CZ291030B6

CZ291030B6 - Deriváty oxazolidin-2-onu, způsob jejich výroby a pouľití a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Info

Publication number: CZ291030B6
Application number: CZ19943126A
Authority: CZ
Inventors: Janos Borgulya; Hans Chem. Ing. Bruderer; Roland Jakob-Roetne; Stephan Röver
Original assignee: F.Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1993-12-13
Filing date: 1994-12-12
Publication date: 2002-12-11
Also published as: ES2145087T3; KR100362295B1; GR3033815T3; CZ312694A3; TW286317B; PT657440E; US5574055A; RU2133743C1; ATE191480T1; CA2135861A1; JPH07196634A; DE59409270D1; CN1109054A; AU684319B2; NZ270083A; NO944802D0; HU9403494D0; UA44691C2; DK0657440T3; HU221809B1

Abstract

Deriv ty oxazolidin-2-onu obecn ho vzorce I, kde R je alkyl s 1 a 4 C; X je cykloalkenyl se 3 a 7 C, bicyklo[2.2.1]hept-2-yl, bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl, adamantyl, nebo cykloalkyl se 3 a 7 C nebo zbytek piperidinu; Y.sup.1.n. je -CH= nebo -N=; a Y.sup.2.n. je -CH=, -C(OH)=, -C(NO.sub.2.n.)=, -C(NH.sub.2.n.)=, -C(Hal)= nebo -N=; jako takov a pro l bu z chvat paniky a ·zkostn²ch stav , kognitivn ch chorob a neurodegenerativn ch chorob, jako je Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba, zp sob jejich v²roby a pou it pro v²robu l iv, farmaceutick p° pravky na jejich b zi.\

Description

Deriváty oxazolidin-2-onu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů oxazolidin-2-onu jako takových a pro léčbu chorob, způsobu jejich výroby a použití pro výrobu léčiv a farmaceutických přípravků na jejich bázi.

Dosavadní stav techniky

Sloučeninám podle vynálezu se nejvíce blíží hydroxymethyl-5-azolidinony popsané v publikaci FR2 381 037. V těchto sloučeninách je fenylový kruh, kteiý je připojen ke kruhovému atomu dusíku, substituován širokou paletou substituentů, například p-piperidinovým kruhem (viz sloučeninu č. 760349 na str. 17). V pozici, která odpovídá R ve sloučeninách podle vynálezu však tyto známé sloučeniny vždy obsahující pouze vodík. Sloučeniny podle vynálezu vykazují inhibiční účinky na MAO a jsou užitečné pro léčení paniky a úzkostných stavů, kognitivních poruch, jakož i neurodegenerativních chorob, jako je Parkinsonova a Alzheimerova choroba. Inhibiční účinnost na MAO není ani popsána ani navržena ve FR2 381 037. Je zde pouze uvedeno, že sloučeniny mají psychotropní účinky, jako antidepresivní účinky.

Sloučeninám podle vynálezu se také do jisté míry podobají sloučeniny popsané v GB 2 003 151. Základní jádro těchto sloučenin je stejné, ale substituce na fenylovém kruhu se podstatně liší. Tyto sloučeniny mohou být použity jako antidepresanty, což není aplikace nárokovaná podle vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty oxazolidin-2-onu obecného vzorce I

OR (I), kde

R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

X představuje cykloalkenylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; bicyklo[2.2.1]hept-2-ylskupinu, která je popřípadě substituována fenyl-2-oxo-5-methoxymethyloxazolidinylskupinou; bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yIskupinu; adamantylskupinu; nebo cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek piperidinu, z nichž každý je popřípadě jednou nebo vícekrát substituován substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitrilovou skupinu, oxoskupinu, hydroxyiminoskupinu, ethylendioxyskupinu, skupinu vzorce -OR¹, =CR²R³, -(CH2)nR⁴, -COR⁵ a-NR⁶R⁷;

R¹ představuje skupinu vzorce -CH(C₆H₅)₂, -(CH₂)_nC₆H5, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, skupinu vzorce -(CH₂)nNHCOCH3, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nSOCH3,

-1 CZ 291030 B6

-(CH₂)_nCN, ~(CH₂)_nSCH3, -(CH₂)_nSO₂CH3, -CO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce -COC₆H₅, která je popřípadě substituována oxazolidinylskupinou;

R² představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R³ představuje atom vodíku, nitrilovou skupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo skupinu vzorce COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

R⁴ představuje nitrilovou skupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH₃ nebo -COC₆H₅Hal, kde Hal představuje fluor, chlor, brom nebo jod, fenylskupinu nebo hydroxyskupinu;

R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH=CH-C₆H₅, -C6H5CF3, -O-C(CH₃)₃ nebo -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

R⁶ představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce -COCH₃;

R⁷ představuje skupinu vzorce -COCH₃, benzylskupinu nebo skupinu vzorce -(CH₂)_nNHCOC6H4Hal, kde Hal představuje fluor, chlor, brom nebo jod;

n představuje číslo s hodnotou 1 až 3;

Y¹ představuje skupinu vzorce -CH= nebo -N=; a

Y² představuje skupinu vzorce -CH=, -C(OH)=, -C(NO₂)=, -C(NH₂)=, -C(Hal)= nebo -Nkde Hal představuje fluor, chlor, brom nebo jod;

jakož i farmaceuticky vhodné soli bazických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.

Tyto sloučeniny a jejich soli jsou nové a vykazují cenné farmakologické vlastnosti, poněvadž mají inhibiční vlastnosti na monoaminooxidázu (MAO). Na základě této účinnosti se sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí může používat pro léčbu záchvatů paniky a úzkostných stavů, kognitivních chorob a neurodegenerativních chorob, jako je Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba.

Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jako takové a jako farmaceutické účinné látky, způsob výroby těchto sloučenin a solí, farmaceutické přípravky, které tyto sloučeniny nebo soli obsahují, a použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí pro výrobu léčiv pro léčení výše uvedených chorob.

Pod označením „alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se rozumí přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek, jako je methylskupina, ethylskupina, n-propylskupina, izopropylskupina, n-butylskupina, izobutylskupina, sek.butylskupina a terc.butylskupina.

Pod označením „cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku“ se rozumí nasycený cyklický uhlovodíkový zbytek, který obsahuje 3 až 7 kruhových atomů uhlíku, jako je cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina, cyklohexylskupina nebo cykloheptylskupina.

Pod označením „Hal“ se rozumí halogen zvolený ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod.

Pod označením „odstupující skupina“ se v tomto popisu rozumí známá skupina, jako je například halogen, přednostně brom, arylsulfonyloxyskupina, alkylsulfonyloxyskupina apod.

-2CZ 291030 B6

Pod označením „činidlo poskytující karbonylskupinu“ se v tomto popisu rozumí například diethylkarbonát, fosgen apod.

Pod označením „farmaceuticky vhodné soli“ se rozumějí soli organických a anorganických kyselin, jako například soli odvozené od kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny citrónové, kyseliny mravenčí, kyseliny maleinové, kyseliny octové, kyseliny jantarové, kyseliny vinné, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové apod.

Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, v nichž X představuje popřípadě substituovanou cyklohexylskupinu, R představuje methylskupinu a každý ze symbolů Y¹ a Y²představuje skupinu CH. Ze substituentů cyklohexylskupiny se dává přednost oxoskupině, hydroxyskupině, hydroxyiminoskupině, methoxyskupině a skupině obecného vzorce -O-(CH₂)₂-R⁸, kde R⁸ představuje kyanoskupinu nebo aminomethylskupinu. Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou tedy například následující sloučeniny:

(RS)-3-(4-cyklohexylfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-on, (R)-3-(4-cyklohexylfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-on, (RS)-3-[4-(4-oxocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on, (RS)-3-[4-(trans-4-hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on, (RS)-3-[4-(4-hydroxyiminocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on, (RS)-3-[4-trans(4-hydroxycyklohexyI)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on, (RS)-3-[4-trans(4-methoxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on, (R)-3-[4-(4-oxocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on, (RS)-3-[trans(4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxy]propionitril, (RS)-[trans(4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexylester kyseliny octové, (RS)-3-[4-(cis- a trans-4-hydroxymethylcyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on a (RS)-3-[4-(cis- nebo trans-4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on.

Dále se také dává přednost takovým sloučeninám, v nichž X představuje bicyklo[2.2. ljhept—2ylskupinu nebo bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylskupinu, jako jsou například tyto sloučeniny:

3-[(lRS, 2RS, 4SR)-4-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylfenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on a

3-[( 1RS, 2SR, 4RS)-4-bicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-2-ylfenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on.

Dále se také dává přednost takovým sloučeninám, v nichž X představuje cyklohexylový zbytek nebo zbytek piperidinu, který je popřípadě substituován vždy skupinou vzorce -CH₂CN, -COCH=CH-C₆H₅, -O(CH₂)NH₂ nebo -OCH₂CN, R představuje methylskupinu a každý ze

-3CZ 291030 B6 symbolů Y¹ a Y² představuje skupinu CH. Přednostními sloučeninami obecného vzorce I tohoto typu jsou tedy například následující sloučeniny:

(RS)-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyl]acetonitril, (R)-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyl]acetonitril, (RS)-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]-l-(l-oxo-3-fenyl-2-(E)-propenyl)piperidin, (RS)-3-(trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxy]ethanamin, (R)-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxy]acetonitril, (RS)-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxy]acetonitril a (R)-3-[4-[trans-4-(3-aminopropoxy)cykIohexyl]fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou podle vynálezu vyrobit tak, že se

a) sloučenina obecného vzorce II

kde X, Y¹ a Y² mají význam uvedený v nároku 1, cyklizuje působením reaktivního činidla poskytujícího karbonylskupinu a alkyluje, nebo se

d) sloučenina obecného vzorce III

(III), kde X, Y¹ a Y² mají význam uvedený v nároku 1 a R³ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV r-T

OR⁴

O (IV), kde R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, nebo se

-4CZ 291030 B6 (V),

kde R, Y¹ a Y² mají význam uvedený v nároku 1 a A představuje odstupující skupinu, působí reaktivním činidlem poskytujícím substituent X, nebo se

f) sloučenina obecného vzorce la

kde X' představuje cykloalkenylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován způsobem uvedeným u obecného vzorce I pro cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek piperidinu a Y¹, Y² a R mají význam uvedený v nároku 1, katalyticky hydrogenuje na odpovídající nasycenou cykloalkylsloučeninu, nebo se

g) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku substituovanou ethylendioxyskupinou, nebo se

h) sloučenina obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek piperidinu, z nichž každý je substituován skupinou vzorce -O-(CH₂)₂-CN, =CH-CN nebo -CH₂CN, hydrogenuje na aminosloučeninu, nebo se

i) ve sloučenině obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek piperidinu, z nichž každý je substituován oxoskupinou,

- tato skupina převede na hydroxyiminoskupinu, nebo se

- tato skupina redukuje na hydroxyskupinu, nebo se

- tato skupina pomocí odpovídajícím způsobem substituovaného aminu převede na skupinu obecného vzorce -NH(CH₂)_nNHCOC₆H4R³, kde R³ představuje Hal a n má výše uvedený význam, nebo se

- tato skupina převede na methylenovou skupinu, benzylidenovou skupinu, dimethylmethylenovou skupinu, methylennitrilovou skupinu nebo methoxykarbonylmethylenovou skupinu, nebo se

- tato skupina převede na ethylendioxyskupinu, nebo se

- tato skupina převede na aminoskupinu, nebo se

- tato skupina převede působením odpovídajícího fosfonátu na skupinu vzorce =CH-CN, nebo se

-5CZ 291030 B6

j) sloučenina obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek piperidinú, z nichž každý je substituován hydroxyskupinu,

- převede působením akrylonitrilu na sloučeninu obsahující skupinu vzorce -O(CH₂)₂CN, nebo se

- působením alkyl-, aryl- nebo acylhalogenidu alkyluje nebo acyluje, nebo se

- halogenuje působením halogenačního činidla,

- nebo se převede na odpovídající sulfanylovou sloučeninu, která se potom popřípadě oxiduje na sulfinylovou nebo sulfonylovou sloučeninu, nebo se

k) ve sloučenině obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku substituovaný hydroxyskupinou,

- tento zbytek dehydratuje na cykloalkenylový zbxtek se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo se

l) ve sloučenině obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek piperidinú, z nichž každý je substituován skupinou vzorce -O(CH₂)_n-SOCH₃,

- tato skupina převede na skupinu vzorce -O(CH₂)_nCN, nebo se

m) sloučenina obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek piperidinú nebo zbytek chráněného piperidinú, který není připojen prostřednictvím atomu dusíku,

- acyluje pomocí odpovídajícího acylačního činidla, nebo se

n) ve sloučenině obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek piperidinú, z nichž každý je substituován methylenskupinou,

- tato skupina převede na hydroxymethylskupinu, nebo se

- tato skupina převede na 4-hydroxy-4-methylskupinu, a

o) popřípadě se bazická sloučenina obecného vzorce I převede působením kyseliny na svou farmaceuticky vhodnou sůl.

Sloučenina obecného vzorce II se může podle varianty a) způsobu podle vynálezu cyklizovat na sloučeninu obecného vzorce I tak, že se na ni působí reaktivním činidlem poskytujícím karbonylskupinu. Cyklizace se účelně provádí o sobě známými metodami za použití diethylkarbonátu, přičemž se postupuje takto: Sloučenina obecného vzorce II se rozpustí v rozpouštědle, například toluenu, roztok se smíchá s diethylkarbonátem, přidá se k němu methanolický roztok methoxidu sodného a vzniklá směs se několik hodin zahřívá a míchá. Reakční podmínky, jako je teplota, doba, druh rozpouštědla apod., se mění podle povahy použitého reaktivního derivátu.

Při variantě způsobu podle vynálezu d) se sloučeniny obecného vzorce I mohou získat reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV. Při této reakci se účelně smíchá alkylester karbamové kyseliny obecného vzorce III s 4-(alkoxymethyl)-l,3-dioxolan-2onem obecného vzorce IV a vzniklá směs se několik hodin zahřívá a míchá.

Další možnost, jak vyrobit sloučeniny obecného vzorce I, nabízí varianta způsobu e). Při této variantě se na sloučeninu obecného vzorce V působí reaktivním činidlem poskytujícím substituent X. Pokud A v obecném vzorci V představuje jako odstupující skupinu atom halogenu,

-6CZ 291030 B6 zejména bromu nebo jodu, může se tato reakce účelně provádět následujícím způsobem: oxazolidinon obecného vzorce V se nechá reagovat několik hodin v dimethylformamidu za přítomnosti trifenylfosfinu, dichloridu bis(trifenylfosfin)pa(ladnatého, chloridu lithného,

2,6-diterc.butyl-p-kresolu a tributylcykloalkenylstannanu a potom se vzniklá reakční směs 5 obvyklým způsobem zpracuje.

Cykloalkylové deriváty obecného vzorce I se také mohou vyrobit katalytickou hydrogenací odpovídajících cykloalkenylových sloučenin obecného vzorce VI (varianta způsobu podle vynálezu f)). K tomu se hodí především nenasycené pětičlenné až sedmičlenné kruhové systémy, 10 které lze hydrogenovat na cyklopentyl-, cyklohexyl- nebo cykloheptylsloučeniny. Tato hydrogenace se provádí o sobě známými metodami, účelně za přítomnosti palladiového katalyzátoru při teplotě místnosti a za normálního tlaku.

Podle varianty g) způsobu podle vynálezu je možno vyrobit cyklohexylový derivát obecného 15 vzorce I, jehož cyklohexylová skupina je substituována oxoskupinou, hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje cyklohexylovou skupinu, která je substituována ethylendioxyskupinou. Tato hydrolýza se provádí o sobě známými metodami, například tak, že se výchozí látka rozpustí v tetrahydrofuranu, vzniklý roztok se několik hodin míchá s kyselinou chlorovodíkovou a potom smíchá s hydroxidem sodným.

Sloučenina obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylový zbytek nebo zbytek piperidinu substituovaný skupinou vzorce -O(CH₂)₂-CN, se může převést o sobě známými metodami na aminosloučeninu (varianta h)). Účelně se přitom postupuje tak, že se suspenze tetrahydroboritanu sodného, tetrahydrofuranu a kyseliny trifluoroctové smíchá při teplotě místnosti s odpovídající 25 sloučeninou obecného vzorce I a vzniklá směs se několik hodin míchá. Reakční směs se zpracuje obvyklými metodami.

Pokud X představuje cykloalkylskupinu, která je substituována acetonitrilovou skupinou, může se acetonitrilová skupina hydrogenovat na aminoethylovou skupinu v methanolickém amoniaku 30 Raneyova niklu. Další varianta, podle které je možno získat aminosloučeninu obecného vzorce I, spočívá v hydrogenací sloučeniny obsahující cykloalkylový zbytek substituovaný skupinou vzorce =CH-CN za přítomnosti palladia na aktivním uhlí, načež se vzniklá sloučenina výše uvedeným způsobem převede na aminosloučeninu.

Sloučenin obecného vzorce I, v nichž X představuje cykloalkylový zbytek, nebo zbytek piperidinu, který je vždy substituován oxoskupinou, je možno použít jako výchozích látek pro výrobu dalších sloučenin obecného vzorce I (varianta i).

Pokud X představuje například cykloalkanonový zbytek, může se oxoskupina převést na 40 hydroxyiminoskupinu. Tato reakce se účelně provádí o sobě známými metodami, například tak, že se k odpovídající sloučenině obecného vzorce I přidá za míchání a chlazení vodný roztok hydroxylaminu. Odpovídající hydroxyiminosloučenina se vyloučí v krystalické formě po přídavku vodného roztoku uhličitanu sodného.

Hydroxysubstituované deriváty obecného vzorce I je možno získat redukcí sloučenin, které jsou substituovány oxoskupinou. Tato reakce se může provádět za použití komplexního hydridu, jako je například natrium- nebo lithiumborhydrid, v organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například methanol, ethanol apod. Tato redukce se účelně provádí při teplotě místnosti.

Deriváty obecného vzorce 1 obsahující cykloalkylový zbytek nebo zbytek piperidinu, který je vždy substituován oxoskupinou, se také mohou nechat reagovat s aminy, například N-(2-aminoethyI)-4-chlorbenzamidem. Přitom se účelně obě reakční složky smísí s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny a rozpustí ve směsi toluenu a dimethylformamidu. Vzniklá směs se

-7CZ 291030 B6 několik hodin míchá a zahřívá, a potom se ochladí a smíchá s natriumborhydridem a kyselinou chlorovodíkovou.

Podle varianty i) se dále mohou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X představuje cykloalkyloxý zbytek nebo zbytek piperidinu, který je vždy substituován oxoskupinou, převádět na odpovídající deriváty obsahující cykloalkylový zbytek nebo zbytek piperidinu, který je vždy substituován methylenovou skupinou, benzylidenovou skupinou, dimethylmethylenovou skupinou, methylennitrilovou skupinou nebo methoxykarbonylmethylenovou skupinou.

Účelně se přitom postupuje následujícím způsobem: Pod argonovou atmosférou se v tetrahydrofuranu suspenduje například směs methyltrifenylfosfoniumbromidu a natriumamidu nebo směs izopropyltrifenylfosfoniumbromidu a natriumamidu nebo směsi benzyltrifenylfosfoniumbromidu a natriumamidu nebo směsi methoxykarbonylmethylentrifenylfosfoniumbromidu a natriumamidu a ke vzniklé suspenzi se za míchání přidá odpovídající oxocykloalkylová nebo oxopiperidinová sloučenina obecného vzorce I, načež se vzniklá směs za zahřívání několik hodin míchá. Zpracování vzniklé reakční směsi se provádí obvyklými metodami. Methylenová skupina se potom popřípadě může znovu hydrogenovat.

Podle variant} i) způsobu podle vynálezu je také možno vyrobit sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X představuje cykloalkylový zbytek nebo zbytek piperidinu, který je vždy substituován ethylendioxyskupinou. Tyto sloučeniny se účelně vyrábějí reakcí odpovídajícím způsobem substituované oxocykloalkylová nebo oxopiperidinové sloučeniny obecného vzorce I s ethylenglykolem za přítomnosti monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v toluenu. Požadované sloučeniny vzniknou po několika hodinách míchání za zahřívání a izolují se obvyklým zpracováním reakční směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující oxosubstituovaný cykloalkylový nebo piperidinový zbytek, je možno podle varianty i) převádět na odpovídající sloučeniny obsahující aminosubstituovaný cykloalkylový nebo piperidinový zbytek, reakcí odpovídající oxosloučeniny, účelně s benzylaminem a toluensulfonovou kyselinou, po níž následuje několikahodinová hydrogenace natriumborhydridem při teplotě místnosti.

Oxocyklohexylová skupina ve sloučeninách obecného vzorce I se může podle varianty i) také převádět na cyklohexylidenacetonitrilovou skupinu. Přitom se účelně sodík rozpustí v ethanolu a vzniklý roztok se smíchá s ethanolickým roztokem diethylkyanomethylfosfonátu. Vzniklá reakční směs se nechá reagovat s odpovídající oxocyklohexylsloučeninou obecného vzorce I za vzniku požadované cílové sloučeniny.

Sloučenin obecného vzorce I, v nichž X představuje hydroxysubstituovaný cykloalkylový nebo piperidinový zbytek, je možno použít jako výchozích látek pro výrobu dalších sloučenin obecného vzorce I (varianta j)). Tak například sloučeniny substituované nitrilovou skupinou je možno získat reakcí hydroxysubstituovaných cykloalkylových nebo piperidinových derivátů obecného vzorce I s akrylonitrilem za přítomnosti terc.butoxidu draselného.

Tímto způsobem získané sloučeniny obecného vzorce I substituované nitrilovou skupinou je dále možno popřípadě převést na odpovídající aminosloučeniny tak, že se rozpustí v methanolu a na vzniklý roztok se působí suchým plynným amoniakem a provede se hydrogenace za přítomnosti Raneyova niklu.

Sloučeniny obecného vzorce 1 obsahující hydroxyskupinu je možno acylovat působením chloridů kyselin na odpovídající karbonyloxysloučeniny. Přitom se účelně hydroxysubstituovaná cykloalkylová nebo piperidinová sloučenina obecného vzorce I rozpustí v rozpouštědle, například methylenchloridu a vzniklý roztok se smíchá s pyridinem a chloridem kyseliny, například acetylchloridem nebo benzoylchloridem, načež se vzniklá směs několik hodin míchá při teplotě místnosti. Zpracování reakční směsi se provádí obvyklými metodami.

-8CZ 291030 B6

Alkylace nebo acylace sloučenin obecného vzorce I, které obsahují hydroxyskupinu, se může provádět působením odpovídajících alkylhalogenidů nebo acylhalogenidů, například působením methyljodidu, benzylbromidu nebo chlordifenylmethanu. Tyto reakce se provádějí o sobě známými metodami.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují hydroxyskupinu, je také možno halogenovat o sobě známými metodami za použití vhodných halogenačních činidel. Tak například fluorcykloalkylsloučeninu obecného vzorce I je možno získat reakcí hydroxycykloalkylsloučeniny se směsí diethylaminosulfurtrifluoridu a methylenchloridu za míchání při teplotě místnosti.

Podle varianty j) způsobu podle vynálezu je také možno sloučeniny obecného vzorce I obsahující hydroxyskupinu převádět na odpovídající sulfanylové sloučeniny. Přitom se účelně může hydroxysloučenina rozpustit v dimethylsulfoxidu, načež se vzniklý roztok smíchá s ledovou kyselinou octovou a acetanhydridem a několik hodin míchá při teplotě místnosti. Další možné varianty tohoto způsobu jsou popsány v publikaci „Chemistry Letters“, strana 1277 až 1278, vydané Japonskou chemickou společností.

Odpovídající sulfinylové sloučeniny se ze sulfanylových sloučenin mohou získat podle varianty j) oxidací. Jako oxidačního činidla se může s výhodou použít například jodistanu sodného.

Odpovídající sulfonylové sloučeniny je možno připravit oxidací sulfanylových sloučenin, přičemž při této oxidaci se jako oxidačního činidla používá chlorperoxobenzoové kyseliny. Vhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je například methylenchlorid.

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X představuje hydroxysubstituovaný cykloalkylový zbytek, je možno dehydratovat na sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X představuje cykloalkenylový zbytek. Tato reakce se účelně provádí působením trifenylfosfmu a kyseliny benzoové v tetrahydrofuranu na výchozí hydroxysloučeninu při teplotě místnosti, načež se k reakční směsi

Podle varianty způsobu podle vynálezu 1) se sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylový nebo piperidinový zbytek substituovaný skupinou vzorce -O(CH₂)_n-S0-CH3, převádějí na odpovídající sloučeniny, v nichž je cykloalkylový nebo piperidinový zbytek substituován skupinou vzorce -O(CH₂)_nCN tak, že se výchozí sulfinylová sloučenina rozpustí v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu a potom se nechá reagovat s trimethylsilylkyanidem za přítomnosti jodidu zinečnatého. Reakce proběhne za několik hodin při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje piperidinový zbytek nebo chráněný piperidinový zbytek, který není připojen přes atom dusíku, nebo kde X představuje cykloalkylový zbytek, je možno podle varianty způsobu m) acylovat. Acylace se účelně provádí známými metodami za použití vhodného acylačního činidla, například benzylbromidu, omega-chlor-4fluorbutyrofenonu, trifluormethylbenzoylchloridu, acetanhydridu nebo chloridu kyseliny skořicové. Jako rozpouštědlo se hodí zejména dimethylformamid nebo methylenchlorid.

Také sloučenin obecného vzorce I, které jako substituent cykloalkylového nebo piperidinového zbytku obsahují methylenskupinu, je možno použít jako výchozích látek pro výrobu dalších sloučenin obecného vzorce I (varianta n)).

Sloučenina obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylový nebo piperidinový zbytek, který je substituován methylenskupinou, se může převést na odpovídající sloučeninu obsahující jako substituent hydroxymethylskupinu tak, že se výchozí sloučenina, která je rozpuštěna v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, podrobí hydroboraci natriumborhydridem za přítomnosti dimethylsulfátu a vzniklý meziprodukt se oxiduje peroxidem vodíku.

-9CZ 291030 B6

4-Methylen-substituované cykloalkylové sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na odpovídající 4-hydroxy-4-methyl-substituované cykloalkylové sloučeniny. Přitom se postupuje tak, že se octan rtuťnatý rozpustí v tetrahydrofuranu a vzniklý roztok se smíchá se 4-methylensubstituovanou cykloalkylovou sloučeninou obecného vzorce I. Směs se míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá hydroxid sodný a natriumborhydrid. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje.

Sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje benzylskupinu, se může získat reakcí odpovídajícím způsobem substituovaného esteru cykloalkyl- nebo piperidinfenylethoxykarbamové kyseliny s benzyloxymethyl-l,3-dioxolan-2-onem, což se provádí známými způsoby.

Farmaceuticky vhodné soli je možno vyrábět známými způsoby, při nichž se bere v úvahu druh sloučeniny, která se převádí na sůl.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kterých se používá při variantě postupu a), je možno vyrábět následujícím způsobem: 4-cyklohexylanilin nebo jiný odpovídajícím způsobem substituovaný anilin se několik hodin zahřívá s (RS)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethylesterem methansulfonové kyseliny [který je popsán v J. Med. Chem. 27, 1176 (1934)] v triethylaminu na teplotu 140 °C v uzavřené trubce (bombovém autoklávu). Potom se z reakční směsi odstraní rozpouštědlo, zbytek se rozmíchá v kyselině chlorovodíkové, zalkalizuje a obvyklým způsobem zpracuje.

Další možnost spočívá v reakci 4-cyklohexylanilinu nebo jiného odpovídajícím způsobem substituovaného anilinu s (R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanoltoluen-4-sulfonátem v triethylaminu na teplotu přibližně 140 °C. Směs se několik hodin míchá a izolovaný produkt se následně smíchá s kyselinou chlorovodíkovou a asi po 1 hodině míchání se reakční směs zalkalizuje hydroxidem sodným. Zpracování reakční směsi se provádí obvyklými postupy.

Sloučenina obecného vzorce III, které je zapotřebí při variantě postupu d), je známá a může se vyrobit následujícím způsobem:

4- Cykloalkylanilin nebo jiný odpovídajícím způsobem substituovaný anilin se rozpustí v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu a vodě, k roztoku se přidá hydrogenuhličitan sodný a následuje reakce s ethylesterem chlormravenčí kyseliny. Reakční teplota by neměla přestoupit 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé a je možno je vyrobit způsoby známými z literatury.

Sloučeninu obecného vzorce V, které je zapotřebí pro variantu způsobu e), je možno účelně vyrobit následujícím způsobem (v tomto případě Y² představuje atom dusíku):

Směs ethylesteru pyridin-3-ylkarbamové kyseliny, methoxymethyl-l,3-dioxolan-2-onu a uhličitanu draselného se několik hodin míchá a zahřívá. Na vzniklou sloučeninu se působí oxidačním činidlem, přednostně 3-chlorperoxobenzoovou kyselinou, přičemž vzniklá sloučenina,

5- methoxymethyl-3-(l-oxypyridin-3-yl)oxazolidin-2-on se brómuje a potom způsobením redukčního činidla, například bromidu fosforitého převede na sloučeninu obecného vzorce V. Tato sloučenina se potom nechá reagovat s reaktivním činidlem poskytujícím substituent X (jak je to popsáno výše). Jako vhodná se ukázala taková činidla, která jako takový zbytek obsahují například tributylstannylskupinu. Tyto sloučeniny se vyrábějí o sobě známými metodami.

Substituované cykloalkenylové sloučeniny obecného vzorce VI se mohou vyrobit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce V, kde A představuje odstupující skupinu, přednostně halogen, působí reaktivním činidlem poskytujícím substituent X', kde X' představuje cykloalkenylový

-10CZ 291030 B6 zbytek s 5 až 7 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován stejným způsobem, jako je to uvedeno pro cykloalkylový zbytek u obecného vzorce I. Reaktivní skupinou může být například trimethylstannylskupina. Účelně se tato reakce provádí pod argonem za přítomnosti dichloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého v tetrahydrofuranu o sobě známými postupy.

Výchozí sloučeniny, kterých se používá při variantách f), g), h), i), j), k), 1), m), n), a o) spadají do rozsahu obecného vzorce I, a proto je možno je vyrábět způsoby, které jsou popsány ve variantách a), d) a e) způsobu podle vynálezu.

io Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli vykazují inhibiční účinnost na monoaminooxidázu (MAO). Na základě této účinnosti se sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí může používat pro léčbu záchvatů paniky a úzkostných stavů, kognitivních chorob a neurodegenerativních chorob. Jako příklady takových chorob je možno uvést stařecké slábnutí paměti způsobené Parkinsonovou chorobou, primární a sekundární degenerativní demenci, například demenci Alzheimerova typu nebo demenci způsobenou několika infarkty a cerebrovaskulámí choroby a následky poškození mozku.

Inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu na MAO je možno stanovit standardními postupy.

Zkoušené přípravky byly podrobeny dále popsanému zkušebnímu postupu in vitro, který se opírá o metodu, kterou publikovali R. J. Wurtmann a J. A. Axelrod (Biochem. Pharmacol. 12, 1439 až 1441 (1963)).

Izolovaný krysí mozek se v poměru 1 ; 9 (hmotnost/objem) homogenizuje v O,1M pufru na bázi fosforečnanu draselného (pH 7,4). Vzniklý homogenát se v poměru 1 : 4 (objemový poměr) zředí stejným pufrem a uchovává při -20 °C. Pro inkubaci se použije směsi následujícího složení:

- 100 μΐ 1M fosforečnanového pufru (pH 7,4),

- 100 μΐ solubilizátu zkoušené látky ve vodě nebo vodném dimethylsulfoxidu,

- 50 μΐ homogenátu krysího mozku, jakožto substrátu,

- 50 μΐ ¹⁴C-serotoninu (5-HT) nebo ^l4C-fenylethylaminu (PEA), vždy 100 000 rozpadů za minutu, což odpovídá koncové koncentraci 2x10^* nebo 2 x 10^-5 mol/litr.

Před přídavkem substrátu se 30 minut provádí předběžná inkubace při 37 °C. Inkubace (za přítomnosti substrátu) se také provádí při 37 °C a trvá 10 minut. Reakce se přeruší přídavkem 40 200 μΐ 2N kyseliny chlorovodíkové. Extrakce deaminovaného produktu se v závislosti na tom, zda se jako substrátu použije 5-HT nebo PEA, provádí 10 minut za použití 5 ml diethyletheru nebo 5 ml n-heptanu. Potom následuje centrifugace, lyofilizace vodné fáze v lázni se suchým ledem a dekantace organické fáze do počítacích skleněných kyvet.

Na základě počtu β-rozpadů se stanoví aktivita MAO ve srovnání s kontrolními homogenáty.

Za použitých zkušebních podmínek je průběh závislosti aktivity na čase a koncentraci homogenátu lineární. Hodnoty IC₅₀ se stanovují graficky z křivky závislosti logaritmu koncentrace na aktivitě. Jako hodnota IC₅₀ je definována taková koncentrace zkoušené látky, 50 která sníží aktivitu MAO u substrátu 5-HT nebo PEA o 50 %. Účinnost několika sloučenin podle vynálezu je zřejmá z hodnot IC₅₀ uvedených v tabulce 1.

Tabulka 1

Příklad číslo	Inhibice MAO in vitro (mozek) IC₅o (nmol/litr)
befloxaton	1,9
1	8,5
2	2,0
6	0,1
7	10,0
8	8,4
9	6,0
14	1,0
15	8,5
16	6,0
18	9,0
30	5,0
33	10,0
38	3,0
39	4,0
49	0,9
50	1,0
59	10,0
63	1,6
66	2,0
68	74,0
71	33,0

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami mohou být používány jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Tyto farmaceutické přípravky je možno podávat, orálně, například ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Je možno je však podávat také rektálně (například ve formě čípků) nebo parenterálně (například ve formě injekčních roztoků).

Při výrobě tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami mísit s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými excipienty. Jako příklady takových excipientů, které se hodí pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle, je možno uvést laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo jejich soli atd.

Pro měkké želatinové kapsle se jako excipienty hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly atd.

Pro výrobu roztoků a sirupů se jako excipienty hodí například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza atd.

Pro injekční roztoky se jako excipienty hodí například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.

Pro čípky se jako excipienty hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté polyoly atd.

Farmaceutické přípravky mohou také obsahovat konzervační činidla, látky usnadňující rozpouštění, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvicí činidla, ochucovadla, soli pro

-12CZ 291030 B6 změnu osmotického tlaku, pufry. potahovací činidla a antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky cenné látky.

Jak již bylo uvedeno výše, může se sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami používat při léčbě nebo profylaxi depresivních stavů, kognitivních chorob a neurodegenerativních chorob, jako je Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba. Dávkování může ležet v širokých mezích a přirozeně je zapotřebí je přizpůsobit okolnostem každého jednotlivého případu. Obecně platí, že při orálním podávání by se mělo používat denní dávky přibližně 10 až 100 mg sloučeniny obecného vzorce I. Horní hranici výše uvedeného rozmezí je však možno překročit, pokud by se to mělo ukázat jako výhodné.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1 (RS)-3-(4-Cyklohexylfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

1,5 g (5,45 mmol) (RS)-3-(4-cyklohexylfenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu se smíchá s 15 ml toluenu, 1,6 ml (16,3 mmol) dimethylsulfátu, 185 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a roztokem 1,09 g (27,2 mmol) hydroxidu sodného v 1,3 ml vody a vzniklá směs se 30 minut intenzivně míchá. Reakční směs se nalije do ledové vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 1,6 g žlutého oleje. Když se k tomuto oleji přidá směs ethylacetátu a hexanu, získá se 0,7 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 69 až 70 °C.

Příklad 2 (S)-3-(4-Cyklohexylfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

1,0 g (3,63 mmol) (S)-3-(4-cyklohexylfenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu se rozpustí v 10 ml toluenu a k roztoku se přidá 250 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, roztok 0,73 g (18,2 mmol) hydroxidu sodného v 1 ml vody a 1,1 ml dimethylsulfátu a vzniklá směs se 60 minut míchá při 110°C. Reakční směs se ochladí, smíchá s 10 ml vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří, a tak se získá 1,2 g krystalické směsi, která se chromatografuje na 30—ti násobném množství silikagelu. Frakce, které jsou jednotné podle chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se spojí a zbaví rozpouštědla destilací. Získá se 0,85 g (S)-3-(4-cyklohexylfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 90 až 92 °C; [a]_D = + 39,7° (c = 0,7, trichlormethan).

Příklad 3 (R)-3-(4-Cyklohexylfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

2,0 g (7,26 mmol) (R)-3-(4-cyklohexylfenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu se podrobí reakci popsané v příkladu 4 a reakční směs se také stejným způsobem zpracuje. Získá se 1,91 g (91 %) (R)-3-(4-cyklohexylfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 86 až 88 °C; [a]_D = -37,7° (c = 0,3, trichlormethan).

-13CZ 291030 B6

Příklad 4 (RS)-3-[(4-Oxocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

10,0 g (38,3 mmol) [4-(4-oxocyklohexyl)fenyl]ethoxykarbamátu, 10,0g (75 mmol) (RS)-4(methoxymethyl)-l ,3-dioxolan-2-onu a 0,5 g uhličitanu draselného se 4 hodiny intenzivně míchá v olejové lázni o teplotě 160 °C. Reakční směs se ochladí, smíchá s 50 ml vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a tak se získá žlutý olej (15,5 g), který se chromatografuje na 30-ti násobném množství silikagelu. Frakce, které jsou jednotné podle chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 7 :3 jako elučního činidla a které se získají eluci směsí methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 15 : 1, se spojí a zbaví rozpouštědla destilací. Získá se 5,54 g (48 %) bezbarvého produktu o teplotě tání 114 až 116°C.

Příklad 5 (RS)-3-[4-(trans-4-Hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

5,0 g (16,44 mmol) (RS)-5-methoxymethyl-3-[4-(4-oxo-cyklohexyl)enyl]oxazolidin-2-onu se rozpustí za tepla ve 150 ml ethanolu a ke vzniklému roztoku se po ochlazení za míchání přidá 620 mg (16,4 mmol) natriumborhydridu. Směs se chladí přes noc a potom se rozpouštědlo oddestiluje. Získaný olejovitý zbytek se smíchá s vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou a reakční produkt se vyjme do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný bezbarvý olej (5,3 g) se rozpustí v ethylacetátu, k roztoku se přidá hexan až do vzniku zákalu a vyloučená usazenina se po 1 hodině odsaje. Získá se 3,3 g alkoholu, který je jednotný podle spektra NMR, o teplotě tání 109ažll0°C.

Příklad 6 (RS)-3-[4-(4-Hydroxyiminocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

Tento oxim, který se obvyklým způsobem vyrobí z ketonu, se překrystaluje z ethylacetátu. Jeho teplota tání je 146 až 147 °C.

Příklad 7 (RS)-5-Benzyloxymethyl-3-[4-(4-oxocyklohexyl)fenyl]oxazolidin-2-on g (76,5 mmol) [4-(4-Oxocyklohexyl)fenyl]ethoxykarbamátu, 23,8 g (RS)-4-(benzyloxymethyl)-l,3-dioxolan-2-onu a 0,25 g uhličitanu draselného se 3 hodiny intenzivně míchá a vzniklá reakční směs se zpracuje a chromatografuje způsobem popsaným v příkladu 7. Získaný benzylether se překrystaluje ze směsi terc.butylmethyletheru a hexanu. Jeho teplota tání je

126,5 až 128 °C.

Poznámka: Tento popis neobsahuje příklady 8 až 12.

- 14CZ 291030 B6

Přiklad 13 (RS)-3-(4-Cyklopropylfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

3,0 g (10,48 mmol) (RS)-5-methoxymethyl-3-(4-bromfenyl)oxazolidin-2-onu, 6,29 g (6,29 mmol) trifenylfosfinu, 0,88 g (1,25 mmol) dichloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, 3,73 g chloridu lithného, na špičku špachtle 2,6-diterc.butyl-p-krezolu a 6,94 g tributylcyklopropylstannanu v 50 ml dimethylformamidu se 6 hodin míchá při 120 °C. K reakční směsi se přidá voda a IN roztok hydroxidu sodného a potom se extrahuje etherem. Získaný surový produkt se chromatografuje na 30-tinásobném množství silikagelu. Frakce, které jsou podle chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, eluční činidlo: ethylacetát/hexan, 1:1) jednotné, se spojí a zbaví rozpouštědla destilací. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi terc.butylmethyletheru a hexanu. Získá se 0,3 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 58 až 60 °C.

Příklad 14 (R) -3-[4-(4-Oxocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

5,0 g (19,13 mmol) [4-(4-oxocykIohexyl)fenyl]ethoxykarbamátu se nechá reagovat s 3,0 g (S) -4-methoxymethyl-l,3-dioxolan-2-onem způsobem popsaným v příkladu 7, načež se reakční směs zpracuje tak, jak je uvedeno v tomto příkladu. Reakční produkt se nechá vykrystalovat ze směsi terc.butylmethyletheru a hexanu, a tak se získá 1,25 g produktu ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 92 až 93 °C; [a]_D = -38,1° (c = 1, trichlormethan).

Příklad 15 (R)-3-[4-(trans=l—Hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

Způsobem popsaným v příkladu 8 se 1,0 g ketonu redukuje natriumborhydridem v ethanolu, načež následuje zpracování reakční směsi. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 0,7 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 133,5 až 134,5 °C; [a]_D = -38,6 (c = 0,7, trichlormethan).

Příklad 16 (RS)-3-[4-(trans-4-Methoxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

0,5 g (1,64 mmol) (RS)-3-[4-(trans=l-hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin2-onu se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a vzniklý roztok se smíchá s 0,51 ml (8,2 mmol) methyljodidu a 107 mg (2,46 mmol) disperze natriumhydridu (55%) a směs se míchá přes noc při 40 °C. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje etherem. Organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný gel se chromatografuje na 30-tinásobném množství silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla. Produkt vykrystaluje po přimíchání směsi terc.butylmethyletheru a hexanu. Získá se 0,33 g produktu o teplotě tání 82 až 83 °C.

-15CZ 291030 B6

Příklad 17

3-[(lRS,2RS,4SR)-4-Bicyklo[2.2.1]hept-2-ylfenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on (R: S= 1 : 1)

Roztok 56 mg octanu bis(trifenylfosfin)palladnatého, 0,5 g (RS)-3-(4-jodfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu, 0,16 g bicyklo[2.2.1]hept-2-enu, 0,5 ml piperidinu, 1 ml dimethylformamidu a 0,15 ml kyseliny mravenčí se 3 hodiny míchá pod atmosférou argonu. Reakční směs se zředí 50 ml ethylacetátu a vysrážená usazenina se oddělí. Filtrát se 2 x promyje vždy 20 ml vody, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný hnědý olej se chromatografuje na 30-tinásobném množství silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 7 : 3 jako elučního činidla. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu za chladu se získá 0,43 g jednotného produktu. Získaná racemická směs (1:1) diastereomerů taje při 83 až 84 °C.

Příklad 18

3-[(lRS,2SR,4RS)-4-Bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylfenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on (R: S = 1 : 1)

1,0 g (RS)-(3-(4-jodfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu se podrobí reakci a zpracování reakční směsi podle příkladu 17. Získá se 0,37 g racemické směsi 1 : 1 diastereomerů ve formě krystalického produktu o teplotě tání 46 až 48 °C.

Příklad 19

Směs (RS)- a (SR)- 5-Methoxymethyl-3-[4-[(RS)-3-oxocyklopentyl]fenyl]oxazolidin-2-on

Suspenze 0,44 g (RS)-3-(4-jodfenyl)-5-methoxymethyl-2-oxazolidinonu a 15 ml tetrakis(trifenylfosfin)palladia v 1,1 ml 2-cyklopentenonu a 1,8 ml triethylaminu se 24 hodin míchá pod atmosférou argonu při 80 °C. Reakční směs se ochladí, přidá se kní 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek (0,6 g hnědého oleje) se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60) za použití směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3 až 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,26 g (RS)- a (SR)-5-methoxymethyl-3-[4-[(RS)-3-oxocyklopentyl]fenyl]oxazolidin-2-onu ve formě bezbarvého oleje.

’Η-NMR (CDC1₃) ppm: 7,53 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,06 (t, 1H), 3,93 (t, 1H), 3,65 (d, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,36 (m, 4H), 1,98 (1H).

Příklad 20 (RS)-5-Methoxymethyl-3-[4-(4-oxopiperidin-l-yl)fenyl]oxazolidin-2-on

Směs 6,0 g ethyl-4-(4-oxopiperidin-l-yl)fenylkarbamátu, 5,0 g 4-methoxymethyl-l,3-dioxolan-2-onu a 0,6 g uhličitanu draselného se 3 hodiny zahřívá na 160 °C. Reakční směs se ochladí, smíchá s methylenchloridem a vodou a oddělí se fáze. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek (7,8 g) se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60) za použití ethylacetátu jako mobilní fáze. Získá se 0,6 g (RS)-5-methoxymethyl-3-[4-(4-oxopiperidin-l-yl)fenyl]oxazolidin-2-onu.

-16CZ 291030 B6 'H-NMR (CDC1₃) ppm: 7,46 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 4,76 (m, 1H), 3,99 (t, 1H), 3,88 (t, 1H), 3,64 (d, 2H), 3,57 (t, 4H), 3,44 (s, 3H), 2,65 (t, 4H).

Příklad 21 (RS)-3-[4-(4-Hydroxypiperidin-l-yl)fenyl]-5-methoxymethyl-2-oxazolidin-2-on

K roztoku 0,6 g (RS)-5-methoxymethyl-3-[4-(4-oxopiperidin-l-yl)fenyl]oxazolidin-2-onu ve 25 ml methanolu a 2,5 ml vody se přidá 0,3 g natriumborhydridu. Vzniklá směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje. Zbytek se vyjme do methylenchloridu a extrakt se promyje 10% vodným roztokem amoniaku. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek (0,6 g) se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60) za použití směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1 až 2:1 jako elučního činidla. Po překrystalování z ethylacetátu se získá 0,1 mg (RS)-3-[4-(4-hydroxypiperidin-l-yl)fenyl]-5methoxymethyl-2-oxazolidin-2-onu o teplotě tání 149 až 152 °C.

Příklad 22 (RS)-3-[5-(l,4-Dioxaspiro[4,5]dekan-8-yl)pyridin-2-yl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

Roztok 0,9 g (RS)-3-[5-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)pyridin-2-yl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu se hydrogenuje ve 150 ml methanolu při teplotě místnosti a za normálního tlaku za přítomnosti 0,4 g 10% palladia na uhlíku. Katalyzátor se odfiltruje, reakční směs se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z diethyletheru. Získá se 0,35 g (RS)-3-[5-(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-yl)pyridin-2-y]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on o teplotě tání 17 až 121 °C.

Příklad 23 (RS)-5-Methoxymethyl-3-[5-(4-oxocyklohexyl)pyridin-2-yl]oxazolidin-2-on

Roztok 0,5 g (RS)-3-[5-(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-yl)pyridin-2-yl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu a 5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,4 g (RS)-5-methoxymethyl-3-[5-(4-oxocyklohexyl)pyridin-2-yl]oxazolidin-2-onu.

'H-NMR (CDC1₃) ppm: 8,22 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,27 (t, 1H), 4,09 (t, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,04 (bm, 4H).

Příklad 24 (RS)-3-[4-(trans-4-Hydroxycyklohexyl)pyridin-2-yl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

Roztok 0,4 g (RS)-5-methoxymethyl-3-[5-(4-oxocyklohexyl)pyridin-2-yl]oxazolidin-2-onu ve 25 ml methanolu a 2,5 ml vody se smíchá s 0,2 g natriumborhydridu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zkoncentruje, zbytek se vyjme do methylenchloridu a vzniklý extrakt se promyje vodou. Vodná fáze se reextrahuje ethylenchloridem a organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek (0,4 g) se překrystaluje z ethylacetátu

- 17CZ 291030 B6 a tak se získá 0,5 g (RS)-3-[4-(trans-4-hydroxycyklohexyl)pyridin-2-yl]-5-methoxy-methyloxazol id in-2-onu.

Příklad 25 (RS)-3-[6-(l,4-Dioxaspiro[4,5]dekan-8-yl)pyridin-3-yl]-5-inethoxymethyloxazolidin-2-on

Roztok 0,8 g (RS)-3-[6-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)piperidin-2-yl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu se hydrogenuje ve 250 ml methanolu při teplotě místnosti a za normálního tlaku za přítomnosti 1,1 g 10% palladia na uhlíku. Katalyzátor se odfiltruje, reakční směs se zkoncentruje. Získá se 1,2 g (RS)-3-[6-(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-yl)pyridin-3-yl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu. Vzorek této látky se přečistí chromatografií na silikagelu (Kieselgel 60) za použití ethylacetátu jako mobilní fáze a potom se vyvaří s diethyletherem. Získá se produkt o teplotě tání 93 až 94 °C.

Příklad 26 (RS)-5-Methoxymethyl-3-[6-(4-oxocyklohexyl)pyridin-3-yl]oxazolidin-2-on

Roztok 0,8 g (RS)-3-[6-(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-yl)pyridin-3-yl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu ve 32 ml tetrahydrofuranu a 8 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá 15 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 0,7 g (RS)-5-methoxymetyl-3-[6-(4-oxocyklohexyl)pyridin-3-yl]oxazolidin-2-onu.

’Η-NMR (CDClj) ppm: 8,49 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 8,81 (m, 1H), 4,09 (t, 1H), 3,98 (t, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 2,52 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,06 (m, 2H).

Příklad 27 (RS)-3-[6-(trans-4-Hydroxycyklohexyl)pyridin-3-yl]oxazolidin-2-on

Roztok 0,7 g (RS)-5-methoxymethyl-3-[6-(4-oxocyklohexyl)pyridin-3-yl]oxazolidin-2-onu ve 40 ml methanolu a 4,0 ml vody se smíchá s 0,3 g natriumborhydridu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zkoncentruje, zbytek se vyjme do methylenchloridu a vzniklý extrakt se promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek (0,4 g) se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60) za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 50 :1 jako elučního činidla. Potom se produkt ještě vyvaří s hexanem. Získá se 0,2 g (RS)-3-[6-trans-(4-hydroxycyklohexyI)pyridin-3-yl]oxazolidin-2-onu o teplotě tání 134 až 136 °C.

Příklad 28 (RS)-3-[(4-Cykloheptyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

4,18 g (16,8 mmol) ethyl-4-cykloheptylfenylkarbamátu se smíchá s 1,3 g (16,0 mmol) pyridinu a 18 g (0,136 mol) (RS)-4-methoxymethyl-l,3-dioxolan-2-onu a směs se 20 hodin míchá při teplotě lázně 160 °C. Potom se reakční směs ochladí a chromatografuje na 400 g silikagelu (Kieselgel 60) za použití etheru jako mobilní fáze. Po překrystalování z izopropyletheru se získá

-18CZ 291030 B6

2,05 g (RS)-3-[(4-cykloheptyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 70 až 72 °C.

Příklad 29 (RS)-3-[(4-Adamantan-l-yl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

5,42 g (18,1 mmol) ethyl-4-adamantan-l-ylfenylkarbamátu se smíchá s 1,43 g (18,1 mmol) pyridinu a 18 g (0,136 mol) (RS)-4-methoxymethyl-l,3-dioxolan-2-onu a směs se 20 hodin míchá při teplotě lázně 160 °C. Potom se reakční směs ochladí a chromatografuje na 500 g silikagelu (Kieselgel 60) za použití etheru jako mobilní fáze. Po překrystalování ze směsi methylenchloridu a etheru se získá 1,4 g (RS)-3-[(4-adamantan-l-yl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 145 až 147 °C.

Příklad 30 (RS)-3-[trans-4-[4-(5-Methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxy]propionitril

3,0 g (10,0 mmol) (RS)-3-[4-trans-(4-hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin2-onu se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu a postupně smíchá s 0,64 g (12,0 mmol) akrylonitrilu a 1,35 g (12,0 mmol) terc.butoxidu draselného. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se promyje vodou a organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek (4,0 g) se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 6 : 4 jako elučního činidla. Po překrystalování z ethylacetátu se získá 1,8 g (RS)-3-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxyjpropionitrilu o teplotě tání 82 až 84 °C.

Příklad 31

Monohydrochlorid (RS)-3-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxyjpropanaminu

543,3 mg (14,4 mmol) natriumborhydridu se suspenduje ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu a suspenze se v průběhu 5 minut smíchá s 1,64 g (14,4 mmol) trifluoroctové kyseliny. Potom se ke vzniklé směsi přikape při teplotě místnosti v průběhu 15 minut 1,29 g (3,6 mmol) (RS)-3-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxy]propionitrilu rozpuštěného ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se 18 hodin míchá, potom se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek (1,4 g) se chromatografuje na 39 g silikagelu (Kieselgel 60) za použití směsi methylenchloridu a methanolu nasyceného amoniakem v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Produkt v methylenchloridu se promyje vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se okyselí etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Surový produkt se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a etheru. Získá se 1,13 g monohydrochloridu (RS)-3-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxyjpropanaminu o teplotě tání 173 až 175 °C.

-19CZ 291030 B6

Příklad 32 (RS)-trans-4-[4-(5-Methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexylester 2—(4.5—dihydrooxazol-2-yl)benzoové kyseliny

K suspenzi 690 mg (15,8 mmol) 55% disperze natriumhydridu ve 20 ml absolutního dimethylformamidu se pod atmosférou argonu v průběhu 20 minut přikape roztok 4,58 g (15,0 mmol) (RS)-3-[4-[4-trans-4-hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu v 30 ml absolutního dimethylformamidu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se k ní přikape roztok 3,81 g (15,0 mmol) N-(2-brommethyl)ftalimidu ve 20 ml absolutního dimethylformamidu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Dále se k reakční směsi přidá 0,9 g (15,0 mmol) ledové kyseliny octové a směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Po překrystalování z ethylacetátu se získá 4,9 g (RS)-trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexylesteru 2-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)benzoové kyseliny o teplotě tání 182 až 184 °C.

Příklad 33 (RS)-trans-4-[4-(5-Methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexylester kyseliny octové

K roztoku 0,5 g (1,639 mmol) (RS)-3-[4-trans-(4-hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu ve 20 ml methylenchloridu a 5 ml pyridinu se přikape roztok 0,58 ml (8,195 mmol) acetylchloridu v 10 ml methylenchloridu za míchání a směs se 3 hodiny dále míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do ledové vody, okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla destilací. Acetát vykrystaluje po přidání terc.butylmethyletheru. Získá se 0,35 g (62 %) (RS)-trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3yl)fenyl]cyklohexylesteru kyseliny octové o teplotě tání 78 až 79 °C.

Příklad 34 (RS)-trans-4-[4-(5-Methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexylester kyseliny benzoové

K roztoku 0,5 g (1,639 mmol) (RS)-3-[4-trans-(4-hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu ve 20 ml methylenchloridu a 5 ml pyridinu se přikape roztok 0,95 ml (8,195 mmol) benzoylchloridu v 10 ml methylenchloridu za míchání a směs se 3 hodiny dále míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do ledové vody, okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla destilací. Benzoát vykrystaluje po přidání terc.butylmethyletheru. Získá se 0,52 g (77 %) (RS)-trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3yl)fenyl]cyklohexylesteru kyseliny benzoové o teplotě tání 104 až 105 °C.

Příklad 35

5-Methoxy-3-[4-[5exo-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]bicyklo[2.2.1]hept-2exo-yl]fenyl]oxazolidin-2-on

Při výrobě sloučeniny z příkladu 18 vznikne jako vedlejší produkt výše uvedená sloučenina, kterou lze oddělit chromatograficky na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Tato sloučenina má teplotu tání 152 až 154 °C.

-20CZ 291030 B6

Příklad 36

Hydrochlorid (RS)-4-chlor-N-[2-[trans-4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexylaminojethylbenzamidu

Roztok 1,31 g (4,3 mmol) (RS)-3-[4-(4-oxocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2onu, 2,0 g (10 mmol) N-(2-aminoethyl)-4-chlorbenzamidu a 37 mg (0,2 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny ve 20 ml toluenu a 6 ml dimethylformamidu se 7 hodin vaří za použití odlučovače vody. Ke vzniklé směsi se za míchání při teplotě místnosti přidá 330 mg (8,7 mmol) natriumborhydridu a po 30 minutách 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se 2 x extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentrují a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 jako elučního činidla. Získaná pevná látka se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Získá se 200 mg bílých krystalů o teplotě tání 233 až 235 °C.

Příklad 37 (RS)-5-methoxymethyl-3-[4-(4-methylencyklohexyl)fenyl]oxazolidin-2-on

Pod argonovou atmosférou se při teplotě místnosti 1 hodinu míchá směs 5,76 g (13,8 mmol) methyltrifenylfosfoniumbromidu a natriumamidu ve 170 ml tetrahydrofuranu. Potom se ktéto směsi v průběhu 5 minut přikape roztok 4,20 g (13,8 mmol) (RS)-3-[4-(4-oxocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu. Směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem, nalije se do vody a extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 3,47 g (83 %) pevné látky. Malý vzorek této látky se překrystaluje z hexanu. Potom má produkt teplotu tání 63 až 65 °C.

Příklad 38 (RS)-3-[4-(cis-a trans-4—Hydroxymethylcyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

K suspenzi 1,50 g (5,0 mmol) (RS)-5-methoxymethyl-3-[4-(4-methylencykiohexyl)fenyl]oxazolidin-2-onu ve 250 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,19 g (5,0 mmol) natriumborhydridu a ke vzniklé směsi se přikape 0,46 ml (5,0 mmol) dimethylsulfátu. Směs se 4 hodiny míchá přibližně při 40 °C, potom se ochladí na 5 °C a přidá se k ní 1,5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Potom se k této směsi pomalu přikape 0,77 ml 30% peroxidu vodíku (7,5 mmol). Vzniklá směs se nalije do 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se spojí, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Získá se 350 mg bezbarvého oleje. MS: m/e (% základního píku): 319 (M⁺, 73), 246 (16), 233 (16), 170 (30), 158 (16), 144 (86), 118 (60), 95 (19), 91 (25), 77 (24), 71 (60), 45 (100).

-21 CZ 291030 B6

Příklad 39 (RS)—3—[4—(cis— nebo trans-4-Hydroxy-4-methylcyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

Roztok 525 mg (1,6 mmol) octanu rtuťnatého v 10 ml vody se smíchá s 10 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách míchání se ke vzniklé suspenzi přikape roztok 500 mg (1,7 mmol) (RS)-5methoxymethyl-3-[4-(4-methylencyklohexyl)feny]]oxazolidin-2-onu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se k ní přidá 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, směs se dále 10 minut míchá a přidá se kní roztok 200 ml (5,3 mmol) natriumborhydridu v 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách míchání se směs extrahuje methylenchloridem a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 150 mg bílých krystalů o teplotě tání 118 až 119 °C.

Příklad 40 (RS)-3-[4-(l,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

Roztok 0,60 g (2 mmol) (RS)-3-[4-(4-oxocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2onu, 0,15 g (2,4 mmol) ethylenglykolu a 30 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny ve 20 ml toluenu se 7 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Toluen se odfiltruje a zbytek se suspenduje v 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Suspenze se extrahuje methylenchloridem a extrakt se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla destilací. Zbytek se chromatografuje na silikagelu pomocí etheru a potom překrystaluje z etheru. Získá se 0,4 g bílých krystalů o teplotě tání 120 až 123 °C.

Příklad 41 (RS)-3-[4-(cis-4-Fluorcyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

0,5 g (RS)-3-[4-(trans-4-hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a roztok se při teplotě místnosti v průběhu 30 minut smíchá se směsí 2,2 ml diethylaminosulfurtrifluoridu a 5 ml methylenchloridu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se nalije do 50 ml vody a vzniklá směs se 2 x extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek, 0,6 g žluté látky medovité konzistence, se chromatografuje na 30-ti násobném množství silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 19:1 jako elučního činidla. Získá se 80 mg (RS)-3-[4-(cis-4-fluorcyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu ve formě bezbarvého oleje.

'H-NMR (CDC1₃) ppm: 7,47 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,88 (bd, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,04 (t, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,64 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,72 (m, 6H).

-22CZ 291030 B6

Příklad 42 (RS)-3-[4-(trans-4-Aminocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onhydrochlorid (1:1)

a) Směs 1,0 g (RS)-3-[4-(4-oxocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu, 0,1 g p-toluensulfonové kyseliny a 0,43 ml benzylaminu ve 100 ml toluenu se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v 50 ml methanolu a míchá přes noc při teplotě místnosti se 150 mg natriumborhydridu. Rozpouštědlo se odpaří, ke zbytku se přidá IN kyselina chlorovodíková a směs se promyje ethylacetátem. Vodná fáze se zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridová fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,6 g béžové zbarvených krystalů směsi 1 : 1 (RS)—3—[4—cis a(RS)-3-[4-(trans-benzylaminocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin2-onu o teplotě tání 93 až 94 °C.

b) 0,5 g směsi 1 : 1 (RS)-3-[4-(cis a (RS)-3-[4-(trans-benzylaminocyklohexyl)fenyl]-5methoxymethyloxazolidin-2-onu se za přídavku jednoho ekvivalentu IN kyseliny chlorovodíkové rozpustí v 50 ml ethanolu a roztok se hydrogenuje při teplotě místnosti a za normálního tlaku za přítomnosti 10% palladia na uhlíku. K reakční směsi se přidá diethylether a tím se vysráží 0,3 g (RS)-3-[4-(trans-4-aminocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onhydrochloridu (1 : 1) ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání nad 250 °C.

'H-NMR (DMSO) ppm: 8,12 (bs, 3H), 7,47 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,09 (t, 1H), 4,09 (t, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,50 (m, 4H).

Příklad 43 (R,S)-3-[4-(trans-4-Benzhydryloxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

0,5 g (RS)-3-[4-(trans-4-hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu v 5 ml ethyldiizopropylaminu se zahřeje spolu s 0,35 ml chlordifenylmethanu na 100 °C a směs se 7 hodin míchá při této teplotě. Potom se reakční směs ochladí, okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek (0,7 g) se chromatografuje na 30-tinásobném množství silikagelu za použití směsí methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,3 g (R,S)-3-[4-(trans-4-benzhydryloxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2onu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 146 až 148 °C.

Příklad 44

Směs (9:1) (RS)-3-[4-(trans- a cis-4-benzyloxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

1,0 g (RS)-3-[4-(4-hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu se v 10 ml dimethylformamidu smíchá s 0,21 g natriumhydridu a 0,78 ml benzylbromidu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Potom se k ní přidá 50 ml ethylacetátu a 3 x se promyje vodou. Vodné fáze se spojí a extrahují ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek (1,6 g) se chromatografuje na 30-tinásobném množství silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,8 g žlutého oleje, který se nechá vykrystalovat z terc.butylmethyletheru. Získá se 0,6 g směsi (9:1)

-23CZ 291030 B6 (RS)-3-[4-(trans- a cis—4-benzyloxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 82 až 84 °C.

'H-NMR (CDC1₃) ppm: 7,46 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,23 (d, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,99 (t, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,63 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,46 (m, 4H).

Příklad 45 (R)-3-[4-(trans-4-Methoxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

1,4 g (R)-3-[4-(trans-4-hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu v 14 ml dimethylformamidu smíchá s 0,3 g natriumhydridu a 1,43 ml methyljodidu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě 40 °C. Potom se k ní přidá 100 ml diethyletheru a 3 x se promyje vodou. Vodné fáze se spojí a extrahují diethyletherem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek (1,5 g) se chromatografuje na 30-tinásobném množství silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,3 g bezbarvého oleje, který se nechá vykrystalovat z terc.butylmethyletheru. Získá se 1,1 g (R)-3-[4-(trans-4-methoxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu o teplotě tání 73 až 74 °C.

Příklad 46 (RS)-3-(4-Cyklohex-l-enylfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

Roztok 410 mg octanu bis(trifenylfosfin)palladnatého, 2,0 g (RS)-3-(4-jodfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu a 1,8 ml 1-tributylstannyl-l-cyklohexanu v 10 ml dimethylformamidu se 18 hodin míchá při 80 °C. Reakční směs se nalije do 100 ml vody a 3 x extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem fluoridu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek (2,0 g) se chromatografuje na 30-tinásobném množství silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 0,7 g pevné látky, která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,3 g (RS)-3-(4-cyklohex-l-enylfenyl)-5-methoxymethyl-oxazolidin-2-onu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 106 až 108 °C.

Příklad 47

Směs (RS)- a (SR)-3-[(RS)-4-cyklohex-3-enylfenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

Roztok 2,0 g (RS)-3-[4-(hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu, 2,1 g trifenylfosfinu a 1,8 g kyseliny benzoové v 80 ml tetrahydrofuranu se v průběhu 15 minut smíchá s 1,2 ml diethylesteru azodikarboxylové kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs se 22 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje, zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, extrakt se 2 x promyje 10% roztokem uhličitanu sodného a 2x nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek (7,0 g) se chromatografuje na 30-tinásobném množství silikagelu za použití směsí methylenchloridu a hexanu jako elučního činidla. Jako vedlejší produkt se získá 0,6 g oleje, který se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,4 g směsi (RS)- a (SR)-3-[(RS)-4cyklohex-3-enyifenyi]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 73 až 75 °C.

-24CZ 291030 B6 ‘H-NMR (CDClj) ppm: 7,48 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 5,75 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,04 (t, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,64 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,16 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 1,78 (m, 1H).

Příklad 48

Směs (RS)~ a (SR)-[4-[4-[(RS)-5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]fenyl]cyklohexyliden]acetonitril

0,46 g sodíku se pod atmosférou argonu rozpustí v 50 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se při 20 °C přidá 3,5 g (3,1 ml) diethylkyanomethylfosfonátu rozpuštěného v 10 ml ethanolu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 2,0 g (RS)-5-methoxymethyl-3-[4(4-oxocyklohexyl)fenyl]oxazolidin-2-onu. Směs se další hodinu míchá za varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti, její hodnota pH se upraví přídavkem 0,7 ml ledové kyseliny octové na 6 a nakonec se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Získaná surová směs (asi 4,2 g) se chromatografuje na 200 g silikagelu. Pomocí směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 se eluuje 1,65 g směsi (RS)- a (SR)-[4-[4-[(RS)-5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]fenyl]cyklohexyliden]acetonitrilu ve formě bílých krystalů. Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a tak se získají bílé kry staly o teplotě tání 121 až 125 °C.

Příklad 49 (RS)-[trans-4-[4-[(RS)-5-Methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]fenyl]cyklohexyl]acetonitril

1,65 g směsi a) (R)-[4-[4-[(R), b) (R)-[4-[4-[(S)-, c) (S)-[4-[4-[(R>- a d) (S)-[4-[4-[(S)-5methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]fenyl]cyklohexyliden]acetonitrilu (poměr a:b = c:d=l : l)se hydrogenuje ve 175 ml ledové kyseliny octové za přítomnosti 0,3 g 10% palladia na uhlíku za normálního tlaku a při teplotě místnosti až do spotřebování teoretického množství vodíku (asi 16 hodin). Katalyzátor se odsaje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (1,6 g) se rozpustí v ethylacetátu a promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se roztok vysuší a odpaří. Získá se 1,6 g krystalů, které se přečistí chromatografií na 30 g silikagelu. Jako elučního činidla se používá směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9:1. Čisté frakce (podle chromatografie na tenké vrstvě) se spojí a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,72 g (RS)-[trans-4-[4-[(RS)-5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]fenyl]cyklohexyljacetonitrilu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 118 až 120 °C.

Příklad 50

Směs (RR)- a (SR)-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyl]acetonitrilu

1,1 g (R}-[4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyliden]acetonitrilu se hydrogenuje v 50 ml methanolu za přítomnosti 0,2 g 10% palladia na uhlíku za normálního tlaku a při teplotě místnosti až do spotřebování teoretického množství vodíku. Katalyzátor se odsaje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na 15 g silikagelu. Jako elučního činidla se používá směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9:1. Čisté frakce (podle chromatografie na tenké vrstvě) se spojí a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,64 g (R)-[trans-[4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3yl)fenyl]cyklohexyl]acetonitrilu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 90 až 91 °C.

-25CZ 291030 B6

20’ [d]589 = -39,6’

D c = 1% v dichlormethanu

546 [Oí] = -47,6*

Hg

Příklad 51

Směs (1 : 1) cis- a trans-(RS)-3-[4-[4-(2-aminoethyl)cyklohexyl]fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onhydrochloridu (1 : 1)

2,1 g směsi a) (R)-[4-[4-[(R)-, b) (R>-[4-[4-[(S}-, c) (S)-[4-[4-[(R)- a d) (S)-[4-[4-[(S)-5methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]fenyl]cyklohexyliden]acetonitrilu (poměra : b = c : d = 1 : 1) se hydrogenuje ve 200ml methanolického amoniaku o koncentraci 20 % (hmotnost/objem) a 3,0 g Raneyova niklu asi 40 hodin za normálního tlaku a při teplotě místnosti až do spotřebování teoretického množství vodíku. Katalyzátor se odsaje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový zbytek (asi 1,8 g) se chromatografuje na 15 g silikagelu. Jako elučního činidla se použije směsi dichlormethanu, methanolu a 25% amoniaku v poměru 250 : 5 :1 a dichlormethanu nasyceného 25% amoniakem s přísadou 5% methanolu. Frakce, které jsou čisté podle chromatografie na tenké vrstvě, se spojí a odpaří. Získá se 1,4 g báze ve formě zakaleného oleje. 0,7 g této báze se převede působením směsi ethanolické kyseliny chlorovodíkové a etheru na hydrochlorid. Získá se 0,5 g směsi (1:1) cis- a trans-(RS)-3-[4-[4-(2aminoethyl)cyklohexyl]fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onhydrochloridu (1 : 1) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 203 až 207 °C.

Příklad 52 (RS)-N-[2-[4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyl]ethyl]acetamid (směs trans : cis = 6 : 1)

0,57 g směsi (1:1) cis- a trans- (RS)-3-[4-[4-(2-aminoethyl)cyklohexyl]fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu se rozpustí ve 2 ml pyridinu a k roztoku se přidá 0,21 g acetanhydridu. Směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se reakční směs rozpustí v dichlormethanu. Organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se vysuší a odpaří. Jako zbytek se získá 0,75 g zakaleného oleje, který se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a methylterc.butyletheru. Získá se 0,25 g (RS)-N-[2-[4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyl]ethyl]acetamidu (směsi trans : cis = 6 : 1) v formě bílých krystalů o teplotě tání 120 až 122 °C.

-26CZ 291030 B6

Příklad 53

Terc.butylester (RS)-4-[4-[5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]fenyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny

5,5 g (15,0 mmol) terc.butylesteru 4-(4-ethoxykarbonylaminofenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny a 20 g (0,15 mol) (RS)-4-(methoxymethyl)-l,3-dioxolan-2-onu se intenzivně míchá 18 hodin za přítomnosti 2,37 g (30,0 mmol) pyridinu v olejové lázni o teplotě 160 °C. Potom se reakční směs ochladí a chromatografuje na 848 g silikagelu (Kieselgel 60) za použití etheru jako elučního činidla. Získá se 3,4 g terc.butylesteru (RS)-4-[4-[5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]fenyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny ve formě nažloutlého oleje.

'H-NMR (CDCl₃)ppm: 7,48 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,25 (bd, 2H), 4,05 (g, 1H), 3,92 (t, 1H), 3,64 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,64 (m, 1H), 1,78 (bd, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).

Příklad 54 (RS)-4-[4-(5-Methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]piperidinmonohydrochlorid

2,51 g (6,4 mmol) terc.butylesteru (RS)-4-[4-[5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]fenylJpiperidin-l-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu a za míchání při teplotě místnosti smíchá se 40 ml 2,2M nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu. Po 90 minutách se vzniklá suspenze odpaří a zbytek se odpaří s toluenem. Získá se 1,47 g (RS)-4[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]piperidinmonohydrochloridu o teplotě tání 161 až 163 °C.

'H-NMR (DMSO) ppm: 8,98 (bs, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,10 (t, 1H), 3,79 (t, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,97 (bm, 2H), 2,80 (m, 1H), 1,87 (bm, 4H).

Příklad 55 (RS)-l-Benzyl-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]piperidinmonohydrochlorid

290,4 mg (1,0 mmol) (RS)-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]piperidinu se rozpustí v 5 ml absolutního dimethylformamidu a roztok se smíchá za přítomnosti 404,8 mg (4,8 mmol) triethylaminu s 171,0 mg (1,0 mmol) benzylbromidu. Reakční směs se 90 minut míchá při 60 °C. Potom se směs odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 3N roztok amoniaku. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Báze se rozpustí v ethanolu, roztok se okyselí etherickým chlorovodíkem a znovu oddestiluje s toluenem. Po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru se získá 291,2 mg (RS)-l-benzyl-4[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]piperidinmonohydrochloridu o teplotě tání 175 až 177 °C.

-27CZ 291030 B6

Příklad 56 (RS)-1 -(4-F luorbutyrofenon-omega-y 1)—4—[4—(5-methoxy methy 1-2-oxooxazol i d i n—3—y 1) fenyl]piperidinmonohydrochlorid

253,8 mg (0,87 mmol) (RS)-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]piperidinu se rozpustí v 15 ml absolutního dimethylformamidu a roztok se smíchá za přítomnosti 352,7 mg (3,485 mmol) triethylaminu s 174,8 mg (0,87 mmol) omega-chlor-4-fluorbutyrofenonu. Reakční směs se 5 hodin míchá při 100 °C. Potom se směs odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 3N roztok amoniaku. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu a roztok se okyselí etherickým chlorovodíkem. Po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru se získá 135,9 mg (RS)-l-(4-fluorbutyrofenonomega-yl)-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]piperidinmonohydrochloridu o teplotě tání 182 až 184 °C.

Příklad 57 (RS)-4-[4-(5-Methoxymethyl-2-í)xooxazolidin-3-yl)fenyl]-l-(4-trifluormethylbenzoyl)piperidin

273.1 mg (0,94 mmol) (RS)-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]piperidinmonohydrochloridu se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a za přítomnosti 380,7 mg (3,76 mmol) triethylaminu smíchá s 196,2 mg (0,94 mmol) 4-trifluormethylbenzoylchloridu. Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se promyje ethylacetátem, IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou a vysuší se síranem sodným. Po překrystalování surového produktu ze směsi ethylacetátu a etheru se získá 356,3 mg (RS)-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]-l-(4-trifluormethylbenzoyl)piperidinu o teplotě tání 164 až 166 °C.

Příklad 58 (RS)-l-Acetyl-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]piperidin

177.1 mg (0,61 mmol) (RS)-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yí)fenyl]piperidinu se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a za přítomnosti 53,1 mg (0,67 mmol) pyridinu smíchá s 68,5 mg (0,67 mmol) acetanhydridu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se promyje vodou a organická fáze se vysuší síranem sodným. Směs se přefiltruje, filtrát se odpaří a produkt se vysuší za vysokého vakua. Získá se 197,3 mg (RSý-l-acety 1—4—[4—(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]piperidinu ve formě nažloutlého oleje.

^lH-NMR (CDC1₃) ppm: 7,49 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,80 (m, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,64 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).

Příklad 59 (RS)-4-[4-(5-Methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]-l-(l-oxo-3-fenyl-2-(E)-propenyl)piperidin

201,7 mg (0,695 mmol) (RS)-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]piperidinmonohydrochloridu se rozpustí ve 15 ml methylenchloridu a za přítomnosti 281,2 mg (2,78 mmol) triethylaminu smíchá za míchání při teplotě místnosti s roztokem 115,7 mg (0,695 mmol) chloridu skořicové kyseliny v 5 ml methylenchloridu (posledně uvedený roztok se přidává po kapkách). Po 17 hodinách se směs zředí ethylacetátem a organická fáze se promyje

-28CZ 291030 B6

IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organická fáze se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru. Získá se 228,9 mg (RS)-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-

3-yl)fenyl]-l-(l-oxo-3-fenyl-2-(E)-propenyl)piperidinu o teplotě tání 136 až 138 °C.

Příklad 60

Ethylester (RS)-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny

1,12 g (3,5 mmol) ethylesteru 4-(4-ethoxykarbonylaminofenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny se za přítomnosti 276,8 mg (3,5 mmol) pyridinu smíchá se 4,0 g (30,28 mmol) (RS)-4-(methoxymethyl)-l,3-dioxolan-2-onu a směs se 18 hodin intenzivně míchá v olejové lázni o teplotě 160 °C. Potom se reakční směs ochladí a chromatografuje na 125 g silikagelu (Kieselgel 60) za použití etheru jako elučního činidla. Surový produkt se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a izopropyletheru. Získá se 976 mg ethylesteru (RS)-4-[4-(5-methoxymethyl2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny o teplotě tání 86 až 88 °C.

Příklad 61 (R)-5-Methoxymethyl-3-[4-(trans-4-methylsulfanylmethoxycyklohexyl)fenyl]oxazolidin-2on

9,5 g (31,11 mmol) (R)-3-[trans-(4-hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyl-oxazolidin2-onu se rozpustí ve 120 ml dimethylsulfoxidu a ke vzniklému roztoku se postupně přidají tyto látky: 2 ml vody, 25 ml ledové kyseliny octové a 80 ml acetanhydridu. Reakční směs se 22 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se po částech vnese do ledově chladného roztoku 130 g uhličitanu sodného ve 2 litrech vody. Po dokončení přídavku se směs ještě jednu hodinu míchá. Potom se produkt extrahuje methylenchloridem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Získá se 11,2 g nažloutlého oleje, který po přidání směsi etheru a n-hexanu vykrystaluje. Získá se (R)-5-methoxymethyl-3-[4-(trans-4-methylsulfanylmethoxycyklohexyl)fenyl]oxazolidin-2-onu o teplotě tání 54 až 56 °C.

'H-NMR (CDC1₃) ppm: 7,47 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,04 (t, 1H), 3,93 (t, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,63 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (d, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,56 (bm, 4H).

Příklad 62 (R)-3-[4-(trans-4-Methansulfinylmethoxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2on (S-oxid R : S = 1 : 1, směs diastereomerů)

10,7 g (29,28 mmol) (R)-5-methoxymethyl-3-[4-(trans-4-methylsulfanylmethoxycyklohexyl)fenyl]oxazolidin-2-onu se rozpustí v 500 ml methanolu, roztok se ochladí na 0 °C a v průběhu 90 minut se k němu za míchání přikape roztok 4,7 g (22,0 mmol) jodistanu sodného ve 150 ml vody. Reakční směs se 19 hodin míchá v chlazeném prostoru o teplotě 4 až 5 °C. Potom se ke směsi přidá 1 litr vody a vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se přefiltruje přes vrstvu 400 g silikagelu (Kieselgel 60) a silikagel se promyje nejprve ethylacetátem (800 ml), potom methanolem (1000 ml) a nakonec tetrahydrofuranem (800 ml). Odpařením ethylacetátového eluátu se regeneruje 3,16 g výchozí látky. Odpařením methanolových a tetrahydrofuranových

-29CZ 291030 B6 eluátů se získá 8,11 g (R)-3-[4-(trans-4-methansulfmylmethoxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu (S-oxid R:S=1 : 1, směs diastereomerů) ve formě žlutého oleje o teplotě varu 205 °C za tlaku 2 Pa; [a]_D = -32,2° (c = 1,0 %, DMSO).

Příklad 63 (R)-[trans-4-[4-(5-Methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxy]acetonitril

7,7 g (20,2 mmol) (R)-3-[4-(trans-4-methansulfinylmethoxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu (S-oxid R:S=1:1, směs diastereomerů) se rozpustí ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se za přítomnosti 420 mg (1,32 mmol) jodidu zinečnatého za míchání v průběhu 30 minut přikape roztok 17,73 g (0,179 mol) trimethylsilylchloridu ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek (7,75 g) se chromatografuje na 320 g silikagelu (Kieselgel 60) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 2,64 g (R)-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyljcyklohexyloxyjacetonitrilu ve formě bezbarvého oleje o teplotě varu 210 °C za tlaku 2 Pa; [a]o ~ -32,2° (c = 1,0 % v trichlormethanu).

'H-NMR (CDCI₃) ppm: 7,48 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,32 (d, 2H), 4,02 (t, 1H), 3,93 (t, 1H), 3,64 (d, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,50 (bm, 4H).

Po překrystalování ze směsi etheru a hexanu se získají bílé krystaly o teplotě tání 43 až 45 °C.

Příklad 64 (RS)-5-Methoxymethyl-3-[4-(trans-4-methylsulfanylmethoxycyklohexyl)fenyi]oxazolidin-2on

305,4 mg (1,0 mmol) (RS)-3-[trans-(4-hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu se předloží do 35 ml cyklohexanu a směs se za míchání při teplotě místnosti smíchá se 186,9 mg (1,1 mmol) dusičnanu stříbrného, 121,4 mg (1,2 mmol) triethylaminu a 115,9 mg (1,2 mmol) chlormethylmethylsulfidu. Reakční směs se 20 hodin míchá a potom se zbaví chloridu stříbrného filtrací přes Dicalit. Filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Získá se 3 54,5 mg (RS)-5-methoxymethyl-3-[4-(trans-4-methylsulfanylmethoxycyklohexyl)fenyl]oxazolidin-2-onu ve formě nažloutlého oleje.

Příklad 65 (RS)-3-[4-(trans-4-Methansulfinylmethoxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2on (směs diastereomerů)

1,71 g (4,68 mmol (RS)-5-methoxymethyl-3-[4-(trans-4-methylsulfanylmethoxycyklohexyl)fenyl]oxazolidin-2-onu se rozpustí ve 100 ml methanolu, roztok se ochladí na 0 °C a v průběhu 40 minut se kněmu za míchání přikape roztok 1,0 g (4,68 mmol) jodistanu sodného ve 40 ml vody. Reakční směs se 24 hodin udržuje při teplotě asi 4 °C. Potom se zředí vodou a produkt se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se přefiltruje přes 50 g silikagelu (Kieselgel 60) a silikagel se promyje methanolem. Po odpaření methanolového eluátu se zbytek nechá vykrystalovat z benzenu. Získá

-30CZ 291030 B6 se (RS)-3-[4-(trans-4-methansulfinylmethoxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin2-on (směs diastereomerů) o teplotě tání 98 až 100 °C.

Příklad 66 (RS)-[trans-4-[4-(5-Methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxy]acetonitril

536,3 mg (1,40 mmol) (RS)-3-[4-(trans-4-methansulfinylmethoxycyklohexyl)fenyl]-5methoxymethyloxazolidin-2-onu (směs diastereomerů) se rozpustí ve 25 ml absolutního tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se za přítomnosti 50 mg jodidu zinečnatého za míchání přidá 465 mg (2,81 mmol) trimethylsilylkyanidu. Reakční směs se 21 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se zředí 40 ml methylenchloridu a 40 ml vody. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek (517,5 mg) se chromatografuje na 25 g silikagelu (Kieselgel 60) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 90 mg (RS)-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3yl)fenyl]cyklohexyloxy]acetonitrilu ve formě bezbarvého oleje.

’Η-NMR (CDC1₃) ppm: 7,48 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,32 (d, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,92 (t, 1H), 3,65 (d, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,20 (d, 2H), 1,95 (d, 2H), 1,47 (bm, 4H).

Příklad 67 (RS)-3-[4-(trans-4-Methansulfonylmethoxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2on

320,1 mg (0,88 mmol) (RS)-5-methoxymethyl-3-[4-(trans-4-methylsulfanylmethoxycyklohexyl)fenyl]oxazolidin-2-onu se rozpustí v 15 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá

226,9 mg (0,97 mmol) n-chlorperoxobenzoové kyseliny. Po 3 hodinách reakce při teplotě místnosti se reakční směs promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek (343,2 mg) se chromatografuje na 20 g silikagelu (Kieselgel 60) za použití acetátu jako elučního činidla. Po překrystalování ze směsi methylenchloridu a etheru se získá 136,7 mg (RS)-3-[4-(trans-4-methansulfonyl-methoxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 145 až 147 °C.

Příklad 68 (RS)-3-[trans-4-[4-(5-Methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxy]ethanaminmonohydrochlorid

189,7 mg (0,5508 mmol) (RS)-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxyjacetonitrilu se rozpustí v 15 ml methanolu nasyceného suchým plynným amoniakem a vzniklá směs se hydrogenuje za přítomnosti 300 mg Raneyova niklu (typB 113W Degussa). Po 30 minutách se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Báze se rozpustí v alkoholu a roztok se okyselí etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Surový produkt se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Získá se 186,0 mg (RS)-3-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxy]ethanaminmonohydrochloridu o teplotě tání 204 až 206 °C.

-31 CZ 291030 B6

Příklad 69 (RS)-3-[trans-4-[4-(5-Methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyi]cyklohexyloxy]propylacetamid

199,5 mg (0,5 mmol) (RS)-3-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxyjpropanaminmonohydrochloridu se rozpustí v 5 ml methylenchloridu a k roztoku se za přítomnosti 87,01 mg (1,1 mmol) pyridinu přidá 43,2 mg (0,55 mmol) acetylchloridu. Po 3 hodinách se směs promyje vodou a organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Surový produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru. Získá se 175,8 mg (RS)-3-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxy]propylacetamidu o teplotě tání 72 až 74 °C.

Příklad 70 (R)-3-[trans-4-[4-(5-Methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxy]propionitril

4,58 g (15,0 mmol) (R)-3-[trans-(4-hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2onu se rozpustí ve 400 ml methylenchloridu a k roztoku se postupně přidá 0,96 g (18,0 mmol) akrylonitrilu a 2,02 g (18,0 mmol) terc.butoxidu draselného. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se k ní přidá voda, nerozpustné složky se odfiltrují přes Dicalit a organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek (5,1 g) se chromatografuje na 204 g silikagelu (Kieselgel 60) za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 6 : 4 jako elučního činidla. Surový produkt se překrystaluje z terc.-butylmethyletheru. Získá se 1,6 g (R)-3-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxyjpropionitrilu o teplotě tání 57 až 59 °C; [a]_D = -30,0° (c = 0,7 % v trichlormethanu).

Příklad 71 (R)-3-[trans-4-(3-Aminopropoxy)cyklohexyl]fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onhydrochlorid

932 mg (2,6 mmol) (R)-3-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxyjpropionitrilu se rozpustí v 60 ml methanolu nasyceného suchým plynným amoniakem a vzniklá směs se hydrogenuje za přítomnosti 0,9 g Raneyova niklu (typB 113W Degussa). Po 3 hodinách se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Báze se rozpustí v alkoholu a roztok se okyselí etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Surový produkt se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Získá se 825,2 mg (R)-3-[trans-4-(3-aminopropoxy)cyklohexyl]fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onhydrochloridu o teplotě tání 178 až 180 °C; [a]_D = -29,78° (c = 1 % v trichlormethanu).

Příklad 72 (R) -5-Methoxymethyl-3-[4-(4-methylencyklohexyl)fenyl]oxazolidin-2-on

Směs 2,0 g (7,7 mmol) [4-(4-methylencyklohexyl)fenyl]ethoxykarbamátu, 1,02 g (7,7 mmol) (S) -4-methoxymethyl-l,3-dioxolan-2-onu a 170 mg uhličitanu draselného se přes noc zahřívá na 160 °C. Reakční směs se vyjme do 50 ml methylenchloridu a extrahuje 50 ml vody. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 99 jako mobilní fáze. Zbytek se překrystaluje

-32CZ 291030 B6 z hexanu. Získá se (R)-5-methoxymethyl-3-[4-(4-methylencyklohexyl)fenyl]oxazolidin-2-on ve formě bílých krystalů o teplotě tání 64 °C.

Příklad 73 (R)-3-[4-(cis- nebo trans-4-Hydroxy-4-methylcyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

Roztok 945 mg (3 mmol) octanu rtuťnatého v 18 ml vody se smíchá s 18 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se ke vzniklé suspenzi přikape roztok 900 mg (3 mmol) (R)-5-methoxymethyl-3-[4-(4-methylencyklohexyl)fenyl]oxazolidin-2-onu v 18 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá několik dnů stát v chladničce, potom se kní přidá 18 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, směs se dále 30 minut míchá a přidá se k ní roztok 360 ml (9,5 mmol) natriumborhydridu v 12 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách míchání se směs extrahuje methylenchloridem a organická fáze se promyje vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 200 mg (21 %) bílých krystalů (R)-5-methoxymethyl-3-[4 j4-methylencyklohexyl)fenyl]oxazolidin-2-onu o teplotě tání 122 až 123 °C a 500 mg cis- a trans- směsi.

Příklad 74 (R)-trans-5-Methoxymethyl-3-[4-(4-kyanocyklohexyl)fenyl]oxazoIidin-2-on

Suspenze 500 mg (1,84 mmol) trans-[4-(4-kyanocyklohexyl)fenyl]ethoxykarbaminové kyseliny, 365 mg (2,8 mmol) (S)-4-methoxymethyl-l,3-dioxolan-2-onu a 185 mg uhličitanu draselného se 16 hodin míchá při 160 °C. Reakční směs se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získané žluté krystaly se překrystalují z ethylacetátu. Získá se 165 mg (29 %) bílých krystalů o teplotě tání 174 °C.

Příklad 75 (RS)-5-Methoxymethyl-3-[4-(4-dimethylmethylencyklohexyl)fenyl]oxazolidin-2-on

1,60 g (3,3 mmol) směsi izopropyltrifenylfosfoniumbromidu a natriumamidu v 30 ml tetrahydrofuranu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se ke směsi přikape roztok 1,0 g (3,3 mmol) (RS)-3-[4-(4-oxocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se přes víkend vaří pod zpětným chladičem a potom se nalije do 100 ml vody. Vzniklá směs se 3 x extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla a potom ještě překrystaluje z n-hexanu. Získá se 120 mg (11 %) bílých krystalů o teplotě tání 87 až 91 °C.

Příklad 76

Směs (RS)- a (SR)-3-[4-[(RS)-4-benzylidencyklohexyl]fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin2-onu

5,0 g (10 mmol) směsi benzyltrifenylfosfoniumbromidu a natriumamidu v 100 ml tetrahydrofuranu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se ke směsi přikape roztok 304 g (10 mmol) (RS)-3-[4-(4-oxocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu ve 150 ml

-33CZ 291030 B6 tetrahydrofuranu. Směs se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se vyjme do 150 ml vody a vzniklá směs se 4 x extrahuje vždy 80 ml dichlormethanu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla a potom ještě překry staluje ze směsi ethylacetátu a n-hexanu. Získá se 250 mg (7 %) bílých krystalů o teplotě tání 65 až 69 °C.

Příklad 77 (RS)-3-[4-(cis-a trans-4-benzylcyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

290 mg látky z matečného louhu z předchozího příkladu ve 40 ml ethanolu se smíchá se 100 mg 10% palladia na uhlíku a vzniklá směs se 20 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti. Reakční produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 110 mg pryskyřice; MS: m/e (% základního píku): 379 (M⁺, 100), 246 (23), 144 (31), 118 (26), 91 (55), 71 (26), 45 (28).

Příklad 78

Směs methylesterů (RS)- a (SR)-[4-[4-[(RS)-5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]fenyl]cyklohexylidenjoctové kyseliny

10,0 g (33 mmol) (RS)-3-[4-{4-oxocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu a 11,0 g (33 mmol) methoxykarbonylmethylentrifenylfosforanu v 500 ml benzenu se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Z reakční směsi se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 3,6 g (43 %) bílých krystalů o teplotě tání 62 až 64 °C.

Příklad 79 (RS)-3-(4-Cyklohexyl-3-nitrofenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

2,44 g (8,4 mmol) (4-cyklohexyl-3-nitrofenyl)ethoxykarbamátu a 1,10 g (8,4 mmol) (RS)-4-methoxymethyl-l,3-dioxolan-2-onu a 200 mg uhličitanu draselného se jeden den míchá při 160 °C. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 3 jako elučního činidla a překrystalováním ze směsi ethylacetátu a etheru. Získá se 0,94 g (34 %) béžových krystalů o teplotě tání 105 až 106 °C.

Příklad 80 (RS)-3-(3-Amino-4-cyklohexylfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

0,5 g (1,5 mmol) (RS)-3-(4-cyklohexyl-3-nitrofenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu (z matečného louhu z reakční směsi z předcházejícího příkladu) v 75 ml ethanolu se smíchá se 100 mg 10% palladia na uhlíku a směs se 5 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje, zkoncentruje a surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 150 mg bílých krystalů o teplotě tání 130 až 132 °C.

-34CZ 291030 B6

Příklad 81 (RS)-3-(4-Cyklohexyl-3-jodfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

180 mg (0,6 mmol) (RS)-3-(3-amino-4-cyklohexylfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu (z matečného louhu z reakční směsi z předcházejícího příkladu) se suspenduje ve směsi 0,32 ml vody, 0,32 g 37% kyseliny chlorovodíkové a 0,64 g ledu a vzniklá směs se při teplotě 0 až 5 °C smíchá s roztokem 41,4 mg (0,6 mmol) dusitanu sodného v 0,3 ml vody. Směs se 30 minut míchá při téže teplotě a potom se k ní přidá roztok 0,1 g (0,6 mmol) jodidu draselného v 0,3 ml vody. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, potom se extrahuje ethylacetátem a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 100 mg oleje; MS: m/e (% základního píku): 415 (M⁺, 100), 372 (5), 346 (9), 289 (9), 245 (12), 143 (15), 71 (22).

Příklad 82 (RS)-3-(4-Cyklohexyl-3-hydroxyfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

200 mg (0,7 mmol) (RS)-3-(3-amino-4-cyklohexylfenyl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu se suspenduje ve směsi 0,86 ml vody, 0,235 g koncentrované kyseliny sírové a 0,72 g ledu a vzniklá směs se při teplotě 0 až 5 °C smíchá s roztokem 45 mg (0,66 mmol) dusitanu sodného v 0,4 ml vody. Směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla destilací. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 120 mg (60 %) bílých krystalů o teplotě tání 207 až 208 °C.

Příklad 83 (RS)-3-(3-Chlor-4-cyklohexylfenyl)-5-methoxymethyioxazolidin-2-on

2,45 g (1,6 mmol) (3-chlor-4-cyklohexylfenyl)ethoxykarbamátu a 0,84 g (6,4 mmol) (RS)-4-methoxymethyl-l,3-dioxolan-2-onu a 200 mg uhličitanu draselného se jeden den míchá při 160 °C. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 0,57 g oleje, který ještě obsahuje dioxolanon. Tato látka se odstraní přímou destilací při teplotě 100 °C za tlaku 20 Pa. Jako zbytek se získá 0,38 g (73 %) pryskyřice; MS: m/e (% základního píku) 323 (M⁺, 100), 280 (13), 254 (13), 178 (25), 152 (18), 71 (36).

Výroba meziproduktů

Příklad 84 (RS)-3-(4-Cyklohexylfenylamino)propan-l,2-diol

8,05 g (44,6 mmol) 4-cyklohexylanilinu, 12,0 g (57 mmol) (RS)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4ylmethylesteru methansulfonové kyseliny a 11,2 ml (80 mmol) triethylaminu se 4 hodiny udržuje při 140 °C v uzavřené trubce (bombovém autoklávu). Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku (vodní vývěva) a ke hnědému olejovitému zbytku se přidá 50 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 50 °C, potom se ochladí, 2 x se extrahuje vždy 250 ml etheru, vodná fáze se zalkalizuje 3N roztokem hydroxidu sodného a produkt se vyjme do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek vykrystaluje po přídavku

-35CZ 291030 B6 směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 2,2 g krystalického (RS)-3-(4-cyklohexylfenylamino)propan-l,2-diolu o teplotě tání 121 až 122 °C (za rozkladu). Z matečného louhu se získá ještě dalších 0,65 g krystalického produktu.

Příklad 85

a) (S)-3-(4-Cyklohexylfenylaminomethyl)-4-(2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan)

5,0 g (28,5 mmol) 4-cyklohexylanilinu, 10,0 g (34,9 mmol) (R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4methanoltoluen-4-sulfonátu a 10 ml triethylaminu se 3 hodiny míchá v olejové lázni o teplotě 140 °C. Těkavé složky se oddestilují za sníženého tlaku vodní vývěvy a získaný hnědý olej se smíchá s nasyceným roztokem uhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla destilací. Získá se 9,5 g hnědého oleje, kteiý se chromatografuje na 30-tinásobném množství silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3 jako elučního činidla. Frakce eluátu které jsou podle chromatografie na tenké vrstvě (za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla) jednotné, se spojí a zbaví rozpouštědla destilací. Získá se

9.4 g nažloutlého oleje o teplotě varu 140 °C za tlaku 1 Pa. [a]_D = + 1,43° (c = 1, trichlormethan).

b) (S)-3-(4-Cyklohexylfenylamino)propan-l ,2-diol

4.5 g (S)-3-(4-cyklohexylfenylaminomethyl)-4-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolanu) se smíchá s 50 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a směs se 1 hodinu míchá při 50 °C. Potom se ochladí a za chlazení ledem zalkalizuje 3N roztokem hydroxidu sodného. Vysrážený olej se vyjme do ethylacetátu a extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla destilací. Získaný světle hnědý olej (4,1 g) se chromatografuje na 30-tinásobném množství silikagelu za použití methylenchloridu a směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Methylenchloridové frakce se zahodí a ethylacetát/methylenchloridové frakce se spojí. Získá se 1,5 g produktu ve formě béžových krystalů o teplotě tání 116 °C.

[a]_D = -12,5° (c = 0,6, trichlormethan).

Příklad 86

a) (R)-3-(4-Cyklohexylfenylaminomethyl)-4-(2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan)

10,0 g (57 mmol) 4-cyklohexylanilinu a 20,0 g (70 mmol) (S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4methanoltoluen-4-sulfonátu se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 85 a) a reakční směs se zpracuje způsobem uvedeným v tomto příkladu. Získá se 11,7 g nažloutlého oleje (71 %). [ctjo = -2,4° (c = 1,0, trichlormethan).

b) (R)-3-(4-Cyklohexylfenylamino)propan-l ,2-diol ll,5g (R}-3-(4-cyklohexylfenylaminomethyl)-4-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolanu) se nechá reagovat se 100 ml 3N kyseliny chlorovodíkové způsobem popsaným v příkladu 85 b) a reakční směs se zpracuje způsobem uvedeným v tomto příkladu. Získá se 6,25 g produktu ve formě béžových krystalů o teplotě tání 118 až 120 °C. [a]_D = -12,75° (c = 0,4, trichlormethan).

-36CZ 291030 B6

Příklad 87 [4-(4-Oxocyklohexyl)fenyl]ethoxykarbamát

10,0g (52,8 mmol) 4-(4-aminofenyl)cyklohexanonu se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu.

K roztoku se přidá 10 ml vody a 6,65 g (79,2 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a směs se 15 minut intenzivně míchá. Potom se ktéto směsi přikape v průběhu 20 minut roztok 5,5 ml ethylesteru chlormravenčí kyseliny (58,1 mmol) ve 25 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota reakční směsi se nenechá přestoupit 20 °C. Po 2 hodinách se vysrážená usazenina odsaje 10 a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku vodní vývěvy. K olejovitému zbytku se přidá voda a reakční produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla destilací. Získá se 13,8 g (100 %) požadovaného karbamátu o teplotě tání 160 až 162 °C.

Příklad 88

a) l-(4-Aminofenyl)-4-piperidinon

5,6 g l-(4-nitrofenyl)-4-piperidinonu se pod argonovou atmosférou suspenduje v 60 ml dioxanu, k suspenzi se přidá 2,6 ml triethylaminu a 0,6 g 5% palladia na uhlíku, načež se vzniklá směs hydrogenuje při teplotě místnosti a za normálního tlaku. Reakční směs se přefiltruje a zkoncentruje. Získá se 5,0 g l-(4-aminofenyl)-4-piperidinonu.

b) Ethylester 4-(4-oxopiperidin-l-yl)femylkarbamové kyseliny

4,9 g l-(4-aminofenyl)-4-piperidinonu se pod argonovou atmosférou suspenduje ve směsi 30 ml tetrahydrofuranu a 9 ml vody a vzniklá suspenze se smíchá s 3,3 g hydrogenuhličitanu sodného. Potom se ke vzniklé směsi za intenzivního míchání při teplotě místnosti přikape roztok 2,7 ml 30 ethylesteru chlormravenčí kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku se směs ještě 1 hodinu míchá. Potom se ke směsi přidá voda a ethylacetát, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek (6,6 g) se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60) za použití směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 až 1 : 0 jako elučního činidla. Surový produkt se překrystaluje z diethyl35 etheru. Získá se 3,8 g ethylesteru 4-(4—oxopiperidin-l-yl)femylkarbamové kyseliny ve formě šedých krystalů o teplotě tání 145 až 146 °C.

Příklad 89

a) (RS)-3-(5-Brompyridin-2-yl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

Směs 9,3 g ethylesteru 5-brompyridin-2-ylkarbaminové kyseliny, 7,5 g 4-methoxymethy 1—1,3— dioxolan-2-onu, 1,0 g uhličitanu draselného a 10 ml dekahydronaftalenu se 6 hodin zahřívá na 45 1 60 °C. Směs se ochladí a smíchá s ethylacetátem a vodou. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organické fáze se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Potom se organická fáze zkoncentruje a zbytek (20,2 g) se chromatografuje na silikagelu za použití směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 až 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 6,4 g (RS)-3-(5-brompyridin-2-yl)-550 methoxymethyloxazolidin-2-onu, který se ještě překrystaluje z diethyletheru. Potom má tato látka teplotu tání 90 až 92 °C.

-37CZ 291030 B6

b) (RS)-3-[5-( 1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)pyridin-2-yl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

Suspenze 1,4 g (RS)-3-(5-brompyridin-2-yl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu, 1,4 g 8-trimethylstannyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-enu a 0,3 g dichloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého ve 20 ml tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou 18 hodin míchá pří 70 °C. Potom se suspenze ochladí, smíchá se 150 ml ethylacetátu a 150 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného a 30 minut míchá. Vzniklá směs se přefiltruje přes vrstvu celitu, oddělí se fáze a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentrují a chromatografují na silikagelu (Kieselgel 60) za použití diethyletheru jako mobilní fáze. Získá se 0,6 g (RS}-3-[5-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)pyridin-2-yl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu.

’Η-NMR (CDCl₃)ppm: 8,41 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,89 (d, 6,08 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,21 (t, 1H), 3,91 (t, 1H), 3,92 (s, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,54 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,82 (t,2H).

Příklad 90

a) 1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny

Vyrobí se roztok lithiumdiizopropylamidu reakcí 48 ml diizopropylaminu a 210 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu v 1 litru absolutního tetrahydrofuranu. Reakce se provádí pod argonovou atmosférou. Ke vzniklému roztoku se při -70 °C přikape roztok 50 g monoethylenketalu

1,4-cyklohexandionu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Chladicí lázeň se odstaví a teplota směsi se nechá vystoupit na -20 °C. Potom se směs znovu ochladí na -70 °C a rychle se smíchá se 120 g N-fenylbis(trifluormethansulfonimidu) v 500 ml tetrahydrofuranu. Chladicí lázeň se odstaví a teplota směsi se nechá vzrůst na teplotu místnosti. Potom se reakční směs zkoncentruje. Zbytek (215 g) se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 9 jako elučního činidla. V kvantitativním výtěžku se získá l,4-dioxaspiro[4,5]dec-

7-en-8-y lestertrifluormethansulfonové kysel iny.

’Η-NMR (CDCI₃) ppm: 5,66 (m, 1H), 3,99 (s, 4H), 2,53 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,90 (t, 2H).

b) 8-Tributylstannyl-l ,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en

Vyrobí se roztok lithiumdiizopropylamidu reakcí 13 ml diizopropylaminu a 59 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu ve 400 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakce se provádí pod argonovou atmosférou. Ke vzniklému roztoku se při -70 °C přikape roztok 21 ml tributylcínhydridu a směs se 2 hodiny míchá. Potom se k ní přidá 3,5 g kyanidu měďného, směs se nechá ohřát na -50 °C a rychle se kní přikape roztok 10,4 g l,4-dioxaspiro[4,5-dec-7-en-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny v 80 ml tetrahydrofuranu. Reakční roztok se v průběhu 2 hodin míchání při -30 °C pomalu zbarví do červena. Chladicí lázeň se odstaví a ke směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného a hexan. Směs se přefiltruje přes vrstvu celitu, vodná fáze se oddělí a organická fáze se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyjme do 300 ml ethylacetátu, ke vzniklému roztoku se přidá 18 g octanu stříbrného a směs se míchá na vzduchu. Vzniklá směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje a chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60), který je dezaktivován triethylaminem. Získá se 8,9 g 8-tributylstannyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-

7-enu.

’Η-NMR (CDC1₃) ppm: 5,70 (m, 1H), 3,98 (s, 4H), 2,36 (m, 4H), 1,74 (t, 2H), 1,45 (m, 6H), 1,30 (m, 6H), 0,88 (m, 9H).

-38CZ 291030 B6

Příklad 91

a) (RS)-5-Methoxymethyl-3-pyridin-3-yloxazoIidin-2-on

Směs 16,8 g ethylesteru pyridin-3-ylkarbaminové kyseliny, 20 g 4-methoxymethyl-l,3-dioxolan-2-onu a 2,8 g uhličitanu draselného se 3 hodiny zahřívá na 160 °C. Směs se ochladí a smíchá s ethylacetátem a vodou. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Potom se organická fáze zkoncentruje a zbytek (21 g) se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 1 : 0 až 20 : 1 jako elučního činidla. Získá se 17,6 g (RS)-5-methoxymethyl-3-pyridin-3-yloxazolidin-2-onu, který se ještě překrystaluje z diethyletheru. Potom má tato látka teplotu tání 65 až 66 °C.

b) (RS}-5-Methoxymethyl-3-( l-oxopyridin-3-y l)oxazol idin-2-on

K roztoku 16,5 g (RS)-5-methoxymethyl-3-pyridin-3-yloxazolidin-2-onu ve 250 ml methylenchloridu se pod argonovou atmosférou přidá 33,4 g 3-chlorperoxobenzoové kyseliny a vzniklá směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se směs promyje vodou a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentrují a chromatografují na silikagelu za použití směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 50 : 1 až 20 : 1 jako mobilní fáze. Získá se 15,9 g (RS)-5-methoxymethy 1-3-(l-oxypyridin-3-yl)oxazolidin-2-onu, který se ještě přečistí vyvařením s diethyletherem. Potom má tato látka teplotu tání 82 až 83 °C.

c) (RS)-3-(6-Brom-l-oxopyridin-3-yl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-on

K roztoku 25,5 g (RS)-5-methoxymethyl-3-(l-oxypyridin-3-yl)oxazolidin-2-onu ve 300 ml methylenchloridu se pod atmosférou argonu přikape 5,9 ml bromu rozpuštěného ve 35 ml methylenchloridu. Směs se ještě 3 hodiny míchá, potom se k ní přidá 350 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a oddělí se fáze. Vodná fáze se několikrát extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentrují a zbytek se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60) za použití směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 50: 1 až 20 : 1 jako elučního činidla. Získá se 22,5 g (RS)-3-(6-brom-l-oxopyridin-3-yl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu.

'H-NMR (CDC1₃) ppm: 8,54 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,90 (t, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,43 (s, 3H).

d) (RS)-3-(6-Brompyridin-3-yl)-5-methylmethyloxazolidin-2-on

K vroucímu roztoku 22,5 g (RS)-3-(6-brom-l-oxypyridin-3-yl)-5-methoxymethyloxazolidin2-onu v methylenchloridu se pod argonovou atmosférou přikape 10,5 ml bromidu fosforitého a vzniklá směs se vaří přes noc. Potom se směs ochladí a za intenzivního míchání nalije do 300 ml 2N hydroxidu sodného. Vodná fáze se několikrát extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentrují a zbytek (11,3 g) se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60) za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se

9,9 g (RS)-3-(6-brompyridin-3-yl)-5-methylmethyloxazolidin-2-onu, který se ještě přečistí vyvařením s diethyletherem. Potom má tato látka teplotu tání 108 až 110 °C.

-39CZ 291030 B6

Příklad 92 (RS)-3-[6-(l,4-Dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)pyridin-3-yl]-5-methoxymethyloxazolidin-2on

Suspenze 8,9 g (RS)-3-(6-brompyridin-3-yl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu, 6,5 g

8-tributylstannyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-enu a 0,4 g dichloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého ve 40 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou 22 hodin míchá při 85 °C. Potom se suspenze ochladí, přefiltruje přes vrstvu celitu, filtrační koláč se promyje velkým množstvím ethylacetátu a organická fáze se několikrát promyje zpola nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se extrahují ethylacetátem. Organické fáze se spojí, zkoncentrují na objem 250 ml, smíchají s 250 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného a 30 minut míchají. Vzniklá směs se znovu přefiltruje přes vrstvu celitu, oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentrují a chromatografují na silikagelu (Kieselgel 60) za použití diethyletheru jako mobilní fáze. Získá se 1,2 g (RS}-3-[6-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)pyridin-3-yl]-5-methoxymethyloxazol idin-2-onu.

'H-NMR (CDC1₃) ppm: 8,48 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,02 (s, 4H), 3,98 (t, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,96 (t,2H).

Příklad 93

Ethylester 4-cykloheptylfenylkarbamové kyseliny

6,81 g (36,0 mmol) 4-aminofenylcykloheptanu se rozpustí v 60 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá 3,13 g (39,6 mmol) pyridinu. K reakční směsi se v průběhu 10 minut za míchání při teplotě místnosti přikape 4,3 g (39,6 mmol) ethylesteru chlormravenčí kyseliny v 15 ml methylenchloridu. Po 2 hodinách se reakční směs promyje vodou a organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Výsledný ethylester 4-cykloheptylfenylkarbamové kyseliny se předestiluje při teplotě 165 až 170 °C za tlaku 30 Pa.

Příklad 94

Ethylester 4-(adamantan-l-yl)fenylkarbamové kyseliny

K 5,28 g (20 mmol) hydrochloridu 4-adamantan-l-ylfenylaminu ve 100 ml methylenchloridu se přidá 3,22 g (42,0 mmol) pyridinu. Ke vzniklé suspenzi se za míchání při teplotě místnosti v průběhu 15 minut přikape roztok 2,39 g (22,0 mmol) ethylesteru chlormravenčí kyseliny v 15 ml methylenchloridu. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs promyje vodou a organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a n-hexanu. Získá se ethylester 4-(adamantan-l-yl)fenylkarbamové kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 132 až 134 °C.

Příklad 95

Směs (R)- a (S)-[4-[4-[(R)-5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]fenyl]cyklohexyliden]acetonitrilu

0,66 g sodíku se pod argonovou atmosférou rozpustí v 70 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se při 20 °C přidá 5,08 g (4,51 ml) diethylkyanomethylfosfonátu rozpuštěného v 20 ml ethanolu.

-40CZ 291030 B6

Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 2,9 g (R)-5-methoxymethyl-

3-[4-(4-oxocyklohexyl)fenyl]oxazolidin-2-onu. Směs se další hodinu míchá za varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti, její hodnota pH se upraví přídavkem 1 ml ledové kyseliny octové na 6 a nakonec se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí v dichlormethanu, roztok se 3 x promyje vodou a potom vysuší a odpaří. Nadbytek fosfonátu, který ještě ve zbytku zůstal, se oddestiluje za sníženého tlaku (3 Pa) při teplotě lázně asi 100 °C (teplota varu za tlaku 3 Pa 34 °C). Zbytek (3,2 g) se chromatografuje za středního tlaku na 250 g silikagelu pomocí dichlormethanu a směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 20 : 1 jako elučního činidla. Frakce, které jsou Čisté podle chromatografie na tenké vrstvě, se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 2,6 g směsi (R)- a (S)-[4-[4-[(R)-5methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl]fenyl]cyklohexyliden]acetonitrilu (asi 1 : 1 E/Z nebo Z/E) ve formě slabě zakaleného oleje. Tohoto oleje se přímo použije na redukci.

Příklad 96

Terc.butylester 4-(4-nitrofenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny

7,63 g (37,0 mmol) 4-(4-nitrofenyl)piperidinu a 8,88 g (40,7 mmol) diterc.butyldikarbonátu se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti ve 150 ml chloroformu. Potom se reakční směs promyje vodou a organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Po překrystalování z n-hexanu se získá 11,2 g terc.butylester 4-(4-nitrofenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny o teplotě tání 60 až 62 °C.

Příklad 97

Terc.butylester 4-(4-aminofenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny

11,03 g (36,0 mmol) terc.butylesteru 4-(4-nitrofenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 200 ml ethanolu a vzniklý roztok se při teplotě místnosti a za normálního tlaku hydrogenuje za přítomnosti 1 g 10% palladia na uhlíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek (10,0 g) v methylenchloridu se promyje vodou. Po překrystalování ze směsi etheru a n-hexanu se získá 8,0 g terc.butylesteru 4-(4-aminofenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny o teplotě tání 114 až 116 °C.

Příklad 98

Terc.butylester 4-{4-ethoxykarbonylaminofenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny

8,84 g (32,0 mmol) terc.butylesteru 4-(4-aminofenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá 2,78 g (35,2 mmol) pyridinu a 3,82 g (25,2 mmol) ethylesteru chlormravenčí kyseliny. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs promyje vodou a organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek (11,3 g) se chromatografuje na 95 g silikagelu (Kieselgel 60) za použití směsi etheru a n-hexanu v poměru 4 : 6 jako elučního činidla. Vzniklý produkt se překrystaluje ze směsi etheru a n-hexanu. Získá se 6,15 g terc.butylesteru 4-(4-ethoxykarbonylaminofenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny o teplotě tání 126 až 128 °C.

-41 CZ 291030 Β6

Příklad 99

Ethylester 4-(4-ethoxykarbonylaminofenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny

3,01 g (14,6 mmol) 4-(4-aminofenyl)piperidinu se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se za míchání přidá 11,55 g (146 mmol) pyridinu a 1,74 g (16,06 mmol) ethylesteru chlormravenčí kyseliny. Po 3 hodinách se směs odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek (2,7 g) se chromatografuje na 85 g silikagelu (Kieselgel 60) za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 88 : 2 jako elučního činidla. Vzniklý produkt se překrystaluje ze směsi etheru a n-hexanu. Získá se 0,9 g ethylesteru 4-(4-ethoxykarbonylaminofenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny o teplotě tání 105 až 107 °C.

Příklad 100

4-[4-(Methylencyklohexyl)fenyl]ethoxykarbamát

Suspenze 15,95 g směsi methyltrifenylfosfoniumbromidu a natriumamidu (38,3 mmol methyltrifenylfosfoniumbromidu) ve 300 ml tetrahydrofuranu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se kní přidá roztok 10,8 g (38,3 mmol) [4-(4-oxocyklohexyl)fenyl]ethoxykarbamátu ve 120 ml tetrahydrofuranu a směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3 jako elučního činidla. Získá se 6,1 g (61 %) 4-[4-(methylencyklohexyl)fenyljethoxykarbamátu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 98 °C.

Příklad 101 cis- a trans-4-(4-Kyanocyklohexyi)anilin

K suspenzi 278 mg (1,5 mmol) 4-(4-oxocyklohexyl)anilinu a 370 mg (1,4 mmol) toluen-4sulfonylmethylizokyanidu v 5 ml 1,2-dimethoxyethanu a 0,15 ml ethanolu se po částech při 10 °C přidá 392 mg (3,5 mmol) terc.butoxidu draselného. Směs se jednu hodinu míchá při -5 °C a 70 hodin při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 25 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vzniklá směs se 3x extrahuje vždy 40 ml dichlormethanu. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 165 mg (56 %) 4-(4kyanocyklohexyl)anilinu o teplotě tání 132 až 140 °C.

Příklad 102 cis-[4-(4-Kyanocyklohexyl)fenyl]ethoxykarbamát atrans-[4-(4-kyanocyklohexyl)fenyl]ethoxykarbamát

K roztoku 2,75 g (14 mmol) cis- a trans-4-(4-kyanocyklohexyl)anilinu v 50 ml tetrahydrofuranu a 4 ml vody se přidá 1,74 g (21 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a po 15 minutách 1,46 ml (15,3 mmol) ethylesteru chlormravenčí kyseliny ve formě roztoku v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se 4 dny míchá při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se suspenduje ve 100 ml dichlormethanu. Suspenze se extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Z9ská se 630 mg (17 %) trans-[4-(4-kyanocyklohexyl)fenyl]ethoxykarbamátu ve formě bílých krystalů

-42CZ 291030 B6 o teplotě tání 145 °C a 80 mg (2 %) cis-[4-(4-kyanocyklohexyl)fenyl]ethoxykarbamátu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 110 °C. Také se získá 2,5 g (67 %) směsné frakce cis-trans.

Příklad 103

4-Cyklohexyl-3-nitrofenylethoxykarbamát

Směs 1,97 g (8,9 mmol) 4-cyklohexyl-3-nitroanilinu a 1.13 g (13,4 mmol) hydrogenuhličitanu ío sodného ve 25 ml tetrahydrofuranu a 1,7 ml vody se smíchá s 1,07 g (9,9 mmol) ethylesteru chlormravenčí kyseliny rozpuštěného v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 2.44 g (93 %) žlutého oleje. MS: m/e (% základního píku): 292 (M⁺, 7), 275 (100), 247 (14), 229 (27), 201 (18), 41 (26).

Příklad 104

3-Chlor-4-cyklohexyIanilin

Směs 1,0 g (5 mmol) 4-cyklohexylnitrobenzenu a 0,1 g chloridu železitého se zahřeje na 60 °C. Po roztavení cyklohexylnitrobenzenu se do směsi za intenzivního míchání po dobu 15 minut uvádí plynný chlor. Potom se ke směsi přidá 20 ml ledové vody a vzniklá směs se extrahuje etherem. Z extraktu se oddestiluje ether a zbytek se rozpustí v 60 ml methanolu. K roztoku se 25 přidá 2,5 g (25 mmol) chloridu měďného a potom po částech 1,6 g (29 mmol) kaliumborhydridu.

Směs se 30 hodin míchá, nalije se do 0,5 litru vody a vzniklá směs se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší síranem sodným, ether se oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,68 g oleje. MS: m/e (% základního píku): 209 (M*, 75), 166 (100), 140 (78), 131 (61).

Příklad 105 (3-Chlor-4-cyklohexylfenyl)ethoxykarbamát

Směs 0,59 g (2,8 mmol) 3-chlor-4-cyklohexylanilinu a 0,36 g (4,2 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml tetrahydrofuranu a 0,75 ml vody se smíchá s roztokem 0,34 g (3,1 mmol) ethylesteru chlormravenčí kyseliny v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije se do 25 ml vody a vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem. Zbytek se 40 chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 2:1. Získá se

0,47 g (59 %) oleje. MS: m/e (% základního píku): 281 (M~, 100), 238 (18), 225 (12), 212 (34), 192(23),166(19),140(20).

Příklad A

Z (RS)-3-(4-cyklohexylfenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu, jako účinné látky, se o sobě známými postupy vyrobí farmaceutické přípravky následujícího složení:

-43CZ 291030 B6

1. Kapsle (po 100 mg)

účinná látka laktóza práškovitá mastek stearan hořečnatý kukuřičný škrob hydroxypropylmethylcelulóza dioktylnatriumsulfosukcinát

100,0 mg 140,7 mg 12,0 mg 3,0 mg 70,0 mg 10,0 mg 0,3 mg 300 mg

2. Tablety (po 50 mg) účinná látka 50,0mg laktóza práškovitá 50,0mg mikrokrystalická celulóza 82,0mg sodná sůl karboxymethylovaného škrobu 15,0 mg stearan hořečnatý 3,0 mg

200 mg

3. Čípky (po 500 mg) účinná látka hmota pro výrobu čípků

4. Měkké želatinové kapsle (po 100 mg) účinná látka triglycerid se střední délkou řetězce

500 mg ad 2 000 mg

100 mg

300 mg_____

400 mg

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty oxazolidin-2-onu obecného vzorce I

OR (I), kde

R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

X představuje cykloalkenylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; bicyklo[2.2.1]hept-2-ylskupinu, která je popřípadě substituována fenyl-2-oxo-5-methoxymethyloxazolidinylskupinou; bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylskupinu; adamantylskupinu; nebo cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek piperidinu, z nichž každý je popřípadě jednou nebo

-44CZ 291030 B6 vícekrát substituován substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitrilovou skupinu, oxoskupinu, hydroxyiminoskupinu, ethylendioxyskupinu, skupinu vzorce-OR¹, =CR²R³, -(CH₂)_nR⁴, -COR⁵ a -NR⁶R⁷;

R¹ představuje skupinu vzorce -CH(C₆H₅)₂, -(CH₂)_nC₆H₅, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, skupinu vzorce -(CH₂)_nNHCOCH₃, -(CH₂)nNH₂, -(CH₂)_nSOCH₃, -(CH₂)_nCN, -(CH₂)_nSCH₃, -ÍCH2)nSO₂CH₃, -CO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce -COC₆H5, která je popřípadě substituována oxazolidinylskupinou;

R² představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R³ představuje atom vodíku, nitrilovou skupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo skupinu vzorce COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

R⁴ představuje nitrilovou skupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce -NHCOCH₃ nebo -COC₆H₅Hal, kde Hal představuje fluor, chlor, brom nebo jod, fenylskupinu nebo hydroxyskupinu;

R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH=CH-C₆H₅, -C₆H₅CF₃, -O-C(CH₃)₃ nebo -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;

R⁶ představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce -COCH₃;

R⁷ představuje skupinu vzorce -COCH₃, benzylskupinu nebo skupinu vzorce -(CH₂)_nNHCOC6H4Hal, kde Hal představuje fluor, chlor, brom nebo jod;

n představuje číslo s hodnotou 1 až 3;

Y¹ představuje skupinu vzorce -CH= nebo -N=; a

Y² představuje skupinu vzorce -CH=, -C(OH)=, -C(NO₂)=, -C(NH₂)=, -C(Hal)= nebo -N= kde Hal představuje fluor, chlor, brom nebo jod;

jakož i farmaceuticky vhodné soli bazických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
2. Deriváty oxazolidin-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

X představuje cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo piperidinový zbytek, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, methylenovou skupinou, ethylendioxyskupinou, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyiminoskupinou nebo oxoskupinou, skupinou vzorce -O(CH₂)₂R⁸, -O-CO-R⁹, -NH(CH2)nNHCOC6H4R¹⁰ nebo -CH2OH; bicyklo[2.2.1]-hept-2-ylskupinu, která je popřípadě substituována fenyl-2-oxo-5-methoxymethyloxazolidinylskupinou; nebo bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylskupinu; nebo adamantylskupinu;

jeden ze symbolů

Y¹ a Y² představuje skupinu vzorce CH a druhý představuje atom dusíku, nebo oba tyto symboly představují skupiny vzorce CH;

R⁸ představuje kyanoskupinu nebo aminomethylskupinu;

-45CZ 291030 B6

R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou oxazolidinylskupinou;

R¹⁰ představuje atom halogenu; a n představuje číslo s hodnotou 1 až 3.
3. Deriváty oxazolidin-2-onu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X představuje cyklohexylskupinu, která je popřípadě substituována oxoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxyiminoskupinou, methoxyskupinou, skupinou vzorce -O-(CH2)2-CN nebo -CHCHiENHj; R představuje methylskupinu a každý ze symbolů Y¹ a Y² představuje skupinu CH.
4. Derivát oxazolidin-2-onu podle nároku 3, kterým je (RS)-3-(4-cyklohexylfenyl)-5methoxymethy loxazol idin-2-on.
5. Derivát oxazolidin-2-onu podle nároku 3, kterým je (R)-3-(4-cyklohexylfenyl)-5methoxymethyloxazolidin-2-on.
6. Derivát oxazolidin-2-onu podle nároku 3, kterým je (R)-3-[4-(4-oxocyklohexyl)fenyl]-5~ methoxymethyloxazolidin-2-on.
7. Derivát oxazolidin-2-onu podle nároku 3, kterým je (RS)-3-[trans(4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxy]propionitril.
8. Derivát oxazolidin-2-onu podle nároku 1, kterým je (RS)-3-[4-(cis- nebo trans-4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on.
9. Derivát oxazolidin-2-onu podle nároku 3, kterým je (RS)-3-[4-(cis- nebo trans-4-hydroxymethy lcyklohexy l)feny l]-5-methoxymethy loxazol idin-2-on.
10. Derivát oxazolidin-2-onu podle nároku 1, kterým je (RS)-3-[4-(4-oxocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on, (RS)-3-[4-(trans-4-hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on, (RS)-3-[4-(4-hydroxyiminocyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on, (RS)-3-[4-trans(4-hydroxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on, (RS)-3-[4-trans(4-methoxycyklohexyl)fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on nebo (RS)-[trans(4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexylester kyseliny octové.
11. Deriváty oxazolidin-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje bicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylskupinu nebo bicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-2-ylskupinu.
12. Derivát oxazolidin-2-onu podle nároku 11, kterým je

3-[(lRS, 2RS, 4SR)-4-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylfenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on nebo

3-[(lRS, 2SR, 4RS)-4-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylfenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on.

-46CZ 291030 B6
13. Deriváty oxazolidin-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje cyklohexylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek piperidinu, z nichž každý je substituován skupinou vzorce -CH₂CN, -COCH=CH-C₆H5, -O(CH₂)NH₂ nebo -OCH₂CN, R představuje methylskupinu a každý ze symbolů Y¹ a Y² představuje skupinu CH.
14. Derivát oxazolidin-2-onu podle nároku 13, kterým je (RS)-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyl]acetonitril.
15. Derivát oxazolidin-2-onu podle nároku 13, kterým je (R)-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyl]acetonitril.
16. Derivát oxazolidin-2-onu podle nároku 13, kterým je (RS)-4-[4-(5-methoxymethyl-2oxooxazolidin-3-yl)fenyl]-l-(l-oxo-3-fenyl-2-(E)-propenyl)piperidin.
17. Derivát oxazolidin-2-onu podle nároku 1, kterým je (RS)-3-(trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxy]ethanamin.
18. Derivát oxazolidin-2-onu podle nároku 13, kterým je (R)-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxy]acetonitril.
19. Derivát oxazolidin-2-onu podle nároku 13, kterým je (RS)-[trans-4-[4-(5-methoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]cyklohexyloxy]acetonitril.
20. Derivát oxazolidin-2-onu podle nároku 1, kterým je (R)-3-[4-[trans-4-(3-aminopropoxy)cyklohexyl]fenyl]-5-methoxymethyloxazolidin-2-on.
21. Deriváty oxazolidin-2-onu podle některého z nároků 1 až 20 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako terapeuticky účinné látky.
22. Deriváty oxazolidin-2-onu podle některého z nároků 1 až 20 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro léčbu záchvatů paniky a úzkostných stavů, kognitivních chorob a neurodegenerativních chorob, jako je Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba.
23. Způsob výroby derivátů oxazolidin-2-onu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí podle některého z nároků 1 až 20, vyznačující se tím, že se

a) sloučenina obecného vzorce II kde X, Y¹ a Y² mají význam uvedený v nároku 1, cyklizuje působením reaktivního činidla poskytujícího karbonylskupinu a alkyluje, nebo se

d) sloučenina obecného vzorce III

II O

-47CZ 291030 B6 kde X, Y* a Y² mají význam uvedený v nároku 1 a R³ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV (IV), kde R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, nebo se

e) na sloučeninu obecného vzorce V

OR (V), kde R, Y¹ a Y² mají význam uvedený v nároku 1 a A představuje odstupující skupinu, působí reaktivním činidlem poskytujícím substituent X, nebo se

f) sloučenina obecného vzorce la o

kde X' představuje cykloalkenylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován způsobem uvedeným u obecného vzorce I pro cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy 15 uhlíku nebo zbytek piperidinů, a Y¹, Y² a R mají význam uvedený v nároku 1, katalyticky hydrogenuje na odpovídající nasycenou cykloalkylsloučeninu, nebo se

g) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku substituovanou ethylendioxyskupinou, nebo se

h) sloučenina obecného vzorce I, kde X představuje je cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek piperidinů, z nichž každý je substituován skupinou vzorce -O-(CH2)2-CN, =CH-CN nebo -CH₂CN, hydrogenuje na aminosloučeninu, nebo se

25 i) ve sloučenině obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek piperidinů, z nichž každý je substituován oxoskupinou,

- tato skupina převede na hydroxyiminoskupinu, nebo se

30 - tato skupina redukuje na hydroxyskupinu, nebo se

- tato skupina pomocí odpovídajícím způsobem substituovaného aminu převede na skupinu obecného vzorce -NH(CH₂)_nNHCOC6H4R³, kde R³ představuje Hal a n má výše uvedený význam, nebo se

-48CZ 291030 B6

- tato skupina převede na methylenovou skupinu, benzylidenovou skupinu, dimethylmethylenovou skupinu, methylennitrilovou skupinu nebo methoxykarbonylmethylenovou skupinu, nebo se

- tato skupina převede na ethylendioxyskupinu, nebo se

- tato skupina převede na aminoskupinu, nebo se

- tato skupina převede působením odpovídajícího fosfonátu na skupinu vzorce =CH-CN nebo se

j) sloučenina obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek piperidinu, z nichž každý je substituován hydroxyskupinou,

- převede působením akrylonitrilu na sloučeninu obsahující skupinu vzorce -O(CH₂)₂CN, nebo se

- působením alkyl-, aryl- nebo acylhalogenidu alkyluje nebo acyluje, nebo se

- halogenuje působením halogenačního činidla,

- nebo se převede na odpovídající sulfanylovou sloučeninu, která se potom popřípadě oxiduje na sulfinylovou nebo sulfonylovou sloučeninu, nebo se

k) ve sloučenině obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku substituovaný hydroxyskupinou,

- tento zbytek dehydratuje na cykloalkenylový zbxtek se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo se

l) ve sloučenině obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek piperidinu, z nichž každý je substituován skupinou vzorce -O(CH₂)_n-SOCH₃,

- tato skupina převede na skupinu vzorce -O(CH₂)_nCN, nebo se

m) sloučenina obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek piperidinu nebo zbytek chráněného piperidinu, který není připojen prostřednictvím atomu dusíku,

- acyluje pomocí odpovídajícího acylačního činidla, nebo se

n) ve sloučenině obecného vzorce I, kde X představuje cykloalkylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek piperidinu, z nichž každý je substituován methylenskupinou,

- tato skupina převede na hydroxymethylskupinu, nebo se

- tato skupina převede na 4-hydroxy-4-methylskupinu, a

o) popřípadě se bazická sloučenina obecného vzorce I převede působením kyseliny na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
24. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát oxazolidin-2-onu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 20 a terapeuticky inertní excipient.

-49CZ 291030 B6
25. Farmaceutický přípravek podle nároku 24, pro léčbu záchvatů paniky a úzkostných stavů, kognitivních chorob a neurodegenerativních chorob, jako je Parkinsonova choroba aAlzheimerova choroba, vyznačující se tím, že obsahuje derivát oxazolidin-2-onu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 20 a terapeuticky inertní excipient.
26. Použití derivátů oxazolidin-2-onu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 20 pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčbu záchvatů paniky a úzkostných stavů, kognitivních chorob a neurodegenerativních chorob, jako je Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba.