CZ281370B6

CZ281370B6 - Způsob přípravy pevných farmaceutických kompozic

Info

Publication number: CZ281370B6
Application number: CS92261A
Authority: CZ
Inventors: Sándor Dr. Erdos; Dénes Bezzegh; Erzsébet Bárczay; Olga Magyar; Katalin Sümeg; János Egri
Original assignee: Egis Gyógyszergyár
Priority date: 1991-01-30
Filing date: 1992-01-29
Publication date: 1996-09-11
Also published as: HU209564B; DE69213038T2; EP0497331A3; HU910318D0; EP0497331B1; EP0497331A2; US5240662A; SK279608B6; DE69213038D1; GR3021242T3; RU2076700C1; HUT60131A; ES2093118T3; JPH0570345A; ATE141801T1; CS26192A3

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy pevných farmaceutických kompozic. Přesněji se vynález týká způsobu přípravy tablet zajišujících zvýšené uvolňování účinné látky, přičemž tablety obsahují jako účinnou látku směs L-3,4-dihydroxyfenylalaninu a L-alfa-hydrazino-alfa-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropionovou kyselinu v hmotnostním poměru 3-12:1, který spočívá ve smísení buď L3,4-dihydroxyfenylalaninu nebo L-alfa-hydrazinoalfa-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropionové kyseliny nebo obou těchto složek s hydrofilním ředidlem, výhodně s laktózou a/nebo mikrokrystalickou celulózou a popřípadě s barvivem, smísení takto získané směsi s pomocnými činidly běžně užívanými pro přípravu tablet a popřípadě s další účinnou látkou, dále s roztokem stearinu ve vhodném rozpouštědle, výhodně v alkanolu obsahujícím 2 až 4 atomy uhlíku, sušení a granulaci získané směsi, popřípadě přimísení dalších pomocných činidel k suchému granulátu a v lisování této směsi do tablet obsahujících 50 až 70 % hmotnostních účinné láŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy tablet nebo filmem potažených tablet, přesněji pak tablet se zvýšeným uvolňováním účinné látky. Jako účinnou látku obsahují tablety směs L-3,4-dihydroxyfenylalaninu a L-a-hydrazino-a-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropionové kyseliny v hmotnostním poměru 3-12 : 1.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že L-3,4-dihydroxyfenylalanin (levodopa) v kombinaci s kyselinou L-a-hydrazino-a-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropionovou (carbidopa) je použitelný při léčbě Parkinsonovy nemoci (amer.pat.spis 3 769 424). I když v popisné části tohoto spisu je zmínka o přípravě farmaceutických přípravků, obsahujících jako účinnou složku směs levodopa a carbidopy v hmotnostním poměru 0,2-8 : 1, žádný takový přípravek ani způsob jeho přípravy není tamže popsán.

Vzhledem ke zvýšeným nárokům na tablety se zvýšeným uvolňováním účinné látky, které obsahují jako účinnou složku levodopa v kombinaci a carbidopa, které jsou specifikovány v US lékopisu XXII (str.226), platném od 01.01.1990, by nejméně 80% z obsahu účinné látky v tabletě se mělo uvolnit v 0,1 N roztoku chlorovodíku za definovaných podmínek během 30 minut. Ani složení tablet, vyhovujících těmto nárokům, a tedy ani způsob jejich přípravy není ve zmíněném lékopisu uveden.

Podstata vynálezu

Cílem vynálezu je způsob přípravy tablet, zajišťující zrychlené uvolnění účinných složek, tedy 80% za podmínek v citovaném lékopisu během 5 až 10 min v 0,1 N roztoku chlorovodíku s tím, že tablety vyhovují obvyklým nárokům na kvalitu, jsou pevné atd.

Podle vynálezu je vyvinut způsob přípravy tablet nebo tenkou vrstvou potažených tablet se zvýšeným uvolňováním účinné látky, kde tablety obsahují hmotnostně 55 až 70% účinných složek, sestávajících z levodopa, tedy L-3,4-dihydroxyfenylalaninu a carbidopa , tedy L-alfa-hydrazino-alfa-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropionové kyseliny v hmotnostním poměru 3,5-10:1. Způsob je vyznačený tím, že se aktivní složky smísí s hmotnostně 20 až 33% hydrofilních ředidel, přednostně s laktózou a/nebo mikrokrystalickou celulózou a popřípadě s barvivém, takto získaná směs se promísí s pomocnými činidly, užívanými běžně při přípravě tablet a popřípadě s dalšími účinnými látkami, dále s roztokem stearinu ve vhodném rozpouštědle, přednostně alkanolu, obsahujícím 2 až 4 atomy uhlíku, takto získaná směs se vysuší a granuluje, popřípadě se k vysušenému granulátu přimísí další pomocné činidlo/a/ a směs se slisuje do tablet, obsahujících 50 až 70 % hmotnostních účinné látky a je-li třeba, nanese se tenká vrstva /film/ na povrch takto připravených tablet.

-1CZ 281370 B6

Carbidopa se užívá výhodně ve formě monohydrátu. Výraz L-alfa-hydrazino-alfa-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropionová kyselina zahrnuje jak bezvodý carbidopa, tak i jeho monohydrát.

Ve způsobu podle vynálezu je rychlé uvolnění účinné látky zajištěno smísením některé z účinných látek, nebo jich obou, s hydrofilním ředidlem, výhodně s laktózou a/nebo s mikrokrystalickou celulózou, využitím střihové síly, t.j. zpracováním směsi např. v kladivovém mlýnu nebo drtiči s ozubenou deskou, nebo užitím lopatkového míchadla vysokootáčkového hnětače.

Vhodný vzhled a mechanická stabilita tablet podle vynálezu je zajištěna agregací se stearinem, rozpuštěným v organickém rozpouštědle, přičemž stearin se užívá obecně v množství 1,5 až 2,5 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost hotové tablety. Jako organické rozpouštědlo se užívá výhodně ethanol nebo isopropanol. Organický roztok stearinu může obsahovat také pojivo, jako je polymer esteru methylmethakrylové kyseliny. Tento krok je považován za příčinu rychlého uvolnění účinných látek.

Výše uvedené účinky použití stearinu nemohly být dříve pozorovány. Podle našich zkušeností, směřujících k přípravě tablet se zvýšeným uvolňováním účinné látky, obsahujících jako účinnou látku směs levodopa a carbidopa v hmotnostním poměru 3-12:1, bez použití stearinu, rozpuštěného v organickém rozpouštědle, dochází k agregaci, tablety se přilepují k čelní ploše razidla během lisování. Proto tímto způsobem nemohou být získány ani tablety vhodného vzhledu, ani nemůže být dosaženo uvolnění účinných látek v žádaném poměru.

Stearin se užívá jako mazadlo při přípravě tablet /J. Am. Pharm. Ass., 45 /1/, 51 /1956/; 49 /1/, 35 /1960// v množství asi 1 % hmotnostní, výhodně v množství nepřevyšujícím 1 % hmotnostní. Na základě praktických zkušeností pouhá přítomnost stearinu může vést k lepení tablet, proto je překvapující, že jeho aplikací se tento jev eliminuje. Kromě toho, protože stearin je nerozpustný ve vodě, mohlo by se předpokládat, že v jeho přítomnosti by bylo uvolnění účinné látky zpomaleno.

Podle vynálezu se stearin používá v množství nejméně 1,5 % vztaženo na hmotnost hotové tablety.

Po zpracování s hydrofilním ředidlem, jako je například laktóza a/nebo mikrokrystalická celulóza, se jako konvenční farmaceutické pomocné činidlo užívá např. další ředidlo, celulóza, dezintegrační činidlo, výhodně karboxymethylcelulóza nebo nepatrně substituovaná hydroxypropylcelulóza, a pojivo, výhodně polymer esteru kyseliny methylmethakrylové.

Předpokládá se použití především nízkosubstituované hydroxypropylcelulózy, která může fungovat jednak jako pojivo, jednak jako dezintegrátor.

Jestliže se obě účinné látky zpracují s hydrofilním rozpouštědlem /y/, přidají se k nim pouze výše uvedená pomocná činidla, běžně užívaná při přípravě tablet, a roztok stearinu. Jestliže se s hydrofilním rozpouštědlem zpracuje pouze jedna z účinných

-2CZ 281370 B6 látek, obvykle carbidopa, zavede se do takto získané směsi další složka, dále pomocná činidla a roztok stearinu.

Po granulaci se mohou užít jako další pomocná činidla, běžně používaná pro přípravu tablet, např. dezintegrátory, výhodně karboxymethylcelulóza, antiadheziva, výhodně mastek, kluzné látky, výhodně koloidní oxid křemičitý nebo mazadla, výhodně stearát hořečnatý.

Tablety získané tabletováním se mohou, je-li třeba, potáhnout povlakem metodami o sobě známými.

Jestliže se mají vyrobit tablety v hmotě barevné, je výhodné smísit barvivo s účinnou látkou /látkami/ a s hydrofilním ředidlem /ředidly/ za použití střihové síly. Je možno rovněž postupovat tak, že se nejprve zbarví hydrofilní ředidlo /a/ vodným roztokem barviva a po vysušení se smísí takto získaná směs s účinnou látkou /látkami/ použitím střihové síly. Dále se pak v obou případech postupuje tak, že se ke směsi přidají další pomocné látky a směs se hněte s roztokem stearinu.

Zbarvení se může rovněž provést pomocí povlaku.

Způsob podle vynálezu poskytuje tablety rychle uvolňující účinnou látku. Příslušná kvalita tablet je zajištěna, aniž by se bezdůvodně zvýšilo množství pomocných látek, takže obsah účinné látky v tabletách podle vynálezu může být až 70 %.

Vynález je podrobně ilustrován následujícími příklady, které nemají omezující charakter.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Směs 1 720 g laktózy a 1 720 g porézní mikrokrystalické celulózy se důkladně zvlhčí vodným roztokem 2 g indigokarmínu a potom se vysuší. Získaná barevná směs se smísí s 10 kg levodopa a 1 080 g carbidopa monohydrátu, potom se zpracuje v drtiči s ozubenou deskou, typu Alpin. K získanému rozdrcenému produktu se přidá 800 g polymeru esteru kyseliny methylmethakrylové /Eudragit L 100/ a 160 g zesítované karboxymethylcelulózy a hněte se v hnětači s roztokem 280 g stearinu ve 2 200 g ethanolu. Potom se směs vysuší a znovu granuluje. K suchému granulátu se přimísí 400 g mastku, 80 g stearátu horečnatého, 20 g koloidního oxidu křemičitého /Aerosil, vyrábí Degussa/ a 140 g zesítované karboxymethylcelulózy a směs se lisuje do tablet o průměru 10 mm. Získají se tak tablety o hmotnosti 0,41005 g, mající následující složení:

levodopa carbidopa monohydrát laktóza mikrokrystalická celulóza barvivo /indigokarmín/ polymer esteru kyseliny methylmethakrylové zesítovaná karboxymethylcelulóza stearin

0,250 g 0,027 g 0,043 g 0,043 g 0,00005 g 0,020 g 0,0075 g 0,007 g

-3CZ 281370 B6 mastek stearát hořečnatý koloidní oxid křemičitý

0,010 g 0,002 g 0,0005 g

0,41005 g

Uvolnění účinné látky z takto připravených tablet máno metodou, specifikovanou v US lékopisu XXII /str. hmotnostních účinných látek se uvolnilo během 5 minut.

bylo zkou226/. 85 %

Příklad 2

Směs 1 204 g laktózy a 3 393,6 g mikrokrystalické celulózy se důkladně zvlhčí vodným roztokem 8,4 g indigokarmínu a vysuší se. Získaná barevná směs se smísí se 7 kg levodopa a se 756 g carbidopa monohydrátu a zpracuje se v drtiči s ozubenou deskou typu Alpin. K rozdrcené směsi se přidá 560 g polymeru esteru kyseliny methylmethakrylové /Eudragit L 100/ a 434 g nízkosubstituované hydroxypropylcelulózy, získaná směs se hněte v hnětači s roztokem 224 g stearinu ve 2 200 g ethanolu, vysuší se a granuluje se. K suchému granulátu se přidá 336 g mastku, 70 g stearátu hořečnatého a 14 g koloidního oxidu křemičitého a směs se lisuje do tablet o průměru 8 mm. Získají se tak tablety o hmotnosti 0,2 g následujícího složení:

levodopa carbidopa monohydrát laktóza mikrokrystalická celulóza barvivo /indigokarmín/ polymer esteru kyseliny methylmethakrylové nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza stearin mastek stearát hořečnatý koloidní oxid křemičitý

0,1000 g 0,0108 g 0,0172 g 0,04848 g 0,00012 g 0,0080 g 0,0002 g 0,0032 g 0,0048 g 0,0010 g 0,0002 g

0,2000 g

Uvolnění účinné látky ze získaných tablet bylo zkoušeno metodou, specifikovanou v US lékopisu XXII /str. 226/. 83 % hmotnostních účinné látky se uvolnilo během 5 minut.

Příklad 3

Tablety následujícího složení se připraví způsobem, uvedeným v příkladu 2:

levodopa carbidopa monohydrát laktóza mikrokrystalická celulóza barvivo /chinolinová žlut/ polymer esteru kyseliny methylmethakrylové nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza stearin

0,1000 g 0,0270 g 0,0200 g 0,0520 g 0,0008 g 0,0100 g 0,0060 g 0,0040 g

-4CZ 281370 B6 mastek stearát hořečnatý koloidní oxid křemičitý

0,0040 g 0,0010 g 0,0002 g

0,2300 g

Příklad 4

Směs 108 g carbidopa monohydrátu a 172 g laktózy se zpracuje v drtiči s ozubenou deskou typu Alpin, potom se smísí s 1 000 g levodopa, 166 g mikrokrystalické celulózy, 48 g polymeru esteru kyseliny methylmethakrylové /Eudragit E 100/ a 16 g zesíťované karboxymethylcelulózy v hnětači. Směs se zvlhčí roztokem 28 g stearinu ve 220 g ethanolu, důkladně se prohněte, vysuší a znovu granuluje. K vysušenému se přidá 52 g zesíťované karboxymethylcelulózy, 40 g mastku, 8 g koloidního oxidu křemičitého /Aerosil, vyrábí Degussa/ a 8 g stearátu hořečnatého a směs se lisuje do tablet o průměru 10 mm. Získají se tak tablety o hmotnosti 0,410 g, následujícího složení:

levodopa carbidopa monohydrát laktóza mikrokrystalická celulóza polymer esteru kyseliny methylmethakrylové zesíťovaná karboxymethylcelulóza stearin mastek koloidní oxid křemičitý stearát hořečnatý

0,250 g 0,0270 g 0,043 g 0,040 g 0,012 g 0,017 g 0,007 g 0,010 g 0,002 g 0,002 g

0,410 g

Uvolnění účinné látky z takto získaných tablet bylo zkoušeno metodou, specifikovanou v US lékopisu XXII /str. 226/. 80 % hmotnostních účinné látky se uvolnilo během 5 minut.

Příklad 5

Postupuje se jako v příkladu 4 s tím rozdílem, že se použije 24 g polymeru kyseliny methylmethakrylové /Eudragit L 100/, 28 g stearinu se rozpustí ve 192 g 12,5 % hmot. roztoku polymeru kyseliny methylmethakrylové v isopropanolu /Eudragit L 12,5 P/ a získaným roztokem se provádí zvlhčení.

Příklad 6

Směs 400 g levodopa, 108 g carbidopa monohydrátu a 104 g laktózy se smíchá v kladivovém mlýnu. Potom se hněte v hnětači s 96 g mikrokrystalické celulózy, 32 g polymeru esteru kyseliny methylmethakrylové /Eudragit L 100/, 4 g zesítované karboxymethylcelulózy a roztokem 16 g stearinu ve 125 g ethanolu, suší se a granuluje. K suchému granulátu se přimísí 48 g zesítované karboxymethylcelulózy, 24 g mastku, 4 g koloidního oxidu křemičitého a 4 g stearátu hořečnatého a směs se lisuje do tablet o průměru 8 mm. Získají se tak tablety o hmotnosti 0,21 g následujícího složení:

-5CZ 281370 B6 levodopa carbidopa monohydrát laktóza polymer esteru kyseliny methylmethakrylové mikrokrystalická celulóza zesíťovaná karboxymethylcelulóza stearin mastek koloidní oxid křemičitý stearát hořečnatý

0,100 g 0,027 g 0,026 g 0,008 g 0,024 g 0,013 g 0,004 g 0,006 g 0,001 g 0,001 g

0,210 g

Uvolnění účinné látky z takto získaných tablet bylo zkoušeno metodou, specifikovanou v US lékopisu XXII /str. 226/. 80 % hmotnostních účinné složky se uvolnilo během 5 minut.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy tablet nebo filmem potažených tablet se zvýšeným uvolňováním účinné látky, kdy řečené tablety obsahují hmotnostně 55 až 70% účinných složek, sestávajících z levodopa, tedy L-3,4-dihydroxyfenylalaninu, a carbidopa, tedy L-a-hydrazino-a-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropionové kyseliny v hmotnostním poměru 3,5-10 : 1, vyznačující se tím, že se aktivní složky smíchají s hmotnostně 20 až 33% hydrofilních ředidel, tedy s laktózou a mikrokrystalickou celulózou, dále s pomocnými činidly, jak jsou běžně používána při přípravě tablet, vzniklá směs se následně míchá s hmotnostně 1,5 až 2% roztoku stearinu v alkanolu se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, a po vysušení se takto získaná směs granuluje, do vysušeného granulátu se přimíchávají další pomocná obvyklá činidla a ze směsi se vylisují tablety.
2. Způsob přípravy tablet nebo filmem potažených tablet podle nároku 1, vyznačující se tím, že se filmová krycí vrstva nanáší na povrch tablet.