CZ303198A3 - Nové 5-členné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující - Google Patents

Nové 5-členné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ303198A3
CZ303198A3 CZ983031A CZ303198A CZ303198A3 CZ 303198 A3 CZ303198 A3 CZ 303198A3 CZ 983031 A CZ983031 A CZ 983031A CZ 303198 A CZ303198 A CZ 303198A CZ 303198 A3 CZ303198 A3 CZ 303198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
optionally substituted
aryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
CZ983031A
Other languages
English (en)
Inventor
Volkmar Dr. Wehner
Hans Ulrich Dr. Stilz
Wolfgang Dr. Schmidt
Dirk Dr. Seiffge
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh filed Critical Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh
Publication of CZ303198A3 publication Critical patent/CZ303198A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:
Nové 5-členné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující (57) Anotace:
Předmětem řešení jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Β, E, W, Y, Z, R, R2, R2a, R2b, R3, g a h mají významy uvedené v nárocích. Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými léčivovými účinnými látkami, které jsou například vhodné pro terapii nebo profylaxi zánětových onemocnění, například revmatoidní artritidy, nebo alergických onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory adheze a migrace leukocytů nebo/a antagonisté adhezního receptorů VLA-4 patřícího ke skupině integrinů. Uvedené sloučeniny se obecně hodí pro terapii nebo profylaxi nemocí, které jsou způsobeny nežádoucí mírou adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo jsou s tím spojeny, nebo u kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrice, které spočívají v interakcích VLA-4-receptorů s jejich ligandy. Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich použití při terapii a profylaxi uvedených chorobných stavů a farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I.
a ť°>·
Z—Y fi ?
-B—C—N— • · • ·
176367/KB
.........
1
Nové 5-členné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I w ν·^β \ /
Z—Y
R
I
N,2a ·?
R
-c-[-ch2-]_e (I) ve kterém Β, E, W, Y, Z, R, R^, R^a, r^, r^, g a h mají dále uvedené významy. Sloučeniny vzorce I jsou cennými léčivovými účinnými látkami, které se například hodí pro terapii a profylaxi zánětových onemocnění, například revmatoidní artritidy, nebo alergických onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory adheze a migrace leukocytů a/nebo antagonisté adhezního receptoru VLA-4 náležejícího ke skupině integrinů. Obecně se hodí pro'terapii nebo profylaxi nemocí, které jsou způsobeny nežádoucí mírou adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo jsou s tím spojeny, nebo nemocí, u kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrice, které spočívají ve výměnných účincích receptorů VLA-4 s jejich ligandy. Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich použití v terapii a profylaxi uvedených chorobných stavů a farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I jako účinné látky.
Dosavadní stav techniky
Integriny představují skupinu adhezních receptorů, které
- 2 hrají podstatnou roli u vazebných procesů buňka-buňka a bufíka-mimobuněčná matrice. Tyto látky mají alfa,beta-heterodimerovou strukturu a vykazují rozsáhlé buněčné rozšíření a vysokou míru evolučního přetrvávání. K integrinům patří například fibrinogenový receptor na trombocytech, který vstupuje v interakci především se sekvencí RDG fibrinogenu, nebo vitronektinový receptor na osteoklastech, který vstupuje v interakci především se sekvencí RGD vitronektinu nebo osteopontinu. Integriny se rozdělují do třech velkých skupin, kterými jsou podskupina beta2 se zástupci LFA-1, Mac-1 a p!50/95, kteří jsou zejména zodpovědní za interakci buňka-buňka imunitního systému, a podskupiny betal a beta3, jejichž zástupci hlavně zprostředkují vazbu buněk ke složkám mimobuněčné matrice (Ruoslahti, Annu.Rev.Biochem,1988, 57, 375).
Integriny podskupiny Beta), nazývané také jako proteiny VLA (very latě (activation)antigen), zahrnují alespoň šest receptoru, které vstupují do specifické interakce s fibrinonektinem, kolagenem nebo/a lamininem jako ligandy. Uvnitř skupiny VLA je integrin VLA-4 (alfa4beta1) netypický tím, že je omezen hlavně na lymfoidní a myeloidní buňky, přičemž u těchto buněk je zodpovědný za interakce buňka-buňka z četnými dalšími buňkami. Integrin VLA-4 například zprostředkuje interakci T- a B-lymfocytů s hepari-II-vazebným fragmentem lidského plasmafibřonektinu (FN). Vazba integrinu VLA-4 s heparin-IIvazebným fragmentem plasmafibřonektinu spočívá především na interakci se sekvencí LDVP. Na rozdíl od fibrinogenového receptoru nebo vitronektinového receptoru není integrin VLA-4 typickým integrinem vázajícím se k sekvenci RGD (Kilger a Holzmann, J.Mol.Meth.1995, 73, 347).
Leukocyty cirkulující v krvi vykazují normálně pouze nepatrnou afinitu k vaskulárním endoteliálním buňkám, které tvoří vystýlku krevního řečiště. Cytokiny, které jsou poskytovány zanícenou tkání, způsobují aktivaci endoteliálních buněk a tím expresi velkého množství povrchových buněčných antigenů. Tyto antigeny například zahrnují adhezní molekuly ELAM-1
- 3 (Endothelia Cell Adhesion Molecule-1, tato molekula bývá také označována jako E-selektin), které mezi jiným váží neutrofily, ICAM-1 (Intercellular Adhesion molecule-1), které vstupují v interakci s antigenem LFA-1 (Leucocyte Functionassociated antigen 1) na leukocytech, a VCAM-1 (vascular Cell Adhesion molecule-1), které váží rozličné leukocyty a mezi jiným lymfocyty (Osborn a kol., Cell 1989,59,1203). Molekula VCAM-1 je stejně jako molekula ICAM-1 členem nadřazené imunoglobulin-gen-třídy. Molekula VCAM-1 (zprvu známa jako INCAM-110) byla identifikována jako adhezní molekula, která je indukována na endoteliálních buňkách zánětovými cytokiny, jakými jsou'TNF, IL-1 a lipopolysacharidy (LPS).
Elices a kol. ukázali, že VLA-4 a VCAM-1 tvoří pár receptorligand, který zprostředkuje přichycení lymfocytů na aktivovaném endotelu. Vazba molekuly VCAM-1 k integrinu VLA-4 přitom není realizována interakcí integrinu VLA-4 se sekvencí RDG, nebot tato sekvence není v molekule VCAM-1 obsažena (Bergelson a kol., Current Biology 1995, 5, 615).Integrin VLA-4 se však vyskytuje také na jiných leukocytech a adhezním mechanismem VCAM-1/VLA-4 je také zprostředkováno přychycení dalších leukocytů, mezi které patří zejména lymfocyty. Integrin VLA-4 takto představuje jediný příklad beta 1-integrinového receptorů, který prostřednictvím ligandů VCAM-1, popřípadě fibronektinu,hraje roli jak při interakcích typu buňka-buňka, tak i při interakcích mezi buňkou a mimobuněčnou matricí.
Cytokinem indukované adhezní molekuly hrají důležitou roli při seskupování se leukocytů v extravaskulární tkáňové oblasti. Leukocyty se seskupují v oblasti zánětové tkáně účinkem buněčných adhezních molekul, které jsou exprimovány na povrchu endoteliálních buněk a které slouží jako ligandy pro buněčné povrchové proteiny nebo komplexy leukocytu (receptory) (pojmy ligand a receptor mohou být použity také obráceně). Leukocyty z krve musí být nejdříve zachyceny na endoteliálních buňkách, než mohou dále putovat do synovie. Poněvadž molekula VCAM-1 se váže na buňky, které nesou integrin VLA-4 (alfa4beta1) a kterými jsou eosinofily, T- a B-lymfocyty, • ·
- 4 • · · · • · ·· 4 monocyty ale také neutrofily, má tato molekula a mechanismus VLA-4/VCAM-1 za funkci přeskupovat uvedené buňky z krevního proudu do infekčních oblastí a zánětových ohnisek (Elices a kol., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz a kol..,J.Exp.Med. 1 996, 183, 2175).
Adhezní mechanismus VCAM-1/VLA-4 byl dáván do souvislosti s celou řadou fyziologických a patologických procesů. Molekula VCAM-1 je kromě cytokinem aktivovaného endotelu mimojiné exprimována také následujícími buňkami; myoblasty, lymfoidní dentritické buňky a tkáňové makrofágy, revmatoidní synovium, zytokinem stimulované neurální huňky, parietální epitelové buňky Bowmansova pouzdra, buňky renálního tubulárního epitelu, buňky zanícené tkáně při odmítnutí srdečního nebo ledvinového transplantátu nebo buňky intestinální tkáně při nemoci roub vrsus hostitel. Molekuly VCAM-1 lze také nalézt exprimované na takových tkáňových areáliích arteriálního endotelu, které odpovídají raným arteriosklerotickým plakám králi čího modelu. Dodatečně je molekula VCAM-1 exprimována na foli kulárních dentritických buňkách lidských lymfatických uzlin a nachází se také na buňkách trámčiny (podpůrné vazivové tkáně kostní dřeně) například u myši. Posledně uvedené zjištění ukazuje také na funkci molekuly VCAM-1 při vývoji B-buněk. Integrin VLA-4 byl kromě toho, že existuje na buňkách hematopoetickeho původu, nalezen také například na melanomových buněčných řadách a adhezní mechanismus VCAM-1/VLA-4 je dáván do souvislosti s metastázováním uvedených nádorů (Rice a kol. Science 1989, 246, 1303) .
Hlavní forma, ve které se molekula VCAM-1 nachází in vivo na endoteliálních buňkách, je označována jako VCAM-7D přičemž tato forma nese sedm imunoglobulinových domén. Domény 4, 5 a 6 se podobají svými aminokyselinovými sekvencemi doménám 1, 2 a 3. Čtvrtá doména je u další formy sestávající z šesti domén, která je zde jako označena jako VCAM-6D, odstraněna alternativní kopulací. Také forma VCAM-6D je schop na vázat buňky exprimující molekulu VCAM-6D.
• ·
- 5 Λ Λ ·
Další informace ο integrinu VLA-1, molekule VCAM-1, integrinech a vazebných proteinech lze například nalézt v článcích: Kilger a Holzmann,J.Mol.Meth. 1995,73,347 ; Elices,
Cell Adhesion in Human Desease, Wiley, Chichester 1995,S.79; Kuipers, Springer Semin.Immunopathol.1995, 16, 379.
Vzhledem k roli mechanismu VCAM-1/VLA-4 při buněčných adhezních procesech, které se uplatňují například při infekcích, zánětech nebo ateroskleróze, byly učiněny pokusy léčit nemoci, například zejména záněty, zásahy do uvedených adhezních procesů (Osborn a kol., Cell 1989,59,1203). Metodou sloužící k tomuto účelu je použití monoklonálních protilátek, které jsou řízeny proti integrinu VLA-4. Takové monoklonální protilátky (mAK), které jako VLA-4-antagonisté blokují interakci mezi molekulou VCAM-1 a integrinem VLA-1, jsou známé.
Takto například anti-VLA-4 mAK HP2/1 a HP1/3 inhibují zachycení Ramos-buněk (B-buftkám podobné buňky) exprimujících integrin VLA-4 na lidských buňkách enaotelu pupeční šňůry a na COS-buňkách transfekovaných VCAM-1. Rovněž anti-VCAM-1 mAK 4B9 inhibuje adhezi Ramos-buněk, Jurkat-buněk (T-buňkám podobné buňky) a HL60-buněk (granulocytům podobné buňky) na COS-buňkách transfekovaných genetickými konstrukty, které indukují expresi molekul VCAM-6D a VCAM-7D. Údaje in vitro pro pritilátky, které jsou řízeny proti podjednotce alfa4 integrinu VLA-4, ukazují, že zachycení lymfocytů na synoviálních endotelových buňkách je blokováno, přičemž jde o adhezi, která hraje roli při revmatoidní artritidě (van Dinther a kol., J.Immunol.1991,147, 4207).
Pokusy in vivo ukázaly, že experimentální autoimunitní encefalomyelitida může být inhibována protilátkou anti-alfa4 mAK. Monoklonální protilátkou řízenou proti řetězci alfa4 integrinu VLA-4 je rovněž blokováno putování leukocytů do ohniska zánětu. Ovlivnění VLA-4-odvislého adhezního mechanismu působením protilátek bylo rovněž zkoumáno na modelu astmatu s cílem zkoumat úlohu integrinu VLA-4 při seskupování leukocytů v zanícené plicní tkáni (USSN07/821,768; EP-A-626861). Podání protilátek anti-VLA-4 inhibovalo pozdní fázovou reakci a φ φ φ
nadměrnou reakci dýchacích cest u alergických ovcí.
Od VLA-4 odvislý buněčný adhezní mechanismus byl rovněž zkoumán na primátovém modelu zánětového střevního onemocnění (IBD - inflammatory bowel desease). U tohoto modelu, který odpovídá ulcerativní kolitidě u lidí, poskytuje podání protilátek anti-VLA-4 výrazné snížení akutního zánětu.
Kromě toho bylo prokázáno, že na VLA-4 závislá buněčná adheze hraje roli při následujících klinických stavech, včetně dále uvedených chronických zánětových procesech: revmatoidní artritida (Cronstein a Weismann, Arthritis Rheum.
1993, 36, 147; Elices a kol.,J.Clin.Invest.1994,93,405), Diabetes mellitus (Yang a kol., Proč.Nati.Acad.Sci.USA 1993,90, 10494), systemicky lupus erythematosus (Takeuchi a kol.,J.Clin. Invest.1993,92,3008),allergie vleklého typu (alergie typu IV) (Elices a kol.,Clin.Exp.Rheumatol.1993,11,s.77), roztroušená skleróza (Yednock a kol.,Nátuře 1992,356,63), malárie (Ockenhouse a kol.,J.Exp.Med.1992,176,1183), arterioskleróza (O'Brien a kol.,J.Clin.Invest.1993,92,945), transplantace (Isobe a kol.,Transplantation Proceeding 1994,26,867-868), rozličné malignity, například melanom (Renkonen a kol.,Am.J. Pathol.1992,140,763), lymfom (Freedman a kol., Blood 1992, 79,206) a další (Albelda a kol.,J.Cell Biol.1991,114,1059).
Blokování integrinu VLA-4 vhodnými antagonisty nabízí účinné terapeutické možnosti, zejména například možnost léčit rozličné zánětové stavy, včetně astmatu a IBD. Mimořádná vhodnost antagonistů VLA-4 pro léčení revmatoidní artritidy přitom, jak již bylo uvedeno, vyplývá ze skutečnosti, že leukocyty z krve musí být nejdříve zachyceny na endoteliálních buňkách, dříve než mohou putovat do synovia a že při tomto zachycení hraje roli VLA-4-receptor. O tom, že zánětové agencie indukují na endoteliálních buňkách molekuly VCAM-1 (Osborn,Cell 1990, 62,3; Stoolman,Cell 1989,56,907), a o seskupování různých leukocytů v infekčních oblastech a v zánětových ohniscích byly již učiněny zmínky v předcházejícím textu. T-Buňky jsou • ·
- 7 na aktivovaném endotelu hlavně prostřednictvím adhezního mechanismu LFA-1/ICAM-1 a adhezního mechanismu VLA-4/VCAM-1 (Springer,Cell 1994,76,301). U většiny synoviálních T-buněk je vazebná kapacita VLA-4 pro molekuly VCAM-1 zvýšena při revmatoidní artritidy (Postigo a kol.,J.Clin.Invest.1992, 89,1445). Dodatečně byla pozorována zesílená fixace synoviálních T-buněk na fibronektin (Laffon a kol.,J.Clin.Invest. 1991,88,546; Morales-Ducret a kol.,J.Immunol.1992,149,1424). Integrin VLA-4 je rovněž vysoce regulován jak v rámci jeho exprese, tak také, pokud jde o jeho funkci na T-lymfocytech revmatoidní synoviální membrány. Blokování vazby VLA-4 na jeho fyziologické ligandy, kterými jsou VCAM-1 a fibronektin, umožňuje účinnou inhibici nebo alespoň zmírnění kloubových zánětových procesů. To bylo také potvrzeno pokusy s protilátkou HP2/1 na krysách typu Lewis s adjuvantní artritidou, u kterých byla pozorována účinná prevence choroby (Barbadillo a kol., Springer Semin.Immunopathol.1995,16,427). Integrin VLA-4 tedy představuje důležitou terapeutickou cílovou molekulu .
Výše uvedené VLA-4-protilátky a použití těchto protilátek jako antagonistů VLA-4 jsou popsané v patentových přihláškách WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094,
WO-A-94/17828 a WO-A-95/19790. V patentových přihláškách WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 a WO-A-96/20216 jsou popsané peptidové sloučeniny jako antagonisté VLA-4. Použití uvedených protilátek a peptidových sloučenin jako léčiv je však spojeno s obtížemi, mezi které například patří nedostatečná dostupnost pro organismus při perorálním podání, snadná odbouratelnost nebo imunogenní účinek při dlouhodobém podávání. Trvá tedy potřeba najít nové antagonisty VLA-4 s příznivým aplikačním profilem pro použití v terapii a profylaxi.
V patentových dokumentech WO-A-94/21607 a WO-A-95(14008 jsou popsané substituované 5-členné heterocyklické sloučeniny, v patentových dokumentech EP-A-449079, EP-A-530505 (Us-A5389614), WO-A-93/18057, EP-A-566919 (US-A-5397796), EP-A• ·
580008 (US-A-5424293) a EP-A-584694 (US-A-5554594) jsou popsané hydantoinové deriváty, které vykazují inhibiční účinek vůči agregaci trombocytů. V patentovém dokumentu EP-A-842943 (německá patentová přihláška 19647380.2) se uvádí, že takové sloučeniny překvapivě inhibují také adhezi leukocytu a že jsou také antagonisty VLA-4. Další výzkumy ukázaly, že také sloučeniny tvořící předmět vynálezu jsou silnými inhibitory adheze leukocytů a antagonisty VLA-4.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
O
II
W N \ /
Z—Y
(I) ve kterém
113 1
W znamená skupinu R -A-C(R ) nebo skupinu R -A-CH=C,
Y znamená karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu,
Z znamená skupinu N(R°), atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu,
A znamená dvoumocný zbytek z množiny zahrnující (C--C,)I b alkylenovou skupinu, (C^-C^)-cykloalkylenovou skupinu, fenylenovou skupinu, fenylen-(-Cg)-alkylovou skupinu (C1-Οθ)-alkylenfenylovou skupinu, fenylen-(C2~Cg)alkenylovou skupinu nebo dvoumocný zbytek 5- nebo 6členného nasyceného nebo nenasyceného heterocyklu, který může obsahovat jeden nebo dva dusíkové atomy a • ·
který může být jednou nebo dvakrát substituován (C1-Cg)-alkylovou skupinou nebo dvojnou vazbou vázaným ato mem kyslíku nebo atomem síry,
B znamená dvoumacný (C]-Cg)-alkylenový zbytek, který může být nesubstituován nebo substituován substituentem z množiny zahrnující (C]-Cg)-alkylovou skupinu, (C2~Cg)-alkenylovou skupinu, (C2-Cg)-alkinylovou skupinu, (Cg-C]θ)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^g)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou. (Cg-C., 4 )-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C]4)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu a na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-{ C]-Cg )-alkylovou skupinu,
E a Ea nezávisle jeden na druhém znamenají tetrazolylovou skupinu, skupinu (RO)2P(O), skupinu HOS(O)2, skupinu R^NHS(O)2 nebo skupinu R^CO,
R° znamená atom vodíku, (C]-Cg)-alkylovou skupinu, ^g-C]2) cykloalkylovou skupinu, (Cg-C]2)-cykloalkyl-(C]-Cg)alkylovou skupinu, (Cg-C]2)-bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C]2)-bicykloalkyl-(C]-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C]2)-tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C]2)-tricykloalkyl-(C]-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C]4)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C]4)-aryl-(C]-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C]-Cg)-alkylovou skupinu, skupinu H-CO, skupinu (C]-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C]2)-cykloalkylCO, skupinu (Cg-C]2)-cykloalkyl-(C]-Cg)-alkyl-CO,skupinu (Cg-C]2)-bicykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C]2)- bicykloalkyl- (C]-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C]2)-tricykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C]2)-tricykloalkyl-(C]-Cg)-alkylCO, případně substituovanou skupinu (Cg-C]4)-aryl-CO,
na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C14)-aryl-(-Cg)-alkyl-CO, případně substituovanou skupinu heteroaryl-CO, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou skupinu heteroaryl-(C1-Cg)-alkyl-CO, (C]-Cg)-alkyl-S(O)^, skupinu (Cg-C)-cykloalkyl-S(O) , skupinu (C3-C]2)-cykloalkyl-(C1-Cg)-alkyl-S(O) , skupinu (Cg-C^ £ )-bicykloalkyl-S (O)n, skupinu (Cg-C^Uhicykloalkyl-(C.j-Cg)-alkyl-S(O)n, skupinu (Cg-C1 )-tricykloalkyl-SÍO)^, skupinu (Cg-C^)-tricykloalkyl-(C^-Cg)alkyl-S(O)n, případně substituovanou skupinu (Cg-C^)aryl-S(O) , na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C^)-aryl-(C^-Cg)-alkyl-S(O)n, případně substituovanou skupinu heteroary-S(0)n nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou skupinu heteroaryl- (C.j-Cg )-alkyl-S (O) , přičemž n znamená 1 nebo 2,
H lo O Ó
R, R , R , Ru a Ru nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu nebo na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C .^) aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, znamená skupinu X-NH-C(=NH)-(Cí^ ) nebo skupinu X -NH(Cí^Jpf přičemž p znamená 0, 1, 2 nebo 3,
X znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C^—Cg)— alkylkarbonylovou skupinu, (C^-Cg)-alkoxykarbonylovou skupinu, (C^-C1g)-alkylkarbonyloxy-(C -Cg >-alkoxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C1)-arylkarbonylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)aryloxykarbonylovou skupinu, (Cg-C14)-aryl-(C^-Cg)-alkoxykarbonylovou skupinu, která může být také substituována na arylovém zbytku, skupinu (RaO)2P(O), kyano-skupinu hydroxy-skupinu, (C.|-Cg)-alkoxy-skupinu, (Cg-C^ ) -aryl(C]-Cg)-alkoxy-skupinu, která může být také substituována na arylovém zbytku, nebo amino-skupinu,
-11má některý z významů uvedených pro X nebo znamená skupinu R1-NH-C(=N-R), přičemž R' a R nezávisle jeden na druhém mají významy uvedené pro X,
R , Rz a Rz nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (Cn-Co)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C14)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^4)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu nebo (Cg-Cg)cykloalkyl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu,
11
R znamená skupinu R NH, (Cg-C^)cykloalkylovou skupinu, (Č9-C12)-cykloalkyl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^)bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C^2)-bicykloalkyl-(C^-Cg)alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-tricykloalkylovou skupinu, (Cg-Ci2)-tricykloalkyl-(Ci-Cg)-alkylovou skupinu, skupinu CO-N(Ra)-R4-EAneboskupinu CO-R^-R^-R^, přičemž však
R^ nemůže znamenat 1-adamantylovou skupinu v případě, že
13 1 současně W znamena skupinu R -A-C(R ), R -A znamena 13
4-amidinofenylovou skupinu, R znamená methylovou skupinu, Z znamená skupinu NH, Y znamená karbonylovou 2 skupinu, B znamená skupinu CH2, R a R znamenají atom vodíku, E znamená hydroxykarbonylovou skupinu, g znamená 0 a h znamená 1 a jak vzhledem k asymetrickému uhlíkovému atomu v dioxoimidazolidinovém kruhu, tak i 2 3 vzhledem k uhlíkovému atomu, který nese zbytky R a R , forma R a forma S jsou v molárním poměru 1:1,
R4 znamená dvoumocný (C^-C^)-alkylenový zbytek, který je substituován substituentem z množiny,zahrnující skupinu R^NH, (Cg-C^ 2 )-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^)cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C^2)-bicykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-tricykloalkylovou skupinu a (Cg-C2)tricykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, a který může být dodatečně substituován jednou nebo dvěma • ·
- 12 «· ·· • « · • · · · • · · • · · · ·· • · · · • · · β · ··· · • * · stejnými nebo různými (-C^)-alkylovými skupinami, r5 znamená dvoumocný zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny, při• čemž volné funkční skupiny mohou být chráněny ochrannými skupinami, které jsou obvyklé v chemii peptidů, nebo se mohou vyskytovat jako estery nebo amidy a v případě aminokyseliny nebo azaaminokyseliny nese dusíkovy atom N-koncové aminoskupiny zbytek R , má .nezávisle na R významy R nebo znamená přímou vazbu, θ
znamená skupinu R -NH nebo skupinu Het,
R znamená (Cg-C^2)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^)- cykloalkyl-( C.j-Οθ )-alkylovou skupinu, (Cg-C^ ) -bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C^J-bicykloalkyl-íC^CgJ-alkylovou skupinu, (Cg-C^)-tricykloalkylovou skupinu nebo (Cg-C12)-tricykloalkyl-(-Οθ)-alkylovou skupinu,
R znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, (Cη~C1θ)-alkylaminokarbonylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylaminokarbonylovou skupinu, případně/substituovanou (Cg-C^)-arylaminokarbonylovou skupinu, (C^-C^g)alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C-j2)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C12)_cykloalkyl(-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C)“bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C .j 2 )-bicykloalkyl-(C.j-Cg)-alkylovou skupinu (Cg-C^2)-tricykloalkylovou skupinu nebo (Cg-C^) tricykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu,
R1® znamená hydroxy-skupinu, (C^-Cg)-alkoxy-skupinu, (Cg-C 1 4 )-aryl-(C.j-Cg )-alkoxy-skupinu, která může být také substituována na arylovém zbytku, případně substituovanou (Cg-C^4)-aryloxy-skupinu, (-Cg)-alkylkar99 99
9 9 9
9 99
499 9 4
9 9 *4
• ·
- 13 9 4 4 • 9 ··· • · · 9 9
9 9 9
49 bonyloxy-(C -Cg)-alkoxy-skupinu, (Οθ-C )-arylkarbonyloxy-(C1-C,)-alkoxy-skupinu, amino-skupinu, mono8 nebo di-((C1-Cg)-alkyl)amino-skupinu, skupinu R -NH nebo skupinu Het,
R1 1 znamená skupinu R^NH-CO, skupinu R^-NH-CS, skupinu R14aO-CO, skupinu R14bCO, skupinu R14cS(O), skupinu R^^SÍO^, skupinu R^4eNH-S(O) nebo skupinu R^ 4^ NH-S (0) £ ,
2
R znamená případně substituovanou (Cg-C1)-arylovou skupinu, (Cg-C14)-aryl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, která může být také substituována na arylovém zbytku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C-Cg)alkylovou skupinu, (C2~Cg)-alkenylovou skupinu, (C2~Cg)alkinylovou skupinu nebo skupinu R1^,
R1^ znamená atom vodíku, (C-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^)-aryl(Ci-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu nebo (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu,
4a
R znamená případně substituovanou heteroarylovou skupinu, ha heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroary 1-{C .j-Cg )-alky lovou skupinu nebo skupinu R1\
R^4b a R^4^ nezávisle jeden na druhém znamenají na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C)-aryl-(C-Cg)alkylovou skupinu, případně substitiovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C..-Cg)-alkylovou skupinu nebo · o skupinu R ,
R14c a R14e nezávisle jeden na druhém znamenají (C—Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)-arylovou skupinu, (Cg-C)-aryl-(C-Cg)-alkylovou skupinu, • ·
- 14 která může být také substituována na arylovém zbytku, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroary 1-(C.j -Cg) -alkylovou skupinu nebo skupinu R^, nebo připadne substituovanou heteroarylovou skupinu,
R1^f . znamená na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C14)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-í^-Cg)alkylovou skupinu, (Cg-C12)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C.j 2 ) “bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C^) bicykloalkyl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^)“tricykloalkylovOu skupinu nebo (Cg-C^^tricykloalkyl(C-j-Cg)-alkylovou skupinu,
R1^ znamená skupinu R1θ-(C1-Cfi)-alkylovou skupinu nebo skuo16 pinu R , r16 znamená zbytek 3- až 1 2-členného monocyklického kruhu nebo zbytek 6- až 24-členného bicyklického nebo tricyklického kruhu, přičemž tyto kruhy jsou nasycené nebo částečně nenasycené, mohou také obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo odlišné kruhové atomy z množiny , zahrnu jící atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a mohou být substituovány jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující alkylovou skupiunu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a oxo-skupinu,
Het znamená zbytek přes kruhový dusíkový atom vázaného 5až 10-členného monocyklického nebo polycyklického heterocyklu, který může být aromatický nebo částečně nenasycený anebo nasycený, může obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo odlišné dodatečné kruhové heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a může být případně substituován na uhlíkových atomech a dodatečných kruhových dusíkových atomech, přičemž na dodatečných kruhových dusíko• · • ·
- 15 vých atomech mohou být jako substituenty stejné nebo odlišné skupiny RC, RCCO nebo RcO-CO, a g a h nezávisle jeden na druhém znamenají 0 nebo 1, ve všech stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Alkylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. To platí také v případě, kdy tyto skupiny nesou substituenty nebo samy vystupují jako substituenty jiných skupin, jako je tomu například v alkoxy-skupinách, alkoxykarbonylových skupinách nebo arylalkylových skupinách. Odpovídajícím způsobem to platí také pro dvoumocné alkylenové zbytky. Příklady vhodných (C.j -C.j θ )-alkylových skupin jsou: methylová skupina, ethylo vá skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, isopentylová skupina, isohexylová skupina, 3-methylpentylová skupina, 2,3,5trimethylhexylová skupina, sek.butylová skupina, terč.butylová skupina, terč.pentylová skupina a neopentylová skupina.
Výhodnými alkylovými skupinami jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina a terč.butylová skupina.
Obě volné vazby v alkylenovém zbytku mohou vycházet z jednoho a téhož uhlíkového atomu nebo mohou vycházet z různých uhlíkových atomů.
Příklady alkylenových skupin jsou methylenová skupina, ethylenová skupina (1,2-ethylenová skupina), tri-, tetra-, penta- a hexamethylenová skupina, 1-methylethylenová skupina
- 16 a 2-methylethylenová skupina (=1,2-propylenová skupina),
1.1- dimethylethylenová skupina, 2,2-dimethyl-1,3-propylenová skupina, alkylovou skupinou substituovaná methylenová skupina, například methylenová skupina, která je substituována methylovou skupinou (=methylmethylenová skupina nebo
1.1- ethylenová skupina nebo ethylidenová skupina), methylenová skupina, která je substituována ethylovou skupinou, isopropylovou skupinou, isobutylovou skupinou nebo terc.butylovou skupinou, nebo methylenová skupina, která je substituována dvěma alkylovými skupinami, například dimethylmethylenová skupina (=2,2-propylenová skupina nebo 2-propylidenová skupina).
Také alkenylové skupiny a alkenylenové skupiny, jakož i alkinylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené.
Příklady alkenylových skupin jsou vinylová skupina,
1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina (=allylová skupina), butenylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina.
Příklady alkenylenových skupin jsou vinylenová skupina nebo propenylenová skupina.
Příklady alkinylových skupin jsou ethinylová skupina,
1-propinýlová skupina, 2-propinylová skupina (=propargylová skupina) nebo 6-hexinylová skupina.
Příklady cykloalkylových skupin jsou zejména cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, cyklononylová skupina, cyklodecylová skupina, cykloundecylová skupina a cyklododecylová skupina, které mohou být také například substituovány (C^-C^)-alkylovou skupinou.
Jako příklady substituovaných cykloalkylových skupin lze uvést 4-methylcyklohexylovou skupinu a 2,3-dimethylcyklo- 17 pentylovou skupinu. To samé platí analogicky pro cykloalkylovou skupinu.
V případě, že znamená nasycený monocyklický kruh, který neobsahuje žádné kruhové heteroatomy, potom se jedná o cykloalkylovou skupinu, zatímco v případě, že R1^ obsahuje v kruhu jeden nebo několik heteroatomů, potom se jedná o heterocyklický zbytek. 3- až 12-členné kruhy obsahují 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 kruhových členů.
Bicykloalkylové skupiny, tricykloalkylové skupiny a zbytky 6- až 24-člebných bicyklických a tricyklických kruhů ve významu R θ se formálně získají odejmutím jednoho atomu vodíku z odpovídajících bicyklických a tricyklických sloučenin. Odpovídající bicyklické a tricyklické sloučeniny mohou jako kruhové atomy obsahovat bučí pouze uhlíkové atomy, přičemž v tomto případě se jedná o bicykloalkany nebo tricykloalkany, nebo mohou v případě zbytků ve významu R1b obsahovat také jeden až čtyři stejné nebo odlišné heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž v tomto případě se jedná o aza-, oxa- a thiabicykloa -tricykloalkany.
V případě, že uvedené zbytky heteroatomy obsahují, potom jsou těmito heteroatomy výhodně jeden nebo dva heteroatomy, zejména dusíkové atomy nebo kyslíkové atomy.
To platí také pro 3- až 12-členné monocyklické kruhy.
Uvedené heteroatomy se mohou nacházet v libovolných polohách v bicyklickém nebo tricyklickém skeletu, přičemž se mohou nacházet v můstcích a v případě dusíkových atomů také na konci můstků.
Jak bicykloalkany a tricykloalkany, tak také jejich heteroanalogy mohou být zcela nasycené nebo mohou obsahovat jednu nebo několik dvojných vazeb, přičemž výhodně obsahují
- 18 jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jsou zejména zcela nasycené.
Jak bicykloalkany a tricykloalkany, tak i jejich hetero analogy a jak jejich nasycení, tak i jejich nenasycení zástupci mohou být nesubstituovány nebo substituovány v libovolných vhodných polohách jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty, například jednou nebo dvěma oxo-skupinami nebo/a zejména jednou nebo několika, například jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi stejnými nebo odlišnými (C^-C^)alkylovými skupinami, například methylovými skupinami nebo isopropylovými skupinami, výhodně methylovými skupinami.
Volná vazba bicyklických nebo tricyklických skupin se může nacházet v libovolné poloze molekuly, přičemž takové skupiny mohou být také vázaný přes koncový nůstkový atom nebo přes atom nacházející se uvnitř můstku. Tato volná vazba se však může také nacházet v libovolné stereochemické poloze, například v poloze exo .nebo v poloze endo. To samé zase odpovídajícím způsobem platí pro monocyklické kruhy.
Příklady základních struktur, od kterých mohou být odvozeny bicykloalkylové skupiny nebo bicyklické skupiny ve významu R1^, jsou norbornan (=bicyklo/2.2.1/heptan), bicyklo/2.2.2/oktan a bicyklo/3.2.1/oktan.
Příklady kruhových systémů, které obsahují heteroatomy, jsou nenasycené nebo které jsou substituovány, jsou 7-azabicyklo/2.2.1/heptan, bicyklo/2.2.2/okt-5-en a kafr (=1,7,7trimethyl-2-oxobicyklo/2.2.2/heptan).
Příklady systémů, od kterých může být odvozen tricykloalkylový zbytek nebo tricyklický zbytek ve významu R^, jsou 3 8 tvistan (=tricyklo/4.4.0.0 ' /děkan), adamantan (=tricyklo/3.3.1.13'7/dekan), noradamantan (=tricyklo/3.3.1.0^'^/nonan), tricyklo/2.2.1 . ()2 ' ^/heptan, tricyklo/5.3.2.0^' ^/dodekan, tricyklo/5.4.0. ()2 ' ^/undekan nebo tricyklo/5.5. 1 . 0/tridekan.
• *
- 19 Výhodně se bicykloalkylové zbytky, tricykloalkylové zbytky a bicyklické nebo tricyklické zbytky ve významu R^ odvozují od přemostěných bicyklenů, popřípadě tricyklenů, tj. od systémů, ve kterých mají kruhy společné dva nebo několik -atomů.
Výhodnými zbytky ve významu R^ jsou bicyklické nebo tricyklé zbytky obsahující 6 až 18 kruhových členů, obzvláště výhodně 7 až 12 kruhových členů. Z jednotlivých výhodných zbytků lze uvést 2-norbornylovou skupinu a to jak 2-norbornylovou skuginu s volnou vazbou v poloze exo, tak i 2-norbornylovou skupinu s volnou vazbou b poloze endo, 2-bicyklo/3.2.1/oktylovou skupinu, 1-adamantylovou skupinu, 2-adamantylovou skupinu, noradamantylovou skupinu, například 3-noradamantylovou skupinu, a homoadamantylovou skupinu. Z těchto skupin je obzvláště výhodná 1- a 2-adamantylová skupina.
(Cg-C^4)-Arylovými skupinami jsou například fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, bifenylylová skupina, anthrylová skupina nebo fluorenylová skupina.
(Cg-C.^)-Arylovými skupinami jsou například fenylová skupina, naftylová skupina nebo bifenylylová skupina.
(Čg-Ciθ)-Arylovými skupinami jsou například fenylová nebo naftylová skupina.
Výhodnými arylovými skupinami jsou zejména 2-bifenylylová skupina, 3-bifenylylová skupina, 4-bifenylylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina a zejména fenylová skupina.
Arylové skupiny, zejména fenylová skupina, mohou být jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát, substituovány stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující (C^-Cg)-alkylovou skupinu, zejména (C1-C4)-alkylovou skupinu, (-Cg)-alkoxy-skupinu, zejména (C^-C^)-alkoxy-skupinu, atomy halogenů, nitro-skupinu, amino-skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, methylendioxy-skupinu, ethylendioxy-skupinu, kyano-skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, (C^-C^)-alkoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxy-skupinu, skupinu (IcO^PÍO), skupinu (ICO^HOJ-O- a tetrazolylovou skupinu.
To samé odpovídajícím způsohem platí například pro . zbytky, jakými jsou arylalková skupina nebo arylkarbonylová skupina.
Arylalkylovými zbytky jsou zejména benzylová skupina, jakož i 1- a 2-naftylmethylová skupina, 2-, 3- a 4-bifenylylmethylová skupina a 9-fluorenylmethylová skupina, dále 1-fenylethylová skupina a 2-fenylethylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny mohou být substituované.
Substituovanými arylalkylovými zbytky jsou například jednou nebo vícekrát (C^-Cg)-alkylovou skupinou, zejména (C^-C^)-alkylovou skupinou, na arylovém zbytku substituovaná benzylová skupina a naftylmethylová skupina, například 2-, 3a 4-methylbenzylová skupina, 4-isobutylbenzylová skupina, 4terc.butylbenzylová skupina, 4-oktylbenzylová skupina, 3,5-dimethylberizylová skupina, pentamethylbenzylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-1-naftylmethylová skupina, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-2-naftylmethylová skupina, jednou nebo několika (C1-Cg)-alkoxy-skupinami, zejména (C^-C4)-alkoxy skupinami, na arylovém zbytku substituovaná benzylová a naftylová skupina, například 4-methoxybenzylová skupina, 4-neopentyloxybenzylová skupina, 3,5-dimethoxybenzylová skupina,
3,4-methylendioxybenzylová skupina, 2,3,4-trimethoxybenzylová skupina, 2-, 3- a 4-nitrobenzylová skupina, halogenbenzylová skupina, například 2-, 3- a 4-chlorbenzylová skupina a 2-, 3- a 4-fluorbenzylová skupina, 3,4-dichlorbenzylová skupina, pentafluorbenzylová skupina, trifluormethylbenzylová skupina, například 3- a 4-trifluormethylbenzylová skupina
- 21 nebo 3,5-bis(trifluormethyl)benzylová skupina.
Substituované arylalkylové zbytky však mohou také obsahovat různé substituenty.
Substituované arylové zbytky ve výše uvedených příkladech substituovaných arylalkylových zbytků představují rovněž příklady substituovaných arylových zbytků.
V monosubstituovaných fenylových zbytcích se může substituent nacházet v poloze 2, poloze 3 nebo poloze 4, přičemž výhodnými polohami jsou polohy 3 a 4. V případě, že je fenylová skupina dvakrát substituována, potom se mohou substituenty nacházet v polohách 2,3, v polohách 2,4, v polo· hách 2,5, v polohách 2,6, v polohách 3,4 nebo v polohách 3,5 Výhodně jsou ve dvakrát substituovaných fenylových zbytcích oba substituenty situovány v polohách 3,4. V případě, že je fenylová skupina třikrát substituována, potom se mohou substituenty nacházet například v polohách 2,3,4, v polohách 2,3,5, v polohách 2,3,6, v polohách 2,4,5, v polohách 2,4,6 nebo v polohách 3,4,5.
To samé odpovídajícím způsobem platí pro substituované fenylové zbytky. Fenylové zbytky se mohou například vysky tovat jako 1,4-fenylenový zbytek nebo jako 1,3-fenylenový zbytek.
Fenylen-(-Οθ)-alkylovou skupinou je zejména fenylen methylová skupina a fenylenethylová skupina.
Fenylen-(C2~Cg)-alkenylovou skupinou je zejména fenylenethenylová skupina a fenylenpropenylová skupina.
Příklady základní heterocyklické struktury, ze které mohou být odvozeny heteroarylové zbytky, 5- nebo 6-členné heterocykly, mono- nebo bocyklické 5-až 12-členné heterocyklické kruhy, jeden nebo více kruhových heteroatomů obsahu• ·
- 22 jící 3- až 12-členné monocyklické kruhy a 6- až 24-členné bicyklické a tricyklické kruhy a 5- až 10-členné monocyklické nebo polycyklické heterocykly, jsou pyrrol, furan, thiofen, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, tetrazol, pyran, thopyran, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, isoindol, indazol, chroman, ftalazin, chinolin, isochinolin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, azepin nebo benz-anelované cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelované deriváty uvedených heterocyklú.
Uvedené zbytky mohou být vázané v libovolných polohách
Heterocykly se mohou nacházet v maximálně nenasycené formě nebo v částečně nasycené formě (= v částečně nenasycené formě), například v dihydro-formě nebo tetrahydro-formě, nebo ve zcela nasycené formě (v perhydro-formě).
Tyto heterocykly mohou být, pokud není výslovně uvedeno jinak, substituovány, například na jednom nebo několika dusíkových atomech, (C-C^)-alkylovou skupinou, například methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenyl-(-C^)-alkylovou skupinou, například benzylovou skupinou, nebo/a na jednom nebo několika uhlíkových atomech (C^-C4)-alkylovou skupinou, atomy halogenů, hydroxy-skupinou, (C^-C^)-álkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou, fenyl(C.j-C^ )-alkoxy-skupinou, například benzyloxy-skupinou, nebo oxo-skupinou.
Dusíkaté heterocykly se také mohou nacházet ve formě N-oxidů.
Heteroarylový zbytek se zejména odvozuje od 5- až 12členného heterocyklú obsahujícího jeden nebo několik aromatických kruhů, který může obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo odlišné heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry.
Výhodně se heteroarylový zbytek odvozuje od 5- až 10členného heterocyklu, tedy od 5-, 6-, 7-, 8-, 9- nebo 10členného heterocyklu, obzvláště výhodně od 5- nebo 6-členného heterocyklu. Heteroarylový zbytek výhodně obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy, obzvláště výhodně jeden nebo dva heteroatomy.
Příklady heteroarylových zbytků jsou pyrrolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indazolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, cinnolinylová skupina nebo benz-anelovaný cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelovaný derivát uvedených zbytků.
Heteroarylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát, substituovány stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující (-Οθ)-alkylovou skupinu, zejména (C^-C^)-alkylovou skupinu, (C^-Cg)-alkoxy-skupinu, zejména (Cη-C^)-alkoxy-skupinu, atomy halogenů,' nitro-skupinu, amino-skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, methylendioxy-skupinu, ethylendioxyskupinu, kyano-skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, (C^-C^)-alkoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxy-skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, skupinu (R^Oj^PtO), skupinu (R^O)2B(O)-O- a tetrazolylovou skupinu.
Takovými heterocyklickými zbytky jsou například 1-pyrrolylová skupina, 2-pyrrolylová skupina, 3-pyrrolylová skupina, fenylpyrrolylová skupina, jako například 4- nebo 5-fenylpyrrolylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 1-imidazolylová a ·
- 24 skupina, 2-imidazolylová skupina, 4-imidazolylová skupina, 5-imidazolylová skupina,, methylimidazolylová skupina, jako například 1-methyl-2-, -4- nebo -5-imidazolylová skupina,
1,3-thiazol-2-ylová skupina, 1-tetrazolylová skupina, 5-tetrazolylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina,
4- pyridylová skupina, N-oxido-2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 4-pyrimidinylová skupina, 2-indolylová skupina, 3-indolylová skupina,
5- indolylová skupina, substituovaná 2-indolylová skupina, jako například 1-methyl-, 5-methyl-, 5-methoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlor- nebo 4,5-dimethyl-2-indolylová skupina, 1-benzyl-2-, nebo -3-indolylová Skupina, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylová skupina, cyklohepta/b/-5-pyrrolylová skupina, 2-chinolylová skupina, 3-chinolylová skupina nebo 4-chinolylová skupina,
1-isochinolylová skupina, 3-isochinolylová skupina nebo 4-isochinolylová skupina, 1-hydroxy-3-isochinolylová skupina (= 1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolylová skupina), 2-chinoxalinylová skupina, 2-benzofuranylová skupina, 2-benzothienylová skupina, 2-benzoxazolylová skupina nebo 2-benzothiazolylová skupina.
Zbytky částečně hydrogenovaných nebo zcela hydrogenovaných heterocyklických kruhů jsou například dihydropyridinylová skupina, tetrahydropyridinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, například 2-, 3- nebo 4-(N-methylpyrrolidinylová skupina), piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, tetrahydrothienylová skupina, benzodioxolan-2-ylová skupina.
Heterocyklické zbytky ve významu Het mohou být na uhlíkových atomech nebo/a na kruhových dusíkových atomech nesubstituované nebo' mohou být jednou nebo několikrát, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo pětkrát, substituovány stejnými nebo odlišnými substituenty.
Uhlíkové atomy mohou být například substituovány (C1~C8)-alkylovou skupinou, zejména (C^-C^ )-alkylovou skupi-
nou, (C.j -Οθ ) -alkoxy-skupinou, zejména (C^-C^)-alkoxy-skupinou, atomy halogenů, nitro-skupinou, amino-skupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxy-skupinou, oxo-skupinou, methylendioxy-skupinou, kyano-skupinou, hydroxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, (-C4)-alkoxykarbonylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxy-skupinou, benzylovou skupinou, benzyloxy-skupinou, skupinou (RaO)oP(O), skupinou ó (R 0)2^(0)-0- nebo tetrazolylovou skupinou.
Atomy síry mohou být substituovány na sulfoxid nebo sulfon.
Příklady zbytků Het jsou 1-pyrrolylová skupina, 1-imidazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina, 1-tetrazolylová skupina, dihydropyridin-1-ylová skupina, tetrahydropyridin1-ylová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 1-piperidinylová skupina, 1-piperazinylová skupina, v poloze 4 substituovaná 1-piperazinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-thiomorfolinylová skupina, 1-oxo-4-thiomorfolinylová skupina,
1,1-dioxo-4-thiomorfolinylová skupina, perhydroazepin-1-ylová skupina, 2,5-dimethyl-1-pyrrolylová skupina, 2,6-dimethyl1-piperidinylová skupina, 3,3-dimethyl-4-morfolinylová skupina, 4-isopropyl-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperazinylová skupina.
Halogen zde znamená fluor, chlor, brom nebo jod, zejména fluor nebo chlor.
Dvoumocný alkylenový zbytek ve významu R4, který může být substituován substituentem zvoleným z množiny, zahrnující skupinu R^NH, (Cg-C )-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C·^) cykloalkyl-(-Οθ)-alkylovou skupinu, (Οθ-C)“bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C^)-bicykloalkyl-(C^-Οθ)-alkylovou skupinu, (Cg-C1 2 )~tricykloalkylovou skupinu a (Cg-C^Utricykloalkyl(C^-Οθ)-alkylovou skupinu, může například znamenat skupinu -CH2-CH(NHR^)- nebo skupinu -CH2~CH2-CH(NHR^, jejíž skupina CH(NHR11) je vázána zbytek Ea ve skupině CO-N(Ra)-R4-Ea, nebo ·· ·· » · · <
- 26 skupinu -CH2-CH(NHR11)-CH2~.
Dále může dvoumocný alkylenový zbytek ve významu 4
R znamenat například zbytek -CH(Cy)- nebo múze znamenat zbytek- -CH(Cy)-CH2~, jehož skupina CH2 je vázána na zbytek Ea, přičemž Cy znamená (Cg-C2)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^2)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^2)-tricykloalkylovou skupinu nebo (Cg-C^2) tricykloalkyl-(C -Cg)-alkylovou skupinu.
Ve všech těchto příkladmo uvedených zbytcích mohou být obsaženy namísto jednoho nebo dvou uvedených vodíkových atomů alkylové zbytky, například methylové zbytky.
Dvoumocný zbytek aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny, který tvoří význam R^ nebo R^ se získá z odpovídající aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny způsobem obvyklým v chemii peptidů, a to tak, že se z jejich N-koncové amino-skupiny nebo z imino-skupiny odejme jeden vodíkový atom a z C-koncové karboxylové skupiny se odejme hydroxy-skupina. Přes takto vzniklou volnou vazbu na amino-skupině nebo na imino-skupině je tato skupina potom peptidové vázána amidovou vazbou s karbonylovou skupinou sousední skupiny, přičemž v R5 obsažená N-koncová aminoskupina nebo imino-skupina je vázána na skupinu CO ve skupině CO-R -R -R . Odpovídajícím způsobem je karbonylová skupina, formálně vzniklá z karboxylové skupiny odejmutím hydroxyskupiny, peptidové vázána přes její volnou vazbu amidovou vazbou s dusíkovým atomem sousední skupiny R , popřípadě R . Jak již bylo uvedeno výše, nesou dusíkové atomy amidové vazby, tedy skupiny CO-N(RU), kterou je vázána skupina CO ve
6 7 5 v z skupině CO-R -R -R se skupinou R a kterou jsou vzájemně vá5 6 b zány skupiny R° a R , substituent R , který může například znamenat (C^-C^)-alkylovou skupinu, například methylovou skupinu.
• ·
- 27 Přírodní a nepřírodní aminokyseliny se mohou vyskytovat ve všech stechiometrických formách, například ve formě D nebo ve formě L anebo ve formě směsi stereoisomerú, například ve formě racemátu. Výhodnými aminokyselinami jsou alfa-aminokyseliny a beta-aminokyseliny, přičemž obzvláště výhodnými aminokyselinami jsou alfa-aminokyseliny. V úvahu přicházející aminokyseliny jsou uvedeny pouze příkladmo, tj. neomezujícím způsobem (viz Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, PAib, Ala, BAIa, AAIa, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin,
Glu, Gly, Guv, hAIa, hArg, hCys, hGIn, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, BLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, BThi, Thr,
Thy, Thx, Tia, Tle, Tiy, Trp, Trta, Tyr, Val, terc.butylglycin (Tbg), neopentylglycin (Npg), cyklohexylglycin (Chg), cyklohexylalanin (Cha), 2-thienylalanin (Thia), 2,2-difienylaminooctová kyselina, 2-(ptolyl)-2-fenylaminooctová kyselina, 2-(p-chlorfenyl)aminooctová kyselina.
V případě, že R^ nebo/a R^ znamená zbytek přírodní nebo ^nepřírodní alfa-amino-skupiny, která nese na alfa-uhlíkovém atomu ještě atom vodíku, potom jde o dvoumocný zbytek -N(R )-CH(SC)-CO-, ve kterém SC znamená boční řetěz alfaaminokyseliny, tedy například jeden ze substituentů, které jsou obsaženy v alfa-poloze výše jmenované, v alfa-poloze nerozvětvené alfa-aminokyseliny. Příklady bočních řetězců jsou alkylové zbytky, například methylová skupina v alaninu nebo isopropylová skupina ve valinu, benzylový zbytek ve fenylalaninu, fenylový zbytek ve fenylglycinu, 4-aminobutylový ' zbytek v lysinu nebo hydroxykarbonylmethylová skupina v kyselině asparagové. Takové boční řetězce a tím i aminokyseliny
- 28 mohou být ve smyslu vynálezu shrnuty do skupin nejen podle jejich chemické struktury, ale také na základě jejich fyzikálně-chemických vlastností, přičemž mohou být například odlišeny lipofilní boční řetězce od hydrofilních řetězců, které obsahují polární skupiny. Příklady lipofilních bočních řetězců, které mohou být obsaženy v aminokyselinách představujících významy obecného substituentu R^ nebo/a R^, jsou alkylové skupiny, arylalkylové skupiny nebo arylové skupiny, například (C^-Cg)-alkylové skupiny, na arylovém zbytku případně substituované (Cg-C12)-aryl-(C1-C4)-alkylové skupiny a případně, substituované (Cg-C12)-arylové skupiny, přičemž pro tyto skupiny platí výše uvedená vysvětlení.
Azaaminokyseliny jsou přírodní nebo nepřirodní aminokyseliny, v.e kterých je jedna jednotka CH nahrazena atomem du siku, přičemž například v alfa-aminokyselinách je centrální skelet \/H
zaměněn následujícím centrálním skeletem
O
Jakožto zbytek iminokyseliny přichází v úvahu zejména zbytky heterocyklů z množiny zahrnující následující heterocyklické sloučeniny:
kyselina pyrrolidin-2-karboxylová, kyselina piperidin-2-karboxylová, kyselina 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina dekahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina oktahydroindol-2-karboxylová, • 4
- 29 4· ··
4 4
4 4 44
4 · 4 *
4 4 4 • a ··
44
4 4 ·
4 4 4
4 4 4 4
4 4
4 44 kyselina dekahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta/b/pyrrol-2-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo/2.2.2/oktan-3-karboxylová kyselina 2-azabicyklo/2.2.1/heptan-3-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo/3.1.0/hexan-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro/4.4/nonan-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro/4.5/dekan-3-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo/2.2.1/heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo/2.2.2/oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová, kyselina 1-azatricyklo/4.3.0.1θ' ^/dekan-3-karboxylová, kyselina dekahydrocyklohepta/b/pyrrol-2-karboxylová, kyselina dekahydrocyklookta/c/pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta/c/pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydroisoindol-1-karboxylové, kyselina 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta/b/pyrrol-2-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,5 ,7a-hexahydroindol-2-karboxylová, kyselina tetrahydrothiazol-4-karboxylová, kyselina isoxazolidin-3-karboxylová, kyselina pyrazolidin-3-karboxylové, kyselina hydroxypyrrolidin-2-karboxylová, kteréžto sloučeniny mohou být všechny případně substituované (viz následující vzorce):
·» co-.
ί • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· fe ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · * ·· • · ·· ···· · • · · · · · ··· ·Φ ·· *·
Heterocyklické sloučeniny, od kterých jsou odvozeny výše uvedené zbytky, jsou například známé z:
US-A-4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 und EP-A 344,682.
Kyselinové skupiny v přírodních nebo nepřírodních aminokyselinách, iminokyselinách a azaaminokyselinách se mohou vyskytovat také ve formě esterů a amidů, například ve formě (C^-C^I-al-kylesterů, například ve formě methylesteru, ethylesteru, isopropylesteru, isobutylesteru nebo terč.butylesteru, benzylesteru, nesubstituovaného amidu, methylamidu, ethylamidu, semikarbazidu nebo omega-amino-(C^-Cg)-alkylamidu.
Funkční skupiny ve zbytcích aminokyselin, iminokyselin, azaaminokyselin a dipeptidů,. jakož i v jiných částech molekuly obecného vzorce I mohou být v chráněné formě. Vhodnými ochrannými skupinami,jako například urethanové ochranné skupiny, ochranné skupiny karboxylové funkce a ochranné skupiny bočních řetězců, jsou popsané Hubbuch-em v Kontakte (Merck) 1979, č.3,str.14-23 a Bullesbach-em v Kontakte (Merck) 1980, č.1, str.23-35. Zejména jsou vhodné následující ochranné skupiny:
• · • · • · · · ·
- 32 Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, lboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert-Butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie, Trt.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou nacházet ve stereoisomerních formách. V případě, že tyto sloučeniny obsahují jeden nebo více asymetrických center, potom mohou sloučeniny obecného vzorce I nezávisle jedna na druhé vykazovat konfiguraci S nebo konfiguraci R. Do rozsahu vynálezu patří všechny možné stereoisomery, například enantiomery a diastereomery, a směsi dvou nebo více stereoisomerních forem, například směsi enantiomerů nebo/a diastereomerů, ve všech poměrech. Enantiomery jsou rovněž v enantiomerně čisté formě, a to jak levotočivé, tak i pravotočivé antipody, ve formě racemátů a ve formě směsí obou enantiomerů ve všech poměrech. Při existenci isomerie cis/trans spadají do rozsahu vynálezu jak forma cis, tak i forma trans, jakož i směsi těchto forem. Příprava jednotlivých stereoisomerů může být případně provedena rozdělením jejich směsi obvyklými metodami, jakými jsou například chromatograf ie nebo krystalizace, použitím stereochemicky jednotných výchozích látek při syntéze nebo stereoselektivní syntézou. Před rozdělením stereoisomerů může být případně provedena deri vatizace za použití chirální reakční složky a získané diastero isomerní .sloučeniny mohou být potom rozděleny obvyklými metodami, například krystalizací nebo chromatografií. Rozdělení stereoisomerní směsi se může provést v úrovni sloučenin obecné ho vzorce I nebo v úrovni některého z meziproduktů v průběhu syntézy.
Při existenci pohyblivých vodíkových atomů vynález zahrnuje také všechny tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I, například laktam/laktimové tautomery.
V případě, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují jednu nebo několik kyselých nebo bázických skupin, potom spadají do rozsahu vynálezu také odpovídající fyziologicky nebo toxikologicky přijatelné soli, zejména framaceuticky • · • · · · • · «· «
- 33 použitelné soli. Takto se mohou sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jednu nebo několik kyselých skupin, například karboxylových skupin nebo sulfokyselinových skupin, vyskytovat například ve formě solí alkalických kovů, solí kovů alkalických zemin nebo amonných solí, odvozených od uvedených kyselých skupin, a mohou být takto použity v rámci vynálezu. Příklady takových solí jsou sodné soli, draselné soli, vápenaté soli, hořečnaté soli nebo soli s amoniakem nebo organickými aminy, jakými jsou například ethylamin, ethanolamin, triethanolamin nebo aminokyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jednu nebo několik bázických, tj. protonizovatelných skupin, například amino-skupin, amidino-skupin nebo guanidino-skupin, se mohou nacházet ve formě adičních solí s kyselinami, a to anorganický mi nebo organickými kyselinami, a takto mohou být použity podle vynálezu, přičemž se například jedná o soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinami naftalendisulfonovými, kyselinou štavelovou, kyselinou octovou, kyselí nou vinnou, kyselinou mléčnou, kyselinou salicylovou, kyselinou benzoovou, kyselinou mravenčí, kyselinou propionovou, kyselinou pivalovou, kyselinou diethyloctovou, kyselinou malonovou, kyselinou jantarovou, kyselinou pimelovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou jablečnou, kyselinou sulfamovou, kyselinou fenylpropionovou, kyselinou glukonovou, kyselinou askorbovou, kyselinou isonikotinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou adipovou, atd..
V případě, že sloučeniny obecného vzorce I současně v molekule obsahují kyselou a bázickou skupinu, potom do rozsahu vynálezu patří vedle výše uvedených forem solí také vnitřní soli nebo betainy.
Soli mohou být získány ze sloučenin obecného vzorce I obvyklými, pro odborníka známými způsoby, například reakcí • ·
- 34 s organickou nebo anorganickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergačním prostředku, nebo také aniontovou nebo kationtovou výměnou z jiných solí. Vynález zahrnuje také všechny soli sloučenin obecného vzorce I, které se pro jejich omezenou fyziologickou snesitelnost přímo nehodí pro použití jako léčiva, ale přichází v úvahu jako meziprodukty pro chemické reakce nebo pro přípravu fyziologicky přijatelných solí.
Vynález dále zahrnuje také všechny solváty sloučenin obecného vzorce I, například hydráty nebo adukty s alkoholy, jakož i deriváty sloučenin obecného vzorce I, například estery, prekurzory a aktivní metabolity.
Jednotlivé strukturní prvky mají ve vzorci I výhodně následující významy.
W výhodně znamená skupinu R^-A-C(R^).
A výhodně znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu, cyklohexylenovou skupinu, fenylenovou skupinu, fenylenmethylovou skupinu nebo fenylenethylovou skupinu.
Y výhodně znamená karbonylovou skupinu.
Z výhodně znamená skupinu N(R°).
B výhodně znamená dvoumocnou methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu (= 1,2-ethylenovou skupinu), zejména methylenovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být nesubstituovaná nebo substituovaná. Obzvláště výhodně jsou obě skupiny substituované. V případě, že je methylenová skupina nebo ethylenová skupina (= 1,2ethylenová skupina) substituována, potom je výhodně substituována substituentem zvoleným z množiny, zahrnu• ·
jící (C^-<3θ)-alkylovou skupinu, (C2~Cg)-alkenylovou skupinu, (C2~Cg)-alkinylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu, zejména (Cg-Cg)-oykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C^-C^)-alkylovou skupinu, zejména (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^θ)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^g)-aryl(C^-C^)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu a na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C-j -C^ ) -alkylovou skupinu. Obzvláště je uvedená skupina substituována substituentem zvoleným z množiny, zahrnující (C^-Cg)-alkylovou skupinu, zejména (C-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)oykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C-j-C^)alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu a fenylethylovou skupinu, přičemž obzvláště výhodně je uvedená skupina substituována (C^-Cg)-alkylovou skupinou, a tedy přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkových atomů, zejména (C^-Cg)-alkylovou skupinou.
E a Ea výhodně znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu R10CO.
R,Ra a R^ výhodně nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (C .j -Cg )-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, zejména atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
Rc výhodně znamená atom vodíku, (C1-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-oykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl(C^-C2)-alkylovou skupinu, případně substituovanou fenylovou skupinu nebo na fenylovém zbytku případně substituovanou fenyl-(C^-C2)-alkylovou skupinu.
R° výhodně znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C3~C^θ)-oykloalkylovou skupinu, (Cg-Cθ)-cykloalkyl·· · ·
- 36 • · · · k · · » · · · · » · · « • * · 4 ·· «· (C]-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C]2)-bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C2)-bicykloalkyl-(C]-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C]2)-tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C]2)tricykloalkyl-(C]-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C]2)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C]2)-aryl-(C]-Cg)alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C]-Cg)-alkylovou skupinu, skupinu (C]-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C]θ)-cykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C]θ)-cykloalkyl-(C]-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C]2)-bicykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C]2)“bicykloalkyl(C]-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C]2)-tricykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C]2)-tricykloalkyl-(C]-Cg)-alkyl-CO, případně substituovanou skupinu (Cg-C]2)-aryl-CO, na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C^) aryl-(C]-Cg)-alkyl-CO, případně substituovanou skupinu heteroaryl-CO, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou skupinu heteroaryl-(C]-Cg)-alkyl-CO, skupinu (C]—Cg)—alkyl—S(O)^, skupinu (Cg-C]θ)-cykloalkylS(0)n, (Cg-C]θ)-cykloalkyl-(C]-Cg)-alkyl-S(O)n, skupinu (Cg-C]2)-bicykloalkyl-S(0) , skupinu (Cg-C]2)-bicykloalkyl-(C]-Cg)-alkyl-S(0)n, skupinu (Cg-C]2)-tricykloalkyl-S(0)n, skupinu (Cg-C]2)-tricykloalkyl(Č]-Cg)-alkyl-S(O)n, případně substituovanou skupinu (Cg-C]2)-aryl-S(O)n, na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C]2)-aryl-(C]-Cg)-alkyl-S(O)n, případně substituovanou skupinu heteroaryl-S(0) nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou skupinu heteroaryl-(C]-Cg)-alkyl-S(0)n, přičemž n znamená 1 nebo 2.
R° obzvláště výhodně znamená (C]-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C]θ)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C]θ)-cykloalkyl(C]-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C]2)-bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C]2)“bicykloalkyl-(C]-Cg)-alkylovou skupinu, (C6~C]2)-tricykloalkylovou skupinu, (Cg-C]2)“tricyklo- 37 alkyl-(C.j-Cg )-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^2)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^2)-aryl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, a zejména výhodně na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C-j 2 ) -aryl-(C^ -C^ ) -alkylovou skupinu nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl(C^-C4)-alkylovou skupinu a mimořádně výhodně na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^J-aryl(C.j-C^)-alkylovou skupinu, zejména nesubstituovanou nebo na arylovém zbytku jednou nebo několikrát substituovanou (Cg-C^2)-aryl-(C^)-alkylovou skupinu.
R1 výhodně znamená skupinu X-NH-C(=NH), skupinu X-NH-(C=
NX)-NH nebo skupinu X-NH-C^.
X a X^ výhodně znamenají atom vodíku, (C^-Cg)-alkylkarbonylovou skupinu, (C^-Cg)-alkoxykarbonylovou skupinu, (C.j —C1 θ ) -alkylkarbonyloxy- (C^ -Cg ) -alkoxykarbonylovou skupinu nebo (Cg-C^)-aryl-(C^-Cg)-alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxy-skupinu a X1 navíc znamená skupinu R'-NH-C(=N-R), přičemž R' a R nezávisle jeden na druhém znamenají výhodné významy uvedené pro X.
R^, R^a a R^b nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo (C^-Cg)-alkylovou skupinu, obzvláště výhodně atom vodíku.
R^ výhodně znamená skupinu R^1NH, (Cθ-C)-cykloalkylovou skupinu, (C.j Q-C.J 2 )~cykloalkyl-(C 1-Cg)-alkylovou skupinu, (C^-C^2)-bicykloalkylovou skupinu, (C^-C^2)-bicykloalkyl-(Ci-Cg)-alkylovou skupinu, (C1θ-C12)-tricykloalkylovou skupinu, (C1θ-^“tricykloalkyl-(C^-Cg)alkylovou skupinu, skupinu CO-N(Ra)-R4-Ea nebo skupinu
CO-R^-R^-Het, obzvláště výhodně R^NH, (C.7-C., 2 )-bicykloalkylovou skupinu, (C^-C^2)-bicykloalkyl-(-C^)alkylovou skupinu, (C^θ-C^2)-trieykloalkylovou skupinu nebo (C., θ-C., 2 ) “tricykloalkyl-(C.,-C^ )-alkylovou skupi. nu, skupinu CO-N(Ra)-R4-Ea nebo skupinu CO-R5-R^-Het a mimořádně výhodně skupinu R^NH nebo skupinu CO-R^R6Het.
, „
R výhodné znamena dvoumocnou (-C^)-alkylenovou skupinu, obzvláště výhodně (C.,-C2)-alkylenovou skupinu, která je substituována substituentem z množiny zahrnující skupinu R^NH, (θ-C^ 2)-cykloalkylovou skupinu, (C i θ-C i 2 ) “cykloalkyl-(C.j-Cg)-alkylovou skupinu, (C^-C^) bicykloalkylovou skupinu, (C^-C,2)-bicykloalkyl-(C.,-Cg)alkylovou skupinu, (C^θ-C.,2)-trieykloalkylovou skupinu a (C.jθ-C., 2)“tricykloalkyl-(C.j-Cg)-alkylovou skupinu, a která může být kromě toho substituována jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými (C.,-C^)-alkylovými skupinami .
r5 výhodně znamená dvoumocný zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, přičemž volné funkční skupiny jsou chráněny ochrannými skupinami, které jsou obvyklé v chei mii peptidů, v případě, že je to zapotřebí, nebo se vyskytují ve formě esterů nebo amidů a dusíkový atom Nkoncové amino-skupiny nese skupinu R^. Obzvláště výhodně je aminokyselinou ve významu R^ alfa-aminokyselina.
r6 výhodně znamená přímou vazbu.
výhodně znamená hydroxy-skupinu, (C^-Cg)-alkoxy-skupinu, (Cg-C .,'θ)-aryl-(C.,-Cg)-alkoxy-skupinu, která může být substituována na arylovém zbytku, případně substituovanou (Cg-C., θ )-aryloxy-skupinu nebo (C.,-Cg )-alkylkarbonyloxy-(C^-Cg)-alkoxy-skupinu.
- 39 « · · * ► * · • · · · » » · * • · · ♦ · »· ·· ·· ·· 9 · · · · • · · · · « v · · · · » · • · · · • « · · · · 4
R výhodně znamená skupinu R ^NH-CO, R 0-C0, skupinu
14h 14r 14d
R CO, skupinu R S(0) nebo skupinu R SÍOg.
R výhodně znamená případně substituovanou (Cg-C^)-ary- lovou skupinu, (Cg-C14)-aryl-(-Οθ)-alkylovou skupinu, která může být také substituována na arylovém zbytku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl(-Οθ)-alkylovou skupinu nebo skupinu R15.
R^3 výhodně znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, obzvláště výhodně (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)cykloalkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž obzvláště výhodně je alkylovou skupinou ve významu R1^ methylová skupina.
R^a výhodně znamená na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C--C?)-alkylovou skupinu nebo >
skupinu R , obzvláště výhodně skupinu R
R14b a R14d výhodně nezávisle jeden na druhém znamenají na ary lovém zbytku případně substituovanou (Cg-Cig)-aryl(Ci-C^)-alkylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(Cq-C.)-alkylovou 15 skupinu nebo skupinu R
4 c
R výhodně znamená (C1-C1θ)-alkylovou skupinu, ^Cg-C1Q^- aryl-(C1-C^)-alkylovou skupinu, která může být také substituována na arylovém zbytku, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C1-C.)-alky15 * lovou skupinu nebo skupinu R
R1^e výhodně znamená (C—Cθ)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-Ci)-arylovou skupinu, (Cg-Ci^)-aryl (C,-Co)-alkylovou skupinu, která může být také substi1 o 15 tuována na arylovém zbytku, nebo skupinu R
- 40 ř · · * • · · výhodně znamená na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C 4 )-aryl-(C.j-Οθ)-alkylovou skupinu, (C^-C^) cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C)-bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C i 2 ) “bicykloalkyl-(C.j-Cg )-alky- lovou skupinu, (Cg-C^)-tricykloalkylovou skupinu nebo (Cg-C^ 2)-tricykloalky-(C^-Cg)-alkylovou skupinu.
16
R výhodně znamená R -(C--C-J-alkylovou skupinu nebo sku16 J 16 pinu R , obzvláště výhodně R -(C.)-alkylovou skupinu 1 6 nebo skupinu R
R výhodně znamená zbytek 5- až 10-členného monocyklického kruhu nebo zbytek 6- až 14-členného bicyklického nebo tricyklického kruhu, přičemž tyto kruhy jsou nasycené nebo částečně nenasycené, mohou obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo odlišné kruhové heteroatomy z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a mohou být substituovány jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými (C^-C^)-alkylovými skupinami .
Het výhodně znamená zbytek přes kruhový dusíkový atom vázaného 5- až 10-členného monocyklického nebo polycyklic kého heterocyklu, který je aromatický nebo částečně nenasycený nebo nasycený, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo odlišné dodatečné kruhové heteroatomy z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a který může být případně substituován na uhlíkovýah atomech a kruhových dusíkových atomech, přičemž na dodatečných kruhových dusíkových atomech může jako substituenty obsahovat skupiny R , R CO nebo RcO-CO. Obzvláště výhodně Het znamená heterocykl, který je nasycený, který neobsahuje žádný dodatečný kruhový atom nebo který obsahuje dodatečný kruhový atom z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. V případě, že kruhový dusíkový atom ve skupině • ·
- 41 C z o
Het nese skupinu R 0-C0, potom v této skupině má R výhodně jiný význam než atom vodíku.
„ , „ „ 3 , 11 z
V případe, ze R znamena skupinu R NH, potom výhodné g znamená 1 a h znamená 0.
V případě, že R^ znamená cykloalkylovou skupinu , bicyklo alkylovou skupinu nebo tricykloalkylovou skupinu, potom výhodně g znamená 0 nebo 1 a h znamená 1, přičemž obzvláště výhodně g znamená 0 a h znamená 1.
V případě, že'R^ znamená skupinu CO-N(Ra)-R^-Ea nebo
6 V skupinu CO-R -R -R , potom výhodně g znamená 0 a h znamená 1.
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné takové sloučeniny, ve kterých jeden nebo několik zbytků mají výhodné významy, přičemž předmětem vynálezu jsou všechny kombinace výhodných substituentových významů. Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou zejména takové sloučeniny, ve kterých současně
W znamená skupinu R1-A-C(R1^) a A v této skupině znamená dvoumocný zbytek zvolený z množiny, zahrnující cyklohexylenovou skupinu, fenylenovou skupinu, fenylenmethylovou skupinu,
Y znamená karbonylovou skupinu,
Z znamená skupinu N(R°),
B znamená dvoumocnou methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu (= 1,2-ethylenovou skupinu), přičemž obě skupiny jsou nesubstituované nebo substituované substituentem zvoleným z množiny, zahrnující (C1-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl- (C1-C4)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-ciθ)aryiovou skupinu, na arylovém zbytku pří- 42 pádně substituovanou (C^-C g )-aryl-(C/-C^ )-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu a na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(-C^)-alkylovou skupinu,
E a Ea nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu R^CO,
R, Ra a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (C1-Οθ)-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
Rc znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg) cykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C-C2) alkylovou skupinu, případně substituovanou fenylovou skupinu nebo na fenylovém zbytku případně substituovanou fenyl-(C^-C^)-alkylovou skupinu,
R° znamená (C1-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^θ)-cykloalkylo vou skupinu, (Cg-C^θ)-cykloalkyl-(C^-C^)-alkylovou skupinu, (C7~C1 2 )-bicykloalkylovou skupinu, (C^-C^HLi cykloalkyl-(C.|-C^ )-alkylovou skupinu, (C^ θ-C 1 2 ) “tricykloalkylovou skupinu, (C.j q-C.| 2 )-tricykloalkyl-(C1-C^ ) alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^) arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C12)-aryl-(C1-C4)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl(C1-C^)-alkylovou skupinu, skupinu (C^-Cg)-alkyl-CO, skupinu (Cg-C^θ)-cykloalkyl-CO, skupinu (Cg-Cθ)-cykloalkyl- ( C^ -C^ ) -alkyl-CO , skupinu {C-j-Cy ) -bicykloalkylCO, skupinu (C^C2-t)icykloalkyl-(C -C^ )-alkyl-CO, skupinu ( C1 θ-C 1 2 ) “tricykloalkyl-CO, skupinu (C^q-C^) tricykloalkyl-ÍC^C^jJ-alkyl-CO, případně substituovanou skupinu (Cr-C.o)-aryl-CO, na arylovém zbytku případně b i z substituovanou skupinu (Cg-C2)-aryl-(-C^)-alkyl-CO, případně substituovanou skupinu heteroaryl-CO, na hetearylovém zbytku případně substituovanou skupinu hetero• ·
- 43 aryl-fC-j-C^ )-alkyl-CO, skupinu (C^-Cg)-alkyl-S(0)n, skupinu (Cg-C-j θ )-cykloalkyl-S (O) n, skupinu (Cg-C^g)cykloalkyl-(-C4 )-alkyl-S (0(n, skupinu (C^-C-j 2 )-bicykloalkyl-S(0) (C^-C^ 2)“bicykloalkyl-(-C^)-S(0)n, skupinu (C1 θ-C^ 2 )-tricykloalkyl-S (0 )n, skupinu (C^-C^) tricykloalkyl-(C1~C4)-alkyl-S(0)n, případně substituovanou skupinu (Cg-C12)-aryl-S(0)n, na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C^2)-aryl-(C^-C4)alkyl-S(O)n, případně substituovanou skupinu heteroaryl-S(0)n nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou skupinu heteroaryl-(C1-C4)-alkyl-S(0)n, přičemž n znamená 1 nebo 2,
R1 znamená skupinu X-NH-C(=NH), skupinu X-NH-C(=NX)-NH nebo skupinu X-NH-CH?,
X znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylkarbonylovou skupinu, (C^-CgJ-alkoxykarbonylovou skupinu, (C^-Cg)-alkylkarbonyloxy-(-Cg)-alkoxykarbonylovou skupinu, (Cg-C^4)aryl-(C.j-Cg )-alkoxykarbonylovou skupinu nebo hydroxyskupinu ,
R^, R^a a R^b nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo (C^-Cg)-alkylovou skupinu,
R^ znamená R^NH, (Cθ-C2 )-cykloalkylovou skupinu, (C^ q“C12)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkylovou skupinu, (C-y-C 1 2 ) -bicykloalkylovou skupinu, (C^-C 1 2 )-bicykloalkyl-(C1-C4)-alkylovou skupinu, (C^θ-C^2)-tricykloalkylovou skupinu, (C1g-C^2)-tricykloalkyl-(Cl-C4)alkylovou skupinu, skupinu C0-N(Ra)-R^-Ea nebo skupinu CO-R5-R6-Het, rIO znamená hydroxy-skupinu, (C-Cg)-alkoxy-skupinu, (Cg-C.jgHaryl-ÍC.j-CgJ-alkoxy-skupinu, která může být substituována také na na arylovém zbytku, případně sub··· · stituovanou (Cg-C^θ)-aryloxy-skupinu nebo (C^-Cg)alkylkarbonyloxy-(C^-Cg)-alkoxy-skupinu, znamená skupinu R^NH-CO, skupinu R^aO-CO, skupinu
14b 14r 14H
R CO, skupinu R S(0) nebo skupinu R SÍO^z
R^a znamená na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C--C~)-alkylovou skupinu nebo sku15 z pinu R ,
R1^ a R1^b nezávisle jeden na druhém znamenají na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C^θ)-aryl(-C2)alkyl, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C1-C9)-alkylovou skupinu nebo
1 z skupinu R ,
14c
R znamená (-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C^θ)-aryl-(C-C2) alkylovou skupinu, která může být také substituována 15 na arylovém zbytku, nebo skupinu R , znamená R^θ-(C^-C^)-alkylovou skupinu nebo skupinu R^,
R znamená zbytek 5- až 10-členného monocyklického kruhu nebo zbytek 6- až 14-členného bicyklického nebo tricyklického kruhu, přičemž tyto kruhy jsou nasycené, mohou obsahovat jeden nebo dva stejné nebo odlišné kruhové heteroatomy zvolené z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a mohou být substituovány jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi stejnými nebo odlišnými (C^-C^)-alkylovými skupinami,
Het znamená zbytek přes kruhový dusíkový atom vázaného 5nebo 10-členného monocyklického heterocyklu, který může být aromatický nebo částečně nenasycený nebo nasycený, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo odlišné dodatečné kruhové atomy z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a který může • ·
- 45 R15
R16 být případně substituován, přičemž na kruhových dusíkových atomech mohou být jako substituenty skupiny c c c
R , R CO nebo R 0-C0 a na uhlíkových atomech mohou být jeden nebo několik stejných nebo odlišných substi. tuentů z množiny zahrnující (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C^-Cg)-alkoxy-skupinu, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Mimořádně výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých W znamená skupinu R -A-C(R ) a rI^ znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C)-aryl-(C-Cg)-alkylovou skupinu nebo (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Z toho jsou výhodnými sloučeninami obecného vzorce I takévé sloučeniny, ve kterých současně , 1 1 znamena skupinu R NH, (C^θ-C^2)-cykloalkylovou skupinu, (C^q-C^2)-cykloalkyl-(C^-C^)-alkylovou skupinu, (C^-C^)bicykloalkylovou skupinu, (C^-C^)-bicykloalkyl-(C^-C^)alkylovou skupinu, (C10-Cl2)-tricykloalkylovou skupinu, (C1q-C^2)-tricykloalkyl-(C^-C^)-alkylovou skupinu, skupinu CO-N(Ra)-R^-E3 nebo skupinu CO-R^-R^-Het, znamená skupinu R1^O-CO nebo skupinu R15S(O)2, znamená skupinu R^θ-(C1-C,)-alkylovou skupinu nebo 16 skupinu R , znamená zbytek 5- nebo 6-členného monocyklického kruhu nebo zbytek 6- až 12-členného bicyklického nebo tricyklického kruhu, přičemž tyto kruhy jsou nasycené,
- 46 mohou obsahovat jeden nebo dva stejné nebo odlišné kruhové heteroatomy z množiny, zahrnující atom dusíku a atom kyslíku, a mohou být substituovány jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo odlišnými (-C^)-alky- lovými skupinami, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Mimořádně výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých současně
W znamená skupinu R^-A-C(R^),
Y znamená karbonylovou skupinu,
Z znamená skupinu N(R°),
A znamená dvoumocný zbytek z množiny, zahrnující cyklohexylenovou skupinu, fenylenovou skupinu a fenylenmethylovou skupinu,
B znamená dvoumocnou methylenovou skupinu, která je nesúbstituovaná nebo substituovaná substituentem zvoleným z množiny, zahrnující (C1-Cg)-alkylovou skupinu, (C^-Cg)-cykloalkylovou skupinu, (C^-CgJ-cykloalkyl(C.j-C^ )-alkylovou skupinu, případně substituovanou fenylovou skupinu, na fenylovém zbytku případně substituovanou fenyl-(-C^)-alkylovou skupinu, případně sub stituovanou 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu a na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C^-C^)-alkylovou skupinu,
E a Ea nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu R^CO,
R, Ra a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku,
- 47 nebo (C^-C^)-alkylovou skupinu,
R° znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg-cykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C^-C2)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^2)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C12)aryl-(-C2)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C.j-C2)-alkylovou skupinu, skupinu (C.j -Cg ) -alkyl-CO, skupinu (Cg-Cg)-cykloalkylCO,. skupinu (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C^-C2)-alkyl-CO, případně substituovanou skupinu (Cg-C^2)-aryl-CO, na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C^2)-aryl (Ci—C2)—alkyl—CO, skupinu (C-Cg)-alkyl-S(0)n, (Cg-Cg)cykloalkyl-S(0)n, skupinu (Cg-Cg-cykloalkyl-(C^-C2)alkyl-S(O)n, případně substituovanou skupinu (Cg-C2)~ aryl-S(O)n nebo na arylovém zbytku případně substituovat nou skupinu (Cg-C^2)-aryl-(C1-C2)-alkyl-S(0)n, přičemž n znamená 1 nebo 2,
R^ znamená skupinu H2N-C(=NH), skupinu H2N-C(=N-0H), skupinu CHgO-CO-NH-C(=NH), skupinu H2N-C(=NH)-NH nebo skupinu h2n-ch2,
R^, R^a á R^b znamenají atom vodíku,
R^ znamená skupinu R^NH, (Cθ-C12)-cykloalkylovou skupinu, (C^θ-C^2)-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C.y-C.| 2 ) -bicykloalkylovou skupinu, (C^-C^l-bicykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cθ-C2)-tricykloalkylovou skupinu, (C^θ-C^2)-tricykloalkyl-(C^-Cg)alkylovou skupinu, skupinu C0-N(Ra)-R^-Ea nebo skupinu C0-R5-R6,
R^O znamená hydroxy-skupinu, (C^-C^)-alkoxy-skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxy-skupinu nebo (C^-C^)-alkylkarbonyl- 48 oxy-(-C4)-alkoxy-skupinu,
R11 znamená skupinu R15O-CO nebo skupinu R15S(O)2, . znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C^-C?)-cykloalkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R^5 znamená skupinu R^θ-(C.-C7)-alkylovou skupinu nebo 16 i -3 skupinu R ,
R1^ znamená zbytek 5- nebo 6-členného monocyklického kruhu nebo zbytek 6- až 12-členného bicyklického nebo tricyklického kruhu, přičemž tyto kruhy jsou nasycené, mohou obsahovat jeden nebo dva stejné nebo odlišné kruhové heteroatomy z množiny, zahrnující atom dusíku nebo atom kyslíku, a mohou být substituovány jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo odlišnými alkylovými skupinami,
Het znamená zbytek přes kruhový dusíkový atom vázaného 5nebo 6-členného monocyklického heterocyklu, který je nasycený, který může případně obsahovat dodatečný kruhový heteroatom z množiny, zahrnující atom kyslíku a atom síry, a který může být jednou nebo dvakrát substituován stejnými nebo odlišnými substituenty z množiny, zahrnující (C1-C4)-alkylovou skupinu, (C1-C4)-alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Zcela'mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně
13
W znamená skupinu R -A-C(R ), ve které A znamená dvoumocnou fenylenovou skupinu
Y znamená karbonylovou skupinu, ·· • · · ·· ··
- 49 Z znamená skupinu N(R°),
B znamená dvoumocnou methylenovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována substituentem zvoleným z množiny, zahrnující (C-Cg)-alkylovou skupinu, (C^-Cg)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl(C^-C^)-alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu a fenylethylovou skupinu,
E znamená skupinu R^CO, čí b
R, R a R nezávisle' jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo (C^-C^)-alkylovou skupinu,
R° znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C12)-aryl-(C1-C2)-alkylovou skupinu, skupinu (C1~Cg)-alkyl-S(O)2 nebo na arylo vém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C^2)aryl-S(O)2,
R1 znamená skupinu H2N-C(=NH), skupinu H2N-C(=-OH), skupinu CH3O-CO-NH-C(=NH), skupinu H2N-C(=NH)-NH nebo sku pinu H2N-CH2,
R^, R^a a R^k znamenají atom vodíku,
R^ znamená skupinu R^NH nebo skupinu CO-R^-Het, r5 znamená svoumocný zbytek přírodní nebo nepřírodní alfa-aminokyseliny s lipofilním bočním řetězcem, přičemž volné funkční skupiny jsou chráněny ochrannými skupinami obvyklými v chemii peptidů nebo mohou být ve formě esteru nebo amidu a dusíkový atom N-koncové amino-skupiny nese zbytek R , _1 0
R znamena hydroxy-skupinu, (C^-C^)-alkoxy-skupinu, fenoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu nebo (C1-c )-alkylkarbo- 50 • Φ φφφ φ · • · ·» φφ • · φ φ · φ φ φ φφ • · ··· · φ • · φ φ φφ Φ·
R13
R15
R16 nyloxy-(C^-C^)-alkoxy-skupinu, znamená skupinu R15O-CO nebo skupinu R^SÍO)^/ znamená (C1-Cg)-alkylovou skupinu, znamená R^θ-(C^-C^)-alkylovou skupinu nebo skupinu R^, znamená zbytek 5- nebo 6-členného monocyklického kruhu nebo zbytek 7- až 12-členného bicyklického nebo tricyklického kruhu, přičemž tyto kruhy jsou nasycené, mohou obsahovat jeden nebo dva stejné nebo odlišné kruhové heteroatomy z množiny, zahrnující atom kyslíku a atom dusíku, a mohou být substituovány jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými (C-C^)-alkylovými skupinami ,
Het znamená zbytek přes kruhový dusíkový atom vázaného 5nebo 6-členného monocyklického heterocyklu, který je nasycený, který případně obsahuje dodatečný kruhový heteroatom zvolený z množiny, zahrnující atom kyslíku a atom síry, a který může být substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými (C^-C^)-alkylovými skupinami , ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Extrémně výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně
W znamená skupinu R^-A-C(R^3), ve které A znamená dvoumocný fenylenový zbytek,
Y znamená karbonylovou skupinu,
Z znamená skupinu N(R°), • 4 ·· ·
- 51 • · ··· • · · · · ·
44
44
4 4 • 4 ·
4 4 • · ·
444 ·*
44
4 4 4
4 44
444 4 4 • 4 4 • 4 ·4
Β znamená dvoumocnou methylenovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem zvoleným z množiny zahrnující (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C^-C^)-alkylovou skupinu, fenylo- vou skupinu, benzylovou skupinu a fenylethylovou skupinu,
E znamená skupinu R^CO,
R, R a Ru nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R° znamená (C^-Cg)-alkylovou skupinu nebo na arylovém zbyt ku případně substituovanou (Cg-C^)-aryl-(C^-C^)-alkylo vou skupinu, r1 znamená skupinu H2N-C(=NH), skupinu H2N-C(=NOH), skupinu CH3O-CO-NH-CÍ=NH), skupinu H2NH-C(=NH)-NH nebo skupinu h2nh-ch2, r2, R^a a R^b znamená atom vodíku,
R^ znamená skupinu R^NH nebo skupinu CO-R^, r5 znamená dvoumocnou skupinu přírodní nebo nepřírodní alfa-aminokyseliny s lipofilním bočním řetězcem, přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny ochrannými skupinami obvyklými v chemii peptidů nebo mohou být ve formě esterů nebo amidů a dusíkový atom N-koncové amino-skupiny nese zbytek R ,
R^O znamená hydroxy-skupinu, (C^-C^)-alkoxy-skupinu, fenoxy skupinu, benzyloxy-skupinu nebo (C1-C4)-alkylkarbonyloxy-(C^-C4)-skupinu,
15
R znamená skupinu R 0-C0, • ·
R13
R15
R16
Het znamená (-Cg)-alkylovou skupinu, znamená skupinu nebo skupinu R^-Ch^, znamená cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 1-adamantylovou skupinu, 2-adamantylovou skupinu nebo noradamantylovou skupinu, znamená zbytek přes kruhový dusíkový atom vázaného
5- nebo 6-členného monocyklického heterocyklu, který je .nasycený, může obsahovat případně atom kyslíku jako dodatečný kruhový heteroatom a může být substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými (C^-C^)alkylovými skupinami, ve všech jejich stereoisomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obecně jsou výhodné sloučeniny, které mají jednotnou konfiguraci na chirálních centrech, například na chirálním 2 3 uhlíkovém atomu nesoucím skupiny R a R nebo/a na centru W v 5-členném heterocyklu ve /vzorci I.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být například připraveny fragmentovou kondenzací sloučeniny obecného vzorce II
O
II (»>
\ / z—Y se sloučeninou obecného vzorce III
v . „ , , 2 pncemz ve, vzorcích II a III mají skupiny W, Y, Z, B, R, R , R^a, R^b a jakož i g a h výše uvedené významy nebo také mohou být funkční skupiny přítomny v chráněné formě nebo ve formě prekurzorů a G znamená hydroxykarbonylovou skupinu, (C,)-Οθ )-alkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny, jakou je skupina chloridu kyseliny nebo skupina aktivního esteru. Ve sloučeninách obecného vzorce III v případě, že mají být připraveny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R^ v obecném vzorci I znamená skupinu CO-N(Ra-Ea nebo skupinu CO-R^-R^-R?, může například také zbytek R^ nejdříve znamenat hydroxykarbonylovou skupinu v chráněné formě a teprve potom po kondenzaci sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III v jednom nebo několika dalších kondenzačních stupních může výt ve významu R° vytvořena požadovaná skupina.
Při kondenzaci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se výhodně používají kopulační metody chemie peptidů, které jsou pro odborníka v daném oboru velmi dobře známé (viz například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv.15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Jako kondenzační činidlo přicházejí například v úvahu karbonyldiimidazol, karbodiimidy, jako dicyklohexylkarbodiimid nebo diisopropylkarbodiimid, 0-((kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino), Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborát (TOTU) nebo anhydrid kyseliny propylfosfonové (PPA). Při kondenzaci je zpravidla nezbytné, aby aminoskupiny, které nemají • · • 4 » · ·
- 54 • · ·· » · · ft · · · · • · · 4 ft · · 4 • · < · reagovat, byly chráněny reverzibilními ochrannými skupinami. To samé platí pro karboxylové skupiny nezúčastňující se kondenzační reakce, které jsou v průběhu kondenzace výhodně ve formě (Ci-Cg)-alkylesteru, například terč.butylesteru, nebo ve formě benzylesteru. Ochrana amino-skupin je zbytečná v pří pádě, kdy jsou amino-skupiny ještě ve formě prekurzorů, například ve formě nitro-skupin nebo kyano-skupin, a tvoří se teprve po kopulaci, například hydrogenací. Po kopulaci se pří tomné ochranné skupiny odštěpí vhodným způsobem. Skupiny N02 mohou být například (jedná se o guanidino-ochranu), stejně jako benzyloxykarbonylové skupiny a benzylesterové skupiny, odstraněny hydrogenací. Ochranné skupiny terč.butylového typu mohou být odštěpeny v kyselém prostředí, zatímco 9-fluorenylmethyloxykarbonylová skupina se odstraní sekundárním aminem.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém W znamená skupinu R1-A-C(R1^), Y znamená karbonylovou skupinu a Z znamená skupinu NR°, mohou být například připraveny tak, že se nejdříve sloučeniny obecného vzorce IV
O
II
R1—A^C'^R13 (IV) převedou Buchererovou reakcí na sloučeniny obecného vzorce V _13 0
R II
R—A—C
N-H (V)
N-C \\
- 55 113 ve kterém, stejně jako v obecném vzorci IV, R , R a A mají výše uvedené významy (H.T.Bucherer, V.A.Lieb, J.Prakt.Chem. 141(1934), 5). Sloučeniny obecného vzorce VI
R—A—C
Lc
N-B(VI)
N—C \\ ve kterém r\ R^, A, B a G mají výše uvedený význam, mohou být potom získány tak, že se sloučeniny obecného vzorce V například nejdříve uvedou v reakci s alkylačním činidlem, které zavede do molekuly zbytek -B-G. Reakce sloučenin obecného vzorce VI s druhým reakčním činidlem obecného vzorce R°-LG, ve kterém R° má výše uvedený význam a LG znamená nukleofilně substituovatelnou odlučitelnou skupinu, například halogen, zejména chlor nebo brom, (C^-C^)-alkoxy-skupinu, případně substituovanou fenoxy-skupinu nebo heterocyklickou odlučitelnou skupinu, jako například imidazolylovou skupinu, potom vede k odpovídajícím sloučeninám obecného vzorce II. Při těchto reakcích mohou být použity analogické běžné metody, které jsou pro odborníka v daném oboru velmi dobře známé. V jednotlivých případech je přitom možné ve všech stupních syntézy sloučenin obecného vzorce I chránit funkční skupiny, které by za reakčních podmínek mohly vést k vedlejším nebo nežádoucím reakcím, dočasně strategií ochranných skupin přizpůsobenou konkrétnímu syntéznímu problému, což je pro odborníka v daném oboru dobře známé. Pokud jde o přípravu sloučenin obecných vzorců V a VI v racemické formě a v enatiomerně čisté formě, lze odkázat na obsah patentového dokumentu WO-A-96/33976.
V případě, že W znamená skupinu R^-A-CH=C, potom může být tento strukturní prvek například zaveden tak, že se za použití metod, které jsou analogické se známými metodami,
- 56 kondenzuje aldehyd s 5-členným heterocyklem, který obsahuje methylenovou skupinu v poloze odpovídající skupině W.
Amino-sloučeniny obecného vzorce III mohou být připraveny standardními metodami nebo metodami, které jsou analogické s těmito standardními metodami, z výchozích látek, které jsou komerčně dostupné nebo které jsou připravitelné postupy popsanými v literatuře.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých 5-členný heterocyklus představuje dioxo- nebo thioxo-oxo-substituovaný imidazolidinový kruh, ve kterém W znamená skupinu R^-A-C(R^), mohou být také získány následujícím způsobem.
Reakcí standardními postupy připravitelných alfa-aminokyselin nebo N-substituovaných alfa-amino-kyselin nebo výhodně jejich esterů, například methylesteru, ethylesteru, terč.butyl esteru nebo benzylesteru, například sloučeniny obecného vzorce VII
R!—A—c—COOCH, (Vil)
N-h ve kterém R°, r\ R^ a A mají výše uvedený význam, s isokyanátem nebo isothiokyanátem, například obecného vzorce VIII
O R
II I
U-B—C—N—
2a 1
R
-c2b
-c-[-ch2-]-e (Vlil)
R
- 57 ve kterém B, E, R, R3, R^af R^b, R3, g a h mají výše uvedené významy a U znamená isokyanato-skupinu nebo isothiokyanatoskupinu, se získají močovinové deriváty nebo thiomočovinové deriváty, například obecného vzorce IX
H
N—B—CR
I
-NC(R13)—A—R1
I · '
COOCHo
R2a
R2b
R2 1 r η
-c-[-ch2-]· (IX) pro které platí výše uvedené definice a ve kterých V znamená atom kyslíku nebo atom síry, načež se tyto deriváty cyklizují zahřátím s kyselinou za zmýdelnění esterové funkce na sloučeniny obecného vzorce Ia
W N\ / o^N-% 0 f?
II I
-B—c—N—
2al
R
-CŘ215 (Ia)
Jg ve kterých V znamená atom kyslíku nebo atom síry, W znamená skupinu R -A-C(R1 a zbývající obecné symboly mají výše uvedené významy. Cyklizace sloučenin obecného vzorce IX na sloučeniny obecného vzorce Ia může být také provedena působením bázemi v inertních rozpouštědlech, například působením hydridu sodného v aprotickém rozpouštědle, jakým je například dimethyl formamid.
• · • ·
- 58 » · · « • · · · · · • · · · · · · < • · · · < • «· · · · ·
V průběhu uvedené cyklizace mohou být guanidino-skupiny blokovány ochrannými skupinami, například skupinami NC^. Amino-skupiny mohou být v chráněné formě nebo například mohou být ještě jako NC^-f unkce nebo jako kyano-funkce, které se potom redukují na amino-skupinu nebo v případě kyano-skupiny převedou také na formamidino-skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých 5-členný heterocyklus představuje dioxo- nebo thioxo-oxo-substituovaný imidazolidinový kruh, ve kterém W znamená skupinu R^A-CÍR1^), mohou být také získány tak, že se sloučenina obecného vzorce VII uvede v reakci s isókyanátem nebo isothiokyanátem obecného vzorce X
II u—B(X) ve kterém B a U mají významy uvedené výše pro obecný vzorec VIII a Q znamená alkoxy-skupinu, například (C^-C^)-alkoxy-skupinu, jako methoxy-skupinu, ethoxy-skupinu nebo terc.butoxyskupinu, (Cg-C-j 4 )-aryloxy-skupinu, například fenoxy-skupinu, nebo (Cg-C14)-aryl-(-C4)-alkoxy-skupinu, například benzyloxyskupinu. Přitom se získá sloučenina obecného vzorce XI
C—N—B—C—Q (XI) XC(R13)—A—R1
COOCH3 ve které V, A, B, Q, R°, R^ a R1^ mají významy uvedené výše pro obecného vzorce IX a X, a tato sloučenina se potom působením
kyseliny nebo báze za podmínek uvedených výše pro cyklizaci sloučenin obecného vzorce IX, převede na sloučeninu obecného vzorce XII
W N \ / N—C.
o/
R° V
B—C—-Q (ΧΠ) ve které W znamená skupinu R^-A-CÍR13) a V, B, Q a R° mají výše uvedené významy pro obecné vzorce Ia a X, cyklizaci. Ze sloučeniny obecného vzorce XII se potom hydrolýzou skupiny CO-Q na karboxylovou skupinu COOH a následnou kopulací se sloučeninou obecného vzorce III, provedenou za podmínek, které byly popsány výše pro kopulaci sloučenin obecných vzorců II a III, získá sloučenina obecného vzorce Ia. Také v tomto případě mohou být funkční skupiny v průběhu cyklizace v chráněné formě nebo ve formě prekurzorů.
Další metodu přípravy představuje například reakce sloučenin obecného vzorce Ia sloučenin obecného vzorce XIII
O
II
A, W N \ μ o^Nx H H
(XIII) ve kterém W znamená skupinu R^-A-C(R^3) a pro ostatní obecné symboly platí výše uvedené definice, s fosgenem, thiofosgenem • ·
nebo odpovídajícím ekvivatentem (analogicky: S.Goldschmidt a M.Wick, Liebigs Ann.Chem.575(1952), 217-231 a C.Tropp,
Chem.Ber.61(1928), 1431-1439).
Převedení amino-funkce na guanidino-funkci může být provedeno za použití následujících reakčních činidel:
1) O-methylisomočovina (S.Weiss a H.Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974), 617-618),
2) S-methylisothiomočovina (R.F.Borne, M.L.Forrester a I.W.Waters, J.Med.Chem.20 (1977), 771-776),
3) nitro-S-methylisothiomočovina (L.S.Hafner a R.E. Evans, J.Org.Chem.24 (1959) 57),
4) kyselina formamidinosulfonová (K.Kim, Y.-T. Lin a H.S.Mosher, Tetrah.Lett.29 (1988), 3183-3186),
5) 3,5-dimethyl-1-pyrazolylformamidinium-nitrát (F.L. Scott, D.G. Oponován a J.Reilly, J.Amer.Chem.Soc.
(1953), 4053-4054),
6) N,N'-di-terc.butyloxykarbony1-S-methylisothiomočovina (R.J.Bergero a J. S.McManis, J.Org.Chem.52 (1987), 1700-1703),
7) N-alkoxykarbonyl-, N,N'-dialkoxykarbonyl-, N-alkylkarbonyl- a N,N'-dialkylkarbonyl-S-methylisothiomočovina (H.Wollweber, H.Kolling, E.Niemers, A.Widdig, P.Andrews, H.-P.Schulz a H.Thomas, Arzneim.Forsch./ Drug Res.34 (1984), 531-542).
Amidiny mohou být připraveny z odpovídajících kyanosloučenin adicí alkoholů (například methanolu nebo ethanolu) v kyselém bezvodém prostředí (například v dioxanu, methanolu nebo ethanolu) a následnou aminolýzou, například působením • · • ·
• ·
- 61 aminiaku v alkoholech, jakými jsou například isopropanol, methanol nebo ethanol (G.Wagner, P.Richter a Ch.Garbe, Pharmazie 29 (1974), 12-55). Další metodu přípravy amidinů představuje adice I^S na kyano-skupinu, následovaná methylací vzniklého thioamidu a reakcí s amoniakem (patent DDR 235866). Dále může být hydroxylamin adován na kyano-skupinu, přičemž vznikají N-hydroxyamidiny, které potom mohou být případně převedeny, například hydrogenací, na amidiny.
Pokud jde o přípravu sloučenin obecného vzorce I, lze dále učinit odkaz na patentový dokument WO-A-96/33976 a na dále uvedené patentové dokumenty, ve kterých jsou popsány sloučeniny mající inhibiční účinek na agregaci trombocytů: WO-A-94(21607, WO-A-95/14008, EP-A-449079, EP-A-530505 (US-A5389614), WO-A-93/18057, EP-A-566919 (US-A-5397796), EP-A580008 (US-A-5424293) aEP-A-584694 (US-A-5554594).
Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými léčivovými účinnými látkami, které jsou vhodné například pro terapii a profylaxi zánětových onemocnění, alergických onemocnění nebo astmatu. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli mohou být podávány zvířatům, výhodně savcům, a zejména lidem jako léčivo pro terapii nebo profylaxi, Tyto sloučeniny mohou být podávány bučí samotné nebo ve vzájemných směsích anebo ve formě farmaceutických přípravků, které dovolují enterální nebo parenterální použití a které obsahují jako účinnou složku účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli společně s obvyklými farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo/a přísadami.
Předmětem vynálezu jsou tedy také sloučeniny obecného * · • · · ·
• · · ·· ·· vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo, použití sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí pro přípravu léčiv určených pro terapii a profylaxi výše uvedených nebo dále objasněných nemocí, například pro terapii nebo profylaxi zánětových onemocnění, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí při terapii a profylaxi uvedených nemocí, Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické přípravky, které obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli společně s obvyklými farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo/a přísadami.
Uvedená léčiva mohou být podávána perorálně, například ve formě pilulek, tablet, dražé, granulátu, tvrdých a někkých želatinových kapslí,, roztoků, sirupů, emulzí a suspenzí. Podání může být provedeno také rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků nebo infuzních roztoků, mikrokapslí, nebo perkutánně, například ve formě mastí, roztoků nebo tinktur, anebo jiným způsobem, například ve formě nosních sprejů nebo aerosolových směsí.
Příprava farmaceutických přípravků podle vynálezu může být provedena o sobě známým způsobem, přičemž se zde používají vedle sloučeniny obecného vzorce I nebo sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí farmaceuticky přijatelné anorganické nebo organické nosiče. Pro přípravu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí mohou být například použity laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli, a podobné látky. Nosiči pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polotuhé a tekuté polyoly, přírodní nebo ztužené oleje a podobně. Nosiči pro přípravu roztoků , například injekčních roztoků, nebo emulzí nebo sirupů jsou například voda, alkoholy, glycerín, polyoly, sacharoza, invertní cukr, glukóza, rostlinné oleje, • · • ·
• · • ·
a podobně. Jako nosiče pro mikrokapsle a implantáty se hodí například směsné polymery kyseliny glykolové a kyseliny mléčné. Uvedené farmaceutické přípravky normálně obsahují asi 0,5 až 90 hmotn.% sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli.
Uvedené farmaceutické přípravky mohou vedle účinných látek a nosičů obsahovat ještě přísady, jakými jsou například plniva, desintegrační látky, pojivá, maziva, smáčedla, stabilizační přísady, emulgační prostředky, konzervační prostředky, sladidla, barviva, ochucovací přísady, aromatizační látky, zhutňovadla, pufrovací látky, dále rozpouštědla nebo solubilizační látky nebo prostředky pro dosažení depotního účinku, jakož i soli pro změnu osmotického tlaku povlaková činidla nebo antioxidační činidla. Uvedené farmaceutické přípravky mohou také obsahovat dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí. Dále mohou tyto farmaceutické přípravky obsahovat vedle sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jejích fyziologicky přijatelných solí jednu nebo několik dalších terapeuticky nebo profylaktic ky účinných látek, například látek majících inhibiční účinek vůči zánětům. Tyto farmaceutické přípravky obsahují normálně 0,2 až 500 mg, výhodně 1 až 100 mg účinné látky obecného vzorce I nebo/a jejích fyziologicky přijatelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I mají schopnost mají schopnost inhibovat interakční procesy buňka-buňka a buňkamatrice, při kterých hrahe roli výměnné účinky mezi VLA-4 a jeho ligandem. Účinnost sloučenin obecného vzorce I může být například prokázána stanovením, při kterém se stanovuje vazba buněk, které mají VLA-4-receptor, například leukocytů, na ligandy tohoto receptoru, například na VCAM-1, který může být výhodně pro tento účel připraven genovou technologií. Detaily takového stanovení jsou popsány dále. Sloučeniny obecného vzorce I jsou zejména schopné inhibovat adhezi a migraci leukocytů, a to zejména inhibovat zachycení leukocytů na endoteliálních buňkách, které, jak bylo výše objasněno,
Ββ • · • ·
- 64 je řízeno přes adhezní mechanismus VCAM-1/VLA-4. Kromě toho se jako protizánětové účinné látky hodí sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli obecně pro terapii a profylaxi nemocí, které spočívají na interakci mezi VLA-4-receptorem a jeho ligandem nebo které mohou být ovlivněny inhibici této interakce, přičemž jsou zejména vhodné pro terapii a profylaxi nemocí, které jsou alespoň částečně způsobeny nežádoucí mírou adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo které jsou s tím spojeny anebo k jejichž zabránění, zmírnění nebo vyléčení je zapotřebí snížit míru adheze nebo/a migrace leukocytů.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity při zánětových stavech majících různé příčiny jako inhibitory zánětu. Tyto sloučeniny nacházejí použití například při terapii nebo profylaxi revmatoidní artritidy, inflamatorického střevního onemocnění (ulcerativní kolitida), systemického Lupus erythematosus nebo pro terapii nebo profylaxi zánětových onemocnění centrální nervové soustavy, například roztroušené sklerózy, pro terapii nebo profylaxi astmatu nebo alergií, například alergií vleklého typu (alergie typu IV). Sloučeniny obecného vzorce I jsou dále vhodné pro terapii nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerózy, restenóz, pro terapii nebo profylaxi diabetů, pro zabránění poškození orgánových transplantátu, pro inhibici růstu nádorů nebo nádorových metastáz při rozličných malignitách, pro terapii malárie, jakož i dalších nemocí, u kterých je žádoucí při profylaxi, zmírnění nebo léčení těchto nemocí blokovat integrin VLA-4 nebo/ ovlivnění aktivity leukocitů.
Dávka aplikovaná v rámci použití sloučenin obecného vzorce I se může pohybovat v širokých mezích a tato dávka bude obvyklým způsobem stanovena pro každý jednotlivý případ. Tato dávka například závisí na použité sloučenině nebo nadruhu a vážnosti léčené nemoci anebo na tom, zda je léčen akutní nebo chronický stav anebo zda se jedná o profylaci nemoci. Obecně se pro dosažení účinných výsledků při perorál·· ·· ·· ··
- 65 ním podání volí denní dávka asi 0,01 až 100 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg, zejména 0,3 až 2 mg/kg (ve všech případech je denní dávka vztaženo na kilogram tělesné hmotnosti), pro asi 75 kg těžkého dospělého pacienta. Při intravenózním podání činí denní dávka obecně asi 0,01 až 50 mg/kg, výhodně 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Tato denní dávka se může podávat, zejména při aplikaci velkého množství účinné látky, v několika, například ve 2, 3 nebo 4, dílčích dávkách. Případně může být podle individuálního chování nezbytné uvedenou denní dávku zvýšit nebo snížit mimo výše uvedená obecná rozmezí.
Předmětem vynálezu jsou tedy také sloučeniny obecného vzorce I pro inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo pro inhibici VLA-4-receptoru a použití sloučenin obecného vzorce I pro přípavu léčiv určených k tomuto účelu a rovněž léčiv pro terapii nebo profylaxi nemocí, u kterých dochází k nežádoucí míře adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo nemocí, u kterých hrají rolí adhezní procesy odvozené od VLA-4, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí při terapii a profylaxi takových nemocí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být dále použity pro diagnostické účely, například pro diadnózy in vitro, a jako pomocné prostředky pří biochemických výzkumech, při kterých se usiluje o blokování VLA-4 nebo o ovlivnění interakcí typu buňka-buňka nebo typu buňka-matrice. Dále mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity jako meziprodukty pro přípravu dalších sloučenin, zejména dalších léčivových účinných látek, které se získají ze sloučenin obecného vzorce I například záměnou nebo zavedením zbytků nebo funkčních skupin.
Příklady provedení vynálezu
Uvedené sloučeniny byly identifikovány hmotovými • 4 • · ♦ 4 4 ·
4 44
444 4 ·
4 ·
- 66 spektry (MS) nebo/a nukleárně magnetickorezonančními spektry (NMR). Sloučeniny, které byly čištěny chromatografií za použití elučního činidla, které obsahuje například kyselinu octovou nebo kyselinu trifluoroctovou, a potom byly vysušeny lyofilizací a obsahovaly částečně podle provedení lyofilizace ještě kyselinu pocházející z použitého elučního činidla, jsou na výstupu také částečně nebo zcela ve formě soli použité kyseliny, například ve formě soli kyseliny octové nebo soli kyseliny trifluoroctové.
Použité zkratky znamenají:
DMF N,N-dimethyIformamid
THF tetrahydrofuran
DCC N,N'-dicyklohexylkarbodiimid,
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
TOTU 0-(kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborát.
Příklad 1
Kyselina (S)—3—(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl 4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetylamino)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)propionová
O
H
HN O 0
OH
• *
- 67 • · · · • · · ·« • · · · · · • · · » · · 9« la) (R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-methy1-2,5-dioxoimidazolidin g (138 mmolů) p-acetylbenzonitrilu, 115,6 g uhličitanu amonného (1,21 molu) a 11,6 g kyanidu draselného (178 mmolů) se rozpustí v 600 ml směsi tvořené 50 % ethanolu a 50 % vody. Získaná směs se potom míchá po dobu 5 hodin při teplotě 55 °C, načež se odstaví přes noc při okolní teplotě. Hodnota pH roztoku se nastaví 6N kyselinou chlorovodíkovou na 6,3 a roztok se potom míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší za vakua nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 22,33 g (75 %).
lb) Methylester kyseliny ((R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-methyl2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové
1,068 g sodíku (46,47 mmolu) se rozpustí pod atmoaférou dusíku ve 110 ml absolutního methanolu. K získanému čirému roztoku se potom přidá 10 g (R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-methy1 2,5-dioxoimidazolinu (46,47 mmolu) a získaná směs se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem.
Přidá se 7,75 g (46,68 mmolu) jodidu draselného, načež se po kapkách přidá v průběhu jedné hodiny roztok 4,53 ml methylesteru kyseliny chloroctové (51,3 mmolu) v 5 ml methanolu.
Směs se zahřívá po dobu 6 hodin na teplotu varu, načež se odstaví přes noc a potom zahustí. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eleuční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1.
Výtěžek: 8,81 g (66 %).
lc) Methylester kyseliny ((R,S)-4-(4-kyanofenyl)-3-benzyl4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-octové
K roztoku 4,5 g (15,7 mmolu) methylesterů kyseliny ((R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-methy1-2,5-dioxoimidazolidin1-yl)octové v 25 ml absolutního DMF se pod argonovou atmosfé- 68 rou a při teplotě 0 °C přidá 754 mg (17,27 mmolu) hydridu sodného, načež se získaná směs míchá po dobu 15 minut při okolní teplotě. Potom se ke směsi přidá 2,05 ml (17,27 mmolu) benzylbromidu a směs se míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odežene za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční směsi tvořené směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3. Po zahuštění produktových frakcí se získá 9,81 g (76 %) požadované sloučeniny.
ld) Hydrochlorid methylesteru kyseliny ((R,S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-y1)octové
Suspenze 4,42 g (11,7 mmolu) methylesteru kyseliny ((R,S)-4-(4-kyanofenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové v 80 ml absolutního ethanolu se ochladí na te plotu 0 WC. Potom se do suspenze zavádí vysušený plynný chlorovodík, přičemž se udržuje teplota nižší než 10 °C, a to až do okamžiku, kdy z infračerveného spektra vymizí nitrilové pá sy. Ethanolický roztok se potom zahustí na poloviční objem a k takto zahuštěnému roztoku se přidá 1 1 diethyletheru. Suspenze se zahustí za vakua a zbytek se vysuší za vysokého vakua. Takto získaný meziprodukt se rozpustí v 60 ml absolutního isopropanolu a k získanému roztoku se přidá při teplotě 50 °C 13,7 ml 1,9N roztoku amoniaku v isopropanolu. Po 5 hodí nách míchání při teplotě 50 °C se reakční směs ochladí a nali je do 1 litru diethyletheru. Vyloučená sraženina se odsaje, filtrát se zahustí, oba získané zbytky se sloučí a chromatografují na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 9:1:0,1:0,1.
Takto se získá 2,94 g (64 %) požadované sloučeniny.
le) Hydrochlorid kyseliny ((R,S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzy1-4-methy1-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové
- 69 ···
2,82 g (7,2 mmolu) hydrochloridu methyesteru kyseliny ( (R, S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-1-yl)octové se zahřívá v 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok se potom zahustí za vakua, zbytek se zředí vodou a lyofilizuje.
Takto se získá 1,885 g (63 %) požadované sloučeniny.
lf) terč.Butylester kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové g (42 mmolů) kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové se třepe v autoklávu při tlaku dusíku 2 MPa po dobu tří dnů ve směsi 100 ml dioxanu, 100 ml isobutylenu a 8 ml koncentrované kyseliny sírové. Přebytečný isobutylen se vyfouká a ke zbylému roztoku se přidá 150 ml diethyletheru a 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 100 ml diethyletheru. Sloučené organické fáze se dvakrát promyjí vždy 100 ml vody a vysuší nad síranem sodným. Po odehnání rozpouštědla za vakua se získá 9,85 g (78 %) požadované sloučeniny ve formě světležlutého oleje.
lg) terč.Butylester kyseliny (S)-2-benzyloxykarbonylamino3-terc.butoxykarbonylaminopropionové
K roztoku 10 g (34 mmolů) terč.butylesteru kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové v 600 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 2:1 se při teplotě 0 °C přidá 8,9 g (40,8 mmolu) di-terc.butyldikarbonátu a potom po částech 1N NaOH, takže pH roztoku leží mezi 9 a 10 (spotřeba 1N NaOH: 32 ml). Po třech hodinách míchání při okolní teplotě se přidá 1 litr vody a směs se třikrát extrahuje diethyletherem. Po vysušení nad síranem sodným, filtraci a odehnání rozpouštědla za vakua se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1).
- 70 ·· ·* • · · * • · · 9 9 · · · · • · · *
99 9
Takto se získá 13,19 g (98 %) požadované sloučeniny.
lh) Hydrochlorid terč.butylesteru kyseliny (S)-2-amino3-terc.butoxykarbonylaminopropionové
13,1 g terč.butylesteru kyseliny (S )-2-benzyloxykarbonylamino-3-terc.butoxykarbonylaminopropionové se hydrogenuje ve směsi methanolu a kyseliny chlorovodíkové nad 10% palladiem na uhlí. Po 1,5 hodiny se hydrogenační směs zfiltruje a filtrát se zahustí za vakua.
Takto se získá 9,77 g (99 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky.
li) terc.Butylester kyseliny (S)-2)-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-terc.butoxykarbonylaminopropionové
Roztok 10,9 g (65,4 mmolu) 1-(hydroxymethyl)adamantanu a 10,6 g (65,4 mmolu) karbonyldiimidazolu v 60 ml THF se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 50 °C. K roztoku se potom přidá 9,7 g (32,7 mmolu) hydrochloridu terč.butylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-terc.butoxykarbonylaminopropionové ve 25 ml THF a 5,6 ml (32,7 mmolu) diisopropylethylaminu a směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C, načež se odstaví přes noc při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odežene za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3.
Takto se získá 8,7 g (59 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
lj) terč.butylester kyseliny (S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-aminopropionové
Roztok 8,7 g (19,22 mmolu) terč.butylesteru kyseliny (S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-terc.butoxykarbonylaminopropionové ve 180 ml směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 1:1 se po 1 minutě přidá k 1,5 1 ·· ·· * » · t ·· • · ··· · • · · · · ·
9 9· · ·· ·» ··· ·· ·· 99
9 9 9 9 9
9 9 99
99 9999 · • · · · · ·· ·« ·· ledově chladného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs se třikrát extrahuje v dichlormethanu a sloučené dichlormethanové fáze se potom vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odehnání rozpouštědla za vakua se získá 6,35 g (94 %) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého pevného produktu.
1k) Kyselina (S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetylamino )-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)propionová
417 mg (1 mmol) hydrochloridu kyseliny ((R,S)-4-(4(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové a 163 mg (1 mmol) HOOBt se suspenduje v 5 ml DMF a k takto získané suspenzi se při teplotě 0 °C přidá 220 mg (1,1 mmolu) DCC. Směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 ° a potom po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se ke směsi přidá 353 mg terč.butylesteru kyseliny (S)—2—(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-aminopropionové a 11,7 mikrolitrů (0,9 mmolu) N-ethylmorfolinu a směs se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě, načež se při téže teplotě odstaví přes noc. Po filtraci se filtrát zahustí za vakua a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu, ledové kyseliny octové a vody v objemovém poměru 9:1:0,1:0,1).
Po zahuštění produktových frakcí se zbytek rozpustí ve 4 ml 90% kyseliny trifluoroctové a získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Kyselina trifluoroctová se odežene za vakua, zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu, vodná fáze se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu, ledové kyseliny octové a vody v objemovém poměru 9:1:0,1:0,1 a přečistí následnou preparativní vysoko výkonnou kapalinovou chromatografií na RP-18. Po zahuštění produktových frakcí a lyofilizaci se získá 26,3 mg (4 %) požadované sloučeniny.
FAB-MS: 659,4 (M+H)+.
- 72 ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·Λ • ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · ·· • · · · ···· · • · « · · · ··· ·· ·· ··
Příklad 2
Kyselina (S)-3-((S)-4-(4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl)-3(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-propionová
2a) (2-Naftylmethyl)ester kyseliny ((S)-4-(4-kyanofenyl)3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1yl)octové
K roztoku 13,66 g (50 mmolů) kyseliny ((S)-4-(4-kyanofenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové ve 100 ml absolutního DMF se za chlazení ledem přidá 5,28 g (110 mmolů) hydridu sodného. Po jedné hodině míchání při okolní teplotě se v průběhu jedné hodiny přidá 24,3 g (110 mmolů) 2-brommethylnaftalenu. Reakční směs se potom míchá po dobu 20 hodin př okolní teplotě, načež se nalije do směsi ethylacetátu a vody.
Po rozdělení fází se vodná fáze extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se dvakrát promyjí vodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odehnání rozpouštědla za vakua se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1.
Takto se získá 8,51 g (56 %) požadované sloučeniny.
- 73 • ·
2b) (2-Naftylmethyl)ester kyseliny ((S)-4-(4-aminohydroximinomethyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-1-yl)octové
K roztoku 6,64 g (12 mmolů) (2-naftylmethyl)esteru kyseliny ((S)-4-(4-kyanofenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové ve 120 ml absolutního ethanolu se přidá 1,67 g (24 mmolů) hydroxyamoniumchloridu a 5,04 ml (36 mmolů) triethylaminu a získaná směs se zahřívá po dobu 2,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odežene za vakua a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí vodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odežene za vakua a získá se 6,08 g (86 %) požadované sloučeniny.
2c) Kyselina ((S)-4-(4-(aminohydroximinomethyl)fenyl)-3(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octová gramy (3,4 mmolu) (2-naftylmethyl)esteru kyseliny ((S)-4-(4-(aminohydroximinomethyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové ve 200 ml absolutního methanolu se hydrogenuje po dobu 4 hodin nad hydroxidem palladnatým na síranu barnatém. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za vakua. Zbytek se rozmíchá s ethylacetátem. Produkt se odsaje a vysuší za vysokého vakua.
Takto se získá 0,56 g (37 %) požadované sloučeniny.
2d) terč.Butylester kyseliny (S)-3-((S)-4-(4-(aminohydroximinomethyl )fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-1-yl)acetylamino )-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)propionové
K roztoku 223 mg (0,5 mmolu) kyseliny ((S)-4-(4-(aminohydroximinomethyl )fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5• ·
• · · · • · · · • · · · • · · · · • · · • · · ·
-74dioxoimidazolidin-1-yl)octové a 176 mg (0,5 mmolů) terc.butylesteru kyseliny (S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)3- aminopropionové (viz příklad 1 v 10 ml absolutního DMF se přidá 164 mg (0,5 mmolů) TOTU (O-(kyano(ethoxykarbonyl)methylenamino)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborát) a 165 mg (1,26 mmolů) diisopropylethylaminu. Po Dvou hodinách míchání při okolní teplotě a odstavení přes noc se reakční směs zahustí za vakua a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se rozdělí, vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a sloučené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem sodným, filtraci a zahuštění filtrátu za vakua se získaný zbytek vyjme ethylacetátem a získaný roztok se potom promyje postupně roztokem hydrogensíranu draselného/síranu draselného, nasyceným iroztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší nad síranem hořečnatým.
takto se získá 240 mg (62 %) požadované sloučeniny.
2e) Kyselina (S)— 3 —((S)—4 — (4—(aminohydroximinomethyl)fenyl )-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin1-yl)acetylamino)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)propionová
220 mg (0,28 mmolů) terc.butylesteru kyseliny (S)—3— ((S)-4-(4-(aminohydroximinomethyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetylamino)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)propionové se rozpustí ve 20 ml
90% kyseliny trifluoroctové. Po jedné hodině při okolní teplotě se kyselina trifluoroctová odežene za vakua a zbytek se rozmíchá v diethyletheru. Produkt se odsaje, promyje di-> ethyletherem a vysuší za vysokého vakua.
Takto se získá 110 mg (54 %) požadované sloučeniny (ve formě soli kyseliny trifluoroctové).
ES(+)-MS:725,4(M+H)+.
Příklad 3
- 75 Kyselina (S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetylamino)-2-ben-
3a) Dihydrochlorid kyseliny (S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetylamino)-2-aminopropionové
Roztok 4,4 g (6,7 mmolů) kyseliny (S)-3-(((R,S)-4-(4(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetylamino)-2-benzyloxykarbonylaminopropionové (připravené kopulací hydrochloridu kyseliny ((R,S)-4-(4-aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxomidazolidin-1yl)octové a terc.butylesteru kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové provedenou analogicky jako v příkladu 1 a následným štěpením terc.butylesteru provedeným analogicky jako v příkladu 1) ve 100 ml methanolu se hydrogenuje nad hydroxidem palladnatým na síranu barnatém po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Hydrogenační katalyzátor se odfiltru je, rozpouštědlo se odežene za vakua a zbytek se míchá ve 40 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, zředí vodou a lyofilizuje.
takto se získá 2,39 g (77 %) požadované sloučeniny.
3b) Kyselina (S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetylami• · • ·
- 76 • · · · » · · « » · · · • · · · « • · « • · · · no)-2-benzylaminokarbonylaminopropionové
K roztoku 570 mg (1,2 mmolu) dihydrochloridu kyseliny (S)—3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetylamino)-2-aminopropionové ve 20 ml absolutního DMF se přidá 0,4 ml diisopropylethylaminu (2,4 mmolu) a 0,15 ml (1,2 mmolu) benzylisokyanátu. Po 4 hodinách míchání při okolní teplotě se rozpouštědlo odežene za vakua a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené nejdříve dichlormethanem, potom směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 8:2 a nakonec methanolem. Po zahuštění produktových frakcí se zbytek rozpustí ve vodě a lyofilizuje.
Takto se získá 70 mg (10 %) požadované sloučeniny. FAB-MS: 600,3(M+H)+.
Příklad 4
Kyselina (S)—(((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetylamino) -2-benzylaminothiokarbonylaminopropionová
OH který je analogický se
Tato sloučenina se získá způsobem způsobem popsaným v příkladu 3, přičemž se namísto benzylisokyanátu použije benzylisothiokyanát.
• · ř « • ·
- 77 ES(+)-MS: 616,3(M+H)+.
Příklad 5 ((R,S) -4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetyl-L-(N-methylaspartyl) L-valin-morfolid
5a) L-Valin-morfolid
K roztoku 3,01 g (12 mmolů) N-benzyloxykarbonyl-Lvalinu a 1,04 g (12 mmolů) morfolinu ve 30 ml absolutního DMF se přidá 3,93 g (12 mmolů) TOTU (viz příklad 2) a 2,04 ml diisopropylethylaminu. Po 2 hodinách míchání při okolní teplotě se rozpouštědlo adežene za vakua, zbytek se vyjme ethylacetátem a získaný roztok se postupně promyje třikrát vodným roztokem hydrogensíranu draselného/síranu draselného, třikrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát vodou. Po vysušení nad síranem sodným, filtraci a odehnánání rozpouštědla za vakua se získá 3,88 g N-benzyloxykarbonyl-L-valin-morfolidu ve formě surového produktu, který se za účelem odštěpení benzyloxykarbonylové skupiny hydrogenuje v methanolu po dobu 3 hodin nad 10% palladiem na uhlí.
Takto se získá 2,11 g (95 %) požadované sloučeniny.
• · • · • ·
- 78 5b) L-(N-Methylaspartyl(OtBu))-L-valin-morfolid
Tato sloučenina se připraví kopulací L-Z-N(CHg)-Asp(OtBu)-OH s L-valin-morfolidem a následným hydrolytickým štěpením Z-skupiny (benzyloxykarbonylová skupina) za podmínek popsaných v odstavci ;a). Z 1,39 g (7,5 mmolu) L-valinmorfolidu se takto získá 2,4 g (86 %) požadované sloučeniny.
5c) ((R,S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)
4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetyl-L-(N-methylaspartyl)-L-valin-morfolid
Tato sloučenina se získá kopulací hydrochloridu kyseliny ((R,S)—4—(4—(aminoiminomethyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové (připraveného analogicky jako v příkladu 1 za použití 2-brommethylnaftalenu namísto benzylbromidu) a L-(N-methylaspartyl(OtBu))-L-valinmorfolidu a následným štěpením terč.butylesteru 90% kyselinou trifluoroctovou provedeným analogicky jako v příkladu 2.
ES(+)-MS:728,4(M+H)+.
Analogicky jako sloučenina z příkladu 1 mohou být získány další karbamáty, například kyselina (S)-3-(((S)-4-(4(aminoiminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin- 1 -yl 5-((R,S)-2-(2-methylpropyl)acetylamino )-2-(cyklohexylmethyloxykarbonylamino)propionová vzorce
přičemž může být použit namísto esteru kyseliny chloroctové • 9
- 79 použitého ve stupni b) příkladu 1 například ester kyseliny 2-brom-4-methylpentanové.
Studie týkající se biologické účinnosti
Jako testovací metoda pro stanovení účinnosti sloučenin obecného vzorce I vůči interakci mezi VCAM-1 a VLA-4 bylo použito stanovení, které je pro tuto interakci specifické. Buněč ní vazební partneři, tj. integriny VLA-4, jsou dostupné v jejich přirozené formě jako molekuly na povrchu lidských buněk U937 (ATCČ CRL 1593)., které patří ke skupině leukocytů. Jako specifičtí vazební partneři se použijí genovou technologií připravené rekombinanční vazebné proteiny, sestávající z extracytoplasmatických domén lidských VCAM-1 a z konstantní oblasti lidského immunoglobulinu podtřídy IgG1.
Testovací metoda
Test pro stanovení adheze buněk U937 (ATCC CRL 1593) na hVCAM-1(1-3)-IgF
1. Příprava lidského VCAM-1(1-3)-IgG a lidského CD4-IgG
Byl použit genetický konstrukt pro expresi extracelulárních domén lidského VCAM-1 vázaný s genetickou sekvencí těžkého řetězce lidského imunoglobulinu (Hinge, CH2 a CH3 oblasti)(od Dr.Brian, Massachusetts General Hospital, Boston,i USA; Damle a Aruffo, Proč.Nati.Acad.Sci.USA 1991,88,64036407). Rozpustný vazebný protein hVCAM-1(1-3)-IgG obsahuje tři aminoterminální extracelulární imunoglobulinu-podobné domény lidského VCAM-1 (Damle a Aruffo, Proč.Nati.Acad.Sci.
USA 1991, 88,6403). CD4-IgG (Zettlmeissl a kol., DNA and Cell Biology 1990,9,347) sloužil jako vazebný protein pro negativní kontrolu. Rekombinantní proteiny byly standardními postupy exprimovány jako rozpustné proteiny DEAE/Dextranzprostředkovanou DNA-transfekcí v COS-buňkách (ATCC CRL1651) • ·
- 80 (Ausubel a kol., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc.,1994).
2. Test pro stanovení adheze buněk U937 na hVCAM-1(1-3)IgG
2.1 96 jamkové mikrotitrační plotny (Nunc Maxisorb) se inku bují se 100/Ul/jamka roztoku kozí-anti-humánní-IgGprotilátky (1O^g/ml v 50 mM Tris,pH 9,5) po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Po odstranění roztoku protilátky bylo provedeno promytí za použití PBS.
2.2 150/Ul/jamka blokovacího pufru (1 % BSA v PBS) se na plotnách inkubuje po dobu 30 minut při okolní teplotě. Po odstranění blokovacího pufru bylo provedeno jedno promytí za použití PBS.
2.3 100/ul/jamka supernatantu buněčné kultury transfekovaných COS-buněk se inkubuje na titračních plotnách po dobu 1,5 hodiny při okolní teplotě. Uvedené COS-buňky byly transfekovány plasmidem, který kóduje uvedené tři N-terminální imunoglobulinu-podobné domény molekuly VCAM-1, kopulované s Fc-částí lidského IgG^(hVCAM-1(1-3)-IgG). Obsah hVCAM-1(1-3)-IgG činí asi 0,5-1/Ug/ml Po,odstranění supernatantu buněčné kulury bylo provedeno jedno promytí za použití PBS.
2.4 Plotny se inkubují s 100/U.l) jamka blokovacího pufru Fc-receptoru (1 mg/ml gama-globulinu, 100 mM NaCl, 100/UM MgCl2, 100/UM MnCl2, 100/UM CaCl2, 1 mg/ml BSA v 50 mM HEPES, pH7,5) po dobu 20 minut při okolní teplotě. Po odstranění blokovacího pufru Fc-receptoru se provede jedno promytí za použití PBS.
2.5 Do jamek ploten se předloží 20/Ul vazebného pufru (100 mM NaCl, 100/uM MgCl2, 100/UM MnCl2, 100/UM CaCl2, 1 mg/ml BSA v 50 mM HEPES,pH 7,5), načež se přidají testované látky v 10/Ul vazebného pufru a plotny • ·
- 81 se inkubují po dobu 20 minut. Jako kontrolní subjekty slouží protilátky proti VCAM-1 (BBT, Č.BBA6) a proti VLA-4 (Immunotech, č.0764).
2.6 Buňky U937 byly inkubovány po dobu 20 minut v blokovacím pufru Fc-receptoru a potom byly připipetovány do jamek v koncentraci 1 x 10b/ml a v množství 100/Ul na jamku (finální objem: 125/Ul/jamka).
2.7 Plotny byly potom pozvolna ponořeny v úhlu 45° do stop-pufru (100 mM NaCl, 100/UM MgC^, 100/UM MnC^, 100/uM CaC^ v 25 mM TRIS,pH 7,5) a následně vyklepány. Tento postup se opakuje.
2.8 Potom se plotny inkubují v přítomnosti 50^1/jamka vybarvovacího roztoku (16,7/Ug/ml, Hoechst-barvivo 33258, 4 % formaldehydu, 0,5 % Tritonu X-100 v PBS) po dobu minut.
2.9 Plotny se vyklepou a potom pozvolna ponoří v úhlu 45° do stop-pufru (100 mM NaCl, 100/UM MgC^, 100/UM MnClg, 100/uM CaClg v 25 mM TRIS,pH 7,5). Postup se opakuje. Potom se provede měření (citlivost:5, filter: budící vlnová délka:360 nm, emisní vlnová délka:460 nm) za použití tekutiny v -.Cytof luorimetru (Millipore).
Intenzita světla emitovaného vybarvenými buňkami U937 je úměrná počtu buněk U937 zbylých na plotnách a zachycených na hVCAM-1(1-3)-IgG a tato intenzita takto demonstruje schopnost přidaných testovaných látek inhibovat uvedenou adhezi. Z inhibice adheze při různých koncentracích testované látky se vypočte koncentrace IC^q, což je koncentrace způsobující 50% inhibice adheze.
Při výše popsaném testu byly pro sloučeniny podle vynálezu získány následující výsledky.
- 82 4 4 · *
4 4
4 4 44
4 4 4
4 4 4
4 4 4
44 44 44
4 4 4 4 4 4
4 4 · 4 44
44 4444 4 • 4 4 4 4 4 •44 44 44 ··
Příklad
Test buněčné adheze U937/VCAM-1
IC (/UM)
1,25
11.5
10.5 0,73
- 83 • · · • · · ··
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (4)

  1. Sloučeniny obecného vzorce I
    W \ / z—Y
    Ν'
    O
    II •B—CR
    I
    NR
    I •c
    R
  2. 2a
    2b
    Jg
    R (i) ve kterém
    W znamená skupinu R^-A-C(R^3) nebo skupinu R^-A-CH=C,
    Y znamená karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu,
    Z znamená skupinu N(R°), atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu,
    A znamená dvoumocný zbytek z množiny zahrnující (0^-0θ)alkylenovou skupinu, (Cg-C?)-cykloalkylenovou skupinu, fenylenovou skupinu, fenylen-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C^-Cg)-alkylenfenylovou skupinu, fenylen-(C2~Cg)alkenylovou skupinu nebo dvoumocný zbytek 5- nebo 6členného nasyceného nebo nenasyceného heterocyklu, který může obsahovat jeden nebo dva dusíkové atomy a • ·
    - 84 který může být jednou nebo dvakrát substituován (C^-Οθ)-alkylovou skupinou nebo dvojnou vazbou vázaným ato mem kyslíku nebo atomem síry,
    B . znamená dvoumocný (C^-Cg)-alkylenový zbytek, který může být nesubstituován nebo substituován substituentem z množiny zahrnující (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C2_Cg)-alkenylovou skupinu, (C2~Cg)-alkinylovou skupinu, (C^-C-j θ ) -cykloalkylovou skupinu, (C^-C^gJ-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C14)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C)-aryl-(C-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu a na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu,
    E a Ea nezávisle jeden na druhém znamenají tetrazolylovou skupinu, skupinu (ftO^PÍO), skupinu HOSfO^ř skupinu R^NHS(O)2 nebo skupinu R^CO,
    R° znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C^-C.^) cykloalkylovou skupinu, (Cg-C.j )-cykloalkyl-(C^ -Cg) alkylovou skupinu, (Cg-C^)-bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C12)-bicykloalkyl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C12)-tricykl°alkylovou skupinu, (Cg-C12)“tricykloalkyl-(C-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C14)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^)-aryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou heteroaryl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, skupinu H-CO, skupinu (C^Cg)-alkyl-CO, skupinu (C3-C]2)-cykloalkylCO, skupinu (Cg-C12)-cykloalkyl-(C]-Cg)-alkyl-CO,skupinu (Cg-C 1 2) -bicykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C 2)-bicykloalkyl-(C1-Cg )-alkyl-CO, skupinu (Cg-C12)tricykloalkyl-CO, skupinu (Cg-C^2)-tricykloalkyl-(C-Cg)-alkylCO, případně substituovanou skupinu (Cg-C^)-aryl-CO, • ·
    - 85 ·· ·· na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C^J-aryl-ÍC^-CgJ-alkyl-CO, případně substituovanou skupinu heteroaryl-CO, na heteroarylovém zbytku případně substituovanou skupinu heteroaryl-(C^-Cg)-alkyl-CO, (C1-Cg)-alkyl-S(O)n, skupinu (Cg-C12)-cykloalkyl-S(0)n, skupinu (C3~C12)-cykloalkyl-(C1-Cg)-alkyl-S(0)n, skupinu (Cg-C^2)-hicykloalkyl-S(0)n, skupinu (Cg-C^2)-bicykloalkyl- (C.j -Cg ) -alkyl-S (0)n, skupinu (Cg-C^ 2)-tricykloalkyl-S(O) , skupinu (Cc-C1~)-tricykloalkyl-(C,-Co)alkyl-S(O)n, případně substituovanou skupinu (Cg-C.^)aryl-S(O)n, na arylovém zbytku případně substituovanou skupinu (Cg-C.j 4 )-aryl-(C.|-Cg )-alkyl-S (O)n, případně substituovanou skupinu heteroaryl-S(0)n nebo na heteroarylovém zbytku případně substituovanou skupinu heteroaryl-(C.j-Cg)-alkyl-S(O)n, přičemž n znamená 1 nebo 2,
    R, Ra, R^, R° a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkyl-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^4)-arylovou skupinu nebo na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C^4)aryl-{C^-Cg)-alkylovou skupinu, znamena (CH2)p, skupinu X-NH-C(=NH)-(CH~) nebo skupinu P přičemž p znamená 0, 1, 2 nebo
  3. 3,
    X1-NHX znamená atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C^-Cg)alkylkarbonylovou skupinu, (C^-Cg)-alkoxykarbonylovou skupinu, (C^-C^ g)-alkylkarbonyloxy-(C-Cg >-alkoxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C-j4)-arylkarbonylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-C^)aryloxykarbonylovou skupinu, (Cg-C^4)-aryl-(C^-Cg)-alkoxykarbonylovou skupinu, která může být také substituována na arylovém zbytku, skupinu (RaO)2P(O), kyano-skupinu, hydroxy-skupinu, (C1-Cg)-alkoxy-skupinu, (Cg-C14)-aryl(C.|-Cg)-alkoxy-skupinu, která může být také substituována na arylovém zbytku, nebo amino-skupinu, < · ·· » · · » · · ·· ·» ·· ·· • < · · · · > · « · · · • · « ··· · · • · · · · • a < · »·
    - 86 X1 má některý z významů uvedených pro X nebo znamená skupinu R1-NH-C(=N-R), přičemž R' a R nezávisle jeden na druhém mají významy uvedené pro X,
    R2, R2a a R2^ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (C]-Οθ)-alkylovou skupinu, případně substituovanou (Cg-Ci4)-arylovou skupinu, na arylovém zbytku případně substituovanou (Cg-C]4)-aryl-(C]-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylovou skupinu nebo (Cg-Cg)cykloalkyl-(C]-Cg)-alkylovou skupinu,
    R2 znamená skupinu R^NH, (Cg-C] 2 ) cykloalkylovou skupinu, (Cg-C]2)-cykloalkyl-(C]-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C]2)~ bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C]2)-bicykloalkyl-(C]-Cg)alkylovou skupinu, (Cg-C]2)-tricykloalkylovou skupinu, (C,-C5o)-tricykloalkyl-(Cη-Co)-alkylovou skupinu, skutí i z . I O pinu CO-N(Ra)-R-Eanebo skupinu CO-R -R-R4 * * 7, přičemž však
    R2 nemůže znamenat 1-adamantylovou skupinu v případě, že 1 131 současně W znamená skupinu R -A-C(R ), R -A znamená
  4. 4-amidinofenylovou skupinu, R^ znamená methylovou skupinu, Z znamená skupinu NH, Y znamená karbonylovou 2 skupinu, B znamená skupinu CH2, R a R znamenají atom vodíku, E znamená hydroxykarbonylovou skupinu, g znamená 0 a h znamená 1 a jak vzhledem k asymetrickému uhlíkovému atomu v dioxoimidazolidinovém kruhu, tak i 2 3 vzhledem k uhlíkovému atomu, který nese zbytky R a R , forma R a forma S jsou v molárním poměru 1:1,
    R znamená dvoumocný (C]-C^)-alkylenový zbytek, který je substituován substituentem z množiny,zahrnující skupinu R^NH, (Cg-C] 2 ) -cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^) cykloalkyl-(C]-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C]2)-bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C]2)-bicykloalkyl-(C]-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C]2)-tricykloalkylovou skupinu a (Cg-C]2)-tricykloalkyl-(C]-Cg)-alkylovou skupinu, a který může být dodatečně substituován jednou nebo dvěma
    - 87 4*» 44
    4 4 4 • · ··· • · · • 4 4 ·
    4 4 4 4 « 44 <· ··
    44 4 · · · · ·
    4 4 4 · · ·· • · 4 4 444· ·
    4 4· · · · • 44 44 ·< ·* stejnými nebo různými (C-C^)-alkylovými skupinami, r5 znamená dvoumocný zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny, přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny ochrannými skupinami, které jsou obvyklé v chemii peptidů, nebo se mohou vyskytovat jako estery nebo amidy a v případě aminokyseliny nebo azaaminokyseliny nese dusíkový atom N-koncové aminoskupiny zbytek R , r6 má nezávisle na R^ významy R^ nebo znamená přímou vazbu ,
    7 8
    R znamená skupinu R -NH nebo skupinu Het,
    R znamená (Cg-C2)-cykloalkylovou skupinu, (Cg-C^2)cykloalkyl-(C1-Οθ)-alkylovou skupinu, (Cg-C2)-bicykloalkylovou skupinu, (Cg-C^2)-bicykloalkyl-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (Cg-C12)-tricykloalkylovou skupinu nebo ( Cg-C^ 2 Ί “tricykloalkyl- (C^ -Cg ) -alkylovou skupinu,
    R znamena atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, (C^ -C.j g )-alkylaminokarbonylovou skupinu, (Cg-Cg)-cykloalkylaminokarbonylovou skupinu, případně ;substituovanou (Cg-C^)-arylaminokarbonylovou skupinu, (C^-C^g)-
CZ983031A 1997-09-23 1998-09-21 Nové 5-členné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující CZ303198A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19741873A DE19741873A1 (de) 1997-09-23 1997-09-23 Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ303198A3 true CZ303198A3 (cs) 1999-04-14

Family

ID=7843291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ983031A CZ303198A3 (cs) 1997-09-23 1998-09-21 Nové 5-členné heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6034238A (cs)
EP (1) EP0905139B1 (cs)
JP (1) JP4603104B2 (cs)
KR (1) KR19990030046A (cs)
CN (1) CN1216767A (cs)
AT (1) ATE421524T1 (cs)
AU (1) AU748579B2 (cs)
BR (1) BR9803969A (cs)
CA (1) CA2247735A1 (cs)
CZ (1) CZ303198A3 (cs)
DE (2) DE19741873A1 (cs)
HR (1) HRP980519A2 (cs)
HU (1) HUP9802143A3 (cs)
ID (1) ID20915A (cs)
IL (1) IL126278A0 (cs)
MY (1) MY134191A (cs)
NO (1) NO984414L (cs)
NZ (1) NZ331983A (cs)
PL (1) PL191149B1 (cs)
RU (1) RU2240326C2 (cs)
SK (1) SK129598A3 (cs)
TR (1) TR199801870A2 (cs)
TW (1) TW588051B (cs)
ZA (1) ZA988668B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
KR20020067050A (ko) 1999-12-28 2002-08-21 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 염증성, 자기면역 및 호흡기 질환의 치료에 유용한브이엘에이-4 의존성 세포 결합의 비펩티드계 억제제
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10111876A1 (de) 2001-03-10 2002-09-19 Aventis Pharma Gmbh Bis(trifluormethyl)hydantoine als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US7053112B2 (en) * 2002-09-24 2006-05-30 Schering Aktiengesellschaft Imidazolidinedione analogs useful as anticoagulants and antithrombotics
KR20110117731A (ko) 2003-05-30 2011-10-27 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도
US7577605B2 (en) * 2004-08-04 2009-08-18 Bgc Partners, Inc. System and method for managing trading using alert messages for outlying trading orders
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
WO2011020874A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
WO2012061074A1 (en) 2010-10-25 2012-05-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. METHODS FOR DETERMINING DIFFERENCES IN ALPHA-4 INTEGRIN ACTIVITY BY CORRELATING DIFFERENCES IN sVCAM AND/OR sMAdCAM LEVELS
JP2021066690A (ja) * 2019-10-24 2021-04-30 国立大学法人室蘭工業大学 オピオイドペプチド誘導体及びこれを含む医薬組成物
EP4284947A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE235866C (cs) *
DE2937779A1 (de) * 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3044236A1 (de) * 1980-11-25 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
DE3177311D1 (de) * 1980-08-30 1994-06-09 Hoechst Ag Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung.
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
DE19575012I2 (de) * 1980-10-23 2002-01-24 Schering Corp Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
GR78413B (cs) * 1981-12-29 1984-09-27 Hoechst Ag
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3227055A1 (de) * 1982-07-20 1984-01-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung
DE3242151A1 (de) * 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3643012A1 (de) * 1986-12-17 1988-06-30 Hoechst Ag 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3818850A1 (de) * 1988-06-03 1989-12-07 Hoechst Ag Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
DK0626861T4 (da) * 1992-01-13 2004-08-16 Biogen Inc Behandling af astma.
WO1993015764A1 (en) * 1992-02-12 1993-08-19 Biogen, Inc. Treatment for inflammatory bowel disease
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4228717A1 (de) * 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
WO1994015958A2 (en) * 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
DK0678122T3 (da) * 1993-01-12 2000-03-06 Biogen Inc Rekombinante anti-VLA4 antistofmolekyler
AU687790B2 (en) * 1993-02-09 1998-03-05 Biogen Idec Ma Inc. Treatment for insulin dependent diabetes
DE4308034A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
WO1995015973A1 (en) * 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
CN1211123C (zh) * 1994-01-25 2005-07-20 雅典娜神经科学公司 抗白细胞粘附分子vla－4的人源化抗体
EP0767674A4 (en) * 1994-06-29 1999-06-16 Texas Biotechnology Corp METHOD FOR INHIBITING THE BINDING OF INTEGRIN ALPHA 4 BETA 1 TO VCAM-1 OR FIBRONECTIN
US5811391A (en) * 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) * 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19515177A1 (de) * 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
PT796855E (pt) * 1996-03-20 2002-07-31 Hoechst Ag Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina
EP0917462B1 (en) * 1996-07-25 2006-09-13 Biogen Idec MA Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19647382A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
WO1998042656A1 (en) * 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
IL126278A0 (en) 1999-05-09
CA2247735A1 (en) 1999-03-23
AU8614898A (en) 1999-04-15
US6034238A (en) 2000-03-07
ID20915A (id) 1999-03-25
EP0905139B1 (de) 2009-01-21
TW588051B (en) 2004-05-21
BR9803969A (pt) 2000-05-02
SK129598A3 (en) 1999-04-13
EP0905139A2 (de) 1999-03-31
NO984414D0 (no) 1998-09-22
RU2240326C2 (ru) 2004-11-20
TR199801870A2 (xx) 1999-04-21
HU9802143D0 (en) 1998-11-30
EP0905139A3 (de) 2002-12-18
HRP980519A2 (en) 1999-06-30
JP4603104B2 (ja) 2010-12-22
ATE421524T1 (de) 2009-02-15
AU748579B2 (en) 2002-06-06
PL191149B1 (pl) 2006-03-31
NZ331983A (en) 2000-02-28
NO984414L (no) 1999-03-24
HUP9802143A3 (en) 1999-11-29
ZA988668B (en) 1999-03-23
DE59814334D1 (de) 2009-03-12
PL328789A1 (en) 1999-03-29
HUP9802143A2 (hu) 1999-06-28
KR19990030046A (ko) 1999-04-26
MY134191A (en) 2007-11-30
JPH11180960A (ja) 1999-07-06
CN1216767A (zh) 1999-05-19
DE19741873A1 (de) 1999-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5998447A (en) Heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
JP4101914B2 (ja) 白血球接着阻害剤およびｖｌａ−４アンタゴニストとしての新規複素環式化合物
AU747789B2 (en) 5-membered ring heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
US6667334B1 (en) Imidazolidine derivatives, the production thereof, their use and pharmaceutical preparations containing the same
KR100738820B1 (ko) 치환된 이미다졸리딘 유도체,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP4537505B2 (ja) 新規なイミダゾリジン誘導体、その製造およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤
AU748579B2 (en) Novel 5-membered ring heterocycles, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
MXPA98007712A (en) New heterociclos annulares of 5 members, its preparation, its use, and pharmaceutical preparations that contain them
KR19980042459A (ko) 백혈구 흡착 억제제 및 ｖｌａ-4 길항제로서의 헤테로사이클

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic