SK279608B6

SK279608B6 - Spôsob prípravy tabletiek so zvýšeným uvoľňovaním

Info

Publication number: SK279608B6
Application number: SK261-92A
Authority: SK
Inventors: S�Ndor Erdos; D�Nes Bezzegh; J�Nos Egri; Erzs�Bet B�Rczay; Olga Magyar; Katalin S�Meg
Original assignee: Egis Gy�Gyszergy�R
Priority date: 1991-01-30
Filing date: 1992-01-29
Publication date: 1999-01-11
Also published as: HU910318D0; HUT60131A; EP0497331B1; JPH0570345A; EP0497331A2; CZ281370B6; DE69213038T2; DE69213038D1; ES2093118T3; GR3021242T3; HU209564B; ATE141801T1; US5240662A; EP0497331A3; RU2076700C1; CS26192A3

Description

Vynález sa týka spôsobu prípravy tabletiek alebo filmom potiahnutých tabletiek, presnejšie potom tabletiek so zvýšeným uvoľňovaním účinnej látky. Ako účinnú látku obsahujú tabletky zmes L-3,4-dihydroxyfenylalanínu a L-a-hydrazino-a-metyl-3,4-dihydroxyfenylpropiónovej kyseliny v hmotnostnom pomere 3 až 12 : 1.

Doterajší stav techniky

Je známe, že L-3,4-dihydroxyfenylalanín (levodopa) v kombinácii s kyselinou L-a-hydrazino-a-metyl-3,4-dihydroxyfenylpropiónovou (carbidopa) je použiteľný pri liečení Parkinsonovej choroby (americký patentový spis 3 769 424). I keď v opisnej časti tohto spisu je zmienka o príprave farmaceutických prípravkov, obsahujúcich ako účinnú zložku zmes levodopa a carbidopa v hmotnostnom pomere 0,2 až 8 : 1, žiadny takýto prípravok ani spôsob jeho prípravy tam nie je opísaný.

Vzhľadom na zvýšené nároky na tabletky so zvýšeným uvoľňovaním účinnej látky, ktoré obsahujú ako účinnú zložku levodopa v kombinácii s carbidopa, ktoré sú špecifikované v US liekopise XXII (str. 226), platnom od 01.01.1990, by najmenej 80 % obsahu účinnej látky v tabletke sa malo uvoľniť v 0,1 N roztoku chlorovodíka za definovaných podmienok v priebehu 30 minút. Ani zloženie tabletiek, vyhovujúcich týmto nárokom, a teda ani spôsob ich prípravy nie je v uvedenom liekopise uvedený.

Podstata vynálezu

Cieľom vynálezu je spôsob prípravy tabletiek, zaisťujúci urýchlené uvoľnenie účinných zložiek, teda 80 % za podmienok v citovanom liekopise v priebehu 5 až 10 minút, v 0,1 N roztoku chlorovodíka s tým, že tabletky vyhovujú bežným nárokom na kvalitu, sú pevné atď.

Podľa vynálezu je vyvinutý spôsob prípravy tabletiek alebo tenkou vrstvou potiahnutých tabletiek, so zvýšeným uvoľňovaním účinnej látky, kde tabletky obsahujú ako účinnú látku zmes L-3,4-dihydroxyfenylalanínu a L-a-hydrazino-a-metyl-3,4-dihydroxyfenylpropiónovej kyseliny v hmotnostnom pomere 3 až 12 : 1. Spôsob sa vyznačuje tým, že sa zmieša L-3,4-dihydroxyfenylalanín alebo L-a-hydrazino-a-metyl-3,4-dihydroxyfenylpropiónová kyselina, alebo obidve látky s hydrofilným riedidlom, prednostne s laktózou a/alebo mikrokryštalickou celulózou a prípadne s farbivom, takto získaná zmes sa premieša s pomocnými činidlami používanými bežne pri príprave tabletiek a pripadne s ďalšími účinnými látkami, ďalej s roztokom stearínu vo vhodnom rozpúšťadle, prednostne alkanole obsahujúcom 2 až 4 atómy uhlíka, takto získaná zmes sa vysuší a granuluje, prípadne sa k vysušenému granulátu primieša ďalšie pomocné činidlo (a) a zmes sa zlisuje do tabletiek obsahujúcich 50 až 70 % hmotnostných účinnej látky a ak je treba, nanesie sa tenká vrstva (film) na povrch takto pripravených tabletiek.

Carbidopa sa používa výhodne vo forme monohydrátu. Výraz „L-a-hydrazino-a-metyl-3,4-dihydroxyfenylpropiónová kyselina“ zahŕňa tak bezvodé carbidopa, ako i jeho monohydrát.

V spôsobe podľa vynálezu je rýchle uvoľnenie účinnej látky zaistené zmiešaním niektorej z účinných látok alebo ich obidvoch, s hydrofilným riedidlom, výhodne s laktózou a/alebo s mikrokryštalickou celulózou, využitím strihovej sily, t. j. spracovaním zmesi napr. v kladivovom mlyne alebo drviči s ozubenou doskou alebo použitím lopatkového miešadla vysokootáčkového miesiča.

Vhodný vzhľad a mechanická stabilita tabletiek podľa vynálezu je zaistená agregáciou so stearínom rozpusteným v organickom rozpúšťadle, pričom stearín sa používa všeobecne v množstve 1,5 až 2,5 % hmotnostných, vzťahujúc na hmotnosť hotovej tabletky. Ako organické rozpúšťadlo sa používa výhodne etanol alebo izopropanol. Organický roztok stearínu môže obsahovať tiež spojivo, ako je polymér esteru metylmetakrylovej kyseliny. Tento krok sa pokladá za príčinu rýchleho uvoľnenia účinných látok.

Uvedené účinky použitia stearínu nemohli byť skôr pozorované. Podľa našich skúseností smerujúcich k príprave tabletiek so zvýšeným uvoľňovaním účinnej látky obsahujúcej ako účinnú látku zmes levodopa a carbidopa v hmotnostnom pomere 3 až 12 : 1, bez použitia stearínu rozpusteného v organickom rozpúšťadle dochádza k agregácii, tabletky sa prilepujú k čelnej ploche razidla počas lisovania. Preto týmto spôsobom nemôžu byť získané ani tabletky vhodného vzhľadu, ani sa nemôže dosiahnuť uvoľnenie účinných látok v žiadanom pomere.

Stearín sa používa ako mazadlo pri príprave tabletiek (J. Am. Pharm. Ass., 45 (1), 51 (1956); 49 (1), 35 (1960)) v množstve asi 1 % hmotnostné, výhodne v množstve neprevyšujúcim 1 % hmotnostné. Na základe praktických skúseností iba prítomnosť stearínu môže viesť k lepeniu tabletiek, preto je prekvapujúce, že jeho aplikáciou sa tento jav eliminuje. Okrem toho, pretože stearín je nerozpustný vo vode, mohlo by sa predpokladať, že v jeho prítomnosti by bolo uvoľnenie účinnej látky spomalené.

Podľa vynálezu sa stearín používa v množstve najmenej 1,5 %, vzťahujúc na hmotnosť hotovej tabletky.

Po spracovaní s hydrofilným riedidlom, ako je napríklad laktóza a/alebo mikrokryštalická celulóza, sa ako konvenčné farmaceutické pomocné činidlo používa napr. ďalšie riedidlo, celulóza, dezintegračné činidlo, výhodne karboxymetylcelulóza alebo nepatrne substituovaná hydroxypropylcelulóza, a spojivo, výhodne polymér esteru kyseliny metylmetakrylovej.

Predpokladá sa použitie predovšetkým nízkosubstituovanej hydroxypropyl-celulózy, ktorá môže fungovať jednak ako spojivo, jednak ako dezintegrátor.

Ak sa obidve účinné látky spracujú s hydrofilným rozpúšťadlom (y), pridajú sa k nim iba uvedené pomocné činidlá bežne používané pri príprave tabletiek a roztok stearínu. Ak sa s hydrofilným rozpúšťadlom spracuje iba jedna z účinných látok, zvyčajne carbidopa, zavedie sa do takto získanej zmesi ďalšia zložka, ďalej pomocné činidlá a roztok stearínu.

Po granulách sa môžu použiť ako ďalšie pomocné činidlá bežne používané na prípravu tabletiek, napríklad dezintegrátory, výhodne karboxymetylcelulóza, antiadhezíva, výhodne mastenec, klzné látky, výhodne koloidný oxid kremičitý alebo mazadlá, výhodne stearát horečnatý.

Tabletky získané tabletkovaním sa môžu, ak je potrebné, potiahnuť povlakom známymi metódami.

Ak sa majú vyrobiť tabletky v hmote farebné, je výhodné zmiešať farbivo s účinnou látkou (látkami) a s hydrofilným riedidlom (riedidlami) s použitím strihovej sily. Je možné rovnako postupovať tak, že sa najprv sfarbí hydrofilné riedidlo (a) vodným roztokom farbiva a po vysušení sa zmieša takto získaná zmes s účinnou látkou (látkami) použitím strihovej sily. Ďalej sa potom v obidvoch prípadoch postupuje tak, že sa k zmesi pridajú ďalšie pomocné látky a zmes sa miesi s roztokom stearínu.

Sfarbenie sa môže rovnako zrealizovať pomocou povlaku.

Spôsob podľa vynálezu poskytuje tabletky rýchlo uvoľňujúce účinnú látku. Príslušná kvalita tabletiek je zabezpečená bez toho, aby sa bezdôvodne zvýšilo množstvo pomocných látok, takže obsah účinnej látky v tabletkách podľa vynálezu môže byť až 70 %.

Vynález je podrobne ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré nemajú obmedzujúci charakter.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Zmes 1 720 g laktózy a 1 720 g poréznej mikrokryštalickej celulózy sa dôkladne navlhčí vodným roztokom 2 g indigokarmínu a potom sa vysuší. Získaná farebná zmes sa zmieša s 10 kg levodopa a 1 080 g carbidopa monohydrátu, potom sa spracuje v drviči s ozubenou doskou typu Alpin. K získanému rozdrvenému produktu sa pridá 800 g polyméru esteru kyseliny metylmetakrylovej (Eudragit L 100) a 160 g zosieťovanej karboxymetylcelulózy a miesi sa vmiesiči s roztokom 280 g stearínu s 2 200 g etanolu. Potom sa zmes vysuší a znova granuluje. K suchému granulátu sa primieša 400 g mastenca, 80 g stearátu horečnatého, 20 g koloidného oxidu kremičitého (Aerosil, vyrába Degussa) a 140 g zosieťovanej karboxymetylcelulózy a zmes sa lisuje do tabletiek s priemerom 10 mm. Získajú sa tak tabletky s hmotnosťou

0,41005 g, s nasledujúcim zložením:

levodopa 0,250g carbidopa monohydrát 0,027g laktóza 0,043g mikrokryštalická celulóza 0,043g farbivo (indigokarmín) 0,00005 g polymér esteru kyseliny metylmetakrylovej 0,020g zosieťovaná karboxymetylcelulóza 0,0075 g stearín 0,007g mastenec 0,010g stearát horečnatý' 0,002g koloidný oxid kremičitý 0,0005 g

0,41005 g

Uvoľnenie účinnej látky z takto pripravených tabletiek bolo skúmané metódou špecifikovanou v US liekopise XXII (str. 226). 85 % hmotnostných účinných látok sa uvoľnilo v priebehu 5 minút.

Príklad 2

Zmes 1 204 g laktózy a 3 393,6 g mikrokryštalickej celulózy sa dôkladne navlhčí vodným roztokom 8,4 g indigokarmínu a vysuší sa. Získaná farebná zmes sa zmieša so 7 kg levodopa a so 756 g carbidopa monohydrátu a spracuje sa v drviči s ozubenou doskou typu Alpin. K rozdrvenej zmesi sa pridá 560 g polyméru esteru kyseliny metylmetakrylovej (Eudragit L 100) a 434 g nízkosubstituovanej hydroxypropylcelulózy, získaná zmes sa miesi v miesiči s roztokom 224 g stearínu v 2 200 g etanolu, vysuší sa a granuluje. K suchému granulátu sa pridá 336 g mastenca, 70 g stearátu horečnatého a 14 g koloidného oxidu kremičitého a zmes sa lisuje do tabletiek s priemerom 8 mm. Získajú sa tak tabletky s hmotnosťou 0,2 g nasledujúceho zloženia:

levodopa 0,1000g carbidopa monohydrát 0,0108g laktóza 0,0172g mikrokryštalická celulóza 0,04848 g farbivo (indigokarmín) 0,00012 g polymér esteru kyseliny metylmetakrylovej 0,0080g nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza 0,0002g stearín 0,0032g mastenec 0,0048g stearát horečnatý 0,0010g koloidný oxid kremičitý 0,0002g

0,2000 g

Uvoľnenie účinnej látky zo získaných tabletiek sa skúšalo metódou špecifikovanou v US liekopise XXII (str. 226). 83 % hmotnostných účinnej látky sa uvoľnilo v priebehu 5 minút.

Príklad 3

Tabletky nasledujúceho zloženia sa pripravia spôso-

bom uvedeným v príklade 2:
levodopa	0,1000 g
carbidopa monohydrát	0,0270 g
laktóza	0,0200 g
mikrokryštalická celulóza	0,0520 g
farbivo (chinolínová žltá)	0,0008 g
polymér esteru kyseliny metylmetakrylovej	0,0100 g
nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza	0,0060 g
stearín	0,0040 g
mastenec	0,0040 g
stearát horečnatý	0,0010 g
koloidný oxid kremičitý	0,0002 g
	0,2300 g
Príklad 4
Zmes 108 g carbidopa monohydrátu a 172 g laktózy sa spracuje v drviči s ozubenou doskou typu Alpin, potom sa zmieša s 1 000 g levodopa, 166 g mikrokryštalickej celulózy, 48 g polyméru esteru kyseliny metylmetakrylovej (Eudragit E 100) a 16 g zosieťovanej karboxymetylcelulózy v miesiči. Zmes sa navlhčí roztokom 28 g stearínu v 220 g etanolu, dôkladne sa premiesi, vysuší a znova granuluje. K vysušenému sa pridá 52 g zosieťovanej karboxymetylcelulózy, 40 g mastenca, 8 g koloidného oxidu kremičitého
(Aerosil, vyrába Degussa) a 8 g stearátu	horečnatého a
zmes sa lisuje do tabletiek s priemerom 10	mm. Získajú sa
tak tabletky s hmotnosťou 0,410 g nasledujúceho zloženia:
levodopa	0,250 g
carbidopa monohydrát	0,0270 g
laktóza	0,043 g
mikrokryštalická celulóza	0,040 g
polymér esteru kyseliny metylmetakrylovej	0,012 g
zosieťovaná karboxymetylcelulóza	0,017 g
stearín	0,007 g
mastenec	0,010 g
koloidný oxid kremičitý	0,002 g
stearát horečnatý	0,002 g
	0,410 g
Uvoľnenie účinnej látky z takto získaných tabletiek sa skúšalo metódou špecifikovanou v US liekopise XXII (str.

226). 80 % hmotnostných účinnej látky sa uvoľnilo v priebehu 5 minút.

Príklad 5

Postupuje sa ako v príklade 4 s tým rozdielom, že sa použije 24 g polyméru kyseliny metylmetakrylovej (Eudragit L 100), 28 g stearinu sa rozpustí v 192 g 12,5 % hmotn. roztoku polyméru kyseliny metylmetakrylovej v izopropanole (Eudragit L 12,5 P) a získaným roztokom sa vykonáva zvlhčcnie.

Príklad 6

Zmes 400 g levodopa, 108 g carbidopa monohydrátu a 104 g laktózy sa zmieša vkladivovom mlyne. Potom sa miesi v miesiči s 96 g mikrokryštalickej celulózy, 32 g polyméru esteru kyseliny metylmetakrylovej (Eudragit L 100), 4 g zosieťovanej karboxymetylcelulózy a roztokom 16 g stearinu v 125 g etanolu, suší sa a granuluje. K suchému granulátu sa primieša 48 g zosieťovanej karboxymetyl-celulózy, 24 g mastenca, 4 g koloidného oxidu kremičitého a 4 g stearátu horečnatého a zmes sa lisuje do tabletiek s priemerom 8 mm. Získajú sa tak tabletky s hmotnosťou 0,21 g nasledujúceho zloženia:

zo zmesi sa vylisujú tabletky, na ktorých povrch sa v prípade potreby nanáša krycia vrstva filmu.

Koniec dokumentu levodopa 0,100g carbidopa monohydrát 0,027g laktóza 0,026g polymér esteru kyseliny metylmetakrylovej 0,008 g mikrokryštalická celulóza 0,024g zosieťovaná karboxymetylcelulóza 0,013 g stearín 0,004g mastenec 0,006g koloidný oxid kremičitý 0,001g stearát horečnatý 0,001g ô^iô?

Uvoľnenie účinnej látky z takto získaných tabletiek sa skúšalo metódou špecifikovanou v US liekopise XXII (str. 226). 80 % hmotnostných účinnej zložky sa uvoľnilo v priebehu 5 minút.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy tabletiek so zvýšeným uvoľňovaním účinnej látky, kde uvedené tabletky obsahujú hmotnostne 55 až 70 % účinných zložiek pozostávajúcich z levodopa, teda L-3,4-dihydroxyfenylalaninu a carbidopa, teda L-a-hydrazino-a-metyl-3,4-dihydroxyfenylpropiónovej kyseliny v hmotnostnom pomere 3,5 až 10 : 1, vyznačujúci sa tým, že sa aktívne zložky zmiešajú s hmotnostné 20 až 33 % hydrofilných riedidiel, teda s laktózou a mikrokryštalickou celulózou a ďalšími pomocnými činidlami ako riedidlom, celulózou, dezintegračným činidlom, výhodne karboxymetylcelulózou alebo substituovanou hydroxypropylcelulózou, a spojivom, výhodne polymérom esteru kyseliny metylmetakrylovej, vzniknutá zmes sa následne mieša s hmotnostné 1,5 až 2 % roztoku stearinu v alkanole s 2 až 4 atómami uhlíka, a po vysušení sa takto získaná zmes granuluje, do vysušeného granulátu sa primiešavajú ďalšie pomocné činidlá ako dezintegrátory, výhodne karboxymetylcelulóza, antiadhezíva, výhodne mastenec, klzné látky, výhodne koloidný oxid kremičitý alebo mazadlá, výhodne stearát horečnatý a