CZ296360B6

CZ296360B6 - Zpusob syntézy 1-methyl-3-fenylpiperazinu

Info

Publication number: CZ296360B6
Application number: CZ20013715A
Authority: CZ
Inventors: Halama@Ales; Lustig@Petr
Original assignee: Zentiva, A.S.
Priority date: 2001-10-15
Filing date: 2001-10-15
Publication date: 2006-02-15
Also published as: CZ20013715A3

Abstract

Zpusob syntézy 1-methyl-3-fenylpiperazinu vzorce II, meziproduktu pro výrobu antidepresiva mirtazapinu vzorce I, spocívá v katalytické hydrogenolýze 1-benzyl-2-fenyl-4-methylpiperazinu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nové metody syntézy l-methyl-3-fenylpiperazinu, významného meziproduktu při výrobě antidepresivního léčiva mirtazapinu.

Dosavadní stav techniky

Mirtazapin, chemicky 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methylpyrazino[2, l-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepin vzorce III je známé antidepresivum, které bylo prvně popsáno v patentu US 4 062 848. V citovaném patentu je rovněž uvedena jeho syntéza, která vychází ze dvou významných prekurzorů. Jedná se o 2-chlomikotinonitril a l-methyl-3-fenylpiperazin vzorce II. Příprava 2chlomikotinonitrilu je popsána v literatuře (Org. Synth. Coll. Vol. 4, 166 (1963), J. Org. Chem. 19, 1633 (1954), Chem. Pharm. Bull. 36, 2244 (1988)) a je relativně snadno proveditelná. Naproti tomu syntéza piperazinu vzorce II je komplikována a dosud dle literatury existují pouze dva přístupy jejího řešení.

H i

i

Ri

První způsob syntézy piperazinu vzorce II představují dva analogické postupy (Schéma 1, lit. J. Med. Chem. 9, 181 (1966), Synthesis 607 (1975)), které využívají drahých redukcí pomocí lithiumaluminium hydridu (LiAlH₄) v prostředí suchého tetrahydrofuranu, (THF) nebo diethyletheru (Et₂O). Vzhledem k nízkým výtěžkům, drahým surovinám, nesnadnému provedení a vznikajícím nečistotám není tento způsob prakticky použitelný v praxi.

Acetone

Schéma 1

Druhý, novější, způsob syntézy piperazinu II (Schéma 2) popsaný v mezinárodní přihlášce WO 00/63185, využívá hydrolytického odbourání vhodné skupiny, např. tosyl, nejčastěji pomocí kyseliny sírové nebo chlorovodíkové. Tento způsob odstraňuje řadu nedostatků předchozí syntézy. Avšak vyžaduje katalýzu silnými bázemi (např. NaH) a polární aprotická rozpouštědla (např. DMF) při přípravě prekurzoru vzorce IV.

-1 CZ 296360 B6

Schéma 2

Námi předkládané řešení představuje třetí od předchozích dvou možností principiálně odlišný, způsob syntézy piperazinu vzorce II. Metoda je založena na hydrogenolytickém odbourání vhodné skupiny (např. benzyl), za podmínek katalytické hydrogenace (Schéma 3). Syntéza vychází 5 z levných surovin, nevyžaduje použití drahého L1AIH4 a lze ji použít pro přípravu cílové látky ve větším měřítku.

Schéma 3

Podstata vynálezu

Vynález se týká nového způsobu l-methyl-3-fenylpiperazínu vzorce II

II spočívajícího v tom, že se provede katalytická hydrogenolýza l-benzyl-2-fenyl-4-methylpipe15 razinu vzorce V

-2Vlastní katalytická hydrogenolýza probíhá nejlépe v kapalné fázi za tlaku vodíku 0 až 5 MPa a teploty 50 až 180 °C.

Vhodným hydrogenačním katalyzátorem je elementární palladium například nanesené na aktivním uhlí. Stejně tak může být použit jiný typ katalyzátoru, například elementární platina a její oxidy, elementární nikl a její slitiny s jinými kovy, oxidy mědi a chrómu, kombinace sloučenin na bázi rhodia, kobaltu, molybdenu a wolframu.

Volba rozpouštědla závisí na rozpustnosti výchozí látky a produktu. Vhodné jsou alkoholy (např. methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanoly), dioxan, tetrahydrofuran alifatické karboxylové kyseliny délky řetězce C1-C3 a jejich estery.

Nejlepším postupem pro čištění produktu vzorce II je vakuová destilace nebo krystalizace z nepolárních rozpouštědel (například petrolether, hexan, toluen).

Nalezená metoda je obecná a proto i vhodná pro přípravu celé řady 1—alkyl— a 1-ary 1 substituovaných piperazinů obecného vzorce I (Schéma 4).

*2	H
N >^R3		f^N<-^R3
N^	h₂	V
Ř1	CATALYST SOLVENT	Ří
VI	Schcma 4	I

Látka vzorce VI může být připravena cyklizací látky obecného vzorce VII (kde R4 a R₃ mají shora uvedený význam a X jsou halogeny, tosyloxy nebo mesyloxy skupiny) pomocí aminu R₂NH₂vzorce VIII (Schéma 5), kde R₂ má shora uvedený význam. Tyto cyklizační reakce byly prvně popsány v patentu US 3 663 548 (1,4-disubstituted 2-phenylpiperazines) z roku 1972. Při cyklizaci se pracuje s přebytkem aminu vzorce VIII, jako rozpouštědlo se mohou použít alkoholy a chlorované uhlovodíky. Reakce se obvykle provádí za varu rozpouštědla. Nejlepší způsob čištění piperazinů vzorce Vije krystalizace z vhodného rozpouštědla.

r₂nh₂

r₃

----------►SOLVENT

Rt

VII VIII VI

Schéma 5

Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady.

-3CZ 296360 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Syntéza l-methyl-3-fenylpiperazinu Π reduktivní debenzylací l-benzyl-2-fenyl-4-methylpiperazinu (V) ío Roztok 266 g l-benzyl-2-fenyl-4-methylpiperazinu (V) v 1,4 1 methanolu se předloží do autoklávu, aparatura se napustí dusíkem, pod jehož atmosférou se přidá katalyzátor (15 g 2,5 %-ního palladia na uhlí). Aparatura se uzavře a utěsní, dvakrát se propláchne proudem dusíku a poté se naplní plynným vodíkem na tlak 0,14 až 0,16 MPa (při teplotě 25 až 30 °C). Za intenzivního míchání se zvyšuje teplota na 100 až 110°C. Na této teplotě se reakce udržuje 5 až 7 hodin.

Po ukončení reakce a ochlazení na původní teplotu se pak odpustí přebytečný vodík, aparatura se propláchne dusíkem a reakční směs se zfíltruje přes účinný filtr. Zfiltrovaná kapalina se vede do destilačního zařízení, kde se oddestiluje rozpouštědlo. Získaný olejovitý zbytek se podrobí vakuové destilaci (100 až 120 °C při 0,2 až 0,5 mm), původně olejovitý produkt po destilaci postupně krystaluje. Získá se tak 136 g krystalického piperazinu II o čistotě kolem 98 % (dle HPLC), 20 resp. 95 % (dle GC).

Příklad 2

Příprava l-benzyl-2-fenyl-4-methylpiperazinu V

232 g derivátu VII (kde Ri je methyl, R₃ je fenyl a X představuje atomy chloru) se rozpustí v 6600 ml dichlomethanu a za intenzivního míchání se přidává roztok 321 g benzylaminu v 600 ml dichlormethanu. Po smísení reakčních komponent se reakční směs vnějším ohřevem 30 přivede k varu a var se udržuje po dobu 5 až 6 h. V průběhu ohřevu dochází k vylučování bílého zákalu, popř. bílých krystalů. Po skončení ohřevu se reakční směs nechá chladnout na laboratorní teplotu, pak se přestane míchat a v tomto stavu se ponechá přes noc. Druhý den se provede filtrace vyloučeného hydrochloridu benzylaminu, který se promyje dichlormethanem (250 ml). Filtrát spolu s promývacím dichlormethanem se převede do destilačního zařízení, kde se oddes35 tiluje rozpouštědlo. K destilačnímu zbytku (olej) se přidá voda 4000 ml a vzniklá směs se za intenzivního míchání přivede k varu. Pak se ukončí míchání a směs se ponechá zvolna chladnout. Při ca 65 °C se přidá naráz 4000 ml ledové vody. Dojde k vyloučení sraženiny, ta se odfiltruje a usuší. Získá se tak béžová až nažloutlá surová látka (výtěžek ca 80 až 90 %), která se rozmíchá do hexanu (2500 ml). Nerozpustný podíl se odfiltruje a hexan se zahustí na objem přibližně 40 800 ml. Roztok se poté nechá pozvolna chladnout a nakonec se vychladí na teplotu kolem 0 °C.

Vyloučené bílé krystaly se odsají a suší při teplotě pod 55 °C. Získá se tak 173 g požadovaného produktu o čistotě 98 až 100 % (GC).

Příklad 3

Příprava směs optických izomerů (R*,R*) a (R*,S*) l-(l-fenylethyl)-2-fenyl-3-methylpiperazinu VI (kde Ri je methyl, R₂ je 1-fenylethyl a R₃ je fenyl v poloze 2 piperazinového cyklu)

23,2 g derivátu VII (kde Ri je methyl, R₃ je fenyl a X představuje atomy chloru) se rozpustí v 500 ml chloroformu a za intenzivního míchání se přidává roztok (±) 1-fenylethylaminu ve 100 ml chloroformu. Po smísení reakčních komponent se reakční směs vnějším ohřevem přivede k varu a var se udržuje po dobu 6 h. V průběhu ohřevu dochází k vylučování bílého zákalu, popř. bílých krystalů. Po skončení se reakční směs nechá chladnout na laboratorní teplotu, pak se přes55 tane míchat a v tomto stavu se ponechá přes noc. Druhý den se provede filtrace vyloučeného

-44VO30U BÓ hydrochloridu (±)-l-fenylethylaminu. Filtrát se převede do destilačního zařízení, kde se oddestiluje rozpouštědlo. Destilační zbytek, 19,6 g nažloutlého oleje, je směsí čtyř optických izomerů (R*,R*) a (R*,S*) l-(l-fenylethyl)~2-fenyl-3-methylpiperazinu VI (kde R] je methyl, R₂ je 1fenylethyl a R₃ je fenyl v poloze piperazinového cyklu). Tato směs se použije pro přípravu 1methyl-3-fenylpiperazinu II bez dalších úprav (viz příklad 4).

Příklad 4

Syntéza l-methyl-3-fenylpiperazinu II reduktivní debenzylací směsi optických izomerů (R*,R*) a (R*,S*) l-(l-fenylethyl)-2-fenyl-3-methylpiperazinu VI (kde Rj je methyl, R₂ je 1-fenylethyl a R₃ je fenyl v poloze 2 piperazinového cyklu)

Roztok 28 g směsi optických izomerů (R*,R*) a (R*,S*) l-(l-fenylethyl)-2-fenyl-3-methylpiperazinu VI (kde R, je methyl, R₂ je 1-fenylethyl a R₃ je fenyl v poloze 2 piperazinového cyklu) ve 150 ml methanolu se předloží do autoklávu, aparatura se napustí dusíkem, pod jejíž atmosférou se přidá katalyzátor (2 g 2,5 %-ního palladia na uhlí). Aparatura se uzavře a utěsní, dvakrát se propláchne proudem dusíku a poté se naplní plynným vodíkem na tlaku 0,14 až 0,16 MPa (při teplotě 25 až 30 °C). Za intenzivního míchání se zvyšuje teplota na 100 až 110 °C. Na této teplotě se reakce udržuje 10 hodin. Po ukončení reakce se ochladí na původní teplotu a pak odpustí přebytečný vodík, aparatura se propláchne dusíkem a reakční směs se zfiltruje přes účinný filtr. Zfiltrovaná kapalina se vede do destilačního zařízení, kde se oddestiluje rozpouštědlo. Získaný olejovitý zbytek se podrobí vakuové destilaci (100 až 120 °C při 0,2 až 0,5 mm), původně olejovitý produkt po destilaci postupně krystaluje. Získá se tak 12,2 g krystalického piperazinu II o čistotě kolem 97 % (dle HPLC), resp. 94% (dle GC).

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob syntézy l-methyl-3-fenylpiperazinu vzorce Π

II vyznačující se tím, že se provede katalytická hydrogenolýza l-benzyl-2-fenyl-4methylpiperazinu vzorce V

V.

-5CZ 296360 B6

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenolýza provede v kapalné fázi za tlaku vodíku 0 až 5 MPa a teploty 50 až 180 °C.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenolýza provede hydrogenačním katalyzátorem, vybraným ze skupiny zahrnující elementární palladium, platinu a její oxidy, elementární nikl a jeho slitiny s jinými kovy, oxidy mědi a chrómu, kombinace sloučenin na bázi rhodia, kobaltu, molybdenu a wolframu, popřípadě naneseným na vhodném nosiči.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenolýza provede v roztoku alkoholu, popřípadě dioxanu tetrahydrofuranu nebo alifatické karboxylové kyseliny délky řetězce C1-C3 nebo jejích esterů.

5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se čištění produktu hydrogenolýzy vzorce Π provede vakuovou destilací nebo krystalizací z nepolárních rozpouštědel jako je petrolether, hexan nebo toluen.