CZ299739B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents
Farmaceutický prostredek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299739B6 CZ299739B6 CZ20000611A CZ2000611A CZ299739B6 CZ 299739 B6 CZ299739 B6 CZ 299739B6 CZ 20000611 A CZ20000611 A CZ 20000611A CZ 2000611 A CZ2000611 A CZ 2000611A CZ 299739 B6 CZ299739 B6 CZ 299739B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- clioquinol
- pharmaceutical composition
- vitamin
- phanquinone
- disease
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 51
- VLPADTBFADIFKG-UHFFFAOYSA-N phanquone Chemical compound C1=CN=C2C(=O)C(=O)C3=NC=CC=C3C2=C1 VLPADTBFADIFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 229960003606 phanquinone Drugs 0.000 claims abstract description 71
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 21
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 claims description 15
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 claims description 11
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 claims description 11
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims description 10
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical group O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 9
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 9
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 9
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 8
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 claims description 8
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 claims description 5
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 4
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 4
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940045999 vitamin b 12 Drugs 0.000 claims 1
- ZXPACOCAPRBPFP-BPJKLTAVSA-N (2s,3s,4s,5r,6s)-6-(5-chloro-7-iodoquinolin-8-yl)oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=C(I)C=C(Cl)C2=CC=CN=C12 ZXPACOCAPRBPFP-BPJKLTAVSA-N 0.000 description 26
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 20
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 20
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 8
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 7
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 5
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 5
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 5
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 5
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 102000001846 Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010015372 Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein-2 Proteins 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- -1 desferrioximine Chemical compound 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 2
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 2
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 2
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 102000011409 Transcobalamins Human genes 0.000 description 2
- 108010023603 Transcobalamins Proteins 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 2
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 2
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 2
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- DQOCFCZRZOAIBN-WZHZPDAFSA-L hydroxycobalamin Chemical compound O.[Co+2].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O DQOCFCZRZOAIBN-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- XIYFEESCIBNMIC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethyl-3-hydroxypyridin-4-one Chemical compound CCC1=C(O)C(=O)C=CN1CC XIYFEESCIBNMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTSCBOYAEOGLRA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-3H-pyridin-4-one Chemical compound OC1C(=NC=C(C1=O)CCO)C YTSCBOYAEOGLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N D-glucurono-6,3-lactone Chemical class O=C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 230000010802 Oxidation-Reduction Activity Effects 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000037048 Prodromal Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003776 Vitamin B4 Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- IPTLKMXBROVJJF-UHFFFAOYSA-N azanium;methyl sulfate Chemical compound N.COS(O)(=O)=O IPTLKMXBROVJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000007421 fluorometric assay Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 235000021027 japanese diet Nutrition 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000037345 metabolism of vitamins Effects 0.000 description 1
- GWTNLHGTLIBHHZ-IHDQXYMRSA-N methyl (2s,3s,4s,5r)-3,4,5-triacetyloxy-6-bromooxane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1OC(Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O GWTNLHGTLIBHHZ-IHDQXYMRSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000007507 senile plaque formation Effects 0.000 description 1
- 208000022288 senile plaque formation Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- AKKWBJYDDSGXHQ-UHFFFAOYSA-O trimethyl-[4-(octadecanoylamino)phenyl]azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC1=CC=C([N+](C)(C)C)C=C1 AKKWBJYDDSGXHQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000008979 vitamin B4 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011579 vitamin B4 Substances 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Užití phanchinonu pro výrobu farmaceutického prostredku k lécení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci.
Description
Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká užití známé sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci. Dále se vynález týká farmaceutického prostředku pro takové léčení nebo prevenci. Vynález je také orientován k způsobům léčení nebo prevence Alzheimerovy nemocí.
Dosavadní stav techniky
Alzheimerova nemoc (AN), která je jednou z hlavních příčin demence u dospělých v průmyslových oblastech, je degenerativní onemocnění mozku, které se klinicky vyznačuje postupující ztrátou paměti, zmateností, demencí a nakonec smrtí. Histopatologícky se Alzheimerova nemoc vyznačuje přítomností dvou mozkových poškození vneocortexu, zejména v hippocampu, a to neurofibrilámích spletí (NFTs) párových šroubovitých vláken (PHF) v neuronech a neuritickými (senilními) plaky v extracelulámím prostoru. Tvorba senilních plaků má vztah k objevení se symptomů a příznaků nemoci včetně amnézie. Po vytvoření senilních plaků je neurofibrilámí spleť tvořena v tělech neuronů. Tvorba neurofíbrilářní spleti má vztah k zhoršování amnézie.
Hlavní složkou senilních plaků je ložisko amyloidu. Častým onemocněním, které se vyskytuje s Alzheimerovou nemocí je šedý zákal. Je umístěn v očích aje také způsoben ložisky amyloidu. Léčení pacientů trpících Alzheimerovou nemocí, jak je popsáno v předkládaném popisu, může být tudíž stejně užito k léčení šedého zákalu. Užívaný termín Alzheimerova nemoc, v předklá25 daném popisu a nárocích, proto také zahrnuje šedý zákal.
Hlavní složkou ložiska amyloidu je polypeptid, zde zmiňovaný jako Αβ (amyloíd-beta). Αβ je normálně rozpustná složka cerebrospinální tekutiny, kde se nalézá v koncentraci kolem 3-5nM. Αβ se může skládat z 39-43 aminokyselin, typicky ze 40 aminokyselin ve zralé formě aje získán jako proteolytický produkt z proteinu z povrchu buněk, nazývaného amyloidový prekurzorový protein (APP) (Kang a spol. 1987, Nátuře 325:733-736).
Mnoho studií ukazuje, že Αβ je toxický in vitro, pokud je přidán přímo ke kulturám buněk neuronů (Yankner BA, Dufíy LK, Kirschner DA, Science 1990, 250 (4978): 279-282; Koh JY,
Yang LL, Cotman CW, Brain Res 1990,.533 (2): 315-320; a Pike CJ,.Burdick D, Walencewicz AJ, Glabe CG, Cotman CW, J. Neurosci 1993, 13(4): 1676-1687).
Neurotoxicita Αβ je umístěna v pořadí peptidu mezi zbytky aminokyselin 25 a 35 (Αβ(25—35)). Αβ indukuje smrt neuronů stejně silně jako v plné délce Αβ (1—40) (Yanker BA, Dufíy LK,
Kirschner DA, Science 19990, 250 (4978): 279-282). Normální činnost Αβ není v současnosti známa, ale Αβ by mohl vytvářet selektivní kationtové kanály skrz buněčné membrány (Kawahara M a spol., 1997, Biophysical Journal 73/1, 67-75).
Precipitace syntetického Αβ je způsobena několika faktory okolí, které zahrnují nízké pH, vysoké koncentrace solí a přítomnost kovů např. zinku, mědi a rtuti (Bush, A. I. a spol., 1995, Science 268:1921-1923). Je zjištěno, že samotný Αβ specificky až do nasycení váže zinek s vysokou vazebnou kapacitou (KD = 107 nM) vmolámím poměru 1:1 (zinek:Αβ) (Bush, A. I. a spol., 1994, J. Biol. Chem. 269: 12152-1,2158). Tato vazba nastává při fyziologické koncentraci zinku (Bush, A. I. a spol., 1994, science 265: 1464-1467).
Je zde silný předpoklad, že odstranění ložisek amyloidu u pacientů trpících Alzheimerovou nemocí bude zmírňovat symptomy Alzheimerovy nemoci. Tudíž, některé pokusy, vedoucí k přípravě takových léků a způsobů hojení Alzheimerovy nemoci, jsou naléhavě hledané.
-1 CZ 299739 B6
Mezinárodní patentová přihláška, č. WO 93/10459, popisuje způsob léčení Alzheimerovy nemoci, kdy se podává látka vázající zinek. Jako výhodné sloučeniny jsou uvedené kyselina fialová, desferrioximin, citran sodný, EDTA, l,2-diethyI-3-hydroxy-pyridin-4-on a 15 hydroxyethyí-3-hydroxy-2-methyl-pyridin-4-on.
Německá patentová přihláška č. DE 39 32 338 popisuje užití hliníkového chelátoru, jako je 8-hydroxy-chinolin, pro léčení Alzheimerovy nemoci.
Patent US 5 373 021 popisuje užití disulfiramu ajeho solí a analogů. Podle vynálezu, mohou být popsané sloučeniny užity k zmírnění neurologických poškození způsobených Alzheimerovou nemocí.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 98/06403 popisuje užití cliochinolu pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení Alzheimerovy nemoci.
Až potud známé sloučeniny, navrhované pro léčbu Alzheimerovy nemoci, mají několik nedostatků, které brání jejich rozsáhlému užití. Většina sloučenin je neschopná proniknout hematoencefalickou bariérou a tudíž nemohou dosáhnout míst, kde je uložen amyloid. Disulfíram, který může pronikat hematoencefalickou bariéru, má ten nedostatek, že pokud je u pacientů kombi20 nován s ethylalkoholem, pak způsobuje některé nepříznivé reakce, které zahrnují bolesti hlavy, nevolnost, zvracení, pocení, žízeň, slabost a nízký krevní tlak. Cliochinol (5-chloro-7-jodo-8hydroxychinolin), kteiý také může pronikat hematoencefalickou bariéru, má špatnou minulost, kterou je jeho vedlejší účinek, způsobující subakutní myelopatickou neuropatii (SMON).
Phanchinon (4,7-fenantrolin-5,6-dion)je až dosud užíván pří léčbě různých onemocnění, jako je amébiáza. Phanchinon je prodávaný CIBA GEIGY pod ochrannou známkou ENTOBEX., Na rozdíl od cliochinolu nevykazuje vedlejší nepříznivé účinky, pokud je užíván v běžném dávkovacím rozmezí.
Předchozí farmaceutický prostředek proti amébiáze, obsahující oba, cliochinol a phanchinon, byl prodáván CIBA GEIGY pod ochrannou známkou Mexafor. Nicméně, obchod s tímto prostředkem byl zastaven, neboť bylo zřejmé, že cliochinol způsobuje SMON.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je zajistit nové užití známé sloučeniny pro léčbu nebo pře-, věnci Alzheimerovy nemoci. Jiným předmětem předkládaného vynálezu, je poskytnout zvýšení účinnosti léčby Alzheimerovy nemoci. Dalším předmětem je vyhýbat se některým škodlivým vedlejším účinkům při léčbě nebo prevenci Alzheimerovy nemoci.
Podstatu vynálezu tedy tvoří použití phanchinonu pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci.
Phanchinon může být podáván vjakémkoliv účinném množství pro léčbu nebo prevenci Alzheimerovy nemoci. Výhodně může být phanchinon podáván v množství 5 mg - 250 mg, nejvíce výhodně 10 mg - 50 mg, jednou až třikrát denně.
V dalším provedení vynálezu sloučenina nebo směs sloučenin, vybraná ze skupiny, která zahrnuje antioxidanty, zesilovače acetylcholinu, stopové kovy, prostetické skupiny a cliochinol, je podávána před podáním phanchinonu, spolu s ním nebo po jeho podání.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku, zahrnujícího phanchinon a sloučeniny nebo směsi sloučenin, vybrané ze skupiny, která zahrnuje antioxidanty, zesilovače acetylcholinu,
-2CZ 299739 B6 stopové kovy, prostetické skupiny a cliochinol. Pokud je vybrán cliochinol, pak je vybrána nejméně jedna další sloučenina z uvedené skupiny.
Výhodným antioxidantem je vitamin C, vitamin E, Q10 nebo jejich kombinace. Zesilovače acetylcholinu se s výhodou volí z agonistů μΐ nebo inhibitorů, acetyleholinesterázy. Výhodnými inhibitory acetyleholinesterázy jsou tacrin (ochranná známka: Cognex) a donepezil (ochranná známka: Aricept). Výhodnou prostetickou skupinou je vitamin B12.
Ve výhodném provedení vynálezu jsou phanchinon a cliochinol užity pro výrobu farmaceutic10 kého prostředku k léčbě nebo prevenci Alzheimerovy nemoci. Pro výrobu farmaceutického prostředkuje výhodně užita kombinace phanchinonu, cliochinolu a vitaminu B12.
Farmaceutický prostředek může být vyroben pro orální, parenterální nebo intradermální podávání. Dále může být farmaceutický prostředek vyroben jako jediný farmaceutický prostředek nebo jako dva nebo více jednotlivých farmaceutických prostředků pro následné nebo v podstatě současné podávání.
Vynález se také týká způsobu léčení osob suspektních nebo trpících AIzheiměrovou nemocí. Tento způsob zahrnuje podávání množství phanchinonu, účinného při léčení nebo prevenci
Alzheimerovy nemoci, nemocným osobám.
Na trh je potřeba zavedení léku k využití v léčbě a profylaxi Alzheimerovy nemoci. Podle vynálezu je navrhovaným známým lékem phanchinon.
V příkladech je ukázáno, že Αβ(25-35) v buňkách PC12 má výrazný účinek na oxidačněredukční činnost buněk. Ve způsobu, použitém v příkladu 2, oxidačnč-redukční činnost exponovaných buněk 1 μΜ Αβ(25-35) je snížena na 60 % normální hladiny (viz. obr. 2, otevřené kruhy). Nicméně, pokud buňky zpracované působením Αβ (25-35) jsou léčeny s lpg/ml phanchinonu a více, normální oxidačnč-redukční činnost se navrátí. To ukazuje, že pokud je phanchinon podáván savcům, například lidem, bude zmírňovat nepříznivý účinek Αβ.
I když není zamýšleno limitovat vynález na jakýkoliv mechanismus účinku, v současnosti se předpokládá, že antioxidační účinek phanchinonu zabrání účinku Αβ na oxidačně-redukční činnost buněk.
35
Antioxidační účinek phanchinonu může být zlepšen společným podáváním dalších antioxidantů jako je vitamin C, vitamin E, vitamin Q10 nebo jejich kombinace.
Přítomnost senilních plaků v extracelulámím prostoru může zabránit nebo tlumit přenos impulzů v cholinergním nervovém systému. Činnost nervového systému závisí na mediátoru acetylcholinu. Tudíž, sloučeniny zvyšující hladinu acetylcholinu, tak jako sloučeniny zabraňující nebo snižující normální hydrolýzu acetylcholinu acetylcholinesterázou, také nazývané inhibitory acetyleholinesterázy, mohou být podávány s phanchinonem ke zlepšení účinku. Výhodnými inhibitory acetyleholinesterázy jsou tacrin a donepezil.
Ve studii popisované v příkladech je ukázáno, že phanchinon může snižovat agregaci Αβ(1-40) navozenou Cu2+ a Zn2+.
Následující předpokládaný mechanismus účinku vynálezu není určený k limitování vynálezu na tento mechanismus. V současnosti přihlašovatel věří, že phanchinon a Αβ jsou látky, které kompetitivně chelátují zinek, měď a další těžké kovy. Phanchinon má schopnost proniknout hematoencefalickou bariérou. Pokud má phanchinon zachycený iont těžkého kovu v extracelulárním prostoru, přemístí ho do krve a odstraní z těla. Jakkoliv agregát nebo sůl Αβ a iont těžkého kovu je ve stejném poměru s volným Αβ a volným iontem těžkého kovu, může phanchinon
-3CZ 299739 B6 postupně pochytat volné ionty těžkých kovů a přemístit je do krve, pokud je přítomen jak agregovaný Αβ tak amyloid. Volný Αβ nemůže pronikat skrz hematoencefalickou bariéru pasivní difúzí, spíše bude odbouráván proteolytickými enzymy normálně přítomnými v extracelulámím prostoru. Tudíž, volný Αβ nebo jeho degenerativní část, může potenciálně poškodit neurony před rozštěpením k netoxickým objemům. Phanchinon bude mezitím zabraňovat nebo inhibovat potenciálnímu cytotoxickému účinku Αβ vzhledem ke své schopnosti mařit snížení v oxidačněredukční činnosti, kterou Αβ normálně vyvolává.
Snížení agregace, způsobené phanchinonem je 50-60% pro Cu2+ a 10% pro Zn2+. Dále se ío ukazuje, že cliochinol má opačně tendence. Cliochinol snižuje agregaci Αβ (HO) navozenou
Zn2+ více než o 60 %, kdežto agregace navozená Cu2+ byla redukována přibližně o 30 %. Jinak řečeno, phanchinon je nejlepší v redukci agregace Αβ (1—40) navozené Cu2+ a cliochinol je nej lepší v redukci agregace navozené Zn2+.
Jak Cu2+ tak Zn2+ jsou přirozeně přítomné v těle pacienta majícího nebo pravděpodobně majícího Alzheimerovu nemoc, může být žádoucí snížit nebo znovu rozpustit agregaci indukovanou oběma ionty. Tak může být výhodné podávání cliochinolu před podáváním phanchinonu, spolu s ním nebo po jeho podávání.
Podávání cliochinolu je nicméně problematické, jak cliochinol tak vedlejší účinek způsobuje SMON. Předchozí studie (viz. WO 98/06403) udávaly možné vlivy cliochinolu na vitamin Bl2.
Je známo, že cliochinol je vylučovaný ledvinami jako deriváty glukuronidu nebo sulfátu (Kotaki H., a spol.: Enterohepatic circulation of clioquinol in the rat, J. Pharmacobiodyn. 1984 červen; 7(6). 420-4 a Jurima a spol.: Metabolism of 14C-iodochlorhydroxyquinoline in the dog and the rat, J. Pharmacobiodyn. 1984 březen; 7(3): 164-70), například jako sloučenina methyí(5chloro-7-jodo-chinolyl-2',3',4 -tri-0-acetyl-glukopyranosid)uronát. Krátce, tato sloučenina se dále týká cliochinol glukuronidu.
Detoxikace hydrofobních látek, jako je cliochinol, probíhá v těle převážně v játrech. Tudíž, pokud je známo, tak odstraňování cliochinolu probíhá následovně: Cliochinol je v játrech přeměněn na cljochinol glukuronid. Potom je ve vodě rozpustný cliochinol glukuronid vyměšován do žluče. Žluč vniká do střeva, kde je větší množství cliochinol glukuronidu odstraněno stolicí. Určité množství cliochinol glukuronidu je resorbováno ze střeva do krve. Cliochinol glukuronid je filtrován z krve v ledvinách a objevuje se v terminální moči.
Léčení myší cliochinolem a následné podávání radioizotopu vitaminu B]2 .((57Co)-cyankobalamin) je předvedeno v Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 98/06403. Zde se ukazuje, že koncentrace vitaminu Bi2 v mozku a v játrech myší léčených cliochinolem setrvává na normáln í hladině, kdežto koncentrace radioizotopu vitaminu Bi2 v ledvinách je u těchto myší, ve srovnání snormální hladinou, snížena. Podle tohoto objevuje metabolismus vitaminu Bi2 závislý na cliochinolu. Dále, podle tohoto objevu, jsou ledviny cílovým orgánem, kde dochází k metabolismu závislém na cliochinolu.
Za účelem vyhledávat možné interakce mezi cliochinol glukuronidem a vitaminem Bt2 byl proveden pokus, kde cliochinol glukuronid a vitamin Bi2 byly míchány ve vodě. Směs byla analyzována pomocí ’H NMR. Spektra lH NMR, viz. obr. 5-7, ukazují, že některé z rezonancí vitaminu Bi2 (odpovídajícího chinolinové skupině) jsou změněny a to samé je pozorováno pro dvě rezonance cliochinol glukuronidu (odpovídajícího chinolinové skupině). Přihlašovatel věří, že podobné výsledky budou očekávané užitím volného cliochinolu, ale cliochinol nemůže být rozpuštěn ve vodných roztocích pro zkoušku NMR.
Výsledky ukazují hydrofobní interakce mezi cliochinol glukuronidem a vitamínem B12, možné mezi benzimidazolovou skupinou vitaminu B,2 a chinolinovou skupinou cliochinol glukuronidu.
-4CZ 299739 B6
Vitamín B^ je po filtraci normálně aktivně vstřebáván z led vinné plazmy. Tímto způsobem tělo zužitkuje většinu vitaminu B12, jinak je vitamin B|? vyloučen v moči. Nedávno bylo dokázáno, že resorpce vitaminu Bj2 je zprostředkována činností membránové bílkoviny megalin.
(Moestrup S. K. a spol. Proč. Nati. Acad. Sci. 1996; 93(16): 8612-7). Megalin vykazuje silnou afinitu k vazbě komplexu tvořeného vitaminem Bi2 a transportním proteinem transkobalaminem.
Založeno na novém objevu zde podaném, totiž, že vitamin B]2 se váže na cliochinol glukuronid, je jasné, že vitamin B]2 se neváže na bílkovinu megalin a/nebo transkobalamin, pokud je již vázán na cliochinol glukuronid. Takto resorpce vitaminu Bi2 bude nedostačující a tělo bude po určité časové období podávání cliochinolu trpět nedostatkem vitaminu Bi2, jestliže nebude zásobováno dostatkem nového vitaminu Bi2 běžnou stravou.
Pouze potrava je zdroj vitaminu Bj2 přiváděný člověku, neboť člověk vitamin Bi2 neumí vyrobit.
Tak dieta s nízkým obsahem vitaminu B12 v potravě a/nebo mikroorganismy budou evidentně příčinou nedostatku vitaminu B)2. Pokud osoby dostávají stravu s příliš nízkým přívodem vitaminu B12, podávání cliochinolu bude zhoršovat stav, protože resorpci vitaminu B12 je zabráněno konkurenční vazbou cliochinolu s megalinem. Skutečnost, že SMON byla pozorována pouze v Japonsku a že japonská strava především sestává ze zeleniny a cereálií, zvláště rýže (Kromhout
D, a spol. „Food consumption pattem in the l960s in seven countries“, Am. J. Clin. Nutr. 49: 889-894, 1989), může vysvětlovat, proč SMON byla omezena na Japonsko.
Protichůdnost vedlejších účinků při podávání phanchinonu a/nebo cliochinolu může být požado-. vána k společnému podávání stopových kovů a/nebo prostetických skupin. Výhodnou proste25 tíckou skupinou je vitamin Bi2.(cyankobalamin).
Formou nelimitujících příkladů niohou být prostředky, jejich užití a způsoby, podle vynálezu, indikované pro: 1) pacienty s diagnostikovanou Alzheimerovou nemocí a s některým klinickým stadiem nemoci, 2) prevenci Alžheimerovy nemoci u pacientů s prvotními nebo prodromálními symptomy a příznaky a 3) zpoždění začátku nebo vývoje nebo zhoršení symptomů a příznaků Alžheimerovy nemoci. Způsoby a prostředky, podle vynálezu, budou například prospěšné pro léčení Alžheimerovy nemoci, ke zlepšení nebo zmírnění symptomů a příznaků Alžheimerovy nemoci, ke zlepšení patologických nebo laboratorních nálezů u Alžheimerovy nemoci, k opoždění vývoje Alžheimerovy nemoci, k opoždění začátku Alžheimerovy nemoci, symptomů a příznaků, k prevenci výskytu Alžheimerovy nemoci a k zabránění začátku některého ze symptomů a příznaků Alžheimerovy nebo Parkinsonovy nemoci.
Subjekt nebo pacient je zvíře, například savec' a zejména člověk' a může jít ó plod, dítě nebo dospělého,
Optimální dávka phanchinonu in vivo pro resolubilizaci Αβ může být stanovena lékařem vedoucím běžné pokusy. Příklad takového pokusu je monitorování rozpustného Αβ v cerebrospinální tekutině (CSF) (WO 93/10459, 27. května 1993, Melboumova universita). Začínaje s relativně nízkými dávkami (10-25 mg/den), lékař může monitorovat množství rozpustného Αβ vpacien45 tově CSF. Jestliže se v odpovědi na podání phanchinonu nezvýší rozpustný Αβ, což je indikací resolubilizace zinkových Αβ agregátů, dávka může být zvýšena do té doby, až je takové zvýšení pozorováno. Jiný příklad je monitorování klinických příznaků a symptomů nemoci za užití klinických, behaviorálních a psychologických pozorování a měření.
Před podáním lidem je účinnost výhodně předvedena na modelech zvířat. Může být užit některý model zvířat pro Alzheimerovu nemoc známý v oboru.
Farmaceutické prostředky, podle vynálezu, výhodně obsahují jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů a aktivní složku/y/. Nosič/e/ musí být „přijatelný“ ve smyslu být slučitelný
-5CZ 299739 B6 s aktivními složkami prostředku a neškodný pro svého příjemce. Ve výhodném provedení, jsou phanchinon a popřípadě další aktivní složky farmaceutického prostředku čištěné.
Bude oceněno, že množství phanchinonu a popřípadě dalších aktivních složek potřebných pro zmíněnou léčbu nebo prevenci, se bude měnit podle způsobu podávání, léčení poruchy, stavu, věku, anamnézy pacienta a galenické směsi farmaceutického prostředku atd. Pokud je léčený pacient s diagnostikovanou Alzheimerovou nemocí, množství phanchinonu je výhodně účinné ke zvýšení rozpustnosti Αβ agregátů v cerebrospinální tekutině pacienta.
Obecně vyhovující terapeuticky účinné množství phanchinonu ve farmaceutickém prostředkuje, například, 5-250 mg, výhodně 10-50 mg. Vyhovující množství sloučeniny nebo směsi sloučenin, vybrané ze skupiny zahrnující antioxidanty, agonisty μί, inhibitory anticholinesterázy, stopové kovy, prostetické skupiny a cliochinol ve farmaceutickém prostředku, je například 5 pg až 250 mg, výhodně 0,5-1 mg. Pokud jsou vybrány cliochinol a vitamin Bl2, množství cliochinolu je výhodně účinné k léčení nebo prevenci AIzheiměrový nemoci a množství vitaminu Bpje výhodně účinné k zabránění škodlivých vedlejších účinků podávaného cliochinolu. Množství cliochinolu a vitaminu B12 je výhodně 5 mg-250 mg, více výhodně 10 mg - 50 mg a 5pg - 2 mg, nejvíce výhodně 0,5 mg - 1 mg.
Aktuálně podávané množství phanchinonu a popřípadě dalších aktivních složek, jako je cliochinol a vitamin Bi2, může být určeno ošetřujícím lékařem. Jestliže farmaceutický prostředek v přídavku k phanchinonu obsahuje další aktivní složky, tyto mohou být v tom samém prostředku pro podávání ve společné kombinaci nebo mohou být v různých prostředcích pro podávání v podstatě současně ale odděleně nebo následně.
Léčebné prostředky zahrnují tato možná podávání- parenterální (zahrnující intramuskulámí a intravenózní), orální, rektální nebo intradermální, ačkoliv preferováno je orální podávání. Farmaceutické prostředky tak mohou mít formu jako tablety, pilulky, sirupy, kapsle, čípky, prostředky pro kožní aplikaci, prášky, zvláště lyofilizované prášky pro rekonstituci s nosičem pro intravenózní podávání atd.
Termín „nosič“ se týká rozpouštědla, pomocného prostředku, přídavných látek nebo vehikula s kterými je terapie podávána. Nosíce ve farmaceutickém prostředku mohou obsahovat pojivá, jako je mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon (polyvidone nebo povidon), tragant, želatina, škrob, laktóza nebo monohydrát laktózy; dezintegrační činidlo jako je kyselina algová, kukuřičný škrob a podobně; lubrikant nebo smáčedlo jako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný; kluznou látku jako je koloidní kysličník křemičitý; cukernou složku jako je sacharóza nebo sacharin; a/nebo aromatické složky jako je máta pepmá, salicylan methylnatý nebo pomerančové aroma.
Léčebné prostředky vhodné pro orální podávání, například tablety a pilulky, mohou být získány stlačením nebo lisováním, popřípadě s jednou nebo více přídavnými složkami. Stlačené tablety mohou být připravovány mícháním složek a stlačením této směsi ve vhodných přístrojích do tablet příslušných rozměrů. Před mícháním může být phanchinon smíchán s pojivém, lubrikan45 tem, s inertním rozpouštědlem a/nebo dezintegračním činidlem a dále popřípadě přítomné složky mohou být míchány s rozpouštědlem, lubrikantem a/nebo smáěedlem.
Ve výhodném provedení je volně sypný prášek phanchinonu míchán s pojivém jako je mikrokrystalická celulóza a smáěedlem jako je laurylsíran sodný, až ke vzniku homogenní směsi. Jiné pojivo, jako je polyvidon, je dále přidáno ke směsi během míchání. Když dojde k stejnoměrné distribuci, přidá se za stálého míchání vodný roztok vitaminu Bi2. Tato směs je před stlačením do tablet ve standardním kompresi vním přístroji proseta granulaěním sítem a sušena sušením.
V následujícím provedení vynálezu je volně sypný prášek phanchinonu míchán se smáěedly a/nebo emulgačnímí činidly jako je Sapamin® (N-(4-stearoyl amino fenyl)-trimethylamoníum
-6CZ 299739 B6 methy lsírové kyseliny) a monohydrát laktózy, až dojde ke stejnoměrnému rozdělení složek. Následující přípravek obsahující dezintegrační látku, jako je kukuřičný škrob, je přidán za stálého míchání ke směsi phanchinonu. Následující přípravek tak může být připraven přidáním přebytku vroucí vody ke kukuřičnému škrobu, suspendovanému ve studené vodě. Konečná směs je granulována a sušena, jak uvedeno výše, a míchána s kukuřičným škrobem a stearanem hořečnatým a nakonec stlačena do tablet ve standardním přístroji.
Tablety mohou být povlečené nebo nepovlečené. Nepovleěená tableta může být označena zářezem. Povlečená tableta může být povlečena cukrem, želatinou, filmem nebo jiným enterosolio ventním činidlem.
Léčebné směsi, vhodné pro parenterální podávání, obsahují sterilní roztoky nebo suspenze aktivních složek. Může být užit vodný nebo olejový nosič. Takové farmaceutické nosiče mohou být sterilní kapaliny jako je voda a oleje, které zahrnují ropu, oleje živočišného, rostlinného nebo syntetického původu jako je podzemnicový olej, sójový olej, minerální olej, sezamový olej a podobné. Prostředky pro parenterální podávání také zahrnují popřípadě další aktivní složky, které jsou rekonstituovány rozpuštěním ve farmaceuticky přijatelném nosiči k rozpuštění aktivních složek, například vodný roztok karboxymethylcelulózy a laurylsulfát.
Pokud je farmaceutickým prostředkem kapsle, může obsahovat kapalný nosič, jako je mastný olej, například kakaové máslo.
Vhodné farmaceutické pomocné látky zahrnují škrob, glukózu, laktózu, sacharózu, želatinu, slad, rýži, mouku, křídu, silikagel, stearan sodný, monostearát glycerolu, mastek, chlorid sodný, sušené odstředěné mléko, glycerol, propylen, glykol, vodu, etanol a podobně. Tyto prostředky mohou dát formu roztokům, suspenzím, emulzím, tabletám, pilulkám, kapslí, práškům, trvale uvolňovaným prostředkům a podobně. Prostředek může být vyráběn jako čípek s tradičními pojivý a nosiči jako jsou triglyceridy.
Ještě v dalším provedení může být léčebná sloučenina vydávána v systému s řízeným uvolňováním. V jednom provedení může být užito čerpadlo (viz. svrchu Langer,; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201(1987); Buchwald a spol., Surgeiy 88: 507 (1980); Saudek a spol., N. Engl. J. Med, 321: 574 (1989)). V jiném provedení mohou být užity polymemí látky (viz. Medical Applications of Controlled Release, Langer a Wise (editoři), CRC Pres., Boča Ratoon, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen a Báli (editoři), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983); viz. také Levý a spol., Science 228: 190 (1985); During a spol., Ann. Neurob 25: 351 (1989); Howard a spol., J, Neurosurg. 71: 105 (1989). Ještě v jiném provedení může být systém s řízeným uvolňováním umístěn blízko léčebného cíle, tj. centrálního nervového systému. Tak je potřebná pouze část celkové dávky (viz. např. Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, svrchu, vol. 2, str. 115-138 (1984).
Jiné systémy s řízeným uvolňováním jsou probírány v Langrově přehledu (Science 249: 15271533 (1990)).
V jiném provedení farmaceutických prostředků, podle vynálezu, jsou zahrnuty phanchinon.a další aktivní složky jako oddělené farmaceutické prostředky. Takový prostředek může například obsahovat phanchinon a cliochinol. Jiný prostředek může obsahovat vitamin Bt2. Tyto dva prostředky mohou být podávány současně nebo postupně. Například může být podáván prostředek obsahující phanchinon a cliochinol následovaný vitaminem Bt2 podávaným ve dnu, týdnu nebo měsíci podávání phanchinonu. Jestliže jsou tyto dva prostředky podávány postupně, jednotka obsahující phanchinon a cliochinol je především podávána jeden až tři týdny, které jsou následované vylučovacím obdobím jednoho až čtyř týdnů, během kterého je podáván prostředek obsahující vitamin Bn, ale není podáván prostředek, který obsahuje cliochinol. Po čisticím období může být léčba opakována.
-ΊCZ 299739 B6
Vynález také popisuje farmaceutický balíček nebo sestavu, která obsahuje jeden nebo více nádobek naplněných jednou nebo více složkami farmaceutického prostředku, podle vynálezu. S takovou nádobkou/nádobkami/ mohou být popřípadě sdružené návody popisující užití nebo prodej farmaceutických nebo biologických výrobků včetně souhlasu k použití, prodeji a podávání lidem.
Jiné výrazné vlastnosti a přednosti vynálezu budou zřejmé z následujících příkladů, které ve spojení s průvodními výkresy objasňují cestou příkladů podstaty vynálezu.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 zobrazuje účinek phanchinonu na Αβ(25-35) v buňkách PC 12 v závislosti na dávce. Obrázek 2 zobrazuje účinek phanchinonu na toxicitu indukovanou Αβ(25-35) v buňkách PC 12. Obrázek 3 zobrazuje účinek phanchinonu a cliochinol na Αβ agregaci indukovanou Zn2+.
Obrázek 4 zobrazuje účinek cliochinolu a phanchinonu na Αβ agregaci indukovanou Cu2+.
Obrázek 5 zobrazuje spektra NMR tří roztoků. Roztok a obsahoval vitamin B12 (hydroxykobaíamin) v koncentraci 2,6 mM. Roztok b obsahoval směs 2,6 mM vitamínu Bi2 a 10 mM cliochinol glukuronidu (molámí poměr kolem 1:4). Roztok c obsahoval 10 mM cliochinol glukuronidu.
Obrázek 6 zobrazuje pravou polovinu obrázku 5 rozšířenou pro snazší srovnání poloh při 20 rezonanci.
Obrázek 7 zobrazuje levou polovinu obrázku 5 rozšířenou pro snazší srovnání poloh při rezonanci.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Účinek phanchinonu na Αβ v buňkách PC 12 v závislosti na dávce.
Αβ(25-35) bylo dodáno Bachem(CH) nebo Sigma(USA) a rozpuštěno ve fyziologickém roztoku s fosfátovým pufrem (PBS) při pH 7,4 2 hodiny před aplikací. Neurotoxicita Αβ je umístěna v sekvenci mezi zbytky aminokyselin 25 a 35. (Αβ. 25-35) a dekapeptid, zahrnující tuto oblast, způsobuje smrt neuronů stejně silně jako plná délka Αβ( MO) (Yanker, Dufťy LK, Kirschner
DA: Neurotrophíc and neurotoxic effects of amyloid β protein: reversal by tachykinin neuropeptides. Science 1990;250 (4978):279-282).
PC 12 feochromcytomy potkana byly pěstovány v Eaglově prostředí v Dulbeceově modifikaci (DMEM), obsahujícím 1% penicilín - streptomycin, 5 % zárodečného telecího séra a 10 % koňského séra, ve zvlhčeném inkubátoru s 5 % CO2.
Buňky PC 12 byly naneseny na mikrotitrační plotny s 96 jamkami ve 100 μΐ patřičného prostředí. Za 24 hodin byly udané koncentrace Αβ(25-35) peptidu přidány samy nebo spolu s phanchinonem ve stanovených koncentracích. Inkubace trvala 24 hodin. Po inkubaci byla MTT redukce měřena užitím běžně dodávaného zkušebního balíčku podle pokynů výrobce (Boehringer Mannheim), Zkoumané hodnoty, získané samotným vehikulem, byly stanoveny jako 100 %.
MTT je substrát pro oxidoreduktázy intraeelulární a oxidoreduktázy plazmatické membrány a je široce užíván k měření redukcí oxidačně-redukční činnosti buněk. Redukce oxidačně-redukční činnosti buněk se ukazuje časným ukazatelem smrti buněk zprostředkované Αβ amyloidem.
-8CZ 299739 B6 (Shearman MS, Ragan Cl, Iversen LL: Inhibition of PC 12 cell redox activity is a specific, early indicator of mechanism of β - amyloid-mediated cell death, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1994;91 (4): 1470—1474).
Ke zkoušce účinku phanehinonu na toxicitu indukovanou Αβ(25-35) v PC 12 buňkách, byly buňky PC 12 vystaveny koncentracím peptidů Αβ(25-35) sahajícím od 0 do 10 μΜ. V nepřítomnosti phanehinonu (tj. bylo přidáno pouze vehikulum) vytvářelo Αβ(25-35) inhibici MTT redukce v závislosti na dávce (obr. 1, plné kruhy). Koncentrace Αβ(25-35), tak nízké jako 0,01 μΜ, tvořily významnou redukci. V koncentraci Αβ(25-35) na 0,1 μΜ nebo výše byla MTT redukce ío snížena k nejvyšší hladině kolem 50 %.
V přítomnosti 10 pg phanehinonu na ml byl toxický účinek Αβ(25-35) ve skutečnosti zrušen (obr. 1, otevřené kruhy). Stejně tak v koncentracích Aβtak vysokých jako 1 μΜ, přítomnost phanehinonu zcela zmařila účinek toxického účinku Αβ. Pouze v nejvyšší koncentraci (Αβ
10 μΜ) byla malá inhibice MTT redukce způsobené Αβ. Tato inhibice byla nicméně naměřena kolem 10 %, jak srovnáno s přibližně 50 % při nepřítomnosti phanehinonu.
Příklad 2
Účinek phanehinonu na toxicitu indukovanou Αβ(25-35) v buňkách PC 12.
V této studii byly použity ty samé látky a způsoby jako v příkladu 1, až na to, že buňky PC 12 byly vystaveny stálé koncentraci Αβ 1 μΜ, kde koncentrace phanehinonu se měnila pouze mezi i
0-10 pg/ml. Při nepřítomnosti phanehinonu Αβ (25-35) měl za následek přibližně 40% inhibici 4
MTT redukce (obr. 2, otevřené kruhy). Tato inhibice byla zachována v přítomnosti phanehinonu do 0,1 pg/ml. Zvýšení koncentrace phanehinonu nad 0,1 pg/ml vedlo k značnému snížení toxického účinku Αβ (25-35). V koncentracích phanehinonu 1 μg/ml a výše byl toxický účinek Αβ (25-35) zcela odstraněn.
Příklad 3
Účinek phanehinonu a cliochinolu na Αβ agregaci indukovanou Zn a Cu .
mg/ml zásobního roztoku Αβ (M0) dodaného Bachem(CH) bylo čerstvě připraveno před každým pokusem rozpuštěním lyofilizovaného peptidů v 0,0ÍM HCI, následovaným dalším ředěním 1:1 s 0,01 M NaOH k získání neutrálního pH. Poměrná část Αβ(1—40) byla zředěna v PBS (pH 7,4) do 100 μΜ a inkubována v celkovém objemu 30 μΐ 24 hodin při teplotě místnosti. Pro společné inkubační pokusy byly přidány udané koncentrace iontů kovů a/nebo testovaných sloučenin. Testované sloučeniny byly přidány v konečné molámí koncentraci 10 μg/ml.
Tvorba amyloidu byla kvantitativně vyjádřena fluorometrickou zkouškou s thioflavinem T.
Thioflavin se váže specificky k amyloidu a to způsobuje posun v jeho emisním spektru a je vytvořen fluorescenční signál přiměřeně k množství tvořeného amyloidu. Po inkubaci byly přidány peptidy Αβ(1-40) k PBS (pH 6,0) a 3 μΜ thioflavinu T v konečném objemu 1 mí.
Fluorescence byla monitorována při excitaci 454 nm a emisi 482 nm za užití fluorometru.
Fluoroscan II (Molecular devices, UK). Bylo provedeno podrobné zkoumání doby fluorescence.
Potom, kdy rozpad dosáhl stálé úrovně (kolem 5ti minut), byly průměrně stanoveny tři hodnoty odčítáním pozadí fluorescence o 3 μΜ thioflavinu T. Pro společné inkubační pokusy byla zjiště- s na fluorescence samotných testovaných sloučenin. Vzorky byly zpracovány třikrát. Na obrázcích (obr. 3 a 4) je znázorněn průměr ±SD pro typický pokus. Phanchinon a cliochinol byly zkoušeny pro svoji schopnost zabránit agregaci Αβ( 1 —40) do struktuiy amyloidu. Cliochinol je známá
-9CZ 299739 B6 sloučenina v léčbě Alzheimerovy nemoci (viz. mezinárodní publikace č. WO 98/06403) a byl původně zkoušen v přítomném pokusu pro srovnávací účely.
Bylo zkoumáno, zda tyto dvě sloučeniny měly nějaký účinek na Αβ agregaci katalyzovanou iontem kovu, zejména na agregaci způsobenou Zn2+ a Cu2+. Výsledky pokusů jsou zobrazeny na obr. 3 a 4.
Na obr. 3 a 4 je zjevné, že Cu2+ a Zn2+ v menší míře zvyšují agregaci Αβ do amyloidových struktur poměrně k spontánní agregaci. V přítomnosti phanchinonu a cliochinolu v koncentraci
10 pg/ml, byla agregace Αβ indukovaná ionty kovu, význačně snížena.
Ve zkoumané koncentraci 10 pg/ml phanchinonu se agregace indukovaná Cu2+ snížila, kdežto agregace indukovaná Zn2+ byla pouze mírně snížená, přibližně o 10 %. Cliochinol vykazoval neočekávaně opačné tendence. Agregace Αβ(1-40). indukovaná Zn , byla cíiochinolem snížena více než o 60 %, kdežto agregace katalyzovaná Cu2+, byla cíiochinolem snížena přibližně O 30 %. Farmaceutický prostředek, který obsahuje phanchinon v kombinaci s cíiochinolem, může mít také daleko širší užití než farmaceutický prostředek, který obsahuje pouze jednu z těchto sloučenin.
20
Příklad 4
V tomto příkladu byl syntetizován metabolit cliochinolu.
Je známo, že cliochinol je vyměšován ledvinami jako glukuronidové deriváty cliochinolu (Kotaki H., a spol.: „Enterohepatic circulation of cliochinol in the rat“, J. Pharmacobiodyn. 1984 červen; 7(6): 420-5 a Jurima M. a spol.: „Metabolism of 14C-iodochIorohydroxyquinoline in the dog and the rat“, J. Pharmacobiodyn. 1984 březen; 7(3): 164-70). Přeměna cliochinolu na odpovídající glukuronid probíhá nejspíše v játrech. Následuje tvorba cliochinol glukuronidu v játrech, který je eventuálně přepraven do ledvin k vyloučení moči. Glukuronový derivát cliochinolu v podobě methyl(5-chloro-7-jodo-chinolvl-2',3\4 -tri-O-acetyl-glykopyranosid)uronátu byl připraven podle reakčního schématu (viz. sch. C. 1).
Směs 5-chloro-8-hydroxy-7-jodo-chinolinu (50 mg, 0,164 mmol), methyl 1-bromo-l-deoxy2,3,4-tri-O-acetyl-D-glukopyranosiduronátu (65 mg, 0,164 mmol), CaSO4.H2O (35 mg) a pyridinu (1,5 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20tí minut, Čerstvě připravený Ag2CO3 (35 mg) byl přidán k reakční směsi a suspendovaný roztok byl míchán v temnu při teplotě místnosti po dobu 20ti hodin. Dále byl reakční produkt deacetylován 1 M vodným NaOH.
Reakční směs byla zředěna sCH2C12 (10 ml), filtrována a rozpouštědlo se odpařovalo pod sníženým tlakem. Výše uvedený produkt byl čištěný flash chromatografií (TLC: CH2CI2 /MeOH 99/1, eluční činidlo: CH2Cl2/-MeOH 99,5/0,5).
NMR (400MHz, CDC13) 2,04 (s, 3H, Ac), 2,09 (s, 3H, Ac), 2,13 (s, 3H, Ac), 3,68 (s, 3H, Me),
3.99 (d, IH, 5-H), 5,40-5,52 (m, 3H, 2', -3', -4', -H), 6,29 (d, IH, T-H), 7,56 (m, IH, 3H),
7.99 (s, 1 Η, 6-H), 8,52 (d, 1 Η, 4-H), 8,93 (s, 1 Η, 2-H).
Tato sloučenina se dále týká cliochinol glukuronidu.
Příklad 5
Vzájemné působení vitaminu Bi2 a cliochinol glukuronidu, připraveného jako v příkladu 4, bylo zkoumáno užitím spektroskopu nukleární magnetické rezonance (NMR).
-10CZ 299739 B6
Protože je cliochinol glukuronid rozpustný ve vodě, byl výzkum proveden v pufrované vodě při pH 6,5. Byly připraveny tři rozdílné roztoky a jejich 'H NMR spektra byla zaznamenána ve spektrofotometru DRX 400 MHz při 20 °C. Roztok al obsahoval volný vitamin Bi2 (hydroxykobalamin) v koncentraci 2,6 mM. Roztok bl obsahoval směs 2,6 mM vitaminu Bi2 a 10 mM cliochinol glukuronidu (molámí poměr kolem 1:4). Roztok cl obsahoval 10 nM cliochinol glukuronidu.
Na obrázku 5 jsou uvedena spektra tří roztoků pro aromatickou oblast (5,5-9,8 ppm). Rozdíly jsou docela malé, ale zřejmé, se vztahem v rozšíření na obr. 6 a 7. Některé rezonance vitaminu
B]2 (odpovídající benzimidazolové skupině) byly posunuty (viz. obr, 6) a to samé bylo pozorováno pro dvě rezonance cliochinol glukuronidu (odpovídající chínolínové skupině) (víz. obr. 7).
Výsledky ukazují na interakci mezi cliochinol glukuronidem a vitaminem B^, pravděpodobně hydrofobní povahy mezi benzimidazolovou skupinou vitaminu Bl2 a chinolinovou skupinu
15· cliochinol glukuronidu.
Hydrofobní vazba vitaminu B]2 ke cliochinol glukuronidu je, pokud známo příčinou, že vitamin B|2 bude z těla vylučován spolu s cliochinol glukuronidem, tedy je příčinou zabránění resorpce vitaminu Bi2, která bude eventuálně vést k nedostatku vitaminu B12. Tudíž, nedostatek vitaminu
B12 se alespoň v některém stupni zdá být základní příčinou SMON. V důsledku, kdykoliv je cliochinol podáván, by mělo být zajištěno, že hladina vitaminu Bi2 u léčených subjektů je pro vyhnutí se nedostatku dostatečná. To by mělo být zajištěno společným podáváním cliochinolu a vitaminu B)2.
Příklad 6
Příprava farmaceutického prostředku obsahujícího phanchinon.
250 g phanchinonu bylo mícháno s 200 g sapaminu® (N-(4'-stearoyl amino-fenyl)-trimethyl30 amonium methylsírové kyseliny) a 1025 g monohydrátu laktózy po dobu 5ti minut, 300 g vroucí vody bylo přidáno najednou ke směsi 100 g kukuřičného škrobu ve studené vodě. Kukuřičná suspenze, zchlazená na 40 °C, byla přidána za stálého míchání k práškové směsi obsahující phanchinon. Směs byla granulována za užití 2,5 mm síta a sušena 18 hodin při 40 °C. Sušené granule byly smíchány s 400 g kukuřičného škrobu a 20ti g stearanu horečnatého. Výsledná směs , byla zpracována do tablet o průměru 8,0 mm a hmotnosti 200 mg.
Příklad 7
Příprava farmaceutického prostředku obsahujícího phanchinon, cliochinol a vitamin B|2.
250 g phanchinonu a 250 g clionchinolu bylo mícháno s 200 g sapaminu® (N-(4'-stearoyl amino-fenylý-trimethylamonium kyseliny methylsírové) a 1025 g monohydrátu laktózy po dobu 5ti minut. K tomu bylo přidáno 300 g vroucí vody a směs kukuřičného škrobu ve 100 g studené vody. Kukuřičná suspenze, zchlazená na 40 °C, byla za stálého míchání přidána k práškové směsi obsahující phanchinon a cliochinol. Dále bylo přidáno 5 g vodného roztoku vitaminu Bi2. Směs byla granulována za užití 2,5 mm síta a sušena 18 hodin při teplotě 40 °C, Sušené granule byly smíchány se 400 g kukuřičného škrobu a 20ti g stearanu hořečnatého. Výsledná směs byla zpracována do tablet o průměru 8 mm a hmotnosti 200 mg.
Jsou zde citovány různé publikace, jejichž obsah je začleněn do přihlášky.
Vynález je tak popsán, aby bylo zřejmé, že to samé může být odlišné v mnoha cestách. Taková odlišnost nebude brána v úvahu jako odchylka ducha a účelu vynálezu a všechny takové
-11 CZ 299739 B6 modifikace, jak bude zřejmé odborníkům, jsou určeny, aby byly zahrnuty v rozsahu následujících nároků.
Claims (24)
10 1. Použití phanchinonu pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení nebo prevenci
Alzheimerovy nemoci.
2, Použití podle nároku l, při němž phanchinon je podáván v množství 5 mg až 250 mg jednou až třikrát denně, výhodně 10 mg až 50 mg jednou až třikrát denně.
3. Použití phanchinonu a sloučeniny nebo směsi sloučenin, vybrané ze skupiny antioxidanty, zesilovače acetylcholinu, stopové kovy, prostetické skupiny a cliochinol pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci.
20
4. Použití podle nároku 3, při němž je antioxidantem vitamin C, vitamin E, Q10 nebo jejich kombinace.
5. Použití podle nároku 3 nebo 4, při němž zesilovačem acetylcholinu je donepezil nebo tacrin.
25
6. Použití podle nároků 3,4 nebo 5, při němž prostetickou skupinou je vitamin Bi2.
7. Použití podle nároků 3 až 6, pří němž jsou pro výrobu farmaceutického prostředku použity phanchinon a cliochinol.
30
8. Použití podle nároků 3 až 7, při němž jsou pro výrobu farmaceutického prostředku použity phanchinon, cliochinol a vitamin B|2.
9. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, při němž je farmaceutický prostředek zpracován pro orální, parenteráíní nebo intradermální podávání.
10. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, při němž je farmaceutický prostředek zpracován jako jediný farmaceutický prostředek.
11. Použití podle nároků 3 až 8, při němž je farmaceutický prostředek zpracován jako dva nebo 40 více oddělených farmaceutických prostředků pro následné nebo současné podávání.
12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje a) množství phanchinonu účinné k léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci a b) sloučeninu nebo směs sloučenin ze skupiny, zahrnující antioxidanty, zesilovače acetylcholinu, stopové kovy, proste45 tické skupiny a cliochinol pod podmínkou, že v případě, že je vybrán cliochinol, je ze zmíněné skupiny vybrán alespoň ještě vitamin Bi2.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, v y z n a c u j í c í se t í m, že antioxidant je vybrán ze skupiny zahrnující vitamin C, vitamin E, Q10 nebo jejich kombinace.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že zesilovačem acetylcholinu je tacrin nebo donepezil.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím; že prostetickou ' 55 skupinou je vitamin Bj2.
- 12CZ 299739 Bó
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje a) množství phanchi- ] nonu účinné k léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci a b) směs cliochinolu a vitaminu Bj2. j
5
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 nebo 16, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič.
18. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12, 16 nebo 17, vyznačující se tím, že množství phanchinonu je 5 mg až 250 mg, výhodně 10 mg až 50 mg.
19. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12, 16 nebo 17, vyznačující se tím, že množství cliochinolu je 5 mg až 250 mg, výhodně 10 mg až 50 mg.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 nebo 17, vyznačující se tím, že 15 množství vitaminu B12 je 5 pg až 2 mg, výhodně 0,5 mg až 1 mg.
21. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12, 16 nebo 17, vyznačující se tím, že prostředek je ve formě pro parenterální podávání, intradermální podávání nebo orální podávání.
20 :
22. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12, 16 nebo 17, vyznačuj ící se tím, že prostředek je ve formě tablet.
23. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12, 16 nebo 17, v y z n a č u j í c í s e 25 tím, že cliochinol a vitamin Bu jsou zpracovány na oddělené přípravky a phanchinon je zpracován spolu s cliochinolem, vitaminem Βϊ2 nebo odděleně.
24. Kit, vyznačující se tím, že obsahuje v jedné nebo více nádobkách množství phanchinonu a cliochinolu, účinné k léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci a množství
30 vitaminu Bt2, účinné k inhibicí vedlejších účinků cliochinolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR97100330 | 1997-08-21 | ||
| GR97100507 | 1997-12-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000611A3 CZ2000611A3 (cs) | 2000-08-16 |
| CZ299739B6 true CZ299739B6 (cs) | 2008-11-05 |
Family
ID=26316681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000611A CZ299739B6 (cs) | 1997-08-21 | 1998-07-17 | Farmaceutický prostredek |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6670369B1 (cs) |
| EP (1) | EP1007040B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001513558A (cs) |
| CN (1) | CN1145482C (cs) |
| AT (1) | ATE217191T1 (cs) |
| AU (1) | AU741782B2 (cs) |
| BG (1) | BG64300B1 (cs) |
| BR (1) | BR9814945A (cs) |
| CA (1) | CA2301706C (cs) |
| CZ (1) | CZ299739B6 (cs) |
| DE (1) | DE69805305T2 (cs) |
| DK (1) | DK1007040T3 (cs) |
| EA (1) | EA002526B1 (cs) |
| ES (1) | ES2177024T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0004331A3 (cs) |
| IL (1) | IL134263A (cs) |
| IS (1) | IS1910B (cs) |
| NO (1) | NO317770B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ502565A (cs) |
| PL (1) | PL191208B1 (cs) |
| PT (1) | PT1007040E (cs) |
| SK (1) | SK284708B6 (cs) |
| TR (1) | TR200000455T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999009981A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7045531B1 (en) | 1997-03-11 | 2006-05-16 | The General Hospital Corporation | Composition comprising a metal chelator and a method of treating amyloidosis by administering the metal chelator |
| US5994323A (en) * | 1997-12-31 | 1999-11-30 | P.N. Gerolymatos S.A. | Pharmaceutical compositions comprising clioquinol in combination with vitamin B12 and therapeutic and prophylactic uses thereof |
| US6323218B1 (en) * | 1998-03-11 | 2001-11-27 | The General Hospital Corporation | Agents for use in the treatment of Alzheimer's disease |
| US6638711B1 (en) | 1999-04-29 | 2003-10-28 | The General Hospital Corporation | Methods for identifying an agent that inhibits oxygen-dependent hydrogen peroxide formation activity but does not inhibit superoxide-dependent hydrogen peroxide formation |
| DK1140090T3 (da) * | 1999-01-07 | 2005-04-18 | Gerolymatos P N Sa | Anvendelse af phanquinon til behandlingen eller hindringen af hukommelsessvigt |
| WO2001082911A2 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Gerolymatos P N Sa | TREATMENT OF PATHOLOGICAL CONDITIONS INFLUENCED BY THE ACTION OF MATRIX METALLOPROTEINASES (MMPs) USING CLIOQUINOL |
| AU2001250573A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Michel Xilinas | Treatment of pathological conditions influenced by the action of matrix metalloproteinases (mmps) using phanquinone |
| AU2000276021B2 (en) | 2000-08-18 | 2006-04-06 | The General Hospital Corporation | Method for the identification of agents that inhibit or promote cataracts and uses thereof |
| FR2818551B1 (fr) * | 2000-12-22 | 2007-06-01 | Claude Marc Pierre Hannoun | Utilisation de chelateurs pour le traitement des maladies a prions |
| AU2002950217A0 (en) | 2002-07-16 | 2002-09-12 | Prana Biotechnology Limited | 8- Hydroxy Quinoline Derivatives |
| ATE446685T1 (de) * | 2003-03-11 | 2009-11-15 | Kaneka Corp | Öl-in-wasser-emulsion, die coenzym q10 enthält, und verfahren zu ihrer herstellung |
| WO2006117660A2 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Clio Pharmaceutical Corporation | Method for treating cancer, coronary, inflammatory and macular disease, combining the modulation of zinc- and/or copper dependent proteins |
| EP3137093B1 (en) * | 2014-04-29 | 2017-09-13 | Affiris AG | Treatment and prevention of alzheimer's disease (ad) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5091391A (en) * | 1990-08-16 | 1992-02-25 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Method of resisting neurodegenerative disorders |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1617417A1 (de) * | 1966-12-08 | 1971-03-25 | Ciba Geigy | Pharmazeutisches Praeparat |
| DE1804736A1 (de) | 1967-11-02 | 1969-06-26 | Ciba Geigy | Pharmazeutisches Praeparat |
| IL40311A (en) | 1972-09-06 | 1973-04-30 | Pharmaplantex Ltd | Pharmaceutical preparation for the treatment of gastro-intestinal troubles containing phanquone and furazolidone |
| GB1472257A (en) | 1973-09-10 | 1977-05-04 | Christiaens Sa A | Derivative of 4-hydroxy-5-azacoumarin |
| US5656286A (en) | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5719197A (en) | 1988-03-04 | 1998-02-17 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| US4981844A (en) * | 1988-10-04 | 1991-01-01 | University Of Cincinnati | Method to improve immune response and resistance to infection following surgery by diet composition |
| US6165500A (en) | 1990-08-24 | 2000-12-26 | Idea Ag | Preparation for the application of agents in mini-droplets |
| AP387A (en) * | 1991-09-13 | 1995-07-31 | Siegbert Heinrich Bissbort | Therapeutical uses of L-methionine and compositions thereof. |
| AU669493B2 (en) | 1991-11-12 | 1996-06-13 | University Of Melbourne, The | A method for assaying and treating Alzheimer's disease |
| GB9126874D0 (en) * | 1991-12-18 | 1992-02-19 | Wellcome Found | Medicaments |
| EP0713392A1 (en) * | 1994-05-11 | 1996-05-29 | P.N. Gerolymatos S.A. | Use of clioquinol for treating helicobacter, including h. pylori, infections and related diseases |
| AU1153097A (en) * | 1996-06-07 | 1998-01-05 | Eisai Co. Ltd. | Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production |
| BR9711194A (pt) * | 1996-08-13 | 2000-01-11 | Gerolymatos P N Sa | Uso de agente quelante clioquinol para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doença de alzheimer. |
| CA2284170C (en) | 1997-03-11 | 2008-12-02 | The General Hospital Corporation | Identification of agents for use in the treatment of alzheimer's disease |
| US5980882A (en) | 1997-04-16 | 1999-11-09 | Medeva Pharmaceuticals Manufacturing | Drug-resin complexes stabilized by chelating agents |
| US5980914A (en) | 1997-08-22 | 1999-11-09 | P.N. Gerolymatos S.A. | Clioquinol for the treatment of Parkinson's disease |
| US5994323A (en) | 1997-12-31 | 1999-11-30 | P.N. Gerolymatos S.A. | Pharmaceutical compositions comprising clioquinol in combination with vitamin B12 and therapeutic and prophylactic uses thereof |
| DK1140090T3 (da) | 1999-01-07 | 2005-04-18 | Gerolymatos P N Sa | Anvendelse af phanquinon til behandlingen eller hindringen af hukommelsessvigt |
| AU2001250573A1 (en) | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Michel Xilinas | Treatment of pathological conditions influenced by the action of matrix metalloproteinases (mmps) using phanquinone |
| WO2001082911A2 (en) | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Gerolymatos P N Sa | TREATMENT OF PATHOLOGICAL CONDITIONS INFLUENCED BY THE ACTION OF MATRIX METALLOPROTEINASES (MMPs) USING CLIOQUINOL |
-
1998
- 1998-07-17 IL IL134263A patent/IL134263A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-17 DK DK98930970T patent/DK1007040T3/da active
- 1998-07-17 EP EP98930970A patent/EP1007040B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-17 CA CA002301706A patent/CA2301706C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-17 EA EA200000242A patent/EA002526B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-17 CZ CZ20000611A patent/CZ299739B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-17 AU AU81241/98A patent/AU741782B2/en not_active Ceased
- 1998-07-17 NZ NZ502565A patent/NZ502565A/en unknown
- 1998-07-17 WO PCT/IB1998/001095 patent/WO1999009981A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-17 SK SK206-2000A patent/SK284708B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-17 CN CNB988082926A patent/CN1145482C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-17 JP JP2000507371A patent/JP2001513558A/ja active Pending
- 1998-07-17 AT AT98930970T patent/ATE217191T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-17 PT PT98930970T patent/PT1007040E/pt unknown
- 1998-07-17 PL PL338673A patent/PL191208B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-17 TR TR2000/00455T patent/TR200000455T2/xx unknown
- 1998-07-17 BR BR9814945-8A patent/BR9814945A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-17 US US09/485,909 patent/US6670369B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-17 HU HU0004331A patent/HUP0004331A3/hu unknown
- 1998-07-17 DE DE69805305T patent/DE69805305T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-17 ES ES98930970T patent/ES2177024T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-28 IS IS5366A patent/IS1910B/is unknown
- 2000-02-16 NO NO20000771A patent/NO317770B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 BG BG104179A patent/BG64300B1/bg unknown
-
2003
- 2003-11-18 US US10/717,182 patent/US7629354B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5091391A (en) * | 1990-08-16 | 1992-02-25 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Method of resisting neurodegenerative disorders |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6001852A (en) | Clioquinol for the treatment of Alzheimer's disease | |
| KR102051030B1 (ko) | 소아 담즙울체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 | |
| CN114096268A (zh) | 用于增加患有胆汁淤积性肝病的儿科受试者的生长的方法 | |
| EP3801536B1 (en) | Administration of sepiapterin without food for use in a method for increasing sepiapterin plasma exposure | |
| KR20100016445A (ko) | 테트라하이드로바이오프테린 투여 방법, 관련 조성물 및 측정 방법 | |
| US5980914A (en) | Clioquinol for the treatment of Parkinson's disease | |
| CZ299739B6 (cs) | Farmaceutický prostredek | |
| KR20070005550A (ko) | 대사 장애 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
| EP2786750B2 (en) | Agent for reducing adverse side effects of kinase inhibitor | |
| US20090143335A1 (en) | Modified absorption formulation of gaboxadol | |
| US5994323A (en) | Pharmaceutical compositions comprising clioquinol in combination with vitamin B12 and therapeutic and prophylactic uses thereof | |
| JP2007520522A (ja) | （ａ）ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤および（ｂ）ＩＡＰ阻害剤の組み合わせ剤 | |
| JP2022031658A (ja) | ピコリン酸マグネシウム組成物および使用方法 | |
| KR100515554B1 (ko) | 알츠하이머병의 치료를 위한 판퀴논의 사용 | |
| MXPA00001459A (en) | Use of phanquinone for the treatment of alzheimer's disease | |
| HK1029937B (en) | Use of phanquinone for the treatment of alzheimer's disease | |
| JP2003511097A (ja) | 栄養補助剤 | |
| HK40067885A (en) | Methods for increasing growth in pediatric subjects having cholestatic liver disease | |
| HK40051961A (en) | Administration of sepiapterin without food for use in a method for increasing sepiapterin plasma exposure | |
| HK40051961B (en) | Administration of sepiapterin without food for use in a method for increasing sepiapterin plasma exposure | |
| KR20100058662A (ko) | 개에게서 림프종을 치료하기 위한 이다루비신 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100717 |