TW588051B - Novel 5-membered ring heterocycles, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them - Google Patents

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Α7 Β7 五、發明説明（/ 本發明係關於新穎之式I咪唾唆街生物 ΟΠΟ

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C Ε Γ ΗΗ 藤 \—/ 經漪部中央標率局員工消費合作社印掣 其中 B、E、W、Y、Z、R、R2、R2a、R2b、R3、gAh^_^ 所不之定義’轉式I化合物為具有藥學活性之有價值之化合物， ，合(例如)治療及肋炎症疾病，例如類風濕性關節炎或過敏性 ^礙。式I化合物係作為自血_連和鶴之抑侧，及/或作為 屬於整合蛋白(mtegrin)群之黏連受體vlA_4的拮抗劑。其一般適 合用於治賴獅由非«程度之白血雜連及/或白血球移動， 或與其相關者所㈣之疾病，或其中係與以VLA-4受體與其配 基作用為«之細胞-細胞或細胞—基f間交互個有關之疾 病。本發明亦_式Ϊ化合物之製法、其驗治療及預防前述疾 病之用途及含有式I化合物之醫藥製劑。 e蛋白係群黏連受體，其在細胞—細胞之結合及細胞— 細胞外基質之結合過財扮演重要的肖色。彼f具有αβ異二聚 體結構並有敍之細齡布，及高度演化保守性。整合蛋白包括， 譬如^特別是與血纖蛋白原之RGD序列作用之血小板上血纖蛋 白原又體’或特別是與透明質蛋白（vitronectin)或骨橋蛋白 (osteopontin)之RGD序列作用之破骨細胞上透明質蛋白受體。 本紙張尺度適财關家轉（CNS) 588051 五 經—中—I消—作社印裝 、發明説明（2) σ蛋白可”成—主要群，含有代表性LFA_1、版·丨及 亞家族，其特別是在於負責免疫魏中細胞_細胞間之交互 用’而亞家族βΐ及β3之代表則在於，介導細胞黏連至細胞外 基質之成分（魯歐斯拉提(Ru〇slahti)，生物化學年評(Amu. ^

Blochem·)，1988，57，375)。βΐ亞家族之整合蛋白，亦即所謂 之VLA蛋白質（非常慢（活化）抗原），包括作為配基而與纖連 ^^(fibronectin) ^ 之至少六個叉體。於VLA家族中，整合蛋白xla_4㈣叫當其 主要叉限於淋巴樣及骨樣細胞時為非典型的，且該等並相應於與 許多其他細胞間之細胞—細胞交互作用。例如，介^^ 與肝素II結合之人類血漿纖連蛋白(FN)片段之τ與B淋巴球之 交互作用。特別是在以與LDVP序列交互作用為根據時，將凡八_4 與含有和肝素II結合之血衆纖連蛋白(FN)片段結合。相反地，對 於血纖蛋白原或義質蛋白錢而言，vlA_4並不是非典型之與 RGD結合之整合蛋白（啟哥爾_㈣及霍兹曼㈣1繼皿），分 子方法期刊(J. Mol. Meth·) 1995，73，347)。 々正常地，於血液中循環之白血球細胞，對排列於血管上之血 管内皮細胞僅具有低親和性。從發炎組織所釋放出之細胞活素， 會致使内皮細胞活化，而因此表現許多細胞表面抗原。此等表面 抗原包括，例如，黏連分子ELAM-1 (内皮細胞黏連分子 命名為E•選擇蛋白），其（尤其）會與嗜令性白血球結合，ICAM^ (細胞間黏連分子-1)，其與位於白血球細胞上之LFA-1 (白血球 細胞作用·相關抗原交互反應，以及VCAMd (血管細胞黏 本紙張尺度4财賴CNS ) ( 2\OX291^y^T) ' ------

588051 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 連分子-1) ’其與各種白血球（尤其是淋巴細胞）結合（歐斯本 (Osbom)等人，細胞(Cell) 1989，59，1203)。VCAM_1，如同 ICAM-1，係免疫球蛋白基因超家族之一員。VCAM-1 (最先已知 稱為INCAM-110)經鑑定做為一種位於内皮細胞上，受發炎性 細胞活素例如TNF與IL-1，以及脂多醣類(LPS)誘發之黏連分子。 艾里斯(Elices)等人（細胞(Cell) 1990，60，577)表示，\^^_4與 VCAM-1形成一種受體-配位體配對，其介導淋巴細胞黏著至經 活化内皮細胞之作用。由於VLA-4與RGD序列之交互反應，故 VCAM-1與VLA-4之結合作用不會在此發生；此類序列不包含 於VCAM-1之中（柏格森(Bergeison)等人，當代生物學(〇1订邮

Biology) 1995，5，615)。然而，VLA_4亦發生於其他白血球上， 且其他除淋巴細胞外之白血球的黏連作用，亦經由Vcam_ 1/VLA-4黏連機制所介導。因此，VLA-4代表一種經由配位體 VCAM-1與纖連蛋白，而於細胞_細胞交互反應及於細胞_胞外基 質父互反應中扮演要角之βΐ整合蛋白受體的各別實例。 、、星細胞活素誘發之黏連分子，於白血球招集進入血管外組織 。陳之作用上’扮演重要角色。自血球係受表現於内皮細胞表面 上，且做為對應白血球細胞表面蛋白質或，蛋白質複合物（受體) 之配位體的細胞黏連分子招集，而進人發炎組織巾（術語配位體 與受體亦可反過來賴）。來自血液中之白血球，於其可移動至 滑膜中之前，首先必須黏著至内皮細胞上。因為VCAM]會與攜 f VLA-4 (α4β1)之細胞’例如嗜伊紅性粒細胞、τ與B淋巴細胞、 單核白血球亦或_巾性白血球細胞結合，故其以及％趣· 本紙(CNS)

588051 kl B7五、發明説明（β ) 經满部中央標準局員工消費合作社印^ 1/VLA-4機制具有招集此類型細胞從血流進入至感染與發炎集中 區域之功能（艾里斯(Elices)等人，細胞(Cell) 1990，60，577 ;歐 斯本(Osbom)等人，細胞(Cell) 1990，62，3 ;斯賽庫茲(isseutz)等 人，實驗醫學期刊(J· Exp· Med) 1996，183，2175)。 業已發現VCAM-1/VLA-4黏連機制與許多生理及病理學過程 相關。除了經細胞活素誘發之内皮細胞外，VCAM-1又（尤其） 由下列細胞：成肌細胞、淋巴樹枝狀細胞與組織巨噬細胞、風濕 性滑膜 '經細胞活素刺激之神經細胞、波曼氏腺之頂端上皮細胞、 腎小管之上皮細胞、於心臟與腎臟移植排斥期間發生炎症之組 織’以及由罹患移植物抗宿主疾病之小腸組織表現。亦發現， VCAM_1經表現於該等對應於兔子模式之早期動脈粥瘤硬化斑， 的動脈内皮細胞組織區域上。此外，VCAM-1經表現於人類淋巴 結之渡泡樹枝狀細胞上，且，例如在老鼠中，經發現於骨髓之基 質細胞上。該項後來之發現指出，VCAM-1於B-細胞發育中的作 用。除了造血來源之細胞外，VLA-4亦經發現，例如，存在於黑 色瘤細胞系上，且VCAM-1/VLA-4黏連機制與此類腫瘤之轉移 有關（萊斯(Rice)等人，科學(Science) 1989，246，1303)。 其中VCAM-1於活體内發生於内皮細胞上，且為活體内佔多 數形式之主要形式，經命名為VCAM-7D，且其攜帶七個免疫球 蛋白功能域。功能域4、5及6之胺基酸序列，係類似於功能域i、 2及3。第四功能域係經由可變剪接作用，而於另一由六個功能 域組成之形式（在此命名為VCAM-6D)中去除。VCAM-6D亦 (請先閱讀背面之注意事項再填lUv 裝· 訂·· 線

本紙張尺度剌 ( CNS ) A4^ ( 210X 297^i"T 588051 A7 ______ B7五、發明説明（广） 經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 可與表現VLA-4之細胞結合。 對於VLA_4、VCAM-卜整合蛋白及黏連蛋白質之進一牛祥 述，係見於，例如，由齊耳格(Kilger)與贺茲曼(Holzmann)，；: Meth. 1995，73，347 ;艾里斯(Eliees)，人類疾病中之細胞黏連作 用，威利(Wiley)，吉契斯特(Chichester) 1995，第79頁；庫士皮 斯(Kuijpers)，Springer Semin· Immunopathol. 1995，16，379。口 由於VCAM-1/VLA-4黏連機制於該等在，例如，感染、炎症 或動脈粥瘤硬化中，具重要性之細胞黏連作用中扮演要角，業已 經由將其介入此等黏連過程之方式，企圖調控疾病，尤其是，例 如炎症（歐斯本(Osbom)等人，細胞(Cell) 1989，59，12〇3)。一 種進行此項措施之方法，係使用經指示對抗VLA_4之單株抗體。 已知，此類做為VLA-4拮抗劑之單株抗體(j^ab),可阻斷VCAM-1 與VLA-4間之交互反應。因此，舉例而言，nVAL_4 Mg Hp2/;l 與HP1/3可抑制表現VLA-4之Ramos細胞(類細胞之細胞）， 黏連至人類臍帶内皮細胞及，黏連至經VCAM4轉感染之c〇s 細胞。同樣地’抗-VCAM-1 mAB 4B9可抑制Ramos細胞、Jurkat 細胞(類-T-細胞之細胞)及HL60細胞(類-粒細胞之細胞），黏連至 經使VCAM-6D與VCAM-7D表現之遺傳構築物轉感染的COS 細胞。由經指示對抗VLA-4之α4次單位的，單株抗體所得之活 體外數據顯示，淋巴細胞與滑膜内皮細胞之黏連作用受到阻斷， 該黏連作用係與風濕性關節炎有關（凡汀瑟(Dinther)-杰森(Janssen) 等人’免疫學期刊(J· Immunol·) 1991，147，4207)。 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) Λ4規格（ (請先閱讀背面之注意事項再填| -裝· 訂· 線 588051 A7 五、發明説明（4 ) 經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 活體外試驗已顯示，可藉由抗4祕抑制實驗性自 腦脊髓炎。白血球雜進人發炎集巾雜之_，囉受對^ VLA-4之α4鏈的單株抗體阻斷。亦於氣喘模式中進行％八_4_依 賴性黏連機制受抗體之影響的研究，以探討凡^4於已發炎^ 組織中，招集白血球上所扮演之角色(USSN〇7/82l，768 ; Ερ_Α_626 861)。投藥抗VLA-4之抗體，可抑制過敏綿羊中之晚階段反應， 以及呼吸道過度反應。 〜 亦於罹患發炎性腸疾病(IBD)之靈長類模式中，進行對 依賴性細胞黏連機制之研究。於此對應於人類潰瘍性結腸炎之模 式中，投藥抗VLA-4之抗體，可使急性炎症顯著減緩。 然而，可能顯示出，VLA-4-依賴性細胞黏連機制與以下，包 括下列慢性發炎過程之臨床病況有關：風濕性關節炎（柯恩斯坦 (Cronstein)與威斯曼(Weismann)，風濕性關節炎(Arthritis Rheum.) 1993，36，147 ;艾里斯(Elices)等人，臨床研究期刊(j. Clin. Invest.) 1994，93，405 )，糖尿病（揚(Yang)等人，Proc. Natl. Acad Sci USA 1993，90，10494)，全身紅斑性狼瘡（竹内(Takeuchi)等人，臨床 研究期刊(J· Clin. Invest.) 1993，92，3008)，遲發型過敏症（第IV 類過敏症）（艾里斯(Elices)等人，臨床實驗風濕病學(Clin. Exp. Rheumatol.) 1993，11，p_ 77)，多發性硬化（耶諾克(Yednock)等 人，自然(Nature) 1992，356，63 )，動脈粥瘤硬化（歐布理恩(Obrien) 等人，臨床研究期刊(J· Clin. Invest·) 1993，92，945)，移植作用 (請先閱讀背面之注意事項再填 裝· 訂*丨 線

本紙張尺度適财關家料（CNS) Λ4規格（21GX 297々W A7 -------- Π7五、發明説明（7 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (艾索布(Isobe)等人，移植作用過程1994，26，867-868)，各種 心丨生疾病，例如黑色瘤（雷康能(Renkonen)等人，美國病理學期 ，(Am· J· Pathol·) 1992，140，763)，淋巴癌（費德曼(Freedman) ，人，血液(Blood) 1992，79，206)及其他（艾爾貝達(Albelda) 等人’細胞生物學期刊(j_ Cell Biol.) 199卜114，1059)。 於是’由適宜拮抗劑所造成之VLA4阻斷作用提供，特別是， 有效用於，例如，治療各種包括氣喘與ffiD之發炎性病況的治療 潛力。關於此點，VLA-4拮抗劑於治療風濕性關節炎之特別關聯 性，係由於該項（如先前所述）來自血液中之白血球，於其可移 動至滑膜中之前，首先必須黏著至内皮細胞上之事實，以及vla_4 受體介入此項黏連作用中之事實所致。關於VCAM4受位於内皮 細胞上之發炎性抗原誘發（歐斯本(〇sb〇m)，細胞(Cell) 199〇，62， 3，史都曼(Stoolman)，細胞(Cell) 1989，56，907)之事實，以及 各類白血球受招集進入感染與發炎集中區域之作用，已於上述中 論及。關於此點’ T細胞主要係經由LFA-1/ICAM-1與VLA-4/VCAM-1黏連機制，而黏著至經活化之内皮細胞上（史賓格 (Springer)，細胞(Cell) 1994，76，3〇1)。於大多數滑膜之τ細胞 上，VLA-4對VCAM-1之結合能力係於風濕性關節炎中增加（波 斯提哥(Postigo)等人，臨床研究期刊(J· Clin Invest) 1992，的， 1445)。此外，已觀察到滑膜T細胞對纖連蛋白之經增加的黏連 作用（拉豐(Laffon)等人，臨床研究期刊(j· clin. Invest ) 1991，肋， 546 ;摩拉里斯(Morales)-得克瑞特(Ducret)等人，免疫學期刊(J. Immunol·) 1992 ’ 149 ’ 1424)。VLA-4亦於其表現期間受增量調 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210^7^1" (請先閱讀背面之注意事項再填. .裝· 、11 線 -! j- i -I - I - · 05 A7 _____ 137五、發明説明（（T ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 卽’且與其對風濕性滑膜之T淋巴細胞的作用相關。阻斷vla-4 與其生理學上配位體VCAM-1及纖連蛋白結合之作用，使能夠有 效預防或舒緩關節炎症之發生過程。此亦由以抗體HP2/1於罹患 佐劑關節炎之路易斯大鼠上所進行之實驗而確定，其中已觀察到 對疾病發生之有效預防（巴貝迪洛(Barbadillo)等人，Springer Semin. Immunopathol· 1995，16，427)。因此，VLA_4 為一種重要的治 療標靶分子。 先前所提及之VLA-4抗體，及抗體做為VLA-4拮抗劑之用 途，經敘述於專利中請案WO-A-93/13798、WO_A-93/15764、 WO-A-94/16094、WO-A-94>a7828 及 WO_A_95/19790 中。於專利 申請案 WO-A-94/15958、WO-A-95/15973、WO-A-96/00581、 WO-A-96/06108及WO-A-96/20216中，係描述肽類化合物做為 VLA-4拮抗劑。然而，抗體與肽類化合物做為醫藥品之用途，受 困於例如缺乏口服可用性、容易崩解性或缺乏長效使用上之致免 疫作用等缺點，因此有需要具有較佳用於治療及預防之特性概麻 的VLA-4拮抗劑。 WOA-94/21607及WO-A-95d4008係敘述經取代之5-員環系雜環類4?-八-449 079 4?-八-530 505 (118-八-5,389,614)、\¥〇-八- 93/18057、EP-A-566 919 (US-A-5,397,796)、EP-A-580 008 (US-A- 5,424,293)及EP_A-584 694 (US·A-5,554,594)係欽述尿囊素衍生 物，其具有抑制血小板聚集的作用。而EP-A-842 943 (德國專利 申請案19647380·2)則敘述此類化合物亦能抑制白血球黏連且為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210^297^1 (請先閲讀背面之注意事項再填‘ -裝·

、1T 線 588051 hi 五、發明説明（？） VLA 4结抗知]進一步的研究顯示本發明化合物亦為白血球黏連 作用之強力抑制劑以及VLA_4拮抗劑。 本發明係關於式I化合物 〇II人 ^ /N ζ—γ

-B Η ? •C—N — • R2a I -c 一 R2b R2 I —c—

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---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填m頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印紫 式中 W 為 RlA-CXR13)或 R1-A_CH=C; Y為幾基、硫幾基或亞曱基； Z為N(RG)、氧、硫或亞甲基； A為一選自下列之二價基：伸ci 6烷基、c3 7伸環烷基、伸苯基、 伸苯基烷基、伸烷基-苯基、伸苯6烯基或5_員或 6-員之飽和或未飽和之雜環，其可含有一或二個氮原子且可 經烧基單取代或雙取代或經氧或硫雙鍵鍵接； B為二價之Cm伸烷基，其可未經取代或經選自下列之取代基 取代· Cu烷基、烯基、C2_8炔基、c3_1G環烷基、C3_10環 烷基烷基、選擇地經取代之q i4芳基、芳基部分選擇地 經取代之芳基（Μ烧基、選擇地經取代之雜芳基及於雜 芳基部分選擇地經取代之雜芳基（16烷基； E 及 Ea 分別獨立地為四唑基、（Rd〇)2p(〇)、h〇s(〇)2、r9nhs(〇)2 或 R10CO; R0為氫、C“8烧基、C3_12環烷基、C3_12環烷基cK8烷基、C6_12雙 線 * m —^1 本紙張尺度適财S ( CNS ) Λ4規格（2ΐϋ97ϋ 588051 A7 -—_____ B7 五、發明説明（/〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 衣烧基、CW2雙5衣烧基-Cu烧基、CW2三環烧基、C6_12三環 燒基-Cy烧基、選擇地經取代之c614芳基、選擇地於芳基上 經取代之CW4芳基-C^8烧基、選擇地經取代之雜芳基、選擇 地於雜芳基上經取代之雜芳基-CV8烧基、H-CO、c1-8烧基_co、 c3_12環烧基-C0、c3_12環烷基CV8烷基-CO、C6_12雙環院基-CO、 。6-12雙環烧基·<ν8烧基-CO、C6_12三環烧基-CO、C6_12三環烧 基-C^8烧基-CO、選擇地經取代之c6_14芳基·CO、選擇地於芳 基上經取代之C6_M芳基-Cu烧基-CO、選擇地經取代之雜芳 基-CO、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基_Ci 8烷基-C〇、 8 烧基-S(0)n，、c3_12 環烷基-S(0)n，、C3-12 環烷基 c^8 烷基-s(0)n，、 CW2雙環烷基-S(0)n，、（：6_12雙環烷基-Cy烷基-s(0)n，、c6_12三 %烧基-S(0)n，、C6-12二壞烧基-Cy烧基-S(0)n，、選擇地經取代 之Q_M芳基_s(o)n，、選擇地於芳基上經取代之c614芳基_cK8 烷基-s(o)n，、選擇地經取代之雜芳基_s(0)n，、選擇地於雜芳基 上經取代之雜芳基-CV8烷基-s(0)n，、其中η為1或2; R、Ra、Rb、Re及Rd分別獨立地為氫、Ci 8烷基、Q 8環烷基、c3 8 環烷基-Cy烷基、選擇地經取代之c6_14芳基、選擇地於芳基 上經取代之C6_14芳基-Cw烷基； R1為X-NH_C(=NH)_(CH2)p或义-皿成叫，其中p為〇、卜2 或3 ; X為氳、Cm烷基、c!_6烷基羰基、Cw烷氧基羰基、(^_18烷基 罗厌基乳基（“6院氧基幾基、選擇地經取代之Qv芳基魏基、 選擇地經取代之C6_M芳基氧基幾基、芳基部分亦可經取代取 代之Q]4芳基-Cm烷氧基羰基、(Rd〇)2p(〇)、氰基、羥基、Ci 6 ^紙張尺度適用中研國家標 1( CNS ) Λ4ϋΤ210']<2297ϋΤ (請先閲讀背面之注意事項再填. •装- 、-=0 線 I I I · 588051 A7 五、發明説明（// ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 烷氧基、芳基部分亦可經取代之C614芳基（16烷氧基、或胺 基； X1具有如同X之意義或為R，-NH_C(=N_R，，），其中R，及R，，分別 獨立地具有如同X之意義； R2、R2a及R2b分別獨立地為氫、Cl 8烷基、選擇地經取代之c614 芳基、芳基上選擇地經取代之C6-14芳基-Ci 8烧基、c38環烷 基或C3_8環烷基-c18烷基； R3為RUNH、c9_12環烷基、c9_12環烷基_CV8烷基、c6_12雙環烷 基、Cw雙環烷基-CU8烷基、c6_12三環烷基、C6_12三環烷基-Cy 烷基、CON(Ra)-R4-Ea 或 CO-R5-R6-R7 ; 但其中當同時地W為RLA-C(R13)，R1為4-腩基苯基，R13為 曱基’ Z為NH，Y為羰基，B為Ch2，R&R2為氫，e為羥 罗炭基’ g為〇且h為1時，R3不能為μ金鋼烷基；關於二氧 代咪嗤咬環中之不對稱碳原子以及關於攜帶基團R2及R3之 碳原子，R構型及S構型係以1:1之莫耳比存在； R4為二價之CM伸烷基，其係經選自下列之基團取代·· RuNH、 Cm環烧基、Cm環烷基_Cl 8烷基、C612雙環烷基、q_i2雙 環烷基-Cy烷基、c6_12三環烷基或c6 i2三環烷基_Ci 8烷基， 且可再經一或兩個相同或相異之ci4烷基取代； R為一天然或非天然之胺基酸、亞胺酸、或氮雜胺基酸之二價 基’其中游離之官能基可經胜肽化學習知之保護基加以保護 或可以S旨類或醯胺型式存在，且其中在胺基酸或氮雜胺基酸 之情況下，N-端胺基的氮原子攜帶基團Rb ; R6分別獨立地具有如同R5之意義或為一直接鍵； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) (請先閱讀背面之注意事項再填一 •裝· 、1Τ 線 05 經漪部中央標準局負工消費合作社印製 (210X297公f ) kl B7 五、發明説明（/么） R7 為 R8-NH 或 Het; R8為C3_12環院基、C3_12環烷基-Cu烷基、q_12雙環烷基、q_12 雙環烷基-Cw烷基、Q42三環烷基或q i2三環烷基-Ci 8烷基； R9為氫、胺羰基、CMS烷胺羰基、c3_8環烷胺基羰基、選擇地經 取代之Cw芳基胺基羰基、cMS烧基、選擇地經取代之q 芳基、於芳基選擇地經取代之cW4芳基_Ci 8烷基、c3μ環烧 基、Cm環烧基C!·8烧基、Q」2三環烧基或c612三環烧基（丨 8烧基； R為經基、C^8烧氧基、於芳基上亦可經取代之& μ芳美_c 烧氧基、選擇地經取代之CVM芳氧基、ci 8烧基幾基氧基& 烷氧基、芳基羰基氧基-c1-6烷氧基、胺基或單或二_(€^ 烷基)胺基、R8-NH或Het; ' R11 為 R12NH-CO、R12NH-CS、R14a〇-C〇、代〇、r14〇啊 R14dS(0)2、R14eNH-S(0)或 R12為選擇地經取代之C6.14絲、於絲上亦可經取代之c⑽芳 基‘烧基、選擇地經取代之雜芳基、於雜芳基上選擇地經 取，之雜芳基&炫基、c28埽基、C28炔基或基團Rl5 ; R13為氫、Cw烧基、選擇地經取代之芳基、於芳基上選擇 地經取代之。芳基心院基、c3 8環烧基或l環烧基a 烧基； R14a為選擇地録代之料基、_芳基上選獅 基4絲或Μ; ^ 1 ΤίΓ立地為芳基上選擇地經取代之‘芳基^燒 基、選擇地嫌代之雜芳基、於雜芳基上選擇地經取代之雜 表紙張尺度適用中關家標準（CNS)

A7 ______________ B7 五、發明説明（/3 ) 方基（1-8院基、或R15 ; R R14e分別獨立地為C118烧基、選擇地經取代之C614芳基、 j基上亦可經取代之C6_14芳基-Cm烷基、選擇地經取代之雜 方基、於雜芳基上選擇地經取代之雜芳基（μ烷基、或基團 R15 ； R4f為芳基上選擇地經取代之c6i4芳基_Ci8烷基、選擇地經取代 ^雜芳基、於雜芳基上選擇地經取代之雜芳基-CU8烷基、c9_12 基-Cw院基、c6_12雙環烷基、C612雙環烷基（18烷基、c6 二環烷基或cW2三環烷基Ci8烷基； R15 為 r16-ci-6烧基或 R16 ; R為一 3至12員之單環系基團或6至24員之二或三環系基團， 八中這些環係飽和或部分未飽和的且亦可含有一至四個相同 或相異之選自下列之雜原子：氮、氧及硫，且亦可經一或多 個相同或相異之選自Ci4烷基及氧基之取代基取代；

Het為5至1G員之飽和之單環或多環系雜環，其係經由一環氮原 子鍵接且可含有一、二、三或四個相同或相異之其他選自下 列之環雜原子：氧、纽硫，且其可麵地於碳原子上及於 其他環氮原子上經取代，其中於其他環氮原子上的取代基可 為相同或相異之選自下列之基·· RC、RcC〇及RC〇_c〇 ; g及h分別獨立地為〇或i ; 其係以其全部的域異獅式或其任何_之混合物，或者以其 生理學上可耐受之鹽類形式存在。 /、 烷基可為直鏈或分支狀。當其攜帶取代基或為其他基團之取 588051 Α7 Β7 五、發明説明（/〆） 代基（例如存在於烷氧基、烷氧羰基或芳烷基中）時亦然。此應 用於伸烷基亦然。適宜(crc18)-烷基之實例為：甲基、乙基、正 丙基、正丁基、正戊基、正己基、庚基、辛基、癸基、十一基、 十二基、十三基、十五基、十六基、十七基、十八基、異丙基、 異丁基、異戊基、正戊基、異己基、3·甲基戊基、2,3,5-三甲基己 基、第二-丁基、第三·丁基、第三_戊基、新戊基。較佳之烷基為 曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二-丁基、第 三-丁基、正戊基、異戊基、正己基及異己基。於伸烷基上之兩個 自由鍵可位於同一碳原子上或不同之碳原子上，伸烷基之實例 為：亞甲基、伸乙基(=1，2-伸乙基）、三-、四-、五與六-亞甲基、 二曱基伸乙基、2,2-二甲基-1，3-伸丙基、經一烧基取代之亞曱基， 例如經一個曱基取代之亞甲基(=甲基亞甲基或丨，丨·伸乙基或乙 撐）、經一個乙基、異丙基、異丁基或第三丁基取代之亞甲基，或 經兩個烷基取代之亞甲基，例如二甲基亞曱基(=2,2-伸丙基或2-丙撐）。 經濟部中央榡準局員τ;消費合作社印製 烯基與伸烯基以及炔基亦可為直鏈或分支狀。烯基之實例為 乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基）、丁烯基、3-甲基-2-丁稀 基，伸烯基之實例為伸乙烯基或伸丙烯基，而炔基之實例為乙炔 基、1-丙快基、2-丙快基(=快丙基)或6-己快基。 環烷基基團為，特別是，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一基與環十二基，然而， 其亦可經例如(crC4)-烷基取代。可提及之經取代環烷基實例為4_

尽、·、氏張尺度適财關家鮮(CNS ) ( 210X2^iT 五 、發明説明（/r) ΑΊ B7 基，、2,3·—f基域基。此朗於伸觀基亦然。 若内雜原子之飽和翠環系環時，其係環院基 員環可人^ /有一或多個雜原子時’其係雜環系基團。3至1 二^ 二5、6、7、8、9、1"或 12 個環成員 _ ^ψ三環觀基基_經由將氫原子從⑽ 盘:環^、、人^方式而正式地獲得。做為基底之該等雙環^ 類；i广:Τ;原子做為環成員，即，彼等可能為娜 及亦可含有-至喃蝴或減選自氮、車 若盆含有脑麟可料氮_、氧韵環烷類。 氧較佳地含有—或二個雜原子，特別是氮或 三環結構中任何所希望^ w μ t &原子可位於雙_或 子崇Ψ令 置上，其亦可位於橋鍵中，或於氮原 二!7=橋_部。雙環與三環·及其雜環類似 ΐ有一或多個雙鍵，其較佳地含有一或二個 以及謂細^全飽和°雙環·與三環_及餘環類似物， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 置ΤΓΐ，實例，可未經取代或於任何所希 加"^ 或多個細或相異之取代基，例如一或兩 ==是經一或多個(如-、二、三或四旬相同或相異 環自由基或異丙基’較佳為f基)取代。雙環-或三 衣自由基之自由鍵可位於分子中任何所希望之適合位置上；因此 ==由橋鍵頭部原子或位於橋鍵中之原子鍵結。自由鍵 置上.相立體化學位置上，例如位於向外或向内位 置上，相冋之原則亦適用至單環系環。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A7 五、發明説明（从） 母雜或代表Rl6之雙環基圏之雙環系，其 環似丨]辛/含有甲雜環[2·Ζ1]觸，雙環[2.2.2]辛院及雙 雜雙環[2.2.1]庚烧、雙環[22之^飽和^^戈系統之實例為7_氮 雙環[2.2_η庚烧）。[，2·2]辛_5_稀及樟腦(=咖三甲基j氧 為異基團或代表ri6之三環基團之系統的實例 二、一衣六、元(-二ί衣[4·4·〇·〇3,8]癸烧），金剛烧 二三―

[.·.]十一炫’二環[5.4.0.02,9]十-烧或三環[5 5 丨 〇3>11 二％0 J 較佳地，雙環-或三環基團以及代表Rl0之雙環_或三環基團係 衍生自橋鍵之雙環系或三環系，即，衍生自其中該等環共有二或 多於二個原子。此外，於代表R16之基團中宜為具有6至18個環 成員（特別是具有7至12個環成員）之雙環-或三環自由基；特 定而言，其他較佳之基團為2-去甲菇基(包括於向外位置處具有 自由鍵者以及於向内位置處具有自由鍵者）、2_雙環[3·21]辛基、 金剛烷基、1-金剛烷基、2-金剛烷基、高金剛烷基與去曱金剛烷 基，例如3·去甲金剛烷基。以1-及2-金剛烷基為更佳。 (CrC〗4)-芳基為，例如，苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、每 基或苐基；C^2芳基為，例如，苯基、萘基或聯苯基；c61Q芳基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公# ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 588051 五、發明説明（// ) ^如’本基或萘基；狀而言，較佳之芳基為2_聯苯基、3_ 聯，基、4·聯苯基、丨·萘基、2姐，_是苯基；芳基，特別 是苯基，可經相同或相異之選自以8>炫基[特別是(Crc4)-貌 基]、（C「C8)趣基[特別是(CrC4)_燒氧基]、_素、靖基、胺基、 三氟甲基、經基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、氰基、纖基、胺 幾基、(CVQ)-烧氧懸、苯基、苯氧基、+基、爷氧基、(Rd〇)2p⑼、 @d(%p〇DH)_ mu代基一或多次取代，較佳地經一、二 或三取代。同樣應用於，例如，諸如芳烧基或芳幾基之基團亦然。 芳炫基為’尤其是，节基以及崎2_蒸甲基、2_、3•與4·聯苯甲 基、及9-第甲基’以及苯基乙基及2_苯基乙基所有的基亦可 經取代。 經取代之統基為，例如，於芳基部份上經—或多個(Cl%)· 烷基，特別是(CrC4)·烷基取代之辛基及萘甲基，例如2·、3•與4_ 甲基'基、4·異丁基节基、4.第三丁基辛基、4_辛基午基、3> 二曱基字基、2-、3·、4-、5-、6-、7-與 8-甲基-1-萘甲基、1·、3_、 4-、5-、6-、7-與8-甲基-2-萘甲基，或於芳基部份上經一或多個 (CrCs )-烷氧基，特別是(eve4)，烷氧基取代之苄基及萘甲基，例 如4-甲氧基辛基、4-新戊氧基辛基、3,5二甲氧基辛基、3A亞甲 一氧基苄基、2,3,4-三甲氧基苄基，及其他2_、3_與硝基苄基、 i苄基，例如2-、3_與4-氣-及2-、3-與4-氟苄基、3,4·二氣苄基、 五氟午基、二敦甲基+基，例如3-與4_三氟曱基节基或3,5_雙(三 氟甲基)苄基。然而，經取代之芳烷基亦可具有不同取代基。包含 於舉例提及之經取代芳基烷基中之經取代芳基，其情形亦與經取

κ紙張尺度適财關家縣（CNS

项051 A7 五 發明説明（ 代之芳基相同 經濟部中央標率局負工消费合作社印製 、於經單取代之苯基中，取代基可位於2_、3_或4_位置上，而 Μ 3-及4-位置為較佳。若苯基經二取代，則取代基可位於2,3_位 置、2,4-位置、2,5-位置、2,6·位置、3,4-位置或3,5_位置。較佳地， 呈一取代之本基自由基中，該二個自由基係排列於3，孓位置上。 若苯基經二取代，則取代基可位於2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,5… j4’6-或3,4,5，-位置上。同樣的情形亦適用於經取代之伸苯基，伸 笨基可以’例如，l54_伸苯基或丨，3_伸苯基之型式存在。特別地，伸苯基-Ci_6烷基為伸苯基甲基及伸苯基乙基。特別 地’伸苯基烯基為伸苯基乙晞基及伸苯基丙烯基。 人可衍生出雜芳基、5或6員雜環'單或雙環系5至12員雜環、 含1 一或多個環内雜原子之3至12員單環系及6至24員雙環與 三環系環、以及5至1〇員單環或多環系雜環之雜環母體結構為了 吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、啐唑、異啐唑、噻唑、異噻唑、 四唑、吼喃、硫代吡喃、吼啶、吼啡、嘧啶、巧卜朵、異吲％、吲 坐、咣、酞啡、喳咁、異喳咁、喳喏啉、喳唑啉、噌咁、氮雜箪， 或故些，環之料縮合、環餅、環己并或環庚并_縮合之衍生 物；此等基團可於任何所需位置處鍵接。各雜環係以最不飽和型 ，或部份飽和型式(==部份不飽和型式)存在，例如以二氫型式或四 氫型式，在，或以完全飽和之型式(過氫型式)存在。若未另外敘 述’雜環可例如於一或多個氮原子上經& 7烧基(例如甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填π -裴· 、-口 -線-

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本紙張尺度適财_家_ ( CNS ) AWUlOxfeiT 588051 Α7 Β7 五、發明説明（/?) f請先閱讀背面之注意事項再填、 土）、笨基或苯基-CM烷基(例如苄基)取代，及/或於一或多個碳 子上經CM烷基、鹵素、羥基、Ci·4烷氧基(例如曱氧基）、笨基 院氧基(例如苄氧基)或氧基取代。氮雜環亦可以N_氧化物型式γ 在。 工子 、-口 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印11 特別地，雜芳基為含有一或多個芳族環之5至12員雜環，其 可含有一、二、三或四個相同或相異之選自氮、氧及硫之雜原子； 其宜衍生自5至10員雜環，亦即衍生自5、6、7、8、9或1〇員 雜環，尤其是衍生自5至6員雜環；其宜含有一、二或三個雜原 子，特別是一或二個。雜芳基之實例為吡咯基、呋喃基、噻吩基、 咪唑基、吡唑基、呤唑基、異嘮唑基、噻唑基、異噻唑基、四唑 基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、酞 畊基、喳咁基、異喳咁基、喳喏咁基、喳唑咁基、噌咁基、或這 些基團之苯并縮合、環戊并-、環己并-或環庚并'縮合之衍生物。 雜芳基可經相同或相異之取代基行單取代或多次取代，宜單取 代、雙取代或三取代，取代基為選自Cl_8烷基(尤其*CM烷基）、 CV8烷氧基(尤其是CM烷氧基）、鹵素、硝基、胺基、三氟甲基、 羥基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、氰基、羥羰基、胺羰基、CM 烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、（Rd〇)2P(〇)、 (Rd0)2P(0)-0-、四唑基。 此類雜方基之例為· 1-u比洛基、2_吼洛基、各基、苯基σ比 咯基(例如4-或5-苯基-2-吡咯基）、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩 基、3-噻吩基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、甲基 本紙張尺度適用中國國家;i準（CNS ) Λ4規格(21〇ϋϋ#7 588051 A7 B7 五、發明説明（笳 味。坐基(如ι_甲基-2-、·4_或·5·咪哇基）、丨，3+坐各基、卜四唾其、 5-四峻基、2·㈣基、3_喊基、定，氧撐·2_、_3_或二比 咬基、2㈣基、2_、4_或5_做基、2_、3_或5_獅基、 之2_♦朵基(例如^甲基-、5_甲基、5~甲氧基-、5-爷氧基-、5^ 或4’5_二甲基-24朵基、^基-2_或〜引〇朵基）、4,5,6,7 1 ，朵基、環戊并[b]-5-齡基、2-、3_或4+林基、l、域 科基、丨·經基·3-異科基(斗氧代#二氫·3_異㈣基;、2_喧 «基、2_苯并吱喃基、2_苯㈣吩基、2娜十坐 噻唑基。 ^ 部份地氫化或完全地氫化之雜環為例如二氮咖定基、四氣吼 咬基、轉唆基(例如2-、3-或4.甲基吼略咬基)）、六氮吼咬 基、六氫㈣基、嗎福咐基、硫代嗎福#基、四齡吩基、苯并 二ϋ夸茂烧基。 代表基團Het之雜環基在碳原子及/或環氣原子上可未經取代 或經相同或相異之取代基單或多二欠取代(例如雙取代、三取代、四 取代或五取代);碳原子可經如下列之取代基取代：&烷基(特別 是c:烧基）、心烧氧基(特別是Cm院氧基）、齒素、确基、胺 基、三敗甲基、祕、氧基、亞甲二氧基、氛基、纖基、胺幾 基、CM烧氧基躲、苯基、笨氧基、絲、魏基、(Rd〇)2p⑼、 (Rd0)2P(0)-0-、四唑基。硫原子可經氧化為亞艰或硪。基團Het 之例為1-t各基、i·味哇基、p比唾基、μ四嗤基、二氣吼啶+ 基、四氫錢-1-基、1-吼嘻咬基、i•六氣♦定基、μ六氣咖井基、 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) Λ4^71Γ^^7ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填· 頁 裝- 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 588051 __________B7 五、發明説明（2/ ) 4·取代之1-六氫吼畊基、4-嗎福咁基、4-硫代嗎福咁基、丨_氧代_4_ 硫代嗎福啉基、1，1-二氧代-4-硫代嗎福咁基、全氩氮雜箪_丨_基、 2,5-二曱基_1_吼咯基、2,6·二甲基小六氫吡啶基、3,3_二甲基_4•嗎 福啡基、4·異丙基-2,2,6,6_四甲基小六氫吼。井基、孓乙醯基心_六 鐵/比啡基、4-乙氧基毅基-1-六氫吼啡。 鹵素為氟、氯、漠或磁’尤其是氟或氯。 代表R4之經下列基團取代之二價伸烷基：RiiNH、環烧 基、心2環烷基-Cu烧基、Cw雙環烷基、c6_12雙環烷基ci-8烷 基、二環院基及C6_u三環烧基烧基，可為例如基團_ civa^NHR11)-或-αναναι(ΝΗπ)-，其 chcnhr11)基團係 鍵接至基團 CO_N(Ra)-R4-Ea之 Ea，或基團-CE^-CHCNHR'CIV。 再者，代表R4之二價伸烷基可為例如基團-CH(Cy)-或基團_ CH(Cy)_CHr，其CH2基係鍵接至Ea基，其中Cy為心12環烷基、 Cw環烷基-CV8烧基、C6_12雙環烷基、C6_12雙環烷基Cl_8烷基、C6_12 二環烧基及Qm三環烧基-Cm烧基，於所有這些舉例提及之基團 中，亦可包含烷基(例如甲基)以取代一或二個氫原子。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 代表R5或R6之胺基酸、亞胺酸或氮雜胺基酸之二價基團係 由相對應之胺基酸、亞胺酸或氮雜胺基酸或二肽以如同胜肽化學 習知之方式’措由正式地由N_端胺基或亞胺基去除一氫原子且由 C-端竣酸基去除經基而獲得，經由如此形成之胺基或亞胺基上的 游離鍵，此基接著以胜肽方式利用一醯胺鍵結合至r6_CO基上之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公# ) 80 A7 _______ B 7五、發明説明（ 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 幾基’包含於R5之N—端胺基或亞胺基係鍵接至基團C〇_R5_R6_R7 之CO基；相對應地，藉由去除羥基而由羧酸基正式地獲得之羰 基係藉由其游離鍵經由一醯胺鍵以胜肽方式鍵接至鄰近R6或R7 基之氮原子；如前所述者，醯胺鍵[亦即基團C〇-N(Rb)]之氮原 子攜▼著取代基Rb(其可為氫或CM烧基，例如曱基），經由該氣 原子’基團CO-RH7中之C0基乃連接至R5基，且R5及R6 彼此連接。 天然及非天然之胺基酸可以所有的立體化學型式(例如D型、 L型或立體異構物之混合物型式，如：消旋體)存在。以α_胺基酸 及β-胺基酸為較佳；而（X-胺基酸特別佳。R5及R6可衍生而來之 合適的胺基酸中可提及者為（參照，胡本-威利(Houben-Weyl)， 有機化學之方法(Methoden der organischen Chemie)，卷 15/1 與 15/2，杳治提姆出版(Georg ThiemeVerlag)，斯圖加特(Stuttgart)， 1974)： Aad、Abu、γΑΙπι、ABz、2ABz、sAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、 Aib、pAib、Ala、pAla、AAla、Alg、All、Ama、Amt、Ape、Apm、 Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、 Cys、（Cys)2、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、 Dpa、Dtc、Fel、Gin、Glu、Gly、Guv、hAla、hArg、hCys、hGln、 hGlu、His、hlle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、 hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、lie、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、 Leu、Lsg、Lys、pLys、ALys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4im ( 210 (請先閱讀背面之注意事項再填. •裝·

、1T 線 588051 137 五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

Oly、Om、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔΡιό、Pse、Pya、 Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、pThi、Thr、Thy、 Thx、Tia、Tie、Tly、Trp、Trta、Tyr、Va卜第三-丁基甘胺酸(Tbg)、 新戊基甘胺酸(Npg)、環己基甘胺酸(Chg)、環己基丙胺酸(Cha)、 2-噻吩基丙胺酸(Thia)、2,2-二苯胺基乙酸、2-(對_甲苯基)-2-苯胺 基乙酸、2-(對-氯苯基)胺基乙酸。 若R5及/或R6為一天然或非天然之（X-胺基酸且其碳原子 上係攜帶氫原子，則基團-N(Rb)-CH(SC)-CO-L係存在的，其中SC 為(X-胺基酸之支鏈，亦即，例如，包含於上述位置未分叉的① 胺基酸之（X-位置處取代基之一。支鏈之例為烧基，如丙胺酸的甲 基或顯胺酸的異丙基、苯基丙胺酸的辛基、苯基甘胺酸的苯基、 離胺酸的4-胺基丁基或門冬胺酸的羥基-羰基甲基。除了其化學 結構之外’此等支鏈及胺基酸亦可根據其物化性質以本發明定義 之基加以安排’例如嗜脂性支鏈可由含有極性基團之嗜氫性支鏈 分化而來。可包含於代表R5及/或R6之胺基酸内的嗜脂性支鏈之 例為烷基、芳烷基或芳基，例如C16烷基、於芳基上選擇地經取 代之C^2芳基（“烷基及選擇地經取代之C612芳基，其中上述之 解釋適用於這些基團。 氮雜胺基酸為天然或非天然之胺基酸，其中一 Cjj單元係經 一氮原子取代者，例如於(X-胺基酸中之中心結構單元 ：N；cr 〇^

:N 批冬--- (请先閱讀背Ν%之注意事項符填黃)

、1T 線

• N r 〇 m. i紙張尺度適¥中國 五 、發明説明（W) Α7 in 所置換之天然或非天然胺基酸類。 亞胺基酸之適宜基團為，特別是，選自下列之雜環之基：〇比 t錢酸；六氫„时錢酸；似“氫異怖3•滅；十 =抓3截；人氫啊_2铺；十氫轉續酸；八氮環 进元弁[bH略錢酸；2_氮雜雙環[2·2.2]辛烧錢酸；2_氣雜雙 _.2.1]庚烧·3-羧酸;2·氮雜雙環[3j 〇]0炫_3·叛酸;2氮雜螺㈣ 壬烷-3-羧酸；2-氮雜螺[4.5]癸烷各羧酸；螺(雙環[2.2.1]庚烷_23_ 吼咯啶-5_叛酸；螺(雙環[2.2.2]辛烷-2,34咯啶羧酸；2_氮雜二 環[4.3.0.16,9]癸烷-3_羧酸；十氫環庚烷并[b]吼咯-2-羧酸；十氣環 辛烷并[c]吡咯-2-羧酸；八氫環戊烷并[c]吡咯-2-羧酸；八氫異口引 哚-1-羧酸；2,3,3a，4,6a-六氫環戊烷并[b]吡咯羧酸；2,3,3a，4,5,7a-六氫吲哚-2-羧酸；四氫噻唑-4-羧酸；異崎唑啶-3-羧酸；咣唑啶-3-羧酸；羥基吡咯啶-2-羧酸，其皆可視需要被取代（參見下列結構 式）·· 讀 先 閱 讀 背 面 之 注 意. 事 項 再 填 m 頁 裝 訂 線 張 紙 ___1本 經濟部中央標苹局貝工消費合作、社印製

588051 A7 B7 經滴部中央標率局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填. Λ頁 裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 公烚） 588051 A7 B7 五、發明説明（从） 上述基團所引為基底之雜環類係經揭示於，例W，US-A-4,344,949;US_A_4,374,847;US-A-4,350,704;EP-A 29,488;EP-A 31,741 ； EP-A 46,953 ； EP-A 49,605 ； EP-A 49,658 ； EP-A 50,800 ； EP-A 51，020 ; EP-A 52,870 ; EP-A 79,022 ; ΕΡ·Α 84,164 ; EP-A 89,637 ; EP_A 90,341 ; EP-A 90,362 ; EP-A 105,102 ; EP-A 109,020 ; EP-A 111,873 ; EP-A 271,865 及 EP-A 344,682。 該等天然或非天然胺基酸、亞胺基酸及氮雜胺基酸亦以酯類 或醯胺類型式存在，例如：CM烷基酯類，如：甲基酯、乙基酯、 異丙基酯、異丁基酯或第三-丁基酯，苯甲基酯、未經取代之醯胺 類、曱基醯胺、乙基醯胺、半咔唑或in-胺基-(C2-C8)-烧基醯胺。 胺基酸、亞胺基酸及氮雜胺基酸之官能基可以受保護之形式 存在。適宜之保護基，例如，胺基甲酸酯保護基、羧基保護基與 側鏈保護基係經敘述於胡布赫(Hubbuch)，聯繫(Kontakte)(默克 (Merck)) 1979，第3號，第14至23頁，以及於比爾斯巴哈 (Bmiesbach)，聯繫（默克），第1號，第23至35頁。特別可提 及者如下·· Aloe、Pyoc、Fmoc、Toboc、Z、Boc、Ddz、Bpoc、 Adoc、Msc、Moc、Z(N02)、Z(Haln)、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、 Acm、第二-丁基、〇Bzl、ONbzl、OMbzl、Mob、Pic、Trt。 式I化合物可以立體異構形式表現。若式j化合物含有一或 多個不對稱中心，則此等獨立地可具有s組態❹組態。本發明 包括所有可能之立體異獅，例如鏡像異構物或非麟異構物， (請先閱讀背面之注意事項存填」 •装· 經滴、邓中央榡準局貝工消f合作社印製 木紙張尺度適用巾關家標準（CNS) (210X 297公簪） 588051 kl 五 、發明説明（V) 1= I I— 或夕種立體異構形式之混合物，例如由鏡像異構物及/或非 物’以所有比例存在之混合物。因此，本發明關於以左 疋右旋對映體存在之純鏡像異構形式，呈消旋混合物形式，以 及以2有比例存在之兩種鏡像異構物混合物形式存在的鏡像異構 物。f存在順/反異構物型時，本發明關於順式與反式異構物，以 等形式的混合物。若需要，個別之立體異構物可藉層析法或 結晶作用，利用立體化學均質之起始物質於合成中，或藉立體有 擇性合成作用而製得；若適當，可在分離立體異構物前進行衍化 作用，立體異構物齡物可於式！化合舖段或合成過程之起始 物質或中間體階段予以分離。 ° 在不穩定氫原子之存在下，根據本發明亦包括各種互變異構 形式之式I化合物，例如内醯胺/内醯亞胺互變異構物。 若式I化合物含有一或多個酸性或鹼性基，則本發明亦關於 其對應之生理上或毒物學上可忍受之鹽類為，特別是，醫藥上可 使用之鹽類。因此含有一或多個酸性基團(例如羧酸基或磺酸基） 之式I化合物可藉這些基存在，且根據本發明可以其鹽類型式被 使用，例如··鹼金屬或鹼土金屬鹽或銨鹽，此等鹽類之例為鈉鹽、 鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺類(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇 胺或胺基酸)形成之鹽類。 含有一或多個鹼性(亦即可質子化的)基團例如胺基、脒基或 胍基之式I化合物，可以其與無機或有機酸形成之酸加成鹽型式 (請先閱讀背面之注意事項再填 •裝_ 線 經濟部中央榡準局貝工消費合作枉印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4ϋ (210x 297公 f ) 588051 A7 B7 經 濟 部 中 央 準 局 員 -X. 合 作 社 印 製

五、發明説明（滹） 存在且根據本發明使用，例如與氫氣酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、 硝酸、甲磺酸、對-甲苯績酸、萘二磺酸、草酸、醋酸、酒石酸、 ^酸、水揚酸、苯甲酸、曱酸、丙酸、特戊酸、二乙酸、縮蘋果 酉欠、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、胺基橫酸、苯 基丙、葡糖酸、抗壞血酸、異終驗酸、檸檬酸、己二酸形成鹽 類右式I化合物同時含有酸性基及驗性基，則除了上述鹽類型 式之外，本發明亦包括内鹽類或甜菜鹼類。 鹽類可藉由習於該項技藝人士所熟知之方法，例如藉由與有 機或無機酸或鹼類，於溶劑或分散劑中組合而由式〗化合物得到， 或可供選擇地藉由陰離子交換或陽離子交換作用，而由其他睡類 獲得。本發明亦包括所有式I化合物的鹽類，由於該式化: 的低度生理可忍受性，其並不適合直接用於醫藥品中，但適合 為化學反應之中間體或採於製備生理上可忍受之鹽類。—口 再者，本發明包括所有式I化合物之溶劑合物，例如水人物 或與醇之加成物，以及式！化合物之衍生物，例如_ 二 活性代謝物。 於式I中之各結構代號宜分別獨立地具有下列之意義： W 宜為 Ri-A-CXR13)。 A =為亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基 環己基、伸苯基、伸苯甲基或伸苯乙基。 土 本紙張尺度適财關家轉（⑽） 588051 A7 五、發明説明（之？） 經漪部中央標準局員工消費合作社印製 γ宜為一羰基。Ζ 宜為 N(R°)。 B且為一二價之亞甲基或伸乙基(=1，2_伸乙基），尤其是亞甲基， 其中各基可未經取代或經取代；尤其特別地，兩者經取代。 若代表B之二價亞甲基或伸乙基（=1，2_伸乙基）係經取代， 則其宜經選自下列之取代基取代：Ci8烷基、c28烯基、 块基、C3_8環烧基（尤其是C5 6環院基）、& 8環烧基_ 烧 基（尤其是Cw環烷基-Ci 4烷基）、選擇地經取代之 6-10 基、選擇地於芳基上經取代之（:㈣芳基_Ci 4烷基、選擇地經 取代之雜芳基及選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基烷 基；特別佳地，代表B之經取代伸烷基係經Ci 8烷基(尤其是 烷基）、Cw環烷基、環烷基-Ci 4烷基、苯基、苄基或 苯乙基取代；尤其特別佳者為經Ci s烷基取代，亦即經直鏈 或分支狀且具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之燒基 取代，尤其是經Cw烷基取代。 E及Ea宜分別獨立地為p^co。 R、Ra及Rb宜分別獨立地為氫、絲或午基，尤其是 基或乙基。Rc宜為氫、C“烧基、c5_6環烧基、&環烧基& 2燒基、選擇 地經取代之笨基或苯基上選擇地經取代之苯基（I〗燒基。 R0宜為氫、C!_8院基、C3_1〇環烧基、C3 i〇環烧基、c · 雙ί哀烧基、c6_12雙環烷基4烷基、Q12三環烷基、c二 觀基-Cl_6絲、卿地經取狀Q12綠、轉地 上經取代之c6_12芳基-cl6絲、選擇地經取代之雜芳基、^ (請先閲讀背面之注意事項再填^| ，裝. 、1Τ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 經滴部中央標準局員工消費合作社印t 588051 Α7 Β7 五、發明説明（>

擇地於雜芳基上經取代之雜芳基_C16烷基、C18烷基_c〇、c3_ 10裱烷基_C〇、C3-H)環烷基CV6烷基-CO、06-12雙環烷基-CO、 Q·!2雙環烷基-C〗·6烷基-co、C612三環烷基·c〇、Q 三環烧 基-C!·6烷基-CO、選擇地經取代之C612芳基_co、選擇地於芳 基上經取代之C^2芳基-Cy烷基-C0、選擇地經取代之雜芳 基-C0、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基烷基-C0、CV 8 烧基_S(0)n’、C3-1()環烷基-s(0)n，、C3-1G 環烷基 Ck 烷基-s(0)n，、 C6_12 雙環烷*_s(0)n，、cv12 雙環烷基-CK6 烷基-s(0)n，、c6.12 三 衣烧基s(o)n’ C^2二ί衣烧基-C〗6烧基-S(〇)n，、選擇地經取代 之CW2芳基-s(0)n，、選擇地於芳基上經取代之c⑽芳基_C16 烧基-S(0)n’、選擇地經取代之雜芳基名(〇)n，、選擇地於雜芳基 上經取代之雜芳基_C1-6烷基_s(〇)n，，其中n為1或2。 R0特別宜為CV8烷基、c3_1()環烷基、Cw。環烷基k烷基、c6.12 雙環烧基、Cw雙環烷基-c^烷基、c6_12三環烷基、c6_12三 環烷基烷基、選擇地經取代之C612芳基、選擇地於芳基 上經取代之cW2芳基-c^6烷基、選擇地經取代之雜芳基、選 擇地於雜芳基上經取代之雜芳基_c10烷基，尤其特別佳者為 選擇地於芳基上經取代之cvu芳基_Ci 4烷基、選擇地於雜芳 基上經取代之雜芳基_cM烷基，尤其特別宜為選擇地於芳基 上經取代之芳基-cM烷基，特別是c612芳基_Ci 2烷基， 其芳基部分係未經取代或經單取代或多次取代。 R1 宜為 X-NH_C(=NH)、X-NH-C(=NX)-NH 或 X-NH-CH2。 X及X且為氣、q6烧基幾基、q6烧氧基幾基、c! 18燒基艘基 氧基烷氧基羰基或Q14芳基_C16烷氧基羰基、羥基；χ1 本紙張尺舰财關家縣（CNS ) A4&格（210%ϋ

588051 A7 五、發明説明（3/ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 亦可為R，-NH-C(=N-R”），其中R，及R”分別獨立地具有如同 X之意義。 R2、把及妒宜分別獨立地為氫或8烷基，尤其是氫。 R3宜為R11·、C1(M2環烷基、C1(M2環烷基义8烷基、〇712雙環 燒基、Cn2雙ί哀烧基-Cu烧基、c1(M2二環烧基、c1G 12三環燒 基烷基、CON(Ra)-R4-Ea 或 CO-R5-R6-Het，特別宜= 汉NH、Cm雙壞院基、Cm雙環烧基-CM燒基、CiGi2三^ 燒基、C1(M2 三環烷基-CM 烷基、CON(Ra)-R4_Ea 或 C0_RtR6_ Het，尤其特別宜為ruNH或CO-R5-R6-Het。 R且為一價之CM伸烧基，特別是Cu伸烧基，其係經選自下 列之基團取代：RUNH、C1(M2環烷基、C1(M2環烷基-Ci 6烷基、 c7-i2雙環烷基、C7_12雙環烷基_CV6烷基、C1(M2三環烷基或Ci〇 12 二環烧基-c^6烧基，且可再經一或兩個相同或相異之& *烧 基取代。 M R5宜為一天然或非天然胺基酸之二價基，其中游離之官能基可 經胜肽化學習知之保護基加以保護或可以醋類或醯胺型式存 在，且其中N-端胺基的氮原子攜帶基團Rb ;特別佳者為，代 表R5之胺基酸為(X-胺基酸。 ’ R6宜為一直接鍵。 R10宜為羥基、C!_6烧氧基、於芳基上亦可經取代之⑺芳基_c 烧氧基、選擇地經取代之C0_1()芳氧基或Ci 8烧基羰基氧基 6院氧基。 R"宜為 r12nh-co、R14O_C0、R14bc〇、心⑼或 Ri4ds R〗2宜為選擇地經取代之Cw芳基、於芳基上亦可經取代之& ^紙張尺度適巧國國家標準（CNS) (請先閲讀背面之注意事項再填. 裝丨 頁 、-口 線 588051 __ B7 五、發明説明（从） ^ 芳基烷基、選擇地經取代之雜芳基、於雜芳基上選擇地 經取代之雜芳基-Cl_8烷基或基團R!5 ; R且為虱C!·6烧基、CM環烧基或午基，特別宜為q 6烧基、 ⑷2·8環燒基或辛基，其中尤其特別佳之R13代表之院基為甲基。 R141為崎基上選擇地娜代之雜絲4絲或r15，·特別宜 為 R15 〇 R及R且分別獨立地為芳基上選擇地經取代之q i4芳基（μ μ烷基、於雜芳基上選擇地經取代之雜芳基_c! 8烷基、或Rls ; R14c宜為c〗]。烷基、芳基上亦可經取代之Q1。芳基A 4烷基、於 a雜芳基上選擇地經取代之雜芳基-Ci4烷基、或基團Rls。 R14e宜為絲、轉地經取代之Q_14絲、絲上亦可經取 代之CG_M芳基-CK8烧基、或基團R15。 R14f宜為芳基上選擇地經取代之Q14綠Ci 8絲、Q12環烧基_

Cl8烧基、c6.12雙環烧基、c612雙環絲_Ci 8烧基、C612三環 烷基或CW2三環烷基烷基。 RI為R16_Ci-3燒基或R16;特別宜為Ri6<：i烷基或Ri6。 經滴部中央標準局員工消費合作社印裂 R16宜為- 5至1〇員之單環系基團或6至14員之二或三環系基 團’其中這些環係飽和或部分未姊的对可含有一、二、 三或四個相同或相異之選自下列之雜原子：氮、氧及硫，且 亦可經-或多個相同或相異之選自Ci4絲之取代基取代。

Het且為5至1〇員之單喊多環系雜環，其係經由—環氮原子鍵 接，其可為芳族或部份未飽和或飽和之雜環且可含有一或二 個相同或相異之其他選自下列之環雜原子··氧、氮及硫，且 其可選擇地於碳原子上及於其他環氮原子上經取代，其中於 本紙張尺度·巾關家辟（CNS) 588051 A7 五、發明説明（β ) 其他環氮原子上的取代基可為相同或減謂自下列之基： R 及R0-C0;特^^佳之Het為飽和之雜環且未含其 =¼内雜原子或含有—個其他選自氮、氧及硫的環雜原子， 右基團Het中之環氮原子攜帶一基團RO-CO，於此基中之Rc 宜具有氫以外之意義。 右R3, R11·，g宜為i且h宜為〇 ;若r3為環院基、雙環燒基 I 或三環絲，g宜為〇或1Jeh宜為卜特別是^ 若 R3 為 CO-N(R>R4_Ea 或 c〇_r5_r6_r7，則 g 宜為 〇 且 h 為工。 較佳之式I化合物為该等式中一或多個取代基具有較佳定義 之化合物，所有較佳取代基定義之組合為本發明之標的，特別佳 之式I化合物為該等於式】中各結構代號同時具有下列之意義者·· W為RLA-C(R13)，且其中A為選自下列之二價基··伸環己基、 伸苯基或伸苯甲基； Y為一羰基； Z 為 N(R〇); B為一二價之亞甲基或伸乙基（=0伸乙基），二基可未經取代 或經選自下列之取代基取代·· Ci 8絲、c3 8魏基、c^環 烷基-cM烷基、選擇地經取代之Qiq芳基、選擇地於芳基上 經取代之C0_1G芳基-CM烷基、選擇地經取代之雜芳基及選擇 地於雜芳基上經取代之雜芳基_cM烷基； E及Ea分別獨立地為ri〇c〇 ; R、Ra及Rb分別獨立地為氫、Cl_6烷基或苄基；

Rc為氫、cw烷基、c^6環烷基、環烷基^ 2烷基、選擇地 - -------—____3C ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X2^^~i -------— (請先閱讀背面之注意事項再填.

經滴部中央標準局員工消費合作社印t 588051 A7 ίΠ 五、發明説明（3幻 R。基或苯f上選擇地經取代之苯基_Cl-2烷基； 基、1C6 燒基、‘環烧基-Cm絲、C7-12雙環烧 二二=土 Ά基、Cl()·12三環烧基、三環烧基 A·4烧基、選擇地經取代之U基、地於絲上經取 代之c6-12芳基心絲、選擇地經取代之雜芳基、選擇地於 雜芳基上經取代讀絲_C14絲、Q 6絲⑺、c㈣觀 基0、C5_10 ί衣烧基-cw燒基-C〇、c如雙環烧基-⑺、12 雙環烧基Ά基_co、Cio-12三環烧基_co、c1(M2三環勝 cM烧基_co、選擇地經取代之Q12芳基_CQ、選擇地於芳基 上經取代之C6_12芳基-C"烷基-C0、選擇地經取代之雜芳基_ C0、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基_c"絲（〇、k ^^-S(0)n, ^ C5.10Jf^-S(O)n, ^ C5.10 if >

Cm雙環燒基-s(0)n，、C”2雙環烷基_cM烷基-S(〇)n,、C1G12三 環烷基-S(0)n，、C1(M2三環烷基-CM烷基-S(〇)n,、選擇地經取 代之C642芳基-s(0)n，、選擇地於芳基上經取代之C612芳基_Ci 4烧基-S(〇)n，、選擇地經取代之雜芳基-S(0)n，、選擇地於雜芳 基上經取代之雜芳基-CM烷基-S(0)n，，其中η為i或2 ; R1 為 X-NH-C(=NH)、X-NH-C(=NX)-NH 或 X-NH-CH2 ; x為氫、Cw烷基羰基、Cw烷氧基羰基、烷基羰基氧基-cK 6烧氧基纟厌基或C6_14方基-Ck烧氧基幾基或經基； R2、沪及R2b分別獨立地為氫或C18烷基； R3為RUNH、C1(M2環烷基、C1(M2環烷基-CV4烷基、C7_12雙環烷 基、Cm雙環烧基-(^4烧基、c1(M2三環烧基、C1(M2三環烧基 -CM 烷基、C0N(Ra)-R4-Ea 或 CO-R5-R6-Het ; 本紙張尺度朝巾關家標準（CNS ) Λ4^ ( 210X297^> f

588051 A7 B7 五 發明説明（λΤ) R為羥基、Cl·6燒氧基、於芳基上亦可經取代之c6_1G芳基-CV8 烷氧基、選擇地經取代之Q心芳氧基或C18烷基羰基氧基 6烷氧基； R11 為 R12NH-CO、R14a〇-C〇、R14bCO、R14cs(0)或 R14dS(〇)2 ; R14a為雜芳基上選擇地經取代之雜芳基_Ci2絲或Rls;特別宜 R15 ； R14b& R⑽分別獨立地為芳基上選擇地經取代之Q m芳基（μ烷 基、於雜芳基上選擇地經取代之雜芳基_c^烷基、或Rl5 ; R141 CK6燒基、芳基上亦可經取代之Q i。芳基_Ci 2絲、或基 團 R15 ; R15為RKCm烷基或W ; R為一 5至1〇員之單環系基團或6至14員之二或三環系基團， 其中這些環係飽和的且亦可含有一或二個相同或相異之選自 下列之雜原子··氮、氧及硫，《可經-、二、三或四個相 同或相異之烷基取代； 經滴部中央標準局員工消費合作社印製

Het為5至ω員之單環或多環系雜環，其係經由一環氮原子鍵接， 其可為芳族或部份未飽和或飽和之雜環且可含有一或二個相 同或相異之其他選自下列之環雜原子··氧、氮及硫，且其可 選擇地經取代’其中於環氮原子上的取代基可為相同或相異 之選自下列之基：RC、RCC0及隐⑺，且碳原子上可有二 或多個相同或相異之選自下列之取代基：炫基、^ 6烧氧 基、三氟甲基、苯基及苄基； 其係以其全觸立體異構赋或其任何_之齡物或者以兑 生理學上可耐受之鹽類形式存在。 /、 本紙張尺舰财關家轉（CNS) 588051 五 經滴部中央標準局員工消費合作社印製

Y Z A7 、發明説明（妬 尤其特別佳之式I化合物為該等式中 w為RLA-C(R13)且R13為烷基、選擇地於芳基上經取代之 CW4芳基-Ci8烧基、或C3_8環烷基； 其係以其全部的立體異構形式或其任何比例之混合物，或者以其 生理學上可耐受之鹽類形式存在。 八 其他較佳式I化合物為該等式中同時地 R3為R^NH、C1(M2環烧基、C10.12環烧基_Ci 4燒基、&雙環广 基、c7.12雙環烧基-cM烧基、c㈣三環烷基、Cig 12三環烧^ -CM 烷基、c〇N(Ra)-R4-Ea 或 CO-R5-R6-Het ; 儿土 R11 為 R150-C0 或 R15S(0)2 ; R15為RKCw烷基或R16; R16 i二至6員之單環系基團或6至12員之二或三環系基團， 其中這些環健和紅亦可含有-或二個_動目異 下列之雜原子：氮、氧及硫，且亦可緩 、 相異之k烧基取代； 、一或三個相同或 其係以其全部的讀異獅式或其任何_以合物 生理學上可耐受之鹽類形式存在。 及考乂八 尤其佳之式I化合物為該等式I中，同時地 W 為 RLa-C(R13); 為一羰基 為 n(r0); 本紙張尺度適用中國ϋ家標準（CNS ) Λ4規！21〇 Ί

588051 -------- B7 五、發明説明（W ) A為選自下列之二價基··伸環己基、伸苯基及伸苯基甲基； B為一二價之亞甲基，其係未經取代或經選自下列之取代基取 代·· Ci·8烷基、C%環烷基、C5_6環烷基-CM烷基、選擇地經 取代之苯基、選擇地於苯基上經取代之苯基-CM烷基、選擇 地經取代之5或6員雜芳基及選擇地於雜芳基上經取代之雜 芳基-CM烷基； E及Ea分別獨立地為ri〇c〇 ; R、Ra及Rb分別獨立地為氫4Cm烷基； R為Cw烷基、cs_6環烷基、c5_6環烷基烷基、選擇地經取 代之c^2芳基、選擇地於芳基上經取代之c6i2芳基烷基、 選擇地經取代之雜芳基、選擇地於雜芳基上經取代之雜芳基· CK2烷基、k烷基-C0、C5_6環烷基-C0、C5_6環烧基-CV2烷 基-co、選擇地經取代之Q12芳基（〇、選擇地於芳基上經取 代之Q-〗2芳基-q·2烷基-C0、烷基-s(0)n，、c5_6環烷基-S(0)n’、CV1G環烷基-q·2烷基_s(〇)n，、選擇地經取代之c612芳 基-S(0)n’、選擇地於芳基上經取代之C612芳基_Ci2烷基_ S(0)n，，其中η為1或2 ; R 為 h2n-c(=nh)、h2n-c(=n-oh)、CH30-C0-NH-C(==NH)、 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 H2N-C(=NH)-NH 或 H2N-CH2 ; R2、R2a&R2b 為氫； R3為RnNH ' C1(M2環絲、Ci(M2環烧基心炫基、Cm雙環烧 基、Cw雙i衣烧基-c〗·3燒基、c1(M2三環烧基、Ci(M2三環烷基 CV3 烧基、C0N(Ra)_R4.Ea 或 c〇_R5_R6_Het ; R1。為絲、CM烧氧基、苯氧基、$氧基或& 4絲魅氧基-Ci4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Τ^2^Γ) 588051 kl -- ~~-_______ B7 五、發明説明（对） 經濟部中央榡丰局貝工消費合作社印製 烷氧基； R11 為 R150-C0 或 r15s(o)2 ; R15 為 R16_CW 烷基或 R16; R為一 5至6員之單環系基團或6至12員之二或三環系基團， 其中這些環係飽和的且亦可含有一或二個相同或相異之選自 下列之雜原子：氮、氧及硫，且亦可經一、二或三個相同或 相異iCM烷基取代； Het為5至6員之單環系雜環，其係經由一環氮原子鍵接，其係 飽和的且可選擇地含有一個其他選自氧或硫之環雜原子，且 其可選擇地經相同或相異之選自下列之基行單取代或雙取 代：CM烷基、CM烷氧基、三氟甲基、苯基及苄基； 其係以其全部的立體異構形式或其任何比例之混合物，或者以其 生理學上可耐受之鹽類形式存在。 尤其特別佳之式I化合物為該等式中，同時地 W為RLA-CXR13)且其中A為二價之伸苯基； γ為一羰基； Z 為 N(R0); B為一二價之亞甲基，其係未經取代或經選自下列之取代基取 代· 烷基、Cw環烷基、Cy環烷基_ Ci *烷基、笨基、苄 基及苯乙基； E 為 R10CO ; R、Ra&Rb分別獨立地為氫或烷基； R0為烧基、選擇地於芳基上經取代之c^2芳基（“2烷基、 本紙張尺度適用中國國家標準（---------------——. (請先閱讀背面之注意事項再填· -裝丨mn

-、1T 線 588051 A7 B7 五、發明説明（) cv6 烷基-s(o)2、c5.6 環烷基_s(〇)n，、c5_1G 環烷基·〇ν2 s(o)n，、或選擇地於芳基上經取代之c612芳基_s(0)2 ; R1 為 H2N_C(=NH)、H2N-C(=N_OH)、CH30-C0-NH-C(=NH)、 H2N-C(=NH)-NH 或 H2N-CH2 ; R2、R2a及 R2b為氫； R3 為 RUNH 或 CO-R5-Het ; R為一天然或非天然之具有親脂性支鏈之QJ-胺基酸之二價基， 其中游離之官能基可經胜肽化學習知之保護基加以保護或〒 以酯類或醯胺型式存在，且其中N_端胺基的氮原子攜帶基屡 Rb ； R10為經基、cM烧氧基、苯氧基、节氧基或c"絲絲氧基 烷氧基； R11 為 R150-C0 或 R15S(0)2 ; R13為cv6烷基； R15為R16-^烷基或Ri6; R為- 5至6員之單環系基團或7至12貝之二或三 其:這些環健和的且亦可含有―或二個相^ 自 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 3硫之紐，且亦―峨減之c,4 =

Het為5至6員之單環系雜環，其係經由一環氮 咖败嶋，或者以其

本紙張X度適用 / ---------------- (210x297公f ) B7 五、發明説明（仞 尤其特別非常佳之式I化合物為該等式中，同時地 W為扒Α-C吧且其中a為二價之伸苯基中；门時地 Y為一幾基； Z 為 N(R0); 為彳貝之亞甲基’其係未經取代或經選自下列之取代基取 Ε Ϊ 基、A·6環絲·。絲、苯基、絲及苯乙基； R、Ra及Rb分別獨立地為氫或甲基； R〇為q·6烧基或選擇地於絲上經取代之％芳基A 2烧基； R1 為 H2N-C(=NH)、H2N-C(=N_〇H)、项〇 ⑺ H2N_C(=NH)-NH 或 H2N-CH2 ; R2、R2a&R2b 為氫； R3 為 RUNH 或 CO_R5-Het; R5為-天誠非天然之具有親脂性支鏈之a_胺基酸之二價基， 其中游離之官能基可經峨化學f知之紐基加贿護或可 以醋類或祕赋存在，且其巾N_端絲喊軒攜帶基團 Rb ； 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 R1。為祕、CW氧基、苯氧基、魏基或c"絲麟氧基（μ 炫氧基； R11 為 r15o-co ; R13為CV6烷基； R15 為 R16 或 R16_CH2 ; R16為環戊基、ϊ裒己基、1-金鋼烧基、2-金鋼烧基或原金鋼烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規祐（21〇x 297公 A7 B7 五、發明説明（么/ ) 6 6員之單環系雜環，其係經由一環氮原子鍵接，其係 匕口、且可選擇地含有—氧原子作為其他之環雜原子，且盆 可選擇地經一或二個相同或相異之烷基取代； /、係以其全部的域形式或其任何_之齡物，或者以其 生理學上可耐受之鹽類形式存在。 通常，以於不對稱中处，例如於攜帶r2及r3之不對稱碳 原子上’及/或於式I巾5員雜環中之中心、W上，具有均一組態 的式I化合物為較佳。 〜 式I化合物可，例如，藉由將式H化合物 與式III化合物 0II W’C'n〆8—G Ζ—γ (II) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印裝 R I Η—N— R2al R2 |Ln1| 雄理丨 一C— —C-hCH；

-E (III)

Jg 其中1丫、2、6、£、11、112、1^、1^與113以及§及11係如 上述所定義’或者這些官能基可以經保護型式或前驅物型式存 在’且G為羥羰基、（crc6>烷氧羰基、或經活化之羧酸街生物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4ϋ 43- (210X 297^^ ) 588051 A7 B7 五、發明説明（4^) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例如酸氣化物或活性酯類，進行片段縮合作用而製備得。若是欲 製備式I中R3為CO-N(Ra)-R4-Ea或CO-R5-R6-R7之化合物時，式 III化合物中R3可先為一以保護型式存在之羥羰基，然後於式π 及III化合物縮合後，以一或多個進一步之縮合步驟合成出所需 之R3基。 對於將式II化合物與式III化合物縮合之作用，係有利地使 用胜肷化學本身已知之偶合方法（參見，例如胡本_威利(Houben_ Weyl) ’ 有機化學之方法(Methoden der organischen Chemie)，卷 15/1 與 15/2,喬治提姆出版(GeorgThiemeVerlag)，斯圖加特(stuttgart)， 1974)。可採用之縮合劑為例如羰基二咪唑、碳化二醯亞胺（如 一環己基奴化二醯亞胺或二異丙基碳化二醯亞胺）、〇_((氰基（乙 氧基羰基)亞甲基)胺基)-N，N，N’，N’-四甲基錄四氟硼酸鹽(τ〇τυ)或 丙基膦酸酐(ΡΡΑ)。通常於縮合反應中無需藉可逆保護基去保護 存在之未反應之胺基，未參與反應之羧基亦然，該羧基 c 1-6 烧土s曰（如第二丁自旨或千g旨）型式存在於縮合反應中。若胺基仍 以前驅物型式（如硝基）存在且只於偶合（如藉氫化作用）後形 成，則無需保護胺基。於偶合後，存在之保護基係以適合之方式 予以去除，例如，N〇2基（脈基保護基）、辛氧縣與苄基醋類 中之午基，可藉由氫化作用去除。第三-丁基類型之保護基，係於 酸性條件下裂解，而9_綠甲氧自由基係藉由第二級胺類去 除。 式II中W為Ι^Α-(：(Ι113)，γ為羰基且z為NR〇之化合物可， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) (讀先閱讀背面之注意事項再填. 裝·

、1T 線 588051 A7 五 、發明説明（么3 例如，藉由首先將式IV化合物 R!—A- 〇II ^c> 13 (IV) 於布契爾(Bucherer)反應中進行反應，而得到ϋ化合物，

13 〇R II

R1—A—C -Η (V) N—C、 / ^ H 〇 中fl 曾.乂 其中，如同式IV中，R1、妒與A係如上述所定義（H.T.布契 爾(Bucherer)，V_A.里柏(Lieb)，J· Prakt· Chem· 141(1934)，5)。 然後可藉由首先將式v化合物，例如與可將自由基導入分 子中之烷化劑反應，而得到式VI化合物

R

A 經漪部中央標率局貝工消費合作社印^ /Λ one I 3 \ \N R1\? /

H G I B - N, ii".宁#-$ o 其中R1、R13、A、B與G係如上述所定義。式VI化合物與具式 R0-LG之第二種試劑，其中具有如上所述之定義，且LG為可 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS) 588051 A7 五、發明説明（你r) 經親核性取代之脫離基’例㈣素，尤其是氯賴、（CVC4)-烧氧 基、選擇地經取代之苯氧基或雜環舰絲，例如柄基，的反 應產生相對應之式π化合物。此等反射靖似於胃於該項技藝 人士所熟知之方法完成。視_之情況喊，在此處於合成式1 化合物之所有步驟巾’暫_可制反絲麵希望反岸之 官能基’藉由胃於翻㈣人姆6域麟顧合綱題之保 護基策略進行阻斷可能係適當的。關於消旋型式及純對映異構物 型式之式v及VI化合物之製備，在此處係特別地參考w〇_A_ 96/33976中之相對應内容，其 若W為R1_A_CH=C，則此結構元件可，例如，藉由將_ 與在對應於基團W之位置上含有—亞甲基之5胁環，以類似 已知之方法進行縮合，而將其導入。 式III之胺基化合物可根據或以類似已知標準步驟之方法，由 ，業上可取得射根據或_似文射之步雜得之起始化合物 合点〇 經满部中央標準局負工消費合作社印袈 式I化合物巾5貞雜環係二氧代-或硫氧俗氧 咬環，其”犯A們德合_如下代之“ ==Γ根據標準步驟獲㈣經取代之瞻基酸或 基、乙基、第三·丁基好絲類），例如具 本纸張尺賴财_家縣（⑽） 588051 五 、發明説明（〇 Α7 Β7 13 R R1—a—c—cooca I - 朴

R 〇/ Ή (VII)

酸臨或異硫氰酸醋 摘疋義’與例如具式vm之異氰 0 R μ II I U—Β—C—Ν— R2a 一C—I2b R2 I r -〒〜[-CHr

-E (VIII) 」g Γ------- 察i| 中、rj t&fj - a N 津:3 7早: U' I ^、E、R、R、R2a、R2b、R3、g 及 h 係如上述所定義，ΐ 2異氰酸根或異硫氰酸根，而得到例如具式ΙΧ之服2‘ V、 Η 〇 ^ I II C—Ν—Β—C- R I •Ν— •Ν C(R13) )—A—R1 COOCH, • R2a I 一0 -I2b R2 'C-f-CH, Έ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (IX) 阿 卜N1 !ώ6 Ί 二 3 ί V pF人丨 對於其疋義係應用如上所指不之定義，並藉由其與酸加熱所伴隨 酷官能基之水解作用，將其環化而得式Ia化合物 R——N I one- B 〆 N, / one \ w a 2 R—

2 R

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V 各 4 Λ Ns c 一準 標 家 I國 國 i中 用 適 I度 尺 一張

CI2R

- 3 丨C--R 公 7 -9 rf 2 X o 12 Η c la)

588051 Μ 五、發明説明（鉍） =ν絲級，w為r1_a_c(r13)且其蚊 不之疋義。將式DC化合物環化成為式Ia化合物 由將其於惰性溶射，聊_该理，例 ^ 二甲基甲醯胺中，以氫化納進行處理而完成。肝^劑如 在％化時，胍基可以經保護基(例如n〇2)予以保護 以保護型式存在或，例如，仍以N〇2官能或氰基官能型式存^， 其可稍後被還原為絲或，若為氰基，亦可轉化為甲縣基。 π式I化合物中5員雜環係二氧代_或硫氧代_氧代-取代之咪唑 啶環，其中w為rla-cr13)之化合物亦可藉由將式νπ化合物與 具式X之異氰酸酯或異硫氰酸酯反應而獲得 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 u one

Q /、中B與u係如上述針對式vm所定義，且Q為烷氧基，例如 (CrQ)_燒氧基(如甲氧基、乙氧基或第三-丁氧基）、（c^Ci士芳氧 (210X 297公棼）

V Η ^ ϊ Π /C—Ν—Β—c—Q _ΝC(R13)—A—R1 COOCH. (XI)

ί中I、A、B、Q、RG、R1及Rl3係如上述針對式IX及X之定 義’；，、、'後將其於諸如上賴於將式IX化合物環化之酸或驗之作 用下’進行環化成為式XII化合物 〇II W 、N〆 \ / N-C. R〇/ \

〇〇 II B—C—Q (XII) 萘專 中1 '^di -I t2 v —i!ppv、 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 其中W為R^-A-CXR13)且V、B、Q及R〇係如上述針對式Ia及χ 所定義。然後從該式XII化合物，藉由將基團c〇_Q水解成羧酸 COOH，並接著以如上述用於將式Π與ln化合物偶合之方法， 與式III化合物偶合而獲得式la化合物。在此亦然，於環化期間， 官能基可以受保護形式或以前驅物之形式存在。 另一用以製備式la化合物之方法係，例如，將式χιπ化合物， -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210Χ 297公筇 588051 A7 五、發明説明（鈥） R0〆

N 、 Η

R 11 jj vy/C、ijJ，B~c—N— 'Η 「R2a | f. 网 -C - —ό— - CH^~ —E (XIII) 中1 i2b L h 曾Ί弋 R g R 津,¾ irfT-^S 經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 其中w為rlaxr13)且，其他定義係應用如上所指示之定義，與 光氣、硫代光氣或相對應之相等物（類似於S.歌得使密特 (Goldschmidt)與 M·維克(Wick)，Liebigs Ann· Chem. 575 (1952)， 217-231 及 C·托普(Tropp)，Chem. Ber· 61 (1928)，1431-1439) 進行反應。 將胺基官能性轉化為胍基官能性之作用，可使用下列試劑完 成： 1· 〇_甲基異脲（S·懷斯(Weiss)與H·庫莫(Krommer)，化學通報 (Chemiker Zeitung) 98 (1974)，617-618) 2· S-甲基異硫脲(R.F.波恩(Borne)，M_L·佛瑞斯特(Forrester)與I.W. 瓦特斯(Waters)，醫藥化學期刊(J. Med. Chem .)20(1977)，771-776) 3·硝基_ S-甲基異硫膦（L_S·哈芬勒(Hafher)與r.e.伊凡斯 (Evans)，有機化學期刊(j.Org.Chem·) 24 (1959)，57) 4.甲醯胺基磺酸（K_奇姆(Kim)，Υ_-Τ·林(Lin)與H.S.摩歇爾 (Mosher)，四面體快訊(Tetrah· Lett·) 29 (1988)，3183-3186) 5· 3,5-二甲基-1-吡唑基甲醯脒鑌硝酸鹽（F.L.史考特(Sc〇tt)，D.a 歐杜諾凡(OOonovan)與J.萊力(Reilly)，美國化學協會期刊(j Amer 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規梏 -5Θ-- (210X297公缔） (請先閱讀背面之注意事項再填頁) •裝· 訂 線 588051 A7 B7 五、發明説明)

Chem· Soc·) 75 (1953)，4053-4054) 6· N，Nt-第三丁氧幾基-S-甲基異硫脲（r· j·柏格龍(Berger〇n) 與J.S·麥克曼尼斯(McManis)，有機化學期刊(j. 〇rg· chem.) 52 (1987)，1700-1703) 7· N-烧氧羰基-、N，Nf_二烧氧羰基-、N-烧羰基-與N，N，-二燒幾 基-S_甲基異硫脲（H.沃爾緯柏(Wollweber)，H.庫林格(Killing)， Ε·尼莫耳(Niemer)，Α·威迪格(Widdig)，R安得魯斯(Andrews)，H.-P 舒爾茲(Schulz)與 Η·湯馬斯(Thomas)，Arzneim· Forsch·/藥物研究 34(1984)，531-542)。 月米類可藉由相對應之氰基化合物藉添加醇類(如曱醇或乙醇) 於酸性無水之介質中（如甲醇或乙醇），及隨後予以胺解，例如以 氨氣於醇中(如異丙醇、甲醇或乙醇)處理(G.Wagner，P Pichterand Οι· Gafbe，Pharmazie 29 (1974)，12-55)。其他製備脒類之方法為將 加至氰基，接著曱基化該生成之硫代醯胺及隨後與氨氣反應 (GDR專利號235 866)。再者，羥基胺可加至氰基，所生成之N_ 羥基脒隨後若需要亦可，例如藉由氫化作用，被轉化為脒類。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 關於式I化合物之製備，另外乃完整地參考waA-96/33 9765 及下列之專利：WO-A-94/21607、WO-A-95/14008、EP-A-449 079、 EP-A-530 505(US_A_5 389 614)、WO-A-93/18057、EP_A_566 919(US-A-5 397 796)、EP_A-580 _(US-A-5 424 293)及 EP-A-584 694(US-A·5 554分4) ’其中述及具有抑制血小板聚集作用之化合 物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 588051 A7 ΙΠ 五、發明説明（切） 該等式I化合物為具有藥學活性之有價值之化合物，適合(例 如)治療及預防炎症疾病、過敏性障礙或氣喘，式！化合物及其生 理上可忍受之鹽類可以治療或預防用醫藥品型式，根據本發明施 用至動物，宜施用至哺乳動物，特別是人類；其可獨自呈醫藥品、 互相混合成藥品或以可經内服或非經腸道投藥，且做為除了習用 之醫藥上無毒賦形劑與添加劑外，尚含有有效劑量之至少一種式 I化合物及/或其生理學上可忍受之鹽類作為活性成份。 因此本發明亦關於用作為醫藥品之式〗化合物及/或其生理上 可忍受之鹽類、利用式I化合物及/或其生理上可忍受之鹽類生產 供治療療及預防刖述疾病或例如治療及預防炎症疾病用之醫藥品 之用途，以及式I化合物及/或其生理上可忍受之鹽類供治療及預 防這些疾病之用途。本發明亦關於含有有效劑量之至少一種式J 化合物及/或其生理學上可忍受之鹽類以及習用之醫藥上無毒賦形 劑及/或添加劑之醫藥組成物。 經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 該等醫藥品可，例如以丸劑、片劑、經薄膜塗覆之片劑、糖 包覆片劑、粒劑、硬與軟明膠膠囊、溶液、糖漿、乳液或懸浮液 之形式經口服投藥。然而，亦可例如以栓劑之形式經直腸完成投 藥，或例如以注射或注入溶液、微膠囊或藥棒之形式非經腸道地 投藥，或例如以軟膏或酊劑之形式經皮膚投藥，或例如以鼻部喷 霧劑之形式經鼻部投藥。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210>^0^>iy A7 ---- -- B7 五、發明説明（f/ ) 根據本發明所使用之醫藥製劑，係以本身已知之方法，除了 式I化合物及/或其生理學上可耐受鹽類之外，尚使用醫藥上為惰 性之無機及/或有機賦形劑而製備得。對於丸劑、片劑、糖包覆^ 劑與硬明膠膠囊之製造，可使用，例如，乳糖、玉米澱粉衍 生物、滑石、硬脂酸或其鹽類等。用於軟明膠膠囊與栓劑之賦形 劑為，例如，脂質、蠟類、半固態與液態多醇類、天然或經硬^ 之油類等。適用於製備溶液(如注射溶液）、或乳濁液或糖漿之賦 形劑為，例如，水、醇類、甘油、多醇類、蔗糖、轉化糠、葡萄 糖、蔬菜油類等。適合微膠囊、植入劑或藥棒之賦形劑為例如經 乙酸與乳酸之共聚物。這些醫藥製劑通常含有約0·50至90%以重 量計式I化合物及/或其生理上可忍受之鹽類。 除了活性化合物與賦形劑之外，醫藥製劑亦可額外含有添加 劑，例如，填充劑、崩解劑、黏著劑、潤滑劑、溼潤劑、安定劑、 乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑或芳香劑、增稠劑、 稀釋劑、緩衝物質、及其他溶劑或助溶劑或用於達到儲存功效之 試劑，以及用於改變滲透壓之鹽類、塗覆劑或抗氧化劑。彼等亦 可含有二或多種式I化合物或其生理上可财受鹽類。除了至少一 種式I化合物及/或其生理學上可耐受鹽類之外，其又可含有一或 多種其他治療上具活性之物質，例如具有消炎活性之物質。再者， 其除了至少一種式I化合物及/或其生理上可忍受之鹽類，亦可含 有一或多種其他具有治療或預防效果之活性物質，例如具有抗炎 作用的物質。醫藥製劑通常含有〇·2至500毫克(宜為i 2 1〇〇毫 克)之式I活性化合物及/或其生理上可忍受之鹽類。 本紙張尺度適财關家料（CNS ) A4«L^ ( 210X2^^7 588051 A7 B7 五 、發明説明（A) 和Λ +匕5物具有抑制細胞—細胞或細胞—基質間交互作用過 係與VLA_4x體與其配基間之交互反應細）之能力。 式I化合物之活性可，例如，於一項其中係針對含有πΑ_4受體 ^細胞（例如自血球），與此受體之配位體（例如與VCAM·卜 ^此目的其亦可有利驗由遺紅鋪備得）結合的作用進行測 里之分析中獲得證實。此類分析之細節係經描述於下文。尤其， 式I化合物能夠抑制白血球之黏連和移動，例如將白血球黏^至 m作用（如上所解釋），經由vcam_i/vla_4_黏連_ 控制。此外，作為抗炎劑時，式j化合物及其生理上可忍受之鹽 類因此適合療及獅—独受體與其配基間之交互反 應為基礎或可藉抑制此種交互反應而受到影響的疾病，特別地皇 係適合治療及獅-些由(至少部分地由)不欲程度的白血球黏連 及/或白企球移動所造成的疾病或與其相關聯者，或適合預防 輕或治療-些應減少自血球黏連及/或移動的情形。 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 式I化合物於具有非常不同病因之發炎性徵候群中，可使 例如，作為較咖。根據本發明之式丨化合物侧於，例如， 治療或獅風齡關節炎、炎_絲（潰隸轉炎）、 紅斑性絲，或祕治療或獅巾姆鱗敵炎軸症，例如 多發性硬彳b，或胁轉或獅氣喘或職症，例如遲發型 症（第IV類過敏症），以及又胁治療或預_血管病症、動脈 粥瘤硬化，用於'冶療或預防糖尿病，用於預防器官移植之損宝， 用於抑制料種惡性疾病中之_生長鎌瘤轉移，用於治ς癌 j -.，·.〜—一 (210X 297公勢） b紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 疾 而中…/或影響一， 野緩或治癒疾病之目的。 且適合針對丨’糖可於廣範圍之限輸内有所變化， 化合物或待=======所採用之 =慢:病狀況或是否進行預 至100毫券Π重勺75公斤的成人而言，每日劑量為大約0.01 2 古古/ ^克 係αι至10毫克/公斤，尤其是〇.3至 ，克么斤(體重），以達到有效之結果。於靜脈 毫 劃 了日劑量—般為大請mo毫克/公斤，較佳係_至10 克/公斤(體重）。尤其在補大量鄕之_下，可將每日劑量到 分成多於-次’例如2、3或4部分投藥。若適當，可能需要（視 個人之籠而定）從職示之每日·增加或減少。 因此本發明亦關於供抑制白血球黏連及/或移動，或抑制 VLA-4受體的式I化合物；以及利用式〗化合物及/或其生理上可 忍受之鹽類生產為此目的之醫藥品之用途，亦即供治療及預防白 血球黏連及/或移動呈現不欲程度之疾病或與YLA-4依存之黏結 過程有關之疾病，以及關於利用式I化合物及/或其生理學上可耐 受鹽類治療及預防此類疾病之用途。 式I化合物及其鹽類可進一步用於診斷之目的，例如活體外 之診斷，以及作為涉及VLA-4阻斷或影響細胞一細胞或細胞一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ297ϋ 588051 A7 B7 五、發明説明（夂） 基質間交互作用之生化研究的輔助工具。其亦可用於製備其他化 合物，尤其是其他可由式I化合物獲得之化合物之中間體，例如 藉修飾或引入基團或官能基之方式製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填頁) •裝· 、-口 線 經漓部中央標率局員工消費合作社印製 ---^——.一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公蝥） 588051 Μ Β7 五、發明説明（iT) 實施例 化合物係藉由質譜(MS)及/或NMR光譜之方式鑑定。經由使 用含有’例如’醋酸或三氟乙酸之流洗劑的層析術予以純化，然 後再經冷凍乾燥之化合物，有時仍含有（視該冷凍乾燥程序而定） 該流洗劑所衍生而來之酸類，且因此部分或完全以所使用酸之鹽 類形式，例如呈醋酸鹽或三氟乙酸鹽之形式獲得。 縮語具有下列意義： DMF N，N-二甲基甲醯胺 THF 四氫呋喃 DCC N，M-二環己羰二亞胺 HOBt 1-羥基苯并三唑 HOOBt 3-經基_4·氧代-3,4-二氫·1，2,3_苯并三口井 實例1 : 經滴部中央標率局貝工消費合作社印裂 (S)-3-(((R，S)-4-(4 -（胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-苄基-4 -曱基-2, 5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)-2-(1-金鋼烷甲氧基羰基胺 基）丙酸

NH

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f )

Si !f 卜Π 588051 A7 ------- B7 五、發明説明（冰） 經滴部中央標準局貝工消费合作社印製 la) (R，S)-4-(4-氰基苯基)-4一曱基_2,5_二氧代咪唑啶 將20克⑽毫莫耳)對-乙醯基苯甲腈、115 6克碳酸錄(121莫 耳)及11· 6克氰化鉀(178毫莫耳)溶於_毫升之5〇%乙醇與5〇% 水混合物巾’於抓下獅該齡物5小時並令其難溫下靜置 過夜。_ 6N氫氯酸將該溶液調至ρΗ6·3，接著於室溫下授掉中兩小時’以吸引法滤出沉澱物，以水洗務並於高度真空中利用五 氧化二磷乾燥之。 lb) ((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑啶—1—基）乙 酸曱醋 於氮氣下將1』68克納(46.47毫莫耳)溶於11〇毫升絕對甲醇中， =10克(R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代味麵(46· 47 毫莫耳)處理該澄清溶液，並迴流該混合物2小時，添加7· 克 (46.68毫莫耳)峨化鉀並於一小時内逐滴添加一由4·53亳升氣乙 酸曱醋(51· 3毫莫耳)於5毫升曱醇中形成之溶液；加熱該混合物 至沸騰歷時6小時，令其於室溫下靜置過夜並抑濃縮，令其油狀殘餘物於矽膠上使用二氣甲烷/乙酸乙酯（9:1)層析，產量：8 克(66%)。 lc) ((R，S)-4-(4-氰基苯基)-3-苄基一4-甲基-2,5-二氧代咪唑咬—1-基）乙酸曱酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Λ4^* 7210¾¾] (請先閱讀背面之注意事項再填. 頁 裝_ -訂 線 588051 A7 B7 五 、發明説明（Γ/) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 $氣及(TC下’將754毫克(17·27毫莫 克（15.7毫莫耳)(似)-4-(4-氰基笨基)_納力至由4.5 錢-1-基）乙酸甲醋於25毫升絕對卿土^=代咪 溫下鮮舰合物15分鐘，添加2·ϋ5料(1? 27=中耳= 錢於室溫下膳舰合物4小時；於真辦麵_且耳^= 十利用庚炫/乙酸乙醋⑽層析其殘餘物，獲得9 81克(76%= 通化合物。 *1(1)(〇{，3)-4-(4-胺基-亞胺基-甲基)苯基)一3—苄基一4—甲基-2卜 二氧代咪唑啶-1-基）乙酸甲酯鹽酸鹽 土 ’將由4· 42克（11. 7宅莫耳）（(R，s)-4-(4-氰基苯基)一3—+基一4一 曱基-2, 5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸甲酯於8〇毫升絕對乙醇中形 成之懸浮液冷卻至〇°C，於溫度保持低於l(Tc之際，將無水鹽酸 氣體通入該懸浮液中直至腈帶不再存在於IR光譜中。將乙醇溶 液濃縮至一半，並以1升二乙醚處理之；於真空中濃縮該懸浮液 並於高度真空中乾燥其殘餘物；將如此獲得之中間體溶於⑼毫 升絕對異丙醇中並於50°C下以13.7毫升之1·9Ν氨的異丙醇溶液 處理之。在50°C下攪拌5小時後，冷卻該反應混合物且將其倒入 1升二乙醚中，以吸引法濾出沉澱物後，濃縮其濾液，合併兩個 殘餘物並藉層析法於矽膠上利用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水 (9:1:0· 1:〇· 1)純化之，獲得2· 94克(64%)標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^ ( 210>^97^>^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填. 頁 -裝. 訂 線 • I I In 588051 A7 -----—____ll 五、發明説明（π ) 一 t ((R，S)-4-(4-胺基—亞胺基—甲基)苯基)—3_节基+甲基n -氧代咪錢-l—基）乙酸鹽酸鹽 7 j·82克(7·2毫莫耳）（(R，S)-4-(4-胺基-亞胺基-甲基)苯基)一 3下基-4-甲基-2, 5-二氧代味唑咬—；[一基）乙酸甲g旨鹽酸鹽於6〇毫 升濃鹽酸巾迴流加熱5小時，於真空巾濃縮該溶液，並以水稀釋 其殘餘物且予以冷;東乾燥，獲得1.885克(63%)標題化合物。 lf) (S)-3-胺基-2-苄氧基羰基胺基丙酸第三丁酯 令10。克⑷毫莫耳攸一3—胺基—2一辛氧基幾基胺基丙酸於1〇〇毫 ^二吟烧、100毫升異丁稀及8毫升濃H2S04之混合物中，在壓熱 器内且?氮氣壓力* 2〇atm下搖蕩3天，排除過量之異丁烯並添 加150耄升一乙鱗及15〇耄升飽和之似}{(；〇3溶液至該剩餘之溶液 中，分離各相並分別以100冑升二乙鱗萃取其水相兩次，分別以 1〇〇毫升水洗滌其合併之有機相兩次，且以乾燥之。於真 空中去除溶舰，獲得9· 58克⑽)淡黃色油狀標題化合物。 經滴部中央標準局員工消f合作衽印製 lg) (S)-2-苄氧基羰胺基—3—第三丁氧基羰基胺基 -丙酸第三丁酯 於〇(：下，將8.9克(40.8毫莫耳)二碳酸二第三丁醋及隨後之以 NaOH逐份加至一由10克(34毫莫耳）（s)—3_胺基_2—苄氧基羰基 胺基丙酸第三丁酯於600毫升THF/水(2:1)中形成之溶液中，使 溶液之pH值介於9與10之間（消耗掉1N Na〇H 32毫升），於室溫 本紙張尺度適财咖家縣（CNS ) Λ4%1Γ(1Τ〇 ____ ________ 111588051 A7 五、發明説明) 經滴部中央榡準局貝工消費合作社印製 下攪拌3小時後，添加1升水並以二乙醚萃取該混合物3次。以 硫酸鈉乾燥後，過濾之並於真空中去除其溶劑，於矽膠上利用二 氣甲烷/甲醇(20:1)層析其殘餘物，獲得1319克(98幻標題化合 物。 lh) (S)-2-胺基3-第三丁氧基羰基胺基丙酸第三丁酯鹽酸鹽 以10% Pd/C於甲醇/HC1 +氫化1U克⑻一2一辛氧紐胺基—3一 第三丁氧基麟胺基-丙酸第三了s旨，15小時後，過滤該混合物 並於真空中濃縮其濾液，獲得9.77克(99°/。)無色固態之標題化合 物。 li) (S) 2 (1-金鋼烧基甲氧基羰胺基)—3—第三丁氧基羰基胺基丙 酸第三丁酯 7由10.9克(65.4毫莫耳)1-(經曱基)金鋼燒及1〇. 6克(65· 4 毫莫耳)羰基二咪唑於60毫升THF中形成之溶液在5〇t下攪拌L 5 小時，添加含有9.7克⑶· 7毫莫耳)(S)-2-胺基+第三丁氧基 幾基胺基丙酸第三丁醋鹽酸鹽之25毫升THF及5.6毫升(32· 7毫 莫制基乙基胺，並於赃下攪拌該混合物4小時並令其 於=溫下靜置過夜；於真空中去除其溶劑並於硬膠上使用庚烧/ 旨(7:3)層析其殘餘物，獲得8·7克⑽)無色油狀之標題 化合物。 本、氏張尺度適用巾關家轉（CNs) Λ4·( 2丨~ -- (讀先閱讀背面之注意事項再填ml頁) -裝· 、1Τ 線 588051 A7 Β7

五、發明説明（A lj) (S)-2-(1-金鋼烷基甲氧基羰胺基)-3-胺基丙酸第三丁酯 將8.7克(19.22毫莫耳）（3)-2-(1-金鋼烷基曱氧基羰胺基)-3- 第三丁氧基羰基胺基丙酸第三丁酯於180毫升三氟乙酸/二氣甲 烷(1:1)中之溶液於1分鐘後添加至1·5升冰冷之NaHC03溶液中， 以二氯曱烷萃取該混合物，然後以硫酸鈉乾燥其合併之二氯甲燒 相，經過濾及於真空中去除溶劑後，獲得6.35克(94%)無色固態 之標題化合物。 lk) (S)-3-(((R，S)-4-(4-胺基-亞胺基-甲基)苯基)一3一苄基一4一甲 基-2, 5-二氧代咪唾咬-1-基）乙醢基胺基)-2-(1-金鋼烧基甲氧基一 罗炭基胺基）丙酸 將417毫克(1毫莫耳)((r，s)-4-(4-(胺基-亞胺基—甲基)苯基)一3一 苄基-4-甲基-2, 5-二氧代味ϋ坐e定-1—基）乙酸鹽酸鹽及1⑽毫克（1 毫莫耳)H00Bt懸浮於5毫升DMF中，並於〇°c下以220毫克（1 1 毫莫耳)DCG處理之，令此混合物於0。^拌卜卜時且於室溫下 麟中小時，然後添加353毫克(1毫莫耳）⑻—2—(1—金鋼烧基 甲氧基幾絲)-3-胺基丙酸第三丁8旨及117微升(().9毫莫耳昏 乙基嗎福t於室溫下攪拌該混合物2小義令其於室溫下靜置 過夜。經過濾後，於真空於濃縮其濾液且神膠上_二氣甲烧 /甲醇/冰目A/水(9·ι:〇· 1:0.1)層析其殘餘物。經濃縮其產物析 出物後，將其殘餘物溶於4毫升強度之三氟乙酸中並於 下授摔1小時，於真空中絲三氟乙酸，將殘餘物分溶於二^ (請先閱讀背面之注意事項再填·

裝I 線 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^77Ι〇^ (210x297公犛） 588051 A7 __—_ B 7五、發明説明（6/ ) 及水中，濃縮其水相並藉層析法於矽膠上利用二氯甲烷/甲醇/冰 醋酸/水(9:1:0.1:〇.1)及隨後藉製備11?1£於即-18上純化其殘餘 物，經濃縮其產物析出物及冷凍乾燥後，獲得26.3毫克(4%)標 題化合物。 FAB-MS: 659.4 _) + 實例2 (S)-3((S)-4-(4-(胺基-羥亞胺基-甲基）苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2, 5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)-2一(1-金鋼烷基甲氧 基羰胺基）丙酸

(請先閱讀背面之注意事項再填. 頁 -裝· 、-口 2&)((8)-4-(4-氰基苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代。米 唑啶-1-基）乙酸2-萘甲酯 在冰浴冷卻下’將5. 28克(110毫莫耳）氫化鈉加至一由13· 66克 (50毫莫耳)((S)-4-(4-氰基苯基)-4-曱基-2,5-二氧代口米唾α定一 1 一 基）乙酸於100毫升絕對MF中形成之溶液中，於室溫下擾摔1 小時後，在1小時内添加24.3克(110毫莫耳)2-漠甲基萘，令此 反應混合物於室溫下攪拌20小時且接著倒入乙酸乙酿/水混合物 中。經相分離後，以乙酸乙醋卒取其水相，以水洗蘇其人併之有 一一 丨 ___ — —--— ------------------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公棼） '^·· --- 線 經满部中央標率局負工消費合作社印裝 588051 A7 五、發明説明（) 機相兩次並以硫酸鎂乾燥之，經過濾且於真空中去除其溶劑後， 於矽膠上利用庚烷/乙酸乙酯（2:1)層析其殘餘物，獲得8.51克 (56%)標題化合物。 2b) ((S)-4-(4-(胺基-經亞胺基一甲基)苯基)—3一(2一萘甲基)—4一甲 基-2, 5-二氧代咪唑啶-1 一基）乙酸2一萘甲酯 將1. 67克(24毫莫耳)羥基銨氣化物及5. 〇4毫升(36毫莫耳)三乙 胺加至一由6·64克(12毫莫耳)((S)—4-(4-氰基苯基)—3—(2—萘曱 基)-4-甲基-2, 5-二氧代咪唑啶一 1 一基）乙酸2一萘曱酯於12〇毫升 絕對乙醇中形成之>谷液中，並迴流加熱該混合物2.$小時，於真 空中去除其溶劑並將其殘餘物分溶於乙酸乙酯及水中，分離各相 並以乙酸乙@旨萃取其水相，财洗雜合併之機相且以硫酸鎮 乾燥之；經過渡後，於真空中去除其溶劑，獲得6 〇8克(86%)標 題化合物。 2c) ((S)-4-(4-（胺基-羥基亞胺基-甲基）苯基)一3一(2一蓁甲基)一4一 曱基-2, 5-二氧代咪唑咬-1—基）乙酸 以氫氧化鈀/硫酸鋇於200毫升絕對甲醇中氫化2克(3·4毫莫 耳）((S)-4-(4-（胺基-羥亞胺基一甲基）苯基)一 3-(2 一萘甲基4一甲 基-2, 5-二氧代味麵+基）乙酸2—萘甲酯4小時，遽出催化劑， 於真空中濃縮其濾液並令其殘餘物與乙酸乙酯一起授拌，以吸引 法遽出產物且於高度真空中乾燥之，獲得〇·56克(37%)標題化合 本紙張尺度適财®财縣（CNS ) /Wm ( 210x2^^7 (請先閱讀背面之注意事項再填- -裝- 線 經滴部中央榡準局貝工消費合作社印¾ ______—__ 137588051 A7 五、發明説明（C ) 物。 2d) (S)-3-((S)-4-(4-（胺基-羥基亞胺基一甲基）苯基)一3一(2一萘甲 基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)_2—(1—金鋼烧 基甲氧基幾基胺基）丙酸第三丁酯 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 將163毫克(〇·5毫莫耳)T0TU(0-(氰基（乙氧基羰基)亞甲胺基)一 1，1，3,3-四甲基錁四氟硼酸鹽）及165毫克（126毫莫耳)二異丙 基乙基胺加至一由223毫克(0.5毫莫耳）（(S)-4-(4-(胺基-羥基 亞胺基-甲基)苯基)- 3- (2-萘曱基)-4-甲基-2,5-二氧代咪嗤咬-1一 基）乙酸及176毫克(0· 5毫莫耳)(S)-2-(1-金鋼烷基甲氧基羰基 胺基)3-胺基丙酸第三丁酯（參見實例1)於1〇毫升絕對DMp中形 成之溶液中，於室溫下攪拌2小時且靜置過夜後，於真空中濃縮 該反應混合物，並將其殘餘物分溶於乙酸乙酯及水中，分離各相， 以乙酸乙酯萃取其水相，且以飽和之NaHC03溶液及水洗滌其合併 之有機相。以硫酸鈉乾燥、過濾且於真空中濃縮其濾液後，將其 殘餘物溶取於乙酸乙酯中並依序以KHS04/K2S04溶液、飽和之 NaHC〇3溶液及水洗滌該溶液，接著以硫酸鎂乾燥之，獲得240毫 克(62%)標題化合物。 2e) (S)-3-((S)-4-(4-（胺基-經基亞胺基-甲基）苯基)-3-(2-萘甲 基)-4-甲基-2, 5-二氧代味唾咬-1-基）乙醯基胺基)-2-(1 -金鋼燒 基曱氧基羰基胺基）丙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規将(210xL7^ ) 05 A7 _________ β7 五、發明説明（印） 將220毫克(0.28毫莫耳）（S)-3-((S)-4-(4-(胺基-羥基亞胺基-甲基)苯基)-3-(2-蓁甲基)-4-甲基-2, 5-二氧代啦坐咬-1-基）乙醯 基胺基)-2-(1-金鋼烷基曱氧基羰基胺基）丙酸第三丁酯溶於2〇 毫升90%強度之三氟乙酸中，於室溫下1小時後，於真空中去除 三氟乙酸並令其殘餘物與二乙醚一起攪拌，以吸引法濾出產物， 以二乙醚洗滌之並於高度真空中乾燥之，獲得no毫克（54%)標 題化合物（以三氟乙酸鹽型式）。 ES⑴-MS: 725.4 (M+H) + 實例3 (S)-3-(((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2, 5-二氧代咪嗤°定-1-基）乙酼基胺基)_2_辛基胺基毅基胺基丙酸

Wi 中:乃 曾，;戈 津.壤 經满部中央標準局負工消費合作社印製 3a) (S)-3-(((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-甲基）苯基)-3-苄基-4-甲基-2, 5-二氧代咪唑啶-1-基）乙醯基胺基)-2-胺基丙酸二鹽酸鹽 以氫氧化鈀/硫酸鋇氫化一由4.4克（6.7毫莫耳）（s)-3-(((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-曱基)苯基)-3-苄基-4-曱基-2, 5-二 氧代ϋ米吐咬-1-基）乙醯基胺基)_2-辛氧基幾基胺基丙酸[藉類似 實例1之方式偶合((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-甲基）苯基)-3-+ ___66___________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X297公^ ) A7 _— _一_______ β7 五、發明説明（ΖΓ) 基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑啶—i—基）乙酸鹽酸鹽及〇3—胺基一 2一 午氧基減胺基丙酸第三丁醋以及隨後以類似實例j之方式裂解 其第三丁1旨而製得]於謂毫升甲醇中形成之溶液，渡出催化劑， 於真空中去除其溶劑並令其殘餘物於下於4〇毫升6N鹽酸中 攪拌30分鐘，於真空中濃縮該溶液，以水稀釋並冷凍乾燥之， 獲得2. 39克(77%)標題化合物。 3b) (S)-3-(((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基-甲基）苯基)一3-午基一4一 甲基-2, 5-二氧代咪唑啶-丨―基）乙醯基胺基)—2—苄基胺基羰基胺基 丙酸 將〇· 4毫升二異丙基乙基胺(2· 4毫莫耳)及〇· 15毫升（1· 2毫莫耳） 異氰酸苄酯加至一由570毫克(1.2毫莫耳)(S)-3-(((R，S)-4-(4-(月女基-亞胺基-甲基）苯基)-3-+基-4-甲基-2,5-二氧代咪嗤咬-1 一 基）乙醯基胺基)-2-胺基丙酸二鹽酸鹽於20毫升絕對DMF中形成 之溶液中’於室溫下攪拌4小時後，於真空中去除其溶劑並藉層 析法於矽膠上利用二氣甲烷、二氣甲烷/甲醇(8:2)及最後之甲醇 純化其粗產物；經濃縮其產物析出物後，將其殘餘物溶於水中並 予以冷凍乾燥，獲得70毫克(10%)標題化合物。 FAB-MS: 600.3 (M+H) + 實例4 (SM ((R，S)-4-(4-胺基-亞胺基-甲基）笨基)-3-苄基-4-甲基-2, 5-二氧代咪唑啶―丨―基）乙醯基胺基)—2—苄基胺基硫代羰基胺基 本紙張尺度適财關家料（CNS ) MJm ( 2i〇>?2^IT "—- 588051 五、發明説明（从） 丙酸 kl B7

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η Hr ή

-OH 〇 蔡i 中利

類似實例3之方式藉採用異硫代氰酸句旨取代異氰 ES(+)-MS: 616.3 (M+H) + 實例5 ((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基_甲基）苯基)_3_(㈣甲基)_ 2酸奸基) ΗΝ (請先閱讀背面之注意事項再填· -裝- 頁

、1T 經满部中央標準局員工消費合作社印掣

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Ν、 〇Η〇 Ό Ύη 察f 中: Ή 添加3.93克(12毫莫耳)T0TU(參見實例2)及2·〇4毫升二二胺01克(12毫莫耳)Ν—苄氧基羰基、L，胺酸及^ 克(12笔莫耳)嗎福咁於30毫升絕對DMp中形成之溶液中於a 線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（Cns )Λ4規将（210x297公垃） 588051 A7 --"~---五、發明説明U；7 ) 一 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 /皿下猶2小啸’於真空巾去除其賴，將錢餘物溶取於乙 Ha i〇IS04/K2S〇4水溶液洗滌三次，以飽和之讓队 禮洗;仏二-人且以水絲三:欠，_硫酸鈉乾燥、减且於真空 中去除溶劑後，獲得3.88克Μ氧級基七__替嗎德 產物’其經薦默於甲醇中氫化以移除魏紐基後，獲致2.11 克(95%)標題化合物。 5b) L-(N-曱基門冬胺醯基地〇tBu》一L，胺酸醯替嗎咁 此化合物係藉偶合L-Z-N(CH3)-Asp(0tBu)-0H及L-纈胺酸醯替嗎 咁及隨後以a)所述方式氫解其2基(苄氧基羰基）而製得，由139 克(7· 5毫莫耳)L-纈胺酸醯替嗎啉製得2·4克(86%)標題化合物。 5c) ((R，S)-4-(4-（胺基-亞胺基一甲基)苯基)一3一(2一萘甲基)一4一甲 基2, 5-二氧代味。坐咬—1—基）乙醯基—L-(N—曱基門冬胺醯基)_L-纈 胺酸醯替嗎咁 此化合物係藉偶合((R，S)-4-(4-(胺基-亞胺基-甲基）苯基)一3一(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑啶-1-基）乙酸鹽酸鹽[以類似實 例1之方式利用2-漠甲基萘取代午基漠而製得]與l-(N-甲基門 冬胺醯基(0tBu))-L-顯胺酸，且隨後以90%強度之三氟乙酸以類 似實例2之方式裂解其第三丁酯而製得。 ES(+)-MS: 728.4 (M+H) + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規梏（21〇X 297〇^Ty (請先閱讀背面之注意事項存填· 裝-- ,1¾ 頁)

、1T 線 588051 A7 五、發明説明（) 其他之胺基甲酸酯可以類似實例1化合物之方式製得，例如具下式之(S)-3-(((S)-4_(4-(胺基-亞胺基-甲基）苯基)-3- +基—4-甲 基-2, 5-二氧代u米峻咬-1-基)-((R，S)-2_(2-甲基丙基）乙醯基胺 基)-2-(環己基甲氧基羰基胺基）丙酸

之氯乙酸酯。 (請先閱讀背面之注意事項再填HI頁) .裝· 經漪部中央標準局貝工消費合作社印製 生物活性之研究 為測試式I化合物對於VCAM-1與VLA-4之間交互作用之活 性’遂使用專“於此項交互作用之分析，做為試驗方法。細胞結 合組成物（即，VLA-4-整合蛋白）係以其做為位於人類1J937細 胞(ATCC CRL 1593)(其屬於白血球細胞族群）上之表面分子的 自然形式提供。使用藉由遺傳工程製備得，且係由人類VCAM4 胞質外區域及人類IgGl次類免疫球蛋白之恆定區所組成的，重 組型可溶性融合蛋白質做為專一性結合組成份。 本紙張尺度適财_家料（CNS) 線 588051 A7 B7 五、發明説明（θ ) 试驗方法 為測量 U937 細胞(ATCC CRL 1593)黏連至 hVCAM-l(l-3)-IgG 之作用所進行之分析 1·人類VCAM-l(l_3)-IgG與人類CD4-IgG之製備 使用表現人類VCAM-1胞外區域之基因構築，將其與得自布 萊恩喜得(Brian Seed)博士，麻州公立醫院，波士噸，USA之人類 免疫球蛋白IgGl重鏈之基因序列(樞紐、CH2與CH3)續合。該 可溶性融合蛋白質hVCAM-l(l-3)-IgG含有三個人類VCAM-1之 胺基末端胞外類-免疫球蛋白區域（戴樂(Damle)與艾洛夫 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (Arnffo)，Proc· Natl· Acad. Sci. USA 1991，88，6403)。CD4-IgG (柴特麥斯(Zettlmeissl)等人，DNA與細胞生物學(DNA and Cell Biology) 1990，9，347)係做為陰性對照組之融合蛋白質。經於 COS細胞(ATCC CRL 1651)中所進行之DEAE/糊精·介導的DNA_ 轉感染作用後，根據標準程序（奥斯柏(Ausubel)等人，分子生物 學之現今策略，約翰威利父子(John Wiley & Sons)股份有限公司， 1994)，將該等重組型蛋白質表現做為可溶性蛋白質。 2·為測量U937細胞黏連至hVCAM-l(l-3)-IgG之作用所進行之 分析 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )/\4規祐（210X 2W公龄） 588051 kl B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（)

2·1將96-槽微滴定測試平盤(Nunc Maxisorb)於室溫下，與100微 升/槽之山羊·抗-人類1gG抗體溶液(10微克/毫升存於50 mM

Tns ’ pH 9.5)培育1小時。將抗體溶液移除之後，以pBS完成一 次漂洗。 2·2將150微升/槽之阻斷緩衝液(1% BSA存於PBS)置於該平盤 上’於至溫下培育〇·5小時。待將阻斷緩衝液移除之後，以PBS 完成一次漂洗。 2·3將母槽1〇〇微升之經轉感染cos細胞的細胞培養物上清液置 於該平盤上，於室溫下培育h5小時。c〇s細胞係以編碼與人類 IgGl之Fc部分偶合之，vcam]的三個胺基末端胞外類_免疫球 蛋白區域(hVCAM-l(l-3)-IgG)之質體轉感染。hVCAM-l(l-3)-IgG 之含量為約0.5-1微克/毫升。待將培養物上清液移除之後，以PBS 完成一次漂洗。 2.4將該平盤於室溫下，與1〇〇微升/槽之fc受體阻斷緩衝液(1 毫克/毫升之γ·球蛋白、1〇〇 mM NaQ、100 μΜ MgCl2、100 μΜ MnCl2、100 μΜ CaCl2、1 毫克/毫升 BSA 存於 50mM HEPES，pH 7·5)培育20分鐘。待將Fc受體阻斷緩衝液移除之後，以PBS完 成一次漂洗。 2.5首先將20微升結合緩衝液(1〇〇 mM NaCl、1〇〇 μΜ MgCl2、100 μΜ MnCl2、100 μΜ CaCl2、1 毫克/毫升 BSA 存於 50mM HEPES， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AAim ( 210X297^^ ) ---------批衣—— (請先閱讀背面之注意事項再填Ιί!頁) 、-口 線 588051 A7 ____________ B7 五、發明説明（7/ ) pH 7_5)導入，然後將存於1〇微升結合緩衝液中之受測試物質加 入，並將混合物培育20分鐘。使用對抗vccAM—i之抗體(BBT，

No· BBA6)及對抗 VLA-4 之抗體（Immunotech，No. 0764)做為對 照組。 2.6將U937細胞置於Fc受體阻斷緩衝液中培育2〇分鐘，然後 以定量吸管，以1X10V毫升且，以每槽100微升之總量吸取(最 終體積125微升/槽)加至平盤中。 2_7將平盤以45。之斜角，緩慢地浸入終止緩衝液(1〇〇mMNaC卜 100 μΜ MgCl2、1〇〇 μΜ MnCl2、100 μΜ CaCl2 存於 25 mM Tris， pH7·5)中，並甩乾。重複該程序。 2·8然後將50微升/槽之染料溶液(16·7微克/毫升赫斯特(H〇echst) 染料33258、0.5%三通x-ioo存於PBS)置於該平盤上培育15分 鐘。 2·9將平盤甩乾並以45。之斜角，緩慢地浸入終止緩衝液(丨⑻ 經滴部中央標準局貝工消費合作社印製

Nad、100 μΜ MgC〗2、1〇〇 μΜ MnC〗2、100 μΜ CaCl2 存於 25 mM

Tris ’ pH 7·5)中。重複該程序。然後，將該液體於細胞螢光計數 器(Milipore)(敏感度：5 ;濾器：激活波長：36〇nm，發射波長： 460nm)中進行測量。 由經染色U937細胞所發射之光強度，係測量黏連至hvcAM- 本紙張尺度適财關家辟（CNS ) AAmt, ( 210x7297^7 --Β7 五、發明説明〇) 一―·

Ul 3)-IgG及，殘餘在平盤上 添加之測試物質，抑制此㈣从U937細胞數目，因此而測得所 質對黏連作㈣該抑制_ 2ft °由各種濃度之測試物 黏連作用的抑制作用。 "纽仏值，其係導致50% 得到以下測試結果： 貫施例 3 4 5 10 =37/ VCAM-l細胞黏連作用測試 IC50 (μΜ) 1.25 11.5 10.5 0.73 9.5 (請先閱讀背面之注意事項再填頁 1 - - I - - I -I ·

• I I I! I 裝. 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规梏（21〇x2^^>H

Claims (1)

1. 80 8 5 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 公 ___ 專利申請案第87115671號 ROC Patent Appln. No.87115671 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - EncL (I) (民國92年9月㈧曰送呈） (Submitted on September ν'，2003) 1. 一種具下式I之化合物 10 〇II W N. z—Y 〇 II R .巳 C — N — a 1 b 2 1 2 R——C——R RI *c—l3 R3 一 CH; •E (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 式中 W 為 R^A-C^R13); Y 為羰基； Ζ 為 Ν(Ι^); Α 為一伸苯基； 20 B 為二價之C伸烷基，其可未經取代或經Cm烷基 取代； E及Ea分別獨立地為R1GCO; R°為可經苯基或萘基取代之Ck烷基； R及Ra分別獨立地為氫或Cw烷基； 25 R1 為-C(=NH)-NH2 或-C(=NOH)-NH2 ; R2、R2a& R2b分別獨立地為氫； R3 為 RUNH 或 CON(Ra)-R4-Ea ; -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）87336B-接l.doc 80 8 5 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 R4為二價之心伸烷基，其係經Cm烷基取代； R1G為羥基、Cm烷氧基或Het; R11 為 R12NH-CO、R12NH-CS 或 R14aOCO; R12為苯基-Ck烷基； 5 R13為氫或Cu烷基； R14a 為 R^-Cw 烷基； R16為一 5至10員之單環系基團或6至14員之二或 三環系基團，其中這些環係飽和； Het為嗎福咐基； 10 g及h分別獨立地為0或1 ;及 其中不對稱中心存在為立體異構形式或外消旋形 式，或其生理學上可耐受之鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R3 為 RnNH、或 CON(Ra)-R4-Ea ; 15 R11 為 R14aO_CO ; R14a為R'Cw烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R16為一 5至6員之單環系基團或6至12員之二或 三環系基團，其中這些環係飽和的；及 其中不對稱中心存在為立體異構形式或外消旋形 20 式，或者其生理學上可耐受之鹽類。 3. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 … W 為 R^A-QR13); Y 為一羰基； Z 為 N(R°); -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 588051 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 A 為伸苯基； B 為一二價之亞甲基，其係未經取代或經Cw烷基 取代； E及Ea 分別獨立地為R1GCO ; 5 R及Ra 分別獨立地為氫或Cm烷基； R°為可經苯基或萘基取代之Cu烷基； R1 為-C(=NH)NH2 或-C(=NOH)-NH2 ; R2、R2a及 R2b為氫； R3 為 RnNH 或 CON(Ra)-R4-Ea ; 10 R1G為羥基、Ci-4烷氧基或Het ; R11 為 RlsO-CO ; R15為RtCu烷基； R16為一 5至6員之單環系基團或6至12員之二或 三環系基團，其中這些環係飽和的； 15 Het為嗎福咐基；及 其中不對稱中心存在為立體異構形式或外消旋形 式，或者其生理學上可耐受之鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 W 為RLA-CXR13)且其中A為二價之伸苯基； 20 Y 為一羰基； Z 為 N(R°); " B 為一二價之亞甲基，其係未經取代或經Cu烷基 取代； E 為 R10CO ; -77 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 588051 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍 R及Ra 分別獨立地為氫或Cm烷基； RG為可經苯基或萘基取代之Cm烷基； R1 為 _C(=NH)-NH2 或-C(=NOH)-NH2 ; R2、R2a& R2b為氫； 5 R3 為 RUNH; R1G為羥基、Cw烷氧基或Het; R11 為 R150-C0 ; R13為Cw烷基； R15為RtCw烷基； 10 R10為一 5至6員之單環系基團或7至12員之二或 三環系基團，其中這些環係飽和的； Het為嗎福11林基；及 其中不對稱中心存在為立體異構形式或外消旋形 式，或者其生理學上可耐受之鹽類。 15 5.如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 W 為R^A-CXR13)且其中A為二價之伸笨基； Y 為一羰基； Z 為 N(R0); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B 為一二價之亞甲基，其係未經取代或經Cu烷基 20 取代； E 為 R10CO ; R及Ra 分別獨立地為氫或曱基； R°為可經苯基或萘基取代之Ci_6烷基； R1 為-C(=NH)-NH2 或-C(=NOH)-NH2 ; -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 588051 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 6. R2、R2a 及 R2b 為氫； R3 為 RUNH ; R1G為羥基、（^_4烷氧基或Het; R11 為 R150-C0 ; R13為Cw烷基； R15 為 R16-CH2 ; R16為環戊基、環己基、1-金鋼烷基、2-金鋼烷基或 原金鋼烷基； Het為嗎福咁基；及 其中不對稱中心存在為立體異構形式或外消旋形 式，或者其生理學上可耐受之鹽類。 一種製備如申請專利範圍第1至5項中一或多項之式 I化合物之方法，其包括將式II化合物 15 〇II α (II) z—丫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 與式III化合物 RI Η——N— 、2a -C~ R2 -C-[-CHr]—E (HI) R 其中 W、Y、Z、B、E、R、R2、R2a、R2b 與 R3 以及 -79 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 588051 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 ίο 15 20 g及h係如中請專利範圍第項中之定義，或者 ^二S能基可以經保護型式或前媒物型式存在，且G ^縣、（(^核_基、或經活化之減衍生 物，進行片段縮合作用而製備得。 :，於抑制白血球黏連及/或移動及/或抑制VLA-4 1之醫藥組成物，其係包含如申請專利範圍第Μ =I化合物及/或其生理學上可耐受之鹽類為活性成 如申請專利範圍第7項之醫藥组成物，其係用於治療 或預防發炎疾病。 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用於治療 或預防風祕Μ炎、纽腸疾病、全身紅斑性狼 瘡，或中柩神經系統之炎性病症。 10.如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用於治療 或預防氣喘或過敏症。 U.如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用於治療 或預防心血管病症、動脈粥瘤硬化、再狹窄或糖尿 病，用於預防!1官祕之損害，祕抑制於腫瘤生^ 或腫瘤轉移或用於治療癔疾。 7. 8. 9. 80 本紙張尺度適財目目家縣(CNS)A4規格 (210x297 公釐）