PL180663B1 - Pochodne oksazolidyn-2-onu oraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1 . Pochodne oksazolidyn-2-onu o ogólnym o wzorze 1, w któ- rym R oznacza nizsza grupe alkilowa, X oznacza grupe C3-C7 cy- kloalkenylowa, grupe bicyklo(2 2 1)hept-2-ylowa ewentualnie podstaw iona przez grupe fenylo-2-okso-5-m etoksym etylo- -oksazolidynylowa, grupe bicyklo(2 2 1)/hept-5-en-2-ylowa, grupe adamantylowa albo grupe C3-C7 cykloalkilowa lub piperydynylowa ewentualme jedno- lub wielopodstawiona przez atomy chlorowca, grupy aminowe, nizsze grupy alkilowe, grupy nitrylowe, grupy okso, grupy hydroksyiminowe, grupy etylenodioksy, albo przez g ru p y -O R 1, w k tó ry ch R1 o z n a c z a grupe -C H (C 6H 5)2, -(CH2)nC6H5, nizsza grupe alkilow a, atom wodoru, grupe -(CH2)nNHCOCH3, -(CH2)nNH2, -(CH2)nSOCH3, -(CH2)nCN, -(CH2)n SCH3, -(CH2)n SO2CH3, grupe -CO-niz alkilowa, grupe -COC6 H5, ewentualnie podstawiona grupe oksazolidynylowa, albo przez grupe =CR2R3, w której R2 oznacza atom wodory albo nizsza grupe alkilowa, a R3 oznacza atom wodoru, grupe nitrylowa nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa albo grupe COO-niz alkilowa, albo przez grupe -(CH2)nR4, w której R4 oznacza grupe nitrylowa, grupe aminowa grupe -NHCOCH3, -COC6H5Hal, grupe fenylowa, albo grupe hydroksylowa, albo przez grupe -COR5, w której R5 ozna- cza n iz s z a grupe alkilow a, grupe -CH=CH-C6H5, -C 6H5CF3, -O-C(CH3)3 albo grupe O-niz alkilowa, albo przez grupe -NR6R , w k tó rej R6 o z n ac za atom w o d o ru , R 7 o zn acza grupe -(CH2)nNHCOC6H4Hal, n oznacza 1-3, Y 1 oznacza grupe -CH= albo -N=, Y2 oznacza grupe -CH=, -C(OH)=, -C(NO2)=, -C(NH2 )=, -C(Hal)= albo -N= oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami. Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąpochodne oksazolidyn-2-onu oraz zawierające je środki lecznicze.

W szczególności wynalazek dotyczy pochodnych oksazolidyn-2-onu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza niższy rodnik alkilowy, X oznacza grupę C₃-C₇ cykloalkenylową grupę bicyklo(2.2.1)hept-2-ylową ewentualnie podstawioną przez grupę fenylo-2-okso-54

180 663 metoksymetylo-oksazolidynylową; grupę bicyklo(2.2.1)hept-5-en-2-ylową; grupę adamantylową; albo grupę C₃-C₇ cykloalkilowąlub piperydynylową ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawioną przez atomy chlorowca, grupy aminowe, niższe grupy alkilowe, grupy nitrylowe, grupę okso, grupę hydroksyiminową, grupę etylenodioksy albo przez grupę -OR¹, w której R¹ oznacza grupę -CH(C6H5)2, -(CH2)nC6H5, niższą grupę alkilową, atom wodoru, grupę -(CH2)nNHCOCH3, -(CH2)nNH2, -(CH^^OC^, -(CH2)nCN, -(CH2)nSCH3, -(CH2)nSO2CH grupę -CO-niż.alkilową, grupę -COC6H5, ewentualnie podstawioną przez grupę oksazolidynylową; albo przez grupę =CR²R³, w której R² atom wodoru albo niższy rodnik alkilowy; R³ oznacza atom wodoru, grupę nitrylową, niższą grupę alkilową, grupę fenylową albo grupę COO-niż.alkilową; albo przez grupę -(CH2)_nR⁴, w której R⁴ oznacza grupę nitrylową, aminową, grupę -NHCOCH3, -COC6H5Hal, grupę fenylowa albo hydroksylową; albo przez grupę -COR⁵, w której R⁵ oznacza niższą grupę alkilową, grupę -CH=CH-C6H₅, -C₆H₅CF₃, -O-C(CH₃)₃ albo grupę -O-niż.alkilową; albo przez grupę -NR⁶R⁷, w której R⁶ oznacza atom wodoru; R⁷ oznacza grupę -(CH2)nNHCOC6H4Jal; n oznacza 1-3; Y¹ oznacza grupę -CH= albo -N=; Y² oznacza grupę -CH=, -C(OH)=, -C(NO2)=, -C(NH₂)=, -C(Hal)= albo -N=, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli zasadowych związków o wzorze 1 z kwasami.

Związki te i sole są nowe i odznaczają się cennymi właściwościami farmakologicznymi, ponieważ wykazuj ą właściwości hamuj ące monoaminooksydazę (MAO). Ze względu na tę akty wność związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować do leczenia stanów depresji, stanów paniki i stanów lękowych, schorzeń poznawczych i schorzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona i choroba Alzheimera.

Z opisu patentowego FR 2381037 znane są pochodne hydroksymetylo-5-oksazolidyn-2onu z bardzo szeroką klasą podstawników pierścienia fenylowego.

Nowe związki o wzorze 1 według wynalazku nie obejmują pochodnych hydroksymetylowych oksazolidyn-2-onu znanych cytowanego opisu i wykazują właściwości hamujące monoaminooksydazę (MAO), których nie ujawnia cytowany opis.

Stosowane w niniejszym opisie wyrażenie „niższy alkil” oznacza proste lub rozgałęzione nasycone grupy węglowodorowe, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, ΙΙ-rz.butylowa, III-rz.butylowe i tym podobne.

Wyrażenie „cykloalkil” oznacza nasycone cykliczne grupy węglowodorowe zawierające korzystnie 3-7 atomów węgla w pierścieniu, takie jak np. grupy cyklopropanu, cyklobutanu, cyklopentanu, cykloheksanu lub cykloheptanu.

Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod.

Wyrażenie „grupa odszczepialna” oznacza w ramach niniejszego wynalazku znane ugrupowanie, takie jak chlorowiec, korzystnie brom, grupa arylosulfonyloksylowa, alkilosulfonyloksylowa i tym podobne.

Reaktywne środki dostarczające grupę karbonylową mogą w myśl niniejszego opisu oznaczać na przykład węglan dietylowy, fosgen i tym podobne.

Wyrażenie „sole farmaceutycznie dopuszczalne”obejmują sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i tym podobne.

Korzystne związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę cykloheksylową albo podstawioną grupę cykloheksylową, R oznacza grupę metylową, a Y¹ i Y² oznaczają grupę CH. Jako korzystne podstawniki grupy cykloheksylowej wymienia się grupę okso, grupę hydroksylową, hydroksyiminową, metoksyIową oraz -O-(CH2)2-R⁸, gdzie R⁸ oznacza grupę -CN albo -CH2NH₂. Są to na przykład następujące związki:

(RS)-3-(4-cykloheksylo-fenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on, (R)-3-(4-cykloheksylo-fenylo) -5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on, (RS)-3-[4-(4-oksocykloheksylo)-fenylo] -5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on, (RS)-3-[4-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-fenylo] -5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on, (RS)-3-[4-(4-hydroksy-imino-cykloheksylo)-fenylo] -5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on,

180 663 (R)-3-[4-trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-fenylo] -5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on, (RS)-3-[4-(trans-4-metoksy-cykloheksylo)-fenylo] -5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on, (R)-3-[4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo] -5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on, (RS>3-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-propionitryl, ester (RS)-trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksylowy kwasu octowego, (RS)-3-[4-(cis- i trans-4-hydroksymetylo-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on i (RS)-3-[4-(cis- albo trans-4-hydroksy-4-metylo-cykloheksylo)-fenylo] -5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on,

Ponadto korzystne są także związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę bicyklo(2.2. l)hept-2-ylowąalbo bicyklo(2.2. l)hept-5-en-2-ylową, na przykład następujące związki: 3-[(lRS,2RS,4SR)-4-bicyklo(2.2. l)hept-2-yło-fenylo] -5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on i

3-[(lRS,2SR,4RS)-4-bicyklo{2.2.1)hept-5-en-2-ylo-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on.

Korzystne sąrównież związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę cykloheksylowąalbo pipeiydynową, podstawioną przez grupę -CH₂CN, -COCH=CH-C₆H₅, -O(CH₂)NH₂ albo -OCH₂CN, R oznacza grupę metylową, a Y¹ i Y² oznaczają grupę CH, na przykład następujące związki:

(RS)-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksylo]-acetonitryl, (R)-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidy-3-ylo)-fenylo]-cykloheksylo]-acetonitryl, (RS)-4- [4-(5 -metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3 -ylo)-fenylo] -1 -(1 -okso-3 -feny lo-2-(E)-propenylo)-piperydyna, (RS)-3-(trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy ] -etanoamina, (R)-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-acetonitrył, (RS)-trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-acetonitryl i, (R)-3-[4-[trans-4-(3-amino-propoksy)-cykloheksylo]-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on.

Związki o ogólnym wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać w ten sposób, że a) związek o wzorze 2, w którym X, Y¹ i Y² mająznaczenie wyżej podane, cyklizuje się za pomocą reaktywnego środka dostarczającego grupę karbonylowąi ewentualnie poddaje alkilowaniu, po czym c) związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę benzylową, uwodornia się katalitycznie, albo f) związek o wzorze 1 a, w którym X' oznacza grupę (C5-C7)-cykloalkenylową, która może być podstawiona w sposób opisany we wzorze 1 dla grupy cykloalkilowej albo piperydynowej, a Y¹, Y² i R mają znaczenie wyżej podane, poddaje się katalitycznemu uwodornianiu do odpowiedniego nasyconego związku cykloalkilowego, albo g) związek o wzorze 1, w którym X oznacza podstawioną przez grupę etylenodioksy grupę cykloalilową, poddaje się hydrolizie, albo h) związek o wzorze 1, w którym X oznacza podstawioną przez grupę -O-(CH2)₂-CN, =CH-CN albo -CH₂CN grupę cykloalkilową albo piperydynową, uwodornia się do związku aminowego, albo i) w związku o wzorze 1, w którym X oznacza grupę cykloalkilową albo piperydynową podstawioną przez grupę okso, grupę te przeprowadza się w grupę hydroksyiminową, albo grupę tę redukuje się do grup hydroksylowej, albo grupę tę za pomocą odpowiednio podstawionych amin przeprowadza się w grupę -NH(CH₂)_nNHCOC₆H₄R³, w której R³ i n mająznaczenie wyżej podane, albo grupę tę przeprowadza się w grupę metylenową, w grupę benzylidenową, w grupę dimety lornety lenową, w grupę mety leno-nitry Iową albo w grupę metoksykarbonylometylenową, albo grupę tę przeprowadza się w grupę etylenodioksy, albo grupę tę przeprowadza się w grupę aminową, albo grupę tę za pomocą odpowiedniego fosfonianu przeprowadza się w grupę =CH-CN, albo j) związek o wzorze 1, w którym X oznacza grupę

180 663 cykloalkilową albo piperydynowąpodstawionąprzez grupę hydroksylową, przeprowadza się za pomocą akrylonitrylu w związek z grupą -O(CH2)₂CN, albo za pomocą odpowiednich halogenków alkilowych, arylowych lub acylowych poddaje alkilowaniu albo acylowaniu albo za pomocą odpowiednich środków chlorowcujących poddaje się chlorowcowaniu, albo poddaje reakcji do odpowiednich związków sulfanylowych i te ewentualnie następnie utlenia do związków sulfinylowych lub sulfonylowych, albo k) związek o wzorze 1, w którym X oznacza grupę cykloalkilową podstawioną przez grupę hydroksylową, poddaje odwodomianiu do pochodnej cykloalkenylowej, albo 1) w związku o wzorze 1, w którym X oznacza grupę cykloalkilową albo piperydynowąpodstawionąprzez grupę -O(CH₂)_n-SOCH₃, grupę tę przeprowadza się w grupę -O(CH2)_nCN, albo m) związek o wzorze 1, w którym X oznacza grupę cykloalkilową, grupę piperydynową albo chronioną grupę piperydynową, która nie jest związana poprzez atom azotu, poddaje się acylowaniu za pomocą odpowiednich środków acylujących, albo n) w związku o wzorze w którym X oznacza grupę cykloalkilową albo pieprydynową podstawioną przez grupę metylenową, grupę tę przeprowadza się w grupę hydroksymetylową, albo grupę tę przeprowadza się w grupę 4-hydroksy-4-metylową, i o) zasadowy związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się za pomocą kwasu w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Związki o wzorze 1 można również wytworzyć innymi sposobami, polegającymi na tym, że b) związek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, poddaje się alkilowaniu, albo d) związek o wzorze 3, w którym X, Y¹ i Y² mają znaczenie wyżej podane, a R³ oznacza niższy rodnik alkilowy albo grupę benzylową, poddaje się reakcji ze związkiem wzorze 4, w którym R⁴ oznacza niższy rodnik alkilowy albo grupę benzylową, albo e) związek o ogólnym wzorze 5, w którym R, Y¹ i Y² mają znaczenie wyżej podane, a A oznacza grupę odszczepialną, traktuje się reaktywnym środkiem dostarczającym podstawnik X.

Zgodnie z wariantem a) związek o wzorze 2 cyklizuje się do związku o wzorze 1 drogą traktowania reaktywnym środkiem dostarczającym grupę karbonylową. Cyklizację prowadzi się korzystnie według znanych metod za pomocą węglanu dietylowego przy czym postępuje się w sposób następujący. Związek o wzorze 2 rozpuszcza się w rozpuszczalniku, np. w toluenie, traktuje węglanem dietylowym i po dodaniu metanolowego roztworu metanolanu sodu miesza się, ogrzewając, w ciągu kilku godzin. Warunki reakcji, takie jak temperatura, czas trwania reakcji, rozpuszczalnik itp. mogą się zmieniać w zależności od charakteru stosowanej reaktywnej pochodnej.

Zgodnie z wariantem b) grupę hydroksylową poddaje się alkilowaniu. Alkilowanie to można prowadzić według znanych metod. Do metylowania można korzystnie stosować siarczan dimetylowy jako środek alkilujący. Można przy tym postępować tak, że alkilowany związek rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w toluenie, traktuje siarczanem dimetylowym, wodorosiarczanem tetrabutyloamoniowym i roztworem wodorotlenku sodowego i intensywnie miesza. Warunki reakcji mogą się zmieniać w zależności od środka alkilującego względnie alkilowanego związku.

Zgodnie z wariantem c), gdy R oznacza grupę benzylową, można prowadzić katalityczne uwodornianie do związku, w którym R oznacza atom wodoru. Jako katalizator można stosować nikiel, platynę albo pallad. Jako rozpuszczalnik do reakcji katalitycznego uwodorniania stosuje się np. wodę, alkohol, metanol, octan etylu, lodowaty kwas octowy albo mieszaniny tych rozpuszczalników. Korzystnie eter benzylowy rozpuszcza się w alkoholu i uwodornia w temperaturze pokojowej przy użyciu katalizatora palladowego. Uwodornianie prowadzi się znanymi metodami we wstrząsarce albo w autoklawie.

Zgodnie z wariantem d) związki o wzorze 1 można też wytwarzać drogą reakcji związków o wzorze 3 i 4.

Korzystnie ester alkilowy kwasu karbaminowego o wzorze 3 zadaj e się 4-(alkoksymetylo)-l,3-dioksolan-2-onem o wzorze 4 i miesza, ogrzewając, w ciągu kilku godzin.

Inną możliwość wytwarzania związków o wzorze 1 przedstawia wariant e). W tym przypadku związki o wzorze 5 traktuje się reaktywnym środkiem dostarczającym podstawnik X. W przypadku, gdy A we wzorze 5 jako grupę odszczepialną oznacza atom chlorowca, zwłaszcza

180 663 bromu lub jodu, reakcję można korzystnie prowadzić w sposób następujący: Oksazolidynon o wzorze 5 z dodatkiem trifenylofosfmy, dichlorku bis-(trifenylofosfino)-palladu-II, chlorku litu, 2,6-di-III-rz.-butylo-p-krezolu i tributylo-cykloalkenylocyny poddaje się reakcji w ciągu kilku godzin w dimetyloformamidzie (DMF), po czym poddaje obróbce znanymi metodami.

Zgodnie z wariantem f) pochodne cykloalkilowe o wzorze 1 można wytwarzać też w ten sposób, że odpowiednie związki cykloalkenylowe o wzorze 6 poddaje się katalitycznemu uwodomianu. Nadająsię tu zwłaszcza 5- do 7-członowe układy pierścieniowe, które można uwodorniać do związków cyklopentylowych, cykloheksylowych lub cykloheptylowych. Uwodornianie prowadzi się znanymi metodami, korzystnie przy użyciu katalizatora palladowego w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem.

Zgodnie z wariantem g) otrzymuje się podstawioną przez grupę okso pochodną cykloheksylową o wzorze 1 w ten sposób, że związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę cykloheksylową podstawioną przez grupę etylenodioksy, poddaje się hydrolizie znanymi metodami. Korzystnie postępuje się tak, że związek wyjściowy rozpuszcza się w tetrahydrofuranie, miesza z kwasem solnym w ciągu kilku godzin i traktuje roztworem wodorotlenku sodu.

Zgodnie z wariantem h) związek o wzorze 1, w którym X oznacza grupę cykloalkilowąlub piperydynową podstawioną przez grupę -OtyCH^-CN, można uwodorniać znanymi metodami do związku aminowego. Korzystnie zawiesinę borowodorku sodu, tetrahydrofhranu (THF) i kwasu trifluorooctowego zadaje się w temperaturze pokojowej odpowiednim związkiem o wzorze 1 i miesza kilka godzin. Następnie prowadzi się obróbkę według znanych metod.

W przypadku, gdy X oznacza grupę cykloalkilową podstawioną przez grupę acetonitrylową, uwodornianie do grupy amino-etylowej można prowadzić w metanolowym amoniaku w obecności niklu Raneya. Inny sposób otrzymywania związku aminowego o wzorze 1 polega na tym, że grupę cykloalkilowąpodstawionąprzez grupę =CH-CN uwodornia się za pomocą Pd na węglu i następnie poddaje reakcji do związku aminowego w sposób wyżej opisany.

W przypadku, gdy X we wzorze 1 oznacza grupę cykloalkilową lub piperydynową podstawionąprzez grupę okso, związki te można stosować jako substancje wyjściowe do wytwarzania dalszych związków o wzorze 1 zgodnie z wariantem i).

Jeżeli na przykład X oznacza grupę cykloalkanonową to grupę oksu można przeprowadzać w grupę hydroksyiminową. Proces ten prowadzi się korzystnie znanymi metodami, jak następuje: Do odpowiedniego związku o wzorze 1 wprowadza się, mieszając i chłodząc, wodny roztwór hydroksyloaminy. Odpowiedni związek hydroksyiminowy wydziela się po dodaniu wodnego roztworu węglanu sodu w postaci krystalicznej.

Ponadto OH-podstawione pochodne o wzorze 1 można otrzymać w wyniku redukcji grupy okso. Proces ten sposób prowadzić zapomocąkompleksowego wodorku, takiego jak na przykład borowodorek sodu lub litu, w organicznym rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak metanol, etanol lub tym podobne. Redukcję prowadzi się korzystnie w temperaturze pokojowej.

Podstawione grupą okso pochodne cykloalkilowe lub piperydyno we o wzorze 1 można tez poddawać reakcji z aminami, na przykład z N-(2-aminoetylo)-4-chlorobenzamidem. Korzystnie obydwa składniki reakcji zadaje się monohydratem kwasu p-toluenosulfonowego i rozpuszcza w mieszaninie toluen/DMF. Następnie miesza się, ogrzewając, w ciągu kilku godzin i po ochłodzeniu traktuje borowodorkiem sodu i kwasem solnym.

Ponadto zgodnie z wariantem i) związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę cykloalkilowa lub piperydynową podstawioną przez grupę okso, można przeprowadzać w pochodne cykloalkilowe lub piperydynowe podstawione przez grupę metylenową benzylidenową dimetylometylenową metyleno-nitrylową lub metoksykarbonylometylenową.

Korzystnie postępuje się przy tym w sposób następujący: w atmosferze argonu zawiesza się na przykład mieszaniny bromek metylotrifenylofosfoniowy/amidek sodu albo mieszaniny bromek izopropylotrifenylofosfoniowy/amidek sodu albo mieszaniny bromek benzylotrifenylofosfoniowy/amidek sodu albo mieszaniny bromek metoksykarbonylometylenotrifenylofosfoniowy/amidek sodu w tetrahydrofuranie i miesza. Do tego dodaje się odpowiedni związek

180 663 okso-cykloalkilowy albo okso-piperydynowy o wzorze 1 i miesza w ciągu kilku godzin, stosując ogrzewanie. Obróbkę prowadzi się według znanych metod. Grupę metylenową można ewentualnie następnie ponownie uwodorniać.

Również według wariantu i) można wytwarzać związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę cykloalkilową lub piperydynową podstawioną przez grupę etylenodioksy. Korzystnie odpowiednio podstawiony związek okso-cykloalkilowy albo okso-piperydynowy o wzorze 1 poddaje się reakcji z glikolem etylenowym w obecności monohydratu kwasu toluenosulfonowego w toluenie. Docelowe związki otrzymuje się po kilku godzinach mieszania i ogrzewania i po znanej obróbce.

Podstawioną przez grupę okso grupę cykloalkilową lub piperydynową można zgodnie z wariantem i) przeprowadzać w grupę aminową w ten sposób, że odpowiedni związek okso poddaje się korzystnie reakcji z benzyloaminąi kwasem toluenosulfonowym i następnie uwodornia w ciągu kilku godzin za pomocą borowodorku sodowego w temperaturze pokojowej.

Grupę okso-cykloheksylową można tez zgodnie z wariantem i) przeprowadzać w grupę cykloheksylideno-acetonitrylowąwten sposób, że korzystnie sód rozpuszcza się w etanolu i roztwór zadaje etanolowym roztworem fosfonianu dietylocyjanometylowego. Następnie prowadzi się reakcję z odpowiednim okso-cykloheksylowym związkiem o wzorze 1 do związku docelowego.

W przypadku, gdy X we wzorze 1 oznacza grupę cykloalkilową lub piperydynową podstawioną przez grupę hydroksylową, to również te związki można stosować jako substancje wyjściowe do wytwarzania dalszych związków o wzorze 1, zgodnie z wariantem j). Związki podstawione grupą nitrylową można na przykład wytwarzać drogą reakcji hydroksycykloalkilowych lub piperydynowych pochodnych o wzorze 1 z akrylonitrylem w obecności III-rz.butanolanu potasu.

Otrzymane w ten sposób związki o wzorze 1 podstawione grupąnitrylowąmożna ewentualnie przeprowadzać w odpowiednie związki aminowe w ten sposób, że traktuje się je bezwodnym gazowym amoniakiem rozpuszczonym w metanolu i uwodornia w obecności niklu Raneya.

Związki o wzorze 1 zawierające grupę hydroksylową można acylować za pomocą chlorków kwasowych do odpowiednich związków karbonyloksylowych. Korzystnie rozpuszcza się podstawiony grupą hydroksylową cykloalkilowy lub piperydynowy związek o wzorze 1 w rozpuszczalniku, np. w chlorku metylenu, roztwór ten zadaje pirydyną i chlorkiem kwasowym, na przykład chlorkiem acetylu lub chlorkiem benzoilu i miesza w ciągu kilku godzin w temperaturze pokojowej. Obróbkę prowadzi się znanymi metodami.

Alkilowanie względnie acylowanie związków o wzorze 1 zawierających grupę hydroksylową można prowadzić za pomocą odpowiednich halogenków alkilowych lub acylowych, na przykład za pomocą jodku metylu, bromku benzylu lub chlorodifenylornetami. Reakcje te prowadzi się znanymi metodami.

Chlorowcowanie związków o wzorze 1 zawierających grupę hydroksylową można również prowadzić znanymi metodami za pomocą odpowiednich środków chlorowcujących. Na przykład związek fluoro-cykloalkilowy o wzorze 1 otrzymuje się drogą reakcji związku hydroksy-cykloalkilowego z mieszaniną dietyloaminotrifluorku siarki i chlorku metylenu, mieszając, w temperaturze pokojowej.

Również zgodnie z wariantem j) można związki zawierające grupę hydroksylową poddawać reakcji do odpowiednich związków sulfanylowych. Proces można korzystnie prowadzić tak, że związek hydroksylowy rozpuszcza się w sulfotlenku dimetylowym i następnie traktuje lodowatym kwasem octowym i bezwodnikiem kwasu octowego i kilka godzin miesza w temperaturze pokojowej. Dalsze możliwe warianty sposobu opisane są w „Chemistry letters, str. 1277-1278”, publikacja japońskiego towarzystwa chemicznego.

Odpowiedni związek sulfmylowy można ewentualnie otrzymywać w następstwie wyżej opisanego wariantu przez utlenianie związku sulfanylowego. Jako środek utleniający stosuje się na przykład korzystnie nadjodan sodu.

180 663

Odpowiedni związek sulfonylowy można otrzymywać przez utlenianie związku sulfanylowego, przy czym korzystnie jako środek utleniający stosuje się kwas chloronadbenzoesowy. Jako odpowiedni rozpuszczalnik stosuje się na przykład chlorek metylenu.

Zgodnie z wariantem k), związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę cykloalkilową podstawioną przez grupę hydroksylową, odwodomia się, uzyskując grupę cykloalkenylową. Proces prowadzi się korzystnie droga reakcji hydroksy-związku z trifenylofosfinąi kwasem benzoesowym w tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej, po czym produkt reakcji zadaje się esterm dietylowym kwasu azodikarboksylowego.

Zgodnie z wariantem 1), w którym X oznacza grupę cykloalkilowąlub piperydynowąpodstawionąprzez grupę -O(CH2)_n-SO-CH₃, grupę tę przeprowadza się w grupę -O(CH₂)_nCN w ten sposób, że odpowiedni związek sulfinylowy rozpuszcza się w rozpuszczalniku, na przykład w tetrahydrofiiranie, i poddaje reakcji w obecności jodku cynku i cyjanku trimetylosililu. Proces ten prowadzi się w ciągu kilku godzin w temperaturze pokojowej.

Zgodnie z wariantem m), acyluje się związek o wzorze 1, w którym X oznacza grupę piperydynową albo chronioną grupę piperydynową, która nie jest związana poprzez atom azotu, albo grupę cykloalkilową. Proces ten prowadzi się korzystnie za pomocą odpowiednich środków acylujących, takich jak na przykład bromek benzylu, o-chloro-4-fluorobutyrofenon, chlorek trifluorometylobenzoilu, bezwodnik kwasu octowego albo chlorek kwasu cynamonowego według znanych metod. Jako rozpuszczalniki stosuje się zwłaszcza dimetyloformamid lub chlorek metylenu.

Zgodnie z wariantem n), związki o wzorze 1 zawierające grupę metylenową jako podstawnik grupy cykloalkiłowej lub pipery dyno wej mogąbyć również stosowane jako substancje wyjściowe do wytwarzania dalszych związków o wzorze 1.

Odpowiedni związek o wzorze 1, w którym X oznacza grupę cykloalkilową lub piperydynową podstawioną przez grupę metylenową, można przeprowadzać w związek podstawiony grupą hydroksymetylową w ten sposób, że związek ten, rozpuszczony w rozpuszczalniku, na przykład THF, poddaje się wodoroborowaniu za pomocą borowodorku sodu w obecności siarczanu dimetyłowego, a produkt pośredni utlenia się za pomocą H₂O₂.

4-Metyleno-podstawione cykloalkilowe związki o wzorze 1 można tez przeprowadzać w odpowiednie 4-hydroksy-4-metylo-podstawione pochodne cykloalkilowe lub piperydynowe. W tym celu octan rtęci rozpuszcza się w THF i traktuje 4-metyleno-podstawionym cykloalkilowym związkiem o wzorze 1. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej, zadaje roztworem wodorotlenku sodu i poddaje reakcji z borowodorkiem sodu. Obróbkę prowadzi się w znany sposób.

Związek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik benzylowy, można wytwarzać drogąreakcji odpowiednio podstawionego estru cykloalkilo- lub piperydyno-fenylo-etoksykarbaminowego z benzyloksymetylo-l,3-dioksolan-2-onem według znanych metod.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać znanymi metodami, biorąc pod uwagę stan techniki i charakter związku przeprowadzanego w sól.

Stosowane w wariancie a) jako związki wyjściowe związki o wzorze 2 można wytwarzać w sposób następujący: 4-cykIoheksyloanilinę albo inne odpowiednio podstawione aniliny i ester (RS)-2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-ylometylowy kwasu metanosulfonowego (opisany w J. Med. Chem. 27, 1176 (1934)) w trietyloaminie utrzymuje się w ciągu kilku godzin w temperaturze około 140°C w zatopionej rurze. Następnie po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość miesza się z kwasem solnym, alkalizuje i poddaje obróbce w znany sposób.

Inna możliwość polega na reakcji 4-cykloheksyloaniliny albo innych odpowiednio podstawionych anilin z tolueno-4-sulfonianem (R)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolano-4-metanolu w trietyloaminie w temperaturze około 140°C. Mieszaninę miesza się w ciągu kilku godzin i otrzymany produkt traktuje następnie HC1 i miesza w ciągu około 1 godziny, po czym alkalizuje za pomocą ługu sodowego. Następnie prowadzi się obróbkę znanymi metodami.

Związek o wzorze 3 stosowany w wariancie d) jako substancja wyjściowa jest znany i można go wytwarzać w sposób następujący.

180 663

4-Cykloanilinę albo inne odpowiednio podstawione aniliny rozpuszcza się w rozpuszczalniku, np. THF i wodzie, traktuje wodorowęglanem sodu i następnie poddaje reakcji z estrem etylowym kwasu chloromrówkowego. Temperatura reakcji nie powinna przekraczać 20°C.

Związki o wzorze 4 są znane i można je wytwarzać w sposób opisany w literaturze.

Związek o wzorze 5 stosowany w wariancie e) można korzystnie wytwarzać w sposób następujący, przy czym w poniższym przykładzie Y² oznacza azot.

Mieszaninę estru etylowego kwasu pirydyn-3-ylo-karbaminowego, metoksymetylo-1,3-dioksolan-2-onu i węglanu potasu ogrzewa się i miesza w ciągu kilku godzin. Otrzymany związek traktuje się środkiem utleniającym, korzystnie kwasem 3-chloronadbenzoesowym, otrzymany związek 5-metoksymetylo-3-(l-oksypirydyn-3-yIo)-oksazolidyn-2-on bromuje się i następnie za pomocą środka redukującego, na przykład tribromku fosforu, przeprowadza w związek o wzorze 5. Związek ten, jak opisano, można poddawać reakcji z reaktywnym środkiem dostarczającym podstawnik X. Korzystnie stosuje się środki zawierające jako resztę naprzykład grupę tributylocyny. Związki takie wytwarza się znanymi metodami.

Podstawione związki cykloalkenylowe o wzorze 6 można wytwarzać w ten sposób, że związki o wzorze 5, w którym A oznacza grupę odszczepialną, korzystnie chlorowiec, poddaje się reakcji z reaktywnymi środkami dostarczającymi podstawnik X', przy czym X' oznacza grupę (C₅-C₇)-cykloalkenylową, która może być podstawiona w sposób opisany dla grupy cykloalkilowej we wzorze 1. Grupą reaktywną może być naprzykład grupa trimetylostannylowa. Proces prowadzi się korzystnie w atmosferze argonu w obecności dichlorku bis-(trifenylofosfmo)-palladu(II) w THF za pomocą znanych metod.

Związki stosowane jako substancje wyjściowe w wariantach b), c), f), g), h), i), j), k), 1), m), n) i o) podpadają pod wzór 1 i w związku z tym można je wytwarzać opisanymi dla tych związków metodami a), d) i e).

Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują-jak już wspomniano - działanie hamujące monoaminooksydazę (MAO). Ze względu na tę aktywność związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować do leczenia stanów depresji, stanów paniki i stanów lękowych, schorzeń poznawczych i schorzeń neurodegeneracyjnych. Jako przykłady takich schorzeń wymienia się uwarunkowane wiekiem osłabienie pamięci Parkinsona, Regeneracyjne otępienie pierwotne i wtórne, na przykład otępienie typu Alzheimera albo otępienie uwarunkowane zawałem mieszanym oraz choroby naczyniowo-mózgowe i następstwa uszkodzeń mózgu.

Aktywność hamującą MAO związków według wynalazku można określać, stosując metody standardowe.

I tak badane preparaty poddaje się niżej opisanemu testowi in vitro, który opiera się na metodzie opublikowanej przez R.J. Wurtmanna i J.A. Axelroda (Biochem. Pharmacol. 12, 1439-1441 (1963)).

Wyodrębnione mózgi szczurów w stosunku 1:9 (masa-objętość) homogenizuje się w 0,1 molowym buforze fosforanu potasu (pH 7,4), po czym homogenizaty rozcieńcza się w stosunku 1:4 (objętość/objętość) tym samym buforem i przechowuje w temperaturze -20°C. Do inkubacji stosuje się mieszaninę o następującym składzie:

- 100 μΐ IM buforu fosforanowego (pH 7,4)

- 100 μΐ solubilizatu badanej substancji w wodzie albo wodnym sulfotlenku dimetylowym

- 50 μΐ homogenizatu mózgów szczurów; oraz jako substrat

- 50 pi ¹⁴C-serotoniny (5-HT) względnie ¹⁴C-fenyloetyloaminy (PEA), każdorazowo 100000 rozpadów na minutę, co odpowiada stężeniu końcowemu 2.10⁴ moli/litr względnie 2.10'⁵ moli/litr.

Przed dodaniem substratu prowadzi się inkubację wstępną w ciągu 30 minut w temperaturze 37°C. Inkubację w obecności substratu prowadzi się również w temperaturze 37°C i w ciągu 10 minut. Reakcję zatrzymuje się przez dodanie 200 μΐ 2N kwasu solnego. W celu ekstrakcji odaminowanych produktów, w zależności od stosowania 5-HT względnie PEA jako substratu, wytrząsa się w ciągu 10 minut z 5 ml eteru dietylowego albo 5 ml n-heptanu, po czym odwirowuje

180 663 się, fazę wodną wymraża się w kąpieli z suchego lodu i fazę organiczną dekantuje do pojemników pomiarowych.

Na podstawie β-wartości licznikowych oznacza się aktywność MAO w porównaniu z homogenizatami kontrolnymi.

W stosowanych warunkach doświadczenia aktywność przebiega liniowo w stosunku do czasu i stężenia homogenizatu. Wartości IC₅₀ określa się graficznie jako log krzywej stężenie aktywność. Jako IC₅₀ określa się takie stężenie badanej substancji,które obniża aktywność MAO w substracie 5-HT względnie PEA do 50%.

Tak oznaczoną aktywność niektórych związków według wynalazku podaje się w następującej tabeli jako wartości IC₅₀.

Tabela

Przykład nr	Hamowanie MAO in vitro (mózg) ICjo w nmolach/litr
Befloxaton	1,9
II	2,0
VI	0,1
VII	10,0
νιπ	8,4
IX	6,0
XIV	1,0
XV	8,5
XVI	6,0
XVIII	9,0
XXIV	4,50
XXX	5,0
XXXIII	10,0
XXXVIII	3,0
XXXIX	4,0
XLIX	0,9
L	1,0
LIX	10,0
LXIII	1,6
LXVI	2,0
LXVni	74,0
LXXI	33,0

Związki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować jako środki lecznicze, na przykład w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji albo zawiesin. Można je też podawać doodbytniczo, na przykład w postaci czopków, albo pozajelitowo, np. w postaci roztworów iniekcyjnych.

180 663

W celu otrzymania tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można przerabiać z farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi podłożami. Jako podłoża takie, np. do tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych można stosować laktozę, skrobię kukurydzianą albo jej pochodne, talk, kwas stearynowy albo jego sole itp.

Do miękkich kapsułek żelatynowych jako podłoża nadają się np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole itp.

Do wytwarzania roztworów i syropów jako podłoża nadają się np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza itp.

Do roztworów iniekcyjnych jako podłoża nadająsię np. woda, alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne itp.

Do czopków jako podłoża stosuje się np. naturalne lub utwardzane oleje, woski, tłuszcze, półstałe lub ciekłe poliole itp.

Preparaty farmaceutyczne mogą obok tego zawierać jeszcze środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie, środki stabilizujące, środki zwilżające, środki emulgujące, środki słodzące, barwniki, środki aromatyzujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory, środki powłokowe albo przeciwutleniacze. Mogą one zawierać też inne terapeutycznie cenne substancje.

Związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować do zwalczania względnie zapobiegania w przypadku chorób, takich jak stany depresji, schorzenia poznawcze i schorzenia neurodegeneracyjne, jak choroba Parkinsona i choroba Alzheimera. Dawkowanie może się zmieniać w szerokich granicach i należy j e oczy wiście dopasować w każdym przypadku do indywidualnych warunków. Na ogół do podawania doustnego należy stosować dawkę dzienną około 10-100 mg związku o ogólnym wzorze 1, przy czym jednak można również przekraczać podaną górną granicę, jeśli okaże się to wskazane.

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu. Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza.

Przykład I. (RS)-3-(4-cykloheksylo-fenylo)-5-hydroksymetylo-oksazolidyn-2-on (związek wyjściowy)

2,4 g (9,62 mmoli) (RS)-3-(4-cykloheksylo-fenyloamino)-propano-l,2-diolu rozpuszcza się w 50 ml toluenu, zadaje 1,25 g (10,6 mmoli) węglanu dietylowego i 0,4 ml 1-molowego roztworu metanolanu sodu w metanolu i miesza przez noc w temperaturze łaźni olejowej 110°C. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni strumieniowej pompki wodnej, pozostałość traktuje wodą i IN kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemy wa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Z octanu etylu/heksanu otrzymuje się 1,4 g produktu w postaci żółtawych kryształów. Z ługu macierzystego otrzymuje się dalsze 0,9 g czystego produktu o temperaturze topnienia 167-167,5°C.

Przykład II. (RS)-3-(4-cykloheksylo-fenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

1,5 (5,45 mmoli) (RS)-3-(4-cykloheksylo-fenylo)-5-hydroksymetylo-oksazolidyn-2-onu traktuje się 15 ml toluenu, 1,6 ml siarczanu dimetylowego (16,3 mmoli), 185 mg wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego i roztworem 1,09 (27,2 mmoli) wodorotlenku sodu w 1,3 ml wody i intensywnie miesza w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem i ekstrahuje octanem etylu, fazę organiczną przemy wa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 1,6 g żółtego oleju. Po traktowaniu octanem etylu/heksanem otrzymuje się 0,7 g bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 69-70°C.

Przykład III. (S)-3-(4-cykloheksylo-fenylo)-5-hydroksymetylo-oksazolidyn-2-on (związek wyjściowy)

Roztwór 1,40 g (5,6 mmoli) (S)-3-(4-cykloheksylo-fenyloamino)-propano-l,2-diolu w 50 ml toluenu traktuje się 0,73 g (6,2 mmoli) węglanu dietylowego i 0,5 ml 1 molowego roztworu metanolanu sodu i miesza przez noc w temperaturze łaźni olejowej 110°. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, po czym mieszaninę traktuje się wodą i 5 ml IN kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organicznąprzemywa się roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Z octanu etylu/heksanu otrzymuje się 1,35 g (S)-3-(4-cykloheksylo-fenylo)-5-hydroksymetylo-oksazolidyn-2-onu w postaci bezbanwiych kryształów o temperaturze topnienia 166-168°C, (a)_D = +51,25° (c=0,8/CH₃OH).

Przykład IV. (S)-3-(4-cyldoheksylo-fenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

Do roztworu 1,0 g (3,63 mmoli) (S)-3-(4-cykloheksylo-fenylo)-5-hydroksymetylo-oksazolidyn-2-onu w 10 ml toluenu wprowadza się 250 mg diwodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego, roztwór 0,73 g (18,2 mmoli) wodorotlenku sodu w 1 ml wody i 1,1 ml siarczanu dimetylowego (10,9 mmoli) i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 110°. Po ochłodzeniu dodaje się 10 ml wody i ekstrahuje octanem etylu. Po zatężeniu rozpuszczalnika otrzymuje się 1,2 g krystalicznej mieszaniny, którą poddaje się chromatografii na 30-krotnej ilości żelu krzemionkowego. Frakcje jednorodne w chromatografii cienkowarstwowej (DC) w octanie etylu/heksanie (1:1) łączy się i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 0,85 g (S)-3-(4— -cykloheksylo-fenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidjm-2-onu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 90-92°C, (a)_D = +39,7° (c=0,7)/CHCl₃).

Przykład V. (R)-3-(4-cykloheksylo-fenylo)-5-hydroksymetylo-oksazolidyn-2-on (związek wyjściowy)

6,2 g (24,8 mmoli) (R)-3-(4-cykloheksylo-fenyloamino)-propano-l,2-diolu poddaje się reakcji i obróbce w sposób opisany w przykładzie ΠΙ. Otrzymuje się 6,3 g (93%) beżowych kryształów o temperaturze topnienia 166-168°C, (a^ = -48,9° (c=0,7/CH₃OH).

Przykład VI. (R)-3-(4-cykloheksylo-fenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

2,0 g (7,26 mmoli) (R)-3-(4-cyklohekśylo-fenylo)-5-hydroksymetylo-oksazolidyn-2-onu poddaje się reakcji i obróbce w sposób opisany w przykładzie IV. Otrzymuje się 1,91 g (91%) (R)-3-(4-cykloheksylo-fenylo) -5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 86-88°C, (a)_D = -37,7° (c=0,3/CHCl₃).

Przykład VII. (RS)-3-[4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazoIidyn-2-on

10,0 g (38,3 mmoli) estru [4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-etoksykarbaminowego, 10,0 g (75 mmoli) (RS)-4-(metoksymetylo)-l,3-dioksolan-2-onu i 0,5 g węglanu potasu miesza się intensywnie w ciągu 4 godzin w temperaturze łaźni olejowej 160°. Po ochłodzeniu mieszaninę zadaj e się 50 ml wody i ekstrahuje octanem etylu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 15,5 g żółtego oleju, który poddaje się chromatografii na 30-krotnej ilości żelu krzemionkowego. Uzyskane w DC (octan etylu/heksan 7:3) jednolite frakcje w chlorku metylenu/octanie etylu (15:1) łączy się i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 5,54 g (48%) bezbarwnego produktu o temperaturze topnienia 114-116°C.

Przykład VIII. (RS)-3-[4-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

5,0 g (16,44 mmoli) (RS)-5-metoksymetylo-3-[4-(4-oksocykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-onu rozpuszcza się w 150 ml etanolu na ciepło i po ochłodzeniu, mieszając, zadaje 620 mg (16,4 mmoli) borowodorku sodowego, chłodzi przez noc i następnie oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymaną oleistą pozostałość traktuje się woda i IN kwasem solnym i produkt reakcji roztwarza w octanie etylu. Fazę organiczna przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymany bezbarwny olej w ilości 5,3 g rozpuszcza się w octanie etylu, traktuje heksanem do zmętnienia i wytrącony osad odsysa po upływie 1 godziny. Otrzymuje się 3,3 g jednorodnego według widma NMR alkoholu o temperaturze topnienia 109-110°C.

Przykład IX.(RS)-3-[4-(4-hydroksy-imino-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

Oksym otrzymany z ketonu w znany sposób przekrystalizowuje się z octanu etylu, temperatura topnienia wynosi 146-147°C.

PrzykładX. (RS)-5-benzyloksymetylo-3-[4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-on g (76,5 mmoli) estru [4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-etoksykarbaminowego, 23,8 g (RS)-4-(benzyloksymetylo)-l,3-dioksolan-2-onu i 0,25 g węglanu potasu miesza się intensy wnie w ciągu 3 godzin, poddaje obróbce w sposób opisany w przykładzie VII i chromatografuje. Otrzymany eter benzylowy przekrystalizowuje się z eteru III-rz.butylometylowego/heksanu, przy czym otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 126,5-128°C.

Przykład XI. (RS)-5-hydroksymetylo-3-[4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-on (związek pośredni)

4,9 g (12,9 mmoli) (RS)-5-benzyloksy-3-[4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-onu rozpuszcza się w 500 ml etanolu na ciepło i po dodaniu 5% Pd/C uwodornia w temperaturze pokojowej. Katalizator oddziela się, rozpuszczalnik oddestylowuje się, a otrzymany olej poddaje chromatografii na 30-krotnej ilości żelu krzemionkowego. Eluaty w chlorku metylenu/octanie etylu (1:4) łączy się i rozpuszczalnik oddestylowuje. Z octanu etylu/heksanu otrzymuje się 3,2 g produktu o temperaturze topnienia 151,5-152,5°C.

Przykład ΧΠ. (RS)-3-[trans-hydroksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-hydroksymetylo-oksazolidyn-2-on (związek pośredni)

0,5 g (1,73 mmoli) (RS)-5-hydroksymetylo-3-[4-(4-oksocykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-onu rozpuszcza się w 500 ml etanolu i redukuje za pomocą 65 mg (1,73 mmoli) borowodorku sodu, jak opisano w przykładzie VIII i poddaje obróbce. Otrzymuje się 0,3 8 g krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 180-182°C.

Przykład XIII. (RS)-3-(4-cyklopropylo-fenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

3,0 g (10,48 mmoli) (RS)-5-metoksymetylo-3-(4-bromofenylo)-oksazolidyn-2-onu, 6,29 g (6,29 mmoli) trifenylofosfiny, 0,88 g (1,25 mmoli) dichlorku bis-(trifenylofosfino)-palladu-II, 3,73 g chlorku litu, odrobinę 2,6-di-III-rz.butylo-p-krezolu i 6,94 g tributylo-cyklopropylo-cyny w 50 ml DMF miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze 120°. Mieszaninę reakcyjną traktuje się wodą i IN roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem. Otrzymany surowy produkt poddaje się chromatografii na 30-krotnej ilości żelu krzemionkowego. Ekstrakty jednorodne w DC (KG - żel krzemionkowy, octan etylu-heksan 1:1), łączy się i oddestylowuje rozpuszczalnik. Z eteru ΙΙΙ-rz. butylometylowego/heksanu otrzymuje się 0,3 g bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 58-60°C.

Przykład XIV.(R)-3-[4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

5,0 g estru [4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-etoksykarbaminowego poddaje się reakcji z 3,0 g (S)-4-metoksymetylo-l ,3-dioksolan-2-onu, jak opisano w przykładzie VII i produkt poddąje obróbce. Z eteru ΠΙ-rz. .butylometylowego/heksanu otrzymuje się 1,25 g produktu wpostaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 92-93°C, (a^ = -38,1 (c=l, CHC1₃).

Przykład XV. (R)-3-[4-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

1,0 g ketonu poddaje się redukcji w sposób opisany w przykładzie VIII za pomocą borowodorku sodu w etanolu i produkt poddaje obróbce. Z octanu etylu/heksanu otrzymuje się 0,7 g bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 133,5-134,5°C, (a)_D=-38,6° (c=0,7, CHC1₃).

Przykład XVI. (RS)-3-[4-(trans-4-metoksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

0,5 g (1,64 mmoli) (RS)-3-[4-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetyIo-oksazolidyn-2-onu rozpuszcza się w 5 ml dimetyloformamidu, zadaje 0,51 ml (8,2 mmoli) jodku metylu i 107 mg (2,46 mmoli) dyspersji wodorku sodu (55%) i miesza przez noc w temperaturze 40°. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem i ekstrahuje eterem. Fazy organiczne przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymany żel poddaje się chromatografii na 30-krotnej ilości żelu krzemionkowego za pomocą chlorku metylenu/octanu etylu (1:4). Podczas traktowania eterem HI-rz.butylowym/heksanem następuje krystalizacja. Otrzymuje się 0,33 g produktu o temperaturze topnienia 82-83°C.

Przykład XVII. 3-[(lRS,2RS,4SR)-4-bicyklo(2.2.1)hcpt-2-ylo-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on (R:S=1:1)

Roztwór 56 mg dioctanu bis-(trifenylofosfino)-palladu(II), 0,5 g (RS)-3-(4-jodofenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu, 0,16 g bicyklo(2.2.1)hept-2-enu, 0,5 ml piperydyny, 1 ml

180 663 dimetyloformamidu i 0,15 ml kwasu mrówkowego miesza się w ciągu 3 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 50 ml octanu etylu i oddziela wytrącony osad. Przesącz ekstrahuje się 2-krotnie porcjami po 20 ml wody, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje brunatny olej poddaje się chromatografii na 30-krotnej ilości żelu krzemionkowego za pomocą octanu etylu/heksanu (7:3), przy czym otrzymuje się 0,43 g jednorodnego produktu po krystalizacji z octanu etylu/heksanu na zimno. Racemiczna mieszanina diastereomerów (1:1) topnieje w temperaturze 83-84°C.

Przykład XVIIII. 3-[(lRS,2SR,4RS)-4-bicyklo(2.2.1)hept-5-en-2-ylo-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on (R:S= 1:1)

1,0 g (RS)-3-(4-jodofenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu poddaje się reakcji i obróbce w sposób opisany w przykładzie XVII. Otrzymuje się 0,37 g racemicznej mieszaniny diastereomerów (1:1) w postaci krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 46-48°C.

Przykład XIX. Mieszanina (RS)- i (SR)-5-metoksymetylo-3-[4-[(RS)-3-okso-cyklopenty lo] -fenylo] -oksazolidyn-2-onu

Zawiesinę 0,44 g (RS)-3-(4-jodo-fenylo)-5-metoksymetylo-2-oksazolidynonu i 15 mg tetrakis-(trifenylofosfmo)-palladu w 1,1 ml 2-cyklopentenonu i 1,8 ml trietyloaminy miesza się w atmosferze argonu w ciągu 24 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się i po dodaniu 100 ml 2N kwasu solnego ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość stanowiącą 0,6 g brunatnego oleju poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym 60 za pomocą mieszanin octan etylu/heksan (1:3-l: 1), otrzymując 0,26 g (RS)- i (SR)-5-metoksymetylo-3-[4-[(RS)-3-okśo-cyklopentylo]-fenylo]-oksazolidyn-2-onu w postaci bezbarwnego oleju.

‘H-NMR (CDC1₃) ppm: 7,53 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,06 (t, 1H), 3,93 (t, 1H), 3,65 (d, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,36 (m, 4H), 1,98 (m, 1H).

Przykład XX. (RS)-5-metoksymetylo-3-[4-(4-okso-piperydyn-l-ylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-on

W atmosferze argonu ogrzewa się mieszaninę 6,0 g estru etylowego kwasu 4-(4-oksopiperydyn-l-ylo)-fenylokarbaminowego, 5,0 g 4-metoksymetylo-l,3-dioksolan-2-onu i 0,6 g węglanu potasu w ciągu 3 godzin do temperatury 160°C. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, zadaj e chlorkiem metylenu i wodą i rozdziela fazy. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość w ilości 7,8 poddaje się chromatografii za pomocą octanu etylu jako środka rozwijającego na żelu krzemionkowym 60. Otrzymuje się 0,6 g (RS)- 5 -metoksymetylo-3 - [4-(4-okso-pipery dyn-1 -y lo)-fenylo]-oksazolidyn-2-onu.

Ή-NMR (CDC1₃) ppm: 7,46 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 4,76 (m, 1H), 3,99 (t, 1H), 3,88 (t, 1H), 3,64 (d, 2H), 3,57 (t, 4H), 3,44 (s, 3H), 2,56 (t, 4H).

Przykład XXI.(RS)-3-[4-(4-hydroksy-piperydyn-l-ylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-2-oksazolidyn-2-on

Do roztworu 0,6 g (RS)-5-metoksymetylo-3-[4-(4-okso-pieprydyn-l-ylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-onu w 25 ml metanolu i 2,5 ml wody wprowadza się 0,3 g borowodorku sodu. Mieszaninę tę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokoj owej, po czym zatęża. Pozostałość roztwarza się w chlorku metylenu i przemywa 10% wodnym roztworem amoniaku. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość w ilości 0,6 g poddaje się chromatografii za pomocą mieszanin octan etylu/heksan (1:1-2:1) na żelu krzemionkowym 60. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymuje się 0,1 g (RS)-3-[4-(4-hydroksy-piperydyn-l-ylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-2-oksazolidyn-2-onu w temperaturze topnienia 149-152°C.

Przykład XXII. (RS)-3-[5-(l,4-dioksa-spiro(4,5)dekan-8-ylo]-pirydyn-2-ylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

Roztwór 0,9 g (RS)-3-[5-(l,4-dioksa-spiro(4,5)dec-7-en-8-ylo)-pirydyn-2-ylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu i 0,4 g palladu na węglu (10%) w 150 ml metanolu uwodornia się w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Po odsączeniu katalizatora mieszaninę zatęża się, z pozostałość przekrystalizowuje z eteru dietylowego. Otrzymuje się 0,35 g

180 663 (RS)-3-[5-(l,4-dioksa-spiro(4,5)dekan-8-ylo)-pirydyn-2-ylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu o temperaturze topnienia 117-121 °C.

Przykład XXIII. (RS)-5-metoksymetylo-3-[5-(4-okso-cykloheksylo)-pirydyn-2-ylo] -oksazolidyn-2-on

Roztwór 0,5 g (RS)-3-[5-(l,4-dioksa-spiro(4,5)dekan-8-ylo)-pirydyn-2-ylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w 20 ml tetrahydrofuranu i 5 ml 2N kwasu solnego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 10 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i kilkakrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu otrzymuje się 0,4 g (RS)-5-metoksymetylo-3-[5-(4-okso-cykloheksylo)-pirydyn-2-ylo]-oksa-zolidyn-2-onu.

’Η-ΝΜΑ(CDC1₃)ppm: 8,22(s, lH),8,18(d, lH),7,58(s, lH),4,78(m, lH),4,27(t, 1H), 4,09 (t, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,04 (bm, 4H).

Przykład XXIV. (RS)-3-[5-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-pirydyn-2-ylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

Roztwór 0,4 g (RS)-5-metoksymetylo-3-[5-(4-okso-cykloheksylo)-pirydyn-2-ylo]-oksazolidyn-2-onu w 25 ml metanolu i 2,5 ml wody traktuje się 0,2 g borowodorku sodu i miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się, pozostałość roztwarza w chlorku metylenu i przemywa wodą. Fazę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu, fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość w ilości 0,4 g przekrystalizowuje się z octanu etylu i otrzymuje 0,2 g (RS)-3-[5-(trans-4-hydroksycykloheksylo)-pirydyn-2-lo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu o temperaturze topnienia 142-143°C.

Przykład XXV. (RS)-3-[6-(l,4-dioksa-spiro(4,5)dekan-8-ylo)-pirydyn-3-ylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

Roztwór 0,8 g (RS)-3-[6-(l,4-dioksa-spiro(4,5)dec-7-en-8-ylo)pirydyn-3-ylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu i 1,1 g palladu na węglu (10%) w 250 ml metanolu uwodornia się w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Po odsączeniu katalizatora mieszaninę zatęża się. Otrzymuje się 1,2 g (RS)-3-[6-(l,4-dioksa-spiro(4,5)dekan-8-ylo)-pirydyn-3-ylo]-5-metoksyrnetylo-oksazolidyn-2-onu. Próbkę oczyszcza się dalej na żelu krzemionkowym 60 za pomocą octanu etylu jako środka rozwijającego i wygotowuje z eterem diety lowym, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 93-94°C.

Przykład XXVI. (RS)-5-metoksymetylo-3-[6-(4-okso-cykloheksylo)-pirydyn-3-ylo] -oksazolidyn-2-on

Roztwór 0,8 g (RS)-3-[6-(l,4-dioksa-spiro(4,5)dekan-8-ylo)-pirydyn-3-ylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w 32 ml tetrahydrofuranu i 8 ml 2N kwasu solnego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 15 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i kilkakrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Otrzymuje się 0,7 g (RS)-5-metoksymetylo-3-[6-(4-okso-cykloheksylo)-pipyrydn-3-ylo]-oksazolidyn-2-on.

Ή-NMR (CDC1₃) ppm: 8,49 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,09 (t, 1H), 3,98 (t, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 2,52 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,06 (m, 2H).

Przykład XXVII. (RS)-3-[6-trans-(4-hydroksy-cykloheksylo)-pirydyn-3-ylo]-oksazolidyn-2-on

Roztwór 0,7 g (RS)-5-metoksymetylo-3-[6-(4-okso-cykloheksylo)-pirydyn-3-ylo]-oksazolidyn-2-onu w 40 ml metanolu i 4 ml wody zadaje się 0,3 g borowodorku sodu i miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się, pozostałość roztwarza w chlorku metylenu i przemywa wodą. Fazę wodną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość w ilości 0,4 g poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym 60 za pomocą chlorku metylenu/metanolu (50:1) i wygotowuje z heksanem. Otrzymuje się 0,2 g (RS)-3-[6-trans-(4-hydroksy-cykloheksylo)-pirydyn-3-ylo]-oksazolidyn-2-onu o temperaturze topnienia 134-136°C.

Przykład XXVIII. (RS)-3-[(4-cykloheptylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

180 663

4,18 g (16,0 mmoli) estru etylowego kwasu 4-cykloheptylofenylokarbaminowego traktuje się 1,3 g (16,0 mmoli) pirydyny i 18 g (0,136 mola) (RS)-4-metoksymetylo-1,3-dioksolan-2-onu i miesza w temperaturze łaźni 160° w ciągu 20 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną chromatografiije się na 400 g żelu krzemionkowego 60 za pomocą eteru, Otrzymuje się po przekrystalizowaniu z eteru izopropylowego 2,05 g (RS)-3-[(4-cykloheptylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazołidyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 70-72°C.

Przykład XXIX. (RS)-3-[(4-adamantan-l-ylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

5,42 g (18,1 mmoli) estru etylenowego kwasu 4-adamantan-l-ylo-fenylokarbaminowego traktuje się 1,43 g (18,1 mmoli) pirydyny i 18,0 g (0,136 mola) (RS)-4-metoksymetylo-l,3dioksolan-2-onu i miesza w temperaturze łaźni 160° w ciągu 20 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną poddaje się chromatografii na 500 g żelu krzemionkowego 60 za pomocą eteru. Otrzymuje się po przekrystalizowaniu z chlorku metylenu/eteru 1,4 g (RS)-3-[(4-adamantan-l-ylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 145-147°C.

Przykład XXX.(RS)-3-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-feny lo] -cykloheksy loksy ] -propionitry 1

3,05 g (10, mmoli) (RS)-3-[4-trans-4-hydroksycykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu rozpuszcza się w 150 ml chlorku metylenu i traktuje kolejno 0,64 g (12,0 mmoli) akrylonitrylu i 1,3 5 g (12,0 mmoli) III-rz.butanolanu potasu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokoj owej. Następnie przemywa się wodą, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość w ilości 4,0 g poddaje się chromatografii na 120 g żelu krzemionkowego 60 za pomocą octanu etylu/n-heksanu (6:4). Po przekrystalizowaniu w octanu etylu otrzymuje się 1,8 g (RS)-3-[trans-4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-propionitry lu o temperaturze topnienia 82-84°C.

Przykład XXXI. Chlorowodorek (RS)-3-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3 -y lo)-feny lo] -cykloheksyloksy ] -propanoaminy

543,3 mg (14,4 mmoli) borowodorku sodu zawiesza się w 20 ml absolutnego tetrahydrofuranu i zadaje 1,64 g (14,4 mmoli) kwasu trifluorooctowego w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się 1,29 g (3,6 mmoli) (RS)-3-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2okso-oksazolidyn-3ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-propionitrylu rozpuszczonego w 20 ml absolutnego tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut. Po upływie 18 godzin mieszania mieszaninę reakcyjnąodparowuje się, pozostałość rozdziela pomiędzy wodę i chlorek metylenu, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość w ilości 1,4 g poddaje się chromatografii na 39 g żelu krzemionkowego 60 za pomocąchlorku metylenu (nasyconego NH₃) i metanolu (98:2). Produkt w chlorku metylenu przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu, sączy, a przesącz zakwasza eterowym roztworem kwasu solnego. Po przekrystalizowaniu z chlorku metylenu/eteru otrzymuje się 1,13 g chlorowodorku (RS)-3 - [trans-4- [4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3 -y lo)-feny lo]-cykloheksyloksy]-propanoaminy o temperaturze topnienia 173-175°C.

Przykład XXXII. Ester (RS)-trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-osazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyIowy kwasu 2-(4,5-dihydro-oksazol-2-ilo)-benzoesowego

Do zawiesiny 690 mg (15,8 mmoli) 55% dyspersji wodorku sodu w 20 ml absolutnego dimetyloformamidu wkrapla się w atmosferze argonu w ciągu 25 minut roztwór 4,58 g (15,0 mmoli) (RS)-3-[4-trans-(4-hydroksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w 30 ml absolutnego dimetyloformamidu i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się roztwór 3,81 g (15,0 mmoli) N-(2-bromoetylo)-ftalimidu w 20 ml absolutnego dimetyloformamidu i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną traktuje się 0,9 g (15,0 mmoli) lodowatego kwasu octowego i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Otrzymuje się po przekrystalizowaniu z octanu etylu 4,9 g estru

180 663 (RS)-trans-4-[4-(5-metoksymetylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksylowego kwasu 2-(4,5-dihydro-oksazol-2-ilo)-benzoesowego o temperaturze topnienia 182-184°C.

Przykład XXXIII. Ester (RS)-trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksylowy kwasu octowego.

Do roztworu 0,5 g (1,639 mmoli) (RS)-3-[4-trans-(4-hydroksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w 20 ml chlorku metylenu i 5 ml pirydyny wkrapla się roztwór 0,58 ml (8,195 mmoli) chlorku acetylu w 10 ml chlorku metylenu, mieszając, i miesza dalej w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem, zakwasza 3N kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Octan krystalizuje podczas dodawania eteru III-rz.butylometylowego. Otrzymuje się 0,35 g (62%) estru (RS)-trans-4- [4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3 -ylo)-fenylo] -cykloheksylowego kwasu octowego o temperaturze topnienia 78-79°C.

Przykład XXXIV. Ester (RS)-trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksylowy kwasu benzoesowego

Do roztworu 0,5 g (1,639 mmoli) (RS)-3-[4-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w 20 ml chlorku metylenu i 5 ml pirydyny wkrapla się roztwór 0,95 ml (8,195 mmoli) chlorku benzoilu w 10 ml chlorku metylenu i miesza dalej w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem, zakwasza 3N kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organicznąprzemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Benzoesan krystalizuje podczas traktowania eterem III-rz.butylometylowym. Otrzymuje się 0,52 g (77%) estru (RS)-trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksylowego kwasu benzoesowego o temperaturze topnienia 104-105°Ć.

Przykład XXXV. 5-metoksy-3-[4-[5-egzo-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolid-3-ylo)-fenylo]-bicyklo(2.2.1)hept-2-egzo-ylo]-fenylo]-oksazolidyn-2-on

Podczas wytwarzania związku z przykładu XVIII jako produkt uboczny powstaje wyżej wymieniony związek, który można oddzielać na drodze chromatograficznej (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan (1:1)). Temperatura topnienia wynosi 152-154°C.

Przykład XXXVI.Chlorowodorek(RS)-4-chloro-N-[2-[trans-4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3 -ylo)-fenylo]-cykloheksyloamino] -etylo-benzamidu

Roztwór 1,31 g (4,3 mmoli) (RS)-3-[4-(4-okso-cykloheksyło)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu, 2,0 g (10 mmoli) N-(2-aminoetylo)-4-chlorobenzamidu i 37 mg (0,2 mmola) monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 20 ml toluenu i 6 ml dimetyloformamidu gotuje się w ciągu 7 godzin z oddzielaczem wody. Mieszając, w temperaturze pokojowej dodaje się 330 mg (8,7 mmoli) borowodorku sodu i po upływie 30 minut wprowadza 10 ml IN kwasu solnego. Fazę organiczną oddziela się. Fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie chlorkiem metylenu. Następnie fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i poddaj e chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/metanolu (9:1). Uzyskaną substancję stałą przekrystalizowuje się z etanolu/eteru. Otrzymuje się 200 mg białych kryształów o temperaturze topnienia 233-235°C.

Przykład XXXVII. (RS)-5-metoksymetylo-3-[4-(4-metylenocykloheksylo)-feny lo] -oksazolidy η-2-οη

W atmosferze argonu mieszaninę 5,76 g (13,8 mmoli) bromku metylotrifenylofosfoniowego/amidku sodu w 170 ml tetrahydrofuranu miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie w ciągu 5 minut wkrapla się roztwór 4,20 g (13,8 mmoli) (RS)-3-[4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu. Następnie gotuje się pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym wylewa do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Mieszaninę suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, a pozostałość poddaj e chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/n-heksanu (1:2). Otrzymuje się 3,47 g (83%) substancji stałej. Mała próbka przekrystalizowana z heksanu wykazuje temperaturę topnienia 63-65°C.

180 663

Przykład XXXVIII. (RS)-3-[4-(cis- i trans-4-hydroksymetylo-cykloheksylo)-fenylo] -5 -metoksymety lo-oksazolidyn-2-on

Do zawiesiny 1,50 g (5,0 mmoli) (RS)-metoksymetylo-3-[4-(4-metylenocykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-onu w 250 ml tetrahydrofuranu wprowadza się 0,19 g (5,0 mmoli) borowodorku sodowego i wkrapla 0,46 ml (5,0 mmoli) siarczanu dimetylowego. Następnie miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze około 40°, po czym chłodzi się do temperatury 5° i dodaje 1,5 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu. Następnie powoli wkrapla się 0,77 ml 30% H₂O₂ (7,5 mmoli). Mieszaninę wylewa się do 100 ml nasyconego roztworu soli kuchennej, oddziela fazę organicznąi fazę wodną ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/metanolu. Otrzymuje się 350 mg bezbarwnego oleju.

MS: m/e (% piku podstawowego): 319 (M⁺, 73), 246 (16), 233 (16), 170 (30), 158 (16), 144(86), 118 (60), 95 (19), 91 (25), 77(24), 71(60), 45 (100).

Przykład XXXIX.(RS)-3-[4-(cis-albotrans-4-hydroksy-4-metylo-cykloheksylo)-feny lo] -5 -metoksymety lo-oksazolidyn-2-on

Roztwór 525 mg (1,6 mmoli) octanu rtęci w 10 ml wody zadaje się 10 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutach mieszania do zawiesiny tej wkrapla się roztwór 500 mg (1,7 mmoli) (RS)-5-metoksy-metylo-3-[4-(4-metylenocykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-onu w 10 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 10 ml 2N roztworu wodorotlenku sodowego i po 10 minutach mieszania wprowadza się roztwór 200 ml (5,3 mmoli) borowodorku sodowego w 10 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu. Miesza się w ciągu 30 minut, po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu, fazę organiczną przemywa nasyconym roztworem soli kuchennej i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu (1:2). Otrzymuje się 150 mg białych kryształów o temperaturze topnienia 118-119°C.

Przykład XL. (RS)-3-[4-(l,4-dioksa-spiro(4,5)dec-8-ylo)-fenylo]-5-metoksymetylo]-oksazolidyn-2-on

Roztwór 0,60 g (2 mmole) (RS)-3-[4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidynonu, 0,15 g (2,4 mmoli) glikolu etylenowego i 30 mg monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 20 ml toluenu gotuje się w ciągu 7 godzin z oddzielaczem wody. Toluen odsącza się, pozostałość zawiesza w 10 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą eteru i po przekrystalizowaniu z eteru otrzymuje się 0,4 g białych kryształów o temperaturze topnienia 120-123°C.

Przykład XLI. (RS)-3-[4-(cis-4-fluoro-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo)-oksazolidyn-2-on

0,5 g (RS)-3-[4-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu rozpuszcza się w 10 ml chlorku metylenu i w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut traktuje mieszaniną 2,2 ml trifluorku dietyloamino-siarki i 5 ml chlorku metylenu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylewa do 500 ml wody i lodem i dwukrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemywa się roztworem chlorku sodu, roztworem wodorowęglanu sodu i ponownie roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość stanowiącą0,6 g żółtej substancji podobnej do miodu poddaje się chromatografii na 30-krotnej ilości żelu krzemionkowego za pomocą chlorku metylenu/octanu etylu (19:1) i otrzymuje 80 mg (RS)-3-[4-(cis-4-fluoro-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w postaci bezbarwnego oleju.

'H-NMR (CDC1₃) ppm: 7,47 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,88 (bd, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,04 (t, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,64 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,72 (m, 6H).

Przykład XLII. Chlorowodorek (RS)-3-[4-(trans-4-aminocykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu (1:1)

180 663

a) Mieszaninę 1,0 g (R,S)-3-[4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu, 0,1 g kwasu p-toluenosulfonowego i 0,43 ml benzyloaminy w 100 ml toluenu gotuje się w ciągu 3 godzin z oddzielaczem wody. Rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość rozpuszcza w 50 ml metanolu i miesza z 150 mg borowodorku sodu przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość traktuje się IN kwasem solnym i przemywa octanem etylu. Fazę wodną alkalizuje się roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę w chlorku metylenu suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość krystalizuje się z octanu etylu/heksanu i otrzymuje 0,6 g beżowych kryształów mieszaniny 1:1 (RS)-3-[4-(cis-) i (RS)-3-[4-(trans-benzyloamino-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu o temperaturze topnienia 93-94°C.

b) 0,5 g mieszaniny (RS)-3-[4-(cis-) i (RS)-3-[4-(trans-benzyloamino-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu rozpuszcza się w 50 ml etanolu z dodatkiem jednego równoważnika IN kwasu solnego i uwodornia nad palladem na węglu (10%) jako katalizatorem w temperatrurze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Po dodaniu eteru dietylowego wytrąca się 0,3 g chlorowodorku (RS)-3-[4-(trans-4-amino-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu (1:1) w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia> 250°C.

¹H-NMR(DMSO)ppm: 8,12 (bs, 3H), 7,47 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,09 (t, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,50 (m, 4H).

Przykład XLIII. (R,S)-3-[4-(trans-4-benzhydryloksy-cyloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

0,5 g (RS)-3-[4-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w 5 ml etylodiizopropyloaminy ogrzewa się z 0,35 ml chlorodifenylometanu w temperaturze 100°C i miesza w ciągu 7 godzin w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, zakwasza IN kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą do odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość w ilości 0,7 g poddaje się chromatografii na 30-krotnej ilości żelu krzemionkowego za pomocą mieszanin chlorek metylenu/octan etylu. Otrzymuje się 0,3 g (RS)-3-[4-(trans-4-benzhydryloksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 146-148°C.

Przykład XLIV. Mieszanina 9:1 (RS)-3-[4-(trans- i cis- 4-benzyloksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu

1,0 g (RS)-3-[4-(hydroksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w 10 ml dimetyloformamidu traktuje się 0,21 g wodorku sodu i 0,78 ml bromku benzylu. Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 50 ml octanu etylu i trzykrotnie przemywa wodą. Fazy wodne ekstrahuje się octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość w ilości 1,6 g poddaje się chromatografii na 30-krotnej ilości żelu krzemionkowego za pomocą mieszanin chlorek metylenu/octan etylu i otrzymuje 0,8 g żółtego oleju, który krystalizuje z eteru III-rz.butylornetylowego. Otrzymuje się 0,6 g mieszaniny 9:1 (RS)-3-[4-(trans- i cis-4-benzyloksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 82-84°C.

Ή-NMR (CDC1₃) ppm: 7,46 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,23 (d, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,99 (t, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,63 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,46 (m,4H).

Przykład XLV. (R)-3-[4-(trans-4-metoksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidy-2-on

1,4 g (R)-3-[4-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu, w 14 ml dimetyloformamidu traktuje się 0,3 g wodorku sodu i 1,43 ml jodku metylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze 40°C. Po dodaniu 100 eteru dietylowego mieszaninę przemywa się trzykrotnie wodą. Fazy wodne ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość w ilości

180 663

1,5 g poddaje się chromatografii na 30-krotnej ilości żelu krzemionkowego za pomocąmieszanin chlorku metylenu/octanu etylu i otrzymuje 1,3 g bezbarwnego oleju, który krystalizuje z eteru ΙΠ-rz.butylometylowego. Otrzymuje się 1,1 g (R)-3-[4-(trans-4-metoksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 73-74°C.

Przykład XLVI. (RS)-3-(4-cykloheks-l-enylo)-fenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

Roztwór 410 mg dioctanu bis-(trifenylofosfmo)-palladu (II), 2,0 g (RS)-3-(4-jodofenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu i 1,8 ml 1-tributylo-stannylo-l-cykloheksanu w 10 ml dimetyloformamidu miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do 100 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem fluorku potasu, nasyconym roztworem chlorku sodu i wodą suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość w ilości 2,0 g poddaje się chromatografii na 30-krotnej ilości żelu krzemionkowego za pomocą octanu etylu/heksanu (1:2) i otrzymuje 0,7 g substancji stałej, która krystalizuje z octanu etylu/heksanu. Otrzymuje się 0,3 g (RS)-3-(4-cykloheks-l-enylo-fenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 106-108°C.

Przykład XLVII. Mieszanina (RS)- i (SR)-3-[(RS)-4-cykloheks-3-enylo-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu

Roztwór 2,0 g (RS)-3-[4-(hydroksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu, 2,1 g trifenylofosfiny i 1,8 g kwasu benzoesowego w 80 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut 1,2 ml estru dietylowego kwasu azodikarboksylowego w 20 ml tetrahydrofuranu i miesza w ciągu 22 godzin w temperaturze pokojowej . Mieszaninę reakcyjnązatęża się, pozostałość rozpuszcza w 100 ml octanu etylu, dwukrotnie przemywa 10% roztworem węglanu sodu i dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość w ilości 7,0 g poddaje się chromatografii na 30-krotnej ilości żelu krzemionkowego za pomocą mieszanin chlorek metylenu/heksan i jako produkt uboczny otrzymuje się 0,6 g oleju, który krystalizuje z octanu etylu/heksanu. Otrzymuje się 0,4 g mieszaniny (RS)- i (SR)-3-(RS)-4-cykloheks-3-enylo-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w postaci bezbarwnych kryształów o temperatrurze topnienia 74-75°C.

Ή-NMR (CDCl₃)ppm: 7,48 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 5,75 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,04 (t, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,64 (d,2H), 3,43 (s, 3H), 2,78 (m, lH),2,16(m,4H), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).

Przykład XLVIIL Mieszanina (RS)- i (SR)-[4-[4-[(RS)-5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo]-cykloheksylideno]-acetonitrylu

0,46 g sodu rozpuszcza się w atmosferze argonu w 50 ml etanolu. Następnie w temperaturze 20°C wprowadza się 3,5 g (=3,1 ml) cyjanometylofosfonianu dietylowego rozpuszczonego w 10 ml etanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje 2,0 g (RS)-5-metoksymetylo-3-[4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-onu. Mieszaninę miesza się następnie jeszcze w ciągu 1 godziny pod chłodnica zwrotną, chłodzi do temperatury pokojowej, zapomocąokoło 0,7 ml lodowatego kwasu octowego nastawia się pH 6 i mieszaninę reakcyjną odparowuje w próżni. Surową mieszaninę w ilości około 4,2 g poddaje się chromatografii na 200 g żelu krzemionkowego. Za pomocą dichlorometanu/octanu etylu 9:1 eluuje się 1,65 g mieszaniny (RS)- i (SR)-[4-[4-[(RS)-5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo]-cykloheksylideno]-acetonitrylu w postaci białych kryształów. Próbkę przekrystalizowuje się z octanu etylu/heksanu, otrzymując białe kryształy o temperaturze topnienia 121-125°C.

Przykład XLIX. (RS)-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-feny lo]-cykloheksylo]-acetonitryl

1,65 g mieszaniny a) (R)-[4-[4-[(R)-, b) (R)-[4-[4-[(S)-, c) (S)-[4-[4-[(R)- i d) (S)-[4-[4-[(S)-5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo]-cykloheksylideno]-acetonitrylu (stosunek a:b=c:d = 1:1) w 175 ml lodowatego kwasu octowego uwodornia się na 0,3 g Pd na węglu 10% pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej aż do pobrania teoretycznej

180 663 ilości wodoru (około 16 godzin). Katalizator odsącza się na suczy, a przesącz odparowuje wpróżni. Pozostałość w ilości 1,6 g rozpuszcza się w octanie etylu i przemywa 10% roztworem wodorowęglanu sodu i roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymuje się 1,6 g kryształów, które oczyszcza się drogą chromatografii na 30 g żelu krzemionkowego, eluując dichlorometanem/octanem etylu (9:1). Frakcje czyste według chromatografii cienkowarstwowej łączy się i przekrystalizowuje z octanu etylu/heksanu, otrzymując 0,72 g (RS)-(trans—4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksylo]-acetonitrylu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 118-120°C.

Przykład L.Mieszaninę(RR)-i(SR)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-yIo)-fenylo]-cykloheksylo]-acetonitrylu.

1,1 g (R)-[4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo]-cykloheksylideno]-acetonitrylu rozpuszcza się w 50 ml metanolu, zadaje 0,2 g 10% Pd na węglu i uwodornia w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem aż do pobrania teoretycznej ilości wodoru. Katalizator odsącza się na nuczy, a przesącz odparowuje w próżni. Oleistą pozostałość poddaje się chromatografii na 15 g żelu krzemionkowego, eluując za pomocą dichlorometanu/octanu etylu 9:1. Frakcje czyste według chromatografii cienkowarstwowej łączy się i krystalizuje z octanu etylu/heksanu. Otrzymuje się 0,64 g (R)-[trans-[4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksylo]-acetonitrylu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 90-91°C (a)589 = -39,6° (a)⁵⁴⁶ =-47,6° C=l% w dichlorometanie

Przykład LI. Mieszanina 1: 1 chlorowodorku cis- i trans- (RS)-3-[4-[4-(2-amino-etylo)-cykloheksylo]-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu (1:1)

2,1 g mieszaniny a) (R)-[4-[4-[(R)-, b) (R)-[4-[4-[(S)-, c) (S)-[4-[4-[(R)- i d) (S)-[4-[4-[(S)-5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo-cykloheksylideno]-acetonitrylu (stosunek a:b=c:d - 1:1) w 200 ml metanolowego roztworu amoniaku 20% (masa/obj.) i w obecności 3,0 g niklu Raneya uwodornia się w ciągu około 40 godzin pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej aż do pobrania teoretycznej ilości wodoru. Katalizator odsącza się na nuszy, a przesącz odparowuje się w próżni. Surową pozostałość w ilości około 1,8 g poddaje się chromatografii na 15 g żelu krzemionkowego, eluując dichlorometanem/metanolem/amoniakiem 25% (250:5:1) oraz dichlorometanem nasyconym 25% amoniaku + 5% metanolu. Frakcje czyste według chromatografii cienkowarstwowej łączy się i odparowuje. Otrzymuje się 1,4 g zasady w postaci mętnego oleju. Z tego 0,7 g przeprowadza się w chlorowodorek za pomocą etanolowego kwasu solnego/eteru. Otrzymuje się 0,5 g mieszaniny (1:1) chlorowodorku cis- i trans-(RS)-3-[4-[4-(2-amino-etylo)-cykloheksylo]-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 203-207°C.

Przykład LII. (RS)-N-[2-[4-[4-(5-metoksymetylo)-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksylo]-etylo]-acetamid (mieszanina trans :cis = 6:1)

0,57 g mieszaniny 1:1 cis- i trans-(RS)-3-[4-[4-(2-aminoetylo)-cykloheksylo]-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu rozpuszcza się w 2 ml pirydyny i traktuje 0,21 g bezwodnika kwasu octowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 3,5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną rozpuszcza w dichlorometanie. Fazę organiczną przemywa się IN kwasem solnym, wodą, wodorowęglanem sodu oraz nasyconym roztworem soli kuchennej, po czym suszy i odparowuje. Jako pozostałość otrzymuje się 0,75 g mętnego oleju, który krystalizuje się z octanu etylu/eteru metylo-III-rz.butylowego. Otrzymuje się 0,25 g (RS)-N-[2-[4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksylo]-etylo]-acetamidu (mieszanina trans:cis = 6:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 120-122°C.

Przykład LIII. Ester III-rz.butylowy kwasu (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-piperydyno-l-karboksylowego

5,5 g (15,0 mmoli) estru III-rz.butylowego kwasu 4-(4-etoksykarbonyloamino-fenyIo)-pipeiydyno-1 -karboksylowego i 20 g (0,15 mola) (RS)-4-(metoksymetylo)-1,3-dioksolan-2-onu

180 663 miesza się intensywnie w obecności 2,37 g (30,0 mmoli) pirydyny w ciągu 18 godzin w temperaturze łaźni olejowej 160°C. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się i poddaje chromatografii na 840 g żelu krzemionkowego 60 za pomocą eteru. Otrzymuje się 3,4 g estru III-rz.butylowego kwasu (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-piperydyno-l-karboksylowego w postaci żółtawego oleju.

Ή-NMR (CDC1₃) ppm: 7,48 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,25 (bd, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,92(t, lH),3,64(d,2H),3,43(s,3H),2,80(t,2H),2,64(m, 1H), l,78(db,2H), 1,61 (m,2H), 1,49 (s, 9H).

Przykład LIV. Chlorowodorek (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-piperydyny

2,51 g (6,4 mmoli) estru III-rz.butylowego kwasu (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-oksooksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-piperydyno-l-karboksylowego rozpuszcza się w 40 ml octanu etylu i mieszając, w temperaturze pokojowej dodaje 40 ml 2,2-molamego nasyconego roztworu HC1 w octanie etylu. Po upływie 90 minut zawiesinę odparowuje się i oddestylowuje z toluenem. Otrzymuje się 1,47 g chlorowodorku (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-piperydyny o temperaturze topnienia 161-163°C.

Ή-NMR (DMSO) ppm: 8,98(bs,2H),7,52(d,2H),7,24(d,2H),4,81 (m, lH),4,10(t, 1H), 3,79 (t, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,97 (bm, 2H), 2,80 (m, 1H), 1,87 (bm, 4H).

Przykład LV. Chlorowodorek (RS)-l-benzylo-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3 -y lo)-feny lo] -piperydyny

290,4 mg (1,0 mmol) (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-piperydyny rozpuszcza się w 5 ml absolutnego dimetyloformamidu i w obecności 404,8 mg (4,0 mmoli) trietyloaminy traktuje 171,0 mg (1,0 mmol) bromku benzylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze 60°C. Następnie mieszaninę odparowuje się, pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i 3N roztwór amoniaku, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Zasadę rozpuszcza się w etanolu, zakwasza eterowym kwasem solnym i ponownie oddestylowuje z toluenem. Po przekrystalizowaniu z etanolu/eteru otrzymuje się 291,2 mg chlorowodorku (RS)-l-benzylo-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-piperydyny o temperaturze topnienia 175-177°C.

Przykład LVI. Chlorowodorek (RS)-l-(4-fluorobutyrofenon- <B-ylo)-4-[4-(5-metoksymety!o-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-piperydyny

253,0 mg (0,87 mmola) (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-piperydyny rozpuszcza się w 15 ml absolutnego dimetyloformamidu i w obecności 352,7 mg (3,485 mmoli) trietyloaminy zadaje 174,8 mg (0,87 mmola) ω -chloro-4-fluorobutyrofenonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 100°C. Następnie odparowuje się, pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i 3N roztwór amoniaku, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w etanolu i zakwasza eterowym kwasem solnym. Po przekrystalizowaniu z alkoholu/eteru otrzymuje się 135,9 mg chlorowodorku (RS)-l-(4-fluorobutyrofenon-co-ylo)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-piperydyny o temperaturze topnienia 182-184°C.

Przykład LVII. (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo] -1 -(4-trifluoromety lo-benzoilo)-piperydyna

273,1 mg (0,94 mmola) chlorowodorku (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-piperydyny rozpuszcza się w 20 ml chlorku metylenu i w obecności 380,7 mg (3,76 mmoli) trietyloaminy zadaje 196,2 mg (0,94 mmola) chlorku 4-trifluorometylobenzoilu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie traktuje się octanem etylu, przemywa IN kwasem solnym i wodą i suszy nad siarczanem sodu. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu/eteru otrzymuje się 356,3 mg (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-1 -(4-trifluorometylo-benzoilo)-piperydyny o temperaturze topnienia 164-166°C.

Przykład LVIII. (RS)-l-acetylo-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-piperydyna

180 663

177,1 mg (0,61 mmola) (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-piperydyny rozpuszcza się w 20 ml chlorku metylenu i w obecności 53,1 mg (0,67 mmola) pirydyny traktuje 68,5 mg (0,67 mmola) bezwodnika kwasu octowego. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę przemywa się wodą i fazą organiczną suszy nad siarczanem sodu. Przesącz oddziela się i odparowuje, a produkt suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 197,3 mg (RS)-l-acetylo-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-piperydyny w postaci żółtawego oleju.

Ή-NMR (CDC1₃) ppm: 7,49 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,80 (m, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,64 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).

Przykład LIX. (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-1 -(1 -okso-3-fenylo-2-(E)-propenylo)-piperydyna

201,7 mg (0,695 mmola) chlorowodorku (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-oksooksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-piperydyny rozpuszcza się w 15 ml chlorku metylenu i w obecności 281,2 mg (2,78 mmoli) trietyloaminy, mieszając, w temperaturze pokojowej wkrapla roztwór 115,7 mg (0,695 mmola) chlorku kwasu cynamonowego w 5 ml chlorku metylenu. Po upływie 17 godzin mieszaninę rozcieńcza octanem etylu i fazę organicznąprzemywa IN kwasem solnym i wodą. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu/eteru otrzymuje się 228,9 mg (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-l-(l-okso-3-fenylo-2-(E)-propenylo)-piperydyny o temperaturze topnienia 136-13 8°C.

Przykład LX. Ester etylowy kwasu (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3 -y lo)-feny lo] -piperydyno-1 -karboksylowego

1,12 g (3,5 mmoli) estru etylowego kwasu 4-(4-etoksykarbonyloamino-fenylo)-piperydyno-l-karboksylowego w obecności 276,8 mg (3,5 mmoli) pirydyny traktuje się 4,0 mg (30,28 mmoli) (RS)-4-(metoksymetylo)-l,3-dioksolan-2-onu i miesza intensywnie w ciągu 18 godzin w temperarturze łaźni olejowej 160°C. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną poddaje się chromatografii na 125 g żelu krzemionkowego 60 za pomocą eteru. Po przekrystalizowaniu z chlorku metylenu/eteru izopropylowego otrzymuje się 976 mg estru etylowego kwasu (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-piperydyno-l-karboksylowego o temperaturze topnienia 86-88°C.

Przykład LXI. (R)-5-metoksymetylo-3-[4-(trans-4-metylosulfanylometoksy-cykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-on

9,5 g (31,11 mmoli) (R)-3-[trans-(4-hydroksycykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu rozpuszcza się w 120 ml sulfotlenku dimetylowego i traktuje kolejno 2 ml wody, 25 ml lodowatego kwasu octowego i 80 ml bezwodnika kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 22 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wprowadza się porcjami do chłodzonego lodem roztworu 130 g węglanu sodu w 2 litrach wody. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się jeszcze w ciągu 1 godziny. Następnie produkt ekstrahuje się chlorkiem metylenu, fazę organicznąprzemywa się wodą suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Otrzymuje się 11,2 g żółtawego oleju, z którego po traktowaniu eterem/p-heksanem otrzymuje się krystaliczny (R)-5-metoksymetylo-3-[4-(trans-4-metylosulfanylometoksy-cykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-on o temperaturze topnienia 54-56°C.

(a)_D = -30,8° (c = 1,0, CHCI3),

Ή-NMR (CDCI3) ppm: 7,47 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,04 (t, 1H), 3,93 (t, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,63 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (d, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,56 (bm, 4H).

Przykład LXII. (R)-3-[4-(trans-4-metanosulfinylometoksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on (S-tlenek R:S=1:1, mieszanina diastereomerów)

10,7 g (29,28 mmoli) (R)-5-metoksymetylo-3-[4-(trans-4-metylosulfanylometoksy-cykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-onu rozpuszcza się w 500 ml metanolu, chłodzi od temperatury 0°C i mieszając wkrapla roztwór 4,7 g (22,0 mmoli) nadjodanu sodu w 150 ml wody w ciągu 90 minut. Mieszaninę miesza się lodówce w temperaturze 4-5°C w ciągu 19 godzin. Następnie rozcieńcza się 1 litrem wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną prze

180 663 mywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i sączy. Przesącz sączy się przez wkładkę z 400 g żelu krzemionkowego 60 i przemywa kolejno oddzielnie za pomocą 800 ml octanu etylu, 1 litra metanolu i 800 ml tetrahydrofiiranu. Eluat w octanie etylu odparowuje się, otrzymując 3,16 g eduktu. Z eluatów metanolowych i tetrahydrofuranowych po odparowaniu otrzymuje się 8,11 g (R)-3-[4-(trans-4-metanosulfmylometoksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu (S-tlenek R:S=1:1, mieszanina diastereomerów) w postaci żółtawego oleju o temperaturze wrzenia 205°(0,02 χ 10² Pa), (a^ = -32,2° (c=l,0%, DMSO).

Przykład LXIII. (R)-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-acetonitryl

7,7 g (20,2 mmoli) (R)-3-[4-(trans-4-metanosulfinylometoksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu (S-tlenek, RS=1:1, mieszanina diastereomerów) rozpuszcza się w 200 ml absolutnego tetrahydrofuranu i w obecności 420 mg (1,32 mmoli) jodku cynku wkrapla, mieszając, roztwór 17,73 g (0,179 mola) chlorku trimetylosililowego w 40 ml absolutnego tetrahydrofuranu w ciągu 30 minut Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się, pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu-wodę, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość w ilości 7,75 g poddaje się chromatografii na 320 g żelu krzemionkowego za pomocą octanu etylu/n-heksanu (1:1). Otrzymuje się 2,64 g (R)-[trans-4-[4-(5-metoksyrnetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-acetonitrylu w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 210°/0,2 χ 10² Pa, (a)_D = -32,2° (c=l,0% w CHC1₃).

’Η-NMR (CDC1₃) ppm: 7,48 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,32 (d, 2H), 4,02 (t, 1H), 3,93 (t, 1H), 3,64 (d, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,50 (bm, 4H).

Po przekrystalizowaniu z eteru/heksanu otrzymuje się białe kryształy o temperaturze topnienia 43-45°C.

Przykład LXIV. (RS)-5-metoksymetylo-3-[4-(trans-4-metylosulfanylometoksy-cykloheksy lo)-fenylo] -oksazolidyn-2-on

305,4 mg (1,0 mmol) (RS)-3-[trans-4-hydroksycykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu wprowadza się do 35 ml cykloheksanu i w temperaturze pokojowej, mieszając, traktuje 186,9 mg (1,1 mmoli) azotanu srebra, 121,4 mg (1,2 mmoli) trietyloaminy i 115,9 mg (1,2 mmoli) siarczku chlorometylo-metylowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin. Następnie chlorek srebra odsącza się przez Dicalit, przesącz przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Otrzymuje się 354,5 mg (RS)-5-metoksymetylo-3-[4-(trans-4-metylosulfanylometoksy-cykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-onu w postaci żółtawego oleju.

Przykład LXV.(RS)-3-[4-(trans-4-metanosulfinylometoksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on (mieszanina diastereomerów)

1,71 g (4,68 mmoli) (RS)-5-metoksymetylo-3[4-(trans-4-metylosulfanylometoksy-cykloheksyio)-fenylo]-oksazolidyn-2-onu rozpuszcza się w 100 ml metanolu, chłodzi do temperatury 0°C i mieszając wkrapla roztwór 1,0 g (4,68 mmoli) metanadjodami sodu rozpuszczonego w 40 ml wody w ciągu 40 minut. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w ciągu 24 godzin w temperaturze około 4°C. Następnie rozcieńcza się wodą i produkt ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organicznąprzemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i sączy. Przesącz sączy się przez 50 g żelu krzemionkowego 60 i oddzielnie przemywa metanolem. Po odparowaniu eluatu metanolowego krystalizuje mieszanina diastereomerów (RS)-3-[4-(trans-4-metanosulfinylometoksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu z benzenu. Temperatrura topnienia wynosi 98-100°C.

Przykład LXVI.(RS)-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-acetonitryl

536,3 mg (1,40 mmoli) (RS)-3-[4-(trans-4-metanosulfinylometoksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu (mieszanina diastereomerów) rozpuszcza się w 25 ml absolutnego tetrahydrofuranu i mieszając zadaje 50 mg jodku cynku i 465 mg (2,81 mmoli)

180 663 cyjanku trimetylosililowego. Następnie miesza się w ciągu 21 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 40 ml chlorku metylenu i 40 ml wody, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość w ilości 517,5 mg poddaje się chromatografii na 25 g żelu krzemionkowego 60 za pomocą octanu etylu/n-heksanu (1:1). Otrzymuje się 90 mg (RS)-[trans-4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-acetonitrylu w postaci bezbarwnego oleju.

‘H-NMR (CDC1₃) ppm: 7,48 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,32 (d, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,92 (t, 1H), 3,65 (d, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,20 (d, 2H), 1,95 (d, 2H), 1,47 (bm, 4H).

Przykład LXVII. (RS)-3-[4-(trans-4-metanosulfonylometoksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

320,1 mg (0,88 mmola) (RS)-5-metoksymetylo-3-[4-(trans-4-metylo-sulfanylometoksy-cykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-onu rozpuszcza się w 15 ml chlorku metylenu i zadaje 226,9 mg (0,97 mmola) kwasu m-chloronadbenzoesowego. Po upływie 3 godzin w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przemywa się roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość w ilości 343,2 mg poddaje się chromatografii na 20 g żelu krzemionkowego 60 za pomocą octanu etylu. Po przekrystalizowaniu z chlorku metylenu/eteru otrzymuje się 136,7 mg (RS)-3-[4-(trans-4-metanosulfonylometoksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 145-147°C.

Przykład LXVIII. Chlorowodorek (RS)-3-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-etanoaminy

189,7 mg (0,5508 mmola) (RS)-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksylo]-acetonitrylu rozpuszcza się w 15 ml bezwodnego metanolu nasyconego gazowym amoniakiem i uwodornia w obecności 300 mg niklu Raneya (typ B 113W Degussa). Po upływie 30 minut katalizator odsącza się, a przesącz odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Zasadę rozpuszcza się w alkoholu i zakwasza eterowym kwasem solnym. Po przekrystalizowaniu z alkoholu/eteru otrzymuje się 186,0 mg chlorowodorku (RS)-3-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-etanoaminy o temperaturze topnienia 204-206°C.

Przykład LXDC (RS)-3-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-propyloacetamid

199,5 mg (0,5 mmola) chlorowodorku (RS)-3-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-propanoaminy rozpuszcza się w 5 ml chlorku metylenu i w obecności 87,01 mg (1,1 mmoli) pirydyny zadaje 43,2 mg (0,55 mmola) chlorku acetylu. Po upływie 3 godzin mieszaninę przemywa się wodą, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu/eteru otrzymuje się 175,8 mg (RS)-3-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksaozlidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-propyloacetamidu o temperaturze topnienia 72-74°C.

Przykład LXX. (R)-3-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-propionitryl

4,58 g (15,0 mmoli) (R)-3-[trans-(4-hydroksycykloheksylo)-fenylo]-5-metoksyme1ylo-oksazolidyn-2-onu rozpuszcza się w 400 ml chlorku metylenu i traktuje kolejno 0,96 g (18,0 mmoH) akrylonitrylu i 2,02 g (18,0 mmoli) 111-rz.butanolanu potasu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie traktuje się wodą, składniki nierozpuszczone odsącza się przez Dicalit, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość w ilości 5,1 g poddaje się chromatografii na 204 g żelu krzemionkowego 60 za pomocą octanu etylu/n-heksanu (6:4). Po przekrystalizowaniu z eteru Ill-rz. butylometylowego otrzymuje się 1,6 g (R)-3-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksaozolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-propionitrylu o temperaturze topnienia 57-59°C, (a)_D = -30,0° (c=0,7 w CHC1₃).

180 663

Przykład LXXXI. Chlorowodorek (R)-3-[trans-4-(3-aminopropoksy)-cykloheksylo] -fenylo] -5 -metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu

932 mg (2,6 mmoli) (R)-3-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazołidyn-3-yło)-fenylo]-cykloheksyloksy]-propionitrylu rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego metanolu nasyconego gazowym amoniakiem i w obecności 0,9 g niklu Raneya (typ B 113W Degussa) uwodornia się. Po upływie 3 godzin katalizator odsącza się na nuczy, a przesącz odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Zasadę rozpuszcza się w alkoholu i zakwasza eterowym kwasem solnym. Po przekrystalizowaniu z alkoholu-eteru otrzymuje się 825,2 mg chlorowodorku (R)-3-[trans—4-(3-amino-propoksy)-cykloheksylo]-fenylo]-5-metoksymetyło-oksazolidyn-2-onu o temperaturze topnienia 178-180°C, (a)_D = -29,78° (c=l% w CHC1₃).

Przykład LXXII. (R)-5-metoksymetylo-3-[4-(4-metylenocykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-on

2,0 g (7,7 mmoli) estru [4-(4-metylenocykloheksylo)-fenylo]-etoksykarbaminowego miesza się z 1,02 g (7,7 mmoli) (S)-4-metoksymetylo-l,3-dioksolanu i 170 g węglanu potasu przez noc w temperaturze 160°C. Pozostałość roztwarza się w 50 ml dichlorometanu i ekstrahuje 50 ml wody. Fazę organiczną suszy się na siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość podaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etyłu/heksanu 1:99 i po przekrystalizowaniu z heksanu otrzymuje się 1,04 g (45%) (R)-5-metoksymetylo-3-[4-(4-metylenocykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 64°C.

Przykład LXXIII. (R)-3-[4-(cis- albo trans-4-hydroksy-4-metylo-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

Roztwór 945 mg (3 mmoła) octanu rtęci w 18 ml wody zadaje się 18 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym do tej zawiesiny wkrapla roztwór 900 mg (3 mmola) (R)-5-metoksymetylo-3-[4-(4-metylenocykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-onu w 18 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę pozostawia się na kilka dni w chłodni, po czym dodaje 18 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i po 30 minutach mieszania roztwór 360 mg (9,5 mmoli) borowodorku sodu w 12 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu, fazę organiczną przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/dichlorometanu (1:1). Otrzymuje się 200 mg (21%) (R)-3-[4-(cis-4-hydroksy-4-metylo-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 122-123°C oraz 500 mg mieszaniny cis i trans.

Przykład LXXIV. (R)-trans-5-metoksymetylo-3-[4-(4-cyjano-cykloheksylo)-feny lo] -oksazolidy η-2-οη

Zawiesinę 500 mg (1,84 mmoli) kwasu trans- [4-(4-cyj anocykloheksylo)-fenylo] -etoksykarbaminowego, 365 mg (2,8 mmoli) (S)-4-metoksymetylo-l,3-dioksolan-2-onui 185 mg węglanu potasu miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze 160°C. Mieszaninę reakcyjnąpoddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etyłu/heksanu 1:1 i otrzymane żółte kryształy przekrystalizowuje się z octanu etylu. Otrzymuje się 165 mg (29%) białych kryształów o temperaturze topnienia 174°C.

Przykład LXXV.(RS)-5-metoksymetylo-3-[4-(4-dimetylometyleno-cykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-on

1,60 g (3,3 mmoli) mieszaniny bromku izopropylo-trifenylofosfoniowego i amidku sodu w 30 ml tetrahydrofuranu miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się roztwór 1,0 g (3,3 mmoli) (RS)-3-[4-(4-oksocykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w 25 mł tetrahydrofuranu. Mieszaninę gotuje się nad chłodnicą zwrotną w ciągu kilku dni, po czym wylewa do wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml dichlorometanu. Po chromatografii na żelu krzemionkowego za pomocą octanu etyłu/heksanu

180 663

1:2 i przekrystalizowaniu z n-heksanu otrzymuje się 120 mg (11%) produktu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 89-91°C.

Przykład LXXVI. Mieszanina (RS)- i (SR)-3-[4-[(RS)-4-benzylideno-cykloheksylo]-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu

5,0 g (10 mmoli) mieszaniny bromku benzylo-trifenylofosfoniowego i amidku sodu w 100 ml tetrahydrofuranu miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się roztwór 304 g (10 mmoli) (RS)-3-[4-(4-oksocykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w 150 ml tetrahydrofuranu i gotuje w ciągu 20 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po przekrystalizowaniu rozpuszczalnika pozostałość roztwarza się w 150 ml wody i czterokrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml dichlorometanu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2 i przekrystalizowaniu z octanu etylu/heksanu otrzymuje się 250 mg (7%) produktu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 65-69°C.

Przykład LXXVII. (RS)-3-[4-(cis i trans-4-benzylocykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

290 mg ługu macierzystego (z poprzedniego przykładu) w 40 ml etanolu traktuje się 100 mg 10% palladu na węglu i uwodornia w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2 otrzymuje się 110 mg żywicy.

MS:m/e (% piku podstawowego): 379 (M⁺, 100),246(23), 144 (31), 118(26),91 (55), 71 (26), 45 (28).

Przykład LXXVIII. Mieszanina estru metylowego kwasu (RS)- i (SR)-[4-[4-[(RS)-5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo]-cykloheksylideno]-octowego

10,0 g (33 mmoli) (RS)-3-[4-(4-oksocykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu i 11,0 g (33 mmoli) metoksykarbonylometyleno-trifenylo-fosforowodoru w 500 ml benzenu gotuje się w ciągu 24 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w próżni pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowego za pomocą octanu etylu/heksanu 1:1. Otrzymuje się 3,6 g (43%) białych kryształów o temperaturze topnienia 62-64°C.

Przykład LXXIX. (RS)-3-(4-cykloheksylo-3-nitro-fenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

2,44 g (8,4 mmoli) estru (4-cykloheksylo-3-nitrofenylo)-etoksykarbaminowego i 1,10 g (8,4 mmoli) (RS)-4-metoksymetylo-l,3-dioksolan-2-onu oraz 200 mg węglanu potasu miesza się w ciągu 1 dnia w temperaturze 160°C. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 2:3 i przekrystalizowaniu z octanu etylu/eteru otrzymuje się 0,94 g (34%) beżowych kryształów o temperaturze topnienia 105-106°C.

Przykład LXXX. (RS)-3-(3-amino-4-cykloheksylo-fenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

0,5 g (1,5 mmoli) (RS)-3-(4-cykloheksylo-3-nitrofenylo)-5-metoksymetylo-oksaozolidyn-2-onu (z ługu macierzystego z poprzedniej reakcji) w 75 ml etanolu traktuje się 100 mg 10% palladu na węglu i uwodornia w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie sączy się, zatęża i przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymując 150 ml białych kryształów o temperaturze topnienia 130-132°C.

Przykład LXXXI. (RS)-3-(4-cykloheksylo-3-jodo-fenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

180 mg (0,6 mmola) (RS)-3-(3-amino-4-cykloheksylo-fenylo)-5-metoksy-metylo-oksazolidyn-2-onu (z ługu macierzystego z poprzedniej reakcji) zawiesza się w mieszaninie 0,32 ml wody, 0,32 g 37% kwasu solnego i 0,64 g lodu i w temperaturze 0-5°C wprowadza roztwór 41,4 mg (0,6 mmola) azotynu sodu w 0,3 ml wody. Następnie miesza się w ciągu 30 minut w tej temperaturze, po czym dodaje roztwór 0,1 g (0,6 mmola) jodku potasu w 0,3 ml wody. Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, ekstrahuje octanem etylu i chroma

180 663 tografuje na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 3:1, otrzymując 100 mg oleju.

MS: m/e (% piku podstawowego) : 415 (M⁺, 100), 372 (5), 346 (9), 289 (9), 245 (12), 143 (15),71(22).

Przykład LXXXII. (RS)-3-(4-cykloheksylo-3-hydroksyfenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

200 mg (0,7 mmola) (RS)-3-(3-amino-4-cykloheksylo-fenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu zawiesza się w mieszaninie 0,86 ml wody, 0,72 g lodu i 0,23 5 ml stężonego kwasu siarkowego i w temperaturze 0-5°C traktuje roztworem 45 mg (0,66 mmola) azotynu sodowego w 0,4 ml wody. Po 3 godzinach gotowania pod chłodnicą zwrotną ekstrahuje się dichlorometanem, suszy nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2 otrzymuje się 120 mg (60%) białych kryształów o temperaturze topnienia 207-208°C.

Przykład LXXXIII. (RS)-3-(3-chloro-4-cykloheksylo-fenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

0,45 g (1,6 mmoli) estru 3-chloro-4-cykloheksylofenylo)-etoksykarbaminowego i 0,84 g (6,4 mmoli) (RS)-4-metoksymetylo-l,3-dioksolan-2-onu oraz 200 mg węglanu potasu miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze 160°C. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu otrzymuje się 0,57 g oleju, który zawiera jeszcze dioksolanon. Związek ten usuwa się drogą destylacji molekularnej w temperaturze 100°C/0,2 χ 10² Pa. Otrzymuje się 0,38 g (73%) żywicy.

MS: m/e (% piku podstawowego) 323 (M⁺, 100), 280 (13), 254 (13), 178 (25), 152 (18), 71 (36).

Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania produktów wyjściowych (pośrednich).

Przykład LXXXIV. (RS)-3-(4-cykloheksylo-fenyloamino)-propano-l,2-diol

8,05 g (44,6 mmoli) 4-cykloheksyloaniliny, 12,0 g (57 mmoli) estru (RS)-2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-ylo-metylowego kwasu metanosulfonowego i 11,2 ml (80 mmoli) trietyloaminy utrzymuje się w ciągu 4 godzin w zatopionej rurze w temperaturze 140°. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią strumieniowej pompki wodnej, brunatną oleistą pozostałość zadaje się 50 ml 3N kwasu solnego i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 50°. Po ochłodzeniu ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 250 ml eteru, fazę wodnąalkalizuje się 3N roztworem wodorotlenku sodu i produkt roztwarza w octanie etylu. Fazę organicznąprzemy wa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Oleista pozostałość krystalizuje podczas traktowania octanem etylu/heksanem. Otrzymuje się 2,2 g krystalicznego (RS)-3-(4-cykloheksylofenyloamino)-propano-l,2-diolu o temperaturze topnienia 121-122°C (rozkład).

Z ługu macierzystego otrzymuje się dalsze 0,65 g krystalicznego produktu.

Przykład LXXXV. a) (S)-3-(4-cykloheksylo-fenyloaminometylo)-4-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan)

5,0 g (28,5 mmoli) 4-cykloheksyloaniliny, 10,0 g (34,9 mmoli) tolueno-4-sulfonianu (R)-2,2-dimetylo-l,3-dioksolano-4-metanolu i 10 ml trietyloaminy miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze łaźni olejowej 140°. Po oddestylowaniu lotnych składników pod próżnią strumieniowej pompki wodnej otrzymuje się brunatny olej, który traktuje się nasyconym roztworem węglanu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organicznąprzemy wa się roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 9,5 g brunatnego oleju, który poddaje się chromatografii na 30-krotnej ilości żelu krzemionkowego. Po eluowaniu octanem etylu/heksanem (1:3) frakcje jednorodne według DC (octan etylu) heksan (1:2) łączy się i rozpuszczalnik oddestylowuje. Otrzymuje się 9,4 g żółtawego oleju o temperaturze wrzenia 140*70,01 χ 10² Pa, (a)_D = +1,43 (c=l, CHC1₃).

b) (S)-3-(4-cykloheksylo-fenyloamino)-propano-l,2-dioł

4,5 g (S)-3-(4-cykloheksylo-fenyloamino-metylo)-4-(2,2-dimetylo-l,3-dioksolanu) traktuje się 50 ml 3N kwasu solnego i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 50°. Po ochłodzeniu

180 663 alkalizuje się, chłodząc lodem, za pomocą 3N roztworu wodorotlenku sodu, wydzielony olej roztwarza w octanie etylu, przemywa roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymany jasnobrązowy olej w ilości 4,1 g poddaje się chromatografii na 30-krotnej ilości żelu krzemionkowego. Frakcje metylenowe odrzuca się, a frakcje w octanie etylu/chlorku metylenu (1:1) łączy się. Otrzymuje się 1,5 g produktu w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 116°C, (a)_D = -12,5° (c=0,6, CHCł₃).

Przykład LXXXVI. a) (R)-3-(4-cykloheksylo-fenyloaminometylo)-4-(2,2-dimety lo-1,3 -dioksolan)

10,0 g (57 mmoli) 4-cykloheksyloaniliny poddaje się reakcji z 20,0 g (70 mmoli) tolueno4-sulfonianu (S)-2,2-dimetylo-l,3-dioksolano-4-metanolu w sposób opisany w przykładzie XLIIa) i poddaje obróbce. Otrzymuje się 11,7 g (71%) żółtawego oleju. (a)_D = -2,4 (c=l,0, CHC1₃).

b) (R)-3-(4-cykloheksylo-fenyloamino)-propano-l ,2-diol

11,5 g (R)-3-(4-cykloheksylo-fenyloamino-metyło)-4-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolanu) poddaje się reakcji z 100 ml 3N kwasu solnego i obróbce w sposób opisany w przykładzie XLIIb). Otrzymuje się 6,25 g produktu w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 118-120°C, (a)_D = -12,75 (c=0,4, CHC1₃).

Przykład LXXXVII. Ester [4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-etoksykarbaminowy

10,0 g (52,8 mmoli) 4-(4-aminofenylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 150 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu 10 ml wody i 6,65 (79,2 mmoli) wodorowęglanu sodu miesza się intensywnie w ciągu 15 minut, po czym w ciągu 20 minut wkrapla się roztwór 5,5 ml (58,1 mmoli) chloromrówczanu etylu w 25 ml tetrahydrofuranu, przy czym temperatura nie powinna przekraczać 20°. Po upływie 2 godzin wytrącony osad odsysa się, a rozpuszczalnik oddestylowuje w próżni strumieniowej pompki wodnej. Oleistą pozostałość traktuje się wodą i produkt reakcji ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 13,8 g (100%) karbaminianu o temperaturze topnienia 160-162°C.

Przykład LXXXVIII. a) l-(4-aminofenylo)-4-piperydynon

5,6 g 1 -(4-nitrofenyło)-4-piperydonu zawiesza się w atmosferze argonu w 60 ml dioksanu, zadaje 2,6 ml trietyloaminy i 0,6 g palladu na węglu (5%) i uwodornia w temperaturze pokoj owej i pod normalnym ciśnieniem. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się 5,0 g l-(4-aminofenylo)-4-piperydynonu.

b) ester etylowy kwasu 4-(4-okso-piperydyn-l-ylo)-fenylokarbaminowego

4,9 g 1 -(4-aminofenylo)-4-piperydynonu zawiesza się w atmosferze argonu w mieszaninie 30 ml tetrahydrofuranu i 9 ml wody i zadaje 3,3 g wodorowęglanu sodu. Następnie roztwór 2,7 ml chloromrówczanu etylu w 20 ml tetrahydrofuranu wkrapla się, energicznie mieszając, w temperaturze pokojowej i po zakończeniu dodawania miesza się jeszcze w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się wodę i octan etylu, po czym rozdziela się fazy i fazę wodną ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość w ilości 6,6 g poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym 60 za pomocą mieszanin octan etylu/heksan (1:2-1:0). Po krystalizacji z eteru dietylowego otrzymuje się 3,8 g estru etylowego kwasu 4-(4-okso-piperydyn-l-ylo)-fenylokarbaminowego w postaci szarych kryształów o temperaturze topnienia 145-146°C.

Przykład LXXXIX. a) (RS)-3-(5-bromo-pirydyn-2-ylo)-5-metoksy-metylo-oksazolidyn-2-on

Mieszaninę 9,3 g estru etylowego kwasu 5-bromo-pirydyn-2-ylo-karbaminowego, 7,5 g 4-metoksymetylo-1,3-dioksolan-2-onu, 1,0 g węglanu potasu i 10 ml dekahydronaftalenu ogrzewa się w ciągu 6 godzin do temperatury 160°C. Mieszaninę chłodzi się i traktuje octanem etylu i wodą. Fazy rozdziela się, fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu, a fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i następnie zatęża. Pozostałość w ilości 20,2 g poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszanin octan etylu/heksan (1:2-1:1) i otrzymuje 6,4 g

180 663 (RS)-3-{5-bromo-pirydyn-2-ylo)-5-metoksy-metylo-oksazolidyn-2-onu, któiy przekrystalizowuje się z eteru dietylowego, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 90-92°C.

b) (RS)-3-[5-(l,4-dioksa-spiro(4,5)-dec-7-en-8-ylo)-pirydyn-2-ylo]-5-metoksymetylo-oksaozlidyn-2-on

W atmosferze argonu zawiesinę 1,4 g 3-(5-bromo-pirydyn-2-ylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu, 1,4 g trimetylostannylo-l,4-dioksa-spiro)4,5)-dec-7-enu i 0,3 g dichlorku bis-(trifenylofosfino)-palladu(II) w 20 ml tetrahydrofuranu miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze 70°C. Następnie chłodzi się, zadaje 150 ml octanu etylu i 150 ml nasyconego roztworu fluorku sodu i miesza w ciągu 30 minut. Mieszaninę sączy się przez wkładkę z Celitu^R, fazy rozdziela się i fazę wodną ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, zatęża i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym 60 za pomocą eteru dietylowego jako eluentu. Otrzymuje się 0,6 g (RS)-3-[5-(l,4-dioksa-spiro-(4,5)-dec-7-en-8-ylo)-pirydyn-2-ylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu.

'H-NMR(CDCl₃)ppm: 8,41 (s, 1H),8,O3 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 6,08 (t, 1H),4,82 (m, 1H), 4,21 (t, 1H), 3,91 (t, 1H), 3,92 (s, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,54 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,82 (t, 2H).

Przykład XC.a)Ester 1,4-dioksa-spiro(4,5)dec-7-en-8-ylowykwasutrifluorometanosulfonowego

Z 48 ml diizopropyloaminy i 210 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie w 1 litrze absoutnego tetrahydrofuranu wytwarza się w atmosferze argonu roztwór diizopropyloamidku litu. Do roztworu tego w temperaturze -70°C wkrapla się roztwór 50 g monoetylenoketalu 1,4-cykloheksanodionu w 200 ml tetrahydrofuranu. Po odstawieniu chłodzenia mieszanina osiąga temperaturę -20°C, po czym ponownie chłodzi się do temperatury -70°C i szybko zadaje 120 g N-fenylo-bis-(trifluorometanosulfonimidu) w 500 ml tetrahydrofuranu. Po odstawieniu chłodzenia mieszanina osiąga temperaturę pokojową i wtedy zatęża się ją. Pozostałość w ilości 215 g sączy się przez żel krzemionkowy 60 za pomocą octanu etylu/heksanu (1:9). Z ilościową wydajnością otrzymuje się ester 1,4-dioksa-spiro(4,5)dec-7-en-8-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego.

‘H-NMRiCDCĘ)ppm:5,66(m, 1H), 3,99(s,4H),2,53(m,2H),2,42(m,2H), l,90(t,2H).

b) 8-tributylo-stannylo-l,4-dioksa-spiro(4,5)dec-7-en

Z 13 ml diizopropyloaminy i 59 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie w 400 ml absolutnego tetrahydrofuranu wytwarza się w atmosferze argonu roztwór diizopropyloamidku litu. W temperaturze -70°C do roztworu tego wkrapla się 21 ml wodorku tributylocyny i miesza w ciągu 2 godzin. Po dodaniu 3,5 g cyjanku miedziawego mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury -50°C i szybko wkrapla roztwór 10,4 g estru l,4-dioksa-spiro(4,5)dec-7-en-8-ylowego kwasu trifluorometanosulfonowego w 80 ml tetrahydrofuranu. Roztwór reakcyjny podczas mieszania w ciągu 2 godzin w temperaturze -30°C powoli staje się czerwony. Chłodzenie odstawia się i mieszaninę traktuje nasyconym roztworem chlorku amonu i heksanem. Po przesączeniu przez wkładkę z Celitu^R fazę wodną oddziela się, a fazę organiczna przemywa kolejno wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość roztwarza się w 300 ml octanu etylu, zadaje 18 g octanu srebra i miesza na powietrzu. Mieszaninę sączy się przez wkładkę z Celitu^R, a przesącz przemywa wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym 60 (dezakty wowanym za pomocą trietyloaminy). Otrzymuje się 8,9 g 8-tributylostannylo-l,4-dioksa-spiro(4,5)dec-7-enu.

‘H-NMR (CDC1₃) ppm: 5,70 (m, 1H), 3,98 (s, 4H), 2,36 (bm, 4H), 1,74 (t, 2H), 1,45 (m, 6H), 1,30 (m, 6H), 0,88 (m, 9H).

Przykład XCI. a) (RS)-5-metoksymetylo-3-pirydyn-3-ylo-oksazolidyn-2-on

Mieszaninę 16,8 g estru etylowego kwasu pirydyn-3-ylo-karbaminowego, 20 g 4-metoksymetylo-1,3-dioksolan-2-onu i 2,8 g węglanu potasu ogrzewa się w ciągu 3 godzin do temperatury 160°C. Mieszaninę chłodzi się i zadaje octanem etylu i wodą. Fazy rozdziela się, fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu, a fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku

180 663 sodu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość w ilości 21 g poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszanin octan etylu/metanol (1:0-20:1) i otrzymuje 17,6 g (RS)-5-metoksymetylo-3-pirydyn-3-ylo-oksazolidyn-2-onu, który przekrystalizowuje się z eteru dietylowego, przy czym otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 65-66°C.

b) (RS)-5-metoksymetylo-3-(l-oksy-pirydyn-3-ylo)-oksazolidyn-2-on

Do roztworu 16,5 g (RS)-5-metoksymetylo-3-pirydyn-3-ylo-oksazolidyn-2-onu w 250 ml chlorku metylenu wprowadza się w atmosferze argonu 33,4 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego i mieszaninę miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę przemywa się wodą i fazę wodną ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, zatęża i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszanin chlorek metylenu/metanol (50:1-20:1). Otrzymuje się 15,9 g (RS)-5-metoksymetylo-3-(l-okso-pirydyn-3-ylo)-oksazolidyn-2-onu, który w celu dalszego oczyszczenia gotuje się z eterem dietylowym, przy czym otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 82-83°C.

c) (RS)-3-(6-bromo-1 -oksy-pirydyn-3-ylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

W temperatrurze pokojowej do roztworu 25,5 g (RS)-5-metoksymetylo-3-(l-okso-pirydyn-3-ylo)-oksazolidyn-2-onu w 300 ml chlorku metylenu wkrapla się w atmosferze argonu 5,9 ml bromu rozpuszczonego w 35 ml chlorku metylenu. Mieszaninę miesza się jeszcze w ciągu 3 godzin, po czym zadaje 350 ml wodorowęglanu sodu i następnie rozdziela fazy. Fazę wodną ekstrahuje się kilkakrotnie chlorkiem metylenu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, zatęża i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowego 60 za pomocą mieszanin chlorek metylenu/metanol (50:1-20:1). Otrzymuje się 22,5 g (RS)-3-(6-bromo-l-olśy-piiy(tyn-3-ylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu.

Ή-NMR (CDC1₃) ppm: 8,54 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,90 (t, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,43 (s, 3H).

d) (RS)-3-(6-bromo-pirydyn-3-ylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

Do wrzącego roztworu 22,5 g (RS)-3-(6-bromo-l-oksy-pirydyn-3-ylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu w chlorku metylenu wkrapla się w atmosferze argonu 10,5 ml tribromku fosforu i mieszaninę gotuje się przez noc. Następnie chłodzi się i energicznie mieszając wylewa do 300 ml 2N roztworu wodorotlenku sodowego. Fazę wodną ekstrahuje się kilkakrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne łączy się, suszy siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość w ilości 11,3 g poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowego 60 za pomocą chlorku metylenu jako środka rozwijającego i otrzymuje 9,9 g (RS)-3-(6-bromo-pirydyn-3-ylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu, który w celu dalszego oczyszczania gotuje się z eterem dietylowym, przy czym otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 108-110°C.

Przykład XCII. (RS)-3-[6-(l,4-dioksa-spiro(4,5)dec-7-en-8-ylo)-pirydyn-3-ylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on

Zawiesinę 8,9 g (RS)-3-(6-bromo-pirydyn-3-ylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu, 6,5 g 8-tributylo-stannylo-l,4-dioksa-spiro(4,5)-dec-7-enu i 1,4 g dichlorku bis-(trifenylofosfmo)-palladu(II) w 40 ml dimetyloformamidu miesza się w atmosferze argonu w ciągu 22 godzin w temperaturze 85°C. Następnie chłodzi się, mieszaninę sączy przez wkładkę z Celitu^R, placek filtracyjny przemywą dużą ilością octanu etylu i fazę organiczną kilkakrotnie przemywa połowicznie nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazy wodne ekstrahuje się octanem etylu, fazy organiczne łączy się, zatęża do objętości 250 ml, zadaje 250 ml nasyconego roztworu fluorku potasu i miesza w ciągu 30 minut. Mieszaninę ponownie sączy się przez wkładkę z Celitu^R, rozdziela fazy i fazę wodną ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, zatęża i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym 60 za pomocą eteru dietylowego jako eluentu. Otrzymuje się 1,2 g (RS)-3-[6-(l,4-dioksa-spiro(4,5)dec-7-en-8-ylo)-pirydyn-3-ylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-onu.

180 663 'H-NMRiCDClj)ppm;8,48(s, 1H),8,19(d, lH),7,56(d, lH),6,50(m, lH),4,79(m, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,02 (s, 4H), 3,98 (t, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,96 (t, 2H).

Przykład XCIII. Ester etylowy kwasu 4-cykloheptylofenylo-karbaminowego

6,81 g (36,0 mmoli) 4-aminofenylo-cykloheptanu rozpuszcza się 60 ml chlorku metylenu i zadaje 3,13 g (39,6 mmoli) pirydyny. Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla się w ciągu 10 minut roztwór 4,3 g (39,6 mmoli) chloromrówczanu etylowego w 15 ml chlorku metylenu, mieszając w temperaturze pokojowej. Po upływie 2 godzin przemywa się wodą, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Ester etylowy kwasu 4-cykloheptylofenylo-karbaminowego destyluje w temperaturze 165-170°/0,3 χ 10² Pa.

Przykład XCIV. Ester etylowy kwasu 4-(adamantan-l-ylo)-fenylo-karbaminowego 5,28 g (20 mmoli) chlorowodorku 4-adamantan-l-ylo-fenyloaminy wprowadza się do 100 ml chlorku metylenu i zadaje 3,22 g (42,0 mmoli) pirydyny. Do tej zawiesiny wkrapla się, mieszając, w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut roztwór 2,39 (22,0 mmoli) chloromrówczanu etylu w 15 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie przemywa się wodą, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość przekrystalizowuje się z chlorku metylenu/n-heksanu. Otrzymuje się 5,6 g estru etylowego kwasu 4-adamantan-l-ylo-fenylo-karbaminowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 132-134°C.

Przykład XCV. Mieszanina (R)- i (S)-[4-[4-[(R)-5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo]-cykloheksylideno]-acetonitrylu

0,66 g sodu rozpuszcza się w atmosferze argonu w 70 ml etanolu. Następnie w temperaturze 20°C dodaje się 5,08 g (4,51 ml) fosfonianu dietylocyjanometylowego w 20 ml etanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym wprowadza 2,9 g (R)-5-metoksymetylo-3-[4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-oksazolidyn-2-onu. Mieszaninę miesza się następnie jeszcze w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną, chłodzi do temperatury pokojowej, za pomocą około 1 ml lodowatego kwasu octowego nastawia się wartość pH 6 i mieszaninę reakcyjną odparowuje w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie i trzykrotnie przemywa wodą, następnie suszy i odparowuje. Nadmiar estru fosforowego, który występuje jeszcze w pozostałości, oddestylowuje się w temperaturze łaźni około 100°C pod ciśnieniem obniżonym do 0,03 x 1,333224 χ 10² Pa (temperatura wrzenia wynosi 34°/0,03 χ 1,333224 x 1ο² Pa).

Pozostałość w ilości 3,2 g poddaje się chromatografii średniociśnieniowej na 250 g żelu krzemionkowego, eluując dichlorometanem, dichlorometanem/octanem etylu 20:1. Frakcje czyste według chromatogramu cienkowarstwowego łączy się i zatęża w próżni. Otrzymuje się 2,6 g mieszaniny (R)- i (S)-[4-[4-[(R)-5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo]-cykloheksylideno]-acetonitrylu (około 1:2 E/Z albo Z/E/ w postaci lekko mętnego oleju. Produkt ten bezpośrednio wprowadza się do redukcji.

Przykład XCVL Ester III-rz.butylowy kwasu 4-(4-nitrofenylo)-piperydyno-l-karboksylowego

7,63 g (37,0 mmoli) 4-(4-nitrofenylo)-piperydyny i 8,88 g (40,7 mmoli) diwęglanu di-III-rz.butylowego miesza się w 150 ml chloroformu w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie przemywa się wodą, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Po przekrystalizowaniu z n-heksanu otrzymuje się 11,2 g estru III-rz.butylowego kwasu 4-(4-nitrofenylo)-piperydyno-l-karboksylowego o temperaturze topnienia 60-62°C.

Przykład XCVII. Ester III-rz.butylowy kwasu 4-(4-aminofenylo)-piperydyno-l-karboksylowego

11,03 g (36,0 mmoli) estru III-rz.butylowego kwasu 4-(4-nitrofenylo)-piperydyno-l-karboksylowego rozpuszcza się w 200 ml alkoholu i uwodornia w obecności 1 g palladu na węglu (10%) w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Katalizator odsącza się, przesącz zatęża, a pozostałość w ilości 10,0 g w chlorku metylenu przemywa wodą. Po przekrystali

180 663 zowaniu z eteru/n-heksanu otrzymuje się 8,0 g estru III-rz.butylowego kwasu 4-(4-aminofenylo)-piperydyno-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 114-116°C.

Przykład XCVIII. Ester III-rz.butylowy kwasu 4-(4-etoksykarbonyloamino-fenyloj-piperydyno-1 -karboksylowego

8,84 g (32,0 mmoli) estru ΙΙΙ-rz.butylowego kwasu 4~(4-aminofenylo)-piperydyno-l-karboksylowego rozpuszcza się w 150 ml chlorku metylenu i w obecności 2,78 g (35,2 mmoli) pirydyny dodaje 3,82 g (35,2 mmoli) chloromrówczanu etylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie przemywa się wodą, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość w ilości 11,3 g poddaje się chromatografii na 95 g żelu krzemionkowego 60 za pomocą eteru/n-heksanu (4:6). Po przekrystalizowaniu z eteru/n-heksanu otrzymuje się 6,15 g estru ΙΙΙ-rz. butylowego kwasu 4-(4-etoksykarbonyloamino-fenylo)-piperydyno-l-karboksylowego o temperaturze topnienia 126-128°C.

Przykład XCIX. Ester etylowy kwasu 4-(4-etoksytkarbonyloamino-fenylo)-piperydyno-1 -karboksylowego

3,01 g (14,6 mmoli) 4-(4-aminofeny lo)-piperydyny rozpuszcza się w 100 ml chlorku metylenu i w obecności 11,55 g (146 mmoli) pirydyny mieszając traktuje 1,74 g (16,06 mmoli) chloromrówczanu etylowego. Po upływie 3 godzin mieszaninę odparowuje się, pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość w ilości 2,7 g poddaje się chromatografii na 85 g żelu krzemionkowego 60 za pomocą chlorku metylenu/metanolu (98:2). Po przekrystalizowaniu z eteru/n-heksanu otrzymuje się 0,9 g eteru etylowego kwasu 4-(4-etoksykarbonyloamino-feny-lo)-piperydyno-l-karboksylowego o temperaturze topnienia 105-107°C.

Przykład C. Ester4-[4-(metylo-cykloheksylo)-fenylo]-etoksykarbaminowy

Zawiesinę 15,95 g mieszaniny bromku metylotrifenylofosfoniowego/amidku sodu (38,3 mmoli bromku metylotrifenylofosfoniowego) w 300 ml tetrahydrofuranu miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się roztwór 10,0 g (3 8,3 mmoli) estru [4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-etoksykarbaminowego w 120 ml tetrahydrofuranu i gotuje przez noc pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość poddaj e chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu ety łu/heksanu 1:3. Otrzymuj e się 6,1 g (61%) estru [4-(4-metyleno-cykIoheksylo)-fenylo]-etoksykarbaminowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 98°C.

Przykład CL cis- i trans-4-(4-cyjano-cykloheksylo)-anilina

Do zawiesiny 278 mg (1,5 mmoli) 4-(4-okso-cykloheksylo)-aniliny i 370 mg (1,9 mmoli) izocyjanku tolueno-4-sulfonylometylowego w 5 ml 1,2-dimetoksyetanu i 0,15 ml etanolu wprowadza się porcjami w temperaturze -10°C 392 mg (3,5 mmoli) ΙΙΙ-rz.butanolanu potasu. Następnie miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -5°C i w ciągu dalszych 70 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się 25 ml wody i 10 ml nasyconego roztworu soli kuchennej i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml dichlorometanu. Fazę organiczną suszy się za pomocą siarczanu sodu i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2 i otrzymuje 165 mg (56%) 4-(4-cyjano-cykloheksylo)-aniliny o temperaturze topnienia 132-140°C.

Przykład CIL Ester cis-[4-(4-cyjano-cykloheksylo)-fenylo]-etoksykarbaminowy i ester trans- [4-(4-cyj ano-cy kloheksy lo)-fenylo] -etoksykarbamino wy

Do roztworu 2,75 g (14 mmoli) cis- i trans-4-(4-cyjanocykloheksylo)-aniliny w 50 ml tetrahydrofuranu i 4 ml wody wprowadza się 1,74 g (21 mmoli) wodorowęglanu sodu i po upływie 15 minut 1,46 (15,3 mmoli) chloromrówczanu etylowego rozpuszczonego w 5 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik, pozostałość zawiesza w 100 ml dichlorometanu i ekstrahuje wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2 i otrzymuje 630 mg (17%) estru trans-[4-(4-cyjano-cykloheksylo)-fenylo]-etoksykarbaminowego

180 663 w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 145°C i 80 mg (2%) estru cis-[4-(4-cyjanocykloheksylo)-fenylo]-etoksykarbaminowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 110°C oraz 2,5 g (67%) frakcji mieszanej cis-trans.

Przykład CIII. Ester 4-cykloheksylo-3-nitrofenylo-etoksykarbaminowy

Do mieszaniny 1,97 g (8,9 mmoli) 4-cykloheksylo-3-nitroaniliny i 1,13 (13,4 mmoli) wodorowęglanu sodu i 25 ml tetrahydrofuranu i 1,7 ml wody wprowadza się 1,07 g (9,9 mmoli) chloromrówczanu etylowego rozpuszczonego w 5 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu. Otrzymuje się 2,44 g (93%) żółtego oleju.

MS: m/e (% piku podstawowego): 292 (M⁺, 7), 275 (100), 247 (14), 229 (27), 201 (18), 41 (26).

Przykład CIV. 3-chloro-4-cykloheksyIoanilina

Mieszaninę 1,0 g (5 mmoli) 4-cykloheksylo-nitrobenzenu i 0,1 g chlorku żelazowego (III) ogrzewa się do temperatury 60°C. Po stopieniu cykloheksylonitrobenzenu poprzez energicznie mieszanąmieszaninę przepuszcza się w ciągu 15 minut gazowy chlor. Następnie dodaje się 20 ml wody z lodem i ekstrahuje eterem. Eter oddestylowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 60 ml metanolu. Następnie dodaje się 2,5 g (25 mmoli) chlorku miedziawego i porcjami 1,6 g (29 mmoli) borowodorku potasu. Po upływie 30 minut mieszania mieszaninę przenosi się do 0,5 litra wody i ekstrahuje eterem. Następnie suszy się nad siarczanem sodu, oddestylowuje eter i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu 9:1 i otrzymuje 0,68 g oleju.

MS: m/e (% piku podstawowego): 209 (M⁺, 75), 166 (100), 140 (75), 131 (62).

Przykład CV. Ester (3-chloro-4-cykloheksylofenylo)-etoksykarbaminowy

Do mieszaniny 0,59 (2,8 mmoli) 3-chloro-4-cykloheksyloaniliny i 0,36 g (4,2 mmoli) wodorowęglanu sodu w 10 ml tetrahydrofuranu i 0,75 ml wody wprowadza się 0,34 g (3,1 mmoli) chloromrówczanu etylowego rozpuszczonego w 1 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przenosi do 25 ml wody i ekstrahuje dichlorometanem. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/dichlorometanu 2:1 otrzymuje się 0,47 g (59%) oleju.

MS: m/e (% piku podstawowego): 281 (M⁺, 100), 238 (18), 225 (12), 212 (34), 192 (23), 166(19), 140 (20).

Przykład A. Wytworzone w powyższych przykładach związki o wzorze 1 można stosować jako substancję czynną do wytwarzania znanymi metodami preparatów farmaceutycznych o następującym składzie:

1. Kapsułki a 100 mg

Substancja czynna	100,0 mg
Laktoza sproszkowana	104,7 mg
Talk	12,0 mg
Stearynian magnezu	3,0 mg
Skrobia kukurydziana	70,0 mg
Hydroksypropylometyloceluloza	10,0 mg
Sulfobursztynian dioktylosodowy	0,3 mg
	300 mg
2. Tabletki a 50 mg
Substancja czynna	50,0 mg
Laktoza sproszkowana	50,0 mg
Celuloza mikrokrystaliczna	82,0 mg
Sodowa pochodna karboksymetyloskrobi	. 15,0 mg
Stearynian magnezu	3,0 mg

200 mg

36	180 663
3. Czopki a 500 mg Substancja czynna Masa czopkowa 4. Czopki ά 500 mg Substancja czynna Masa czopkowa	500 mg do 2000 mg 500 mg do 2000 mg

5. Miękkie kapsułki żelatynowe a 100 mg

Substancja czynna 100 mg

Trigliceryd średniołańcuchowy 300 mg

400 mg

180 663

Wzór 1α

=. OH

X< λ-ΝΗ\Α^·0Η

Wzo'r 2

180 663

Wzór 3 ।—rw θγ° o

Wzór 4

O

Wzór 5

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 6,00 zł.

Claims (21)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodne oksazolidyn-2-onu o ogólnym o wzorze 1, w którym R oznacza niższą grupę alkilową, X oznacza grupę C₃-C₇ cykloalkenylową, grupę bicyklo(2.2.1 )hept-2-ylowąewentualnie podstawioną przez grupę fenylo-2-okso-5-metoksymetylo-oksazolidynylową> grupę bicyklo(2.2.1)/hept-5-en-2-ylową, grupę adamantylową albo grupę C₃-C₇ cykloalkilową lub piperydynylową ewentualnie jedno- lub wielopodstawionąprzez atomy chlorowca, grupy aminowe, niższe grupy alkilowe, grupy nitrylowe, grupy okso, grupy hydroksyiminowe, grupy etylenodioksy, albo przez grupy -OR¹, w których R¹ oznacza grupę -CH(C6H5)2 -(CH2)nC6H5, niższą grupę alkilową, atom wodoru, grupę -(CH2)nNHCOCH3, -(CH2)nNH2, -(CH2)nSOCH3, -(CH2)nCN, -(CH2)nSCH3, -(CH2)nSO2CH3, grupę -CO-niż.alkilową, grupę -COC6H5, ewentualnie podstawioną grupę oksazolidynylową, albo przez grupę =CR²R³, w której R² oznacza atom wodory albo niższą grupę alkilową, a R³ oznacza atom wodoru, grupę nitrylową, niższą grupę alkilową, grupę fenylową albo grupę COO-niż.alkilową, albo przez grupę -(CH2)_nR⁴, w której R⁴ oznacza grupę nitrylową, grupę aminową, grupę -NHCOCH3, -COCgH5Hal, grupę fenylową, albo grupę hydroksylową, albo przez grupę -COR⁵, w której R’ oznacza niższą grupę alkilową, grupę -CH=CH-C6H₅, -C₆H₅CF₃, -O-C(CH₃)₃ albo grupę 0-niż.alkilową, albo przez grupę -NR⁶R⁷, w której R⁶ oznacza atom wodoru, R⁷ oznacza grupę -(CH2)nNHCOC6H4Hal, n oznacza 1-3, Y¹ oznacza grupę -CH= albo -N=, Y² oznacza grupę -CH=, -C(OH)=, -C(NO2)=, -C(NH₂)=, -C(Hal)= albo -N= oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami.
2. 2. Związki według zastrz. 1, w których R oznacza niższą grupę alkilową, X oznacza grupę C₃-C₇ cykloalkilową lub piperydynową, ewentualnie podstawioną przez niższą grupę alkilową, grupę metylenową, grupę etylenodioksy, atom chlorowca, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, przez grupę hydroksyiminową albo grupę okso, przez grupę -O-(CH₂)₂-R⁸, -O-CO-R⁹ albo przez grupę -NH(CH2)nNHCOC6H4R¹⁰ lub -CH2OH, dalej oznacza grupę bicyklo(2.2.1)hept-2-ylową, ewentualnie podstawioną przez grupę fenylo-2-okso-5-metoksymetylo-oksazolidynylową, grupę bicyklo(2.2.1)hept-5-en-2-ylową albo grupę adamantylową, jeden z podstawników Y¹ i Y² oznacza grupę CH, a drugi oznacza atom azotu, albo obydwa oznaczają grupy CH, R⁸ oznacza grupę -CN albo -CH₂NH₂, R⁹ oznacza niższą grupę alkilową, grupę fenylową albo grupę fenylową podstawioną przez grupę oksazolidynylową, R¹⁰ oznacza atom chlorowca, a n oznacza 1-3.
3. 3. Związki według zastrz. 2, w których X oznacza grupę cykloheksyIową albo grupę cykloheksylowapodstawionąprzez grupę okso, grupę hydroksylową, grupę hydroksyiminową, grupę metoksylową, grupę -O(CH₂)₂CN albo przez grupę -O(CH₂)₃NH₂, R oznacza atom wodoru albo grupę metylową, a Y¹ i Y² oznaczają grupy CH.
4. 4. (RS)-3-(4-cykloheksylo-fenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on.
5. 5. (R)-3-(4-cykloheksylo-fenylo)-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on.
6. 6. (R)-3-[4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on.
7. 7. (RS)-3-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazDlidyn-3-ylo-fenylo)-cykloheksyloksy]-propionitryl.
8. 8. (RS)-3-[4-(cis -albo trans-4-hydroksy-4-metylocykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on.
9. 9. (RS)-3-[4-(cis- albo trans-4-hydroksymetylo-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on.
10. 10. (RS)-3-[4-(4-okso-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on, (RS)-3-[4-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on, (RS)-3-[4-(4-hydroksy-imino-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on,

    180 663 (R)-3-[4-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on, (RS)-3-[4-(trans-4-metoksy-cykloheksylo)-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on, ester (RS)-trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyłowy kwasu octowego.
11. 11. Związki według zastrz. 1, w których X oznacza grupę bicyklo(2.2.1 )hept-2-ylową albo grupę bicyklo(2.2. l)hept-5-en-2-ylową.
12. 12. 3-[(lRS,2RS,4SR)-4-bicyklo(2.2.1)hept-2-ylo-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on i

    3 - [(1 RS ,2SR,4RS)-4-bicyklo(2.2.1 )hept-5 -en-2-y lo-fenylo] -5 -metoksymety lo-oksazolidyn-2-on.
13. 13. Związki według zastrz. 1, w których X oznacza grupę cykloheksylową lub piperydynową podstawioną przez grupę -CH₂CN, -COCH=CH-C₆H₅,0(CH₂)NH₂ albo -OCH₂CN, R oznacza grupę metylową, a Y¹ i Y² oznaczają grupy CH.
14. 14. (RS)-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksylo]-acetonitryl.
15. 15. (R)-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksylo]-acetonitryl.
16. 16. (RS)-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-l-(l-okso-3-fenylo-2-(E)-propenylo)-piperydyna.
17. 17. (RS)-3-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksylowy]-etanoamina. ,
18. 18. (R)-[trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-acetonitryl.
19. 19. (RS)-trans-4-[4-(5-metoksymetylo-2-okso-oksazolidyn-3-ylo)-fenylo]-cykloheksyloksy]-acetonitryl.
20. 20. (R)-3-[4-[trans-4-(3-amino-propoksy)-cykloheksylo]-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyn-2-on.
21. 21. Środek leczniczy, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym R oznacza niższą grupę alkilową X oznacza grupę C₃-C₇cykloalkenylową grupę bicyklo(2.2.1)hept-2-ylową ewentualnie podstawioną przez grupę fenylo-2-okso-5-metoksymetylo-oksazolidynylową grupę bicyklo(2.2.1)hept-5-en-2-ylową grupę adamantylową albo grupę C₃-C₇cykloalkilową lub piperydynylową ewentualnie jedno- lub wielopodstawioną przez atomy chlorowca, grupy aminowe, niższe grupy alkilowe, grupy nitrylowe, grupy okso, grupy hydroksyiminowe, grupy etylenodioksy, albo- przez grupy -OR¹, w których R¹ oznacza grupę -CH(C6H5)2, -(CH2)nC6H5, niższą grupę alkilową atom wodoru, grupę-(CH2)nNHCOCH3, -(CH2)nNH2, -(CH2)nSOCH3, (CH2)nCN, -(CH2)nSCH3, -(CH2)nSO2CH3, grupę -CO-niż.alkilową grupę -COC6H5, ewentualnie podstawioną grupą oksazolidynylową albo przez grupę =CR²R³, w której R² oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową a R³ oznacza atom wodoru, grupę nitrylową niższą grupę alkilową grupę feny Iową albo grupę COO- niż.alkilową albo przez grupę -(CH2)_nR⁴, w której R⁴ oznacza grupę nitrylową grupę aminową grupę -NHCOCH3, -COC6H5Hal, grupę fenylową albo grupę hydroksylową albo przez grupę -COR⁵, w której R⁵ oznacza nizszą grupę alkilową grupę-CH=CH-C6H₅, -C₆H₅CF₃, -O-C(CH₃)₃ albo grupę -O-niż.alkilową albo przez grupę -NR⁶R⁷, w której R⁶ oznacza atom wodoru, R⁷ oznacza grupę -(CH2)nNHCOC6H4Hal, n oznacza 1 -3, Y¹ oznacza grupę -CH= albo -N=, Y² oznacza grupę -CH=, -C(OH)=, -C(NO2)=, -C(NH₂)=, -C(Hal)= albo -N= oraz terapeutycznie obojętne podłoże.

    * * *