KR20180020229A

KR20180020229A - 베르베린 제형의 치료적 용도

Info

Publication number: KR20180020229A
Application number: KR1020187001673A
Authority: KR
Inventors: 칼 오스카 브라운 Iii; 포-유안 쳉; 아이-인 린; 첸-은 차이; 치-쾅 첸
Original assignee: 티더블유아이 바이오테크놀로지 인코포레이티드
Priority date: 2015-06-24
Filing date: 2016-06-24
Publication date: 2018-02-27
Also published as: BR112017027897A2; EP3313520A4; RU2733743C2; HK1249068A1; RU2018102700A; RU2018102700A3; JP2018518507A; AU2016282800A1; IL256400A; TW201713334A; MX2018000262A; CN107921284A; CA2990237A1; EP3313520A1; WO2016210230A1

Abstract

피부 독성 및 다른 피부 장애의 치료를 위한 베르베린을 포함하는 약학적 조성물의 용도

Description

베르베린 제형의 치료적 용도

증상의 유사성 및 아마도 병리학적 원인을 공유하는 홍조 관련 피부 장애는 주사비, 여드름, 지루성 피부염, 광피부염 및 접촉 피부염을 포함한다. 이러한 홍조 관련 증상은 열감부터 감도가 강한 홍조 또는 화끈거림까지의 범위에 이른다. 피부 장애와 관련 있는 홍조가 나타나는 환자는 종종 환경적 및 국소적 요인에 극단적인 민감성을 나타낸다. 스테로이드 유발 주사비 피부염(또는 스테로이드 주사비)는 모세혈관확장증을 수반하거나 수반하지 않는 홍반성 및 부종성의 기저(base)를 수반하는 구진성 또는 농포성의 병변으로서, 안면에 대한 국소 스테로이드의 장기 도포로 인해 또는 국소 스테로이드의 중단에 대한 반동으로서 발생한다.

피부 독성은 표적 치료 또는 면역 요법과 연관 있는 피부 부작용으로 알려져 있으며, 홍조-연관 피부 장애와 유사한 증상 및 가능한 병리학적 원인을 공유한다. 표피 생장 인자 수용체(EGFR) 저해제, 다중티로신 카이네이즈(MTK) 저해제, MEK 저해제, 포스포이노스타이드 3-카이네이즈(PI3K) 저해제, 단백질 카이네이즈 B(AKT) 저해제, BRAF 저해제, HER2 저해제, 다중카이네이즈 Abl 저해제, BTK 저해제, HDAC 저해제, 프로테아좀 저해제, 및 레티노이드 X 수용체(RXR) 작용제와 같은 표적 치료; 암 백신, 사이토킨제(cytokine agent) (예컨대 과립구 마크로파지콜로니 자극인자(GM-CSF), 인터페론, 및 키메릭 안티젠 수용체(CAR)-조작 PBL), 세포 치료(예컨대, 종양-침윤 림프구(TILs), T-세포 수용체(TCR)-조작 말초 혈액 림프구(PBL), 및 키메릭 안티젠 수용체(CAR)-조작 PBL), 면역 체크포인트 단백질 저해제(예컨대, PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, BTLA, VISTA, 및 TIGIT), 및 면역 체크포인트 단백질 자극제(예컨대, CD28, I(COS, 4-1BB, OX40, BITR, CD27, TWEAKR, HVEM, TIM-1, 및 CD-40))와 같은 면역 요법; 또는 상기 치료법 중 임의의 것의 조합은 구진농포성 발진, 반구진성 발진, 홍반, 홍조, 손톱 주위염 및 갈라짐, 모발 변성, 건조증, 점막염, 가려움증 및 수족 피부 반응을 야기할 수 있으며, 이는 90%가 넘는 환자에게서 발생할 수 있으며, 황색포도상구균과 같은 세균에 의해 중복 감염(superinfect)될 수 있다 (Wollenberg, Kroth et al., Cutaneous side effects of EGFR inhibitors--appearance and management, Dtsch Med Wochenschr 2010; Lacouture, Maitland et al., A proposed EGFR inhibitor dermatologic adverse event-specific grading scale from the MASCC skin toxicity study group, Support Care Cancer, 2010; Curry, Torres-Cabala et al., Dermatologic toxicities to targeted cancer therapy: shared clinical and histologic adverse skin reactions, International Journal of Dermatology, 2014; Jeffrey S. Weber et. al., Toxicities of Immunotherapy for the Practitioner, Journal of Clinical Oncology, Vol. 33, 2015; Grace K. Dy and Alex A. Adjei, Understanding, Recognizing, and Managing Toxicities of Targeted Anticancer Therapies, CA Cancer J Clin, Vol. 63, 2013; Ahmad Tarhini, Immune-Mediated Adverse Events Associated with Ipilimumab CTLA-4 Blockade Therapy: The Underlying Mechanisms and Clinical Management, Scientifica, 2013; J Larkin et al., Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma, N. Engl. J. Med., Vol. 373, 2015). 이러한 피부 독성의 병리조직학적 발견은 염증이 종종 유발되며, 여드름성 피부 발진으로 이어진다는 것이 밝혀졌다. 구진농포성 발진은 종종 세툭시맙(cetuximab, 환자 중 83%) 및 아파티닙(afatinib, 환자 중 90%)와 같은 EGFR 저해제, 및 셀루메티닙(selumetinib, 환자 중 93%) 및 트라메티닙(trametinib, 환자 중 80%) 치료와 같은 MEK 저해제에서 보고되었다. 반구진성 발진은 BKM-120(환자 중 37%), MK2206(환자 중 52%)와 같은 PI3K 저해제 치료, 항-CTLA-4 저해제 이필리무맙(ipilimumab, 환자 중 33%), 항-PD-1 저해제 니볼루맙(nivolumab, 환자 중 26%) 또는 이필리무맙과 니볼리무맙(nivolimumab)의 조합(환자 중 40% 이상)과 같은 면역 체크포인트 단백질 저해제와 함께 더 흔하게 기술되었다.

베르베린(Natural Yellow 18, 5,6-디하이드로-9,10-디메톡시벤조(g)-1,3-벤조디옥솔로(5,6-a) 퀴놀리지늄)은 황련(Coptidis rhizome), 황백(phellodenron), 황금(Scutellaria baicalensis), 오레곤 포도(Mahonia aquifolium) 및 매자(berberis)와 같은 허브 식물에 존재하는 이소퀴놀린 알칼로이드이다. 베르베린 및 이의 유도체는 항균 및 항말라리아 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 이것은 균류, 효모균(saccharomycete), 기생충, 세균 및 바이러스와 같은 다양한 종류의 병원체에 대항할 수 있다.

베르베린은 또한 항-염증 기능을 갖고 있으나, 아직 정확한 메커니즘이 밝혀지지 않았다.

미국 특허 제6,440,465호는 건선 치료를 위한, 베르베린을 함유하는 피부 진정 베이스 내 글루코사민 국소 피부 제형에 관한 것이다. 미국 특허공개공보 2005/0158404는 비타민 A, 비타민 E, 셀레늄, 비타민 B6, 아연, 크롬 및 베르베린의 허브 공급원을 함유하는, 여드름 치료용 구강 투여용의 영양제, 다이어트 보충제 또는 약학적 조성물에 관한 것이다. 미국 특허 제6,974,799호는 트리펩티드 (N-팔미토일-Gly-His-Lys) 및 테트라펩티드 (N-팔미토일-Gly-Gln-Pro-Arg)를 포함하는 주름, 튼살, 다크 서클을 포함하는 노화의 가시적 신호 치료용 국소 조성물에 관한 것이다. 상기 제형은 베르베린을 비롯한 추가 성분을 포함할 수 있다. 이러한 발명들에서, 베르베린은 많은 성분 중 하나로 포함되며, 이의 농도는 특정되어 있지 않다.

미국 특허공개공보 2004/0146539는 피부 노화, 피부 주름, 피부 박리, 여드름, 주사비 및 기타 피부 문제의 치료에 사용될 수 있는 체중 감소 및 톤-퍼밍(tone-firming) 항노화에서의 이점을 갖는 국소 기능성 식품 조성물에 관한 것이다. 상기 발명의 조성물은 베르베린을 비롯한 다수의 성분들로부터 선택되는 항균제를 포함한다. 이러한 기능성 식품 조성물에서, 베르베린은 다수의 성분들 중 하나로서 포함되며, 이의 농도는 특정되어 있지 않다. 0.1%의 베르베린을 함유하는 건선 치료용 10% Mahonia Aquifolium 크림(Relieva^TM, Apollo Pharmaceutical Canada Inc)이 있었다.

미국 특허공개공보 2012/0165357은 다양한 피부 장애 관련 홍조의 치료를 위한 베르베린의 용도를 개시하고 있으나, 이는 특정 병변의 치료에 효과적이라고 밝혀진 특정 제형에 대해서는 개시하고 있지 않다.

그러므로, 여전히 표적 치료 및/또는 면역 요법으로 야기된 피부 독성뿐만 아니라, 다양한 피부 장애 관련 홍조의 치료를 위한 새로운 효과적인 방법 개발에 대한 수요가 있다.

본 발명은 피부 장애 및 표적 치료 및/또는 면역 요법에 의해 야기된 피부 독성의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 제공되는 제형은 크림-베이스(즉, 크림) 제형 또는 겔-베이스 제형이다.

특히, 본 발명은 베르베린을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 수상 및 오일을 포함하는 크림 제형이다.

한 가지 구체례에서, 제공되는 크림 제형에서의 베르베린의 농도는 0.01 내지 10%, 바람직하게는 0.01내지 0.3 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.2 중량%, 이보다 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.15 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.12 중량%이다.

달리 명시되지 않는 한, 본 출원이 양 또는 농도를 중량%로 기재할 때 마다, 각 성분의 중량은 제형 전체 중량에 기초한 것이다.

본 발명의 약학적 조성물은 경피 흡수 촉진제 (penetration enhancer)를 더 포함할 수 있다.

한 가지 구체례에서, 경피 흡수 촉진제는 음이온성 경피 흡수 촉진제이다.

다른 한 가지 구체례에서, 경피 흡수 촉진제는 트윈® 60 및 글리세린을 포함한다.

한 가지 구체례에서, 베르베린은 제공되는 제형에서의 유일한 약학적 활성 성분이다.

한 가지 구체례에서, 본 발명의 약학적 조성물은 약 4 내지 7 사이, 더욱 바람직하게는 약 5.5의 pH 값을 가진다.

바람직한 구체례에서, 본 발명은 베르베린을 유일한 약학적 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 베르베린은 0.1 내지 0.2 중량%의 농도로 포함되고, 상기 조성물은 수상 및 오일을 포함하는 크림 제형이며, 상기 조성물은 경피 흡수 촉진제, 보존제 및 안정화제를 포함하며, 상기 조성물은 약 4 내지 7의 pH 값을 갖는다.

더욱 바람직한 구체례에서, 본 발명은 베르베린을 유일한 약학적 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 베르베린은 약 0.12 중량%의 농도로 포함되고, 상기 조성물은 수상 및 오일을 포함하는 크림 제형이며, 상기 조성물은 경피 흡수 촉진제, 보존제 및 안정화제를 포함하며, 상기 조성물은 약 5.5의 pH 값을 갖는다.

또 다른 구체례에서, 본 발명은 베르베린을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물을 겔-베이스 제형이며, 상기 조성물은 음이온성 경피 흡수 촉진제를 포함한다.

바람직한 구체례에서, 음이온성 경피 흡수 촉진제는 도데실황산나트륨(SDS)를 포함한다.

한 가지 구체례에서, 본 발명에서 제공되는 겔-베이스 약학적 조성물에서, 베르베린 평균 입자 크기의 약 90%가 10μm 미만이다.

한 가지 구체례에서, 본 발명에서 제공되는 겔-베이스 약학적 조성물에서, 베르베린 평균 입자 크기의 약 50%가 4μm 미만이다.

한 가지 구체례에서, 제공되는 겔-베이스 제형에서의 베르베린의 농도는 0.01 내지 0.3 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.2 중량%, 이보다 더 바람직하게는 0.1 내지 0.15 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.12 중량%이다.

본 발명은 또한 약학적으로 유효한 양의 본 발명의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 피부 장애 관련 홍조의 치료 방법을 제공한다.

한 가지 구체례에서, 피부 장애 관련 홍조는 주사비(rosacea), 여드름(acne vulgaris), 지루성 피부염, 광 피부염, 접촉성 피부염, 스테로이드 유발 주사비-유사 피부염 및 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 저해제-유발 피부 장애로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명은 또한 약학적으로 유효한 양의 베르베린 및/또는 이의 생물학적으로 동등한 유사체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 표적 치료 및/또는 면역 요법으로 야기된 피부 독성의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.

바람직한 구체례에서, 표적 치료는 EGFR 저해제, MTK 저해제, MEK 저해제, PI3K 저해제, AKT 저해제, BRAF 저해제, HER2 저해제, 다중카이네이즈 혈관신생 저해제, mTOR 저해제, ALK/c-met 저해제, 다중카이네이즈 Abl 저해제, BTK 저해제, HDAC 저해제, 프로테아좀 저해제 및 RXR 작용제의 치료를 포함한다.

바람직한 구체례에서, 면역 요법은 암 백신, 사이토킨제(예컨대, 예컨대 과립구 마크로파지콜로니 자극인자(GM-CSF), 인터페론, 및 인터류킨-2(IL-2)), 세포 치료(예컨대, 종양-침윤 림프구(TILs), T-세포 수용체(TCR)-조작 말초 혈액 림프구(PBL), 및 키메릭 항원 수용체(CAR)-조작 PBL), 면역 체크포인트 단백질 저해제(예컨대, PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, BTLA, VISTA 및 TIGIT), 및 면역 체크포인트 단백질 자극제(예컨대, CD28, ICOS, 4-1BB, OX40, BITR, CD27, TWEAKR, HVEM, TIM-1, 및 DE-40)에 의한 치료를 포함한다.

바람직한 구체례에서, 베르베린 및/또는 이의 생물학적으로 동등한 유사체는 국소 약학적 조성물의 형태로 환자에게 투여된다.

본 특허 또는 출원은 최소 하나의 컬러 도면을 포함한다. 컬러 도면을 포함하는 본 특허 또는 특허 출원의 복사본은 요청과 필요한 요금의 지불이 있는 경우 특허청에 의해 제공될 것이다.
도 1은 6개의 베르베린 시험 제형의 시간에 대한 침투된 누적 베르베린 (ng/cm²)을 나타낸 도이다.
도 2는 3개의 베르베린 겔 현탁액 제형(G22, G23 및 G24)의 시간에 대한 침투된 누적 베르베린(ng/cm²)를 나타낸 도이다.
도 3은 안면 일 측에 아파티닙을 투여 받고, 겔 제형(G23)을 국소 투여 받은 환자의 비순 주름의 양측 피부 생검의 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색을 보여주는 도이다.
도 4는 안면의 다른 일 측에 EGFR 져해제 아파티닙을 투여 받고, 겔 담체(베르베린 없는 G23)을 국소 투여 받은 환자의 비순 주름의 양측 피부 생검의 H&E 염색을 나타내는 도이다.
도 5는 안면 일 측에 아파티닙을 투여 받고, 겔 제형(G23)을 국소 투여 받고, 나머지 안면 일 측에 겔 담체(베르베린 없는 G23)을 투여 받은 환자의 시간에 대한 구진의 개수를 나타낸 도이다(*는 Wilcoxon Signed Rank test 로 P< 0.05임을 나타낸다).
도 6는 안면 일 측에 아파티닙을 투여 받고, 겔 제형(G23)을 국소 투여 받고, 나머지 안면 일 측에 겔 담체(베르베린 없는 G23)을 투여 받은 환자의 시간에 대한 농포의 개수를 나타낸 도이다(*는 Wilcoxon Signed Rank test 로 P< 0.05임을 나타낸다).
도 7은 안면 일 측에 아파티닙을 투여 받고, 겔 제형(G23)을 국소 투여 받고, 나머지 안면 일 측에 겔 담체(베르베린 없는 G23)을 투여 받은 환자의 시간에 대한 총 개수(구진과 농포)를 나타낸 도이다(*는 Wilcoxon Signed Rank test 로 P< 0.05임을 나타낸다).

치료되는 특정 장애에 따라, 베르베린이 효과적으로 피부를 침투할 수 있을 지가 중요하다. 베르베린은 표적 위치, 예컨대 각질층(SC)을 통해 침투하여 피부 장애 관련 홍조 또는 표적 치료-유발 피부 독성이 발생할 수 있는 진피 또는 표피에 도달하는 것이 어려운 친수성 화합물(옥탄올-물 시스템에서 분배계수 1.07)이다. 게다가, 베르베린은 어느 정도 잘 녹으며(1.57mg/ml의 용해도), 이에 따라 빠르게 표적 세포로 방출될 것이고, 그 결과 효과가 일시적이다.

따라서, 본 발명은 향상된 베르베린의 침투율을 가진 피부 장애 관련 홍조 및 표적 치료 및/또는 면역 요법으로 야기된 피부 독성의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 제공되는 제형은 크림-베이스(예컨대, 크림) 제형 또는 겔-베이스 제형이다.

본 발명의 크림 제형은 베르베린의 피부로의 침투를 증진시킬 수 있기 때문에, 상대적으로 적은 양의 베르베린도 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분하다. 한 가지 구체례에서, 상기 제공되는 크림 제형에서의 베르베린의 농도는 제형의 총 무게에 대하여 0.01 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.3 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.2 중량%, 이보다 더 바람직하게는 0.1 내지 0.15 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.12 중량%이다.

본 발명의 약학적 조성물은 경피 흡수 촉진제를 포함할 수 있다.

한 가지 구체례에서, 상기 경피 흡수 촉진제는 음이온성 경피 흡수 촉진제이다. 예컨대, 상기 음이온성 경피 흡수 촉진제는 도데실황산나트륨(SDS)를 포함할 수 있다.

또 다른 구체례에서, 상기 경피 흡수 촉진제는 트윈® 60 및 글리세린을 포함한다. 본 발명의 크림 제형은 바람직하게는 트윈® 60 및 글리세린을 경피 흡수 촉진제로 포함한다. 동일한 경피 흡수 촉진제가 비-크림 제형에 사용되는 경우, 이들은 향상된 침투율을 나타내지 않으며, 이는 크림-베이스 제형에 관하여 독특한 무언가가 있다는 것을 암시한다.

한 가지 구체례에서, 베르베린은 제공되는 제형에서 유일한 약학적 활성 성분이다. 제공되는 제형의 성분이 표적 치료 또는 면역 요법에 의해 유발된 피부 독성의 치료가 아닌 다른 목적의 선행 기술 제형에서의 활성 성분이라고 하더라도, 이러한 성분이 표적 치료 또는 면역 요법에 의해 유발된 피부 독성을 효과적으로 치료하기에 충분한 양으로 존재하지 않는 한 이것은 여전히 제공되는 제형의 목적을 위한 약학적 부형제로 간주된다.

한 가지 구체례에서, 본 발명의 약학적 조성물은 약 4 내지 7, 더욱 바람직하게는 약 5.5의 pH 값을 가진다.

바람직한 구체례에서, 본 발명은 베르베린을 유일한 약학적 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 베르베린의 농도는 0.1 내지 0.2 중량%이고, 상기 조성물은 수상 및 오일을 포함하는 크림 제형이며, 상기 조성물은 경피 흡수 촉진제, 보존제 및 안정화제를 포함하고, 상기 조성물은 약 4 내지 7의 pH 값을 갖는다.

이보다 더 바람직한 구체례에서, 본 발명은 베르베린을 유일한 약학적 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 베르베린의 농도는 약 0.12 중량%이고, 상기 조성물은 수상 및 오일을 포함하는 크림 제형이며, 상기 조성물은 경피 흡수 촉진제, 보존제 및 안정화제를 포함하고, 상기 조성물은 약 5.5의 pH 값을 갖는다.

본 발명의 크림 제형이 비-크림 베르베린 제형과 비교하여 월등한 침투율을 갖는다는 것은 놀랍고도 기대하지 않은 발견이었다.

또 다른 구체례에서, 본 발명은 베르베린을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 겔-베이스 제형이고, 상기 조성물은 음이온성 경피 흡수 촉진제를 포함한다.

바람직한 구체례에서, 음이온성 경피 흡수 촉진제는 도데실황산나트륨(SDS)을 포함한다. SDS를 음이온성 경피 흡수 촉진제로 포함하는 것은 제공된 겔-베이스 제형이 소수성(옥탄올-물 시스템에서 분배 계수 50.1) 및 약 0.011mg/ml의 극적으로 낮은 용해도를 갖게 하여 표적 세포로의 베르베린의 느린 방출을 가능케 하고, 그 결과 연장된 방출 프로파일로 이어진다.

본 발명에서 pH 4 내지 7에서 SDS 존재 하에서 베르베린의 용해도는 0.01 내지 0.05mg/ml, 즉 수용성인 베르베린의 용해도(1.57mg/ml)와 비교하여 25 내지 150배 낮았고, 상대적으로 pH 5.5에서 낮았다.

모든 시험된 경피 흡수 촉진제(SDS, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, PEG 400, 에탄올 및 트윈®) 중에서, 겔-베이스 제형에서의 SDS의 첨가는 가장 향상된 침투율 및 증가된 진피 및 표피에서의 베르베린 국소 농도로 이어졌다.

한 가지 구체례에서, 본 발명에 의해 제공된 겔-베이스 약학적 조성물에서의 베르베린의 평균 입자 크기의 약 90%는 10μm 미만이다.

또 다른 구체례에서, 본 발명에 의해 제공된 겔-베이스 약학적 조성물에서의 베르베린의 평균 입자 크기의 약 50%는 4μm 미만이다.

또한, 놀랍게도 겔-베이스 제형에서 SDS의 양과 침투율 사이에 양의 상관 관계, 및 베르베린의 크기와 침투율 사이에 음의 상관 관계가 있다는 점이 발견되었다.

본 발명의 겔-베이스 제형은 베르베린의 피부로의 침투를 촉진할 수 있기 때문에, 상대적으로 적은 양의 베르베린으로도 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분하다. 한 가지 구체례에서, 제공되는 겔-베이스 제형에서의 베르베린의 농도는 제형의 총 중량에 대하여 0.01 내지 0.3 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.2 중량%, 이보다 더 바람직하게는 0.1 내지 0.15 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.12 중량%이다.

한 가지 구체례에서, 피부 장애 관련 홍조는 주사비(rosacea), 여드름(acne vulgaris), 지루성 피부염, 광 피부염, 접촉성 피부염, 스테로이드 주사-유사 피부염 및 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 저해제-유발 피부 장애로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명은 약학적으로 유효한 양의 본 발명의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 표적 치료 및/또는 면역 요법으로 유발된 피부 독성의 치료 및/또는 예방 방법을 더 제공한다.

한 가지 구체례에서, 상기 표적 치료는 EGFR, 다중티로신 카이네이즈(MTK), MEK, 포스포이노스타이드 3-카이네이즈(PI3K), 단백질 카이네이즈 B(AKT), BRAF 저해제, HER2 저해제, 다중카이네이즈 혈관신생 저해제, mTOR 저해제, ALK/c-met 저해제, 다중카이네이즈 Abl 저해제, BTK 저해제, HDAC 저해제, 프로테아좀 저해제 및 RXR 작용제로 이루어진 군에서 선택되며; 상기 면역 요법은 암 백신, 사이토킨제(예컨대, 과립구 마크로파지콜로니 자극인자(GM-CSF)), 인터페론, 인터류킨-2(IL-2), 세포 치료(예컨대, 종양-침윤 림프구(TILs), T-세포 수용체(TCR)-조작 말초 혈액 림프구(PBL), 및 키메릭 안티젠 수용체(CAR)-조작 PBL), 면역 체크포인트 단백질 억제제(예컨대, PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, BTLA, VISTA, 및 TIGIT) 및 면역 체크포인트 단백질 자극제(예컨대, CD28, ICOS, 4-1BB, OX40, BITR, CD27, TWEAKR, HVEM, TIM-1, 및 CD-40)로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 표적 치료 및/또는 면역 요법으로 유발되는 피부 독성은 구진농포성 발진, 반구진성 발진, 홍반, 홍조, 손톱 주위염 및 갈라짐, 모발 변성, 건조증, 점막염, 가려움증 및 수족 피부 반응으로 이루어진 군에서 선택된다.

진피, 표피 및 수신부(피부와 접촉하는, PBS로 채워진 용기를 지칭한다)에서의 베르베린 농도는 다음과 같은 방법으로 측정된다. Franz 확산 세포 장치는 필수적으로 2개의 클램프 사이에 고정된 피부 조각이다. 약물이 피부 일 측(위)에 도포되고, 약물 농도는 장치의 수신부(아래)에서 측정된다.

본 명세서에서 사용될 때, 용어 “침투율(penetration rate)”는 제형의 피부 도포로부터 일정 시간 경과 후에 진피 또는 표피 조직 그램 당 존재하는 베르베린의 양, 또는 수신부에 존재하는 피부 cm²당의 베르베린의 양을 지칭한다.

수신부에서 측정된 약물의 양은 SC, 피부의 진피 및 표피 영역을 통해 침투한 총량을 나타낸다. 본 발명의 약학적 조성물은 침투율를 향상시켰으며, 바람직한 침투율의 범위는 다음과 같다:

표피: 조직 g당 0.4 내지 0.4000μg의 베르베린

진피: 조직 g당 0.003 내지 30μg의 베르베린

수신부: 1X1cm²의 피부 당 0.0001 내지 1μg의 베르베린

하기의 표 1은 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 다양한 성분들을 나열하고 있다. 그러나, 이러한 목록은 설명의 목적만을 위해 제공되는 것으로, 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니다. 게다가 다른 성분/부형제가 한 가지 이상의 방식으로 작동할 수 있으며, 예컨대 경피 흡수 촉진제, 유화제, 습윤제 등으로 기능할 수 있다.

부형제	기능	농도 범위 (%)	대체제/유사체
라우릴황산나트륨	음이온성 경피 흡수 촉진제	0.5-2.5	황산염, 술폰산염, 인산염, 올레산염, 스테아린산염 및 카복시산염
카보폴 934P	겔화제	0.3-3	카보폴 940, 카보폴 941, 카보폴 971, 카보폴 974, 카보폴 980, 카보폴 981, 카보폴 5984EP, 카보폴 ETD 2020, 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스(저-치환), 메틸 셀룰로오스, 메틸하이드록시프로필 셀룰로오스
하이드록시에틸 셀룰로오스	겔화제	0.5-8
메틸파라벤	보존제	0.02-0.3	4차 암모늄 화합물, 아미노 아릴 산 에스테르, 알킬/아릴 알코올, 알킬/아릴 산, 알킬/아릴 아마이드, 유기 수은 화합물, 포름알데히드 주개, 바이구아니드, 페놀
프로필파라벤	보존제	0.01-0.8
EDTA	항산화제	0.005-0.1	디포타슘 에데테이트, 디소듐 에데테이트, 에데테이트 칼슘 디소듐, 소듐 에데테이트, 트리소듐 에데테이트
글리세린	보습제	0.01-30	프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜
트윈® 80	습윤제	0.1-3	폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄 에스테르
시트르산 일수화물	완충제	0.1-2	무수 시트르산, 퓨마르산, 말산, 시트르산 나트륨 탈수화물, 타타르산
시트르산 나트륨 이수화물	완충제	0.3-2	무수 시트르산 나트륨; 시트르산 일수화물
물	물	-	-
스테아르산	오일 베이스	1-20	스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 정제된 스테아르산, 스테아르산 아연, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 올레산
피마자유	오일 베이스	5-12.5	미네랄 오일, 아몬드유, 코코아유, 옥수수유, 코코넛유, 목화씨유, 아마인유, 올리브유, 대두유
백색 페트로라텀	오일 베이스	4-56	황색 페트로라텀, 액체 페트로라텀, 파라핀, 세레신, 미정질 왁스, 플라스티베이스
SPAN 60	유화제	1-15	폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르
트윈® 60	유화제	1-15	폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄 에스테르

본 명세서에서 사용될 때, 용어 “베르베린”은 5,6-디하이드로-9,10-디메톡시벤조(g)-1,3-벤조디옥솔로(5,6-a)퀴놀리지늄을 지칭한다. 본 발명은 또한 자트로르리진, 팔마틴, 콥티신, 9-데메틸베르베린, 9-데메틸팔마틴, 13-하이드록시베르베린, 베르베루빈, 팔마트루빈, 9-O-에틸베르베루빈, 9-O-에틸-13-에틸베르베루빈, 13-메틸디하이드로베르베린 N-메틸 염, 테트라하이드로프로토베르베린 및 이의 N-메틸 염, 9-라우로일베르베루빈 클로라이드 및 이 모든 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 베르베린의 유사체의 사용을 고려한다.

본 명세서에서 사용될 때, 용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레인산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베릭산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, m-톨루엔술폰산 및 o-톨루엔술폰산을 포함하는 톨루엔술폰산, 시트르산, 타타르산, 메탄술폰산 및 이와 유사한 것과 같은 상대적으로 비독성인 유기산뿐 만 아니라, 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드산, 또는 인산(3가) 및 이와 유사한 것으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한 알지네이트 등과 같은 아미노산의 염, 글루쿠론산 또는 갈락투론 산 등과 같은 유기산의 염도 또한 포함된다.

본 명세서에서 사용될 때, 용어 “치료” 및 “치료하는”은 질병 또는 병변의 억제, 증상의 심각성 및/또는 빈도의 저하 유도, 증상 및/또는 기저 원인의 제거, 증상 및/또는 이들의 기저 원인의 발생의 예방, 환자 상태의 개선 및/또는 향상을 포함한다. 따라서, 본 발명의 상기 조성물로 환자를 “치료”하는 것은 장애 또는 질환을 방지하거나 이의 퇴행을 야기하기 위한 임상적 증상이 있는 개인의 관리, 및 현재 상태의 유지 및/또는 장애 또는 질환 진행의 예방뿐만 아니라, 민감한 개인에서의 특정 질환의 예방을 포함한다. 치료는 예방, 치료 요법 또는 치유를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용될 때, 본 발명의 화합물 및/또는 약학적 조성물의 용어 “약학적으로 유효한 양”은 표적 치료 유발 피부 독성을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 피부 장애 관련 홍조를 임의의 의학적 치료에 알맞은 적당한 이점/위험성 비율로 치료, 방지, 개선 또는 예방하기 위해 충분한 화합물 및/또는 조성물의 양을 지칭한다. 그러나 본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 일일 사용량은 담당 의사에 의해 적당한 의학적 판단 범위 안에서 결정될 것이라고 이해될 것이다. 임의의 특정 환자에 맞는 구체적인 효율적 용량은 치료되는 장애 및 장애의 심각성; 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적인 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 방출 속도; 치료의 기간; 사용되는 구체적 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 널리 알려진 요소를 포함하는 다양한 요소들에 의존할 것이다. 예컨대, 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 조성물의 용량을 시작하여, 원하는 치료 효과가 달성될 때까지 점차적으로 용량을 증가시킨다는 것은 해당 분야에서 널리 알려져 있다.

상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있으며, 정제, 분제, 캡슐, 펠릿(pellet), 용액, 현탁액, 엘릭서(elixir), 에멀전, 겔, 크림, 패치, 또는 직장 및 요도 좌제를 포함하는 좌제를 포함하나 이에 제한되지 않는 고체 또는 액체 형태일 수 있다.

본 명세서에서 사용될 때, 용어 “약학적으로 허용 가능한 담체”는 액체 또는 고체 충전제, 증량제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 담체를 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 투여의 방식 내에서 및 환자에게 해롭지 않은 범위에서 조성물의 다른 성분과 양립할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 수성 또는 비 수성일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 검, 녹말, 당, 셀룰로오스 물질 및 이들의 혼합물을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로 기능할 수 있는 물질들의 예는 (a) 락토스, 글루코스 및 수크로오스와 같은 당류; (b) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 녹말류; (c) 셀룰로오스, 및 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 이의 유도체; (d) 제분된 트래거캔스; (e) 맥아; (f) 젤라틴; (g) 탈크; (h) 코코아 버터 및 좌약용 왁스와 같은 부형제; (i) 땅콩 기름, 목화 종자유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일류; (j) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜류; (k) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올류; (l) 올레인산에틸, 라우린산에틸과 같은 에스테르류; (m) 한천; (n) 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 붕산 및 붕산나트륨 및 인산 완충제과 같은 완충제류; (o) 알긴산; (p) 발열인자 없는 물; (q) 등장성 식염수; (r) 링거 용액; (s) 에틸 알코올; (t) 인산 완충액; 및 약학적 조성물에 사용되기에 적합한 다른 비-독성의 양립 가능한 물질들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 조성물은 경구, 비강, 비경구, 국소, 경피 또는 직장 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는, 이 기술 분야에 알려진 임의의 수단을 사용하여 투여될 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 경구 또는 국소 투여를 위해 조정될 수 있다. 예컨대, 조성물의 활성 성분은 정제, 캡슐, 펠릿, 구내정, 로젠지, 용액, 분말 또는 과립, 현탁액, 경질 또는 연질의 캡슐, 패치 및 임의의 다른 적합한 형태의 제조에 적합한 부형제와 함께 제형화될 수 있다.

본 발명은 또한 약학적으로 유효한 양의 베르베린 또는 이의 생물학적으로 동등한 유사체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 표적 치료 및/또는 면역 요법으로 유발된 피부 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 약학적으로 유효한 양의 베르베린 또는 이의 생물학적으로 동등한 유사체를 포함하는 국소 약학적 조성물을 손상된 피부에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 표적 치료 및/또는 면역 요법으로 유발된 피부 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.

한 가지 구체례에서, 상기 국소 약학적 조성물은 로션, 크림, 연고, 페이스트, 젤, 스프레이, 현탁액, 유화액, 폼, 패치, 분말 및 도찰제의 형태이다.

한 가지 구체례에서, 상기 국소 약학적 조성물은 최소 0.02 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 2 중량%의 베르베린 또는 이의 생물학적으로 동등한 유사체를 포함하며, 상기 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 한 것이다.

한 가지 구체례에서, 베르베린 또는 베르베린의 생물학적으로 동등한 유사체는 주요 약학적으로 허용 가능한 활성 성분이다.

또 다른 구체례에서, 베르베린 또는 베르베린의 생물학적으로 동등한 유사체는 유일한 약학적으로 허용 가능한 활성 성분이다.

하기 실시예는 본 발명의 일부 측면을 설명한다. 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.

실시예 1. 베르베린 제형의 쥐 피부 침투 연구

다음의 6가지 베르베린 제형을 비교하였다: C8, 0.125%, 0.3%, G22, G23 및 G24

상기 제형은 다음과 같다:

C8 (크림 베이스 제형):

수상

베르베린 (0.12%), 트윈® 60 (1%), 글리세린 (3%), 메틸파라벤 (0.1%), 프로필파라벤 (0.02%), NaOH (pH 5.5로 맞춰짐), 및 EDTA (0.02%).

오일

스테아르산 (7.5%), 피마자유 (8%), 백색 페트로라텀 (6%), 및 SPAN 60 (2%).

0.125% (겔 베이스 제형):

베르베린 (0.125%), 에탄올 (2.5%), 글리세롤 (10%), 페녹시에탄올 (0.3%), 카보머.

0.3% (겔 베이스 제형):

베르베린 (0.3%), 프로필렌글리콜 (9.25%), PEG 400 (5.03%), 메틸파라벤 (0.1%), 프로필파라벤 (0.02%), NaOH (0.4%), EDTA (0.02%), 카보머 934P (1%).

G22 (겔 베이스 제형):

베르베린 (0.1%), SDS (0.086%), 글리세롤 (10%), 트윈® 80 (0.5%), 메틸파라벤 (0.1%), 프로필파라벤 (0.02%), 시트르산 (0.033%), 시트르산 나트륨 이수화물 (0.115%), NaOH, EDTA (0.02%), 카보머 934P (0.3%), HEC 250 HHX (1.2%). 입자 크기 분포: 3.83/11.34/27.24 (D10/D50/D90의 형식, 각 값은 서술된 크기 미만의 입자들의 각각의 퍼센트를 나타낸다. 즉, 10%의 입자가 3.73 미만인 것 등이다).

G23 (겔 베이스 제형):

베르베린 (0.1%), SDS (0.086%), 글리세롤 (10%), 트윈® 80 (0.5%), 메틸파라벤 (0.1%), 프로필파라벤 (0.02%), 시트르산 (0.033%), 시트르산 나트륨 이수화물 (0.115%), NaOH, EDTA (0.02%), 카보머 934P (0.3%), HEC 250 HHX (1.2%). 입자 크기 분포: 1.45/2.85/9.30

G24 (겔 베이스 제형):

베르베린 (0.1%), SDS (0.043%), 글리세롤 (10%), 트윈® 80 (0.5%), 메틸파라벤 (0.1%), 프로필파라벤 (0.02%), 시트르산 (0.033%), 시트르산 나트륨 이수화물 (0.115%), NaOH, EDTA (0.02%), 카보머 934P (0.3%), HEC 250 HHX (1.2%). 입자 크기 분포: 1.55/2.86/5.44

G22, G23 및 G24의 입자 크기는 다음과 같이 결정되었다:

정제수를 준비하고, 베르베린 클로라이드, 트윈® 80 및 로릴황산나트륨(SDS)을 첨가하였다. 잘 분산시킨 후, 혼합액을 미분화하였다. 그 후, 입자 크기를 회절 분석기로 측정하였다.

실험 조건

자궁 경부 탈구로 마우스를 희생시켰다. 측면 피부 전체 두께를 제거하고, 0.01M의 PBS(37℃에서 pH 7.4)인 수용체 상과 접촉한 확산 세포에 위치시켰다. 완충액은 3-4mL/시간의 유속으로 수신부를 통해 펌핑되었다. 300ml의 제형을 공급부(donor) 내의 피부 표면 상에 첨가하였다. 수신부 용액은 HPLC 분석을 위해 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 12시간에 수집되었다. 피부 유량은 시간에 대한 침투된 누적 베르베린 클로라이드의 양의 곡선 그래프의 직선 부분의 기울기로부터 계산되었다.

결과

도 1은 모든 실험된 6가지의 제형에서 시간에 대해 누적 침투 베르베린(ng/cm²)을 나타낸 도이다. 이에서 확인할 수 있듯이 C8(크림 제형) 및 G23(겔 베이스 제형)이 나머지 제형과 비교하여 가장 잘 침투하였다. 이는 이론적으로 수상에서의 베르베린의 물리적 성질로 인해 6개의 제형 모두 비슷한 비율로 침투하여야 한다는 점에서 예상 밖의 결과이다.

도 2는 3개의 겔 현탁액 제형(G22, G23 및 G24)에서 시간에 대해 누적 침투 베르베린(ng/cm²)을 나타낸 도이다. 이에서 확인할 수 있듯이, 침투 속도는 경피 흡수 촉진제(SDS)와 양의 상관 관계를 가지나, 베르베린의 크기와는 음의 상관관계를 가진다. 10mm 미만의 D90 베르베린 크기를 갖는 G23 및 G24은 10mm 초과의 D90의 G22보다 더 빠른 침투율을 가진다.

실시예 2. 베르베린 제형의 미니돼지 침투 연구

다음의 베르베린 제형이 비교되었다: 1) C8, G22 및 G23; 및 2) 0.125%, 0.30% 및 G23.

피부: 10 kΩ (Millicell-ERS, Millipore) 초과의 전기 저항으로 700mm로 피부 분절된 미니돼지(Lanyu 돼지 또는 Lee sung 돼지) 피부

침투 실험:

돼지 피부를 진피 측이 PBS(37℃에서 pH 7.4)로 채워진 수용체 상과 접촉하도록 확산 세포에 위치시켰다. 20ml의 제형을 공급부의 피부 표면상에 첨가하였다. 8시간 후, 피부 표면 상의 잔여 제형은 3회의 건조 면 면봉법을 사용하여 제거되었다. 제형으로 처리하여 12 및 24시간 후에, 피부를 확산 세포로부터 탈착시켰으며, 다시 피부 표면을 3회 물에 젖은 면 면봉법을 사용하여 조심스럽게 세척하였다. 각질층을 제거하기 위해 10회의 테이프-스트리핑을 사용하였다. 그 후 피부를 유리 원판 상에 위치시키고, 90초간 60℃의 수조에서 진피와 표피로 열-분리하였다. 분리된 진피와 표피의 무게를 측정하고, 다듬은 후 0.5ml의 희석액(1%H₃PO₄:CH₃OH (1:1))으로 추출하였다. 피부 추출물을 20분간 14,500rpm으로 원심분리하였다. 수신부 용액 및 피부 추출물의 상등액에서의 베르베린 클로라이드의 농도는 HPLC로 측정하였다. 피부로부터의 베르베린 클로라이드의 회수율은 알려진 양의 약물을 피부 조직에 첨가하여, 상기에 기재한 바와 같이 처리함으로써 결정되었다.

결과

표 2는 이 실험의 결과를 요약한다.

실행 1 (C8, G22, G23 비교)
12시간	표피 (μg/g)	진피 (μg/g)	수신부 (μg/cm ² )
C8	6.15	0.22	0.069
G22	7.55	0.14	0.0625
G23	11.99	0.09	0.0025
24시간	표피 (μg/g)	진피 (μg/g)	수신부 (μg/cm ² )
C8	14.675	0.2	0.029
G22	30.95	0.43	0.1905
G23	100.315	0.64	0.0285
실행 2 (0.125%, 0.30%, G23 비교)
12시간	표피 (μg/g)	진피 (μg/g)	수신부 (μg/cm ² )
0.125%	11.67	0.14	0
0.30%	22.09	0.41	0
G23	16.68	0.1	0
24시간	표피 (μg/g)	진피 (μg/g)	수신부 (μg/cm ² )
0.125%	18.74	0.19	0.01
0.30%	39.83	0.15	0
G23	35.75	0.27	0.009

미니돼지 침투 결과는 a) C8(크림 제형)이 놀라울 정도로 잘 침투한다는 점; b) 베르베린 입자를 포함한 제형은 지속적으로 24시간 이상 방출되었다는 점(G22, G23 vs C8, 0.125% 및 0.3%); c) G22&G23(베르베린 입자를 포함하는 제형)은 C8(크림 제형)과 비교하여 24시간 이후에 표피 및 진피에서 더 많은 베르베린을 유지하였다는 점; d) 베르베린 입자를 포함한 제형은 용액으로 베르베린을 포함하는 제형보다 더 잘 침투하였다는 점(G23 vs 0.3%); e) G23은 비록 오직 0.1%의 베르베린을 포함했음에도 불구하고, 0.3% 제형과 비교하여 24시간 후에도 표피에서는 거의 동일한 양 및 진피에서는 더 많은 베르베린을 유지하였다는 점; 및 f) 다른 경피 흡수 촉진제(0.125% 제형에서의 에탄올 및 글리세롤 및 0.3% 제형에서의 프로필렌 글리콜 및 PEG 400)과 비교하여, G23에서의 SDS의 첨가는 상승된 침투율 및 진피 및 표피에서의 증가된 국소 베르베린의 농도로 이어졌다는 점.

실시예 3. 베르베린을 포함하는 국소 제형을 처리한 환자의 피부 조직 검사 결과

실험의 대상은 소세포폐암(NSCLC)의 치료를 위해 아파티닙, EGFR 저해제를 투여 받는 56세의 남성이었다. 아파티닙의 투여 이외에 대상은 매일 그의 안면 일측에 G23 제형의 국소 겔 및 나머지 측에 담체 겔(베르베린 없는 G23)의 투여를 시작하였다.

비구순 주름(코의 양 측)으로부터의 양 방향 피부 조직 검사가 대상으로부터 수집되어 2주의 국소 치료가 완료되었다. 1.0cm X 0.5cm의 피부 시료는 대상으로부터 절개 생검으로 얻었으며, 그 후 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색을 사용하여 조직학적으로 처리하였다. 평가는 교육 받은 피부 병리학자에 의해 수행되었다.

H&E 염색 결과(도 3&4)은 소포의 구조가 온전하게 유지되어 있으며, 담체 겔로 처리한 피부(도 4)에서 소포 구조의 파괴가 있었으며, 소포 상피의 표피-진피 접합부의 수포기 영역의 공포 변화에서의 염증 세포의 침윤이 상당했던 반면, G23으로 처리된 피부 영역(도 3)에서는 염증 세포의 침윤이 없었고, 이는 EGFR 저해제 관련 피부 독성의 치료를 위한 베르베린(G23)의 잠재적인 항염증 효과를 나타낸다.

실시예 4. 베르베린을 포함하는 국소 제형을 처리한 환자의 안면 병변 결과

아파티닙 저해제(EGFRI 치료)을 시작하는 대상은 4주 치료 기간 동안 안면 절반에 G23, 나머지 반에 담체 겔(베르베린 없는 G23)을 투여 받도록 등록되었다. 연구 약물의 투여를 위한 얼굴의 측면을 결정하기 위해 1:1 비율로 대상을 배정하였다. 대상은 EGFRI 치료의 시작 이전 또는 이후의 1일 이내에 연구 약물을 시작하였다. 연구 약물은 설계된 안면의 반에 취침 시간(HS)에 1일 1회(QD) 투여되었다.

안면 병변(구진 및 농포)의 수는 4주 동안 주간 방문에서 측정되었다. 도 6 내지 7에서 나타난 바와 같이, G23으로 처리된 안면 반에서의 병변의 수는 유의미하게 나머지 반 보다 낮은 명확한 경향이 발견되었으며, 이는 EGFR 저해제 또는 다른 표적 치료-유발 또는 면역 요법-유발 피부 독성을 치료하기 위한 베르베린의 잠재적인 치료적 효과를 나타낸다.

Claims

약학적으로 유효한 양의 베르베린 또는 이의 생물학적으로 동등한 유사체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 표적 치료 및/또는 면역 요법에 의해 야기된 피부 독성의 치료 및/또는 예방 방법.
제1항에 있어서, 상기 표적 치료는 EGFR 저해제, 다중티로신 카이네이즈(MTK) 저해제, MEK 저해제, 포스포이노스타이드 3-카이네이즈(PI3K) 저해제, 단백질 카이네이즈 B(AKT) 저해제, BRAF 저해제, HER2 저해제, 다중카이네이즈 혈관신생 저해제, mTOR 저해제, ALK/c-met 저해제, 다중카이네이즈 Abl 저해제, BTK 저해제, HDAC 저해제, 프로테아좀 저해제 및 RXR 작용제로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 면역 요법은 암 백신, 사이토킨제(cytokine agent), 세포 치료, 면역 체크포인트 단백질 억제제 및 면역 체크포인트 단백질 자극제로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 피부 독성은 구진농포성 발진, 반구진성 발진, 홍반, 홍조, 손톱 주위염 및 갈라짐, 모발 변성, 건조증, 점막염, 가려움증 및 수족 피부 반응으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 베르베린의 생물학적으로 동등한 유사체는 자트로르리진, 팔마틴, 콥티신, 9-데메틸베르베린, 9-데메틸팔마틴, 13-하이드록시베르베린, 베르베루빈, 팔마트루빈, 9-O-에틸베르베루빈, 9-O-에틸-13-에틸베르베루빈, 13-메틸디하이드로베르베린 N-메틸 염, 테트라하이드로프로토베르베린 및 이의 N-메틸 염, 및 9-라우로일베르베루빈 클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 베르베린의 생물학적으로 동등한 유사체는 팔마틴 또는 콥티신인 방법.
베르베린 또는 이의 생물학적으로 동등한 유사체를 포함하는 약학적으로 유효한 양의 국소용 약학적 조성물을 손상된 피부에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 표적 치료 및/또는 면역 요법에 의해 야기된 피부 독성의 치료 및/또는 예방 방법.
제7항에 있어서, 상기 표적 치료는 EGFR 저해제, 다중티로신 카이네이즈(MTK) 저해제, MEK 저해제, 포스포이노스타이드 3-카이네이즈(PI3K) 저해제, 단백질 카이네이즈 B(AKT) 저해제, BRAF 저해제, HER2 저해제, 다중카이네이즈 혈관신생 저해제, mTOR 저해제, ALK/c-met 저해제, 다중카이네이즈 Abl 저해제, BTK 저해제, HDAC 저해제, 프로테아좀 저해제 및 RXR 작용제로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제7항에 있어서, 상기 면역 요법은 암 백신, 사이토킨제, 인터페론, 인터류킨-2, 세포 치료, 면역 체크포인트 단백질 억제제 및 면역 체크포인트 단백질 자극제로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제7항에 있어서, 상기 피부 독성은 구진농포성 발진, 반구진성 발진, 홍반, 홍조, 손톱 주위염 및 갈라짐, 모발 변성, 건조증, 점막염, 가려움증 및 수족 피부 반응으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제7항에 있어서, 상기 베르베린의 생물학적으로 동등한 유사체는 자트로르리진, 팔마틴, 콥티신, 9-데메틸베르베린, 9-데메틸팔마틴, 13-하이드록시베르베린, 베르베루빈, 팔마트루빈, 9-O-에틸베르베루빈, 9-O-에틸-13-에틸베르베루빈, 13-메틸디하이드로베르베린 N-메틸 염, 테트라하이드로프로토베르베린 및 이의 N-메틸 염, 및 9-라우로일베르베루빈 클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제7항에 있어서, 상기 베르베린의 생물학적으로 동등한 유사체는 팔마틴 또는 콥티신인 방법.
제7항에 있어서, 상기 국소용 약학적 조성물은 최소 0.02 중량%의 베르베린 또는 이의 생물학적으로 동등한 유사체를 포함하는 것인 방법.
제7항에 있어서, 상기 국소용 약학적 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%의 베르베린 또는 이의 생물학적으로 동등한 유사체를 포함하는 것인 방법.
제7항에 있어서, 베르베린 또는 베르베린의 생물학적으로 동등한 유사체가 주요 약학적으로 허용 가능한 활성 성분인 방법.
제7항에 있어서, 베르베린 또는 베르베린의 생물학적으로 동등한 유사체가 유일한 약학적으로 허용 가능한 활성 성분인 방법.
제7항에 있어서, 상기 국소용 약학적 조성물은 로션, 크림, 연고, 페이스트, 젤, 스프레이, 현탁액, 유화액, 폼, 패치, 분말 및 도찰제의 형태인 것인 방법.