert med orale psoralener og inkluderer kvalme, oppkast og hodepine. Id. PUVA-behandling fører generelt til en temporær remisjon. Pasientene mottar mange behandlinger i sitt liv. PUVA gir genotoksisk ødeleggelse til huden ved at den dreper T-lymfocytter i dermis og epidermal interfase. Det er derfor, ikke uventet at pasienter som mottar mer enn 250 slike behandlinger har 5,5 ganger økning i deres risiko for å få malignt melanom (Peritz, A.E. et al., "Psoriasis, PUVA and Skin Cancer - Molecular Epidermiology: The Curious Question of T -»A Transversions," J. Invest. Dermatol, Symposium Proceedings 4:11- 16, 1999). mens de som mottar over 337 PUVA-behandlinger har en 68 ganger øket risiko for "squamous" cellekarsinoma (SSC). Risikoen er 26 ganger økt for 160 til 336 PUVA behandlinger. Selv for de med lav eksponering (under 100 behandlinger) er risikoen for SCC fem ganger bakgrunn. Gitt overskuddseksponeringen som mottas av den psoriatiske huden, vil man forvente høyere risiko for SCC i psoriatiske områder. Den relative skjeldne maligne transformasjonen man ser i psoriatiske lesjoner til SCC, er imidlertid et bevis på at psoriasis ikke bare er e hyperplastisk sykdom. Fordi keratinocyttene er så resistente mot apoptose, er de per resistente til malign transformasjon som det også kan observeres i aldrende celler. Bcl-x ekspresjonen i psoriatiske keratinocytter behøver ikke i så høy grad skyldes økningen av IFN-gamma av CD8<+->celler som det faktum at hyperproliferering og behandlings-indusert utvasking av keratinoytter har resultert i akselerert aldring i de affiserte cellene. Den normale huden ved siden av det psoriatiske området er også eksponert under PUVA-terapien og det er sannsynlig at disse cellene gir opphav til hudcancere som observeres ofte etter femten år med terapi.

Annen systemisk terapi inkluderer røntgen på de angrepne regionene, så vel som orale kortikosteroider, på grunn av dets immunsuppressive effekt på de cytotoksiske T-lymfocyttene. En annen hyppig anvendt kjemoterapeutisk middel er metotreksat, som er spesielt fordelaktig hos pasienter med psoriasis, skjønt dets ulempe inkluderer leukopeni og kumulativ hepatisk toksisitet som krever hyppig overvåkning av finnålbiopsier av leveren. Syklosporin har nylig blitt godkjent for behandling av alvorlig psoriasis, skjønt langtidsterapi med dette medikamentet kan resultere i hypertensjon og potensiell nefrotoksisitet (se Mayo Clinic siteringen over). Hydroksyurea, et annet cancerkjemoterapeutisk middel, er moderat effektiv i å kontrollere psoriasis, men dets anvendelse er også begrenset til hematologiske bivirkninger. Acitretin, et syntetisk retenoid kan også være fordelaktig skjønt retinoider er teratogene og pasientene som bruker acitretin kan få ekstrem tørrhet i slimmembranene og økning av artalgias, så vel som økt blodtriglyserider og mindre vanlig, økte blodnivåer av kolesterol og hepatiske enzymer kan også forekomme.

Det er andre midler som har blitt brukt for å kontrollere psoriasis, men de har ennå flere bivirkninger og lavere effektivitet enn terapiene som beskrevet over. Behandlingen av moderat til alvorlig psoriasis kan være svært ødeleggende, og ennå er pasientene villig til å gjennomgå slike terapier for å bedre deres sykdom. I tillegg til terapiene som er diskutert over, er følgende U.S. patenter eksempler på andre modaliteter som er blitt utviklet for psoriasis for å illustrere det ekstreme omfanget som folk er villig til å ta for å behandle sykdommen.

PN 4 788 057 "Process for the Treatment of Psoriasis using Typphoid Vaccine"

PN 4 853 388 "Method for Treating Psoriasis with Cytotoxic Agents"

PN 5 501 705 "Method for the treatment of Psoriasis with Electric Current"

PN 5 527 350 "Pulsed Infrared Laser Treatment of Psoriasis"

PN 5 760 006 "Anticonvulsant Derivatives useful in Treating Psoriasis"

PN 5 800 831 "Psoriasis Treatment with Polymer Film"

PN 5 833 996 "Treatment of Psoriasis using Dead Cells of Mycobacterium

Vaccae"

PN 5 836 999 "Method and Apparatus for Treating Psoriasis using Pulsed

Electromagnetic Radiation"

PN 5 976 505 "Method for Cryogenically Treating Psoriasis with Liquid Nitrogen or Liquid Nitrous Oxide".".

Det er ofte på grunn av de ubehagelige behandlingsstrategier som dominerer psoriasisterapi at de følgende formuleringene ble designet, hvor målet er å bevare hudoverflatene utenå utsette cellene for hyperproliferering, uten å

kompromittere immunsystemet og forårsake endringer som resulterer i en økt risiko for hudcancer eller andre tilstander.

På samme måte, er effektive terapeutiske midler også begrenset for behandling av atopisk dermatitt og effektive terapier har ofte en svært kortvarig effekt. De fleste behandlingene er toksiske eller kan ha langtidskonsekvenser, som er tilfelle for psoriasis. Stereoidene er for tiden den mest brukte topiske behandlingen, men siden disse ofte er ineffektive i å kontrollere inflammasjon, er UVA eller UVB terapi også anvendt; det er også kulltjære. Immunsuppressiv terapi ved å bruke syklosporin, topisk takrolimus (brukt i organtransplantasjon);metotrexat (skjønt den ikke er så effektiv som den er i psoriasis), og andre liknende kjemoterapeutiske midler er også brukt på grunn av deres effekter på T-celleformidlede immunresponser, det er også azatripen og interferon gamma. Selv om alle disse aggressive terapiene kan produsere remisjoner, tenderer remisjonene til å være korte og ofte kreves ytterligere terapi, som utsetter pasienten for valg mellom toksiske terapier og ødeleggende hudlidelse.

Studiene ble utført på mennesker som lider av forskjellig grader av psoriasis for å teste forskjellige formuleringer av glykosamin med egnede synergistiske komponenter for effektiviteten i å forbedre hudtilstandene til individene.

Individene som deltok i følgende studier er beskrevet i større detalj i figurene la og lb. Referansene er gjort til figurene la og lb i beskrivelsen av følgende studier.

Studie 1: Denne studien involverte individene 1, 2 og 3 (figur la). Følgende preparering ble brukt en eller to ganger daglig:

fuktighetskrem: 77,4 vekt%

kulltjæreekstrakt: 3 vekt%

D-glukosamin HC1: 20 vekt%

Resultater

Individ 1 fikk noe forbedring etter to uker, men lesjonene var fortsatt til stede og huden opprettholdt dets rødhet. Individ 2 fant at den stoppet kløing på hans ben etter få dager, men deretter ble ingen ytterligere effekt anmerket, og kløingen returnerte. Individ 3 så ut til å utvise noen sensitivitet overfor kulltjære og etter to applikasjoner måtte vedkommende avbryte anvendelsen på grunn av en økning av inflammasjon. Individet hadde vært klar over denne sensitiviteten men hadde akseptert å teste formuleringen uten at vedkommende visste dets innhold, som hadde blitt beskrevet som de som er vanlig tilgjengelig uten resept fra apotek eller helsekostbutikker.

Konklusjon

Ingen av individene hadde dratt fordel av dette produktet som kunne forhandles over disk i en konsentrasjon på 3% kulltjære før, men individene 1 og 2, hadde for første gang opplevet en bedring i starten, som kan delvis skyldes den anti-inflammatoriske effekten til glukosamin koplet med den suppresive effekten til kulltjære på aktiverte T-lymfocytter. Det faktum at individ 3 var i stand til å anvende noe annen medisinering som inneholdt kulltjære viser at noen individer med psoriasis kan være ekstremt sensitive til dette vanlig brukte middel. En alternativ keratolyttisk slik som salisylsyre i området fra omtrent 1-5 vekt%, eller andre egnede salisylater, kan være et effektivt substitutt for individene som er sensitive for kulltjære.

Studie 2: Dette eksperimentet involverte individene 1 og 2 pluss flere andre med mild psoriasis.

Formulering: fuktighetskrembase: 92 vekt%

berberin (Oregon druefrøekstrakt): 5 vekt%

oleuronein (olinbladekstrakt): 3 vekt%

Resultater

Denne formuleringen hadde ingen effekt på individ 1, mens individ 2 hadde en noe økning i inflammasjon, men de psoriatiske lesjonene var fortsatt til stede. Denne formuleringen hadde tidligere blitt testet på et antall av individer med mild til moderat psoriasis som fant at det var nyttig. Imidlertid, basert på den foreliggende testen med individer som har moderat til alvorlig psoriasis var det liten effekt.

Konklusjon

Som tidligere nevnt kan et godt fuktighetsmiddel være adekvat for mild psoriasis. Siden denne formuleringen inneholdt en relativt høy berberinkonsentrasjon, ser det ut til at formulering med berberin forsterket med oleuropein ikke er adekvat for mer alvorlig sykdom.

Studie 3: Denne studien involverte individene 1,2 og 3.

Formulering: fuktighetskrem: 82,5 vekt%

berberin: 4,7 vekt%

oleuropein: 2,8 vekt%

D-glukosamin HC1: 10vekt%.

Resultater

Individ 1 fikk en noe forbedring, men etter to uker med behandling var de angrepne områdene fortsatt røde og hadde inflammasjon. Individ 2 hadde en liten forbedring, men mindre enn det han hadde hatt med først de to første formuleringene. Individ 3 viste bedring etter 4 applikasjoner, men det skal bemerkes at hans lesjoner var mindre alvorlig enn hos de andre individene i studien, på tross av en familiehistorie med svært alvorlig psoriasis (hans far og onkel).

Studie 4: Denne studien involverte individene 1, 2,4, 5, 6, 7 og 8. Figurene la og lb.

Formulering: fuktighetskrem: 76,5 vekt%

berberin: 3,5 vekt%

oleuropein: 2 vekt%

glukosamin: 18 vekt%

Resultater

Individ 1 fikk forbedring i to dager; og lesjonene hadde fullstendig forsvunnet etter to uker.

Individ 2 hadde samme respons, men lesjonene forsvant fra alle steder med unntak fra noe på hans knær. Skjønt selv om alle hans lesjoner var fullstendig vekk etter to uker med unntak fra hans knær og legger, så ble det sistnevnte også helet etter ytterligere to uker med anvendelse. Det ble bemerket av hans kone at dette var den første gangen hun noen gang hadde sett han uten psoriasis med unntak av de mange terapiene han hadde vært utsatt for i fortiden som inkluderte bestråling, UVA og UVB, orale steroider og topiske steroider og andre måter, disse terapiene hadde antakelig kompromittert de underliggende vev, dette gjør at hans forbedring er utrolig etter at sykdommen hadde motstått terapi i 57 år. Skjønt han hadde partielle remisjoner i fortiden så ga de ovenfor nevnte behandlinger aldri fullstendig fravær av sykdom inntil han brukte den foreliggende formulering.

Individ 4 som er av kinesisk opprinnelse hadde hatt psoriasis i to år og blitt behandlet med forskjellige kremer foreskrevet av dermatologer for lesjoner på armene, albuene og hendene. Skjønt tidligere behandlinger hadde vært effektive så returnerte de psoriatiske lesjonene etter ca. to uker, og så langt hadde to måneder gått uten tilbakefall siden han startet å anvende formuleringen i studie 4, som ikke bare produserte en lengre remisjon, men vist effektivitet som kunne ses på kun en uke, med fullstendig fravær av lesjoner innen to til tre uker.

Individ 5 er en 19 måneder gammel smårolling av kaukasisk opprinnelse som hadde røde væskende og kløende lesjoner på føttene og nederst på leggene siden spedbarnsalder. Dette så ut til ha en allergisk komponent, det er ofte tilfelle med eksematøse lesjoner som man ser hos spedbarn. Når den første eksperimentelle behandlingen ble påsatt, og fordi det var tilstedeværelse av åpne lesjoner, fant individet det svært irriterende og forsøkte å ta det av og fjernet sokkene som påsatt på føttene for å hindre fjerning av prepareringen. Morgenen etter første påføringen hadde lesjonene fått skorpe, som vist i figur 2a. Skjønt han var svært mistenksom, så tillot han at behandlingen ble påført også den neste kvelden. Innen en uke hadde lesjonene fullstendig forsvunnet, som vist i figur 2b. Når han deretter ble eksponert hvete returnerte lesjonene men forsvant innen to dager etter anvendelsen av formuleringen. På tross av anvendelsen av et antall av terapier, som inkluderte topisk hydrokortison, hadde individet aldri erfart fullstendig fravær tidligere og nå, etter eksponering til et allergen

(han har mange allergier i tillegg til gluten), og når han føler at føttene begynner å klø løper han til kjøleskapet og peker på kremen vil nå svært gjerne ha kremen påført fordi den gjør at han føler umiddelbar bedring. Derfor, selv om formuleringen i studie 4 ikke kurerer årsaken til individets hudutbrudd, som kan ha en allergisk etiologi, eliminerer den svært raskt de resulterende lesjonene.

Individ 6 er en 81 år gammel kvinne av italiensk opprinnelse. Etter å ha lidd av psoriasis som har blitt mer alvorlig de siste 10 årene, har gjort at hun har hatt mange besøk hos dermatolog, hadde ingenting gitt henne noen bedring inntil hun brukte formulering 4, som beskrevet over.

Individ 7 er en 29 år gammel kvinne med psoriasis på albuene, ansiktet, knærne og små flekker på leggene. Før hadde individet generelt hatt temporær bedring med kortisonkremer etter flere uker med anvendelse, men ved å bruke den foreliggende formulering, var hennes lesjoner fullstendig forsvunnet innen tre dager, skjønt rødheten var til stede i få dager.

Individ 8 er en 4 Vi år gammel sort gutt med lesjoner på albuene og knærne. Lesjonene ble assosiert med kløing og irritasjon. Etter ved å bruke formuleringen i studie 4 i to dager stoppet kløen. Etter en uke ved å bruke formuleringen i studie 4 kunne individets lesjoner ikke lenger sees.

Generelle konklusjoner

Studie 1 viser at tilsetting av glukosamin til ikke-reseptbelagte kulltjærekrem kan gjøre kulltjæren effektiv hos personer som ikke tidligere har hatt effekt av denne.

Studiene 2 og 3 viste at en bløtgjørende krem med anti-inflammatoriske antioksidanter kan ha fordelaktig effekt på mild psoriasis men uten tilsetting av glukosamin, eller med en lav dose glukosamin, var effekten begrenset til den til en superbløtgjørende krem med antioksidantaktivitet.

Som vist i studie 4, ga den synergistiske interaksjonen av to urteekstrakter med en effektiv mengde av glukosamin en uventet fordelaktig effekt, som ikke kunne predikeres på basis av effektene av de to urtene alene, eller en lav konsentrasjon av glukosamin med begge urtene med en lav konsentrasjon av kulltjære. Det er klart fra disse studiene at en effektiv mengde av glukosamin forsterker den terapeutiske effekten av kjente terapier som kulltjære. Videre ser det ut til at glukosamin har synergi med midler som alene kan ha en fordelaktig effekt på mild sykdom, men som har liten effekt på moderat til alvorlig sykdom.

Skjønt tilsettingen av 10% glukosamin til urteformuleringer ga en reell forbedring i resistent psoriasis, det tok lang til å se forbedring. Imidlertid, med 18% glukosamin (selv ed en lavere konsentrasjon av urteekstraktene) var forbedringen rask og fullstendig innen to til tre uker, selv for de mest resistente lesjoner. Derfor var anvendelsen av en relativ høy konsentrasjon av glukosamin (høyere enn 10%) i stand til å "boost" anti-inflammatoriske effekter av berberin og oleuropein, så vel som andre helende effekter som disse urtene kan ha tilveiebrakt, for å gi en ikke-toksisk effektiv kur mot resistente eksemlesjoner, lesjoner som ikke har respondert (med unntak av i svært korte perioder) overfor UVA, UVB, røntgen, systemiske steroider, metotreksat og mange andre svært toksiske terapier som krever nær oppfølging av pasienten for å monitorere blodcelletelling, levertoksisitet, nyretoksisitet og andre alvorlige bivirkninger.

Claims

1. Topisk hudpreparat for behandling av psoriasis,karakterisert vedat preparatet omfatter: en farmasøytisk effektiv mengde av glukosamin, i en farmasøytisk effektiv mengde av glucosamin, i en omtrentlig mengde på 5 vekt% til 25 vekt % av preparatet; en farmasøytisk effektiv mengde av berberin, i en omtrentlig mengde på 1 vekt% til 10 vekt% av preparatet; en farmasøytisk effektiv mengde av oleuropein, i en omtrentlig mengde på 0,5 vekt% til 7,5 vekt% av preparatet og en bløtgjørende base

2. Preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat berberin er fra en urtekilde.

3. Preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat oleuropein er fra en urtekilde.

4. Topisk hudpreparat,karakterisert vedat det omfatter glukosamin, i en omtrentlig mengde på 5 vekt% til 25 vekt% av preparatet; berberin i en omtrentlige mengde på 1 vekt% til 10 vekt% og oleuropein i en omtrentlige mengde på minst 0,5 vekt% til 7,5 vekt% av preparatet og en bløtgjørende base.

5. Preparat ifølge krav 4,karakterisert vedat preparatet omfatter glukosamin i en omtrentlig mengde på mellom omtrent 5 vekt% - 25 vekt% av preparatet.

6. Preparat ifølge krav 4,karakterisert vedat berberin er en komponent av et druefrøekstrakt.

7. Preparat ifølge krav 4,karakterisert vedat oleuropein er en komponent av et olivenbladekstrakt.

8. Preparat ifølge krav 4,karakterisert vedat det bløtgjørende middel omfatter en fuktighetskrem.

9. Topisk hudpreparat i følge krav 4,karakterisert vedat de relative mengdene av glukosamin, berberin og oleuropein omfatter en ratio på omtrent 8,5:1: 0,5 av glukosamin, berberin og oleuropein, respektivt.