CZ302946B6 - Mikrogranule obsahující inhibitor žaludecní protonové pumpy, zpusob jejich prípravy a farmaceutický prostredek je obsahující - Google Patents

Abstract

Mikrogranule chránené proti úcinku žaludecních tekutin, obsahující inhibitor žaludecní protonové pumpy, s výjimkou Omeprazolu, obsahující aktivní vrstvu obsahující úcinnou látku a vnejší vrstvu chránící pred úcinkem žaludecních tekutin, pricemž aktivní vrstva a vrstva cinidla chránícího pred úcinkem žaludecních tekutin obsahují každá nejméne jednu hydrofobní látku vybranou tak, aby zvyšovala stabilitu mikrogranulí pri skladování, pricemž mikrogranule neobsahují žádnou alkalickou složku ani iontový tenzid.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického přípravku inhibitoru žaludeční protonové pumpy, s výjimkou omeprazolu. Tento přípravek je ve formě mikrogranult nerozpustných v žaludečních tekutinách se zvýšenou stabilitou v čase.

to

Vynález se navíc týká způsobu výroby výše zmíněných mikrogranulí a farmaceutických přípravků, které je obsahují.

Inhibitory žaludeční protonové pumpy, kterých se týká tento vynález, jsou deriváty benz15 imidazolu nebo thienoimidazolu, s výjimkou omeprazolu, a rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Mezi inhibitory žaludeční protonové pumpy, kterých se týká tento vynález, figurují zejména Lansoprazol, Pantoprazol, Perprazol, Pariprazol, Leminoprazol, Timoprazol a jejich farmaceu20 ticky přijatelné soli.

Inhibitory žaludeční protonové pumpy jsou známé pro léčení a prevenci nemocí spojených s nadměrnou sekrecí žaludeční kyseliny jako je ezofagitida, gastritida, duodenitida, žaludeční vředy a vředy dvanáctníků.

Tyto přípravky mohou být rovněž použity u pacientů podstupujících terapii proti AIDS a u pacientů trpících gastroezofagickým refluxem nebo gastrinomem.

Tyto přípravky jsou také užitečné v léčbě psoriázy a infekcí způsobené bakteriemi rodu Helico30 bacter.

Deriváty benzimidazolu podle tohoto vynálezu jsou látky schopné degradace v kyselém nebo neutrálním prostředí, takže přípravek, který je obsahuje, musí být:

- enterální, aby se účinná látka dostala do tenkého střeva a

- chráněný proti teplotě, vlhkosti, organickým rozpouštědlům a světlu v nejvyšší míře.

Vynález se týká nového, proti obsahu žaludečních tekutin chráněného, přípravku inhibitoru protonové pumpy obsahujícího nejméně dvě hydrofobní látky, jejichž funkcí je zlepšit stabilitu pří40 pravku při skladování.

Dosavadní stav techniky

V současném stavu techniky již existují přípravky obsahující derivát benzimidazolu a hydrofobní látku, ale tato látka není jmenovitě použitá ke zvýšení stability přípravku. Navíc tyto přípravky obsahují zásadité sloučeniny a/nebo iontové tenzidy.

WO 96/01 624 popisuje tablety enterálních mikrogranulí obsahující inhibitor protonové pumpy.

Cílem popisovaného vynálezu je připravit lisovatelné mikrogranule, aniž by se změnily vlastnosti jejich enterální vrstvy. K dosažení žádoucích mechanických vlastností musí enterální vrstva obsahovat plastifikátory jako polysorbáty, PEG a cetylalkohol. Enterální vrstva je například tvořena 74 až 84 % methakrylátovým kopolymerem, 16 až 23% triethylcitrátem a 1 až 3% směsí monoglyceridů a diglyceridů. WO 96/01 624 popisuje použití zvláštního plastifikátoru v enterální vrst- 1 CZ 302946 B6 vé za účelem zlepšení lisovatelnosti granulí. Popisované přípravky dále obsahují iontový tenzid jako je laurylsulfát sodný nebo zásaditou sůl jako je fosforečnan vápenatý.

WO 97/12 581 popisuje stabilní omeprazolové granule zbavené všech zásaditých složek. Enterální vrstva obsahuje jako obvykle plastifikátor, jako je triethylcitrát. Granule mohou obsahovat lubrikant mající hydrofobní vlastnosti. Iontové tenzidy jako je laurylsulfát sodný nebo crospovidone se zásaditými vlastnostmi jsou již spojeny s účinnou látkou.

WO 98/19 668 popisuje omeprazolové granule, jejichž stabilita je zlepšena vložením neprostupné vrstvy mezi enterální obal a účinnou látku. Tato neprostupná vrstva slouží k ochraně účinné látky od okolní vlhkosti a od enterálního polymeru, který má kyselý charakter. Tento dokument nedoporučuje používání hydrofobní látky v neprostupné vrstvě. Ta však může obsahovat Simethiconé® v hmotnostním poměru 0,4 % vzhledem k hmotnosti účinné látky. Jako plastifikátor v enterální vrstvě je používán Myvacet®. Granule jsou tvořeny zásaditým jádrem, které může obsahovat hydroxidy nebo oxidy hořčíku, vápníku, hliníku, fosforečnan sodný nebo křemičitan hořečnatý.

Dokumenty na úrovni současné techniky, které se týkají pevných přípravků inhibitorů protonové pumpy určených k orálnímu použití, a jejichž stabilitu se snažíme zvýšit, popisují přípravky obsahující hydrofobní látky. Tyto dokumenty ale neuvádějí, že jsou tyto hydrofobní látky užitečné ke zvýšení stability při skladování. V těchto dokumentech jsou naopak tyto hydrofobní látky použity obvyklým způsobem jako plastifikátory v enterální vrstvě (WO 97/12 581) nebo jako pojivo (WO 98/19 668). Mimoto přípravky, které popisují, obsahují zásadité látky nebo iontové tenzidy.

Aby se během skladování zvýšila doba stability přípravků chráněných proti obsahu žaludku a obsahujících inhibitor protonové pumpy, bylo navrženo v rámci současné techniky přidat do přípravku zásaditou a hydrofobní látku.

WO 98/52 564 popisuje benzimidazolové granule obsahující inertní jádro obalené vrstvou s účinnou látkou a zásaditou látkou, nepropustnou vrstvou tvořenou hydrofobní látkou a enterální vrstvou. Hydrofobní látka je polyalkylsiloxan, minerální olej, izopropylmyristat, kyselina stearová nebo cetylalkohol. Zásaditá látka je například amoniak, hydroxid amonný nebo uhličitan amonný.

WO 98/52 564 umožňuje zvýšit stabilitu benzimidazolových granulí vložením hydrofobního filmu mezi účinnou látku a enterální obal a přidáním zásadité látky k látce účinné.

V současné technice existují rovněž dva dokumenty týkající se přípravků inhibitoru protonové pumpy, které nejsou chráněny proti obsahu žaludku, které nejsou ve formě mikrogranulí a které obsahují hydrofobní látky.

WO 96/31 213 se týká přípravku inhibitoru protonové pumpy ve formě pasty určené pro perorální veterinární použití nebo pro osoby s potížemi polykání. Tento přípravek je stabilní při dlouhodobém skladování. Obsahuje kapalné olejové hydrofobní vehikulum a zahušťující hydrofobní látku. Olejové vehikulum je například Miglyol 810®. Zahušťující látka je cetostearylalkohol, parafín nebo hydrogenovaný ricinový olej. Přípravek rovněž obsahuje alkalizující látky, jako je sorbát draselný nebo triethanolamin. Závěry plynoucí z tohoto dokumentu jsou specifické pro polopevný přípravek.

EP 769 938 popisuje měkké kapsle s prodlouženým uvolňováním obsahující účinné složky nestabilní při vystavení vlhkosti, oxidaci a obsahu žaludku. Běžné měkké kapsle jsou převážně tvořeny hydratovanou želatinou a četnými aditívy, které se mohou ukázat neslučitelné s účinnou látkou. EP 769 938 zaručuje stabilitu měkkých kapslí obsahující účinné látky citlivé na vlhkost izolací účinné látky ze želatiny. Měkké kapsle podle EP 769 938 jsou tvořeny:

-jádrem obsahujícím účinnou látku a 70 % silikonu a opatřeným obalem

-2CZ 302946 B6

- první vrstvou tvořenou želatinou, sorbitolem a glycerolem a opatřenou obalem

- silikonovým filmem

Závěry plynoucí z EP 769 938 jsou limitovány na měkké kapsle, které nejsou chráněny proti obsahu žaludku.

V současné technice neexistuje mikrogranulámí přípravek chráněný proti obsahu žaludku, obsahující derivát benzimidazolu stabilní během skladování a zbavený zásaditých látek a obsahující hydrofobní složku jak v aktivní vrstvě, tak v enterální vrstvě.

Podstata vynálezu

Cílem tohoto vynálezu je poskytnout mikrogranulámí přípravek inhibitoru protonové pumpy, chráněný před žaludeční tekutinou, s výjimkou omeprazolu, se zlepšenou stabilitou během dlouhodobého skladování, který má žádoucí terapeutické vlastnosti, tzn. jistou rezistenci proti rozpouštění v kyselém prostředí a rychlou rozpustnost v neutrálním prostředí.

Tento vynález se týká nového přípravku inhibitoru protonové pumpy, chráněného před žaludeční tekutinou, s výjimkou omeprazolu, který obsahuje několik vybraných hydrofobních látek pro zlepšení stability účinné látky za současného získání požadovaného profilu rozpustnosti,

Mikrogranule podle vynálezu obsahují inhibitor žaludeční protonové pumpy, s výjimkou omeprazolu, obsahující aktivní vrstvu obsahující účinnou látku a vnější vrstvu chránící před žaludeční tekutinou, přičemž aktivní vrstva a vrstva chránící před žaludeční tekutinou obsahují každá nejméně jednu hydrofobní látku vybranou tak, aby zvyšovala stabilitu mikrogranulí při skladování, přičemž mikrogranule neobsahují žádnou alkalickou složku ani iontový tenzid.

Mikrogranule, které jsou předmětem tohoto vynálezu výhodně neobsahují:

• alkalické sloučeniny, tzn. jejich pH je větší nebo rovno 7, například aminované zásady, jako je amoniak, triethanolamin; soli karboxylových kyselin, jako je citrát sodný nebo sorbát draselný; uhličitany, fosforečnany, hydroxidy nebo oxidy sodíku, hliníku, draslíku, hořčíku nebo vápníku; křemičitan hořečnatý; tris(hydroxymethyl)aminomethan; přírodní jíly, jako je montmori Honit; glycerol fosfát sodný; borát sodný, organické pufry; nebo crospovidon, • iontové tenzidy, jako je laurylsulfát a • stopy organických rozpouštědel

Hydrofobní látky se vyberou tak, aby chemicky nereagovaly s účinnou látkou, aby bylo snadno použitelné při výrobě přípravku, a aby byly kompatibilní s použitými vehikuly.

V rámci tohoto vynálezu se rozumí hydrofobní látkou každá látka umožňující dosáhnout zvýšení stability mikrogranulí při skladování, zvláště pak každá látka vykazující HLB menší než 15 nebo nehygroskopická nebo prakticky nerozpustná ve vodě nebo vytvářející film, který je nepropustný pro vodní páru.

V aktivní vrstvě představuje hydrofobní látka výhodně 5 až 40 % hmotnosti účinné látky. Je výhodné, je-li vybrána mezi silikonovými oleji.

Do aktivní vrstvy může být rovněž zahrnuto vzhledem k hmotnosti účinné látky 5 až 15 % neiontového tenzidu vybraného výhodně mezi polysorbáty (Montanox 80® nebo Montaně 2060®).

-3CZ 302946 B6

Aktivní vrstva obsahuje výhodně pojivo vybrané mezi farmaceuticky přijatelnými pojivý, například hydroxypropylmethylcelulózu, a jeho hmotnostní poměr představuje 30 až 50 % vzhledem k hmotnosti účinné látky.

Vnější vrstva chránící před žaludeční tekutinou je výhodně tvořena ze suchého povlaku činidla tvořícího film chránící před žaludeční tekutinou, hydrofobní látky a hydro filního plastifikátoru.

Hydrofobní látka obsažená ve vrstvě chránící před žaludeční tekutinou je výhodně vybrána io z vosků, olejů ajejich směsí často používaných ve farmaceutickém průmyslu, výhodněji z glyceridů, například Gelucire®, v poměru 5 až 20 % suchého povlaku přísady vytvářející povlak.

Plastifikátor je vybrán mezi farmaceuticky přijatelnými plastifikátory, například PEG, cetylalkohol nebo tri ethy (citrát.

Plastifikátor představuje 5 až 20 %, výhodně 10 % hmotnosti suchého povlaku činidla tvořícího film.

Činidlo tvořící film nerozpustné v obsahu žaludečních tekutin je výhodně kopolymer methakrylo20 vé kyseliny jako Eudragit L30D®, v poměru 15 až 60 % suchého polymeru vzhledem k hmotnosti mikrogranulí.

K posílení odolností vrstvy chránící proti obsahu žaludečních tekutin se případně používá lubrikační látka vybraná mezi farmaceuticky přijatelnými lubrikačními látkami, výhodně talek.

Vrstva chránící proti obsahu žaludku je výhodně tvořena 90 až 95 % ze suchého povlaku činidla tvořícího film a stejného množství plastifikátoru a hydrofobní látky.

Podle výhodného provedení vynálezu je nejméně jedna mezivrstva vložena mezi aktivní vrstvu 30 a vrstvu chránící před žaludeční tekutinou. Tato mezivrstva může rovněž obsahovat hydrofobní látku, která výhodně představuje 5 až 40 % hmotnosti účinné látky.

Mezivrstva může obsahovat ředicí látku nebo obalovou přísadu spojenou hydrofobním plastifikátorem.

Podle výhodného provedení, mikrogranule podle vynálezu obsahují:

• vrstvu účinné látky obsahující účinnou látku, pojivo vybrané mezi farmaceuticky přijatelnými pojivý, hydrofobní látku a neiontový tenzid, • první ochrannou vrstvu obsahující jednu nebo více farmaceuticky přijatelných hydrofobních ředicích látek a pojivo vybrané mezi farmaceuticky přijatelnými pojivý, • druhou ochrannou hydrofobní vrstvu obsahující obalovou přísadu a hydrofobní plastifikátor, • vrstvu chránící proti obsahu žaludku obsahující enterální přísadu vytvářející povlak, hydrofílní plastifikátor a hydrofobní látku.

První ochranná mezivrstva obsahuje výhodně mannitol (který je nehygroskopický) v hmotnost50 ním poměru 100 až 300 % a výhodněji 200 % hmotnosti účinné látky.

Tato mezivrstva rovněž obsahuje pojivo vybrané mezi farmaceuticky přijatelnými pojivý, výhodně hydroxypropylmethylcelulózu, v hmotnostním poměru 10 až 30 % a výhodněji 20 % hmotnosti mannitolu.

-4CZ 302946 B6

Do této ochranné mezi vrstvy může být případně zahrnut lubrikant vybraný mezi farmaceuticky přijatelnými lubrikanty, v tomto případě talek (který je nehygroskopický), v poměru menším než 100 % hmotnosti účinné látky.

Druhá ochranná vrstva je tvořena ve vodě rozpustnou obalovou přísadou vybranou mezi farmaceuticky přijatelnými přísadami vytvářejícími film, výhodně hydroxypropylmethylcelulózou, v hmotnostním poměru 1 až 10 % a výhodněji 5 % hmotnosti mikrogranulí získaných po vytvoření první ochranné vrstvy.

Ve druhé ochranné vrstvě je výhodné použít hydrofobní pláštifikátor, jako je Myvaceť®, v poměru 10 až 30 % suchého povlaku použité obalové přísady.

Druhá ochranná vrstva může obsahovat lubrikant vybraný mezi farmaceuticky přijatelnými lubrikanty, jako je talek, v hmotnostním poměru 10 až 50 % a výhodněji 15 % hmotnosti suchého povlaku použité obalové přísady.

Podle výhodného provedení tohoto vynálezu, aktivní vrstva je nanesena na neutrální jádro tvořené například sacharózou a škrobem, a jehož průměr je mezi 200 a 900 pm.

Podle vynálezu mají mikrogranule výhodně velikost mezi 0,3 a 3 mm, výhodněji mezi 0,4 a 2 mm.

Podle výhodného provedení obsahují mikrogranule tohoto vynálezu:

- 35 až 45 % hmotnostních neutrálního materiálu,

- 15 až 25 % hmotnostních mannitolu,

- 5 až 15 % hmotnostních účinné látky,

- 8 až 15 % hmotnostních hydroxypropy Imethy lcelulózy,

- 15 až 30 % hmotnostních kopolymeru kyseliny methakrylové,

- 0,5 až 1,5 % hmotnostních silikonového oleje,

- 0,5 až 1,5% hmotnostních neiontového tenzidu,

- 1 až 6 % hmotnostních plastifikátoru,

- 1 až 6 % hmotnostních glyceridu,

- 1 až 2 % hmotnostních talku.

Předmětem tohoto vynálezu je rovněž jeden způsob přípravy mikrogranulí podle vynálezu. Tento způsob se vyznačuje tím, že probíhá ve vodném prostředí bez použití jakéhokoliv organického rozpouštědla.

Mikrogranule popsané v tomto vynálezu jsou získány za použití veškerého vybavení vhodného k přípravě a k balení mikrogranulí, které je dobře známo odborníkovi, zvláště pak vybavení typu běžné turbíny, perforované turbíny nebo vzdušného fluidního lože.

Podle výhodného provedení se mikrogranule podle vynálezu získají nanesením na neutrální jádro, výhodně na vzdušném fluidním loži, postupným rozprášením:

• vodné suspenze účinné látky a hydrofobní látky • případně vodné suspenze ředicí látky, • případně vodné látky obalové přísady a hydrofobního plastifikátoru a

-5CZ 302946 B6 • vodné suspenze látky chránící před žaludeční tekutinou známého jako enterální přísada vytvářející povlak.

Podle zvláště ceněného způsobu realizace jsou mikrogranule podle vynálezu naneseny na neutrální jádro na vzdušném fluidním loži postupným rozprášením:

• vodné suspenze účinné látky a silikonového oleje • vodné suspenze mannitolu, • vodné suspenze hydroxypropylmethylcelulózy a • vodné suspenze látky chránící proti obsahu žaludku.

Za každým krokem rozprášení výhodně následuje prosívání a sušení při nižší teplotě, než je teplota tání každé složky vstupující v daném kroku do složení mikrogranulí.

Mikrogranule získané tímto postupem obsahují výhodně méně než 1,5 % výhodněji 0,5 % hmotnostních vody.

Nakonec jsou předmětem tohoto vynálezu farmaceutické přípravky obsahující mikrogranule podle vynálezu, které je možno získat výše popsaným postupem; tyto přípravky jsou výhodně ve formě tvrdých že latinových kapslí obsahujících 5 až 60 mg účinné látky.

Další vlastnosti a výhody tohoto vynálezu vyplynou z následujících příkladů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad

Mikrogranule jsou připraveny na vzdušném fluidním loži Ohlmanova typu. Tyto mikrogranule mají následující složení:

Látka	Hmotnostní procenta
Neutrální materiál	39,3
Lansoprazol	9,2
Pharmacoat 603®	11,0
Diméthicone®	0,9
Polysorbate 80®	0,9
Mannitol	18,3
Myvacet®	0,9
Tatek	1,4
Eudragit L30D®	15,0
Triethylcitrát	1,5
Gélucire 5Ó/Í 3®	1,5

Pharmacoat 603® - pojivo v první ochranné vrstvě Diméthicone® - hydrofobní přísada Polysorbate 80® - neiontový tenzid Mannitol - hydrofobní ředicí přísada Myvacet® - hydrofobní plastifíkátor

-6CZ 302946 B6

Eudragit L30D® - enterální přísada vytvářející povlak

Gelucire 50/13® - hydrofobní přísada

a) Aplikace účinné složky

Za stálého míchání se do vyčištěné vody postupně přidává Pharmacoat 603® (vyráběný společností SEPPIC), Polysorbate 80® (vyráběný společností SEPPIC), Diméthicone® (vyráběný společnostmi LAMBERT et RIV1ERE) a účinná látka.

Míchání suspenze se udržuje po celou dobu nanášení na neutrální jádro umístěné do vzdušného fluidního lože.

Obalený neutrální materiál je následně proset a sušen po dobu 4 hodin při 50 °C.

b) Preaplikace Pharmacoat®/Mannitol

Připraví se preaplikační suspenze složená ze 4 % hmotnostních Pharmacoat 603®, 20 % hmotnostních Mannitol 25* (oba jsou vyráběny společností ROQUETTE) a 76 % vyčištěné vody.

Obalený a vysušený neutrální materiál získaný výše uvedeným způsobem je rozprášen s touto preaplikační suspenzí. Preaplikovaný neutrální materiál je následně proset a sušen po dobu 1 až 4 hodin při 50 °C.

c) Preaplikace Pharmacoat*/Myvacet®

Tento preaplikační krok se provádí za stejných podmínek jako preaplikační krok Pharmacoat®/Mannitol.

V průběhu kroků a), b) a c) je udržována teplota granulí při rozprášení suspenze mezi 26 a 28 °C.

d) Obalení Eudragit L30D®/Gelucire®

Připraví se vodná obalovací suspenze obsahující Eudragit L30D®, triethylcitrát a Gelucire 50/13® přidáním Geluciru® (vyráběného společností GATTE FOSSE) roztaveného pri 50 °C.

Obalené mikrogranule se poté prosejí a suší pri 45 °C po dobu 4 hodin, poté jsou lubrikovány talkem.

Ztráty při sušení mikrogranulí jsou řádově 0,5 až 1 % po 15 minutách pri 95 °C, na konci každého kroku a) až d)

Získané mikrogranule mají následující vlastnosti:

Obsah aktivního činidla v mg/g	91,7
Zkouška odolností proti žaludečním tekutinám uvedená v množství uvolněního aktivního činidla v hmotnostních %
po 2 hodinách při pH 1,2 poté 30 minut při pH 6,8	4,14 82,70

-7CZ 302946 B6

Ve shodě s European Pharmacopoeia, zkoušky rozpustnosti in vitro jsou prováděny pomocí přístroje s lopatkou rotující rychlostí 100 otáěek/min v 750 ml vody při 37 °C ± 0,5 °C a pH = 1,2, ke které se po dvou hodinách přidá 250 ml vodného roztoku Na₃PO₄ mající pH = 12,5, čímž se získá 1 1 roztoku s pH = 6,8.

Průmyslová využitelnost io Vynález může být využit ve farmaceutickém průmyslu

Claims (5)

15 PATENTOVÉ NÁROKY

1. Mikrogranule obsahující inhibitor žaludeční protonové pumpy, s výjimkou omeprazolu, obsahující aktivní vrstvu obsahující účinnou látku a vnější vrstvu chránící před žaludeční tekuti20 nou, vyznačující se tím, že aktivní vrstva a vrstva chránící před žaludeční tekutinou obsahují každá nejméně jednu hydrofobní látku vybranou tak, aby zvyšovala stabilitu mikrogranuií při skladování, přičemž mikrogranule neobsahují žádnou alkalickou složku ani iontový tenzid.

25

2. Mikrogranule podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrofobní látka obsažená v aktivní vrstvě představuje 5 až 40 % hmotnosti účinné látky.

3. Mikrogranule podle jednoho z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že hydrofobní látka obsažená v aktivní vrstvě je vybrána mezi silikonovými oleji.

4. Mikrogranule podle jednoho z nároků laž3, vyznačující se tím, že aktivní vrstva obsahuje 5 až 15 % hmotnostních neiontového tenzidu, například polysorbátu, vztaženo k hmotnosti účinné látky.

35 5. Mikrogranule podle jednoho z nároků laž4, vyznačující se tím, že aktivní vrstva obsahuje pojivo jako je hydroxypropylmethylcelulóza,

6. Mikrogranule podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že vrstva chránící před žaludeční tekutinou se skládá z 90 až 95 % hmotnostních ze suchého povla40 ku činidla tvořícího film a ze stejného množství plastifikátoru a hydrofobní látky.

7. Mikrogranule podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že hydrofobní látka obsažená ve vrstvě chránící před žaludeční tekutinou je vybrána z glyceridů.

45 8. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6 nebo 7, vyznačující se tím, že plastifikátor představuje 5 až 20 % hmotnosti suchého povlaku činidla tvořícího film.

9. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6až8, vyznačující se tím, že suchý povlak činidla tvořícího film představuje 15 až 60 % hmotnostních z hmotnosti mikrogranule.

10. Mikrogranule podle jednoho z nároků 6až9, vyznačující se tím, že film tvořící činidlo je kopolymer kyseliny methakrylové jako je polymethakiylová kyselina : polyethylakrylát 1:1.

-8CZ 302946 B6

11. Mikrogranule podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že nejméně jedna mezilehlá vrstva je vložena mezi aktivní vrstvu a vrstvu chránící před obsahem žaludečních tekutin.

5 12. Mikrogranule podle nároku 11, vyznačující se tím, že každá mikrogranule obsahuje • vrstvu účinné látky obsahující účinnou látku, pojivo vybrané mezi farmaceuticky přijatelnými pojivý, hydrofobní látku a neiontový tenzid, io · první ochrannou vrstvu obsahující jednu nebo více farmaceuticky přijatelných hydrofobních ředicích látek a pojivo, • druhou ochrannou hydrofobní vrstvu obsahuj ící obalovou přísadu a hydrofobní plastiťikátor, • vrstvu chránící proti obsahu žaludku obsahující enterální přísadu vytvářející povlak, hydroťilní plastiťikátor a hydrofobní látku.

13. Mikrogranule podle nároku 12, vyznačující se tím, že první ochranná vrstva obsahuje mannitol jako ředicí látku.

14. Mikrogranule podle jednoho z nároků 12 nebo 13, vyznačující se tím, že druhá 20 ochranná vrstva je tvořena ve vodě rozpustnou obalovací látkou jako je hydroxypropy Imethylcelulóza a hydrofobním plastifikátorem jako jsou acetylované monoglyceridy.

15. Mikrogranule podle jednoho z předcházejících nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že aktivní vrstva je nanesena na neutrální jádro, přičemž velikost mikrogranulí je 0,3 až

25 3 mm.

16. Mikrogranule podle jednoho z předcházejících nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že obsahují:

30 - 35 až 45 % hmotnostních neutrálního materiálu,

- 15 až 25 % hmotnostních mannitolu,

- 5 až 15 % hmotnostních účinné látky,

- 8 až 15 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy,

- 15 až 30 % hmotnostních kopolymerů kyseliny methakiylové,

35 - 0,5 až 1,5 % hmotnostních silikonového oleje,

- 0,5 až 1,5 % hmotnostních neiontového tenzidu,

- 1 až 6 % hmotnostních plášti fikátoru,

- 1 až 6 % hmotnostních glyceridu,

- 1 až 2 % hmotnostních talku.

17. Způsob přípravy mikrogranulí podle jednoho z předcházejících nároků 1 až 16, zahrnující krok rozprášení vodné suspenze účinné látky a silikonového oleje, vodné suspenze mannitolu, vodné suspenze hydroxypropy Imethyl celulózy a vodné suspenze činidla chránícího před žaludeční tekutinou na neutrální jádro, vyznačující se tím, že se provádí ve vodném pro45 středí.

18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se účinná vrstva a vrstva činidla chránícího před žaludeční tekutinou nanáší ve vzdušném fluidním loži.

-9CZ 302946 B6

19. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že obsahují mikrogranule podle jednoho z nároků 1 až 16 nebo získané způsobem podle jednoho z nároků 17 nebo 18, obsahující 5 až 60 mg účinné látky.