HRP980519A2

HRP980519A2 - New 5-ring heterocycles, their preparation and use, and pharmaceutical preparations containing them

Info

Publication number: HRP980519A2
Application number: HR19741873.2A
Authority: HR
Inventors: Dirk Seiffge
Original assignee: Hoechst Marion Roussel De Gmbh
Priority date: 1997-09-23
Filing date: 1998-09-22
Publication date: 1999-06-30
Also published as: ZA988668B; DE59814334D1; CN1216767A; ATE421524T1; TW588051B; EP0905139A2; MY134191A; ID20915A; HUP9802143A3; TR199801870A2; US6034238A; PL328789A1; NZ331983A; IL126278A0; CZ303198A3; JPH11180960A; RU2240326C2; JP4603104B2; BR9803969A; CA2247735A1

Description

Predmet predloženog izuma jesu spojevi formule I,

[image]

u kojoj B, E, W, Y, Z, R, R2, R2a, R2b, R3, g i h imaju dolje navedena značenja. Spojevi formule I su dragocjene aktivne tvari lijekova, koji su prikladni, na primjer, za terapiju i profilaksu upalnih bolesti, primjerice reumatoidnog artritisa, ili alergijskih bolesti. Spojevi formule I su inhibitori adhezije i migracije leukocita i/ili antagonisti adhezijskih receptora VLA-4 koji spadaju u skupinu integrina. Oni su općenito prikladni za terapiju ili profilaksu bolesti uzrokovanih neželjenom mjerom adhezije leukocita i/ili migracije leukocita ili koje su s tim povezane, ili kod kojih neku ulogu imaju interakcije stanica-stanica ili stanica-matriks, koje se temelje na uzajamnom djelovanju VLA-4-receptora s njihovim ligandima. Izum se, nadalje, odnosi na postupak za proizvodnju spojeva formule I, njihovu upotrebu u terapiji i profilaksi navedenih bolesnih stanja i na farmacetuske pripravke koji sadrže spojeve formule I.

Integrini su skupina adhezijskih receptora, koji imaju bitnu ulogu u procesima vezanja stanica-stanica i stanica-vanstanični matriks. Oni imaju α,β-heterodimernu strukturu, vrlo su rašireni u stanicama i pokazuju veliku mjeru evolutivne konzervacije. U integrine spada, na primjer, fibrinogen-receptor na trombocitima, koji prije svega interagira s RGD-sekvencom fibrinogena, ili vitronektin-receptor na osteoklastima, koji prije svega interagira s RGD-sekvencom vitronektina ili osteopontina. Integrini se dijele u tri velike skupine, β2-pod-porodicu s predstavnicima LFA-1, Mac-1 i p150/95, koji su posebno odgovorni za interakcije stanica-stanica imunosistema, i pod-porodice β1 i β3, čiji predstavnici uglavnom posreduju kod ljepljenja stanica na komponente vanstaničnog matriksa (Rouslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Integrini pod-porodice β1, koji se također zovu i VLA-proteini (very late (activation) antigen), obuhvaćaju najmanje šest receptora, koji kao ligandi interagiraju posebno s fibronektinom, kolagenom i/ili lamininom. U VLA-porodicu spada integrin VLA-4 (α4β1), koji je utoliko netipičan, jer je on ograničen uglavnom na limfoidne i mijeloidne stanice i kod njih je odgovoran za interakcije stanica-stanica s brojnim drugim stanicama. VLA-4 posreduje na primjer interakciju T- i B-limfocita s heparinskim II-veznim fragmentom humanog plazma fibronektina (FN). Vezanje VLA-4 s heparinskim II-veznim fragmentom humanog plazma fibronektina temelji se prije svega na interakciji s jednom LDVP sekvencom. Za razliku od fibrinogen receptora ili vitronektin receptora, VLA-4 nije tipičan integrin koji veže RGD (Kilger i Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).

Leukociti koji cirkuliraju u krvi pokazuju normalno samo vrlo mali afinitet prema vaskularnim endotelnim stanicama koje oblažu krvne žile. Citokini, koji se odvajaju od upaljenog tkiva, uzrokuju aktiviranje endotelnih stanica i time ekspresiju mnoštva antigena na površini stanice. Oni obuhvaćaju, na primjer, adhezijske molekule ELAM-1 (endothelial cell adhesion molecule-1; također se označava kao E-selektin), koje između ostalog vežu neutrofile, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), koje interagiraju s LFA-1 (leucocyte function-associated antigen 1) na leukocitima, i VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), koje vežu različite leukocite, između ostalog limfocite (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1 je, kao i ICAM-1, član genske super porodice imunoglobulina. Kao adhezijska molekula bio je identificiran VCAM-1 (poznat najprije kao INCAM-110), koji se inducira na endotelnim stanicama s upalnim citokinima kao što su TNF i IL-1 i lipopolisaharidi (LPS). Elices et al (Cell 1990, 60, 577) su pokazali da VLA-4 i VCAM-1 tvore par receptor-liganda, koji posreduje kod ljepljenja limfocita na aktivirani endotel. Pri tome, vezanje VCAM-1 i VLA-4 ne odvija se interakcijom VLA-4 s RGD-sekvencom, jer takove sekvence nema u VCAM-1 (Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615). VLA-4 se pojavljuje također i na drugim leukocitima, i preko VCAM-1/VLA-4-mehanizma adhezije posreduje također i kod ljepljenja drugih leukocita osim limfocita. Time VLA-4 predstavlja jedinstven primjer β1-integrin receptora, koji preko liganada VCAM-1 odnosno fibronektina također ima bitnu ulogu kod interakcija stanica-stanica, kao također i kod interakcija stanica-vanstanični matriks.

Adhezijske molekule inducirane citokinom imaju važnu ulogu kod regrutiranja leukocita u ekstravaskularnom području tkiva. U upalnom području tkiva leukociti se regrutiraju pomoću molekula stanične adhezije, koje se eksprimiraju na površini endotelnih stanica i služe kao ligandi za površinske proteine stanica leukocita ili proteinske površinske komplekse stanica leukocita (receptori) (pojmovi liganda i receptora mogu se također upotrijebiti i vice versa).

Prije migracije u sinoviju, leukociti iz krvi moraju se najprije zaljepiti na endotelne stanice. Budući da se VCAM-1 stvara na stanicama koje nose integrin VLA-4 (α4β1), kao što su eozinofili, T- i B-limfociti, monociti ili također neutrofili, njena i funkcija mehanizma VCAM-1/VLA-4 je također i regrutiranje stanica te vrste iz krvnog optoka u područje infekcije i izvora upale (Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175).

Mehanizam adhezije VCAM-1/VLA-4 doveden je u svezu s nizom fizioloških i patoloških procesa. Osim u citokinom induciranom endotelu, VCAM-1 se eksprimira između ostalog još i u slijedećim stanicama: mioblastima, limfoidnim dentritičnim stanicama i makrofagima tkiva, reumatoidnoj sinoviji, citokinom stimuliranim neuralnim stanicama, parijetalnim epitelnim stanicama Bowmanove kapsule, renalnom tubularnom epitelu, upaljenom tkivu kod odbacivanja srčanih i bubrežnih transplantata i u intestinalom tkivu kod bolesti Graft versus-host. VCAM-1 se također eksprimira na takovim površinama tkiva arterijskog endotelija, koje više odgovaraju arteriosklerotičnim pločicama modela na zamorca. K tome, VCAM-1 se eksprimira na folikularnim dentritičnim stanicama humanih limfnih čvorova i nalazi se na stroma stanicama koštanog tipa, na primjer u mišu. Posljednji nalaz ukazuje na funkciju VCAM-1 u razvoju B-stanica. Osim na stanicama hematopoetskog podrijetla, VLA-4 se nalazi također, na primjer, na staničnim linijama melanoma, i VCAM-1/VLA-4 mehanizam adhezije se dovodi u svezu s metastaziranjem takovih tumora (Rice et al., Science 1989, 246, 1303).

Glavni oblik u kojem se pojavljuje VCAM-1 na endotelnim stanicama in vivo i koji je dominantan oblik in vivo, označava se kao VCAM-7D i nosi sedam domena imunoglobulina. Domene 4, 5 i 6 slične su svojim aminokiselinskim sekvencama domenama 1, 2 i 3. U jednom daljnjem obliku, koji se sastoji od šest domena, četvrta domena označena je kao VCAM-6D, i odstranjuje se alternativnim povezivanjem. VCAM-6D također može vezati stanice koje eksprimiraju VLA-4.

Daljnji podaci o VLA-4, VCAM-1, integrinima i adhezijskim proteinima mogu se naći na primjer u člancima Kilgera i Holzmanna, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, str. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.

Na osnovi uloge mehanizma VCAM-1/VLA-4 u procesima stanične adhezije, koja je značajna, na primjer, kod infekcija, upala ili ateroskleroze, pokušalo se je suzbiti te bolesti zahvatima u tim adhezijskim procesima, naročito na primjer kod upala (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). Jedna od metoda, koja se ovdje može primijeniti, je upotreba monoklonalnih antitijela koja su usmjerena protiv VLA-4. Monoklonalna antitijela te vrste (mAK), koja kao VLA-4 antagonisti blokiraju interakcije između VCAM-1 i VLA-4, su poznata. Tako na primjer anti-VLA-4 mAK HP2/1 i HP1/3 inhibiraju ljepljenje Ramos-stanica koje eksprimiraju VLA-4 (npr. stanice slične B-stanicama) na humanim endotelnim stanicama pupkovine i na VCAM-1 transficiranim COS stanicama. Anti-VCAM-1 mAK 4B9 također inhibiraju adheziju Ramos stanica, Jurkat stanica (stanice slične T stanicama) i HL-60-stanicama (stanice slične granulocitima) transficiranim na COS stanicama s genetičkim konstruktima, koji dopuštaju eksprimiranje VCAM-6D i VCAM-7D. Podaci in vitro s antitijelima, koja su usmjerena protiv α4-podjedinice VLA-4, pokazuju da se blokira ljepljenje limfocita na sinovijalnim endotelnim stanicama, adhezija koja ima određenu ulogu kod reumatoidnog artritisa (van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207).

Pokusi in vivo su pokazali da se eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis može suzbiti s anti-α4 mAK. Putovanje leukocita u žarište upale također se blokira s monoklonalnim antitijelima prema α4-lancu VLA-4. Da bi se istražilo ulogu VLA-4 kod regrutiranja leukocita u upaljenom tkivu pluća, utjecaj antitijela na mehanizam adhezije ovisan o VLA-4 također je istražen u modelu astme, (USSN 07/821, 768; EP-A-626 861). Davanje anti-VLA-4 antitijela inhibira sekreciju kasne faze i prekomjernu reakciju dišnih puteva kod alergičnih ovaca.

Mehanizam stanične adhezije ovisan o VLA-4 također je istražen na modelu primata u inflammatory bowel disease (IBD). U tom modelu, koji odgovara ulcerativnom kolitisu u ljudi, davanje anti-VLA-4-antitijela rezultiralo je signifikantnom redukcijom akutne upale.

Može se nadalje pokazati, da stanična adhezija ovisna o VLA-4 ima neku ulogu kod slijedećih kliničkih stanja koja uključuju slijedeće kronične upalne procese: reumatoidni artritis (Cronstein i Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), Diabetes mellitus (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), sistemski Lupus erythematosus (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergije odgođenog tipa (tip IV-alergije) (Elices et al., J. Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, str. 77), multiplu sklerozu (Yednock et al., Nature 1992, 356, 63), malariju (Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), arteriosklerozu (O’Brien et al.,

J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), transplanataciju (Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868), različite malignitete, na primjer melanom (Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), limfom (Freedman et al., Blood 1992, 79, 206) i druge (Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).

VLA-4-blokiranje s prikladnim antagonistima nudi prema tome učinkovite terapeutske mogućnosti, naročito, na primjer, za liječenje različitih upalnih stanja, uključiv astmu i IBD. Pri tome posebni smisao VLA-4-antagonista za liječenje reumatoidnog artritisa proizlazi, kako je upravo rečeno, iz činjenice da se leukociti iz krvi moraju najprije uhvatiti na endotelne stanice, prije nego mogu doći u sinoviju, i da kod tog ljepljenja određenu ulogu ima VLA-4 receptor. Zatim, to da se s upalnim agensima na endotelnim stanicama inducira VCAM-1 (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907), i regrutiranje različitih leukocita u području infekcije i žarišta upale, već je gore spomenuto. Pri tome T-stanice se ljepe na aktivirani endotel uglavnom preko mehanizma adhezije LFA-1/CAM-1 i VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301). Kod reumatoidnog artritisa na većini sinovijalnih T stanica kapacit vezanja VLA-4 za VCAM-1 je povišen (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). K tome, opaženo je pojačano ljepljenje sinovijalnih T stanica na fibronektin (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424). VLA-4 je također visoko regulirana kako u okviru njene ekspresije, tako također i što se tiče njene funkcije na T-limfocitima reumatoidne sinovijalne membrane. Blokiranje vezanja VLA-4 na njene fiziološke ligande VCAM-1 i fibronektin omogućuje sprečavanje ili ublažavanje artikularnih upalnih procesa. To je također potvrđeno pokusima s entitijelom HP2/1 na Lewis štakorima s artritisom izazvanim pomoćnim sredstvima, u kojima je opažena učinkovita prevencija bolesti (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). VLA-4 također predstavlja važnu terapeutsku ciljnu molekulu.

Gore spomenuta VLA-4 antitijela i upotreba antitijela kao VLA-4-antagonista opisana su u patentnim prijavama WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 i WO-A-95/19790. U patentnim prijavama WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 i WO-A-96/20216 opisani su peptidni spojevi kao VLA-4-antagonisti. Međutim, upotreba antitijela i peptidnih spojeva kao lijekova povezana je s nedostacima, na primjer s nedovoljnom oralnom raspoloživošću, lakom razgradljivošću ili imunogenim djelovanjem kod dugotrajne primjene. Stoga postoji potreba za VLA-4 antagonistima povoljnijeg profila svojstava potrebnih za upotrebu u terapiji i profilaksi.

U WO-A-94/21607 i WO-A-95/14008 opisani su supstituirani heterocikli peteročlanog prstena, u EP-A 449 079, EP-A 530 505 (US-A 5 389 614), WO-A-93/18057, EP-A-566 919 (US-A-5 397 796), EP-A-580 008 (US-A-5 424 293) i EP-A-584 694 (US-A-5 554 594) opisani su derivati hidantoina koji pokazuju djelovanje suzbijanja agregacije trombocita. U EP-A-842-943 (Njemačka patentna prijava 19647380.2) opisuje da spojevi te vrste na iznanađujuć način također inhibiraju adheziju leukocita i da su VLA-4-antagonisti. Daljnja istraživanja su također pokazala da su spojevi predloženog izuma jaki inhibitori adhezije leukocita i VLA-4-antagonisti.

Predložen izuma odnosi se na spojevi formule I

[image]

u kojoj

W predstavlja R1-A-C(R13) ili R1-A-CH=C;

Y predstavlja karbonilnu skupinu, tiokarbonilnu skupinu ili metilensku skupinu;

Z predstavlja N(R0), kisik, sumpor ili metilensku skupinu;

A je dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C3-C7)-cikloalkilen, fenilen, fenilen-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilen-fenil, fenilen-(C2-C6)-alkenil ili dvovalentni ostatak petero- ili šesteročlanog zasićenog ili nezasićenog heterockla, koji sadrži 1 ili 2 dušikova atoma i koji može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran sa (C1-C6)-alkilom ili s dvostruko povezanim kisikom ili sumporom;

B predstavlja dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran sa (C1-C8)-alkilom, (C2-C8)-alkenilom, (C2-C8)-alkinilom, (C3-C10)-cikloalkilom, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkilom, po potrebi supstituirani (C4-C14)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil, po potrebi supstituirani heteroaril i ili u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C6)-alkil;

E i Ea međusobno neovisno predstavljaju tetrazolil, (RdO)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 ili R10CO;

R0 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-ciklo-alkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-biciklo-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-triciklo-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C8)-alkil, H-CO, (C1-C8)-alkil-CO, (C3-C12)-cikloalkil-CO, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-CO, (C6-C12)-bicikloalkil-CO, (C6-C12)-biciklo-alkil-(C1-C8)-alkil-CO, (C6-C12)-tricikloalkil-CO, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil-CO, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-CO, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-CO, po potrebi supstituirani heteroaril-CO, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C8)-alkil-CO, (C1-C8)-alkil-S(O)n, (C3-C12)-cikloalkil-S(O)n, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-bicikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-biciklo-alkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)n, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani heteroaril-S(O)n ili u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C8)-alkil-S(O)n, pri čemu n je 1 ili 2;

R, Ra, Rb, Rc i Rd međusobno neovisno predstavaljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-ciklo-alkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil;

R1 predstavlja X-NH-C(=NH)-(CH2)p ili X1-NH-(CH2)p, pri čemu p je 0, 1, 2 ili 3;

X predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil-karbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonil-oksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-arilkarbonil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-oksikarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksikarbonil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, (RdO)2P(O), cijano, hidroksi, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksi, koji također može biti supstituiran u arilnom ostatku, ili amino;

X1 ima značenje skupine X ili predstavlja

R’-NH-C(=N-R”), pri čemu R’ i R” međusobno neovisno imaju značenja skupine X;

R2, R2a i R2b međusobno neovisno predstavaljaju vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil;

R3 predstavlja R11H, (C9-C12)-cikloalkil, (C9-C12)-ciklo-alkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-biciklo-alkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, CO-N(Ra)-R4-Ea ili CO-R5-R6-R7;

pri čemu R3 ne može predstavljati 1-adamantil, ako istovremeno W predstavlja R1-A-C(R13), R1-A je 4-amidino-fenil, R13 je metil, Z je NH, Y je karbonilna skupina, B je CH2, R i R2 predstavljaju vodik, E je hidroksikarbonil, g je 0 i h je 1, a također i što se tiče asimetričnog ugljikovog atoma u diokso-imidazolidinskom prstenu kao također i što se tiče ugljikovog atoma, koji nosi ostatke R2 i R3, R-oblik i S-oblik postoje u molarnom omjeru 1:1:

R4 predstavlja dvovalentni (C1-C4)-alkilni ostatak, koji je supstituiran s ostatkom iz niza R11NH, (C9-C12)-cikloalkil, (C9-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil i (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, i koji dodatno može biti supstituiran s jednim ili dva jednaka ili različita (C1-C4)-alkilna ostatka;

R5 predstavlja dvovalentni ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline ili aza-amino kiseline, pri čemu slobodne funkcionalne skupine mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama uobičajenim u kemiji peptida ili mogu postojati kao esteri ili amidi, i pri čemu, u slučaju amino kiseline ili aza-amino kiseline, dušikov atoma N-terminalne amino skupine nosi ostatak Rb;

Rb neovisno o R5 ima značenje skupine R5 ili predstavlja izravnu vezu;

R7 predstavlja R8-NH ili Het;

R8 je (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil ili (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil;

R9 predstavlja vodik, aminokarbonil, (C1-C18)-alkil-aminokarbonil, (C3-C8)-cikloalkilaminokarbonil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-arilaminokarbonil, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil ili (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil;

R10 predstavlja hidroksi, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, (C1-C18)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-arilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, amino, mono- ili di-((C1-C8)-alkil)-amino, R8-NH ili Het;

R11 je R12NH-CO, R12NH-CS, R14aO-CO, R14bO-CO, R14cS(O),

R14dS(O)2, R14eNH-S(O) ili R14fNH-S(O)2;

R12 predstavlja po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil ili ostatak R15;

R13 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil, po potrebi supstituiran (C6-C14)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituiran (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil;

R14a predstavlja po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituiran heteroaril-(C1-C8)-alkil ili R15;

R14b i R14d međusobno neovisno predstavljaju u arilnom ostatku po potrebi supstituiran (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C8)-alkil ili R15;

R14c i R14e međusobno neovisno predstavljaju (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C8)-alkil ili ostatak R15;

R14f predstavlja u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C8)-alkil, (C9-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil ili (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil;

R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili R16;

R16 je ostatak tročlanog do dvanaesteročlanog monocikličkog prstena ili ostatka šestero- do dvadesetčetveročlanog bicikličkog ili tricikličkog prstena, pri čemu su ti prstenovi zasićeni ili djelomično nezasićeni i također mogu sadržavati u prstenu jedan, dva, tri ili četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor i također mogu biti supstituirani s jednim ili više jednakih ili različitih supstituenata iz niza (C1-C4)-alkila i okso;

Het je ostatak petero- do deseteročlanog mono- ili policikličkog heterocikla, povezanog preko dušikovog atoma prstena, koji može biti aromatski ili djelomično nezasićen ili zasićen i može sadržavati u prstenu jedan, dva, tri ili četiri jednaka ili različita dodatna hetero atoma iz niza kisik, dušik i sumpor i koji na ugljikovim atomima i dodatnim dušikovim atomima prstena po potrebi može biti supstituiran, pri čemu na dodatnim dušikovim atomima prstena kao supstituenti mogu stajati jednaki ili različiti ostaci Rc, RcCO ili RcO-CO;

g i h međusobno neovisno predstavljaju 0 ili 1;

u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, i njihove fiziološki podnošljive soli.

Alkilni ostaci mogu biti ravni ili razgranati. To također vrijedi ako oni nose supstituente ili se pojavljuju kao supstituenti drugih ostataka, primjerice u alkoksi ostacima, alkoksikarbonilnim ostacima ili u aralkilnim ostacima. Odgovarajuće vrijedi za dvovalentne alkilenske ostatke. Primjeri prikladnih (C1-C18)-alkilnih ostataka jesu: metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, heptil, oktil, decil, undecil, dodecil, tridecil, pentadecil, heksadecil, heptadecil, oktadecil, izopropil, izobutil, izopentil, izoheksil, 3-metilpentil, 2,3,5-trimetilheksil, sek.butil, terc.butil, terc.pentil, neopentil. Prednosni alkilni ostaci jesu metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek.butil i terc-butil. Obje slobodne veze u alkilenskom ostatku mogu ići od istog ugljikovog atoma ili od različitih ugljikovih atoma. Primjeri alkilenskih ostataka jesu metilen, etilen (= 1,2-etilen), tri-, tetra-, penta- i heksametilen, 1-metil-etilen i 2-metil-etilen (= 1,2-propilen), 1,1-dimetil-etilen, 2,2-dimetil-1,3-propilen, s alkilnim ostatkom supstituirani metilen, na primjer metilen koji je supstituiran s jednom metilnom skupinom (= metil-metilen ili 1,1-etilen ili etiliden), metilen koji je supstituiran s jednom etilnom skupinom, izopropilnom skupinom, izobutilnom skupinom ili terc.butilnom skupinom, ili metilen koji je susptituiran s dva alkilna ostatka, na primjer dimetil-metilen (= 2,2-propilen ili 2-propiliden).

Alkenilni i alkenilenski ostaci također mogu biti ravni ili razgranati. Primjeri alkenilnih ostataka jesu vinil, 1-propenil, 2-propenil (= alil), butenil, 3-metil-2-butenil, primjeri za alkenilenski ostatak su vinilen ili propenilen. Primjeri za alkinilni ostatak su etinil, 1-propinil ili 2-propinil (= propargil) ili 6-heksinil.

Primjeri cikloalkilnih ostataka jesu naročito ciklo-propil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, cikloundecil i ciklo-dodecil, koji također mogu biti supstituirani sa (C1-C4)-alkilom. Kao primjeri supstituiranih cikloalkilnih ostataka mogu se navesti 4-metilcikloheksil i 2,3-dimetilciklo-pentil. Analogno vrijedi za cikloalkilenske ostatke.

Ako R16 predstavlja ostatak zsićenog monocikličkog prstena, koji ne sadrži nijedan hetero atom u prstenu, tada se radi o cikloalkilnom ostatku, a ako ostatak R16 sadrži jedan ili više heteroatoma u prstenu, tada se radi o heterocikličkom ostatku. Tro- do dvanaesteročlani prstenovi mogu imati 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 11 ili 12 članova prstena. [estero - do dvadesetčetveročlani biciklički i triciklički ostaci, navedeni za R16, dobiju se formalno oduzimanjem jednog vodikovog atoma iz bicikla, odnosno tricikla. Osnovni bicikli i tricikli kao članove prstena mogu sadržavati samo ugljikove atome, može se dakle raditi samo o bicikloalkanima ili tricikloalkanima, ili u slučaju da ostaci koji predstavljaju R16 imaju također jedan do četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, tada se dakle može raditi i o aza-, oksa i tiabiciklo- i -tri-cikloalkanima. Ako sadrže heteroatome, to su ponajprije jedan ili dva heteroatoma, naročito dušikov ili kisikov atom. To također vrijedi za tro- do dvanaesteročlane monocikličke prstenove. Heteroatomi mogu biti u bilo kojem položaju u bi-, odnosno tricikličkom kosturu, oni se također mogu nalaziti u mostovima, ili u slučaju dušikovog atoma, također i na glavi mosta. Biciklo- i tricikloalkani, kao i njihovi hetero analozi, mogu biti potpuno zasićeni ili mogu sadržavati jednu ili više dvostrukih veza; oni ponajprije sadrže jednu ili dvije dvostruke veze ili su naročito potpuno zasićeni. Također, biciklo- i tricikloalkani, kao također i njihovi hetero analozi, a također zasićeni kao i nezasićeni predstavnici, mogu biti nesupstituirani ili mogu biti supstituirani u bilo kojem prikladnom položaju s jednom ili više jednakih ili različitih supstituenata, na primjer s jednom ili dvije okso skupin i/ili naročito s jednom ili više, na primjer s jednom, dvije, tri ili četiri jednake ili različite (C1-C4)-alkilne skupine, na primjer s metilnim skupinama ili izopropilnim skupinama. Slobodna veza bi- ili tricikličkog ostatka može se nalaziti u bilo kojem položaju molekule, ostatak dakle može biti povezan preko čeonog atoma mosta ili atoma u mostu. Slobodna veza može se također nalaziti u bilo kojem sterokemijskom položaju, primjerice u ekso ili u endo položaju. Opet, odgovarajuće vrijedi i za monocikličke prstenove.

Primjeri osnovnih tijela bicikličkih prstenastih sistema, od kojih se može derivirati bicikloalkilni ostatak ili biciklički ostatak koji predstavlja skupinu R16, jesu norbornan (= biciklo[2.2.1]heptan), biciklo[2.2.2]oktan i biciklo[3.2.1]oktan, primjeri za sisteme koji sadrže hetero atome, nezasićene ili supstituirane prstenaste sisteme jesu 7-azabiciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]okt-5-en i kamfor (= 1,7,7-trimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]heptan).

Primjeri za sisteme od kojih se mogu derivirati triciklički sistemi ili triciklički sistem koji predstavlja skupinu R16, jesu tvistan (= triciklo[4.4.0.0]3,8dekan), adamantan (= triciklo[3.3.1.1]3,7dekan), noradamantan

(= triciklo[3.3.1.0]3,7nonan), triciklo[2.2.1.0]2,6heptan, triciklo[5.3.2.0]4,9dodekan, triciklo[5.4.0.0]2,9undekan ili triciklo[5.5.1.0]3,11tridekan.

Prednosni biciklički ili triciklički ostaci i biciklički ili triciklički ostaci koji predstavljaju skupinu R16, odvode se od premoštenih bicikla odnosno tricikla, dakle od sistema u kojima prstenovi imaju dva ili više od dva zajednička atoma. Kod ostataka koji predstavljaju skupinu R16 prednosni su nadalje također i biciklički ili triciklički ostaci koji ima 6 do 18 članova prstena, ponajprije oni koji imaju 7 do 12 članova prstena. Pojedinačno, posebno prednosni bi- i tricikliči ostaci jesu, nadalje, 2-norbornilni ostatak, kao i oni sa slobodnom vezom u ekso položaju, kao također i oni sa slobodnom vezom u endo položaju, 2-biciklo[3.2.1]oktilni ostatak, 1-adamantilni ostatak, 2-adamantilni ostatak i noradamantilni ostatak, na primjer 3-noradamantilni ostatak i homoadamantilni ostatak. Nadalje, prednost se daje 1- i 2-adamantilnom ostatku.

(C6-C14)-arilne skupine jesu, na primjer, fenil, 1-naftil, 2-naftil, bifenilil, antril ili fluorenil, (C6-C12)-arilne skupine su primjerice fenil, naftil ili bifenilil, (C6-C10)-arilne skupine su primjerice fenil ili naftil. Prednosni arilni ostaci jesu naročito 2-bifenilil, 3-bifenilil, 4-bifenilil, 1-naftil, 2-naftil i posebno fenil. Arilni ostaci, naročito fenilni ostaci mogu biti jednostruko višestruko, ponajprije jedno-, dvo- ili trostruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C8)-alkila, naročito (C1-C4)-alkila, (C1-C8)-alkoksi, naročito (C1-C4)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksi, metilendioksi, etilendioksi, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (C1-C4)-alkoksi-karbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, (RdO)2P(O), (RdO)2P(O)-O-, tetrazolil. Odgovarajuće vrijedi na primjer za ostatke kao što je aralkil ili arilkarbonil. Aralkilni ostaci su naročito benzil, kao i 1- i 2-naftilmetil, 2-, 3- i 4-bifenililmetil i 9-fluorenilmetil, nadalje 1-feniletil i 2-feniletil, od kojih svi također mogu biti supstituirani.

Supstituirani aralkilni ostaci jesu benzil i naftilmetil supstituirani u arilnom ostatku s jednim ili više (C1-C8)-alkilnih ostataka, naročito (C1-C4)-alkilnih ostataka, na primjer 2-, 3- i 4-metilbenzil, 4-izobutil-benzil, 4-terc.butilbenzil, 4-oktilbenzil, 3,5-dimetil-benzil, pentametilbenzil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-metil-1-naftilmetil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-metil-2-naftilmetil, benzil i naftilmetil supstituirani u arilnom ostatku s jednim ili više (C1-C8)-alkoksi ostataka, naročito (C1-C4)-alkoksi ostataka, na primjer 4-metoksibenzil, 4-neopentiloksibenzil, 3,5-dimetoksibenzil, 3,4-metilen-dioksibenzil, 2,3,4-trimetoksibenzil, 2-, 3- i 4-nitro-benzil, halobenzil, na primjer 2-, 3- i 4-klor- i 2-, 3- i 4-fluorbenzil, 3,4-diklorbenzil, pentafluorbenzil, trifluormetilbenzil, na primjer 3- i 4-trifluormetilbenzil ili 3,5-bis(trifluormetil)benzil. Supstituirani arilalkilni ostaci također mogu imati različite supstituente. Supstituirani arilni ostaci sadržani primjerice u navedenim supstituiranim arilalkilnim ostacima predstavljaju istovremeno primjere supstituiranih arilnih ostaka.

U monosupstituiranim fenilnim ostacima supstituenti se mogu nalaziti u položaju 2, 3 ili 4, pri čemu se prednost daje položajima 3 i 4. Ako je fenil dvostruko supstituiran, supstituenti se mogu nalaziti u položaju 2,3, 2,, 2,5, 2,6, 3,4, ili 3,5. Prednosni su dvostruko supstituirani fenilni ostaci koji imaju dva supsituenta raspoređena u položaju 3,4. Ako je fenil supstituiran trostruko, supstituenti se mogu nalaziti primjerice u položaju 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6, ili 3,4,5. Odgovarajuće vrijedi za fenilenske ostatke. Fenilenski ostaci mogu biti prisutni, na primjer, kao 1,4-fenilen ili kao 1,3-fenilen.

Fenilen-(C1-C6)-alkil je naročito fenilenmetil i fenilenetil. Fenilen-(C2-C6)-alkenil je naročito fenilen-etenil i fenilenpropenil.

Primjeri heterocikličke osnovne strukture, od koje se mogu derivirati heterociklički ostaci, petero- ili šesteročlani heterocikli, mono- ili biciklički petero- do dvanaesteročlani heterociklički prstenovi, tro- do dvanaesteročlani monociklički prstenovi koji u prstenu sadrže jedan ili više heteroatoma i šestero- do dvadesetčetvereočlani biciklički i triciklički prstenovi i petero- do deseteročlani monociklički ili policiklički heterocikli jesu pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izoksazol, tetrazol, piran, tiopiran, piridin, pirazin, pirimidin, indol, izoindol, idazol, kroman, ftalazin, kinolin, izokinol, kinoksalin, kinazolin, kinolin, azepin ili benzanelirani, ciklopenta-, cikloheksa- ili ciklohepta-anelirani derivati tih heterocikla. Ostaci mogu biti povezani u bilo kojem položaju. Heterocikli mogu postojati u svakom slučaju u maksimalno nezasićenom obliku ili u djelomično zasićenom obliku (= djelomično nezasićenom obliku), na primjer u dihidro obliku ili tetrahidro obliku, ili u potpuno zasićenom obliku (perhidro oblik). Ako nije navedeno drugačije, heterocikli mogu biti supstituirani, na primjer na jednom ili na više dušikovih atoma sa (C1-C7)-alkilom, na primjer metilom ili etilom, fenilom ili fenil-(C1-C4)-alkilom, na primjer benzilom, i/ili na jednom ili više ugljikovih atoma sa (C1-C4)-alkilom, halogenim, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, na primjer metoksi, fenil-(C1-C4)-alkoksi, na primjer benziloksi, ili okso. Heterocikli s dušikom također mogu biti prisutni kao N-oksidi.

Heteroarilni ostatak odvodi se naročito od petero- do dvanaesteročlanog heterocikla koji sadrži jedan ili više aromatskih prstenova, koji može sadržavati jedan, dva, tri ili četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor. Odvodi se ponajprije od petero- do deseteročlanog heterocikla, a također i od petero-, šestero-, sedmero-, osmero-, devetero- ili deseteročlanog heterocikla, posebno prednosno od petero- do šesteročlanog heterocikla. On sadrži ponajprije jedan, dva ili tri hetero atoma, posebno prednosno jedan ili dva. Primjeri heteroarilnih ostataka jesu pirolil, furil, tienil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izoksazolil, tetrazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, indolil, izoindolil, idazolil, ftalazinil, kinolil, izokinolil, kinoksalinil, kinazolinil, kinolinil ili benzanelirani, ciklopenta-, cikloheksa- ili ciklohepta-anelirani derivati tih ostataka. Heteroarilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko, ponajprije jednosturko, dvostruko ili trostruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C8)-alkila, naročito (C1-C4)-alkila, (C1-C8)-alkoksi, naročito (C1-C4)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksi, metilen-dioksi, etilendioksi, cijano, hidroksikarbonil, amino-karbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, (RdO)2P(O), (RdO)2P(O)-O- ili tetrazolil.

Primjeri takovih heteroarilnih ostataka jesu primjerice 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, fenilpirolil, kao na primjer 4- ili 5-fenil-2-pirolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, metilimidazolil, kao na primjer 1-metil-2-, -4- ili -5-imidazolil, 1,3-tiazol-2-il, 1-tetrazolil, 5-tetrazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, N-oksido-2-, 3- ili 4-piridil, 2-pirazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-indolil, 3-indolil ili 5-indolil, supstituirani 2-indolil, na primjer 1-metil-, 5-metil-, 5-metoksi-, 5-benziloksi-, 5-klor- ili 4,5-dimetil-2-indolil, 1-benzil-2- ili -3-indolil, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolil, ciklohepta[b]-5-pirolil, 2-kinolil, 3-kinolil ili 4-kinolil, 1-izokinolil, 3-izokinolil ili 4-izokinolil, 1-hidroksi-3-izokinolil (= 1-okso-1,2-dihidro-3-izokinolil), 2-kinoksalinil, 2-benzofuranil, 2-benzotienil, 2-benzoksazolil ili benzotiazolil.

Ostaci djelomično hidriranih ili potpuno hidriranih heterocikličkih prstenova jesu primjerice dihidropiridinil, tetrahidropiridinil, pirolidinil, na primjer 2-, 3- ili 4-(N-metilpirolidinil), piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidrotienil, benzodioksolan-2-il.

Heterociklički ostaci koji predstavljaju ostatke Het mogu biti na ugljikovim atomima i/ili dušikovim atomima prstena nesupstituirani ili jednostruko ili višestruko, na primjer dvostruko, trostruko, četverostruko ili peterostruko supstituirani s jednakim ili različitim supstituientima. Ugljikovi atomi mogu biti supstituirani na primjer sa (C1-C8)-alkilom, naročito (C1-C4)-alkilom, (C1-C8)-alkoksi, naročito (C1-C4)-alkoksi, halogenim, nitro, amino, trifluormetilom, hidroksi, okso, metilendioksi, cijano, hidroksikarbonilom, aminokarbonilom, (C1-C4)-alkoksikarbonilom, fenilom, fenoksi, benzilom, benziloksi, (RdO)2P(O), (RdO)2P(O)-O- ili tetrazolilom. Atomi sumpora mogu biti oksidirani u sulfoksid ili sulfon. Primjeri ostataka Het jesu 1-pirolil, 1-imidazolil, 1-pirazolil, 1-tetrazolil, dihidropiridin-1-il, tetrahidropiridin-1-il, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-supstituirani 1-piperazinil, 4-morfolinil, 4-tiomorfolinil, 1-okso-4-tiomorfolinil, 1,1-diokso-4-tiomorfolinil, perhidroazepin-1-il, 2,5-dimetil-1-pirolil, 2,6-dimetil-1-piperidinil, 3,3-dimetil-4-morfolinil, 4-izopropil-2,2,6,6-tetrametil-1-piperazinil.

Halogen predstavlja fluor, klor, brom ili jod, naročito fluor ili klor.

Dvovalenti ostatak koji predstavlja R4, koji je supstituiran s ostatkom iz niza R11NH, (C9-C12)-cikloalkil, (C9-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil i (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, može biti primjerice ostatak -CH2-CH(NHR11)- ili -CH2-CH2-CH(NHR11)-, čije skupina CH(NHR11) je povezana na ostatak Ea u skupini CO-N(Ra)-R4-Ea, ili predstavlja ostatak -CH2-CH(NHR11)-CH2-. Nadalje, dvovalentni alkilni ostatak koji predstavlja R4, može biti ostatak -CH(Cy) ili on može biti ostatak -CH(Cy)-CH2-, čija -CH2- skupina je povezana na ostatak Ea, pri čemu Cy predstavlja (C9-C12)-cikloalkil, (C9-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil ili (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil. Ostaci navedeni u svim tim primjerima mogu međutim također umjesto jednog ili dva navedena vodikova atoma sadržavati alkilne ostatke, na primjer metilne ostatke.

Dvovalentni ostatak amino kiseline, imino kiseline ili aza-amino kiseline, koji predstavlja R5 ili R6, dobije se kako je to uobičajeno u kemiji peptida iz odgovarajuće amino kiseline, imino kiseline ili aza-amino kiseline, pri čemu se od njene N-terminalne amino skupine ili s imino skupine formalno odstranjuje jedan vodikov atom, a sa C-terminalne skupine karbonske kiseline odstranjuje se hidroksi skupinu. Preko tako dobivene slobodne veze na amino skupini ili imino skupini, ta se skupina tada, uz tvorbu amida, peptidno povezuje s karbonilnom skupinom susjedne skupine, pri čemu se N-terminalna amino skupina ili imino skupina, sadržana u R5, povezuje na CO skupinu u skupini CO-R5-R6-R7. Odgovarajuće karbonilna skupina nastaje formalno iz skupine karbonske kiseline odstranjivanjem hidroksi skupine, peptidnim povezivanjem preko svoje slobodne veze, uz tvorbu amidne veze, s dušikovim atomom susjedne skupine R6 odnosno R7. Kako je gore navedeno dušikovi atomi nose amidne veze, dakle skupine CO-N(Rb), s kojima je CO- skupina u skupini CO-R5-R6-R7 međusobno povezana sa skupinom R5 i sa skupinama R5 i R6, sa supstituentima Rb, koji mogu predstavljati na primjer vodik ili (C1-C4)-alkil.

Prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, mogu biti prisutne u svim stereokemijskim oblicima, primjerice u D-obliku, L-obliku ili u obliku smjese stereoizomera, na primjer u obliku racemata. Prednosne su α-amino kiseline i β-amino kiselina, posebno prednosne su α-amino kiseline. Kao amino kiseline od kojih se mogu derivirati R5 i R6, navode se primjerice (usporedi Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, svezak 15/1 i 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):

[image]

terc.butilglicin (Tbg), neopentilglicin, (Npg), ciklo-heksilglicin (Chg), cikloheksilalanin (Cha), 2-tienil-alanin (Thia), 2,2-difenilaminooctena kiselina, 2-(p-tolil)-2-fenilaminooctena kiselina, 2-(p-klorfenil)-amino-octena kiselina.

Ako R5 i/ili R6 predstavljaju ostatak prirodne ili ne-prirodne α-amino kiseline, koja na α-ugljikovom atomu nosi još jedan vodikov atom, tada postoji dvovalentni ostatak -N(Rb)-CH(SC)-CO-, u kojem SC predstavlja bočni lanac α-amino kiseline, dakle na primjer supstituente koji su sadržani u α-položaju prethodno navedenih u α-položaju nerazgranatih α-amino kiselina. Primjeri bočnih lanaca su alkilni ostaci, na primjer metilna skupina u alaninu ili izopropilna skupina u valinu, benzilni ostatak u fenil-alaninu, fenilni ostatak u fenilglicinu, 4-aminobutilni ostatak u lizinu ili hidroksikarbonilmietilna skupina u asparaginu. Takovi bočni lanci, a time i amino kiseline, mogu se obuhvatit u jednu skupinu, i u smislu predloženog izuma mogu se razlikovati, osim zbog svoje kemijske strukture na primjer, također i zbog svojih fizičko-kemijskih svojstava, jer primjerice lipofilni bočni lanci hidrofilnih bočnih lanaca, mogu sadržavati polarne skupine. Primjeri lipofilnih bočnih lanaca, koji mogu biti sadržani u amino kiselinama koje predstavljaju R5 i/ili R6, jesu alkilni ostaci, arilalkilni ostaci ili arilni ostaci, na primjer (C1-C6)-alkilni ostatak, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C4)-alkilni ostatak i po potrebi supstituirani (C6-C12)-arilni ostatak, pri čemu za te ostatke vrijede gornja objašnjenja.

Aza-amino kiseline su prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, u kojima je jedna CH-jedinica nadomještena s dušikovim atomom, primjerice u α-amino kiselini središnja skupina

[image]

Kao ostaci imino kiselina u obzir dolaze naročito ostaci heterocikla iz slijedeće skupine: pirolidin-2-karbonska kiselina; piperidin-2-karbonska kiselina; 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonska kiselina; deka-hidroizokinolin-3-karbonska kiselina; oktahidroindol-2-karbonska kiselina; dekahidrokinolin-2-karbonska kiselina; oktahidrociklopenta[b]pirol-2-karbonska kiselina; 2-aza-biciklo[2.2.2]oktan-3-karbonska kiselina; 2-azabiciklo-[2.2.1]heptan-3-karbonska kiselina; 2-azabiciklo[3.1.0]-heksan-3-karbonska kiselina; 2-azaspiro[4.4]nonan-3-karbonska kiselina; 2-azaspiro[4.5]dekan-3-karbonska kiselina; spiro(biciklo[2.2.1]heptan)-2,3-pirolidin-5-karbonska kiselina; spiro(biciklo[2.2.2]oktan)-2,3-pirolidin-5-karbonska kiselina; azatriciklo-[4.3.0.1]6,9-dekan-3-karbonska kiselina; dekahidrociklohepta-[b]pirol-2-karbonska kiselina; dekahidrociklookta[c]pirol-2-karbonska kiselina; oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonska kiselina; oktahidroizoindol-1-karbonska kiselina; 2,3,3a,4,6a-heksahidrociklopenta[b]pirol-2-karbonska kiselina; 2,3,3a,4,5,7a-heksahidroindol-2-karbonska kiselina; tetrahidrotiazol-4-karbonska kiselina; izoksazolidin-3-karbonska kiselina; pirazolidin-3-karbonska kiselina; hidroksipirolidin-2-karbonska kiselina; od kojih sve mogu biti supstituirane (vidi slijedeće formule):

[image]

Gore navedeni ostaci osnovnih heterocikla poznati su primjerice iz US-A 4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 i EP-A 344,682.

Kiselinske skupine u prirodnim ili ne-prirodnim amino kiselinama, imino kiselinama i aza-amino kiselinama mogu također biti prisutne kao esteri ili amidi, na primjer kao (C1-C4)-alkil ester, kao na primjer metil ester, etil ester, izopropil ester, izobutil ester ili terc.butil ester, benzil ester, nesupstituirani amidi, metilamid, etilamid, semikarbazidi ili ω-amino-(C2-C8)-alkilamidi.

Funkcionalne skupine amino kiselina, imino kiselina i aza-amino kiselina mogu biti prisutne zaštićene. Prikladne zaštitne skupine, kao na primjer uretanske zaštitne skupine, karboksilne zaštitne skupine i zaštitne skupine bočnog lanca opisali su Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, br. 3, str. 14 do 23, i Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, br. 1, str. 23 do 35. Posebno se navode:

Spojevi formule I mogu postojati u stereoizomernim oblicima. Ako spojevi formule I imaju jedno ili više središta asimeterije, tada oni međusobno neovisno mogu imati S-konfiguraciju ili R-kofiguraciju. U izum spadaju sve mogući stereoizomeri, na primjer enantiomeri i diastereomeri, i smjese dvaju li više stereoizomernih oblika, na primjer smjese enantiomera i/ili diastereomera u svim omjerima. Predmet izuma su također i enantiomeri u enantiomerno čistom obliku, te kao lijevozakrečući kao i desnozakrečući antipodi, u obliku racemata i u obliku smjese obaju enantiomera u svim omjerima. Ako postoji cis/trans izomera, predmet izuma je cis oblik kao također i trans oblik i smjesa tih oblika. Pripravljanje pojedinačnih stereoizomera može se, po želji, provesti rastavljanjem smjese uobičajenim metodama, na primjer kromatografijom ili kristalizacijom, upotrebom stereokemijski jedinstvenih polaznih tvari za sintezu ili stereoselektivnom sintezom. Prema potrebi, prije rastavljanja steroizomera može se provesti derivatizacija upotrebom kiralnih reagenata i dobiveni diastereomerni spojevi se mogu rastaviti uobičajenim metodama, na primjer kristalizacijom ili kromatografijom. Rastavljanje stereoizomerne smejse može se provesti na stupnju spoja formule I ili na stupnju međuproizvoda tijekom sinteze.

Ako postoje premjestivi vodikovi ioni, predloženi izum također obuhvaća sve tautomerne oblike spojeva formule I, na primjer laktam/laktim tautomere.

Ako spojevi formule I sadrže jednu ili više kiselih ili bazičnih skupina, tada su predmet izuma također i odgovarajuće fiziološki ili toksikološki podnošljive soli, naročito farmaceutski upotrebljive soli. Tako spojevi formule I koji sadrže jednu ili više kiselih skupina, na primjer skupinu karbonske kiseline ili skupinu sulfonske kiseline, mogu postojati primjerice kao soli alkalijskih metala, zemno alkalijskih metala ili kao amonijevih soli na tim skupina i mogu se upotrijebiti se prema izumu. Primjeri takovih soli jesu natrijeve soli, kalijeve soli, kalcijeve soli, magnezijeve soli ili soli s amonijakom ili anorganskim aminima, kao što je primjerice etilamin, etanolamin, trietanolamin ili amino kiseline.

Spojevi formule I koji sadrže jednu ili više bazičnih skupina, to jest skupina koje se mogu protonitati, na primjer amino skupine, amidino skupine ili gvanidino skupine, mogu postojati u obliku svojih kiselinskih adicijskih soli s anorganskim ili organskim kiselinama i mogu se prema izumu upotrijebiti, na primjer, kao soli s klorovodičnom kiselinom, bromovodičnom kiselinom, fosfornom kiselinom, sumpornom kiselinom, dušičnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, p-toluolsulfonskom kiselinom, naftalin-disulfonskom kiselinom, oksalnom kiselinom, octenom kiselinom, vinskom kiselinom, mliječnom kiselinom, salicilnom kiselinom, benzojevom kiselinom, mravljnom kiselinom, propionskom kiselinom, pivalinskom kiselinom, dietiloctenom kiselinom, malonskom kiselinom, jantarnom kiselinom, pimelinskom kiselinom, fumarnom kiselinom, maleinskom kiselinom, jabučnom kiselinom, sulfaminskom kiselinom, fenilpropionskom kiselinom, glukonskom kiselinom, askorbinskom kiselinom, izonikotinskom kiselinom, limunskom kiselinom, adipinskom kiselinom itd. Ako spojevi formule I sadrže istovremeno u molekuli kisele i bazične skupine, tada osim zaštićenih oblika soli u izum spadaju također i unutarnje soli ili betaini.

Soli spojeva formule I mogu se dobiti po uobičajenim, stručnjacima poznatim postupcima, primjerice spajanjem organske ili anorganske kiseline ili baze u otapalu ili u sredstvu za dispergiranje, ili anionskom izmjenom ili kationskom izmjenom iz drugih soli. Predloženi izum obuhvaća također i sve soli spojeva formule I koji zbog svoje neznatne fiziološke podnošljive nizu izravno prikladni za upotrebu u lijekovima, ali dolaze u obzir, na primjer, kao međuproizvodi za kemijske reakcije ili za proizvodnju fiziološki podnošljivih soli.

Predloženi izum obuhvaća nadalje sve solvate spojeva formule I, na primjer hidrate ili adukte s alkoholima, kao i derivate spojeva formule I na primjer estere, pred-lijekove i aktivne metabolite.

Pojedinačni strukturni elementi u formuli I imaju ponajprije slijedeća značenja.

W predstavlja ponajprije R1-A-C(R13).

A predstavlja ponajprije metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, cikloheksilen, fenilen, fenilenmetil ili fenilenetil.

Y je ponajprije karbonilna skupina.

Z je ponajprije N(R0).

B predstavlja ponajprije dvovalentni metilenski ostatak ili etilenski ostatak (= 1,2-etilen), neročito metilenski ostatak, pri čemu svaki od tih ostataka može biti nesupstituiran ili supstituiran. Posebno prednosno je da su obadva ostatka supstituirana. Ako je dvovalentni metilenski ostatak ili etilenski ostatak (= 1,2-etilen) koji predstavlja B, supstituiran, on je supstituiran ponajprije s ostatkom iz niza (C1-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, naročito (C5-C6)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, naročito (C5-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C10)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C10)-aril-(C1-C4)alkil, po potrebi supstituirani heteroaril i u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C4)-alkil. Posebno prednosno on je supstituiran sa ostakom iz niza (C1-C8)-alkila, naročito (C1-C6)-alkil, (C5-C6)-cikloalkil, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, benzil i feniletil, a posve posebno prednosno on je supstituiran s jednim (C1-C6)-alkilnim ostatkom, dakle s ravnim ili razgranatim alkilnim ostatkom koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 ugljikovih atoma, naročito s jendim (C1-C6)-alkilnim ostatkom.

E i Ea predstavlajju ponajprije međusobno neovisno R10CO.

R, Ra i Rb međusobno neovisno predstavaljaju ponajprije vodik, (C1-C6)-alkil ili benzil, naročito vodik, metil ili etil.

Rc predstavaljaju ponajprije vodik, (C1-C6)-alkil, (C5-C6)-cikloalkil, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C2)-alkil, po potrebi supstituirani fenil ili u fenilnom ostatku po potrebi supstituirani fenil-(C1-C2)-alkil.

R0 predstavlja ponajprije vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C10)-cikloalkil, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C6)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkil, po potrebi supstituiran heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C6)-alkil, (C1-C8)-alkil-CO, (C3-C10)-cikloalkil-CO, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil-CO, (C6-C12)-bicikloalkil-CO, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C6)-alkil-CO, (C6-C12)-tricikloalkil-CO, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C6)-alkil-CO, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-CO, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkil-CO, po potrebi supstituirani heteroaril-CO, heteroaril-(C1-C6)-alkil-CO, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C6)-alkil-CO, (C1-C8)-alkil-S(O)n, (C3-C10)-cikloalkil-S(O)n, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-bicikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C6)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C6)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-S(O)n, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani heteroaril-S(O)n ili u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C6)-alkil-S(O)n, pri čemu n je 1 ili 2.

S posebnom prednošću R0 predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C10)-ciklo-alkil, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C6)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkil, po potrebi supstituirani heteroaril ili u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C6)-alkil, posve posebno prednosno u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C4)-alkil ili u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C4)-alkil, nadalje, ponajprije u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C4)-alkil, naročito nesupstituirani ili u arilnom ostatku jednostruko ili višestruko supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C2)-alkil.

R1 predstavlja ponajprije X-NH-C(=NH), X-NH-(C=NX)-NH ili X-NH-CH2-.

X i X1 predstavljaju ponajprije vodik, (C1-C6)-alkil-karbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonil-oksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil ili (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksikarbonil, hidroksi, a k tome X1 predstavlja

R’-NH-C(=N-R”), pri čemu R’ i R” međusobno neovisno imaju značenje kao X.

R2, R2a i R2b međusobno neovisno predstavaljaju vodik ili (C1-C8)-alkil, posebno prednosno vodik.

R3 predstavlja ponajprije R11NH, (C10-C12)-cikloalkil, (C10-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C7-C12)-bicikloalkil, (C7-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C10-C12)-tricikloalkil, (C10-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, CO-N(Ra)-R4-Ea ili CO-R5-R6-Het, posebno prednosno R11NH, (C7-C12)-bicikloalkil, (C7-C12)-bicikloalkil-(C1-C4)-alkil, (C10-C12)-tricikloalkil ili (C10-C12)-tricikloalkil-(C1-C4)-alkil, CO-N(Ra)-R4-Ea ili CO-R5-R6-Het, a posve posebno prednosno R11NH ili CO-R5-R6-Het.

R4 predstavlja dvovalentni (C1-C4)-alkilni ostatak, posebno prednosno (C1-C2)-alkilni ostatak, koji može biti supstituiran s ostatkom iz niza R11NH, (C10-C12)-cikloalkil, (C10-C12)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, (C7-C12)-bicikloalkil, (C7-C12)-bicikloalkil-(C1-C6)-alkil, (C10-C12)-tricikloalkil i (C10-C12)-tricikloalkil-(C1-C6)-alkil, i koji dodatno može biti supstituiran s jednim ili dva jednaka ili različita (C1-C4)-alkilna ostatka.

R5 predstavlja dvovalentni ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, pri čemu slobodne funkcionalne skupine mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama uobičajenim u kemiji peptida ili mogu postojati kao esteri ili amidi, i pri čemu dušikov atoma N-terminalne amino skupine nosi ostatak Rb. Posebno prednosno amino kiselina koja stoji za R5 je α-amino kiselina.

R6 predstavlja ponajprije izravnu vezu.

R10 predstavlja ponajprije hidroksi, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C10)-aril-(C1-C8)-alkoksi, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani (C6-C10)-ariloksi ili (C1-C8)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi.

R11 je ponajprije R12-NH-CO, R14aO-CO, R14bCO, R14cS(O) ili R14dS(O)2.

R12 predstavlja ponajprije po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C8)-alkil ili ostatak R15.

R13 predstavlja ponajprije vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili benzil, posebno prednosno (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili benzil, pri čemu jedan posebno prednosni alkilni ostatak koji predstavlja R13 je metil.

R14a predstavlja ponajprije u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C2)-alkil ili ostatak R15, posebno prednosno R15.

R14b i R14d međusobno neovisno predstavljaju ponajprije u arilnom ostatku po potrebi supstituiran (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alkil, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C4)-alkil ili ostatak R15.

R14c predstavlja ponajprije (C1-C10)-alkil, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alkil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C4)-alkil ili ostatak R15.

R14e predstavlja ponajprije (C1-C10)-alkil, po potrebi supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran ili ostatak R15.

R14f predstavlja ponajprije u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C9-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil ili (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil.

R15 predstavlja ponajprije R16-(C1-C3)-alkil ili R16, posebno prednosno R16-(C1)-alkil ili R16.

R16 predstavlja ponajprije ostatak peteročlanog do deseteročlanog monocikličkog prstena ili ostatak šestero- do četrnaesteročlanog bicikličkog ili tricikličkog prstena, pri čemu su ti prstenovi zasićeni ili djelomično nezasićeni i također mogu sadržavati u prstenu jedan, dva, tri ili četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor i također mogu biti supstituirani s jednim ili više jednakih ili različitih (C1-C4)-alkilnih ostataka.

Het je ponajprije ostatak petero- do deseteročlanog mono- ili policikličkog heterocikla, povezanog preko dušikovog atoma prstena, koji može biti aromatski ili djelomično nezasićen ili zasićen i može sadržavati u prstenu jedan ili dva jednaka ili različita dodatna hetero atoma iz niza kisik, dušik i sumpor i na ugljikovim atomima i dušikovim atomima prstena po potrebi može biti supstituiran, pri čemu na dodatnim dušikovim atomima prstena kao supstituenti mogu stajati jednaki ili različiti ostaci Rc, RcCO ili RcO-CO. Posebno prednosno Het je heterocikl koji je zasićen i koji nema dodatnih heteroatoma u prstenu ili sadrži u prstenu jedan dodatni heteroatom iz niza kisik, dušik i sumpor. Ako dušikov atom prstena u skupini Het nosi ostatak RcO-CO, tada Rc u tom ostatku ima ponajprije značenje različito od vodika.

Ako R3 predstavlja R11NH, tada g predstavlja 1 i h je 0. Ako R3 predstavlja cikloalkilni ostatak, bicikloalkilni ostatak ili tricikloalkilni ostatak, tada g predstavlja ponajprije 0 ili 1 i h je 1, posebno prednosno g je 0 i h je 1. Ako R3 predstavlja Ako R3 predstavlja CO-N(Ra)-R4-Ea ili CO-R5-R6-R7, tada g predstavlja ponajprije 0 i h je 1.

Od spojeva formule I prednosni su oni spojevi u kojima jedan ili više ostataka imaju prednosna značenja, pri čemu su sve kombinacije prednosnih značenja supstituenata predmet predloženog izuma. Posebno prednosni spojevi formule I su naročito oni u kojima istovremeno

W predstavlja R1-A-C(R13) i

A predstavlja dvovaleni ostatak iz niza cikloheksilen, fenilen, fenilenmetil;

Y je karbonilna skupina;

Z je N(R0);

B je dvovalentni metilenski ostatak ili etilenski ostatak, pri čemu su obadva ostatka nesupstituirana ili supstituirani s ostatkom iz niza (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C10)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C10)-aril-(C1-C4)alkil po potrebi supstituirani heteroaril i u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C4)-alkil;

E i Ea međusobno neovisno predstavljaju R10CO;

R, Ra i Rb međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C6)-alkil ili benzil;

Rc je vodik, (C1-C6)-alkil, (C5-C6)-cikloalkil, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C2)-alkil, po potrebi supstituirani fenil ili u fenilnom ostatku po potrebi supstituirani fenil-(C1-C2)-alkil;

R0 je (C1-C6)-alkil, (C5-C10)-cikloalkil, (C5-C10)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, (C7-C12)-bicikloalkil, (C7-C12)-bicikloalkil-(C1-C4)-alkil, (C10-C12)-tricikloalkil, (C10-C12)-tricikloalkil-(C1-C4)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C4)-alkil, po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkil-CO, (C5-C10)-cikloalkil-CO, (C5-C10)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil-CO, (C7-C12)-bicikloalkil-CO, (C7-C12)-bicikloalkil-(C1-C4)-alkil-CO, (C10-C12)-tricikloalkil-CO, (C10-C12)-tricikloalkil-(C1-C4)-alkil-CO, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-CO, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C4)-alkil-CO, po potrebi supstituirani heteroaril-CO, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C4)-alkil-CO, (C1-C6)-alkil-S(O)n, (C5-C10)-cikloalkil-S(O)n, (C5-C10)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil-S(O)n, (C7-C12)-bicikloalkil-S(O)n, (C7-C12)-bicikloalkil-(C1-C4)-alkil-S(O)n, (C10-C12)-tricikloalkil-S(O)n, (C10-C12)-tricikloalkil-(C1-C4)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-S(O)n, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C4)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani heteroaril-S(O)n ili u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C4)-alkil-S(O)n, pri čemu n je 1 ili 2;

R1 predstavlja X-NH-C(=NH), X-NH-(C=NX)-NH ili

X-NH-CH2;

X je vodik, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkoksi-karbonil, (C1-C8)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksikarbonil ili hidroksi;

R2, R2a i R2b međusobno neovisno predstavaljaju vodik ili (C1-C8)-alkil;

R3 predstavlja R11NH, (C10-C12)-cikloalkil, (C10-C12)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, (C7-C12)-bicikloalkil, (C7-C12)-bicikloalkil-(C1-C4)-alkil, (C10-C12)-tricikloalkil, (C10-C12)-tricikloalkil-(C1-C4)-alkil, CO-N(Ra)-R4-Ea ili

CO-R5-R6-Het;

R10 predstavlja hidroksi, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C10)-aril-(C1-C8)-alkoksi, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani (C6-C10)-ariloksi ili (C1-C8)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi;

R11 je R12NH-CO, R14aO-CO, R14bCO, R14cS(O) ili R14dS(O)2;

R14a predstavlja u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C2)-alkil ili ostatak R15;

R14b i R14d međusobno neovisno predstavljaju u arilnom ostatku po potrebi supstituiran (C6-C10)-aril-(C1-C2)-alkil, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C2)-alkil ili ostatak R15;

R14c predstavlja (C1-C6)-alkil, (C6-C10)-aril-(C1-C2)-alkil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, ili ostatak R15;

R15 predstavlja R16-(C1-C4)-alkil ili R16;

R16 predstavlja ostatak peteročlanog do deseteročlanog monocikličkog prstena ili ostatak šestero- do četrnaesteročlanog bicikličkog ili tricikličkog prstena, pri čemu su ti prstenovi zasićeni i također mogu sadržavati u prstenu jedan ili dva jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor i također mogu biti supstituirani s jednim, dva, tri ili četiri jednaka ili različita (C1-C4)-alkilna ostatka;

Het je ostatak petero- do deseteročlanog monocikličkog heterocikla, povezanog preko dušikovog atoma prstena, koji može biti aromatski ili djelomično nezasićen ili zasićen i može sadržavati u prstenu jedan ili dva jednaka ili različita dodatna hetero atoma iz niza kisik, dušik i sumpor i koji po potrebi može biti supstituiran, pri čemu na dušikovom atomu prstena kao supstituenti mogu stajati jednaki ili različiti ostaci Rc, RcCO ili RcO-CO, a na ugljikovim atomima može stajati jedan ili više jednakih ili različitih supstituenata iz niza (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, trifluormetil, fenil i benzil;

Posve posebno prednosni spojevi formule I su oni u kojima W predstavlja R1-A-C(R13) i R13 je (C1-C6)-alkil, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil ili (C3-C8)-cikloalkil;

Nadalje, prednosni spojevi formule I su oni u kojima istovremeno

R3 predstavlja R11NH, (C10-C12)-cikloalkil, (C10-C12)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, (C7-C12)-bicikloalkil, (C7-C12)-bicikloalkil-(C1-C4)-alkil, (C10-C12)-tricikloalkil, (C10-C12)-tricikloalkil-(C1-C4)-alkil, CO-N(Ra)-R4-Ea ili CO-R5-R6-Het;

R11 je R15O-CO ili R15S(O)2;

R15 je R16-(C1-C3)-alkil ili R16;

R16 je ostatak peteročlanog do šesteročlanog monocikličkog prstena ili ostatak šestero- do dvanaesteročlanog bicikličkog ili tricikličkog prstena, pri čemu su ti prstenovi zasićeni i također mogu sadržavati u prstenu jedan ili dva jednaka ili različita hetero atoma iz niza dušik i kisik i također mogu biti supstituirani s jednim, dva ili tri jednaka ili različita (C1-C4)-alkilna ostatka;

Naročiti prednosni spojevi formule I su oni u kojima istovremeno

W predstavlja R1-A-C(R13);

Y je karbonilna skupina;

Z je N(R0 );

A je dvovalentni ostatak iz niza cikloheksilen, fenilen i fenilenmetil;

B je dvovalentni metilenski ostatak, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ostatkom iz niza (C1-C8)-alkil, (C5-C6)-cikloalkil, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, po potrebi supstituirani fenil, u fenilnom ostatku po potrebi supstituirani fenil-(C1-C4)-alkil, po potrebi supstituirani peteročlani ili šesteročlani heteroaril ili u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C4)-alkil;

E i Ea međusobno neovisno predstavljaju R10CO;

R, Ra i Rb međusobno neovisno predstavaljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;

R0 je (C1-C6)-alkil, (C5-C6)-cikloalkil, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C2)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C2)-alkil, po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C2)-alkil, (C1-C6)-alkil-CO, (C5-C6)-cikloalkil-CO, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C2)-alkil-CO, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-CO, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C2)-alkil-CO, (C1-C6)-alkil-S(O)n, (C5-C6)-cikloalkil-S(O)n, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C2)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-S(O)n ili u arilnom ostatku po potrebi supstituiran (C6-C12)-aril-(C1-C2)-alkil-S(O)n, pri čemu n je 1 ili 2;

R1 predstavlja H2N-C(=NH), H2N-C(=N-OH),

CH3O-CO-NH-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH ili H2N-CH2;

R2, R2a i R2b predstavaljaju vodik;

R3 predstavlja R11NH, (C10-C12)-cikloalkil, (C10-C12)-cikloalkil-(C1-C3)-alkil, (C7-C12)-bicikloalkil, (C7-C12)-bicikloalkil-(C1-C3)-alkil, (C10-C12)-tricikloalkil, (C10-C12)-tricikloalkil-(C1-C3)-alkil, CO-N(Ra)-R4-Ea ili CO-R5-R6-Het;

R10 predstavlja hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenoksi, benziloksi ili (C1-C4)-alkilkarboniloksi-(C1-C4)-alkoksi;

R11 je R15O-CO ili R15S(O)2;

R13 je (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili benzil;

R15 je R16-(C1-C3)-alkil ili R16;

R16 predstavlja ostatak peteročlanog do šesteročlanog monocikličkog prstena ili ostatak šestero- do dvanaesteročlanog bicikličkog ili tricikličkog prstena, pri čemu su ti prstenovi zasićeni i također mogu sadržavati u prstenu jedan ili dva jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik i kisik i također mogu biti supstituirani s jednim, dva ili tri jednaka ili različita (C1-C4)-alkilna ostatka;

Het je ostatak petero- do šesteročlanog monocikličkog heterocikla, povezanog preko dušikovog atoma prstena, koji je zasićen i po potrebi može sadržavati u prstenu jedan dodatni hetero atom iz niza kisik i sumpor i koji može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran s jednakim ili različitim sustituentima iz niza (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, trifluormetil, fenil i benzil;

Posebno i naročito prednosni su takovi spojevi formule I u kojima istovremeno

W predstavlja R1-A-C(R13) i A je dvovalentni fenilenski ostatak;

Y je karbonilna skupina;

Z je N(R0 );

B je dvovalentni metilenski ostatak, koji nije supstituiran ili je supstituiran s ostatkom iz niza (C1-C6)-alkil, (C5-C6)-cikloalkil, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, benzil ili feniletil;

E je R10CO;

R, Ra i Rb međusobno neovisno predstavaljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;

R0 je (C1-C6)-alkil, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C2)-alkil, (C1-C6)-alkil-S(O)2 ili u arilnom ostatku po potrebi supstituiran (C6-C12)-aril-S(O)2;

R1 predstavlja H2N-C(=NH), H2N-C(=N-OH),

CH3O-CO-NH-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH ili H2N-CH2;

R2, R2a i R2b predstavaljaju vodik;

R3 predstavlja R11NH ili CO-R5-Het;

R5 je dvovalentni ostatak prirodne ili ne-prirodne α-amino kiseline s lipofilnim bočnim lancem, pri čemu slobodne funkcionalne skupine mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama uobičajenim u kemiji peptida ili mogu postojati kao esteri ili amidi, i pri čemu dušikov atoma N-terminalne amino skupine nosi ostatak Rb;

R11 je R15O-CO ili R15S(O)2;

R13 je (C1-C6)-alkil;

R15 je R16-(C1-C3)-alkil ili R16;

R16 predstavlja ostatak peteročlanog do šesteročlanog monocikličkog prstena ili ostatak sedmeročlanog do dvanaesteročlanog bicikličkog ili tricikličkog prstena, pri čemu su ti prstenovi zasićeni i također mogu sadržavati u prstenu jedan ili dva jednaka ili različita hetero atoma iz niza kisik i dušik, i također mogu biti supstituirani s jednim ili dva jednaka ili različita (C1-C4)-alkilna ostatka;

Het je ostatak petero- do šesteročlanog monocikličkog heterocikla, povezanog preko dušikovog atoma prstena, koji je zasićen i po potrebi može sadržavati u prstenu jedan dodatni hetero atom iz niza kisik i sumpor i koji može biti supstituiran s jednim ili dva jednaka ili različita (C1-C4)-alkilna ostatka;

Posve posebno i naročito prednosni su takovi spojevi formule I u kojima istovremeno

W predstavlja R1-A-C(R13) i A je dvovalentni fenilenski ostatak;

Y je karbonilna skupina;

Z je N(R0);

B je dvovalentni metilenski ostatak, koji nije supstituiran ili je supstituiran s ostatkom iz niza (C1-C6)-alkil, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, benzil ili feniletil;

E je R10CO;

R, Ra i Rb međusobno neovisno predstavaljaju vodik ili metil;

R0 je (C1-C6)-alkil ili u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C2)-alkil;

R1 predstavlja H2N-C(=NH), H2N-C(=N-OH),

CH3O-CO-NH-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH ili H2N-CH2;

R2, R2a i R2b predstavaljaju vodik;

R3 predstavlja R11NH ili CO-R5-Het;

R11 je R15O-CO;

R13 je (C1-C6)-alkil;

R15 je R16 ili R16-CH2;

R16 je ciklopentil, cikloheksil, 1-adamantil, 2-adamantil ili noradamantil;

Het je ostatak petero- do šesteročlanog monocikličkog heterocikla, povezanog preko dušikovog atoma prstena, koji je zasićen i po potrebi može sadržavati jedan kisikov atom u prstenu kao dodatni hetero atom i može biti supstituiran s jednim ili dva jednaka ili različita (C1-C4)-alkilna ostatka;

Općenito prednosni su oni spojevi formule I koji na središtima kiralnosti, na primjer na kiralnim ugljikovim atomoma koji nose ostatke R2 i R3 i/ili na središtu W u peteročlanom prstenu heterocikla u formuli I, imaju jedinstvenu konfiguraciju.

Spojevi formule I mogu se proizvesti fragmentarnom kondenzacijom spoja formule II

[image]

sa spojem formule III

[image]

pri čemu su u formulama II i III skupine W, Y, Z, B, E, R, R2, R2a, R2b, R3, te g i h definirane kao gore ili se funkcionalne skupine također mogu dobiti u zaštićenom obliku ili u obliku prethodnih stupnjeva, i pri čemu G predstavlja hidroksikarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil ili aktivirani derivat karbonske kiseline. U spojevima formule III, ako se žele proizvesti spojevi formule I u kojoj R3 u formuli I predstavlja CO-N(Ra)-R4-Ea ili CO-R5-R6-R7, ostatak R3 primjerice također predstavlja najprije hidroksi-karbonilnu skupinu prisutnu u zaštićenom obliku, i zatim se tek nakon kondenzacije spojeva formule II i III, u jednom ili u više daljnjih stupnjeva kondenzacije, nadogradi željenu skupinu R2.

Za kondenzaciju spojeva formule II sa spojevima formule III primjenjuju se ponajprije metode povezivanja poznate u kemiji peptida (vidi na primjer Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. 15/1 i 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Kao sredstva za kondenzaciju u obzir dolaze na primjer karbonildiimidazol, karbodiimidi kao diciklokarbodiimid ili diizopropil-karbodiimid, O-((cijan(etoksikarbonil)metilen)amino)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijev tetrafluorborat (TOTU) ili anhidrid propilfosfonske kiseline (PPA). Kod kondenzacije u pravilu je potrebno prisutne amino skupine, koje ne sudjeluju u reakciji, zaštiti s reverzibilnim zaštitnim skupinama. Isto vrijedi i za karboksilne skupine koje ne sudjeluju u reakciji, koje su prisutne ponajprije kao (C1-C6)-alkilni esteri, na primjer terc.butilni esteri ili kao benzil esteri. Amino zaštitne skupine nisu potrebne ako su amino skupine koje treba stvoriti prisutne još u obliku prethodnih stupnjeva, na primjer kao nitro ili cijano skupine i tek nakon povezivanja oblikovat će se, na primjer, hidriranjem. Nakon povezivanja, prisutne zaštitne skupine odcjepljuju se na prikladan način. Tako se primjerice NO2 zaštitne skupine (gvanidino zaštita), benziloksikarbonilne skupine i benzilester mogu odvojiti hidriranjem. Zaštitne skupine tipa terc.butila odcjepljuju s kiselinom, dok se 9-fluorenilmetiloksi-karbonilni ostaci odstranjuju pomoću sekundarnih amina.

Spojevi formule II, u kojima W predstavlja R1-A-C(R13), Y je karbonilna skupina i Z je NR0, mogu se proizvesti primjerice tako da se najprije spoj formule IV

[image]

Buchererovom reakcijom pretvori u spoj formule V

[image]

u kojoj su, jednako kao i u formuli IV, R1, R13 i A definirani kako je gore navedeno, (H. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1394), 5). Spojevi formule VI

[image]

u kojoj su R1, R13, A, B i G definirani kako je gore navedeno, mogu se dobiti tako da se spoj formule V, primjerice, najprije pretvori sa srestvom za alkiliranje, s kojim se u molekulu uvodi ostatak -B-G. Kemijska pretvorba spojeva formule VI s drugim reagentom formule R0-LG, u kojoj R0 ima gore navedeno značenje, a LG predstavlja nukleofilnu polaznu skupinu koja se može supstituirati, na primjer halogen, naročito klor ili brom, (C1-C4)-alkoksi, po potrebi supstituirani fenoksi ili heterocikličku polaznu skupinu, kao na primjer imidazolil, dovodi do odgovarajućih spojeva formule II. Ta pretvorba se može provesti u skladu sa stručnjacima poznatim metodama. Ovisno o pojedinačnom slučaju, ovdje se, kao u svim stupnjevima sinteze spojeva formule I, mogu ugraditi funkcionalne skupine koje mogu dovesti o sporednih reakcija ili neželjenih reakcija, koje se strategijom zaštitnih skupina, prilagođenom dotičnom problemu sinteze, privremeno blokiraju, što je stručnjacima poznato. [to se tiče pripravljanja spojeva formule V i VI u racemičnom obliku i u enantiomerno čistom obliku, ovdje treba uzeti u obzir odgovarajuće izvedbe iz A-96/33796, koji su sastavni dijelovi predložene publikacije.

Ako W predstavlja R1-A-CH=C, tada se taj strukturni element može uvesti tako da se analogno poznatim metodama kondenzira aldehid s peteročlanim heterociklom, koji u odgovarajućem položaju u skupini W sadrži metilensku skupinu.

Amino spojevi formule III mogu se nadograditi analogno standardnim postupcima iz polaznih spojeva koji su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti analogno postupcima opisanim u literaturi.

Spojevi formule I u kojima peteročlani heterociklički prsten predstavlja diokso- ili tiokso-okso supstituirani imidazolidinski prsten, u kojem W predstavlja R1-A-C(R13), mogu se dobiti kako slijedi:

Reakcijom α-amino kiseline ili N-supstituirane α-amino kiseline ili ponajprije njihovog estera, na primjer metil, etil, terc.butil ili benzil estera, koji se mogu dobiti standarnim postupcima, primjerice reakcijom spoja formule VII,

[image]

u kojoj su R0, R1, R13 i A definirani kako je gore navedeno, s izocijanatom ili izotiocijanatom primjerice formule VIII

[image]

u kojoj su B, E, R, R2, R2a, R2b, R3, g i h definirani kako je gore navedeno, a U predstavlja izocijanatnu ili izotiocijanatnu skupinu, dobije se derivat uree ili tiouree, primjerice formule IX,

[image]

za koju vrijede gore navedene definicije i u kojoj V predstavlja kisik ili sumpor, i grijenjem s kiselinom uz saponifikaciju esterske funkcionalne skupine ciklizira u spoj formule Ia

[image]

u kojoj V predstavlja kisik ili sumpor, W je R1-A-C(R13), a za ostale vrijede gore navedena značenja. Ciklizacija spojeva formule IX u spojeve formule Ia može se provesti obradom s bazama u inertnom otapalu, na primjer obradom s natrijevim hidridom u aprotonskom otapalu kao što je dimetilformamid.

Tijekom ciklizacije gvanidino skupine se mogu blokirati sa zaštitnim skupinama, na primjer NO2. Amino skupine mogu biti prisutne u zaštićenom obliku ili još kao NO2 ili cijano funkcionalne skupine, koje se kasnije reduciraju u amino skupine, ili u slučaju cijano skupina, one se mogu također pretvoriti i u formamidino skupine.

Spojevi formule I, u kojima peteročlani prsten heterocikla predstavlja diokso- ili tiokso-okso supstituirani imidazolidinski prsten, u kojem W predstavlja R1-A-C(R13), mogu se dobiti i tako da se spoj formule VII kemijski pretvori s izocijanatom ili izotiocijanatom formule X

[image]

u kojoj su B i U definirani kako je gore navedeno za formulu VIII, a Q je alkoksi skupina, na primjer (C1-C4)-alkoksi skupina kao metoksi, etoksi ili terc.butoksi, (C6-C14)-ariloksi skupina, na primjer fenoksi, ili (C6-C14)-aril-

(C1-C4)-alkoksi skupina, na primjer benziloksi. Pri tome se dobije spoj formule XI

[image]

u kojoj su V, A, B, Q, R0, R1 i R13 definirani kao što je gore navedeno za formule IX i X, koji zatim ciklizira djelovanjem kiseline ili baze, kako je opisano gore za ciklizaciju spojeva formule IX, u spoj formule XII

[image]

u kojoj su W predstavlja R1-A-C(R13), a V, B, Q i R0 su definirani kako je gore navedeno za formule Ia i X. Iz spoja formule XII može se zatim hidrolizom skupine CO-Q u karbonsku kiselinu COOH i zatim povezivanjem sa spojem formule III, kako je opisano gore za povezivanje spojeva formula II i III, dobiti spoj formule Ia. Tijekom ciklizacije i ovdje također funkcionalne skupine moraju biti prisutne u zaštićenom obliku ili u obliku predstupnja.

Daljnja metoda za proizvodnju spojeva formule Ia je primjerice pretvorba spojeva formule XIII,

[image]

u kojoj W predstavlja R1-A-C(R13), a za ostale vrijede gore navedene definicije, s fozgenom, tiofozgenom ili s odgovarajućim ekvivalentom (analogno S. Goldschmidt i M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217-231 i C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431-1439).

Pretvorba amino funkcionalne skupine u gvanidino funkcionalnu skupinu može se provesti sa slijedećim reagencijama:

1. s O-metilizoureom (S. Weiss i H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974), 617-618);

2. sa S-metilizotioureom (R.F. Borne, M.L. Forrester i I.W, Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776);

3. s nitro-S-metilizotioureom (L.S. Hafner i R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57);

4. s formamidinosulfonskom kiselinom (K. Kim, Y.-T.Lin i H.S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186);

5. s 3,5-dimetil-1-pirazolil-formamidinijevim nitratom (F.L. Scott, D.G. O’Donovan i J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054);

6. s N,N’-di-terc.butiloksikarbonil-S-metil-izotio-ureom (R.J. Bergeron i J.S. McManis, J.Org. Chem, 52 (1987), 1700-1703);

7. s N-alkoksikarbonil-, N,N’-dialoksikarbonil-, N-alkilkarbonil- i N,N’-dialkilkarbonil-S-metil-izotioureom (H. Wollweber, H. Köllig, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.P. Schulz i H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542).

Amidini se mogu proizvesti iz odgovarajućih cijano spojeva adicijom alkohola (na primjer metanola ili etanola) u kiseloj bezvodnoj sredini (na primjer u dioksanu, metanolu ili etanolu) i zatim aminolizom, na primjer obradom s amonijakom u alkoholima kao što su na primjer izopropanol, metanol ili etanol (G. Wagner, P. Richter i Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974), 12-55). Daljnja metoda za pripravljanje amidina je adicija H2S na cijano skupinu, zatim metiliranje nastalog tioamida i konačno pretvorba s amonijakom (DDR-patent br. 235 866). Nadalje, hidroksilamin se može nadovezati na cijano skupinu, pri čemu nasaje N-hidroksiamidin, koji se tada, također po želji, npr. hidriranjem može prevesti u amidin.

Što se tiče proizvodnje spojeva formule I, dalje se u cjelosti uzimaju u obzir sadržaj WO-A-96/33 976 i slijedećih dokumenata, u kojima su opisani spojevi koji djeluju kao inbitori agregacije trombocita: WO-A-94/21607, WO-A-95/14008, EP-A-449 079, EP-A-530 505 (US-A-5 389 614), WO-A-93/18057, EP-A-566 919 (US-A-5 397 796), EP-A-580 008 (US-A-5 424 293) i EP-A-584 694 (US-A-5 554 594).

Spojevi formule I su dragocjene aktivne tvari lijekova, koji su prikladni za terapiju i profilkasu upalnih bolesti, alergijskih bolesti ili astme. Spojevi formule I i njihove fiziološki podnošljive soli prema izumu mogu se dati životinjama, ponajprije sisavcima, posebno ljudima kao lijek za terapiju ili profilaksu. Oni se mogu dati sami, u međusobnim mješavinama ili u obliku farmaceutskih pripravaka prikladnih za enteralnu ili parenteralnu primjenu i koji pored uobičajenih farmaceutski besprijekornih nosača i/ili dodatnih tvari kao aktivan sastojak sadrže učinkovitu dozu najmanje jednog spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli.

Predmet predloženog izuma su stoga spojevi formule I i/ili njihove fiziološki podnošljive soli za upotrebu kao lijek, upotreba spojeva formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli za proizvodnju lijekova za terapiju ili profilaksu gore ili u nastavku navedenih bolesti, na primjer za terapiju i profilaksu upalnih bolesti, te upotreba spojeva formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli za terapiju i profilaksu tih bolesti. Predmet predloženog su nadalje farmaceutski pripravci koji pored uobičajenih farmaceutski besprijekornih nosača i/ili dodatnih tvari sadrže učinkovitu dozu najmanje jednog spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli.

Lijekovi se mogu dati oralno, na primjer u obliku pilula, tableta, filmskih tableta, dražeja, granula, kapsula od tvrde i meke želatine, otopina, sirupa, emulzija ili suspenzija. Davanje se može provesti također i rektalno, na primjer u obliku čepića, ili parenteralno, na primjer u obliku injekcijskih ili infuzijskih otopina, mikrokapsula ili štapića, ili perkutano, na primjer u obliku krema, otopina ili tinktura, ili na druge načine, na primjer u obliku nazalnog spreja ili aerosolnih mješavina.

Proizvodnja farmaceutskih pripravaka prema izumu vrši se na poznat način, pri čemu se osim jednog ili više spojeva gornje formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli upotrebljavaju inertni anorganski ili organski nosači. Za proizvodnju pilula, tableta, dražeja i kapsula od tvrde želatine, može se upotrijebiti na primjer laktoza, kukuruzni škrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli itd. Nosači za kapsule od meke želatine i čepiće su na primjer masti, voskovi, polukruti i tekući polioli, prirodna ili otvrdnuta ulja itd. Kao nosači za proizvodnju otopina, na primjer injekcijskih otopina ili emulzija ili sirupa, prikladni su na primjer voda, alkoholi, glicerin, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, biljna ulja itd. Kao nosači za mikrokapsule, implantate ili štapiće prikladni su na primjer miješani polimerizati glukoze i mliječnog šećera. Farmaceutski pripravci sadrže normalno otprilike 0,5 do 90 mas. % spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli.

Farmaceutski pripravci osim aktivne tvari i nosača, mogu sadržavati još i dodatne tvari, kao na primjer punila, sredsta za rastvaranje, veziva, lubrikante, umreživače, stabilizatore, emulgatore, konzervanse, sladila, bojila, začine ili mirise, sredstva za zgušnjavanje ili razređenje, pufere, nadalje otapala ili sredstva za pospješivanje otapanja ili sredstva za postizanje depot efekta, kao i soli za mijenjanje osmotskog tlaka, prevlake ili antioksidante. Oni također mogu sadržavati dva ili više spojeva formule I i/ili njihove fiziloški podnošljive soli. Nadalje, pored najmanje jednog spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli, oni mogu sadržavati još jednu ili više drugih terapeutski ili profilaktički učinkovitih tvari, na primjer tvari koje suzbijaju upalu. Farmaceutski pripravci sadrže normalno otprilike 0,2 do 500 mg, ponajprije 1 do 100 mg aktivne tvari formule I i/ili njene fiziološki podnošljive soli.

Spojevi formule I imaju sposobnost inhibicije interakcijskih procesa stanica-stanica i stanica-matriks, u kojima neku ulogu ima uzajamno djelovanje između VLA-4 s njegovim ligandima. Učinkovitost spojeva formule I može se dokazati primjerice ispitivanjem u kojem se mjeri vezanje stanica koje imaju VLA-4 receptor, na primjer leukocita, na ligande tog receptora, na primjer na VCAM-1, koji se u tu svrhu mogu proizvesti ponajprije genskom tehnologijom. Pojedinosti takovih ispitivanja opisane su dalje u nastavku. Posebno, spojevi formule I mogu inhibirati adheziju i migraciju leukocita, eventualno ljepljenje leukocita na endotelne stanice, koje - kako je gore objašnjeno - koje je vođeno mehanizmom VCAM-1/VLA-4-adhezije. Osim kao inhibitori upale, spojevi formule I i njihove fiziološki podnošljive soli prikladni su stoga općenito za terapiju i profilaksu bolesti uzrokovanih uzajamnim djelovanjem VLA-4 receptora i njegovih liganada ili se na njih može utjecati inhibicijom tog djelovanja, i posebno su prikladni za terapiju i profilaksu bolesti koje su barem djelomično uzrokovane neželjenom mjerom adhezije leukocita i/ili migracije leukocita ili koje su s tim povezane, ili za njihovo sprečavanje, ublažavanje ili izlječenje treba spriječiti adheziju i/ili migraciju leukocita.

Spojevi formule I mogu se upotrijebiti kod upalnih pojava, najrazličitijih uzroka, kao sredstva za suzbijanje upale. Oni se primjenjuju se primjerice za liječenje ili profilaksu reumatoidnog atritisa, upalne bowel disease (ulcerativan kolitis), sistemskog Lupus erythematosusa, ili za liječenje ili profilaksu upalnih bolesti središnjeg nervnog sistema, kao na primjer multiple skleroze, za liječenje ili profilaksu astme ili alergija, npr. alergija odgođenog tipa (tip IV-alergije). Prikladni su nadalje za liječenje ili profilaksu kardiovaskularnih bolesti, arterioskleroze, restenoza, za liječenje ili profilaksu dijabetesa, za sprečavanje ozljeda organa za presađivanje, za suzbijanje rasta tumora ili metastaziranja tumora kod različitih maligniteta, za terapiju malarije, te daljnjih bolesti kod kojih blokiranje integrina VLA-4 i/ili djelovanje na aktivnost leukocita može dovesti do sprečavanja, ublažavanja ili ozdravljanja.

Kod primjene spojeva formule I dozu se može varirati u širokim granicama i kao obično treba ju prilagoditi svakom pojedinačnom slučaju. Ona ovisi primjerice o upotrijebljenom spoju ili i vrsti ili težinu bolesti koju se liječi ili o tome da li se radi o akutnom ili o kromičnom stanju bolesti, ili da li se daje za profilaksu. Za postizanje učinkovitijeg rezultata odrasloj osobi teškoj pribl. 75 kg, općenito, kod oralnog davanja dnevnu dozu se odmjerava na otprilike od 0,01 do 100 mg/kg, ponajprije 0,1 do 10 mg/kg, naročito 0,3 do 2 mg/kg tjelesne težine. Kod intravenske aplikacije dnevna doza iznosi općenito od 0,01 do 50 mg/kg, ponajprije 0,01 do 10 mg/kg tjelesne težine. Posebno kod aplikacije većih količina, dnevna doza može se podijeliti na više 2, 3 ili 4 djelomična davanja. Prema potrebi, ovisno o individualnoj reakciji, može biti potrebno odstupiti od dnevne doze na višu ili na nižu vrijednost.

Predmet predloženog izuma je također upotreba spojeva formule I za inhibiciju adhezije i/ili migracije leukocita ili za inhibiciju VLA-4receptora i upotreba spojeva formule I za proizvodnju lijekova za to, dakle lijekova za terapiju ili profilaksu bolesti kog kojih adhezija leukocita i/ili migracija leukocita pokazuje neželjenu mjeru, ili bolesti kod kojih neku ulogu imaju adhezijski procesi ovisni o VLA-4, te upotreba spojeva formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli u terapiji i profilaksi bolesti te vrste.

Spojevi formule I i njihove soli mogu se nadalje upotrijebiti za dijagnostičke svrhe, na primjer kod dijagnoza in vitro, i kao pomoćno sredstvo u biokemijskim istraživanjima, kod kojih se teži VLA-4-blokiranju ili utjecanju na interakcije stanica-stanica ili stanica-matriks. Nadalje, oni mogu poslužiti kao međuproizvodi za proizvodnju drugih spojeva, naročito drugih aktivnih tvari lijekova, koji se mogu dobiti iz spojeva formule I primjerice pretvorbom ili uvođenjem ostataka ili funkcionalnih skupina.

Primjeri

Spojevi su identificirani pomoću masenih spektara (MS) i/ili NMR spektara. Spojevi, koji su bili očišćeni kromatografijom upotrebom protočnog sredstva koje sadrži, na primjer, octenu kiselinu ili trifluoroctenu kiselinu i konačno osušeni smrzavanjem, sadrže, djelomično ovisno o provedbi sušenja smrzavanjem, još kiseline koja potječe iz protočnog sredstva, i dobiveni su također djelomično ili potpuno u obliku soli, na primjer u obliku soli octene kiseline ili soli trifluoroctene kiseline.

Značenje kratica:

DMF N,M-dimetilformamid

THF tetrahidrofuran

DCC N,N’-dicikloheksilkarbodiimid

HOBt 1-hidroksibenzotriazol

HOOBt 3-hidroksi-4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin

Primjer 1

(S)-3-(((RS)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-2-(1-adamantilmetiloksikarbonilamino)-propionska kiselina

[image]

1a) (R,S)-4-(4-cijanofenil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin

20 g (138 mmolova) p-acetilbenzonitrila, 115,6 g amonijevog karbonata (1,21 mol) i 11,6 g kalijevog cijanida (178 mmolova) otopi se u 600 ml mješavine od 50% etanola i 50% vode. Smjesu se miješa 5 sati pri 55oC i preko noći se pusti stajati pri sobnoj temperaturi. Otopinu se namjesti sa 6N HCl na pH 6,3 i zatim se miješa dva sata pri sobnoj temperaturi. Talog se odsisa, ispere s vodom i osuši u visokom vakuumu preko fosfornog pentoksida. Iskorištenje: 22,33 g (75%).

1b) ((R,S)-4-(4-cijanofenil)-4-metil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-octena kiseline metil ester

1,068 g natrija (46,47 mmolova) otopi se u atmosferi dušika u 110 ml aps. metanola. Bistru otopinu pomiješa se s 10 g (R,S)-4-(4-cijanofenil)-4-metil-2,5-dioksoimid-azolidina (46,47 mmolova) i smjesu se kuha 2 sata pod refluksom. Doda se 7,75 g (46,68 mmolova) kalijevog jodida i tijekom jednog sata dokaplje se otopinu od 4,53 ml metil estera kloroctene kiseline (51,3 mmola) u 5 ml metanola. Grije se 6 sati pri vrelištu, preko noći se pusti stajati pri sobnoj temperaturi i zgusne se. Uljasti ostatak se kromatografira preko silika gela s metilen klorid/octenim esterom (9:1). Iskorištenje: 8,81 g (66%).

1c) ((R,S)-4-(4-cijanofenil)-3-benzil-4-metil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-octena kiselina metil ester

K otopini od 4,5 g (15,7 mmolova) metil estera ((R,S)-4-(4-cijanofenil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octene kiseline u 25 ml apsolutnog DMF-a u argonu pri 0oC doda se 754 mg (17,27 mmolova) natrijevog azida, pusti se miješati 15 minuta pri sobnoj temperaturi, doda se 2,05 ml (17,27 mmolova) benzil bromida i pusti se miješati 4 sata pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se kromatografira preko silika gela s heptan/ octenim esterom (7:3). Nakon zgušnjavanja frakcija s proizvodom dobije se 9,81 g (76 %) naslovnog spoja.

1d) ((R,S)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octena kiselina metil

ester hidroklorid

Suspenziju od 4,42 g (11,7 mmolova) ((R,S)-4-(4-cijanofenil)-3-benzil-4-metil-2,5- dioksoimidazolidin-1-il)-octena kiselina metil estera u 80 ml apsolutnog etanola ohladi se na 0oC. U suspenziju se uvodi suhi plin HCl, pri čemu se temperaturu stalno drži ispod 10oC, sve dok se IR spektrom dokaže da više nisu prisutne nitrilne trake. Etanolnu otopinu se zgusne na polovicu i pomiješa s 1 l dietil etera. Suspenziju se zgusne u vakuumu i ostatak se osuši u visokom vakuumu. Tako dobiveni međuproizvod se otopi u 60 ml apsolutnog izopropanola i pri 50oC pomiješa se s 13,7 ml 1,9 N otopine amonijaka u izopropanolu. Miješa se 5 sati pri 50oC i zatim se reakcijsku smjesu ohladi i prelije u 1 l dietil etera. Talog se odsisa, filtrat se zgusne, obadva ostatka se sjedine i očiste kromatografijom preko silika gela s diklormetan/metanol/octena kiselina/ vodom (9:1:0,1:0,1). Dobije se 2,94 g (64%) naslovnog spoja.

1e) ((R,S)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octena kiselina hidroklorid

2,82 g (7,2 mmola) ((R,S)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octena kiselina metil ester hidroklorida u 60 ml konc. solne kiseline grije se 5 sati pod refluksom. Otopinu se zgusne u vakuumu, ostatak se razrijedi s vodom i osuši smrzavanjem. Dobije se 1,885 g (63%) naslovnog spoja.

1f) (S)-3-amino-2-benziloksikarbonilaminopropionska kiselina-terc.butil ester

10 g (42 mmola) (S)-3-amino-2-benziloksikarbonilamino-propionske kiseline mućka se u autoklavu u mješavini od 100 ml dioksana, 100 ml izobutilena i 8 ml konc. H2SO4 3 dana pod tlakom N2 od 20 atm. Suvišak izobutilena se ispusti i k preostaloj otopinu doda se 150 ml dietil etera i 150 ml zasićene otopine NaHCO3. Faze se odvoje i vodenu fazu se ekstrahira 2 puta sa po 100 ml dietil etera. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta sa po 100 ml vode i osuše preko Na2SO4. Nakon odstranjivanja otapala u vakuumu dobije se 9,58 g (78%) naslovnog spoja kao blijedo žutog ulja.

1g) (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-terc.butoksikarbonil-amino-propionska kiselina-terc.butil ester

K otopini od 10 g (34 mmola) (S)-3-amino-2-benzil-oksikarbonilaminopropionska kiselina-terc.butil estera u 600 ml THF/vode (2:1) pri 0oC doda se 8,9 g (40,8 mmolova) di-terc.butil-dikarbonata i zatim u obrocima 1N NaOH, tako da se dobije pH otopine između 9 i 10 (upotroška 1N NaOH: 32 ml). Nakon 3 sata miješanja pri sobnoj temperaturi doda se 1 l vode i ekstrahira se 3 puta s dietil eterom. Ostatak nakon sušenja preko natrijevog sulfata, filtracije i odstranjivanja otapala u vakuumu kromatografira se preko silika gela s diklormetan/metanolom (20:1). Dobije se 13,19 g (98%) naslovnog spoja.

1h) (S)-2-amino-3-terc.butoksikarbonilamino-propionska kiselina-terc.butil ester hidroklorid

13,1 g (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-terc.butoksi-karbonil-amino-propionska kiselina-terc.butil estera hidrira se u metanolu/HCl preko 10% Pd/C. Profiltrira se nakon 1,5 sata i filtrat se zgusne u vakuumu. Dobije se 9,77 g (99%) naslovnog spoja kao bezbojne krute tvari.

1i) (S)-2-(1-adamantilmetiloksikarbonilamino)-3-terc-butoksikarbonilamino-propionska kiselina-terc.butil ester

Otopinu od 10,9 g (65,4 g) 1-(hidroksimetil)-adamantana i 10,6 g (65,4 mmolova) karbonildiimidazola u 60 ml THF-a miješa se 1,5 sata pri 50oC. Doda e 9,7 g (32,7 mmola) (S)-2-amino-3-terc.butoksikarbonilamino-propionska kiselina-terc.butil ester hidroklorida u 25 ml THF-a i 5,6 ml (32,7 mmola) diizopropil-etilamina, miješa se 4 sata pri 60oC i pusti se stajati preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se kromatografira preko silika gela s heptan/octenom kiselinom (7:3). Dobije se 8,7 g (59%) naslovnog spoja kao bezbojnog ulja.

1j) (S)-2-(1-adamantilmetiloksikarbonilamino)-3-amino-propionska kiselina-terc.butil ester

Otopinu od 8,7 g (19,22 mmolova) (S)-2-(1-adamantil-metiloksikarbonilamino)-3-terc.butoksi-karbonilamino-propionska kiselina-terc.butil estera u 180 ml trifluor-octena kiselina/diklormetana (1:1) doda se nakon 1 minute u 1,5 l ledeno hladne otopne NaHCO3, smjesu se ekstrahira tri puta s diklomeranom i sjedinjene faze u diklormetanu se zatim osuše preko natrijevog sulfata. Nakon filtracije i odstranjivanja otapala u vakuumu dobije se 6,35 g (94%) naslovnog spoja.

1k) (S)-3-(((RS)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-2-(1-

adamantilmetiloksikarbonilamino)-propionska kiselina

417 mg (1 mmol) ((R,S)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octena kiselina hidroklorida i 163 mg (1 mmol) HOOBt-a suspendira se u 5 ml DMF-a i pri 0oC pomiješa se s 220 mg (1,1 mmola) DCC-a. Miješa se 1 sat pri 0oC i 1 sat pri sobnoj temperaturi i zatim se doda 353 mg (1 mmol) (S)-2-(1-adamantilmetiloksikarbonilamino)-3-amino-propionska kiselina-terc.butil estera i 11,7 μl (0,9 mmola) N-etil-morflina, miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi i pusti se stajati preko noći pri sobnoj temepraturi. Nakon filtracije, filtrat se zgusne u vakuumu i ostatak se kromatografira preko silika gela s diklormetan/metanol/ octena kiselina/vodom (9:1:0,1:0,1). Ostatak nakon zgušnjavanja frakcija s proizvodom otopi se u 4 ml 90%-tne trifluoroctene kiseline i miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi. Trifluoroctenu kiselinu se odstrani u vakuumu, ostatak se podijeli između dietil etera i vode, vodenu fazu se zgusne i ostatak se kromatografira preko silika gela s diklormetan/metanol/octena kiselina/vodom (9:1:0,1:0,1) i zatim se očisti preparativnom HPLC preko RP-18. Nakon zgušnjavanja frakcija s proizvodom i sušenja smrzavanjem dobije se 26,3 mg (4%) naslovnog spoja.

FAB-MS: 659,4 (M+H)+

Primjer 2

(S)-3-((S)-4-(4-amino-hidroksi-imino-metil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-2-(1-adamantilmetiloksikarbonilamino)-propionska kiselina

[image]

2a) ((S)-4-(4-cijanofenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octena kiselina-(2-naftil-

metil)-ester

K otopini od 13,66 g (50 mmolova) ((S)-4-(4-cijano-fenil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octene kiseline u 100 ml apsolitnog DMF-a uz hlađenje ledom doda se 5,28 g (110 mmolova) natrijevog hidrida. Miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi i u roku od 1 sata doda se 24,3 g (110 mmolova) 2-brom-metil-naftalina. Reakcijsku smjesu se miješa 20 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se prelije u mješavinu octenog estera i vode. Nakon odvajanja faza, vodenu fazu se ekstrahira s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s vodom i osuše preko magnezijevog sulfata. Ostatak nakon filtracije i odstranjivanja otapala u vakuumu kromatografira se preko silika gela s heptan/octenim esterom (2:1). Dobije se 8,51 g (56%) naslovnog spoja.

2b) ((S)-4-(4-amino-hidroksiimino-metil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-

octena kiselina-(2-naftil-metil)-ester

K otopini od 6,64 g (12 mmolova) ((S)-4-(4-cijano-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-diokso-imid-azolidin-1-il)-octena kiselina-(2-naftil-metil)-estera u 120 ml apsolutnog etanola doda se 1,67 g (24 mmola) hidroksil-amonijevog klorida i 5,04 g (36 mmolova) trietilamina i smjesu se grije 2,5 sata pod refluksom. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se podijeli između octenog estera i vode. Faze se odvoje i vodenu fazu se ekstrahira s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se isperu s vodom i osuše preko magnezijevog sulfata. Nakon filtracije otapalo se odstrani u vakuumu i dobije se 6,08 g (86%) naslovnog spoja.

2c) ((S)-4-(4-amino-hidroksi-imino-metil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-

octena kiselina

2 g (3,4 mmola) ((S)-4-(4-amino-hidroksi-imino-metil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octena kiselina-(2-naftil-metil)-estera u 200 ml apsolutnog metanola hidrira se 4 sata preko paladijev hidroksid/barijevog sulfata. Katalizator se odfiltrira, filtrat se zgusne u vakuumu i ostatak se pomiješa s octenim esterom. Proizvod se odsisa i osuši u visokom vakuumu. Dobije se 0,56 g (37%) naslovnog spoja.

2d) (S)-3-((S)-4-(4-amino-hidroksi-imino-metil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-

acetilamino)-2-(1-adamantilmetiloksikarbonilamino)-propionska kiselina-terc.butil ester

K otopini od 223 mg (0,5 mmola) ((S)-4-(4-amino-hidroksi-imino-metil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octene kiseline i 176 mg (0,5 mmola) (S)-2-(1-adamantilmetiloksikarbonilamino)-3-amino-propionska kiselina-terc.butil estera (vidi primjer 1) u 10 ml apsolutnog DMF-a doda se 164 mg (0,5 mmola) TOTU (O-((cijan(etoksikarbonil)metilen)amino)-1,1,3,3-tetrametil-uronijev tetrafluorborat) i 165 mg (1,26 mmola) diizopropil-etilamina. Nakon 2 sata miješanja pri sobnoj temperaturi i stajanja preko noći, reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i ostatak se podijeli između octenog estera i vode. Faze se odvoje, vodenu fazu se ekstrahira s octenim esterom i sjedinjene organske faze se isperu sa zasićenom otopinom NaHCO3 i vodom. Ostatak nakon sušenja preko natrijevog sulfata, filtracije i zgušnjavanja filtrata u vakuumu preuzme se u octeni ester i otopinu se ispere uzatopce s otopinom KHSO4/K2SO4, zasićenom otopinom NaHCO3 i s vodom, i osuši se preko magnezijevo sulfata. Dobije se 240 mg (62%) naslovnog spoja.

2e) (S)-3-((S)-4-(4-amino-hidroksi-imino-metil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-

acetilamino)-2-(1-adamantilmetiloksikarbonilamino)-propionska kiselina

220 mg (0,28 mmola) (S)-3-((S)-4-(4-amino-hidroksi-imino-metil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-acetilamino)-2-(1-adamantilmetiloksi-karbonilamino)-propionska kiselina-terc.butil estera otopi se u 20 ml 90%-tne trifluoroctene kiseline. Nakon 1 sata pri sobnoj temperaturi, trifluoroctenu kiselinu se odstrani u vakuumu i ostatak se pomiješa s dietil eterom. Proizvod se odsisa, ispere s dietil eterom i osuši u visokom vakuumu. Dobije se 110 mg (54%) naslovnog spoja (kao soli trifluoroctene kiseline).

ES(+)-MS: 725,4 (M+H)+

Primjer 3

(S)-3-(((R,S)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-2-benzil-aminokarbonilamino-propionska kiselina

[image]

3a) (S)-3-(((RS)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-2-

amino-propionska kiselina dihidroklorid

Otopinu od 4,4 g (6,7 molova) (S)-3-(((RS)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimid-azolidin-1-il)-acetilamino)-2-benziloksikarbonilamino-propionske kiseline (proizvedena povezivanjem ((RS)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimid-azolidin-1-il)-octena kiselina-hidroklorida i (S)-3-amino-2-benziloksikarbonilamino-propionska kiselina-terc.butil estera, analogno primjeru 1, i zatim odcjepljenjem terc-butil estera analogno primjeri 1) u 100 ml metanola hidrira se 1 sat pri sobnoj temperaturi preko paladijev hidroksid/ barijevog sulfata. Katalizator se odfiltrira, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se miješa 30 minuta u 40 ml 6N solne kiseline pri 40oC. Otopinu se zgusne u vakuumu, razrijedi se s vodom i osuši smrzavanjem. Dobije se 2,39 g (77%) naslovnog spoja.

3b) (S)-3-(((R,S)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-2-

benzilaminokarbonilamino-propionska kiselina

K otopini od 570 mg (1,2 mmola) (S)-3-(((RS)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimid-azolidin-1-il)-acetilamino)-2-amino-propionska kiselina dihidroklorida u 20 ml apsolutnog DMF-a doda se 0,4 ml diizopropiletilamina (2,4 mmola) i 0,15 ml (1,2 mmola) benzil izocijanata. Nakon 4 sata miješanja pri sobnoj temperaturi otapalo se odstrani u vakuumu i sirov proizvod se očisti kromatografijom preko silika gela s diklor-metanom, diklormetan/metanolom (8:2) i konačno metanolom. Ostatak nakon zgušnjavanja frakcija s proizvodom, otopi se u vodi i osuši smrzavanjem. Dobije se 70 mg (10%) naslovnog spoja.

BAF-MS: 600,3 (M+H)+

Primjer 4

(S)-(((R,S)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-2-benzil-aminotiokarbonilamino-propionska kiselina

[image]

Spoj je dobiven analogno primjeru 3, pri čemu je umjesto benzil izocijanata upotrijebljen benzil tioizocijanat.

ES(+)-MS: 616,3 (M+H)+

Primjer 5

((R,S)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetil-L-(N-metil-aspartil)-L-valin-morfolid

[image]

5a) L-valin-morfolid

K otopini od 3,01 g (12 mmolova) N-benziloksikarbonil-L-valina i 1,04 g (12 mmolova) morfolina u 30 ml apsolutnog DMF-a doda se 3,93 g (12 mmolova) TOTU (vidi primjer 2) i 2,04 ml diizopropil-etilamina. Nakon 2 sata miješanja pri sobnoj temperaturi otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se preuzme u octeni ester i otopinu se ispere uzastopce 3 puta s vodenom otopinom KHSO4/K2SO4, 3 puta sa zasićenom otopinom NaHCO3 i 3 puta s vodom. Nakon sušenja preko natrijevog sulfata, filtracije i odstranjivanja otapala u vakuumu dobije se 3,88 g N-benziloksikarbonil-L-valin-morfolida kao sirovog proizvoda, koji se zbog odcjepljivanja benziloksikarbonilne skupine hidrira u metanolu 3 sata preko 10%-tnog Pd/C. Dobije se 2,11 g (95%) naslovnog spoja.

5b) L-(N-metil-aspartil(OtBu)-L-valin-morfolid

Spoj je proizveden povezivanjem L-Z-N(CH3)-Asp(OtBu)-OH s L-valin-morfolidom i zatim hidrogenolitičkim odcjepljenjem Z skupine (benziloksikarbonil skupina), kako je opisano pod a). Iz 1,39 g (7,5 mmolova) L-valin-morfolida dobiveno je 2,4 g (86%) naslovnog spoja.

5c) ((R,S)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetil-L-

(N-metil-aspartil)-L-valin-morfolid

Spoj je proizveden povezivanjem ((R,S)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-octena kiselina-hidroklorida (proizveden analogno primjeru 1 upotrebom 2-brom-metil-naftalina umjesto benzil bromida) i L-(N-metil-aspartil(OtBu))-L-valin-morfolida i zatim odcjepljenjem terc.butil estera s 90%-tnom trifluoroctenom kiselinom analogno primjeru 2.

ES(+)-MS: 728,4 (M+H)+

Analogno spoju iz primjera 1 mogu se dobiti daljnji karbamati, primjerice (S)-3-(((S)-4-(4-amino-imino-metil)-fenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-((RS)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-2-cikloheksilmetiloksi-karbonilamino)-propionska kiselina formule

[image]

pri čemu se umjesto estera kloroctene kiseline, upotrijebljenog u primjeru 1 u stupnju b), upotrebljava ester 2-brom-4-metilpentanske kiseline.

Istraživanja biološkog djelovanja

Kao metoda ispitivanja učinkovitosti spojeva formule I s obzirom na interakcije između VCAM-1 i VLA-4 primjenjuje se ispitivanje specifično za tu interakciju. Stanični partneri vezanja, tj. VLA-4-integrini, nabavljeni su u svom prirodnom obliku kao površinske molekule na humanim U937-stanicama (ATCC CRL 1593), koji spadaju u skupinu leukocita. Kao specifični partneri vezanja upotrijebljeni su rekombinantni topivi fuzijski proteini, proizvedeni genskom tehnologijom, koji se sastoje od ekstra-citoplazmičnih domena humanih VCAM-1 i konstantnog područja humanog imunoglobulina podrazreda IgG1.

Metoda ispitivanja:

Ispitivanje za mjerenja adhezije U937-stanica (ATCC CRL 1593) na hVCAM-1(1-3)-IgG

1. Pripravljanje humanih VCAM-1(1-3)-IgG i humanih CD4-IgG

Za ekspresiju ekstracelularnih domena humanih VCAM-1 upotrijebljen je genetički konstrukt, povezan s genetičkom sekvencom teškog lanca humanog imunoglobulina IgG1 (Hinge, područja CH2 i CH3) iz dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, SAD. Topivi fuzijski protein hVCAM-1(1-3)-IgG, koji je sadržavao tri aminoterminalne ekstracelularne imunoglobulinu slične domene humanog VCAM-1 (Damle i Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. ISA 1991, 88, 6403). CD4-IgG (Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) poslužio je kao fuzijski protein za negativnu kontrolu. Rekombinantni protein eksprimiran je kao topivi protein nakon DEAE/dekstran-posredovane DNA-transfekcije u COS-stanicama (ATCC CRL 1651) sukladno standardnim postupcima (Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994).

2. Ispitivanje za mjerenje adhezije U937-stanica na hVCAM-(1-3)-IgG

2.1 Mikrotitarske ploče s 96 jamica (Nunc Maxisorb) inkubirne su 1 sat pri sobnoj temperaturi sa 100 µg/jamici otopine koza-anti-human-IgG-antitijelo (10 µg/ml u 50 mM tris, pH 9,5). Nakon odstranjivanja otopine antitijela, isprano je jednom s PBS-om.

2.2 150 µl/jamici pufera za blokiranje (1% BSA u PBS-u) na pločama inkubirano je 0,5 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon odstranjivanja pufera za blokiranje isprano je jednom s PBS-om.

2.3 100 µl po jamici ostatka stanične kulture transfektiranih COS-stanica inkubirano je na pločama 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. COS-stanice bile su tranficirane s plazmidom koji kodira za tri N-terminalne imunoglobulinu slične domene kao VCAM-1, povezanim na Fc-dio humanog IgG1 (hVCAM-1(1-3)-IgG). Sadržaj hVCAM-1(1-3)-IgG iznosio je pribl. 0,5-1 µg/ml. Nakon odstranjivanja ostatka kulture isprano je jednom s PBS-om.

2.4 Ploče sa 100 µl/jamici Fc-receptor-blokpufera (1 mg/ml γ-globulin, 100 mM NaCl, 100 µM MgCl2, 100 µM MnCl2, 100 µM CaCl2, 1 mg/ml BSA u 50 mM HEPES-a, pH 7,5) inkubirane su 20 minuta pri sobnoj temperaturi. Nakon odstranjivanja Fc-receptor-blokpufera isprano je jednom s PBS-om.

2.5 Pripravljeno je 20 µl veznog pufera (100 mM NaCl, 100 µM MgCl2, 100 µM MnCl2, 100 µM CaCl2, 1 mg/ml BSA u 50 mM HEPES-a, pH 7,5), dodato je k ispitnim tvarima u 10 µl veznog pufera i inkubirano 20 minuta. Kao kontrola poslužila su antitijela prema VCAM-1 (BBT, br. BBA6) i prema VLA-4 (Immunotech, br. 0764).

2.6 U937-stanice inkubirane su 20 minuta u Fc-receptor-blokpuferu i zatim u koncentraciji od 1x106/ml i pipetirane su količinom od 100 µl po jamici (krajnji volumen 125 µl/po jamici).

2.7 Ploče su polako uronjene pod kutem od 45o u stop-pufer (100 mM NaCl, 100 µM MgCl2, 100 µM MnCl2, 100 µM CaCl2 u 25 mM tris, pH 7,5), i istresene. Postupak je ponovljen.

2.8 Zatim je na pločama 15 minuta inkubirano 50 µl/jamici otopine boje (16,7 µg/ml Hoechst bojilo 33258, 4% formaldehida, 0,5% Triton-X-100 u PBS-u).

2.9 Ploče su istresene, polako su uronjene pod kutem od 45o u stop-pufer (100 mM NaCl, 100 µM MgCl2, 100 µM MnCl2, 100 µM CaCl2 u 25 mM tris, pH 7,5), i istresene. Postupak je ponovljen. Na kraju je mjereno s tekućinom u citofluorimetru (Millipore) (osjetljivost: 5, filter: pobudna valna duljina: 360 nm, emisijska valjna duljina: 460 nm).

Intenzitet svjetla emitiranog od obojenih U937-stanica je mjera za broj U937-stanica koje su ostale na pločama, zaljepljene na hVCAM-1(1-3)-IgG i time su mjera sposobnosti dodane ispitne tvari da suzbije tu adheziju. Iz suzbijanja adhezije pri različitim koncentracijama ispitne tvari izračunata je koncentracija IC50, koja dovodi do suzbijanja adhezije za 50%.

Dobiveni su slijedeći rezultati ispitivanja:

Primjer U937/VCAM-1 ispitivanje adhezije stanica

IC50 (µM)

1 1,25

3 11,5

4 10,5

5 0,73

Claims

1. Spojevi formule I [image] naznačeni time, da W predstavlja R1-A-C(R13) ili R1-A-CH=C; Y predstavlja karbonilnu skupinu, tiokarbonilnu skupinu ili metilensku skupinu; Z predstavlja N(R0), kisik, sumpor ili metilensku skupinu; A je dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C3-C7)-cikloalkilen, fenilen, fenilen-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilen-fenil, fenilen-(C2-C6)-alkenil ili dvovalentni ostatak petero- ili šesteročlanog zasićenog ili nezasićenog heterockla, koji sadrži 1 ili 2 dušikova atoma i koji može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran sa (C1-C6)-alkilom ili s dvostruko povezanim kisikom ili sumporom; B predstavlja dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran sa (C1-C8)-alkilom, (C2-C8)-alkenilom, (C2-C8)-alkinilom, (C3-C10)-cikloalkilom, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkilom, po potrebi supstituirani (C4-C14)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil, po potrebi supstituirani heteroaril i ili u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C6)-alkil; E i Ea međusobno neovisno predstavljaju tetrazolil, (RdO)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 ili R10CO; R0 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-ciklo-alkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-biciklo-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-triciklo-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C8)-alkil, H-CO, (C1-C8)-alkil-CO, (C3-C12)-cikloalkil-CO, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-CO, (C6-C12)-bicikloalkil-CO, (C6-C12)-biciklo-alkil-(C1-C8)-alkil-CO, (C6-C12)-tricikloalkil-CO, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil-CO, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-CO, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-CO, po potrebi supstituirani heteroaril-CO, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C8)-alkil-CO, (C1-C8)-alkil-S(O)n, (C3-C12)-cikloalkil-S(O)n, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-bicikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-biciklo-alkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)n, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani heteroaril-S(O)n ili u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C8)-alkil-S(O)n, pri čemu n je 1 ili 2; R, Ra, Rb, Rc i Rd međusobno neovisno predstavaljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-ciklo-alkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil; R1 predstavlja X-NH-C(=NH)-(CH2)p ili X1-NH-(CH2)p, pri čemu p je 0, 1, 2 ili 3; X predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil-karbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonil-oksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-arilkarbonil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-oksikarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksikarbonil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, (RdO)2P(O), cijano, hidroksi, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksi, koji također može biti supstituiran u arilnom ostatku, ili amino; X1 ima značenje skupine X ili predstavlja R’-NH-C(=N-R”), pri čemu R’ i R” međusobno neovisno imaju značenja skupine X; R2, R2a i R2b međusobno neovisno predstavaljaju vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil; R3 predstavlja R11H, (C9-C12)-cikloalkil, (C9-C12)-ciklo-alkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-biciklo-alkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, CO-N(Ra)-R4-Ea ili CO-R5-R6-R7; pri čemu R3 ne može predstavljati 1-adamantil, ako istovremeno W predstavlja R1-A-C(R13), R1-A je 4-amidino-fenil, R13 je metil, Z je NH, Y je karbonilna skupina, B je CH2, R i R2 predstavljaju vodik, E je hidroksikarbonil, g je 0 i h je 1, a također i što se tiče asimetričnog ugljikovog atoma u diokso-imidazolidinskom prstenu kao također i što se tiče ugljikovog atoma, koji nosi ostatke R2 i R3, R-oblik i S-oblik postoje u molarnom omjeru 1:1: R4 predstavlja dvovalentni (C1-C4)-alkilni ostatak, koji je supstituiran s ostatkom iz niza R11NH, (C9-C12)-cikloalkil, (C9-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil i (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, i koji dodatno može biti supstituiran s jednim ili dva jednaka ili različita (C1-C4)-alkilna ostatka; R5 predstavlja dvovalentni ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline ili aza-amino kiseline, pri čemu slobodne funkcionalne skupine mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama uobičajenim u kemiji peptida ili mogu postojati kao esteri ili amidi, i pri čemu, u slučaju amino kiseline ili aza-amino kiseline, dušikov atoma N-terminalne amino skupine nosi ostatak Rb; Rb neovisno o R5 ima značenje skupine R5 ili predstavlja izravnu vezu; R7 predstavlja R8-NH ili Het; R8 je (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil ili (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil; R9 predstavlja vodik, aminokarbonil, (C1-C18)-alkil-aminokarbonil, (C3-C8)-cikloalkilaminokarbonil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-arilaminokarbonil, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil ili (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil; R10 predstavlja hidroksi, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, (C1-C18)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-arilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, amino, mono- ili di-((C1-C8)-alkil)-amino, R8-NH ili Het; R11 je R12NH-CO, R12NH-CS, R14aO-CO, R14bO-CO, R14cS(O), R14dS(O)2, R14eNH-S(O) ili R14fNH-S(O)2; R12 predstavlja po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil ili ostatak R15; R13 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil, po potrebi supstituiran (C6-C14)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituiran (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil; R14a predstavlja po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituiran heteroaril-(C1-C8)-alkil ili R15; R14b i R14d međusobno neovisno predstavljaju u arilnom ostatku po potrebi supstituiran (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C8)-alkil ili R15; R14c i R14e međusobno neovisno predstavljaju (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C8)-alkil ili ostatak R15; R14f predstavlja u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C8)-alkil, (C9-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil ili (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil; R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili R16; R16 je ostatak tročlanog do dvanaesteročlanog monocikličkog prstena ili ostatka šestero- do dvadesetčetveročlanog bicikličkog ili tricikličkog prstena, pri čemu su ti prstenovi zasićeni ili djelomično nezasićeni i također mogu sadržavati u prstenu jedan, dva, tri ili četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor i također mogu biti supstituirani s jednim ili više jednakih ili različitih supstituenata iz niza (C1-C4)-alkila i okso; Het je ostatak petero- do deseteročlanog mono- ili policikličkog heterocikla, povezanog preko dušikovog atoma prstena, koji može biti aromatski ili djelomično nezasićen ili zasićen i može sadržavati u prstenu jedan, dva, tri ili četiri jednaka ili različita dodatna hetero atoma iz niza kisik, dušik i sumpor i koji na ugljikovim atomima i dodatnim dušikovim atomima prstena po potrebi može biti supstituiran, pri čemu na dodatnim dušikovim atomima prstena kao supstituenti mogu stajati jednaki ili različiti ostaci Rc, RcCO ili RcO-CO; g i h međusobno neovisno predstavljaju 0 ili 1; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, i njihove fiziološki podnošljive soli.

2. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da W predstavlja R1-A-C(R13) i A predstavlja dvovaleni ostatak iz niza cikloheksilen, fenilen, fenilenmetil; Y je karbonilna skupina; Z je N(R0); B je dvovalentni metilenski ostatak ili etilenski ostatak, pri čemu su obadva ostatka nesupstituirana ili supstituirani s ostatkom iz niza (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C10)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C10)-aril-(C1-C4)alkil po potrebi supstituirani heteroaril i u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C4)-alkil; E i Ea međusobno neovisno predstavljaju R10CO; R, Ra i Rb međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C6)-alkil ili benzil; Rc je vodik, (C1-C6)-alkil, (C5-C6)-cikloalkil, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C2)-alkil, po potrebi supstituirani fenil ili u fenilnom ostatku po potrebi supstituirani fenil-(C1-C2)-alkil; R0 je (C1-C6)-alkil, (C5-C10)-cikloalkil, (C5-C10)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, (C7-C12)-bicikloalkil, (C7-C12)-bicikloalkil-(C1-C4)-alkil, (C10-C12)-tricikloalkil, (C10-C12)-tricikloalkil-(C1-C4)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C4)-alkil, po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkil-CO, (C5-C10)-cikloalkil-CO, (C5-C10)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil-CO, (C7-C12)-bicikloalkil-CO, (C7-C12)-bicikloalkil-(C1-C4)-alkil-CO, (C10-C12)-tricikloalkil-CO, (C10-C12)-tricikloalkil-(C1-C4)-alkil-CO, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-CO, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C4)-alkil-CO, po potrebi supstituirani heteroaril-CO, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C4)-alkil-CO, (C1-C6)-alkil-S(O)n, (C5-C10)-cikloalkil-S(O)n, (C5-C10)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil-S(O)n, (C7-C12)-bicikloalkil-S(O)n, (C7-C12)-bicikloalkil-(C1-C4)-alkil-S(O)n, (C10-C12)-tricikloalkil-S(O)n, (C10-C12)-tricikloalkil-(C1-C4)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-S(O)n, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C4)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani heteroaril-S(O)n ili u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C4)-alkil-S(O)n, pri čemu n je 1 ili 2; R1 predstavlja X-NH-C(=NH), X-NH-(C=NX)-NH ili X-NH-CH2; X je vodik, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkoksi-karbonil, (C1-C8)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksikarbonil ili hidroksi; R2, R2a i R2b međusobno neovisno predstavaljaju vodik ili (C1-C8)-alkil; R3 predstavlja R11NH, (C10-C12)-cikloalkil, (C10-C12)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, (C7-C12)-bicikloalkil, (C7-C12)-bicikloalkil-(C1-C4)-alkil, (C10-C12)-tricikloalkil, (C10-C12)-tricikloalkil-(C1-C4)-alkil, CO-N(Ra)-R4-Ea ili CO-R5-R6-Het; R10 predstavlja hidroksi, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C10)-aril-(C1-C8)-alkoksi, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani (C6-C10)-ariloksi ili (C1-C8)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi; R11 je R12NH-CO, R14aO-CO, R14bCO, R14cS(O) ili R14dS(O)2; R14a predstavlja u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C2)-alkil ili ostatak R15; R14b i R14d međusobno neovisno predstavljaju u arilnom ostatku po potrebi supstituiran (C6-C10)-aril-(C1-C2)-alkil, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C2)-alkil ili ostatak R15; R14c predstavlja (C1-C6)-alkil, (C6-C10)-aril-(C1-C2)-alkil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, ili ostatak R15; R15 predstavlja R16-(C1-C4)-alkil ili R16; R16 predstavlja ostatak peteročlanog do deseteročlanog monocikličkog prstena ili ostatak šestero- do četrnaesteročlanog bicikličkog ili tricikličkog prstena, pri čemu su ti prstenovi zasićeni i također mogu sadržavati u prstenu jedan ili dva jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor i također mogu biti supstituirani s jednim, dva, tri ili četiri jednaka ili različita (C1-C4)-alkilna ostatka; Het je ostatak petero- do deseteročlanog monocikličkog heterocikla, povezanog preko dušikovog atoma prstena, koji može biti aromatski ili djelomično nezasićen ili zasićen i može sadržavati u prstenu jedan ili dva jednaka ili različita dodatna hetero atoma iz niza kisik, dušik i sumpor i koji po potrebi može biti supstituiran, pri čemu na dušikovom atomu prstena kao supstituenti mogu stajati jednaki ili različiti ostaci Rc, RcCO ili RcO-CO, a na ugljikovim atomima može stajati jedan ili više jednakih ili različitih supstituenata iz niza (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, trifluormetil, fenil i benzil; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, i njihove fiziološki podnošljive soli.

3. Spojevi formule I prema zahtjevu 1 i/ili 2, naznačeni time, da W predstavlja R1-A-C(R13) i R13 je (C1-C6)-alkil, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil ili (C3-C8)-cikloalkil; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, i njihove fiziološki podnošljive soli.

4. Spojevi formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da R3 predstavlja R11NH, (C10-C12)-cikloalkil, (C10-C12)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, (C7-C12)-bicikloalkil, (C7-C12)-bicikloalkil-(C1-C4)-alkil, (C10-C12)-tricikloalkil, (C10-C12)-tricikloalkil-(C1-C4)-alkil, CO-N(Ra)-R4-Ea ili CO-R5-R6-Het; R11 je R15O-CO ili R15S(O)2; R15 je R16-(C1-C3)-alkil ili R16; R16 je ostatak peteročlanog do šesteročlanog monocikličkog prstena ili ostatak šestero- do dvanaesteročlanog bicikličkog ili tricikličkog prstena, pri čemu su ti prstenovi zasićeni i također mogu sadržavati u prstenu jedan ili dva jednaka ili različita hetero atoma iz niza dušik i kisik i također mogu biti supstituirani s jednim, dva ili tri jednaka ili različita (C1-C4)-alkilna ostatka; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, i njihove fiziološki podnošljive soli.

5. Spojevi formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačeni time, da W predstavlja R1-A-C(R13); Y je karbonilna skupina; Z je N(R0); A je dvovalentni ostatak iz niza cikloheksilen, fenilen i fenilenmetil; B je dvovalentni metilenski ostatak, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ostatkom iz niza (C1-C8)-alkil, (C5-C6)-cikloalkil, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, po potrebi supstituirani fenil, u fenilnom ostatku po potrebi supstituirani fenil-(C1-C4)-alkil, po potrebi supstituirani peteročlani ili šesteročlani heteroaril ili u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C4)-alkil; E i Ea međusobno neovisno predstavljaju R10CO; R, Ra i Rb međusobno neovisno predstavaljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; R0 je (C1-C6)-alkil, (C5-C6)-cikloalkil, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C2)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C2)-alkil, po potrebi supstituirani heteroaril, u heteroarilnom ostatku po potrebi supstituirani heteroaril-(C1-C2)-alkil, (C1-C6)-alkil-CO, (C5-C6)-cikloalkil-CO, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C2)-alkil-CO, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-CO, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C2)-alkil-CO, (C1-C6)-alkil-S(O)n, (C5-C6)-cikloalkil-S(O)n, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C2)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-S(O)n ili u arilnom ostatku po potrebi supstituiran (C6-C12)-aril-(C1-C2)-alkil-S(O)n, pri čemu n je 1 ili 2; R1 predstavlja H2N-C(=NH), H2N-C(=N-OH), CH3O-CO-NH-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH ili H2N-CH2; R2, R2a i R2b predstavaljaju vodik; R3 predstavlja R11NH, (C10-C12)-cikloalkil, (C10-C12)-cikloalkil-(C1-C3)-alkil, (C7-C12)-bicikloalkil, (C7-C12)-bicikloalkil-(C1-C3)-alkil, (C10-C12)-tricikloalkil, (C10-C12)-tricikloalkil-(C1-C3)-alkil, CO-N(Ra)-R4-Ea ili CO-R5-R6-Het; R10 predstavlja hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenoksi, benziloksi ili (C1-C4)-alkilkarboniloksi-(C1-C4)-alkoksi; R11 je R15O-CO ili R15S(O)2; R13 je (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili benzil; R15 je R16-(C1-C3)-alkil ili R16; R16 predstavlja ostatak peteročlanog do šesteročlanog monocikličkog prstena ili ostatak šestero- do dvanaesteročlanog bicikličkog ili tricikličkog prstena, pri čemu su ti prstenovi zasićeni i također mogu sadržavati u prstenu jedan ili dva jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik i kisik i također mogu biti supstituirani s jednim, dva ili tri jednaka ili različita (C1-C4)-alkilna ostatka; Het je ostatak petero- do šesteročlanog monocikličkog heterocikla, povezanog preko dušikovog atoma prstena, koji je zasićen i po potrebi može sadržavati u prstenu jedan dodatni hetero atom iz niza kisik i sumpor i koji može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran s jednakim ili različitim sustituentima iz niza (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, trifluormetil, fenil i benzil; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, i njihove fiziološki podnošljive soli.

6. Spojevi formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 5, naznačeni time, da W predstavlja R1-A-C(R13) i A je dvovalentni fenilenski ostatak; Y je karbonilna skupina; Z je N(R0); B je dvovalentni metilenski ostatak, koji nije supstituiran ili je supstituiran s ostatkom iz niza (C1-C6)-alkil, (C5-C6)-cikloalkil, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, benzil ili feniletil; E je R10CO; R, Ra i Rb međusobno neovisno predstavaljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; R0 je (C1-C6)-alkil, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C2)-alkil, (C1-C6)-alkil-S(O)2 ili u arilnom ostatku po potrebi supstituiran (C6-C12)-aril-S(O)2; R1 predstavlja H2N-C(=NH), H2N-C(=N-OH), CH3O-CO-NH-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH ili H2N-CH2; R2, R2a i R2b predstavaljaju vodik; R3 predstavlja R11NH ili CO-R5-Het; R5 je dvovalentni ostatak prirodne ili ne-prirodne α-amino kiseline s lipofilnim bočnim lancem, pri čemu slobodne funkcionalne skupine mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama uobičajenim u kemiji peptida ili mogu postojati kao esteri ili amidi, i pri čemu dušikov atoma N-terminalne amino skupine nosi ostatak Rb; R10 predstavlja hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenoksi, benziloksi ili (C1-C4)-alkilkarboniloksi-(C1-C4)-alkoksi; R11 je R15O-CO ili R15S(O)2; R13 je (C1-C6)-alkil; R15 je R16-(C1-C3)-alkil ili R16; R16 predstavlja ostatak peteročlanog do šesteročlanog monocikličkog prstena ili ostatak sedmeročlanog do dvanaesteročlanog bicikličkog ili tricikličkog prstena, pri čemu su ti prstenovi zasićeni i također mogu sadržavati u prstenu jedan ili dva jednaka ili različita hetero atoma iz niza kisik i dušik, i također mogu biti supstituirani s jednim ili dva jednaka ili različita (C1-C4)-alkilna ostatka; Het je ostatak petero- do šesteročlanog monocikličkog heterocikla, povezanog preko dušikovog atoma prstena, koji je zasićen i po potrebi može sadržavati u prstenu jedan dodatni hetero atom iz niza kisik i sumpor i koji može biti supstituiran s jednim ili dva jednaka ili različita (C1-C4)-alkilna ostatka; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, i njihove fiziološki podnošljive soli.

7. Spojevi formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 6, naznačeni time, da W predstavlja R1-A-C(R13) i A je dvovalentni fenilenski ostatak; Y je karbonilna skupina; Z je N(R0); B je dvovalentni metilenski ostatak, koji nije supstituiran ili je supstituiran s ostatkom iz niza (C1-C6)-alkil, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, benzil ili feniletil; E je R10CO; R, Ra i Rb međusobno neovisno predstavaljaju vodik ili metil; R0 je (C1-C6)-alkil ili u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C12)-aril-(C1-C2)-alkil; R1 predstavlja H2N-C(=NH), H2N-C(=N-OH), CH3O-CO-NH-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH ili H2N-CH2; R2, R2a i R2b predstavaljaju vodik; R3 predstavlja R11NH ili CO-R5-Het; R5 je dvovalentni ostatak prirodne ili ne-prirodne α-amino kiseline s lipofilnim bočnim lancem, pri čemu slobodne funkcionalne skupine mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama uobičajenim u kemiji peptida ili mogu postojati kao esteri ili amidi, i pri čemu dušikov atoma N-terminalne amino skupine nosi ostatak Rb; R10 predstavlja hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenoksi, benziloksi ili (C1-C4)-alkilkarboniloksi-(C1-C4)-alkoksi; R11 je R15O-CO; R13 je (C1-C6)-alkil; R15 je R16 ili R16-CH2; R16 je ciklopentil, cikloheksil, 1-adamantil, 2-adamantil ili noradamantil; Het je ostatak petero- do šesteročlanog monocikličkog heterocikla, povezanog preko dušikovog atoma prstena, koji je zasićen i po potrebi može sadržavati jedan kisikov atom u prstenu kao dodatni hetero atom i može biti supstituiran s jednim ili dva jednaka ili različita (C1-C4)-alkilna ostatka; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, i njihove fiziološki podnošljive soli.

8. Postupak za pripravljanje spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 7, naznačen time, da se provodi fragmentarnu kondenzaciju spoja formule II [image] sa spojem formule III [image] pri čemu su u formulama II i III skupine W, Y, Z, B, E, R, R2, R2a, R2b, R3, te g i h definirane kao u patentnim zahtjevima 1 do 7, ili se funkcionalne skupine također mogu dobiti u zaštićenom obliku ili u obliku prethodnih stupnjeva, i pri čemu G predstavlja hidroksikarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil ili aktivirani derivat karbonske kiseline.

9. Spojevi formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 7 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli, naznačeni time, da se upotrebljavaju kao lijek.

10. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da pored farmaceutski besprijekornih nosača i/ili pomoćnih tvari sadrži jedan ili više spojevi formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 7 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli.

11. Spojevi formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 7 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli, naznačeni time, da se upotrebljavaju inhibitori upala.

12. Spojevi formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 7 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli, naznačeni time, da se upotrebljavaju za terapiju ili profilkasu reumatoidnog artritisa, upalnih trbušnih bolesti, sistemskog lupusa eritematozusa ili upalnih bolesti središnjeg živčanog sustava.

13. Spojevi formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 7 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli, naznačeni time, da se upotrebljavaju za terapiju ili profilkasu astme ili alergija.

14. Spojevi formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 7 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli, naznačeni time, da se upotrebljavaju za terapiju ili profilkasu kardiovaskularnih bolesti, arteriosklerzoze, restenoza ili dijabetesa, za sprečavanje oštećenja organa za transplantaciju, za suzbijanje rasta tumora ili metastaziranja tumora ili za terapiju malarije.

15. Spojevi formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 7 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli, naznačeni time, da se upotrebljavaju kao inhibitori adhezije i/ili migracije leukocita ili kao inhibitori VLA-4-receptora.