CZ265492A3 - Derivatives of bicyclic carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon - Google Patents

Derivatives of bicyclic carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ265492A3
CZ265492A3 CS922654A CS265492A CZ265492A3 CZ 265492 A3 CZ265492 A3 CZ 265492A3 CS 922654 A CS922654 A CS 922654A CS 265492 A CS265492 A CS 265492A CZ 265492 A3 CZ265492 A3 CZ 265492A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
oxy
group
cor
Prior art date
Application number
CS922654A
Other languages
English (en)
Inventor
Nohal Chem Cohen
Ferdinand Kwo-Chen Chem Lee
Keitz Alan Chem Yagaloff
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CZ265492A3 publication Critical patent/CZ265492A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká antagonistů leukotrienu B4, způsobu jejich výroby a léčiv na jejich bázi.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I (OHCH^-íZX-a
kde
X představuje skupinu vzorce -0- nebo -C^-;
Y představuje skupinu vzorce -0-, -d^-CL·^“, -CH=CH-,
-CsC- nebo -OCí^CgH^-;
Z představuje skupinu vzorce -Cí^-CHg-, -CH=CH- nebo -CsC-;
R1 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, cykloalkylskupinu nebo aralkylskupinu;
A představuje zbytek obecného vzorce -B nebo -0-B;
B představuje mono-, di- nebo tricyklický aromatický nebo heteroaromatický zbytek, který je substituován skupinou obecného vzorce -COR^, -(0)(W)g-C0R^ nebo -(CH=CH)^COR^ a který popřípadě obsahuje také až 4 přídavné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonaminoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu, skupinu obecného vzorce (Q)k-(W)g--E nebo - (Q) (W) s„-CgH4-(W) s„, -E, přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje skupinu obecného vzorce -(Q)k~(W) -~E nebo
-(Q)-k-(W)sII-C6H4-(W)s„, -E;
2
E představuje zbytek obecného vzorce -COR nebo R ;
„ 34
W představuje zbytek obecného vzorce -CR R
Q představuje zbytek vzorce -0- nebo karbonylskupinu;
,
R představuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupmu nebo
4 zbytek obecného vzorce -NR R ;
4
R a R při každém svém výskytu nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
f, h, k, m a t nezávisle představuje vždy číslo 0 nebo 1; n, s, as' nezávisle představuje vždy celé číslo od 1 do 12; p představuje celé číslo od 1 do 2;
s a s* nezávisle představuje vždy celé číslo od 0 do 12; a CgH4 představuje 1,2-, 1,3- nebo 1,4- fenylenový zbytek, a jejich geometrické a optické izomery a, pokud R představuje hydroxyskupinu, také jejich farmaceuticky vhodné soli s bázemi .
Tyto sloučeniny jsou účinnými antagonisty leukotrienu B4, a proto se hodí pro léčbu zánětlivých chorob, jako je psoriasis, zánětlivá choroba střev, asthma, alergie, arthritis, dermatitis, dna, plicní choroby, poškození ischemií/reperfusí a indukované záněty, k jakým dochází například při poranění míchy
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, jako takové a pro použití jako terapeuticky účinných látek, způsoby výroby těchto sloučenin, léčiva, která tyto sloučeniny obsahují, způsoby výroby těchto léčiv a použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí při léčbě nebo prevenci chorob nebo při zlepšování zdravotního stavu, zejména při léčbě nebo prevenci zánětlivých chorob, jako je psoriasis, zánětlivá choroba střev, asthma, alergie, arthritis, dermatitis, dna, plicní choroby, poškození ischemií/reperfusí a indukované záněty, k jakým dochází například při poranění míchy.
V popisu se používá určitých výrazů, které mají dále vysvětlený význam, a€ již se vyskytují samotné nebo v různých kombinacích.
Pod pojmem nižší alkyl se rozumí přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, přednostně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl, neopentyl, pentyl, heptyl apod. Pod pojmem nižší alkoxy se rozumí alkyletherová skupina obsahující shora uvedenou alkylovou skupinu. Jako příklad nižší alkoxyskupiny je možno uvést methoxy, ethoxy, propoxy, pentoxy apod.
Pod označením cykloalkyl se rozumí cyklický alkylový zbytek obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například cyklopropyl,cyklohexyl apod.
Pod označením nižší alkenyl se rozumí přímý nebo rozvětvený ethylenicky nenasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako je například vinyl, propenyl, butenyl apod.
Pod označením halogen se rozumí některý ze čtyž halogenů, t.j. brom, chlor, fluor a jod. Pod označením aryl nebo mono-, di- nebo tricyklický aromatický zbytek se přednostně rozumí naftalenyl (naftyl), fenyl, anthracenyl, fenanthrenyl apod., přičemž tyto zbytky mohou být mono-, di- nebo tri substituovány halogenem, trifluormethylskupinou, nižší alkylskupinou, fenylskupinou, nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou.
Pod'pojmem aralkyl se rozumí alkylskupina substituovaná arylskupinou, například benzyl, fenethyl apod., přičemž tento zbytek může být .substituován halogenem, trifluormethyl skupinou, nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou ,nitroskupinou apod.
Pod pojmem nižší alkanoyl se rozmumí primární nebo sekundární alkanoylová skupina obsahující až 7 atomů uhlíku, jako je acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl apod. Pod pojmem aroyl se přednostně rozumí benzoylskupina nebo substituo váná benzoylskupina, jako například nitrobenzoylskupina, jako p-nitrobenzoylskupina nebo halogenbenzoylskupina, jako o-, πιnebo p-jodbenzoyl.
Pod pojmem heteroaromatický zbytek se rozumí monocyklic ký pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický nebo bi- nebo tricyklický heterocyklický zbytek obsahující 1 nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, přičemž tento zbytek je popřípadě nezávisle substituován jedním nebo dvěma substiuenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší alkyl, nižší alkoxy, chlor a fluor. Pod označením . heterocyklický zbytek se samozřejmě rozumí karbocyklický zbytek, v němž je jeden nebo více atomů uhlíku nezávisle nahra zen kyslíkem, dusíkem nebo sírou.
Jako příklady pětičlenných nebo šestičlenných aromatických heteromonocyklických zbytků je možno uvést pyridinyl, imidazolinyl, thienyl, 2-chlorthienyl, furyl, pyrimidinyl, oxazolinyl apod. Jako příklady heterobicyklických zbytků je možno uvést benzofuranyl, benzopyranyl, indoly1, chinolinyl, benzothienyl apod.. Jako příklady heterotricyklických zbytků je možno uvést dibenzofuranyl, karbazolyl apod.
Jako příklady skupin obecného vzorce -(W)- - „ _m
S f S f S ίϊθϋΟ S f
t.j. obecného vzorce -(CRJR )- - „ , je možno uvést
Sf Sf s neoo s
1,1-dimethylpropylenyl, 2,2-dimethylpropylenyl, 2,6-dimethylheptylenyl, 1-methyl-l-ethylpentylenyl, l-ethyl-3-methylhexylenyl apod..
Pod pojmem odstupující skupina, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí halogen, přednostně brom a jod, nižší alky lsulfonyloxy skupina, jako methylsulfonyloxy, trifluormethylsulfonyloxy apod. nebo arylsulfonyloxyskupina, jako je p-toluensulfonyloxy apod.
Zvláštní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž E představuje skupinu obecného vzorce 2 2
-COR , kde R má shora uvedený význam .
Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž Y představuje skupinu vzorce -0-; R1 představuje nižší alkylskupinu; n znamená číslo 3 až 8 a m a f znamenají čísla 1.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -O-; představuje nižší alkylskupinu; h představuje číslo 0; m a f představují čísla 1; n představuje číslo 3 až 8; A přestavuje skupinu obecného vzorce -O-B a B představuje mono-, di- nebo tricyklický aromatický zbytek.
Ještě větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, v nichž Y představuje skupinu vzorce -O-; R^ představuje nižší alkylskupinu nebo aralkylskupinu; h představuje číslo 0; m a f znamenají číslo 1; n představuje číslo 3 až 8 a A představuje zbytek obecného vzorce -B, kde B znamená monocyklický aromatický zbytek, přednostně fenylový zbytek, který je substituován skupinou obecného vzorce -(O)(W) -COR nebo (Q)k~(W)sz E, kde E představuje skupinu obecného vzorce COR^;
Q představuje zbytek vzorce -0-? R představuje hydroxyskupinu; t znamená číslo 0; s znamená číslo 2; k znamená číslo 1 a seznámená číslo 1 až 12.
Největší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce 1, kde každý ze zbytků X a Y představuje skupinu vzorce -O-;
R1 představuje nižší alkylskupinu; h představuje číslo 0;
m a f představuje vždy číslo 1; n představuje číslo 3 až 8 a
A představuje zbytek obecného vzorce -B, kde B představuje monocyklický aromatický zbytek, přednostně fenyl, který je 2 substituován skupinou obecného vzorce -(O).-(W) - COR nebo u> O “(QL-fW) --E, kde E představuje skupinu obecného vzorce s 2
COR ; Q představuje zbytek vzorce -O-; R představuje hydroxyskupinu; t znamená číslo 0, s znamená číslo 2, k znamená číslo 1 a seznámená číslo 1 až 6.
Jako příklady sloučenin podle vynálezu, kterým se dává největší přednost je možno uvést
2-((5-karboxypentyl)oxy)-6-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanovou kyselinu;
2-(4-karboxybutoxy)-6-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanovou kyselinu;
2-((5-karboxypentyl)oxy)-6-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-(3-fenylpropyl)-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanovou kyselinu;
2-((4-karboxy-4-methylpentyl)oxy)-6-(6-((3,4-dihydro-4-oxo8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanovou kyselinu?
5- (3-karboxypropoxy)-2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanovou kyselinu;
6- (4-karboxybutoxy)-2-(5-(3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanovou kyselinu;
E-3-(5-(3-karboxypropoxy)-2-(6-((3, 4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H1- benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)fenyl)-2-propenovou kyselinu;
3-(2-karboxyethyl)-4-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpentanovou kyselinu;
2- (2-karboxyethyl)-3-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenhexanovou kyselinu;
2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)-6-((5-hydroxypentyl)oxy)benzenpropanovou kyselinu;
2-((5-karboxypentyl)oxy)-6-(6-((5,6,7,8-tetrahydro-5-oxo-lpropyl-2-naftalenyl)oxy)hexyl)benzenpropanovou kyselinu;
Jako přednostní příklady sloučenin podle vynálezu je možno uvést :
5-((3-karboxyfenyl)-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2Hl.r—benzopyran-7-yl) oxy) pentyloxy) benzenpropanovou kyselinu;
5-((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(6-((3,4-dihydr o ,-4-oxo-8propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl) benzenpropanovou kyselinu
5-((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyloxy)benzenpropanovou kyselinu;
5-(3-karboxypropoxy)-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2Hl-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanovou kyselinu;
5-(4-karboxybutoxy)-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanovou kyselinu ve formě hemihydrátu;
5-((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(7-((3,4-dihydro-4-oxo-8propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)heptyloxy)benzenpropanovou kyselinu;
5-((3-karboxyfenyl)karboxnyl)-2-(8-((3,4-dihydro-4-oxo-8propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)oktyloxy)benzenpropanovou kyselinu;
5-((4-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanovou kyselinu;
3-(2-karboxyethyl)-4-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)-gamma-oxobenzenbutanovou kyselinu;
5- (2-(2-karboxyfenyl)-1-oxoethyl)-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanovou kyselinu;
6- (karboxymethoxy)-2-(5-((3,4-dihydro -4-oxo-8-propyl-2H1- benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)-1-naftalenpropanovou kyselinu;
2- ((5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-(3-fenylpropyl)-2H-l-benzopyran7- yl)oxy)pentyl)oxy)benzenpropanovou kyselinu a
2-(6-((3,4-dihydro.-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxyhexyl)benzenpropanovou kyselinu;
Jako jiné příklady sloučenin podle vynálezu je možno uvést rac-6-acetyl-7-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)-3,4-dihy d ro-2H-l-benzopyran-2-karboxylovou kyselinu;
5- (5-((3,4-díhydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)-2-benzofurankarboxylovou kyselinu;
6- ((5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyl)oxy)-2,5-chinolinpropanovou kyselinu;
2-(5-((2,3-dihydro-l-oxo-4-propyl-lH-inden-5-yl)oxy)pentyloxy) benzenpropanovou kyselinu;
(E) -3-(2-(7-(3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran)-7yl) 1,6-heptadi.iny lfenyl) -2-propenovou kyselinu;
5-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)9 hexyl)-2-thiofenpropanovou kyselinu;
4-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl) -3-»thiofenpropanovou kyselinu;
3-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)-2-thibfenpropanovou kyselinu;
2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)-3-thiofenpropanovou kyselinu;
2-(5-((5-oxo-2-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenyl)oxy)pentyloxy)benzenpropanovou kyselinu;
2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)-5-((methylsulfonyl)amino)benzenpropanovou kyselinu;
(E)-3-(5-kyano-2-(5- ( (3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxypentyloxy)fenyl)-2-propenovou kyselinu;
2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)-5-(3-karboxypropoxy)-3,4,6-trimethylbenzenpropanovou kyselinu;
(E,E)-5-(2-(5-(3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7yl)oxy)pentyloxy)fenyl)-2,4-pentadienovou kyselinu;
2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)-6-((5-aminopentyl)oxy)benzenpropanovou kyselinu;
2-((6-dimethylamino-6-oxohexyl)oxy)-6-(6-((3,4-dihydro-4-oxo8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanovou kyselinu apod.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli je možno podle vynálezu získat tak, že se
a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -0-, f představuje číslo 1 a 2 symbol R ve zbytku A představuje nižší alkoxyskupinu, přičemž zbývající symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde X,R^ a m mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
L-(CH9) -(Z). -A' (III)
Z n h kde Z, h a n mají shora uvedený význam, A'představuje zbytek
-B'nebo -O-B^ kde B'představuje mono-, di- nebo tricyklický aromatický nebo heteroaromatický zbytek substituovaný skupinou obecného vzorce -COR2, - (O)(W)SCOR2 nebo -(CH=CH)pCOR2, který popřípadě také obsahuje až 4 přídavné substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu a skupinu obecného vzorce - (Q) (W) g--E'nebo (Q)k-(W)g„ -CgH4~ (W) g1„ -E? přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje zbytek obecného vzorce - (Q)k~(W)g--E'nebo (Q) k~ (W) gll-CgH4-(W) g,„-E7 kde E'představuje skupinu obecného vzorce 2’ 2 2'
-COR nebo R a R představuje nižší alkoxyskupinu a Q a W,
CrH, , k, p, s, s7 s, s' a t mají shora uvedený význam a b 4
L představuje odstupující skupinu, nebo
b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -0-, f představuje číslo 1, A 2 představuje skupinu obecného vzorce -O-B a R ve zbytku A představuje nižší alkoxyskupinu, přičemž zbývající symboly mají výše uvedený význam, nechá sloučenina obecného vzorce V
kde X, r!, L, man mají shora uvedený význam, reagovat se sloučeninou obecného vzorce HO-Eý kde B'má výše uvedený význam, nebo se
c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde každý ze symbolů X a Y nezávisle představuje skupinu vzorce -0-, f a m nezávisle představují vždy číslo 1 a symbol R ve zbytku A představuje nižší alkoxyskupinu, přičemž je v poloze 8 a postranní řetězec je v poloze 7, přičemž zbývající symboly mají výše uvedený význam, katalyticky hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IX
kde Z, r\ A^ h a n mají výše uvedený význam, nebo se
d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -C»C-, f představuje číslo 1 a symbol R ve zbytku A představuje nižší alkoxyskupinu, přičemž R je v poloze 8 a postranní řetězec je v poloze 7, přičemž zbývající symboly mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X
kde X, R1 a m mají výše uvedný význam se sloučeninou obecného vzorce XI
HC5C(CH~) -(Z), -A' (XI) z η n kde Z, A', han mají výše uvedený význam, nebo se
e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce X, kde Y představuje skupinu vzorce -CH--CH»-, f představuje číslo 1 2 z z a symbol R ve zbytku A představuje nižší alkoxyskupinu,
R1 je v poloze 8 a postranní řetězec je v poloze 7, přičemž zbývající symboly mají výše uvedený význam, katalyticky hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I, kde Y představuje skupi2 nu vzorce -CsC-, f představuje číslo 1 a symbol R ve zbytku A představuje nižší alkoxyskupinu, R1 je v poloze 8 a postranní řetězec je v poloze 7, přičemž zbývající symboly mají výše uvedený význam , nebo se
f) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje zbytek vzorce -0-, f představuje číslo 1 a symbol
R ve zbytku Y představuje hydroxyskupinu, přičemž zbývající symboly mají výše uvedený význam, zmýdelní sloučenina obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -0-, f představuje číslo 1 a symbol R ve zbytku A představuje nizsi alkoxyskupinu, přičemž zbývající symboly mají výše uvedený význam, nebo se
g) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje skupin vzorce -C=C- nebo , f představuje čís2 1 lo 1 a symbol R ve zbytku A představuje hydroxy skup mu, R je v poloze 8 a postranní řetězec je v poloze 7, přičemž zbývající symboly mají výše uvedený význam, zmýdelní sloučenina obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -C=C- nebo , f představuje číslo 1 a symbol R ve zbytku A představuje nižší alkoxyskupinu, přičemž R1 je v poloze 8 a postranní řetězec je v poloze 7, a zbývající symboly mají výše uvedený význam, nebo se
h) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , kde Y představuje skupinu vzorce -0-, f představuje číslo 1, h představuje číslo 0, R1 představuje allylskupinu, A představuje zbytek obecného vzorce -0-B a B představuje fenylskupinu, která je substituována skupinou obecného vzorce -CH=CH-COR a která popřípadě obsahuje také až 4 přídavné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu, skupinu obecného vzorce -(Qjl. - (W)s- -E nebo (Q)R - (W)gII-Cg H4 - (W) -E, přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje zbytek obecného vzorce - (Q) (W) g--E nebo (Q) k (W) gl,-CgH4-(W) g,„ -E, kde skupinou obecného vzorce -COR^ je nižší alkoxykarbonylskupina a zbývající symboly mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce lib
kde X a m mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII
(XII) '
kde R , L a n mají výše uvedený význam a r představuje celé 6 ~ číslo s hodnotou od 0 do 4, R při každém svém výskytu nezávisle představuje vždy halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu, skupinu obecného vzorce -(Q)1,“(W) --E' nebo (Q) (W) s„-CgH4~ (W) s„, -EÍ přičemž ne více než jeden g * ze zbytků obecného vzorce R představuje skupinu obecného vzorce - (Q) k~ (W) g--E' nebo (Q) k~ (W) g„-CgH4-(W) gll, -E; kde
Q, W, E7 C5H4' s' s a s' mají výše uvedený význam, nebo se
i) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -0-, f představuje číslo 1, h představuje číslo 0, r! představuje propylskupinu, A představuje skupinu obecného vzorce -0-B a B představuje fenylskupinu, která je substituována skupinou obecného vzore?
-Cí^-CHg-COR a která popřípadě obsahuje také až 4 přídavné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu, skupinu obecného vzorce -(Q)k-(W)g-- E nebo - (Q) k~ (W) g„-CgH4-(W) g,„ -E, přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje zbytek obecného vzorce - (Q) k~ (W) g--E nebo - (Q) k~ (W) gl,-CgH4-(W) g(If -E, kde skupinou obecného vzorce -COR2 je nižší alkoxykarbonylskupina a zbývající symboly mají výše uvedený význam, katalyticky hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -0-, f představuje číslo 1, h představuje číslo 0, r! představuje allylskupinu, A představuje skupinu obecného vzorce -0-B a B představuje fenylskupinu, která je substituována skupinou obecného vzorce
-CH—CH.—COR a která popřípadě obsahuje také až 4 přídavné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu, skupinu obecného vzorce - (Q) k~ (W) g--E nebo (Q) (W) gI,-CgH4-(W) gIf< -E, přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje zbytek obecného vzorce - (Q) k~ (W) g--E nebo - (Q) k~ (W) gl,-CgH4-(W) gI„ -E, kde skupinou obecného vzorce -COR2 je nižší alkoxykarbonylskupina a zbývající symboly mají výše uvedený význam, nebo se
k) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu obecného vzorce -B nebo -0-B, kde B představuje mono-, di- nebo tricyklický aromatický nebo heteroaromatický 2 zbytek substituovaný skupinou obecného vzorce -COR ,
-(O).-(W) -COR2 nebo -(CH=CH) COR2, který také popřípadě obsat s p huje až 4 přídavné substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu, skupinu obecného vzorce -(Q),-(W) --E neK s bo - (Q) k~ (W) s„-CgH4-(W) s„, -E, přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje skupinu obecného vzorce -(Q)k-(W)s— E nebo -(Q)k-(W)s„-CgH4-řW)s„( -E, kde E představuje skupinu obecného vzorce
2 3 4
-COR , R představuje zbytek obecného vzorce -NR R , přičemž
4 „ „
R a R při každém svém výskytu nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a zbývající symboly mají výše uvedený význam, působí na sloučeninu obecného vzorce I, kde A představuje zbytek obecného vzorce -B nebo -0-B, kde B představuje mono-, di- nebo tricyklický aromatický nebo heteroaromatícký zbytek, substituovaný skupinou obecného vzorce -COr2, -(O).-(W) -COR^ nebo -(CH=CH) COR^, který také popřipádě obsahuje až 4 přídavné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu, skupinu obecného vzorce —(Q). —(W) --E nebo
K s
- (Q) k~ (W) s„-CgH4-(W) s„, -E, přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje skupinu obecného vzorce -(Q)V-(W) --E nebo “ (Q) k~ (W) s„-CgH4-(W) s„, -E, kde E představuje skupinu obecného vzorce -COR^ a představuje hydroxyskupinu, aminem obec, 3 4 3 4 něho vzorce R R NH, kde R a R mají výše uvedený význam a popři pádě se
1) získaná sloučenina převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
Reakční podmínky při shora uvedených variantách způsobu podle vynálezu jsou podrobněji popsány dále v popisu reakčních schémat 1 až 6, 25 a 28. Výchozí látky je možno připravovat způsoby popsanými v reakčních schématech 1 až 32 nebo analogickými způsoby. Sloučeniny obecných vzorců II, III a VI jsou známé nebo je možno je připravovat analogickými postupy jako známé sloučeniny.
Reakční schéma
kde A'představuje zbytek
-B'nebo -O—B^ kde -B'představuje mono-, di- nebo tricyklický aromatický nebo heteroaromatický zbytek substituovaný skupinou obecného vzorce -COR2, -(0)t(W)gCOR2 nebo -(CH=CH)^COR2, který popřípadě také obsahuje až 4 přídavné substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu a skupinu oecného vzorce -(Q)k-(W)g-- E'nebo -(Q)k~ (W) s„-CgH4~ (W) s„, -E, přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje zbytek obecného vzorce - (Q) k~ (W) g--E'nebo (Q) k~ (W) s„-CgH4-(W)^ „,-E, kde E'představuje skupinu obecného vzorce
-COR2 nebo R2 a R2 představuje nižší alkoxyskupinu; A je zbytek
-B’1 nebo -0-B? kde -BVpředstavuje mono-, di- nebo tricyklický aromatický nebo heteroaromatický zbytek substituovaný skupinou obecného vzorce -COR2, -(0).fc (W).g COR2 nebo - (CH=CH)p COR2 , který popřípadě také obsahuje až 4 přídavné substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfon17 amidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu a skupinu obecného vzorce -(Q)(W)s--E nebo - (Q) R-(W) s„-CgH4-(W) s„, -E , přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje zbytek obecného vzorce - (Q) (W) S--E nebo (Q) (W) s„-CgH4-(W) s„, -E, kde E představuje skupinu obecného vzorce 2 h 2 211
-COR nebo R a R představuje hydroxyskupinu/ L představuje odstupující skupinu, M představuje alkalický kov a h, m, η, X, Z a r! mají výše uvedený význam.
Při postupu znázorněném v reakčním schématu 1 se sloučenina obecného vzorce II, kterou může být známá sloučenina nebo sloučenina již lze připravit známými postupy nebo postupy uvedenými dále, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, kterou je známá sloučenina nebo sloučenina, již lze připravit známými postupy nebo postupy uvedenými dále, za přítomnosti báze, například uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný při teplotě přibližné v rozmezí od 25 do 110 °C, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid, 2-butanon, dimethylsulfoxid apod.
Alternativně se může použít postupu popsaného v US patentu č. 4 931 574. Při této alternativě se nechají sloučeniny obecného vzorce II a III reagovat za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, přednostně uhličitanu draselného a katalyzátoru fázového přenosu, přednostně tris/2-(2-methoxyethoxy)ethyl/aminu (TDA-1), v aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle, přednostně toluenu, při teplotě v rozmezí od 80 do 110 °C.
Výsledná sloučenina obecného vzorce Ia se může izolovat za použití obvyklých metod, jako je chromatografie, nebo překrystalování a je jí možno převést na odpovídající kyselinu obecného vzorce Ib zmýdelněním za použití hyxdroxidu alkalického kovu, jako například hydroxidu lithného, sodného nebo draselného, v rozpoustědlové směsi obsahující vodu a rozpouštědlo mísitelné s vodou, jako je methanol, ethanol nebo tetrahydrofuran, při teplotě přibližně v rozmezí od 25 do 60 °C. Sloučeniny obecného vzorce Ib je možno čistit konvenčními metodami, jako je překrystalování, chromatografie apod.
Reakční schéma 2
IV báze
kde B? B, L,
M, m a n mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 2 se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, což je známá sloučenina, za přítomnosti báze a za podmínek popsaných v popisu reakčního schématu 1. Výsledná sloučenina obecného vzorce V se může izolovat konvenčními postupy, jako je chromatografie a nechává se reagovat se sloučeninou obecného vzorce HO-B7 za přítomnosti báze a za podmínek popsaných v reakčním schématu 1. Výsledná sloučenina obecného vzorce Ic se čistí konvenčními chromatografickými a rekrystalizačními metodami. Zmýdelněním sloučeniny obecného vzorce Ic za podmínek, které jsou uvedeny v popisu reakčního schématu 1 v souvislosti s konverzí sloučenin obecného vzorce Ia na sloučeniny obecného vzorce Ib, se získá odpovídající kyselina obecného vzorce Id, kterou lze čistit výše uvedenými konvenčními postupy.
Reakční schéma 3
K Ie
MOH
If kde r5 představuje nižší alkylskupinu a r\ L, Z, k, A,
M, h a n mají výše uvedený význam.
Při postupu znázorněném na reakčním schématu 3, se dihydroxyacetofenon obecného vzorce VI, což je známá sloučenina nebo sloučenina, kterou je možno připravit známými postupy, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III za podmínek popsaných v popisu reakčním· schématu 1 v souvislosti s konverzí sloučenin obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce Ia, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII. Působením známého formamidacetalu obecného vzorce VIII na sloučeninu obecného vzorce VII při teplotě v rozmezí od 120 do 160 °C v aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle, přednostně xylenu, se získá sloučenina, která se neizoluje, ale ihned cyklizuje působením kyseliny na chromonový produkt obecného vzorce IX.
Z přednostních kyselin pro provedení této cyklizace je možno uvést organické sulfonové kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová. Z přednostních rozpouštědel^pro provedení této cyklizace je možno uvést nižší alkanol, jako methanol a ethanol; v tomto případě se reakce přednostně provádí při teplotě 60 až 80 °C. Výsledný chromon obecného vzorce IX se obvykle izoluje konvenčními chromatografickými postupy. Katalytickou hydrogenací chromonu obecného vzorce IX se získá chromanon obecného vzorce Ie. Hydrogenace se provádí za .konvenčních podmínek. Přednostně se při ní používá nosičového katalyzátoru na bázi přechodného kovu, jako je 5% nebo 10% palladium na uhlíku nebo aktivním uhlí. Hydrogenace se přednostně provádí při teplotě okolí a za tlaku vodíku 0,1 MPa. Jako přednostní rozpouštědla pro provedení této hydrogenace je možno uvést nižší alkanoly, jako methanol nebo ethanol nebo esterová rozpouštělda, jako ethylacetát. Také lze použít směsí těchto rozpuštědel Výslednou sloučeninu obecného vzorce Ie je možno izolovat konvenčmíni chromatografickými postupy a zmýdelnit na kyselinu obecného vzorce If za použití podmínek popsaných výše v souvislosti se zmýdelňováním a izolací esterů obecného vzorce Ia a Ic.
Reakční schéma 4
katalyzátoi báze
H&CíCH^-íZVA·
XI
MOH (CH2)ra J \zY^WaA«b·*· ij kde X, R1, Z, AT A, M, h, m a n mají výše uvedený význam.
Při postupu znázorněném na reakčním schématu 4 se sloučenina obecného vzorce Ha převádí na odpovídající trifluormethansulfonát obecného vzorce X zpracováním s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny za přítomnosti aminové báze. Při tom se může použít jakékoliv běžné aminové báze. Přednost se dává pyridinu a triethylaminu. Reakce se přednostně provádí v dichlormethanu, jako reakčním rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 0 do 25 °C. Sloučeniny obecného vzorce X je možno izolovat konvenčními postupy, jako například chromatograf icky. Sloučenina obecného vzorce X se nechá reagovat s acetylenovou sloučeninou obecného vzorce XI, kteroužto sloučeninu lze připravit známými postupy nebo postupy uvedenými dále (viz například popis reakčního schématu 21, sloučeniny LXXXVI a LXXXVIII), za přítomnosti palladiového katalyzátoru a aminové báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ig.
Výše uvedená reakce se přednostně provádí za použití dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II) , jako katalyzátoru a triethylaminu, jako báze, v dimethylformamidovém rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 80 do 100 °C. Produkt obecného vzorce Ig se izoluje konvenčními chromatografickými postupy. Konvenční katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce Ig, za použití podmínek popsaných v popisu schématu 5, se získá odpovídající nasycená sloučenina obecného vzorce li. Zmýdelněním sloučeniny obecného vzorce li za podmínek uvedených v popisu reakčního schématu’ 1 se získá odpovídající kyselina obecného vzorce Ij. Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce Ig přímo zmýdelnit za podmínek uvedených v popisu reakčního schématu 1, za vzniku odpovídající; acetylenické kyseliny obecného vzorce Ih. Sloučeniny obecných vzorců Ih, li a Ij je možno izolovat konvenčními chromatografickými postupy nebo konvenčními rekrystalizačními postupy.
Im g * kde r představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 4, R při každém svém výskytu nezávisle přestavuje halogen, kyanoskupinu, -nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -(Q)k~(W)s--E'nebo -(Q)k~(W)s„-CgH^-(W) s„, -E^ přičemž ne více než jeden ze symbolů
R představuje skupinu obecného vzorce -(Q),-(W) --E'nebo - 6 ks ~(Q)k “ (W) s„-CgH4-(W) s,„-E a R nezávisle představuje vždy halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu, skupinu obec ného vzorce -(Q)(W)S--E nebo - (Q) k~ (W) s„-CgH4-(W) s„, -E , přičemž ne více než jeden ze symbolů
R představuje skupinu obecného vzorce -(Q)k-(W) --E nebo (Q)k-(W) s.,-C6H4-(W) s,„ -E a X, L, R2, Q, W, C6H4, M, m, n, s7 s a s' mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 5 se sloučenina obecného vzorce lib nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII, což je sloučenina, již lze připravit způsobem popsaným dále v reakčním schématu 13, za přítomnosti báze, například uhličitanu alkalického kovu, jako je uhličitan sodný nebo draselný, při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 110 °C, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid, 2-butanon, dimethylsulfoxid apod.. Alternativně je možno použít postupu popsaného v US patentu č. 4 931 574. Při této alternativě se sloučenina obecného vzorce lib a sloučenina obecného vzorce XII nechá reagovat za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, přednostně uhličitanu draselného a katalyzátoru fázového přenosu, přednostně tris/2-(2-methoxyethoxy)ethyl/aminu (TDA-1) v aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle, přednostně toluenu, při teplotě od 80 do 110 °C. Výslednou sloučeninu obecného vzorce Ik je možno izolovat konvenčními postupy, jako je chromatografie nebo překrystalování.
Katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce Ik se získá odpovídající nasycená sloučenina obecného vzorce II. Hydrogenace se provádí za obvyklých podmínek. Konkrétně je možno uvést, že se přednostně pracuje za použití nosičového katalyzátoru na bázi přechodného kovu, jako je 5% nebo 10% kovové palladium na uhlíku nebo aktivním uhlí. Hydrogenace se přednostně provádí při teplotě okolí za tlaku plynného vodíku 0,1 MPa. Jako přednostní rozpuštědla pro tuto hydrogenací je možno uvést nižší alkanoly, jako methanol, nebo ethanol nebo esterová rozpuštědla, jako ethylacetát apod.. Také je možno použít směsí těchto rozpouštědel. Výslednou sloučeninu obecného vzorce II je možno izolovat konvenčními chromatograf ickými postupy nebo jinými známými postupy.
Sloučeninu obecného vzorce II je možno převést zmýdelněním působením hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu lithného, sodného nebo draselného, v rozpouštědlové směsi obsahují vodu a rozpouštědlo mísitelné s vodou, jako je methanol, ethanol nebo tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 60 °C, na odpovídající kyselinu obecného vzorce Im. Sloučeniny obecného vzorce Im je možno čistit konvenčními postu py, jako je rekrystalizace a chromatografie.
Reakční schéma 6
O v
O
báze
2 * 2 ” kde R , X, L, R , R , M, m a n mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 6 se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XIII (která se sama o sobě připraví způsobem popsaným v reakčním schématu 20) za přítomnosti báze a za podmínek uvedených v popisu schématu 1. Výsledná sloučenina obecného vzorce XIV se izoluje konvenčními rekrystalizačními nebo chromatografickými technikami. Zmýdelně.ním sloučeniny obecného vzorce XIV, které se provádí za podmínek uvedených v popisu reakčního schématu 1, se získá odpovídající dikyselina obecného vzorce In. Sloučenina obecného vzorce In se může izolovat například běžnými rekrystalizačními postupy.
Reakční schéma 7
kde m má výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 7 se ether obecného vzorce XV, což je známá sloučenina, thermolýzuje za účelem provedení Claisenova přesmyku. Thermolýza se přednostně provádí při teplotě v rozmezí od 180 do 195 °C a za přítomnosti rozpouštědla s dostatečně vysokou teplotou varu, jako je Ν,Ν-diethylanilin, nebo bez jakéhokoliv rozpouštědla. Požadovaným produktem thermolýzy je odpovídající sloučenina obecného vzorce líc, kterou lze izolovat rekrystalizací. Katalytickou hydrogenací výsledné sloučeniny obecného vzorce líc, za použití standardních podmínek uvedených v popisu reakčního schématu 5, se získá odpovídající nasycená sloučenina obecného vzorce lid, kterou je možno izolovat konvenčními chromatografickými postupy nebo rekrystalizačními postupy apod.
R e a k č η í schéma 8
kde Ar představuje arylovou skupinu a r\ R^ a L mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 8 se dihydroxyacetofenon obecného vzorce VI nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVI, což je známá sloučenina, za podmínek popsaných v reakčním schématu 1 v souvislosti s konverzí sloučenin obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce Ia. Získá se odpovídající sloučenina obecného vzorce XVIII.
Z různých sloučenin obecného vzorce XVI, kterých je možno použít, se dává přednost benzylchloridu nebo benzylbromidu.
Působením známého formamidacetalu obecného vzorce VIII na sloučeninu obecného vzorce XVIII, po němž se provede kyselá cyklizace (viz popis konverze sloučeniny obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce IX v reakčním schématu 3) se získá odpovídající chromon obecného vzorce XIX. Chromon obecného vzorce XIX se obvykle izoluje konvenčními chromatografickými postupy nebo překrystalováním apod.
Katalytickou hydrogenací chromonů obecného vzorce XIX, která je doprovázena hydrogenolytickým rozštěpením arylmethyletherové skupiny, se získá odpovídající chromanon obecného vzor ce Ile. Hydrogenační hydrogenolýza se provádí za obvyklých podmínek. Přednostně se při ní používá nosičového katalyzátoru na bázi přechodného kovu, jako je 5% nebo 10% kovové palladium na uhlíku nebo aktivním uhlí. Hydrogenace se přednostně provádí při teplotě okolí a za tlaku plynného vodíku ··,.
0,1 MPa. Jako přednostní rozpouštědla pro provádění hydrogenace-hydrogenolýzy lze uvést nižší alkanoly, jako methanol nebo ethanol nebo esterová rozpouštědla, jako ethylacetát apod. Také je možno použít směsí takových rozpouštědel. Chromanony obecného vzorce Ile je možno izolovat konvenčními chromatografickými postupy.
Reakční schéma 9 (Rď),
(R6')r
XXI
CHO XX
RWf χχβ
CHO
2' g * 7 kde R , R , Ar, L, ran mají výše uvedený význam a R představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, která je labilní v kyselém prostředí, jako je tetrahydropyranyl, trityl, terc.butyl apod. a L'představuje brom, jod nebo (trifluormethyl)sulfonyloxyskupinu.
Při postupu podle reakčního schématu 9 se benzaldehyd obecného vzorce XX, což je známá sloučenina nebo sloučenina, kterou je možno připravit známými postupy nebo postupy uvedenými dále, nechá reagovat s acetylenem obecného vzorce XXI, což je známá sloučenina, za přítomnosti palladiového katalyzátoru, soli mědi a aminové báze, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXII. Přednostním palladiovým katalyzátorem je dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II) a přednostní solí mědi jodid mědný. Přednostní aminovou bází je triethylamin, kterého lze také použít jako rozpouštědlového prostředí. Reakce se přednostně provádí při teplotě v rozmezí od 60 do 80 °C. Výsledná sloučenina obecného vzorce XXII se izoluje konvenční chromatografií apod. Katalytická hydrogenace sloučeniny obecného vzorce XXII se provádí způsobem popsaným v reakčním schématu 4 v souvislosti s .konverzí sloučeniny obecného vzorce Ig na sloučeninu obecného vzorce li. Získaná redukovaná sloučenina obecného vzorce XXIII se obvyklým způsobem izoluje. Kondenzací výsledného aldehydu obecného vzorce XXIII s fosforanem obecného vzorce XXIV, což je známá sloučenina, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XXVI. Tato kondenzace se přednostně provádí při teplotě v rozmezí od 80 do 120 °C v aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle. Jako rozpouštědlového prostředí se přednostně používá toluenu. Výsledná sloučenina obecného vzorce XXVI se izoluje chromatografií nebo podobným způsobem a převede na odpovídající alkohol obecného vzorce XXVIII odštěpením chránící skupiny R , za použití kyselého katalyzátoru, De protekce (odštěpení chránící skupiny) se přednostně provádí v nižším alkanolu, jako rozpouštědle, například v methanolu nebo ethanolu. Jako užitečné kyselé katalyzátory pro odštěpení chránící skupiny je možno uvést organické sulfonové kyseliny nebo jejich soli s aminy; v tomto případě se pracuje v teplotním rozmezí 20 až 80 °C. Obzvláštní přednost se dává provedení reakce za použití kyseliny p-toluensulfonové v methanolu. Výsledná sloučenina obecného vzorce XXVIII se izoluje konvenčními chromatografickými postupy apod. a převede na odpovídající derivát obecného vzorce XXX za použití standardních postupů, kterých se v tomto oboru používá pro převedení hydroxyskupiny na odstupující skupinu L.
Tyto postupy zahrnují zpracování halogenačními činidly, jako je systém N-bromsukcinimid/trifenylfosfin nebo N-chlorsukcinimid/trifenylfosfin v dichlormethanu. Alternativně se může sloučenina obecného vzorce XXVIII převést na odpovídající sulfonát obecného vzorce XXX konvenčními postupy, jako působením alkyl- nebo arylsulfonylchloridu a organického aminu. Přednostně se na sloučeninu obecného vzorce XXVIII. působí methánsulfonylchloridem a triethylaminem v dichlormethanu, etheru nebo ethylacetátu při teplotě v rozmezí od 0 do 25 °C.
Alternativně se aldehyd obecného vzorce XXII může převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXV kondenzací se sloučeninou obecného vzorce XXIV, která je popsána v souvislosti s převedením sloučeniny obecného vzorce XXIII na sloučeninu obecného vzorce XXVI. Katalytická hydrogenace výsledné sloučeniny obecného vzorce XXV (která je popsána v souvislosti s převedením sloučeniny obecného vzorce XXII na sloučeninu obecného vzorce XXIII) vede k odpovídající nasycené sloučenině obecného vzorce XXVII. Výsledná sloučenina obecného vzorce XXVII se převede na odpovídající alkohol obecného vzorce XXIX způsobem, který je popsán v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XXVI na sloučeninu obecného vzorce XXVIII. Výsledná sloučenina obecného zorce XXIX se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXI způsobem popsaným v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XXVIII na sloučeninu obecného vzorce XXX.
Reakční schéma 10
L’
(O)t(W),COR2
ΧΧΧΠ palladiový kataly+ HO(CH2)„CH=CHSn(R5)3 —zátQr »XXXIII
XXXVI XXXVH
2 6 kde R , R , R , L, L? W, n, s, rat mají shora uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 10 se sloučenina obecného vzorce XXXII, což je známá sloučenina nebo sloučenina, kterou je možno připravit známými postupy nebo dále uvedenými postupy nechá reagovat s alkenylstannanem obecného vzorce XXXIII, což je známe sloučenina, za přítomnosti palladiového katalyzátoru, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXXIV. Přednostním palladiovým katalyzátorem pro provedení této reakce je sloučenina palladia ve valenčním stavu 0, jako například tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Reakce se před34 nostně provádí za přítomnosti halogenidu alkalického kovu, jako je chlorid lithný a v inertním etherovém rozpouštědle, přednostně v dioxanu. Reakce se přednostně provádí při teplotě v rozmezí od 80 do 120 °C. Výsledná sloučenina obecného vzorce XXXIV se izoluje standardními chromatografickými technikami nebo podobnými způsoby. Katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce XXXIV za standardních podmínek popsaných výše se získá odpovídající nasycená sloučenina obecného vzorce XXXV.
Sloučenina obecného vzorce XXXV se izoluje konvenčními chromatografickými postupy apod. a převede se na odpovídající derivát obecného vzorce XXXVII za použití standardních postupů, kterých se v tomto oboru používá pro transformaci hydroxyskupiny na odstupující skupinu (viz reakční schéma 9 - konverze sloučeniny obecného vzorce XXVIII na sloučeninu obecného vzorce XXX). Podobným způsobem je možno sloučeninu obecného vzorce XXXIV převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXVI. Sloučeniny obecného vzorce XXXVI a XXXVII se izolují standardními chromatografickými postupy.
Reakční schéma 11
(CH=CH)pCOR2' xxxvm palladiový + HO(CH2)nCH=CHSn(R5)3 XXXIII
2*56* kde R , R , R , L, L, n, par mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 11 se sloučenina obecného vzorce XXXVIII, což je známá sloučenina nebo sloučenina, kterou lze připravit známými postupy, nechá reagovat s alkenylstannanem obecného vzorce XXXIII za přítomnosti palladiového katalyzátoru, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXXIX. Přednostním palladiovým katalyzátorem pro provádění této transformace je palladiová sloučenina ve valenčním stavu 0, jako například tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Tato transformace se přednostně provádí za přítomnosti halogenidu alkalického kovu, jako . chloridu lithného, v inertním etherovém rozpouštědle, přednostně dioxanu. Reakce se přednostně provádí při teplotě v rozmezí od 80 do 120 °C. Sloučenina obecného vzorce XXXIX se izoluje standardními chromatografickými metodami apod. Katalytická hydrogenace sloučeniny obecného vzorce XXXIX za standardních podmínek popsaných výše vede k odpovídající nasycené sloučenině obecného vzorce XLI. Sloučenina obecného vzorce XLI se izoluje konvenčními chromatografickými technikami apod. a převede na odpovídající derivát obecného vzorce XLII standardními postupy, kterých se v tomto oboru používá pro transforamci hydroxyskupiny na odstupující skupinu, jak je to uvedeno v popisu reakčního schématu 9 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XXVIII na sloučeninu obecného vzorce XXX. Podobným způsobem se sloučenina obecného vzorce XXXIX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XL. Sloučeniny obecného vzorce XL a XLII se izolují standardními chromatografickými metodami.
Reakční schéma 12
6 * 7 kde R , R , R , L, L/ n, par mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 12 se sloučenina obecného vzorce XXXVIII nechá reagovat s acetylenem obecného vzorce XXI za přítomnosti palladiového, katalyzátoru, soli mědi a aminové báze, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XLIII. Pracuje se za podmínek uvedených v popisu reakčního schématu 4 a 9, v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XX na sloučeninu obecného vzorce XXII nebo sloučeniny X na sloučeninu obecného vorce Ig. Výsledná sloučenina obecného vzorce XLIII se izoluje konvenčními chromatografickými postupy apod. Katalytická hydrogenace sloučeniny obecného vzorce XLIII se provádí způsobem uvedeným v popisu reakčního schemtau 4 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce Ig na sloučeninu obecného vzorce li.
Tak se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XLV, která se běžným způsobem izoluje. Sloučenina obecného vzorce XLV se převede na odpovídající alkohol obecného vzorce XLVII odštěpením chránící skupiny R^. Při tom se používá kyselého katalyzátoru, jak je to uvedeno v popisu reakčního schématu 9 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XXVI na sloučeninu obecného vzorce XXVIII. Sloučenina obecného vzorce XLVII se obvyklým chromatografickým postupem izoluje a převede na odpovídající derivát obecného vzorce XLVIII standardními postupy, které jsou v tomto oboru známy pro transformaci hydroxyskupiny na odstupující skupinu (viz popis reakčního schématu 9 - konverze sloučeniny obecného vzorce XXVIII na sloučeninu obecného vzorce XXX).
Alternativně se může sloučenina obecného vzorce XLIII převést na sloučeninu obecného vzorce XLIV způsobem popsaným pro konverzi sloučeniny obecného vzorce XXVI na sloučeninu obecného vzorce XXVIII. Sloučenina obecného vzorce XLIV se převede na sloučeninu obecného vzorce XLVI způsobem popsaným v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XXVIII na sloučeninu obecného vzorce XXX.
Reakční schéma 13
LVU
RgCO2(CH2)nO'
COR2'
Při postupu podle reakčního schématu 13 se hydroxybenzaldehyd obecného vzorce XLIX, což je známá sloučenina nebo sloučenina, kterou je možno připravit známými postupy nebo dále uvedenými postupy, nechá reagovat s fosforanem obecného vzorce XXIV, za použití postupu a podmínek uvedených v popisu reakčního schématu 9 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XXIII na sloučeninu obecného vzorce XXVI, ze vzniku odpovídající sloučeniny .obecného vzorce L. Výsledná sloučenina obecného vzorce L se izoluje obvyklým chromatografic kým postupem apod.. Alkylací sloučeniny obecného vzorce L esterem obecného vzorce LI, což je známá sloučenina, za přítomnosti báze, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce Lili. Alkylace se provádí za standardních podmínek alkylací fenolu, jako jsou podmínky uvedené v popisu reakčního schématu 1 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce Ia. Sloučenina obecného vzorce Lili se izoluje obvyklými chromatografickými postupy apod. Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce Lili připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce XLIX obrácením pořadí reakcí, jinými slovy tak, že se nejprve provede konvenčni alkylace sloučeniny obecného vzorce XLIX sloučeninou obecného vzorce LI, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Lil. Potom se sloučenin a obecného vzorce Lili kondenzuje s fosforanem obecného vzorce XXIV, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce Lili. Podmínky pro provádění těchto reakcí jsou popsány výše.
Sloučenina obecného vzorce Lili se převede na odpovídající alkohol obecného vzorce LIV odštěpením esterové chránící g
skupiny (obecného vzorce R CO) za použití kyselého katalyzátoru
Tato deprotekce se přednostně provádí transesterifikací v nižším alkanolikcém rozpouštědle, kterým je sloučenina obecného 2 ' vzorce R H. Jako užitečné kyselé katalyzátory pro provádění této deprotekce je možno uvést organické sulfonové kyseliny nebo jejich soli s aminy; v tomto případě se reakce provádí při teplotě v rozmezí od 20 do 80 °C. Obzvláštní přednost se dává provedení této reakce za použití kyseliny p-toluensulfonové v methanolu. Výsledný alkohol obecného vzorce LIV se izoluje konvenčním chromátografickým postupem apod. a převede na odpovídající derivát obecného vzorce XII za použití standardních metod transformace hydroxyskupiny na odstupující skupinu, jako jsou například metody uvedené v popisu reakčního schématu 9 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XXVIII na sloučeninu obecného vzorce XXX.
Alternativně se katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce LIV získá odpovídající nasycená sloučenina obecného vzorce LVI, způsobem popsaným v reakčním schématu 9 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XXV na sloučeninu obecného vzorce XXVII. Výsledná sloučenina obecného vzorce LVI se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LV způsobem uvedeným v popisu reakčního schématu 9 v souvisloti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XXVIII na sloučeninu obecného vzorce XXX.
Podle ještě další alternativy se konvenční katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce LIII získá odpovídající nasycený derivát obecného vzorce LVII. Výsledná sloučenina obecného vzorce LVII se potom převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LVI způsobem popsaným v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce LIII na sloučeninu obecného vzorce LIV.
ční schéma
Ar3P=CHCOR2’
XXIV
At3P=CHCORZ
XXIV
kde R
L Ar a r mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 14 se hydroxybenzaldehyd obecného vzorce XLIX alkylůje sloučeninou obecného vzorce IV za použití podmínek popsaných v reakčním schématu 2 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce V. Výsledná sloučenina obecného vzorce LVIII se izoluje konvenčním chromatografickým postupem apod. Potom se sloučenina obecného vzorce LVIII kondenzuje s fosforanem obecného vzorce XXIV, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XII. Podmínky nutné pro provádění těchto transformací jsou popsány výše.
Alternativně se sloučenina obecného vzorce L (připravená způsobem uvedeným v popisu reakčního schématu 13) alkyluje sloučeninou obecného vzorce IV za podmínek, uvedených v popisu k reakčníirtu schématu 2 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce V. Získá se odpovídající sloučenina obecného vzorce XII. Katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce XII se získá odpovídající nasycený derivát obecného vzorce LIX. Přednostně se tato hydrogenace provádí 2a použití katalyzátoru, který umožňuje zachování odstupující skupiny L, v inertním rozpouštědle. Přednostní podmínky pro provádění této redukce zahrnují použití rhodia na oxidu hlinitém jako katalyzátoru a toluenu jako rozpouštědla, za tlaku vodíku 0,1 MPa při teplotě v rozmezí od 0 do 25 °C.
Reakční schéma 15
LXn uchal
IV báze R kyselina
lxdi
2*6*8 kde R , R , R , L, W, n, s, r a t mají výše uvedený význam.
Alkylací fenolu obecného vzorce LX, který představuje známé sloučeniny nebo sloučeniny, které je možno připravit známými postupy nebo dále uvedenými postupy, esterem obecného vzorce LI za přítomnosti báze, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce LXII. Tato alkylace se provádí za standardních podmínek alkylace fenolu, jako jsou podmínky uvedené v popisu reakčního schématu I v souvislosti s konverzí sloučeniny obecné ho v.zorce II na sloučeninu obecného vzorce Ia. Výsledná sloučenina obecného vzorce LXII se izoluje obvyklými chromatograf ickými metodami apod. Sloučenina obecného vzorce LXII se převede na odpovídající alkohol obecného vzorce LXIII odštěpením esterové chránící skupiny (obecného vzorce R CO) za použití kyselého katalyzátoru. Tato reakce se provádí způsobem popsaným v reakčním schématu 13 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce Lili na sloučeninu obecného vzorce LIV. Sloučenina obecného vzorce LXIII se může izolovat konvenčním chromatografickým postupem apod. a převede se na odpovídající derivát obecného vzorce LXI za použití standardních metod transformace hydroxyskupiny na odstupující skupinu, viz například metody uvedené v popisu reakčního schématu 9 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XXVIII na sloučeninu obecného vzorce XXX.
Alternativně se může fenol obecného vzorce LX alkylovat sloučeninou obecného vzorce IV, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce LXI. Tato alkylace se provádí za podmínek popsaných v reakčním schématu 2 v souvislosti s konverzí sloučenin obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce V.
L(W)SCOR' LXV báze
LXIV
Reakční schéma 16
O(W)SCOR2'
LXVI
R2H, kyselina
COR2
LXVH
O(W\COR2 g
R8CO2(CH2)nL LI báze
LCCHDnL
IV báze
kde R2 , R8, L, W n a s mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 16 se dihydrokumarin obecného vzorce LXIV, což je známá sloučenina, alkyluje esterem obecného vzorce LXV, což je také známá sloučenina, za přítomnosti báze, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce LXVI. Alkylace se může provádět za standardních podmínek alkylace fenolu, jako jsou podmínky uvedené v popisu reakčního schématu 13 v souvislosti, skonverzí sloučeniny obecného vzorce L na sloučeninu obecného vzorce Lili. Výsledná sloučenina obecného vzorce LXVI se může izolovat konvenčními chromatografickými postupy. Sloučenina obecného vzorce LXVI se převede na odpovídající fenol obecného vzorce LXVII alkoholýzou laktonového kruhu za použití kyselého katalyzátoru v nižším alkanolickém rozpouštědle. Tato reakce se provádí za použití kterékoliv z běžných kyselin, jako je kyselina chlorovodíková,kyselina sírová, alkylsulfonové kyseliny nebo arylsulfonové kyseliny. Přednostně se tato transformace provádá v methanolu nebo ethanolu za použití p-toluensulfonové kyseliny při teplotě v rozmezí od 60 do 80 °C. Sloučenina obecného vzorce LXVII se může izolovat standardními chroma.taografickými postupy apod. Alkylace sloučeniny obecného vzorce LXVII sloučeninou obecného vzorce IV se provádí způsobem popsaným v reakčním schématu 2 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce V. Získá se odpovídající sloučenina obecného vzorce LXIXa, která se izoluje chromatograficky.
Alternativně se sloučenina obecného vzorce LXVII alkyluje sloučeninou obecného vzorce LI, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce LXVIII. Tato alkylace se provádí způsobem popsaným v reakčním schématu 13 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce L na sloučeninu obecného vzorce Lili. Sloučenina obecného vzorce LXVIII, která se izoluje konvenčním chromatografickým postupem apod., se převede na odpovídající alkohol obecného vzorce LXXa způsobem posaným v reakčním schématu 13 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce Lili na sloučeninu obecného vzorce LIV. Sloučenina obecného vzorce LXXa se izoluje chromatograficky apod. a převede na sloučeninu obecného vzorce LXIXa za použití postupů, uvedených v popisu reakčního schématu 9 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XVIII na sloučeninu obecného vzorce XXX.
Reakční schéma 17
O(CH2)nOH
O(CH2)nOH
LXXH .COR2'
R2C0(W)ťL ' LXV báze
R2'CO(W)5O'
LXXb
R2’CO(W)sO .COR2'
O(CH2)nL ,COR2
LXIXb kde R2, R8,
Z, L, W, na s'mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 17 se alkylácí dihydrokumarinu obecného vzorce LXIV esterem obecného vzorce LI (způsobem popsaným v reakčním schématu 13 v souvislosti s konverzí sloučeninyobecného vzorce L na sloučeninu obecného vzorce Lili) získá odpovídající sloučenina obecného vzorce LXXI,. Výsledná sloučenina obecného vzorce LXXI se převede na odpovídající fenol obecného vzorce LXXII způsobem posaným v reakčním schématu 16 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného.vzorce LXVI na sloučeninu obecného vzorce LXVII. Sloučenina obecného vzorce LXXII se izoluje standardními chromatografickými postupy apod.. Alkylací sloučeniny obecného vzorce LXXII sloučeninou obecného vzorce LXV se může provádět způsobem popsaným v reakčním schématu 16 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce LXIV na sloučeninu obecného vzorce LXVI. Při tom získaná odpovídající sloučenina obecného vzorce LXXb se může izolovat chromatograficky apod.. Sloučeninu obecného vzorce LXXb je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LXIXb za použití postupů popsaných v reakčním schématu 9 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XXVIII na sloučeninu obecného vzorce XXX.
Reakční schéma 18
L(W),CORZ
LXV báze
2*8 kde R , R , L, W, m, n a s'mají výše uvedený význam.
*
Při postupu podle reakčního schématu 18 se alkylací kumarinu obecného vzorce LXXIII, což je známá sloučenina, esterem obecného vzorce LXV za přítomnosti báze získá odpovídající sloučenina obecného vzorce LXXIV. Tato alkylace se provádí za standardních podmínek alkylace fenolu, jako jsou podmínky uvedené v popisu reakčního schématu 13 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce L na sloučeninu obecného vzorce Lili. Sloučenina obecného vzorce LXXIV se izoluje konvenčními chrcmatografickými postupy apod.. Sloučenina obecného vzorce LXXIV se může převést na odpovídající fenol obecného vzorce La alkoholýzou laktonového kruhu za použití nižšího alkoxidu alkalického kovu v nižším alkanolic kém rozpouštědle. Tato reakce se může provádět za použití nižšího alkoxidu lithného, sodného nebo draselného. Reakce se přednostně provádí v methanolu za použití methoxidu sodného nebo v ethanolu za použití ethoxidu sodného, při teplotě v rozmezí od 60 do 80 °C. Sloučenina obecného vzorce La se izoluje standardními chromatografickými postupy. Alkylace sloučniny obecného vzorce La sloučeninou obecného vzorce IV se provádí způsobem uvedeným v popisu reakčního schématu 2 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce V. Výsledná sloučenina obecného vzorce Xlla se izoluje chromatograficky. Katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce Xlla za použití postupu popsaného v reakčním schématu 14 v souvislosti s konverzí slouče niny obecného vzorce XII na sloučeninu obecného vzorce LIX, se získá odpovídající nasycená sloučenina obecného vzorce LVa.
Alternativně se sloučenina obecného vzorce La alkyluje sloučeninou obecného vzorce LI, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce Lilia. Tato alkylace se provádí způsobem uvedeným v popisu reakčního schématu 13 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce L na sloučeninu obecného vzorce Lili. Sloučenina obecného vzorce Lilia, která se izoluje konvenčním chromatografickým postupem apod., se převede na odpovídající alkohol obecného vzorce LIVa způsobem popsaným v reakčním schématu 13 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce Lili na sloučeninu obecného vzorce LIV. Sloučenina obecného vzorce LIVa se izoluje chromatograficky a převede na odpovídající sloučeniny obecného vzorce Xlla za použití postupů uvedených v popisu reakčního schématu 9 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XXVIII na slou čeninu obecného vzorce XXX. Katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného·· vzorce LIV se získá odpovídající nasycená sloučenina obecného vzorce LVIa, která se dále může převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LVa za použití standardních metod popsaných výše.
Je-li to žádoucí, může se sloučenina obecného vzorce Lilia nejprve hydrogenovat a zbavit esterové chránící skupiny způsobem popsaným výše, za vzniku odpovídajícího nasyceného alkoholu obecného vzorce LVIa. Výsledná sloučenina obecného vzorce LVIa se potom může převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LVa. Všechny tyto transformace se provádějí za použití standard nich podmínek reakčních a izolačních postupů, popsaných výše.
Reakční schéma 19
1) Pyridin- HC1
2) RzHky á.
J lxxk
LeWisoVa kyselina
1) Pyridin .HC1
2) RrH.kyselina
LXXXI
2' 5 kde R , R , W a CgH4 mají výše uvedený význam a u představuje celé číslo 2 nebo 3.
Při postupu podle, reakčního schématu 19 se etherester obecného vzorce LXXV, což je známá sloučenina podrobí FriedelCraftsově acylaci za použití chlordiesteru kyseliny obecného vzorce LXXVI, což je také známá sloučenina, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, za vzniku odpovídající ketodiesterové sloučeniny obecného vzorce LXXVII. Může se použít jakékoliv standardní Lewisovy kyseliny, jako halogenidu hliníku, boru nebo titanu. Acylační reakce se může provádět v inertním rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík nebo aromatický uhlovodík. Přednostně se acylace provádí za použití chloridu hlinitého v dichlormethanu při teplotě v rozmezí od 25 do 120 °C. Sloučenina obecného vzorce LXXVII se může izolovat chromatograficky nebo překrystalováním. Odštěpení nižší alkyletherové chránící skupiny R ve sloučenině obecného vzorce LXXVII se může provádět za použtií kterékoliv známé metody dealkylace alkylaryletherů, jako například působením minerální kyseliny, jako je bromovodík nebo jodovodík apod. a její aminové soli. Také se může použít halogenidů hliníku a boru. Dealkylace se přednostně provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce LXXVII zahřívá s hydroc.hloridem pyridinu na teplotu v rozmezí od 180 do
220 °C. Vzhledem k tomu že při tomto zpracování dochází také 2' k odštěpení esterové skupiny (R )f podrobí se kyselý produkt dealkylace ihned reesterifikaci za použití standardních podmínek Fischerovy esterifikace, t.j. surový reakční produkt
2' se nechá reagovat s nižším alkanolem obecného vzorce R H a silně kyselým katalyzátorem, jako je kyselina p-toluensulfono- vá, chlorovodík nebo thionylchlorid. Výsledný ketodiesterfenolový produkt obecného vzorce LXXVIII se izoluje obvyklou chromatografií apod.
Friedel-Craftsova acylace sloučeniny obecného vzorce LXXV anhydridem obecného vzorce LXXIX, což je známá sloučenina-, se provádí způsobem popsaným v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce LXXV na sloučeninu obecného vzorce LXXVII, za vzniku odpovídajícího esterkyselinového produktu obecného vzorce LXXX. Sloučenina obecného vzorce LXXX se dealkyluje a reesterifikuje způsobem popsaným v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce LXXVII na sloučeninu obecného vzorce LXXVIII, za vzniku odpovídající ketodiesterfenolové sloučeniny obecného vzorce LXXXI, která se izoluje chromatograficky apod..
schéma 20
R e a k č n í
Lewisova kyselina
Při postupu podle reakčního schématu 20 se etherester obecného vzorce LXXV podrobí Friedel-Craftsově acylaci známým homogenním anhydridem kyseliny ftalové vzorce
LXXII, za přítomnosti Lewisovy kyseliny. Směs sloučenin, která se při tom získá, se může rozdělit chromatograficky na sloučeniny s etherovými a fenolovými funkčními skupinami. Etherové produkty oddělené ze směsi se dealkylují a reesterifikují, za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce XIII a LXXXIII, které lze izolovat obvyklými chromatografickými postupy apod. Postupy použité k provádění těchto reakcí jsou popsány v reakčním schématu 19 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce LXXV na sloučeninu obecného vzorce LXXVIII.
Reakční schéma 21 <Rď),
HOC-(CH2)„OH
LXXXIV
HO LX (O)t(W)sCOR2*
Ar3P
R502CN=NC02R5
LXXXV
HC=C-(CH2)nO
LXXXVI (O),(W),COR2’
HCsC-(CHi)„OH + LXXXIV
HO'
LXXXVn (CH=CH)pCOR2'
Á13P
R^CN-NCO#5
LXXXV
HOC-(CH2)nO
(CH=CH)pCORz
LXXXVHI kde R
Ar, W,n, p, s, r a t mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 21 se alkinol obecného vzorce LXXXIV, což je známá sloučenina, kondenzuje s fenolem obecného vzorce LX, za vzniku odpovídající etherové sloučeniny obecného vzorce LXXXVI. Kondenzace se provádí tak, že se na reakční složky působí triarylfosfinem a di(nižší alkyl)esterem azodikarboxylové kyseliny obecného vzorce LXXXV v inertním rozpouštědle. Kondenzace se přednostně provádí za použití trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu v tetrahydrofuranovém roztoku při teplotě v rozmezí od 25 do 50 °C. Výsledný produkt; obecného vzorce LXXXVI se může izolovat chromatograficky apod.
Podobným způsobem se alkinol obecného vzorce LXXXIV kondenzuje s fenolem obecného vzorce LXXXVII (který se připraví zde uvedeným způsobem, viz například reakční schéma 13, sloučenina L), za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce LXXXVIII.
Reakční schéma 22
katalyzátor báze
χαν
2' 7 kde R,R,L,W, Μ, nas mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 22 se kumarin obecného vzorce LXXIII převede na odpovídající ester trifluormethansulfonové kyseliny obecného vzorce LXXXIX způsobem popsaným v reakčním schématu 4 v souvislostis konverzí sloučeniny obecného vzorce Ha na sloučeninu obecného vzorce X. Výsledná sloučenina obecného vzorce LXXXIX se izoluje konvenčními chromatografickými postupy, překrystalováním apod.. Kondenzace sulfonátu obecného vzorce LXXXIX s acetylenem obecného vzorce XXI se provádí způsobem popsaným v reakčním schématu 4 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce X na sloučeninu obecného vzorce Ig, za vzniku odpovídajícího aduktu obecného vzorce XC, který lze izolovat chromatograf icky apod. Sloučenina obecného vzorce XC se převede na odpovídající fenolický cinnamát obecného vzorce XCI alkoholýzou laktonového kruhu za použití nižšího alkoxidu alkalického kovu v nižším alkanolovém rozpouštědle. Tato reakce se provádí způsobem uvedeným v popisu reakčního schématu 18 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce LXXIV na sloučeninu obecného vzorce La. Sloučenina obecného vzorce XCI se izoluje standardními chromatografickými postupy.
Sloučenina obecného vzorce XCI se alkyluje sloučeninou obecného vzorce LXV způsobem uvedeným v popisu reakčního schématu 18 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce LXXIII na sloučeninu obecného vzorce LXXIV,. Získaná sloučenina XCII se izoluje chromatograficky. Katalytickou hydrogena cí sloučeniny obecného vzorce XCII za použití postupu uvedeného v popisu reakčního schématu 14 v souvislosti s konverzí sloučeniny oKecného vzorce XII na sloučeninu obecného vzorce LIX se získá odpovídající nasycená sloučenina obecného vzorce XCIII. Odštěpením chránící skupiny R ve sloučenině obecného vzorce XCIII se může provést způsobem uvedeným v popisu reakčního schématu 9 v souvislosti s převáděním sloučeniny obecného vzorce XXVI na sloučeninu obecného vzorce XXVIII. Získá se odpovídající alkohol obecného vzorce XCIV. Výsledná sloučenina obecného vzorce XCIV se převede na sloučeninu obecného vzorce XCV způsobem popsaným v reakčním schématu 9 v souvislosti s převáděním sloučeniny obecného vzorce XXVIII na sloučeninu obecného vzorce XXX.
Reakční schéma 23
LCH2COR2'
LXVa báze
LXIa
LVUa
LVUb
xcvm ** β * 8 kde R , R , R , L, W, n, r, s a t mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 23 se nejprve provede alkylace fenolu obecného vzorce XCVI, což je známá sloučenina, nebo sloučenina, kterou je možno připravit známými postupy, esterem obecného vzorce LXVa, což je také známá sloučenina, za přítomnosti báze. Získá se reakční produkt obecného vzorce LXIa. Alkylační reakce se provádí za standardních podmínek alkylace fenolových sloučenin, jako jsou podmínky uvedené v popisu reakčního schématu 13 v souvislosti s převáděním ’ sloučeniny obecného vzorce L na sloučeninu obecného vzorce Lili. Sloučenina obecného vzorce LXIa se izoluje obvyklými chromatografickými metodami.
Friedel-Craftsovou acylací diesteru obecného vzorce LVIIa θ chloridem karboxylové kyseliny obecného vzorce R COC1 se získá odpovídající produkt obecného vzorce LVIIb. Acylace se provádí za použití Lewisovy kyseliny za standardních podmínek Friedel-Craftsovy reakce, jako jsou podmínky uvedené v popisu reakčního schématu 19 v souvislosti s konverzí sloučeniny
8obecného vzorce LXXV na sloučeninu obecného vzorce LXXVII. Reakční produkt obecného vzorce LVIIb se izoluje standardní chromatografií.
Alkylací fenolu obecného vzorce LX sloučeninou obecného vzorce XCVII, což je známá sloučenina, za přítomnosti báze, se získá odpovídající produkt obecného vzorce XCVIII, který se izoluje chromatograficky. Alkylace se může provádět způsobem popsaným v reakčním schématu 2 v souvislosti s převáděním sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obec něho vzorce V.
Reakční schéma 24
kde
R2, R6, L, W,
L(W),COR?
LXV báze
L(W),CORZ
LXV báze
XXb n, p, r, s, s'a t mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 24 se - fenol obecného vzorce LX převede na odpovídající trifluormethansulfonát obecného vzorce XXXIIa působením anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny za přítomnosti aminové báze. Může se použít jakékoliv běžné aminové báze. Přednost se dává pyridinu nebo triethylaminu. Reakce se přednostně provádí v dichlormethanovém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 do 25 °C. Sloučenina obecného vzorce XXXIIa se může izolovat obvyklými postupy, jako například chromatografií. Podobným způsobem se fenol obecného vzorce LXXXVII převede na odpovídající trifluormethansulfonát obecného vzorce XXXVIIIa.
Alkylací hydroxybenzofurankarboxylátu obecného vzorce XCIX, což je známá sloučenina, sloučeninou obecného vzorce IV za přítomnosti báze se získá odpovídající produkt obecného vzorce C. Tato alkylace se může provádět za standardních podmínek alkylace fenolových sloučenin, jako jsou podmínky uvedené v popisu reakčního schématu 2 v souvislsti s převáděním sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce V. Produkt obecného vzorce C se izoluje běžnou chromatografií.
Alkylací dihydroxybenzaldehydu obecného vzorce XLIXa, což je známá sloučenina, jedním molárním ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce LXV, za přítomnosti alespoň dvou molárních ekvivalentů báze, se získá odpovídající monoalkylovaný produkt obecného vzorce XLIXb. Při této alkylaci se přednostně používá jako báze hydridu alkalického kovu v polárním aprotickém rozpouštědle a pracuje se při teplotě v rozmezí od 25 do 80 °C. Nejvýhodněji se tato alkylace provádí za použití natriumhydridu v Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě okolí. Produkt obecného vzorce XLIXb se izoluje chromatograficky
Alkylací bromfenolu obecného vzorce XXa, což je známá sloučenina, sloučeninou obecného vzorce LXV za přítomnosti báze se získá odpovídající produkt obecného vzorce XXb, který se izoluje chromatograficky. Tato alkylace se může provádět za standardních podmínek alkylace fenolových sloučenin, jako jsou podmínky uvedené v popisu reakčního schématu 1 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce Ia.
Reakční schéma 25
X kde A' představuje zbytek obecného vzorce -B* nebo -O-B*, přičemž Bpředstavuje mono-, di- nebo tricyklický aromatický nebo heteroaromatický zbytek, který je substituován skupinou • 9 ttl 9 ni 9 obecného vzorce -COR , -(0) -(W) -C00R nebo -(CH=CH) COR t» s p a který popřípadě také obsahuje až 4 přídavné substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu, skupinu obecného vzorce - (Q) k~ (W) g--E' nebo - (Q) R-(W) gl,-CgH4-(W) gl„ -E', přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje skupinu obecného vzorce - (Q) k~ (W) g--E' nebo (Q) k~ (W) gl,-CgH4~ <W) ,,, -E1, E' představuje skupinu obecného vzorce
2’ 2‘ 3 4 COR a R představuje skupinu obecného vzorce NR R , pri13 4 čemž R , R , R , A, Q, W, X, Y, Z, f, h, k, m, n, p,s, s, s, s' a t mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 25 se kyselina obecného vzorce Io převádí na odpovídající amid obecného vzorce Ip reakcí s aminem obecného vzorce R^R^NH. Tato reakce se provádí za použití kterékoliv ze standardních metod výroby amidů z kyselin. Tyto metody zahrnují zpracování kyseliny 1,1“- karbo nyldiimidazolem a aminem nebo tak, že se kyselina vystaví působení báze, karbodiimidu a aminu. Je samozřejmé, že jestliže je ve výchozí kyselině přítomno více karboxylových skupin, všechny tyto skupiny se převedou., na odpovídající amidové skupiny. Amidační reakce se přednostně provádí tak, že se na kyselinu obecného vzorce Io působí 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidhydrochloridem, 1-hydroxybenzotriazolem,
4 triethylaminem a aminem obecného vzorce R R NH v dichlormethanovém roztoku při teplotě okolí. Amid obecného vzorce Ip se izoluje chromatograficky nebo překrystalováním.
COR2'
COR2'
CV
CVI
Při postupu podle reakčního schématu 26 se hydroxydialdehyd obecného vzorce Cl, což je známá sloučenina, kondenzuje s fosforanem obecného vzorce XXIV za použití výše popsaných podmínek (viz reakční schéma 9), za vzniku odpovídajícího diesterového produktu obecného vzorce Cil, který se izoluje konvenční chromatografií. Alkylací sloučeniny obecného vzorce Cil esterem obecného vzorce LI za přítomnosti báze se získá produkt obecného vzorce Clil. Tato'alkylace se provádí za standardních podmínek alkylace fenolových sloučenin, jako jsou podmínky popsané výše v reakčním schématu 13. Sloučenina obecného vzorce Cílí se izoluje obvyklými chromatografickými metodami.
Alternativně se může sloučenina obecného vzorce Clil vyrobit ze sloučeniny obecného vzorce Cl obrácením pořadí reakcí, jinými slovy tak, že se nejprve konvenčním způsobem alkyluje sloučenina obecného vzorce Cl sloučeninou obecného vzorce LI, za vzniku sloučeniny obecného vzorce CIV. Potom se sloučenina obecného vzorce CIV kondenzuje s fosforanem obecného vzorce XXIV, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Clil. Podmínky potřebné pro provádění těchto transformací byly popsány výše. Katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce Clil za podmínek popsaných výše se získá odpovídající nasycený triester obecného vzorce 'CV. Sloučenina obecného vzorce CV se převede na odpovídající hydroxydiester obecného vzorce
CVI odštěpením esterové chránící skupiny obecného vzorce R CO za použití kyselého katalyzátoru. Tato reakce se provádí způsobem uvedeným v popisu reakčního schématu 13 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce Lili na sloučeninu obecného vzorce LIV. Sloučenina obecného vzorce CVI se izoluje konvenční chromatografií a převede se na odpovídající derivát obecného vzorce CVII standardními metodami, které jsou v tomto oboru známy pro transformaci hydroxyskupin na odstupující skupiny (viz například reakční schéma 9 - konverze sloučeniny obecného vzorce XXVIII na sloučeninu obecného vzorce XXX).
Reakční schéma 27
οαπ 031 kde R
R7,
L,
W, na s'mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 27 se hydroxycinnamát obecného vzorce XCI (viz reakční schéma 22) převede na odpovídající ester trifluormethansulfonové kyseliny obecného vzorce CVIII způsobem popsaným v reakčním schématu 4 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce Ha na sloučeninu obecného vzorce X. Sloučenina obecného vzorce CVIII se izoluje konvenčními chromatografickými postupy. Kondenzace sulfonátu obecného vzorce CVIII s acetylenickým esterem obecného vzorce CIX, což je známá sloučenina, se provádí způsobem popsaným v reakčním schématu 4 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce X na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ig, za vzniku aduktu obecného vzorce CX, který se izoluje chromatograficky. Sloučenina obecného vzorce CX se převede na odpovídající nasycený diester obecného vzorce CXI konvenční katalytickou hydrogenací a izoluje se standardní mi chromatografickými postupy. Odštěpení chránící skupiny obecného vzorce R7 ve sloučenině obecného vzorce CXI se provádí způsobem uvedeným v popisu reakčního schématu 9 v souvislosti s transformací sloučeniny obecného vzorce XXVI na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXVIII, za vzniku odpovídajícího hydroxy.die steru obecného vzorce CXII. Sloučenina obecného vzorce CXII se převede na sloučeninu obecného vzorce CXIII způsobem uvedeným v reakčním schématu 9 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XXVIII na sloučeninu obecného vzorce XXX.
Reakční schéma
R CO-(CH-) L LIZ (CH^OH .8.
báze R«cO2(CHj)nO
H2, katalyzátor (CH^OH
E3, kde
L, Μ, X, m a n mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 28 se alkylácí dihydroxycinnamátu obecného vzorce XCIa sloučeninou obecného vzorce LI získá odpovídající hydroxydiester obecného vzorce CXIV. Alkyláce se provádí způsobem uvedeným v popisu reakčního schématu 13 v souvislosti s převáděním sloučeniny obecného vzorce L na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LIII. Sloučenina obecného vzorce CXIV, která se izoluje konvenční chromatografií, se katalyticky hydrogenuje za podmínek popsaných výše, za vzniku odpovídající nasycené sloučeniny obecného vzorce CXV. Sloučenina obecného vzorce CXV se převede na sloučeninu obecného vzorce CXVI způsobem uvedeným v popisu reakčního schématu 9 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XXVIII na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXX. Alkylácí sloučeniny obecného vzorce II odpovídající sloučeninou obecného vzorce CXVI za podmínek uvedených v popisu reakčního schématu 1 se získá diester obecného vzorce Iq, který se izoluje konvenční chromatografií. Zmýdelněním sloučeniny obecného vzorce Iq za podmínek popsaných v reakčním schématu 1 se získá odpovídající hydroxykyselina obecného vzorce Ir, která se izoluje konvenčními postupy rekrystalizace nebo chromatografie.
- 67 Reakční schéma 29
cxvn
R^CHzJnL
kde r! představuje atom vodíku,· nižší alkenylskupinu, cykloalkylskupinu nebo arylskupinu a L a n mají shora uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 29 se 1,3-dimethoxybenzen vzorce CXVII, což je známá sloučenina, převede na produkt obecného vzorce CXIX tak, že se nejprve na výchozí látku působí silnou bází a potom alkylačním činidlem obecného vzorce CXVIII, což je známá sloučenina. Jako báze se při této alkylaci přednostně používá organolithné sloučeniny, jako je methyllithium, fenyllithium, n-butyllithium apod. a alkylace se provádí v inertním etherovém rozpouštědle. S výhodou se alkylace provádí za použití n-butyllithia v tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí od - 20 °C do teploty místnosti. Produkt obecného vzorce CXIX se izoluje konvenčním chromatografickým postupem.
Acetylace sloučeniny obecného vzorce CXIX se provádí za standardních podmínek Friedel-Craftsovy reakce, jako jsou podmínky, uvedené v popisu reakčního schématu 19 a 23. Získá se odpovídající acetofenonový produkt, obecného vzorce CXX, který se izoluje chromatograficky. Demethylací sloučeniny obecného vzorce CXX za standardních podmínek, jako za použití tribromidu boritého v roztoku dichlormethanu při teplotě v rozmezí od - 50 °C do teploty místnosti,se získá odpovídající dihydroxyacetofenonový produkt obecného vzorce Via, který se izoluje konvenčním chromatografickým nebo rekrys talizačním postupem.
Reakční schéma 30
O
XXXIV* XXXV* '
kde R , W, n a u mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 30 se sloučenina obecného vzorce LXXXI z reakčního schématu 19 katalyticky hydrogenuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce CXXXI.
Tato redukce se provádí za standardních podmínek hydrogenolytického odštěpení atomu kyslíku z aromatické karbonylové skupiny,.jako například redukcí na katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu. Tato redukce se přednostně provádí za použití palladia na uhlíku, jako katalyzátoru. Hydrogenace se může provádět v obvyklých rozpouštědlech, jako je ethanol, ethylacetát nebo kyselina octová. S výhodou se hydrogenace provádí v kyselině octové za tlaku vodíku v rozmezí od 96 do 345 kPa, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 50 °C. Sloučenina obecného vzorce CXXI se izoluje konvenční chromatografií.
Za podobných reakčnich podmínek se katalytickou hydrogenací—hydrogenolýzou sloučeniny obecného vzorce XXXIVa (viz reakční schéma 10) získá, odpovídající sloučenina obecného vzorce XXXVa. V tomto případě se také redukuje olefinická dvojná vazba, která je přítomna ve výchozí sloučenině.
O(W)tCOR2 '
kde L, W, R , n a s mají výše uvedený význam.
Při postupu podle reakčního schématu 31 se methoxynaftalenol obecného vzorce CXXII, což je známá sloučenina, nechává reagovat s triethylorthoakrylátem vzorce CXXIII, což je také známá sloučenina, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, za účelem provedení Claisenova přesmyku. Jako katalyzátoru se při této reakci přednostně používá karboxylově' kyseliny. Největší přednost se jako kyselému katalyzátoru dává kyselině trimethyloctové. Reakce se může provádět v inertním rozpouštědle jako aromatickém uhlovodíku při teplotě v rozmezí od 100 do 150 °C. Reakce se přednostně provádí v refluxujícím toluenu. Jako počáteční produkt této reakce se získá orthoester, který se však neizoluje, nýbrž se na něj přímo působí zředěnou kyselinou za vzniku směsi laktonového produktu obecného vzorce CXXIV a odpovídajícího hydroxyethylesteru s otevřeným řetězcem. Když se na tuto směs působí silnou kyselinou, přednostně kyselinou p-toluensulfonovou, získá se čistý lakton obecného vzorce CXXIV, který se izoluje konvenčním chromatografickým postupem nebo překrystalováním. Sloučenina obecného vzorce CXXIV se demethyluje za standardních podmínek, za nichž se také- dealkylační reakce provádějí. Přednostně se demethylace provádí tavením s hydrochloridem pyridinu. Demethylace se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí od 200 do 250 °C. Vzhledem k tomu, že za podmínek demethylace se rovněž rozštěpí laktonový kruh, působí se na surový produkt silnou kyselinou, aby došlo k recyklizaci izolované hydroxykyseliny. Tato cyklizace se přednostně provádí tak, že se na produkt demethylace působí p-toluensulfonovou kyselinou v refluxujícím toluenu. Produkt obecného vzorce CXXV se izoluje konvenční chromátografií nebo překrystalováním.
Alkylace sloučeniny obecného vzorce CXXV sloučeninou obecného vzorce LXV se provádí způsobem uvedeným v popisu reakčního schématu 16 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce LXIV na odpovídající sloučeninu obecného vzorce
LXVI. Získaný produkt obecného vzorce CXXVI se izoluje konvenční chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce CXXVI se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce CXXVII způsobem uvedeným v popisu reakčního schématu 16 v souvislosti s převáděním sloučeniny obecného vzorce LXVI na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LXVII. Sloučenina obecného vzorce CXXVII se izoluje konvenční chromatografií a převede na sloučeninu obecného vzorce CXXVIII způsobem uvedeným v popisu reakčního schématu 16 v souvislosti s převáděním sloučeniny obecného vzorce LXVII na sloučeninu obecného vzorce LXIXa. Sloučenina obecného vzorce CXXVIII se izoluje konvenčním chromatografickým postupem.
Reakční schéma 32
.72
Při postupu podle reakčního schématu 32 se 6-methoxy2-methylchinolin vzorce CXXIX, což je známá sloučenina, nechá reagovat s tribromacetaldehydem vzorce CXXX, což je také známá sloučenina, za přítomnosti bazického katalyzátoru, za vzniku produktu vzorce CXXXI. Jako katalyzátoru se při této reakci přednostně používá aminické báze, konkrétně pyridinu a reakce se provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, přednostně N,N-dimethylformamidu při teplotě v rozmezí od 50 do 100 . Sloučenina vzorce CXXXI se izoluje konvenční chromatografií nebo překrystalováním a převede na sloučeninu obecného vzorce CXXXIII alkylací enolátu odvozeného od známého esteru vzorce CXXXII. Požadovaný enolát se získá působením silné báze na ester obecného vzorce CXXXII.
Jako této báze se přednostně používá soli di(nižší alkyl)aminu s alkalickým kovem, konkrétně lithiumdiisopropylamidu.
Alkylační reakce se provádí v inertním rozpouštědle, přednostně tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí od -78 do 25 °C. Produkt obecného vzorce CXXXIII se izoluje konvenční chromatografií a demethyluje působením silné kyseliny, přednostně 48% vodné kyseliny bromovodíkové za refluxních podmínek .
Jelikož za těchto podmínek dochází také k hydrolýze esteru, surový produkt demethylace se reesterifikuje působením alkoholu obecného vzorce R H za přítomnosti kyselého katalyzátoru, přednostně acetylchloridu, za vzniku odpovídajícího fenolového produktu obecného vzorce CXXXIV, který se izoluje konvenční chromatografií nebo překrystalováním.
Sloučenina obecného vzorce CXXXIV se nechá reagovat s triethylorthoakrylátem, t.j. sloučeninou vzorce CXXIII, za použití postupu popsaného v reakčním schématu 31 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce CXXII na sloučeninu obecného vzorce CXXIV. V tomto případě se však izoluje orthoester obecného vzorce CXXXV místo odpovídajícího laktonu. Sloučenina obecného vzorce CXXXV se převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce CXXXVI působením silné, kyseliny, přednostně kyseliny p-toluensulfonové, ve směsi vody a organického rozpouštědla, přednostně diethyletheru, při teplotě místnosti. Sloučenina obecného vzorce CXXXVI se izoluje konvenčním chromatografickým postupem a převede se na sloučeninu obecného vzorce CXXVII způsobem uvedeným'v popisu reakčního schématu 16 v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce LXVII na odpovídající sloučeninu obecného vzorce LXIXa. Sloučenina obecného vzorce CXXXVII se izoluje konvencím chromatograf ickým postupem.
Vynález se také týká solí sloučenin obecného vzorce I, pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují kyselou funkční skupinu, která je schopna s bází vytvořit sůl. Soli sloučenin obecného vzorce I, obsahujících karboxyskupinu, se připravují reakcí s bází odvozenou od netoxického farmakologicky vhodného kationtu. Do rozsahu tohoto vynálezu obecně spadá použití jakýchkoliv bází , které jsou schopny poskytnout s karboxylovou kyselinou sůl, jejíž farmakologické vlastnosti nezpůsobují nežádoucí fyziologický účinek.
Vhodné báze tedy zahrnují například hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin apod., například hydroxid vápenátý, hydroxid sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný apod; amoniak, primární, sekundární a terciární aminy, jako jsou monoalkylaminy, dialkylaminy, trialkylaminy, jako je methylamin, diethylamin, triethylamin apod; dusíkaté heterocyklické aminy,
- 74 například piperidin apod.. Takto vytvořené soli představují funkční ekvivalenty odpovídajících sloučenin obecného vzorce 2
1, v nichž R představuje^ hydroxyskupinu a odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že paleta solí spadajících do rozsahu tohoto vynálezu je omezena pouze požadavkem, že báze použitá pro výrobu těchto solí musí být netoxická a fyziologicky nezávadná.
Užitečná účinnost sloučenin obecného vzorce I, jako antagonistů leukotrienu B^, je ilustrována následujícími testy.
Použitá metodika
Stanovení vazby LTB^ k receptorům
Vazebné pokusy se provádějí v mikrotitrových jamkách. Izolované humánní neutrofilní buňky se inkubují v Geyově roztoku na ledu po dobu 45 minut s 0,5 nM ^H-LTB^, bud za přítomnosti nebo za nepřítomnosti zkoušených sloučenin.
Zkoušky se ukončí přídavkem 12 ml ledově chladného 50 mM Tris-pufru (pH =7,4) a potom se směs rychle přefiltruje za vakua přes GF/C filtry. Radioaktivita se stanoví ve scintilačním počítači. Nespecifická vazba je definována jako vazba, kterou nelze vytěsnit stonásobným přebytkem neznačeného LTB^. Specifická vazba je definována jako rozdíl mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou. Nelineární analýza vazebných dat se provádí za použití LIGAND (Munson a Rodbard, 1980). Konstanty inhibice (κρ se stanoví za použití ChengPrusoffova vztahu (Cheng a Prusoff, 1973).
Při zkoušení reprezentativních sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se dosáhne výsledků, které jsou uvedeny v tabulce I. Tyto výsledky jsou vyjádřeny jako inhibice
H-LTB^ vazby.
příklad zkoušená sloučenina humánní neutrofilní buňky (Ki,nM) σι co oo cm co r· in o
o co o n un
CM id c
1 r- 1 1 i i a •H t—l Φ 1 1 id
c £ 1 a id tfi £ £
<d id (d CM 1 S-l >1 id •1-4
44 1 a >1 1 44 £ i—1
>1 >1 44 r-l CM Oj rH >1 Φ
Oj & Id >1 1 0 1 xd Oj tn
0 0 £ id Oj 0 N a > 0 >4
N N 1 £ 0 0 £ CM 0 N 44
c (0 £ CM •r4 0 TJ Φ 1 £ £
Φ a Φ <d 1 I—( Oj >1 43 id 1-4 (d Φ xd
a Ή Λ £ 0 Φ 1 43 1 £ >1 Oj 43 >
1 P“i 1 Ή tfi CO H Γ—( •rt Oj 0 1 0
r-i Φ rH <—l TJ >1 t TJ 1 1—t 0 O t—l r-i
1 in 1 Φ >1 0 1 a Φ Oj 1 >4
ta a M a X p* CM tfi Oj £ a X
CM 44 CM >, id xd 0 >. id 1 >1 1 Φ CM 0
1 1 44 n > 1 co £ r—1 44 00 N 1 a
r4 xd rM 44 0 xp 1 •rt >1 1 £ rď S-l
>4 > >4 xd Φ £ 1 r4 Oj xd 0 Φ >1 id
& 0 Oj > 44 (d 0 >. Φ 0 > X 43 Oj 44
0 fi 0 0 1 Oj o X cn 0 0 0 0 £
8 (0 0 fi 00 0 Ό 0 >1 Oj 44 1 >1 £ id
a Oj Oj id O >i i—1 44 1 o X Oj
1 0 1 Oj Oj 4fi >1 CO 0 1 O 1 £
co CO 0 £ •H 44 xd 1 0 r—1 00 <4-1
1 Oj 1 U CO Φ TJ £ > 0 >1 S4 >4 1 0
0 £ 0 Oj N 1 Φ 0 X X TJ 44 0 N
X Φ X £ m £ XJ· Oj r—i 0 0 >4 £ X £
0 N 0 Φ 1 Φ >1 1 £ 43 Φ 0 Φ
1 £ 1 N r-l 43 co >4 X xp Φ •rt Oj 1 a
Φ •*p £ >1 X 0 1 44 TJ ^P 1
1 Λ 1 Φ Oj >1 — 0 43 0 1 >4 1 CM
0 1 0 43 0 X 1 A O 0 >1 •^p X 0 1
M u L 0 in r—1 ití TJ X 0 Λ
TJ TJ r4 Oj r-l *-* >1 44 >1 0 co TJ >4
X >1 >1 1 >4 1 1 1 43 r—1 r4 >4 X
a 0 a 44 r-l 44 t t CM •H >4 — >4 a 0
•ri r-i •H £ 1 £ 1 1 1 T3 44 1 1 •H i-4
>1 Φ 0 Φ lá £ fl 1 £ uo r· íó
I 4J 1 Oj X Oj >4 id id Φ —· 1 1 a
£ 0 44 0 o Oj 1 £ £
Φ «» >1 1 >J Φ >1 >1 CO ___ CM <d »» φ
m Oj X σ X 0 Oj Oj >1 1 £ CO Oj
*—* *·—* 0 —·· 0 <d 0 0 —* X M >4
*—* >4 1 1 N N 1 0 0 Oj >4
1 X 1 r-l uo <—( CO £ £ Lfi r-1 0 1 X
un 0, tn >1 —· >1 1. Φ Φ *-* i-4 43 N LD 0
'—*· --- 1 —· £ o 43 43 1 >1 O £
1 r—1 1 r* 1 Φ id 1 1 CM 1 1 Φ 1 r4
CM >1 CM 1 CM r4 0 r-l ι-H r~ in 43 f* ^4
Tp
CO
CO
CM
-((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenproo
CM příklad zkoušená skoučenina humánní neutrofilní buňky (Ki, nM) cn in o o rH Γ** i—H
CM o o in r-M o r*
I 1 co —
1 0 X 1 0 1 0 X 1 0 G i—1 I
0 μ 0 cd
1 Oj 1 Oj 1
Tt· G -a* o G
1 Φ 1 μ cd
0 N 0 Oj μ <d
μ G μ G >. G
Tú CD TÚ CD Oj •μ
>1 a N 0 H
a -G G N CD
μ >4 •μ CD G CO
O X tú 42 CD >1
1 0 1 z— 43 44
sr r-1 1
>4 X c-H vd
cn X co 0 1 >
—· CD •—· a a 0
a — G 04 p—4
1 1 42 1 >1
CO ►i -a· z-. rH X
—- X — >1 >1 0
1 0 1 X Oj 42
04 04 0 0 μ
1 i—H 1 z-. μ cd
>1 z-. c—í Oj 44
r—1 1 (—i >1 1 G
>1 r~ 1 co ctí
G 1 G Ο- 1 μ
0 G 0 Ι 0 G
a id Λ G X 44
μ μ μ cd 0 0
cd >1 ctí μ 1 N
44 Oj 44 >t G
0 Oj 1 CD
i—í N 1—t 0 0 42
G >1 N μ 1
G CD G G TÚ 04
CD Λ cd CD <D 1
4-1 1 G 44 42 42 z—.
>1 T“t •H >1 1 •rH >1
X 1 f—c X r-4 'O X
0 a CD 0 1 <d 1 0
Λ C4 co 42 ffi G r-d
μ 1 >1 μ 04 •H *. >1
cd l—t 44 cd 1 r-1 co •O
44 >4 44 pH CD G
1 Oj vd 1 >1 co CD
cn 0 > on Cti >1 1 Oj
—- μ 0 —* 44 >—s
—' Oj G vj Cl
1 1 cd 1 M 'cd l X
a co Oj IT> Oj > in 0
I
1 1 * G
>4 r—l CD
Oj (-4 >4 Oj
0 >1 1 Z-.
N 1 Γ' >4
G θ' 1 X
CD i G 0
42 G cti —»
1 cd μ ctí r-4
r“1 cd μ >1 G >1
1 G 04 •μ 1
B •μ Oj 0 i—1 CO
04 1—1 0 N <D 1
1 CD £4 G CO G
i—H CO G CD t>l cd
>1 >1 ID 42 44 μ
Oj 44 42 1 G
0 1 rH 4ti 44
μ vd rH 1 > 0
Oj > 1 a 0 N
1 0 a 04 G G
00 G C4 1 cti CD
1 ití 1 cd rá Oj a
0 Oj r-1 G >1 0 t—1
X 0 >1 μ Oj μ >4
0 μ Oj i—1 O Oj Oj cd
1 Oj 0 (D μ G 0 G
a* G μ co Oj CD μ •μ
1 CD Oj >1 i N Oj i—i
0 N 1 44 00 G 1 CD
μ G co 1 CD Γ CO
TÚ CD 1 4tí 0 42 1 >4
>1 42 0 > X 0 44
42 X 0 0 >4 X
•H >1 0 G 1 X 0 4ti
X 1 cd 'a1 O 1 >
1 0 Oj 1 a CO 0
i—l 1 0 o 4-> 1 G
>4 0 μ μ CD 0 cd
CO 4-1 μ Oj TÚ g μ Oj
G tú G >4 TÚ 0
CD >1 CD a >1 >4 μ
1 Oj a N •H G a Oj
ID *μ G tú (D μ G
>1 TÚ CD 1 44 TÚ CD
1 X 1 42 -a· Z—- 1 C4
CM 0 sj· — ·» i-4 CO G
l a CO >4 - <D
r—l r—l cn a 04 a
>4 — X a · z—.
•P 1 —» <D CD >1
Φ Ο- 1 42 1 g 1 X
0 Ι 40 Γ0 z-- ID 0
(Ú G >1 - >1 —· r—l
1 cd 1 X I X 1 >1
LD μ 04 0 CM 0 04 a
LH r-H
-(3-karboxypropoxy)-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanová kyselina
CM
CM
CM <0 CO i>
cm m co σι o co *5j* příklad zkoušená sloučenina humánní neutrofilní buňky (Ki, nM) co v
o o
CO
O O in o t—1 CT)
I
I £5
I >1
X I
1 β 1 β 0 ao
r4 β 1 >1 1 1 γ-4 iq *>·» 1 1
>1 •rl rH 42 ι-Μ >3 >3 >3 r“l 0 β
a i—1 >1 >1 42 1 Oj >3 X Oj
0 Φ Oj νΰ Oj Γ> 0 β o 0
o CO 0 > 0 xd 1 Ν φ 1 0
o. >1 iq 0 iq > β β rH P Oj
1 42 Oj β 0» 0 β Φ β 1 β
co 1 «3 I C iq 43 44 0 Φ
1 'β CO Ot 00 cd >1 1 44 iq N
0 > 1 0 I 0j Oj γΗ β Ό β
X 0 0 0 0 0 Ο 1 β Φ
0 c X Oj X 0 Ν 33 β 1 43 43
1 β 0 £3 0 Ο. β (Μ β r4 •r|
04 1 Φ 1 £3 Φ 1 •rl 1 >3
1 0 3p Ν Φ 43 r4 0 1 X
0 iq I β 1 Ν 1 rH φ iq P· 0
iq 04 0 φ 0 β i—1 β >3 ω Ό H
0 iq 33 h Φ 1 β 43 >3 >3 co >3
>1 Φ Ό Ό 43 33 rl •Ρ 42 43 44
Λ N >3 >3 04 r-4 Φ β —r Oj
•r4 0 Λ >1 43 ►ι 1 Φ £ 3β iq β 1 Φ
Ό Φ •rl X •Η X rq U1 γΉ > 44 β r- 43
1 Λ Ό 0 Ό 0 >3 >3 >3 0 φ •rl —r —.
xp 1 f—l 1 r-| Oj 42 β β 44 r4 1 >3
*» r4 Ρ >3 >3 0 Φ β 1 Φ CM X
CO >0 · Ρ 44 iq vd <44 Oj 00 cn 1 0
— X co £3 C0 β Oj > — 0 >3 X-,
Φ φ □ 4-» Φ 1 0 1 iq π» 42 r4 r4
1 43 «— α 4-1 — Ο. 00 β 00 Oj >3 >3
co 1 '(d 1 —4. 1 β 1 β co β 1
—- >1 ιη >1 Μ m >3 0 Oj 0 Φ > 0 γ-~
1 X — X Ό — X X 0 X Ν U0 0 43 1
CM 0 1 0 >3 1 0 0 0 0 β 1 β 0 fi
1 CM ^4 Λ CM _» I Oj 1 Φ r-4 β β β
1—< 1 Η •Η 1 γ4 sp β Ρ 43 >3 Oj 42 0
>1 >1 — >0 £ ^4 >3 1 Φ I Oj 0 ,— >3
X 1 >1 1 Φ >3 1 0 N 0 >3 0 i4 r4 O.
0 Γ- X Γ~ 43 X [ iq β iq X iq Oj ^3 0
04 1 0 1 0 1 Ό Φ Ό 0 Oj β β N
0 c 44 £3 >Φ 44 β >3 43 >3 rq 1 Φ Φ β
0 β 0 β £ 3 β 43 —4 43 >3 CM N M4 Φ
Oj iq 43 iq 0 43 Μ •H >3 •Η -Ρ 1 β >3 43
>1 >1 >1 >3 0 >3 >3 X β 0 Φ X 1
X a X 04 Mq X Oj 1 0 I φ X 43 0 t—H
0 0 0 0 0 0 rH Oj 0 43 1
Λ N 43 Ν Φ 43 Ν ·» >3 1 >3 iq 33
iq £5 iq β > £4 β CO 44 co >3 uo X β CM
β Φ «3 Φ <d Φ β X —- 0 42 1
42 43 42 43 id 42 43 β ·*-* Φ *—* 0 — pM 1 r4
1 1 1 I £3 I 1 β 1 Oj 1 1 >3 co >3
co rH Ρ γ—1 •Η 'Ρ γΗ •Η LT) —4, ιη rq UO 44 Qj
—* I '-r 1 Η —· 1 r4 * >3 >3 — β — 0
1 Μ 1 33 Φ 1 33 Φ 1 X 1 I 1 Φ 1 iq
m CM U0 CM C0 CO <Μ ω ΟΊ 0 CM Γ CM Oj uo Oj
P CO m cn
CM
CO
CO
CO Γ r4 r~ co
CO cn β 0 •H c—I Φ co >1 42 'β >
O c
5-((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(8-((3,4-dihydro-4-oxo-8propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)oktyloxy)benzenpropanová kyselina co co příklad zkoušená sloučenina humánní neutrofilní buňky (Ki, nM) co co in co lilii I
00 1 0 G 33 a 0 c 33 a 1 0 1 a 1 G 0 P P >
0 tú 1 lO 1 G 1 Φ P 0
X a r-í 43 r—{ <0 0 N >1 G
0 0 >1 33 43 P G a (0
1 P a Φ a S P Φ a a
a 0 a 0 32 >1 a P 0
1 c P c P G 33 1 P
0 φ a Φ a Φ •H >1 a a
P N 1 n 1 N X G
P G 00 G 00 G 1 0 a φ
>1 φ 1 Φ 1 Φ 1—1 X—* N
Λ Λ 0 32 0 32 *. >1 ·—- G
•rl X 0 x 0 a a 1 Φ
P 0 X 0 X —' G a a
1 X 1 0 1 0 φ
0 •e 1 Tř 1 1 a 1 >1
a 1 (3 1 (C a Χ-» a X
a >1 0 43 0 g >1 1 0
+) p a P g 1 X
—' G P Φ P (0 a 0 a a
1 Φ >1 P >1 1 .—. >1 >1
in a a 1 33 1 Χ-» a G 1
·—» •H X-X a X— 1—1 >1 0 a
1 >4 •Ό >1 P >4 >< 1 a 1
a X 1 X 1 X 33 a P G
1 0 0 a 0 a 1 tO (0
___ .__ rH *. a Φ G 34 P
1—1 r—1 co >4 a >1 0 (0 Ϊ>1
>1 >1 - 43 a X P a a
G 1 G G 0 >1 >4 0
0 r- 1 Φ 1 φ 1 a G N
a 1 m a a a a 0 Φ G
P g s X—. 1 N a Φ
(0 <0 1 >1 1 >1 .—. G a
34 p X a X 1—1 Φ a 1
>1 1 0 1 0 >1 a ÍÚ >1 «—4
a a X—X Λ X-. G 1 a 1
>1 0 r—1 r—l a 1—1 Φ r—l G a EG
G N >1 >1 >1 a 1 a φ a
Φ g 33 1 33 1 >1 33 a g 1
ip φ -P Γ» 43 r- X a Φ a
>4 Λ Φ 1 Φ 1 0 1 to X >4
X 1 >1 G >1 G a a >1 0 a
0 r*“l <o X tO <3 X (O tC P >1 34 a 0
a 1 c 0 P G 0 P G tú a P P
P 33 •P 32 >1 a 32 a 34 0 P tO a 1
(0 a l“l P a a P a 1—1 1 P > 34 <0
34 1 Φ «5 0 Φ (C 0 Φ a a 0 co G
1 r—l tn 34 N tn 34 N tn —* 1 G 1 1 a
'tf >1 1 G >1 1 G >1 1 co (0 a 0 a
a CM Φ 34 04 Φ 34 a 1 a X Φ
— 0 32 32 0 0 0 tn
1 P 1 1 P 1 1 P 1 X P 1 1 >4
a a > a r—l > a rH > a 0 a a a 34
I > o o X c O Π5 I Cb
5-((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(6-((3,4-dihydro8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl) benzen£>r kyselina
LíO
Γ*
CO <Ti CM UO
CO Oh CS <T>
příklad zkoušená sloučenina humánní neutrofilní buňky (Ki,nM)
43· o o cm tr>
o oo i
1 1 1 Φ 1 1 £3 r—l Φ I £3
n· 1 ρ—1 1—4 >4 00 •H >4 pH ♦H
1 £3 >4 CX 1 1 >4 r—l
0 Φ 1 1 0 0 Φ Ρ» IX Φ
μ η Γ* Γ- Ν Φ X cn 1 0 cn
1 1 £3 £3 0 3-4 £3 £4 >1
>1 r—4 £3 C Φ •Η I 44 Φ & 44
X >4 Φ φ 42 ι—4 η· £4 1
Η £3 £4 £4 1 Φ 1 x3 >4 00 4φ
Ό φ >4 >4 ρΗ ιη 0 > cx 1 >
1 X! CX (X I >4 £4 0 0 0 O
•η· Φ 0 0 33 44 Ό £3 N X £3
* 43 Ν Ν CM Φ tí 0 Φ
η 1 £3 £3 1 χΰ 43 X Φ 1 CX
— ρΗ Φ Φ r—1 > •Η 33 42 O
— 1 X X >4 0 Ό 42 1 1 14
1 1 1 IX £3 1 —. r-4 Φ 0 IX
<ο >4 ι-4 ι—1 0 Φ rp r—4 1 £3 £4 £3
— X! 1 ι Φ £4 (X k> >4 X •r4 Ό Φ
1 0 33 31 £3 IX 0 ro X CM (—1 >4 N
CM CM CM •r4 1 £4 Φ 1 Φ X £3
1 ι—4 1 Φ 1 1—1 co £Χ i x r-4 cn •rl Φ
>4 r—4 £3 1—4 Φ 1 1 kO >4 >4 Ό X
ί—4 1 >4 •Η ί>4 cn 0 CM >4 44 44 1
>4 ί (X ι—4 IX >4 X 1 1 X £3 431 r—l
£3 1 0 Φ 0 44 0 *3* 0 Φ xc3 *· >4
0 £3 £4 cn £4 I Η I — (X > cn X
Λ (0 £Χ £Χ -Φ χρ >1 r—4 1 0 4— Φ
μ Μ 1 44 1 > 1 £3 i—1 >4 00 £3 — X
Φ >ι 00 00 0 0 Φ >4 1 1 Φ 1
44 (X 1 'Φ 1 43 £4 <4-4 £3 r- 0 IX <x >4
0 0 > 0 Φ Ό Φ 1 X 0 — X
ι-Η Ν X 0 X ιχ >4 >4 43 £3 0 £4 1 0
>4 £3 Φ 0 £3 0 0 43 X 44 Φ 1 IX U3
£3 Φ £3 1 Φ 1 £4 •Η 0 Φ £4 M· £3 1 r-4
0 Λ ·γ4 η· IX 43· £Χ Ό Ι-| >4 1 Φ — >1
<44 1 ι—4 1 0 1 £3 1 >4 X IX 0 N >4 1
>1 rH Φ 0 μ 0 Φ η* 44 0 0 £4 £3 X r-
X 1 α Μ IX £4 ΰ £3 42 N Ό Φ 0 1
0 33 >1 Ό £3 Ό Φ C0 φ £4 £3 >4 42 X £3
X CM Φ >4 b IX Φ Φ X 33 Φ
μ 1 43 Ν 43 —. 44 42 •H >4 X £4
(0 ι—4 -Φ •Η S3 ·γ4 >, 1 >4 1 1 X >4 >4
44 3ί > τ> Φ τ> X ιΓ> X CM ll 1 0 X IX
1 (X ο I X ι 0 0 — 1 •3· (—4 0 0
σι 0 (3 *3· —V *3· ι-4 1 — 1 X ·» >4 X N
—«· Μ Φ % >4 >1 <Ν ι—4 PO CM CO X £l £3
— £Χ £Χ X η £3 >— >4 — 1 — £3 Φ Φ
1 1 0 —* 0 Ή 1 1 1 i—4 —- Φ 44 X
ιΛ 00 μ I ι—4 I X Γ*Ί ρ* xp >4 1 (X 1 1
1 1 0, kO >1 φ 1 I 1 IX ID 43· r4
χ-. 0 £3 ·*-«* X - 43 £3 0 — >4 — 1
ωΐ X Φ 1 Φ I 1 wi Φ wl £4 1 X 1 X
0 Ν CN 43 <Ν ιη £4 IX CM 0 CM CM
co oo
138 4-(3-karboxypropoxy)-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanová kyselina příklad zkoušená sloučenina humánní neutrofilní buňky (Ki,nM) o o co o
CN co i i i
(ti __. a 0
β 1—í CM Id
1 •rd '(ti >1 1 1 Oj
1 1 X X 1 > 1 rH o β
r- [-· >1 Φ co 0 Γ' řd (ti P Φ
1 1 Oj cn 1 β 1 Oj β 73 N
G β 0 íď 0 (ti β O •rd řd β
π3 (ti μ 44 X Oj (ti P X X Φ
id Id Oj O 0 w Oj Φ •rd X
>í >1 1 dti 1 Id >1 1 W 73 .—.
Oj Oj 00 > p Oj Oj (ti 00 >1 1 X
0 0 1 0 1 β O β 1 44 P řd
N N o β 0 Φ N •rd o x. X
£5 β X (ti Id N β X X Mti X φ
Φ Φ (ti o Oj Ό β Φ Φ 0 > —· X
X 1 X c 1 0 >1 Φ X cn 1 0 —·
(ti 1 •rd •p Id X X 1 řd P β 1 řd
rd β rd X 1 Oj *rd r—1 44 1 (ti (X X
1 •rd 1 Φ 0 β Ό r-·1 1 0 X —· 0
a i—1 a P Φ 1 >1 a dti p Φ 1
CM O) CN >1 Ό N P X CN > 73 X (X X
1 ω 1 44 >1 β ·. Φ 1 O >1 β 1 >1
X řd rd Φ co X i—1 β X Φ 1
řd 44 >1 '(ti •rd X — >d (ti •rd N >1 r-
Oj dti Oj > Ό —·* řd Oj Oj 73 β X 1
0 0 0 1 X 1 X O O 1 Φ 0 β
Id > Id c p >1 co O P p P X cti
O. 0 Oj (ti >. X —· Oj Oj .—. 1—t Id
1 S 1 X co Φ 1 r-1 1 •rd co X >1 >1
00 (Ό i l CO β —· X (X >1 CO 73 >1 X Oj
1 tf 1 Φ — 1 1 1 β X β 0
0 _Q 0 Oj 1 >1 r· 0 Φ 1 Φ Φ N
X 2 X β CO X >1 1 X N co X Oj β
0 1 Φ 0 Φ —-· 0 X β 0 β r-r ,. X Φ
N 1 Ν 1 0 <ti 1 Φ 1 řd >1 X
TP 0 p β co X Id p X co X X 1
1 Φ 1 Φ 1 řd i—1 >1 1 1 1 0 X rd
0 Λ 0 X 1 >1 Oj 0 co z—X Φ 1
o Id >1 Γ X O o r. 1—1 X g a
73 73 >1 X 1 β N 73 X >1 >1 1 CM (ti
>1 X řd X O β Φ β >1 1 X 1 P 1
x 0 0 X (ti Oj Φ X X r- 1 i—1 β
•H X •rd ι—1 X Id >1 X 1 •rd >1 Φ 1 >1 řd •rd
73 1 řd 73 1 >1 Φ >1 X 73 X β X Oj X
X X g Oj 0 rd 1 O X (ti 0 0 Φ
rp β «p β řd 0 X 1 P rd 0 P X P cn
*» 0 φ X N P a řd X >1 Id Gj řd
co Oj co Oj 0 β (ti CM (ti n X Id Oj (ti 1 44
XI Φ 44 1 β —' β (ti 0 44 00
>1 *—* Id X 1 r-í •rd Φ 44 N 1 1 '(ti
1 X 1 X (ti 1 in rd 1 Oj 1 β P 0 >
uo 0 LD 0 rd Oj Φ in CM Φ — X 0
'••β*' ·*—' 1 O <n —r >1 — X — 0 β
1 rd 1 rd 1 a 1 Id >1 1 X 1 1 1 1 (ti
CN >1 CN >1 CN CM CN Oj P O CM rd CN P Oj
in r*cn r*uo in rd rd
CO
kO kO r-
rd rd rd
180 2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)-6-((5-hydroxypenty1)oxy)benzenpropanová kyselina příklad zkoušená sloučenina humánní neutrofilní buňky (ki,nM)
rd co in <T> O O C4 rH
td
G 1
Ή 1
ι—1 { >1
1 <U 1 X 1 1
1 0 1 tn G 0 0
0 £4 1 r-4 34 <d Λ X i-4 1
X o. 0 1 1 44 £4 r4 0 3*1 CO
0 g X G 33 >4 >4 1 X 1
1 ÍU 0 tu 04 ud 04 44 43* tu 0
-ϋ* N 1 N 1 > 0 G 1 43 X
1 G ^1* G 0 N (U 0 0
0 Q> 1 <U i—1 G G Ol i4 >4 1
n 42 0 42 >1 <d <U 0 13 X 43«
13 >4 £X 0· 42 X >4 0 1
>4 r—1 13 r—1 0 0 1 0 43 0
>1 34 >1 £4 £4 r-d 1 •H i-4 £4
r4 X 43 X Ci £24 1 m 13 >4 13
13 <U *r1 (U r4 G 33 1 1 1 >4
1 43 13 43 >1 tu 04 43· r~ 43
1 G N 1 0 v 1 •Η
* >, >4 (U G r-l G on G 13
on X X M-l tu >1 •r4 ·—’ td 1
— 0 co 0 1 42 CU £ — £4 -3-
—- —» fO >4 0 td 1 3*4
1 r-C — rH X £4 r4 13 to CU . 04
«5 >1 1 >1 1 0 04 >1 •H -. 0
1 tO 1 00 1 43 £ 1 N
1 Γ C~- 1 r4 00 44 <d to G 1
tO 1 1 1 0 >4 1 (U G 1 <U to
1 c to G X 44 0 £ td 42 id »—·
cd 1 td 0 G X H 04 >4 1 G 1
34 £4 £c 1 <U 0 2 0 X r4 Ή to
X 34 >1 >1 rr CU 1 0 0 1 i-4 1
0 Qi X Ol 1 1 0. --. a Φ —.
0 0 O 0 >4 1 tn G r4 04 W 34
r4 N N td £4 X 0 —> <U >4 1 >4 X
34 G (—4 G G 13 0 £4 N 44 -X 0
Φ Í? (U •H >1 13 1 G G r-4 CU
s* 42 td 44 42 r4 43 r4 >1 tO <U (U 34 4d 0
43 1 G Ο 1 tu •i4 >4 43 1 42 CU CU > £4
% r—1 •H >1 r—4 tn 13 1 •r4 r—| >4 O 0 CU
1 i—( X 1 >1 1 1· 13 r4 >4 X £4 G 34
0 « CU 0 33 44 1 1 >4 43 0 CU cd X
42 04 tn 42 04 G X 44 42 i-4 Ol 0
£4 1 >1 Μ 1 sd on <d *» tu <U £4 34 0 42
(0 r-4 44 <d cď > £4 co 43 £ td G £4 £4
44 >1 44 >4 0 >4 —* •r4 44 tu CU td
1 O, ud 1 CU G 1 Cu >4 13 1 U4 G 44
Γ 0 > 00 O td LD 0 1 X 1 in 1 <U 1
—* £4 0 >— £4 cu N 0 ·. <n N tn
— cu G £24 0 —* G Z —' · G -
1 1 td 1 1 £4 1 <u 1 r4 1 1 <U 1
04 00 Λ 04 00 cu 04 42 CN >1 z 04 00 42 04
CO to 1O O tn
co co 04 o o
rH rH i—l 04 04
propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanová kyselina příklad zkoušená sloučenina humánní neutrofilní buňky (Ki, nM) co co
1 1 1 Φ β •μ χφ > 0 1 β 33 μ 1 r-4
in r—1 r-l μ ρ—1 φ >Ί χφ
I >< >ί Φ >1 X X >
0 > X 1 X ω X 0 0 0
μ 0 0 β 0 >1 0 μ μ β
ň μ I φ μ 42 μ χ χ φ
>1 Φ CX β 1 Ν χ χ β I X
43 X 1 Φ 00 β I χφ I φ 00 0
Φ 0 00 Ν 1 Φ 00 > 00 μ 1 μ
μ μ 1 β 0 44 1 0 1 Φ 0 χ
μ X 0 Φ X 0 β 0 μ X β
Φ β X 44 0 >1 X φ X μ 0 φ
-μ ο 0 0 I X 0 μ 0 Φ 1 I—I
1 Ν 1 X μ 0 1 β 1 β μ Φ
00 β μ 0 1 μ φ μ 1 I μ
a. φ 1 I 0 μ 1 χ 1 γ—1 Ο μ
Γ- Λ 0 Φ μ >1 0 β 0 1 μ Φ
ta μ μ Ό μ μ φ μ Ό β
<£> γ—1 Ό ι—1 >Ί β Ό Ν Ό >1 >, I
a >1 >1 Φ Λ Φ >1 β X 43 μ
Lfi X Λ Ό •μ IX 43 Φ 43 Ο •μ 1
—- Φ Η 1 Ό -μ •Η 44 •Η Ό >1
— 43 Ό ,—» 1 Ό Ό μ 1 X
1 1 μ μ X 1 r-l 1 >1 μ 0
LO ►ι μ >1 ta 0 μ >1 μ μ ta ^-a
~—· X •a X η ,—a ta X ta β μ μ
1 0 η Φ μ μ Φ μ Φ —* >1
—” 43 — >Ί 43 X •—· μ
1 γ-Η 1 I —* I ,—a I -β
>1 I >1 Γ~ I >ϊ μ >1 ιη Φ
>1 β LO X I LO X ·—' X X
X φ ·~» Ο β 0 Ο
0 r-) 1 I φ 1 I I >,
Φ μ r-f μ μ μ μ μ μ μ X
77 μ 1 >1 1 1 >1 1 >1 I 0
>1 μ 1 Φ χ φ 1 1 ^a.
μ Φ μ Γ β μ 0 β μ Γ~ >Ί μ >1 μ
β β >1 1 •μ >1 Ν •μ >1 1 X I X >Ί
0 I 43 β μ Λ β μ 43 β 0 β 0 I
X μ -μ Φ φ μ φ φ μ φ 43 Φ 43 μ
>1 1 Φ μ ω Φ 44 φ Φ μ μ μ μ I
χ r-l >1 >1 >1 >1 1 >1 >1 >1 Φ >1 Φ β
0 ΪΗ X X 42 X r-l 42 X χ ε X ε Φ
44 04 0 0 0 1 Ο ο >1 0 >1 μ
μ 0 44 Μ 'Φ 44 33 'Φ 44 Ν X Ν X >1
Φ μ (ú μ β > μ μ > μ β 0 β Φ 0 X
42 X α Φ Φ 0 φ 1 0 φ Φ 44 φ β 44 0
1 1 •rl 42 Λ β 42 μ β 42 44 μ 44 •μ μ Ν
m r-l r—1 1 1 Φ 1 Φ 1 1 φ 1 μ φ β
1 Φ μ ιΉ -μ μ X μ μ γ-4 42 r-l φ 42 Φ
0 Λ — 1 β -—· 0 β •—’ 1 —· 1 C0 44
1 X >1 1 33 Φ 1 μ Φ 1 33 1 33 >1 1 1
μ 0 44 η μ X η X X μ μ Γ μ 42 γ-4
r—1 ΙΓ) σ\ <Ο γ—1
ο γ—1 r-l r-l <Ν ΟΊ
CM CM CM CM CM CM
kyselina
příklad zkoušená sloučenina humánní neutrofilní buňky (Ki, nM)
CM
I
Γ
1 (0
c c
(0 •rl
(—1
>1 Φ
cu tn
0 >«
N
c
0 Μβ
Λ >
1 0
r—i £3
1 ιΰ
as Cu
CM 0
1 Μ
ι-H dl
>1 •rl
Ό
0 ΰ
•rl
Oj ι—1
1 0
00 g
1 •rl
o JS
X 0
0 1
1 m
Tp *.
1 CM
0 1
So
>1 X!
Λ 0
•H
Ό r—1
1 >Ί
•ST
G
m Φ
*-* Λ
1 >1
in X
0
1 r-1
kO >1
co
CO
CM
4Izolace neporušených neutrofilních buněk
Humánní neutrofilní buňky se připraví z citrátované nebo heparinizované krve. Krev se zředí v poměru 1 : 1 Hankovým rovnovážným solným roztokem (HBSS) bez vápníku a hořčíku a podvrství se 10 ml lymfocytového separačního media (Organon Teknika), načež se provede 30-minutové odstřelování při teplotě místnosti (500 x g). Supernatanty se oddělí od pelety červených krvinek. Přidá se HBSS minus kalcium a magnesium do celkového objemu 25 ml. Potom.se ke směsi přidá 25 ml 6% dex tranu v 0,85% roztoku chloridu sodného. Vzorky se promíchají a nechají stát po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Supernatanty se oddělí a odstředí v průběhu 5 minut při 4 °C (500 x g). Pelety se resuspendují v průběhu 20 s ve 20 ml 0,2% roztoku chloridu sodného a potom se přidá 20 ml 1,6% roztoku chloridu sodného. Vzorky se 5 minut odstředují (500 x g) při 4 °C. Lyse se opakuje a buňky (90 až 95 % neutrofilních buněk) se resuspendují v Geyově soném roztoku na koncentraci 2 x 10 θ buněk /ml.
Stanovení kalciového toku
Za použití Fura2-značených humánních neutrofilních buněk se měří změny intracelulární koncentrace vápníku, které θ jsou indukovány LTB^. Buňky o koncentraci 2 až 5 x 10 /ml se značí pomocí 5pM Fura2 po dobu 3 0 minut v Hankově rovnováž . ném solném roztoku bez vápníku a hořčíku. Buňky se promyjí a resuspendují v Geyově roztoku na konečnou koncentraci 1 až 2x10 buněk/ml. Kalciový tok se zahájí přídavkem 2,4 nM LTB^. Těsně před přídavkem LTB^ se k buňkám přidají zkoušené sloučeniny ve vhodné koncentraci. Měří se hodnoty ΙΟ^θ, které vyjadřují koncentraci sloučeniny, která je potřebná pro dosažení 50% inhibice kalciového toku vyvolaného LTB^. Fluorescenč ní měření se provádějí ve spektrofluorimetru Perkin Elmer LS-5B při teplotě nastavené na 37 °C. Koncentrace vápníku se stanoví za použití poměrné metody (poměr fluorescence buňky k fluorescenci media).
Při zkoušení reprezentativních sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se dosáhne výsledků uvedených v tabulce II. Tabelované údaje jsou vyjádřeny jako hodnoty inhibice kalciového toku vyvolaného LTB^ v humánních neutrofilních buňkách.
Tabulka II zkoušená sloučenina kalciový tok (IC50 nM)
2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanová kyselina 26 rac.-6-acetyl-7-(5- ( (3,4-dihydro-4-oxo8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyloxy) -3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylová kyselina 300
5-chlor-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanová kyselina 70
5-((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(5-((3,4dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanová kyselina 1
5-((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyloxy)benzenpropanová kyselina 1
5-((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(4-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)butoxy)benzenpropanová kyselina
Tabulka II - pokračování zkoušená sloučenina kalciový tok (IC50, nM)
5-(3-karboxypropoxy)-2-(6-((3,4-dihydro-4oxo-8-propyl-2H-l-benzopy ra n-7-yl) oxy) hexyl) benzenpropanová kyselina
2-(4-karboxybutoxy)-6-(6-((3,4-dihydro-4-oxo8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanová kyselina
2-((5-karboxypentyl)oxy)-6-(6-((3,4-dihydro-4oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanová kyselina
2-(karboxymethoxy)-6-(6-((3,4-dihydro-4-oxo8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl) benzenpropanová kyselina 3
2-(2-karboxyethyl)-3-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl) benzenhexanová kyselina 1
2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)-6-((5-hydroxypentyl)oxybenzenpropanová kyselina 1
Kožní zánět indukovaný LTB^
Intratermální injekcí 50 ul Geyova solného roztoku s 10 % dimethylsulfoxidu s obsahem 120 ng LTB^ se bezsrstým morčatům vyvolá kožní zánět. Injekce se podávají podél dorsální části kůže zvířat. Zkoušené sloučeniny se podávají v různou dobu bud doprovodnou injekcí nebo se podávají intravenosně nebo orálně.
Zkušební zvířata se usmrtí 4 až 6 hodin po injekci LTB^ a z míst, kam byly podávány injekce se odeberou stejnoměrné vzorky kůže (vyseknuté kousky ). Kousky se homogenizují po dobu 1 minuty v 0,5% hexadecyltrimethylamoniumbromidu a potom se 20 minut odstřelují při 14 000 x g. Měří se akumulace leukocytů stanovením myeloperoxidasové aktivity při kinetickém stanovení za použití dimethoxybenzidinu, jako substrátu. Normální kůže vykazuje aktivitu myeloperixidasy na úrovni 0,02 až 0,04 U/kousěk. Kůže, do níž bylo podáno 120 ng LTB^ může vykazovat hladinu myeloperoxidasové aktivity 0,30 až 0,40 U/kousek. Akumulace leukocytů indukovaná LTB^ se potvrdí histologicky v hematoxylin/eosin barvených úsecích. Stanoví se hodnoty IDjq t jakožto dávka zkoušené sloučeniny, které je zapořebí pro dosažení 50% inhibice zánětu kůže vyvolaného LTB^ .
5-((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyloxy) benzenpropanová kyselina (příklad 20) poskytuje hodnoty lOOng při doprovodné injekci spolu s LTB^, 6 mg/kg při intravenosním podání v době intradermální injekce LTB^ a 30 mg/kg při orálním podání.
5- (3-karboxypropoxy) -2- (6- ((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanová kyselina (příklad 54) poskytuje hodnoty lOng při doprovodné injekci spolu s LTB^ a 5 mg při orálním podání.
3- (2-karboxyethyl) -4-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl) oxy) pentyloxy) -delta-oxobenzenpentanová kyselina (příklad 87) poskytuje hodnotu Ιϋ^θ 20ng při doprovodné injekci.
6- (4-karboxybutoxy) -2- (5- ((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanová kyselina (příkad 62) poskytuje hodnotu Ιϋ^θ 35ng při doprovodné injekci.
5-((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanová kyselina (příklad 99) poskytuje hodnotu ΙΏ^θ 20ng při doprovodné injekci.
Bronchokonstrikce (in vivo) u morčat
Samci morčat (kmene Hartley) o hmotnosti 300 až 500 g se anestetizují urethanem (intraperitoneálně 2g/kg) a do hrdelní vény se jim vloží kanyla pro podávání léčiva. Tracheální tlak se měří pomocí kanyly vložené do průdušnice a připojené k převaděči tlaku Gould P23ID. Po chirurgické přípravě se zvířata ponechají určitou dobu v klidu, aby se jim stabilizovaly plicní funkce. Zkoušená sloučenina se podává intravenosně 5 minut před podáním leukotrienu B4, přičemž se postupuje podle následujícího předpisu:
Zvířata se paralyzují sukcinylcholinem (1,2 mg/kg i.v.) a nechají se mechanicky dýchat (respirátor pro hlodavce Harvard) 3 při frekvenci 40 vdechů/min a objemu nádechu 2,5 cm . Potom se zvířatům podá propranolol (0,1 mg/kg) intravenosně 1 minutu před podáním leukotrienu B4. Potom se zvířatům podá leukotrien B4 v dávce, která způsobí okamžitou konstrikci (ljug/kg intravenosně).
U pěti kontrolních zvířat a u,pěti zvířat, kterým se podává léčivo se vypočítá průměrná změna mezi pre a maximálním ventilačním tlakem (cm vodního sloupce). Inhibice (%) se vypočítá podle nálsedujícího vzorce:
Inhibice (%) = ((kontrolní - ošetřená léčivem)/kontrolní) x 100
Zkoušejí se různé koncentrace léčiva. Při každé koncentraci se vynese inhibice (%) do grafu. Na osu x se vynáší log končen trace a na osu y inhibice (%) . Hodnota Ιϋ^θ se stanoví lineární regresní analýzou, jakožto dávka zkoušené sloučeniny, která způsobí 50% inhibici bronchokonstrikce indukované LTB^. Při zkoušení reprezentativních sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se dosáhne výsledků uvedených v tabulce III.
0 - 89
dl
*
cn
O
rM
Cn S Λ
o
ID
Q -
H
>
•P
Cn <x> 00 cn
A <0 O 00
X *
Cn o CN X
e
*—*
o
U7
Q
H
1 c
c 1 cd
cd cd P
P X >1 1
X 04 rM
O. co 0 1 Xd
0 c cd N 53 >
N cd 1 0 (3 CN 0
¢3 c CN •P Φ 1 C
Η 0) •P 1 X Λ cd X cd
Λ X 0 Φ 1 C 5*4 04
Η 1 Φ 0 cn rM •p 04 0
X cn Td 5n 1 X 0 P
t—1 1 >1 >7 Ai 33 Φ P 04
33 A X CN cn 04 c
CN <d xd 1 >4 1 Φ
1 xd P > rM a 00 N
X S> X 0 >4 1 0
Cd >1 0 Φ £3 04 xd 0 Φ
04 c X cd 0 > X X
A 0 cd 1 04 P 0 0
O 04 03 o 04 X 1 >4
X 04 0 K P 1 O T X
1 P Γ- Ol 00 0 1 0
0 00 O. *. G 1 0 X
1 (3 N3 Φ 0 >4 S-4 ΪΡ
X 0 Φ *. N X X Ό X
X N in C 0 0 >4 £3
(0 0 £3 1 Φ 1 S3 43 Φ
1 Φ X Λ X Φ •rl 04
Em X X >. 1 X Ό —
1 04 >1 0 Λ 1 >4
0 ►, 0 X 0 >4 Τ' X
o X 0 0 Ό X * 0
Ό 0 04 X >4 0 cn —.
>4 rM 1 >4 JÍ r-4 *—· 1—1
> ň >4 X X •rM >4 >4
Φ •P X 1 c X 1 1
N Ό £3 0 Φ 1 (3 in Γ*
-cd 1 Φ X Ol Φ 1
£3 t· 04 0 ·. 04 1 £3
«» 1 >4 cn CN cd
'>t m >4 in X -—· >4 1 P
A X —· 0 —* X >4
o ”—*· 0 1 1 0 0 04
•P l ir> X un rM 0
e LO i—1 —· >4 *—* X A N
Φ >1 (3 1 >4 0 c3
JG 1 1 1 Φ CN 1 I Φ
o CN r- CN l—'I r- ΙΠ X
Ό
cd
rM
A! O cn r-
'P rM rM rM
>p o
rM λ
rM O 03 rM LD o O *ςρ cn
cd
(3
1 •P
1 1 £3 rM
Τ' 1 £3 cd Φ
1 1 cd P cn
0 >4 rM P >4 >4
P X 1 ř>4 04 A
Ό 0 X xd 04 0
>1 rM CN > 0 N xd
X >4 1 0 N £3 >
•P 44 rM (3 £3 Φ 0
Ό (3 >4 cd Φ X £3
1 Φ 04 Ol 42 1 cd
Τ' 04 0 0 1 cd rH 04
* P P rM £3 1 0
cn 04 04 1 •P X P
—· X 1 13 X rM CN 04
—· 0 00 Φ CN Φ 1 (3
1 1 N 1 cn rM Φ
in r-M 0 £3 rp >4 N
— řn X Φ >4 A 04 £3
1 1 0 42 O. 0 Φ
CN r~ 1 0 'cd P X
1 1 Τ’ >1 P > o. —.
G 1 X 04 0 1 >4
X cd 0 0 1 £3 00 X
>4 P P rM 00 cd 1 0
(3 >4 T3 >4 1 04 0 X
0 04 cd >4 X 0 0 X X
X 0 c 43 £3 X P 0 Φ
P N •P •P Φ 0 04 1 e
cd c rM Ό 04 1 £3 T· rM
A Φ Φ 1 Τ' Φ 1 >4
42 cn Τ' >4 1 N 0 (3
rM 1 >4 X 0 £3 P Φ
>4 rM A cn 0 P Φ Ό MM
£3 1 Ό Λ >4 —
Φ 33 xd — rM >4 r** X rM
MM CN > 1 >4 rd •rM >4
>1 1 0 un 1 •P >4 Tí X
X X · £3 Γ x! X l X
0 cd 1 1 1 Φ Φ
42 04 04 CN £3 Τ' X * s
P 0 0 1 cd ·. — cn —»
cd P P X P cd cn >4 * >4
A Ol 0. >4 >4 £3 X X
1 1 c 44 04 •P 0 0
cn 00 Φ Φ 0 rM 1 1
—· 1 N ϋ N Φ N3 rM m X
—· 0 c cd £3 cn —· >4
1 X Φ 1 Φ 1 1 1 l
ir> 0 42 U7 42 A CN r> CN r·
o
CN cn cn cn
O
CL 1 O
1 r*
θ' 1 X o
a 1 CO r—1
'σ» ΐ
e o
in
Q
H •H
Cn i kO <—1 σι <o cn co
a 1 kO O o o un r~H CN
\ 1 % X X X X X X
Cn i cn O in CN m o CO
ε o
ir>
Q
Ή Η 1 1 1 0 1 1 1 £3 1 0 o Oj c 1 G 1 0 N c 03 S3 1 1 1 1 0 14 1 0 X
fi 00 <D CO 0 1 Φ 1 Φ 03 Φ •H 0 34 Oj 0
Ή 1 N 1 14 co N 00 N i4 42 γ-Ί 14 Xi 1 1
> 0 0 0 Oj 1 (3 1 (3 >4 1 0) Ό O CO 03
o X 0) X £3 0 Φ 0 Φ Oj t—1 cn 34 i—1 1 a
>υ 0 X3 0 Φ X! 42 X 42 0 03 1 34 a 34 O a
(0 1 1 N O —% 0 v N S3 a a •H a X Φ
54 a >, a C 1 34 1 >4 !3 •H CM 03 £3 0 03
a 1 X! 1 Φ a X! a X Φ t-4 1 Ό3 1 Φ 1 1
0 0 0 0 43 1 0 0 1 O 42 Φ > 5T Oj <3*
Oj $4 rd »4 0 rH 4J 0 r*H 1 cn r-4 0 X — 1 >1
03 >1 Ό r-4 >4 34 Ό3 0 >4 rH 3*i >1 G co 34 0 X
1 >4 44 >1 >1 03 44 M 03 44 1 44 a 03 — X! 14 0
XJ c X3 X! >1 0 03 Í4 C x 44 Oj — 0 03 a
•H <L> a Φ XJ Φ >1 43 Φ CM Ό3 Φ 0 1 34 34
H Ό Oj 03 X3 a Oj 43 a Oj 1 > ε Í4 in i—1 a a
1 1 Ό •H 03 t-4 O t-4 Oj — 34 a £3
1-4 a ►i a >i 1 e 1 >1 34 c 34 G 1 1 o3 Φ
O X ·» X! Tř X φ a X! Oj 03 c Φ CM Γ- 1 Oj
H co 0 co 0 0 43 X O O Oj Φ N 1 1 a
— co co £4 0 44 13 £3 X 34
•—· I“1 —- r-4 — r4 >Φ — 1—1 Oj 14 1 Φ a 03 cn X
1 >4 1 >4 •—· >1 ε —· >4 1 Oj CO a 34 M O
03 m 1 Ό 1 1 1 14 1 1 co 13 1 £3 34 >a
— Γ — Γ- in Γ- 0 LD Γ- 1 Φ 0 34 O Oj 03 1 a
44 1 1 1 1 — 1 44 —' 1 0 N Xi X! a 0 G lD 34
CM 0 CM c 1 c 1 £3 X £3 0 O 14 N a 1
r4 1 03 1 03 CM (0 Φ CM ir> 0 Φ 1 rH 03 £3 a 1 Γ-
14 0 1 14 > 1 14 1 42 TJ< 34 a Φ Φ ’ζΤ 1
3 ' >i >1 >1 34 >4 >4 a .—. 1 a .—. a cn 1 13
X! Oj 03 x Oj >4 Oj 03 >1 Oj 1 >1 0 a a 1 34 03
a 0 0 G 0 0 X! 0 £3 X! O 0 X! 14 φ >4 a a rH 14
O< N a Oj N 0 N 0 N 14 O 03 Ol £3 1 34 34
o3 0 c T-4 0 C 03 44 c rd 44 £3 03 03 l“l 34 .—. Φ a o3 a Oj
> 1 £4 Φ Φ >4 Φ C 3 Φ Φ G Φ £3 34 34 a >4 a CM > a O
£4 Φ 1 04 XJ cn Oj 43 a 42 42 cn 42 42 a 43 44 •H Xi 34 1 0 φ N
N 1 >1 1 >1 >1 1 r4 >1 1 >1 1 t-4 •r4 13 O Xi a G 34 £3
'03 1 X i—H 44 X! r~l 1) X! rH 44 X t—H Φ 03 Φ i O 34 03 X Φ
0 1 0 1 0 1 cn O 1 O 1 cn 1 Oj «ςρ t-J a Oj Oj <2 a
X! ® '03 X5 X >1 42 X Ό3 42 33 3*i a .—. X >4 £4 0 0 a 1
'34 1 M CM > Í4 CM 44 14 CM > S4 CM 44 - 34 rO 1 03 14 14 Í4 t—4
44 1 (0 1 0 03 I fO 1 0 03 1 CO Xi *—* [— a Oj Oj 03 1
O 1 44 t—I C 44 r-4 -cd 44 r-4 (3 44 rH o3 -— O 1 1 1 £3 a l*H i-a
•Η 1 1 >1 (0 1 >1 > 1 >1 (0 1 34 > 1 i £3 a co Φ 1 CM
ε i co Oj Oj co Oj 0 a Oj Oj a Oj 0 m t-4 LD 03 — 1 N CM 1
Φ 1 0 0 — O c 0 0 — 0 O — 34 ·*-* 14 — 0 £3 — rH
a 1 1 14 14 1 14 03 1 £4 O 1 μ 03 1 1 1 34 1 Xi Φ 1 >1
O 1 IO Oj Oj in Oj Oj in Oj Oj co Oj Oj co r- CM Oj Lí-I O a a
Ό »4
Qj ra co CM in co co n ld co r- co
ΓΟΟ o
á σι σ>
ε ο
ιη >
« •Η
- 91 rH
Λ
Γ* ο
σι
44 1 γ-Η ΓΟ 00 CM 00 Ο Γ·
\ | i-1 σ~Ι LD Γ-Η Ο Ο
επ ι *. ·. S * ·*
ε ι ςρ Ο Ο ο i—1 CN ο
ο ιη (0 β
I Ή γ-4 ι-4 I 1 >ι Q) CO ΓΜ α
'(ΰ >
Ο >ο β
Μ
Oj
I β
Λ >
Εη Ο ν 'β β '>
U
Ή ε
ο
-β υ
1 1 Oj ιη ι ι
I β β 1 0 >1 0 β
β β β β 0 44 X Oj
β 1 Ο β Oj 0 0
1 |ί >1 00 >1 Μ 1 *β 1 Ρ
00 β Oj 1 1 Oj >1 00 > ’Ρ Oj
1 σ' 0 0 β 0 Oj 1 Ο I β
0 ι Ν β X φ Ν 0 0 β 0 Φ
Μ β β 0 Ν β β Ν β X β ρ Ν
0 Φ •Η 1 β Φ β β β 0 Oj Ό β
1 X 43 ι—1 ΊΡ Φ 43 ·γ4 Φ •Η 1 0 >1 Φ
'Ρ 0 1 Φ 1 43 1 γ-1 43 ι-4 •sp Ο 43 43
1 ι—1 ι—1 ιη 0 ι—1 Φ 1 Φ 1 Oj ·γ4 «—»
0 X 1 >1 0 γ—1 1 ιη ι—4 ιη 0 β Ό ι—4
β 44 —J — 44 τ) >1 33 >4 1 X 0 Φ I >4
β 04 >1 X 04 44 33 44 Ό Ν Ρ X
>9 Φ 1 νβ 43 φ 1 04 >4 β *» φ
.43 Oj γ-4 > •Η 43 γ-4 νΰ 1 'β 43 Φ C0 43
•Η 0 Ό X > ι—1 > γ4 43 —.
Ό X 44 β 1 >9 Oj 0 >1 0 Ό —- X
1 X β β *Ρ X 0 β Oj β 1 ι—4 1 X
ΊΡ 0 Φ Oj — 0 0 β 0 β 'Ρ LO 0
Oj Ο η μ-μ Oj 44 Ρ 44 - X **—* μ—
η ι—Η 1 0 —· ι—1 1 3 Oj β η Φ 1 1-4
β 00 Oj ·—* Χ 03 43 1 Φ 43 >1
—- 1 β 1 β I 1 1 β 00 Oj —- μ—κ I 1
<0 I Γ-' •Η 0 Φ «3 Γ 0 Φ 1 β ι >1 Γ
β ιη 1 γ—1 X Ν ·—* 1 X Ν 0 Φ >45 X >Ί 1
Η ·— β Φ 0 β 1 β 0 β X Ν 0 X β
γ—ί I β ιη 1 Φ *£> β 1 Φ 0 β 1 μ—. 0 β
Φ >4 >4 43 1 Μ ΤΡ 43 1 Φ <43 f-4 Ρ
ιη I >1 44 1 μ—. >1 1 —. ^Ρ 43 1 >1 γ-Η >4
Oj 0 Τι >1 Oj β 0 X 1 —μ — 1 >9 Oj
44 ι—1 0 'β 0 X X 0 β 0 X 0 X >< Γ- 44 0
>1 Ν > Ό 0 0 Ν ·γ4 Ό 0 0 X X 1 β Ν
νΰ 43 β 0 X Ρ-Η 44 β ι—1 >4 γ-1 Ό 0 0 β Φ β
> 44 Φ β 43 X 3 Φ Φ 43 >1 X ι—4 43 β Oj Φ
0 Φ 43 β •Η 44 43 43 ιη •Η 44 43 Χ 44 β >1 43 β
β >1 1 44 β 1 >1 β •Η 44 Φ >1 X 1 β
β X γΗ 3 1 Φ X r-H 44 1 Φ Ό β ε Oj 0 r—Η •Η
-Ρ 0 I 43 Oj 0 1 Oj 1 Φ χ 0 43 I γ-4
β 43 33 β * 43 33 νι3 .. τΤ Oj X Ν 0 33 Φ
Φ β 04 Φ ΓΟ >1 Μ 04 > m >1 ». 0 β β 04 ιη
Oj Φ 1 Ν X β 1 0 X ΓΌ >Ί 43 Φ 44 1 >1
β 44 ι—1 β w* 0 44 ι—1 β · 0 X 0 43 1 Γ—1 44
Φ 1 >1 Φ 1 1 β I 1 0 β 1 ιη
Ν 04 Oj 43 ιη (—1 >=Ρ Oj Oj ιη (—1 ιη μ—μ 44 γ~Ι —Γ Oj 4β
β — 0 0 '—r >1 '—· 0 0 · X i—4 —’ I —· 0 >
Φ 1 Ο ť'» 1 1 1 0 β ι 1 ι X 1 33 I ο 0
Λ η Oj 0 CN Γ- 04 Oj Oj <Ν Γ- θ' 04 04 04 Oj β
Ό β
ι—1
Ή >Μ α
σι οο οο
ID ιη
SJ*
Γ •ΐΓ ιη
Γ~· ιη
163 4-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H92 o
ϋ σ' cr ε
ο m
Q
Η >
•Η σ>
Λ!
σ' ε
ο ο ο ^Ρ γ-4 00 *3· •5Ρ ο
ιη
cM ΓΗ CN ^ρ Γ*· ο
τ—Η γ-Η CN r—t r-4 σ' ο
χ χ χ χ χ X X
ΓΗ ο ο Ο Ο ο ο
ο
ΙΠ
Q h-t
Ή
β 1 '(ti 1 (ti I 0 '«ΰ
> I β 54 >
0 1 Ή Οι 0
>ο 1 I—ί 1 β
(ti 1 φ 00 (ΰ
Μ 1 ω 1 X
44 1 >1 ο φ
Ο 1 44 X 43
Λ 1 ο β
1 '(ti 1 Φ
1 1 > Ν
1 0 1 β
1 β 0 φ
1 (ΰ Μ 43
Η 1 Λ Ό
1 0 >1 r4
Η 1 54 43 >4
1 &. Ή X
Η 1 •Η Ό φ
1 Ό 1 43
1 β >5Ρ Ζ—V
1 Φ » 34
1 Ν η X
(ti 1 β 0
1 Φ
44 1 43 ι 1-4
1 1 χ>
r-4 1 η 1
1 1 Γ-
σ 1 1 Γ—( 1 η 1 1 β
43 1 (ti
1 >1 τ—( Μ
(ΰ 1 X >1 >1
1 0 43 Λ
ε-< > I γΗ +4 0
φ ι >1 φ Ν
Ν 1 44 >1 β
'(ΰ ι β X Φ
β 1 Φ 0 43
1 Λ 43 1
'34 I 54 ι—ί (ti
44 1 >1 β 1 β
υ ι X 44 ® Ή
•Η 1 0 1 04 ι-4
ε ι 1 04 1 Φ
Φ 1 ^χ γ4 ω
43 1 t—Η 1 >1
υ ι >1 04 Ο, 44
I
1 >4 X Φ 1 β (0 1 0 54 1 0 X
·ι4 43 54 Ο. 0
Ό >1 β 1
1 ►ι Λ φ •ř
X 0 Ν 1
X 0 Ν β 0
04 β Φ 54
γ—( Φ 43 Π3
—Γ >1 43 >1
1 1 1 >1 43
<43 Γ Γ—1 X •Η
•—· 1 1 0 Ό
1 β « .—. 1
>43 β 04 r-4 *5Ρ
1 Μ 1 >1 X
>4 ί—1 44 m
>4 Ο. >1 β Χ-*
X 0 53, Φ Χ-*
0 Ν 0 Λ 1
β 54 >1 >43
r4 φ a X
34 43 ι 0 1
44 1 00 54 <0
β γ—1 1 Ό 1
Φ I (0 0 >1
Λ ® β X 43 >1
f—i 04 ·*4 0 1 X
>1 1 (-4 I ΙΠ 0
43 ι-4 Φ SP — «*Χ
44 >1 Μ 1 —·
φ Ά >1 0 1 !>»
ε 0 44 54 Ό 44
1 54 Π3 1 0,
>Ρ 04 '(0 3ί β φ
1 1 > 43 r4 β 43
34 00 0 Ή 34 ·ι4 3ο
X 1 β X r-4 X
0 0 (ΰ ι Φ φ 0
43 X & 43 (Π 43
54 0 0 X >1 54
(ti 1 54 γη >1 44 (0
44 CU >-* X 44
1 1 β * 0 '(ΰ 1
ςρ 0 φ I > θ'
54 Ν <0 I—I 0 —
—· Ό β X—* >1 β
1 >4 φ 1 1 (0 1
04 43 42 04 Ο- 04 04
I (0 I
ϋ 0 54 00 1 0 1 β 0μ 1 Γ“Η 1 >4 44
a X 0 1
β 0 54 33 4ti
φ 1 £Χ 04 >
Ν β 1 0
β 1 Φ β
Φ 0 Ν γ—1 Φ
42 54 β 34 C4
Ό φ C4 0
r—l >4 42 0 54
34 43 54 a
X Ή ι-4 & β
φ Ό 34 γΉ φ
43 1 X >1 Ν
^Ρ Φ β β
34 X 43 φ Φ
X η Ψ4 43
0 >4 1
X Π
ι—ί 1 0 X
34 >43 .—. I 0
1 — r-4 CO
Γ* 1 >, 1 r-4
1 <43 1 Ο >1
β 1 Ο- X 44
(ti .—. Ι 0 β
54 >4 β 1 Φ
>4 X (ti -V Ο.
0, 0 54 1
0 >4 0 Ϊ4
Ν 1-4 Ο, 54 X
β >1 0 Ό 0
Φ 44 Ν 34
42 44 β 43 γ-4
1 0 φ Ή >4
t—1 (0 >1 42 Φ Ό 1
1 β X 1 β 1 ο-
33 •Η 0 γ—1 τ4 ^Ρ ι
04 r-4 43 1 ι-4 X β
1 Φ 54 33 Φ γη β
ρ4 σι Φ 04 σι 54
>4 >1 44 1 34 34
Ο. 44 1 ι-4 44 1 0, π3
0 00 >1 m Ο α
54 'β —' Λ 'β Ν •Η
CU 1 > —τ 0 > X»* β γ—1
0 1 54 0 ι Φ Φ
<33 β 04 CU β οι 43 ω
Ό (ti
I—1
Ή >54
Ο,
σι ο <sp C0 LD
00 00 00 σ·>
1—I rH r4 γΗ τ—I t—t
cr σ
ο ιη α
Η σ'
---.
σι ε
ο ιη
Q
Η (“Η ·» ο
CN kO 0 CN σ>
Ο 0 γ-Η ΓΟ
>» * ·*
Ο Ο ο ο CM
Ή β
νΰ >
Ο >ο β
>-ι
Oj
I
Η β
Ε-ι >
Φ
Ν '3 β
'>1 ο
•Η υ
Ό β
1—1 ι
ι ι 5
I 1 1 1 0 1 1 Φ
β ι—1 0 β ο β 0 Ν
β >1 X (—1 1 Oj •ύ Oj ο β
-0 0 >1 00 0 >1 0 Oj Φ
>1 β 1 X 1 0 43 0 1 43
Οι Φ Μ< φ 0 Oj β Oj 0 0
0 Oj 1 43 X β 0 β 1 X
Ν 0 0 0 Φ 4J Φ 0 0
β X 0 >1 1 Ν Φ Ν X 1
Φ 0 Ό X β 4-4 β 0 β
Λ 1 >1 0 1 Φ 1 Φ 1 4-·
1 0 43 χ— 0 43 00 43 ι—1
Γ—1 I Η γ-4 0 *» 1 Φ
1 Π3 >1 Ό r-1 ιΗ 0 Ό
κ 3 1 1 >1 >» S >1 ο 1
04 β -sr Γ· 43 X 0 X Ό
1 •rl «, 1 γ4 φ — Φ Γ—1
r-t ε Ό η β τι 43 0 43 43 >4
>1 α •Η * β I •Η X
Oj r—1 ε ο >1 —r >1 Ό φ
0 3 ι >1 ·« X 1 X 1 43
S-I 43 β Oj 0 0 0 0 ΧΡ —.
Oj 4-1 3 0
1 Φ Ο. I Ν — «Η 1 γΗ X
CO ε 0 10 β ι >1 0 >1 —” 0
1 •Η 0 1 Φ 0 I 1 β
0 S Οι — 43 φ — Γ — φ 1 γ-4
X β >Ί 1 β I 1 >1 r4 0 >1
0 1 Φ X ·γ4 0 β X β —’ 1
1 ιη Ν 0 1 ι—1 1 β 0 Ρ 1 Ο-
<Ρ «—» β 33 Φ >«. W ΤΡ Ι
1 —- Φ Η 0 U) >1 >1 rH β 1 β
0 I 43 1 íJ X Oj >4 β —- β β
Μ 0 ρ—1 44 — 44 0 0 4J 1 (—1 ο β
T3 1 ^*1 β (—1 Oj Ν β 04 >1 >1 -γ-4
ř-t 43 Φ >ί 'Φ 0 β Φ 1 43 Oj γ—1
43 1—1 -0 Oj Oj > ο Φ Oj Γ-1 -Ρ 0 Φ
γ4 >1 Φ ΪΝ 0 0 Oj 43 β >1 β Φ Ν ω
τ) X ε X O β 1 β X Oj β >1 β >4
ι Φ •Η 0 Oj 3 X γΗ ·γ4 0 0 •Η X Φ 44
43 Ό 43 r~í Oj 0 I r-1 43 Ο r-4 0 43
1 0 0 43 33 Φ 0 Oj Φ 43 1 νθ
m >1 ζ β β 0 Ο 0 ιη β 1 ω Ο ρ-1 >
*—· X 44 φ Oj Φ 1 44 r-1 ίχ β 1 0
>-»· 0 ζ 1 Μ-4 β 44 ι—1 44 1 1 -X 44 53 β
I I 10 1 Φ 1 >1 0 0 1 04 β
ι—1 — 0 Ν 0 Oj νΰ —· X 'β 04 1 Oj
>1 β —' 0 > — 0 > γ-4 Ο
1 1 X 1 1 Φ 1 0 0 1 I 0 1 >1 Μ
CN Γ 0 0 00 43 0 Oj β 04 0 β 0 Ο. Oj
Ή 1 <ο ο 0 0 <~Η
>0 1 σ\ ο ο Ο r-Í
Oj 1 ί-4 0 04 04 <Ν
o sx * .
σ>
j= o
’ ir>
Q w
in xr o rM
Λ >
' 1 -3 1 CP 1 00 o kO
44 1 CM o xr co CM
\ | *. «k ·* - *»
Cn l o o XT r-4 r-l
£ l
—· I
O 1
m i
Q l
Η 1 1
M 1 1 1 1 3 1
s 1 0 0 1 0 Φ 3
χΰ 1 3 3 Φ 3 1—1 Φ
> 1 X SX 44 X (ΰ 3
0 1 1 3 3 1 44 1 >4
>o 1 00 Φ 1 Φ 00 M-4 00 1 X
rtj 1 1 N co SX 1 Φ 1 rH 0
3 1 0 3 1 3 0 3 0 1 C4 xú
44 1 X 0 0 Φ X 1 X 3 >
0 1 0 43 X C4 0 r-l 0 >4 Φ 0
X 1 1 o 3 1 1 1 X 43 3
1 Xf 1 Φ xr 3·» xr 0 1 (3
1 1 1 X XT 43 1 >4 1 .—. t-H X
1 0 0 1 0 X 0 r3 1 0
1 3 0 i—4 5-1 0 3 >4 33 3
H 1 Ό r3 3 >4 τ) Ό 44 04 X
1 >1 >4 Ό X >4 r-4 >4 3 1 •3
H 1 43 44 >4 Φ 43 >4 43 Φ r-4 Ό
1 •3 3 43 43 rl 44 -3 X >4 3
13 1 Φ -3 <0 3 t3 X 3
I 1 SX Ό >4 1 Φ 1 >4 0 r-l
1 xr I X -a* X xr X 3 0
1 >. >4 xa· 0 .—. *. 0 X 3
1 co X co >4 co 1 •3
rtS 1 -w» 0 co r—1 —' X r-4 co 43
1 — >4 0 —- >4 (0 1 U
44 1 1 i—1 1 1 1 1 3 0 1
1 m >4 1 γ- m 1—1 in γ- •3 X uo
i3 1 —' 1 io ι —- >4 •— ι r-l 0 %
1 γ- — 3 —* 1 — 3 Φ 1 04
3 1 1 ι 1 (0 1 Γ- 1 <ΰ tn χρ 1
1 xř 3 xť 3 04 Ι Ol 3 >4 1
43 1 1 Π3 1 >4 1 3 1 >4 44 0 >4
1 3 SX ιΰ (ΰ X 3 X
(C 1 i—s ϊ>4 r-4 0 >4 3 3 >4 0 χΰ Ό o
1 >1 sx >4 N X >4 •3 X N > >4
E-i 1 43 0 Φ +4 3 0 X r-4 0 3 0 43 r3
> 1 44 N 3 43 Φ 43 0 Φ 43 Φ 3 •H >4
0 1 Φ 3 -3 Φ 43 «3 44 N cn 44 43 (0 44
N 1 >4 Φ i—1 >4 1 3 Φ 3 >4 Φ 1 X l 3
χΰ i 43 Φ X rM •rH £ Φ 44 £ rM 0 Φ
C 1 o 1 tn o Λ ř-M >4 43 >4 1 3 ·* X
1 43 r-l >4 43 33 Φ X 1 '(0 X K X m
'>x 1 1-4 1 44 3 04 M 0 r-l > 0 04 3 >1 <ú
44 1 Oj WH (β 1 >4 43 1 0 43 1 Φ X
o 1 44 CM xO 44 i—1 44 3 S3 3 3 r-4 r3 1 0 •H
•Η | 1 > 1 >4 (0 04 rú (3 >4 Π3 tn rM
£ i 04 0 04 SX xť 44 1 X 44 X 44 1—1 Φ
Φ 1 —r r—1 3 —r 0 > — i-4 0 —- 0 13 —·‘ w
43 1 1 (0 1 3 0 1 >4 3 1 3 fl3 i 1 >1
O 1 1 co cu SX co SX 3 Γ- X X IO X 3 r- Λί
t 1 T3 1
(0 1
Γ-Ι 1
44 1
'3 1 140 CP ΙΟ r—H co
>3 1 r-l r—4 04 CO cn
(X 1 CM CM 04 CM CM
Kolitida vyvolaná kyselinou octovou
Samci krysy Wistar o hmotnosti 175 až 225 g se předběžně ošetřují zkoušenou sloučeninou v množství 10 mg/kg, 2 x denně po dobu 3 dnů ( 72 hodin) před vyhodnocením kolitidy. Kolitida se vyvolá po dvou dnech (48 hodinách) klystýrem 2 ml 3,5% kyseliny octové. Po 10 s se kyselina octová neutralizuje 3 ml roztoku chloridu sodného tlumeného na pH = 7,4 fosfátovým pufrem. Po třech dnech (72 hodinách) se zvířata usmrtí a zjistí se aktivita myeloperoxidasy v mukosálních stěrech, jak je to popsáno u modelového zánětu kůže. Hladina myeloperoxidasy se uvádí v U/g sliznice.
Dosáhne se těchto výsledků:
kyselina octová 46,8+/-7,4 N = 10 kontrolní 6,8+/-0,9 N = 10
5-(3-karboxypropoxy)-2-/6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl) oxy) hexyl/benzenprcpanová kyselina (z příkladu 54)
19,5 + / - 3,9 N = 10 (68% inhibice)
Výše uvedené odkazy se vztahují k následujícím literárním pramenům. Cheng, Y. a Prusoff, W.H. (1973) Relationship between inhibition constant (K^) and the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition (Ι^θ) of an enzymatic reaction, Biochem, Pharmacol, 22, 3099-3108.
Munson, P.J. and Rodbard, D. (1980) LIGAND: A versatile computerized approach for the characterization of ligand binding systems, Anal. Biochem, 107, 220-239.
Při provádění vynálezu bude podávaná dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její solí a frekvence podávání závislá na síle a době aktivity konkrétně použité sloučeniny obecného
6vzorce I nebo její soli, na způsobu podávání, prudkosti a druhu onemocnění, stáří ošetřovaného savce apod. Předpokládané orální dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích solí mohou ležet v rozmezí od asi 2 mg do asi 2 g za den, přednostně od asi 2 mg do asi 1 g za den, at již ve formě jediné dávky, nebo ve formě několika dílčích dávek.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich soli nebo přípravky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího enantiomeru, racemátu nebo soli se mohou podávat způsoby, které jsou o sobě známé v tomto oboru. Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl se tedy může podávat samotná nebo v kombinaci s jinými farmaceutickými činidly, jako jsou například antihistaminika, inhibitory uvolňování mediátorů, methylxanthiny, beta-agonisty nebo antiasthmatické steroidy, jako je prednison nebo prednisolon, orálně, parenterálně rektálně nebo ve formě inhalace, například ve formě aerosolu, ultrajemného prášku nebo rozmlženého roztoku. Pro orální podávání jsou jako lékové formy vhodné tablety nebo kapsle, v nichž je účinná sloučenina smísena s mastkem, škrobem, laktózou nebo jinými přísadami majícími povahu farmaceuticky vhodných nosičů. Pro orální podávání se dále hodí vodné roztoky, suspenze, elixíry nebo vodně-alkoholické roztoky,které například obsahují přísadu cukru nebo jiných sladidel, ochucovacích látek, barvicích látek, zahušňovadel a jiných obvyklých farmaceutických excipientů. Pro parenterální podávání se hodí roztoky nebo suspenze například roztoky nebo suspenze ve vodě nebo arašídovém oleji, které obsahují excipienty a nosiče, jež jsou běžné pro tento způsob podávání. Pro podávání ve formě aerosolů mohou být účinné látky rozpuštěny ve farmaceuticky vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol nebo v kombinacích vzájemně mísitelných rozpouštědel a doplněny farmaceuticky vhodným hnacím plynem. Takové aerosolové přípravky se pro použití mohou balit do tlakových zásobníků opatřených aerosolovým ventilem, který se hodí pro uvolňování tlakových přípravků.
Použitý aerosolový ventil je přednostně dávkovacího typu, t.j.
7při jeho spuštění se dosáhne uvolnění předem určené účinné dávky aerosolového přípravku.
Do rozsahu sloučenin obecného vzorce I spadají i geometrické isomery, pokud Y a/nebo Z představuje skupinu vzorce -CH=CH~. Geometrické isomery je možno rozdělit na příslušné E- a Z-isomery za použití známých postupů, jejichž příklady jsou uvedeny dále.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku, obvykle se vyskytují ve formě racemických směsí. Do rozsahu tohoto vynálezu přirozeně spadají také jejich enantiomery a diastereomery. štěpení takových racemátů na opticky aktivní isomery se může provádět známými postupy. Některé racemické směsi se mohou srážet jako eutektické směsi a potom je možno dělit. Chemickému štěpení se však dává přednost. Při této metodě se z racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I vyrobí diastereomery za použití opticky aktivního štěpícího činidla. Vytvořené diasterecxnery se rozdělí selektivní krystalizací nebo chromatograf ií a převedou . na odpovídající optické isomery. Do rozsahu tohoto vynálezu tedy spadají jak racemáty sloučenin obecného vzorce I, tak jejich opticky aktivní isomery (enantiomery) . Vynález je blíže osvětlen v následujících příkladech provedení . Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Pod pojmem obvyklé zpracování se v následujích příkladech rozumí tento postup: Provedou se 3 extrakce specifikovaným rozpouštědlem, organické extrakty se spojí, promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují za vakua vodní vývěvy. Zbytek se vysuší do konstantní hmotnosti za vysokého vakua při teplotě 45 °C. Všechny reakce,s výjimkou hydrogenací, se provádějí pod inertní atmosférou dusíku nebo argonu. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 7-(fenylmethoxy)-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu
Směs 3,09 g (10,88 mmol) l-/2-hydroxy-4-(fenylmethoxy)3-propylfenyl/ethanonu, 1,55 g (13 mmol) dimethylacetalu dimethylformamidu a 2,7 ml xylenu se míchá a zahřívá na 120 až 130 °C v olejové lázni za současného oddestilovávání methanolu přes kolonu typu Vigreux, po dobu 2 hodin. Potom se teplota lázně zvýší na 150 až 160 °C a reakční směs se při této teplotě míchá dalších 30 minut. Směs se ochladí a zkoncentruje za vysokého vakua při teplotě 60 °C. K viskóznímu červenohnědému olejovitému zbytku se přidá 2,48 g (13 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a 25 ml ethanolu. Vzniklý roztok se za míchání refluxuje po dobu 1,5 hodiny, potom se ochladí a zředí 100 ml vody .Směs. se obvyklým způsobem zpracuje za použití etheru a získaný surový produkt se přečistí flashchromatografií na silikagelu, za použití směsi hexan: ether, 1:1, jako elučního činidla. Získá se 2,8 g (87,5 %) 7-(fenylmethoxy) -8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu, ve formě béžové pevné látky. Analytický vzorek se při dalším pokusu získá po překrystalování ze směsi ethylacetát-hexan. Jedná se o bezbarvou pevnou látku o teplotě tání 87,5 až 89 °C.
Analýza pro C19H18°3 : vypočteno C, 77,53; H, 6,16 nalezeno C, 77,34; H 6,06 %
Příklad2
Příprava 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu
Směs 3,99 g (13,57 mmol) 7-(fenylmethoxy)-8-propyl -4Hl-benzopyran-4-onu, 0,8 g 10% palladia na uhlíku a 300 ml směsi methanol : ethylacetát, 1:1, se míchá pod atmosférou vodíku. Průběh hydrogenace se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (TLC). Směs se odsaje přes celitovou filtrační podložku a filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývacími louhy a vzniklá směs se za vakua zkoncentruje. Získá se 2,78 g béžové pevné látky. Flash-chromatografií na silikagelu za eluce směsí hexan : ether, 1:1, se získá 1,7 g (60,8%) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu. Vzorek, který se získá překrystalováním ze směsi hexanu a ethylacetátu, je tvořen bezbarvou pevnou látkou o teplotě tání 126 až 129 °C.
Analýza pro C^2H14^3 : vypočteno C,69,89; H,6,84 nalezeno C, 69,69 H, 6,92 %
Příklad 3
Příprava methylesteru 2-/(5-brompentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny
Směs 3,6 g (20 mmol) methylesteru 2-hydroxybenzenpropanové kyseliny, 22 ml (160 mmol) 1,5-dibrompentanu, 8,73 g (63,3 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 145 ml acetonitrilu se míchá a refluxuje po dobu 24 hodin. Vzniklá suspenze se ochladí a zředí 300 ml etheru. Pevná látka se odsaje a filtrační koláč se dobře promyje etherem. Filtrát se spojí s promývacími louhy a za vakua zkoncentruje. Získá se 38,59 g hnědého oleje, který se chromátografuje na 200 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a etheru 49:1 a 19:1. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují. Získá se 5,86 g oleje, který se rozpustí v 50 ml methanolu obsahujícího 0,2 g monohydrátu p-toluensulfonové
100 kyseliny. Roztok se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, hodin refluxuje a potom se ochladí a za vakua zkoncentruje.
Zbytek se rozpustí . v etheru a vzniklý roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a obvyklým způsobem zpracuje. Olejovitý zbytek se chromátografuje na 100 g silikagelu. Elucí směsí hexan : ether, 19:1, se získá 4,85 g (73,7 %) methylesteru 2-/(5-brompentyl) oxy/benzenpropanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 4
Příprava 2-/5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran7-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny
Směs 0,43 g (2,1 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl4H-l-benzopyran-4-onu, 0,66 g (2,0 mmol) 2-/(5-brompentyl)oxy/benzenpropanoátu methylnatého, 1,0 g (7,25 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného, 8,4 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu a 16,8 ml acetonu se'míchá a refluxuje po dobu 5 hodin. Výsledná suspenze se odsaje a odfitrovaná pevná látka se dobře promyje acetonem. Filtrát a promývací louhy se za vakua zkoncentrují a zbytek se rozpustí v etheru. Vzniklý roztok se obvykým způsobem zpracuje, čímž se získá 0,9 g žlutého oleje. Tato látka se přečistí nejprve Flash-chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan: ether, 1:1, a potom konvenční chromatografií na 150 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí toluen : ethylacetát , 9:1. Získá se 0,63 g (69,4 %) methylesteru 2-/5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran7-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny ve formě viskózního oleje. Tato látka se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,4 ml 3N vodného roztoku hydroxidu lithného. Směs se 60 hodin míchá př teplotě místnosti, potom se zředí vodou a dvakrát extrahuje etherem (extrakty se zahodí). Vodný alkalický roztok se okyselí 3N vodnou kyselinou
101 chlorovodíkovou a obvyklým způsobem zpracuje za použití etheru. Získá se viskózní olej, který vykrystaluje. Překrysta lováním ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá 0,32 g (52,4 %) 2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě táni 82 až 85 °C.
Analýza pro ^26^32^6: vypočteno C,70,89;H,7,32 nalezeno C, 70,65; H 7,28 %
Příklad 5
Příprava 2-(5-hydroxy-l-pentinyl)benzaldehydu
Směsí 11,1 g (60 mmol) 2-brombenzaldehydu, 6,5 g (77 mmol)
4-pentin-l-olu, 450 mg bezvodého jodidu mšdného a 240 ml suchého triethylaminu se za míchání probublává argon a potom se ke směsi přidá 840 mg dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II) .
Směs se zahřeje na 90 °C a při této teplotě míchá po dobu 3 hodin, přičemž se vysráží hustá sraženina a směs se zbarví do černá. Reakční směs se ochladí a nalije do směsi ledu a 3N roz toku kyseliny chlorovodíkové. Následuje extrakce dichlormethanem, která se provádí obvyklým způsobem. Získá se 12,7 g čevenohnědého oleje. Tato látka se přečistí Flash-chromatografií na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexan : ethylacetát, 2:1. Získá se 5,4 g (48 %) 2-(5-hydroxy-l-pentinyl)benzaldehydu ve formě oleje.
Příklad 6
Příprava methylesteru 2-(5-hydroxypentyl)benzenpropanové kyseliny
102
Směs 2,4 g (12,7 mmol) 2-(5-hydroxy-l-pentinyl)benzaldehydu, 5,0 g (15 mmol) methyl (trifenylfosforanyliden)acetátu a 200 ml toluenu se 4 hodiny za míchání vaří pod zpětným chladičem a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Výsledný roztok se za vakua zkoncentruje a zbytek (9,2 g) se spojí s 9,9 g podobně připravené surové látky ze separátního pokusu. Spojený produkt se Flash-chromatografuje an silikagelu, přičemž eluce se rovádí směsí toluen : ethylacetát, 2:1.
Získá se 4,9 g světle žlutého oleje. Tato látka se rozpustí ve 200 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 1 g 10% palladia na uhlíku. Směs se míchá pod vodíkovou atmosférou při teplotě místnosti po dobu 5,5 hodiny. Během této doby se absorbuje teoretický objem vodíku. Katalyzátor se odsaje a filtrát se za vakua zkoncentruje. Získá se 4,87 g (75,8 %) methylesteru 2-(5-hydroxypentyl)benzenpropanové kyseliny ve formě bezbarvého >leje.
Příklad 7
Příprava methylesteru 2-(5-jodpentyl)benzenpropanová kyseliny
Roztok 4,87 g (19,48 mmol) methylesteru 2-(5-hydroxypentyl) benzenpropanové kyseliny z příkladu 6, 4,15 ml pyridinu a 18 ml chloroformu se míchá za chlazení ledovou lázní a najednou se k němu přidá 5,07 g (26,6 mmol) p-toluensulfonylchloridu. Směs se 1 hodinu míchá při 0 až 5 °C, přes noc se udržuje při této teplotě a potom se nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po obvyklém zpracování za použití dichlormethanu se získá bezbarvý olejovitý toluensulfonát, k němuž se přidá 4,5 g (30 mmol) jodidu sodného a 50 ml acetonu. Vzniklá směs se míchá při teplotě místností po dobu 2 hodin, potom se udržuje přes noc při 0 až 5 °C, přidá se 100 ml acetonu a směs se 5 hodin refluxuje. Vzniklá směs se nalije do vody a obvyklým způsobem zpracuje etherem (etherový roztok se
3přídavně promyje vodným roztokem thiosulfátu sodného). Získá se žlutý olej, který se přečistí Flash-chromatografií na silikagelu za použiti směsi hexan : ethylacetát, 10:1, jako elučního činidla. Získá se 5,75 g (82 %) methylesteru 2-(5-jodpentyl)benzenpropanové kyseliny ve formě Bezbarvého oleje.
Příklad 8
Příprava 2-/5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran7-yl)oxy)pentyl/benzenpropanové kyseliny
Postupuje se podle příkladu 4. Získá se 2-/5-((3,4-dihydro 4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyl/benzenpropanoát . methylnatý v 67,5% výtěžku, přičemž jako výchozí látky pro tuto synthézu se použije 0,35 g (1,69 mmol) 2,3-dihydro7- hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu a 0,54 g (1,5 mmol) methylesteru 2-(5-jodpentyl)benzenpropanové kyseliny. Na vzorek tohoto esteru o hmotnosti 0,5 g (1,14 mmol) se působí 20 ml methanolu a 3 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (1N). Směs se míchá a refluxuje po dobu 2,5 hodiny a potom se rozpouštědlo za vakua odstraní. Zbytek se zředí vodou, okyselí a zpracuje etherem obvyklým způsobem. Produkt se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu, čímž se získá 2-/5-((3,4-dihydro-4-oxo8- propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyl/benzenpropanovaT kyselí na ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 94 až 96 °C. Celkový výtěžek je 58,2 %.
Analýza pro C26H32°5 : vypočteno C, 73,56; H, 7,60 nalezeno C, 73,21; H, 7,66 %
Příklad 9
Příprava 6-hydroxy-5-propyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-onu
104
Vzorek 6-(2-propenyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-onu o hmotnosti 1,78 g (8,81 mmol) se 1,5 hodiny zahřívá na 180 až 195 °C a 1,5 hodiny na 215 °C. Výsledný tmavohnědý olej se ochladí a rozpustí v teplém ethylacetátu. Ke vzniklému roztoku se za tepla přidá odbarvovací uhlí (Norit-A) a směs se odsaje přes celitovou filtrační podložku. Filtrační koláč se dobře promyje ethylacetátem, filtrát se spoji s promývacími kapalinami a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vysuší při 45 °C za vysokého vakua, čímž se získá 1,6 g světlé hnědé pevné látky, která j.e podle analýzy TLC a NMR směsi
5- a 7-allylisomeru. Tato látka se dvakrát překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,9 g (50,5 %) čistého požadovaného 5allylisomeru o teplotě tání 147 až 149 °C. Tato látka se rozpustí ve 45 ml ethanolu a hydrogenuje za použití 0,1 g 10% palladia na uhlíku. Směs se míchá pod atomosférou vodíku 25 minut při teplotě místnosti. Během této doby se absorbuje 1 ekvivalent vodíku. Katalyzátor se odsaje přes celitovou filtrační podložku a filtrát se za vakua zkoncentruje. Získá se 0,9 g (přibližně 100 %) 6-hydroxy-5-propyl-l,2,3,4,-tetrahydronaftalen-l-onu ve formě· špinavě bílé pevné látky o teplotě ±ání 159 až 160 °C.
Analýza pro C^H^gC^ :
vypočteno C, 76,44; H, 7,90 nalezeno C, 76,13; H 7,83 %
Příklad 10
Příprava 2-/(5-(5-oxo-l-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl) oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny
Za použití postupu popsaného v příkladu 4 se vyrobí 2-/(5-(5-oxo-l-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl)oxy)pentyloxy/benzenpropanoát methylnatý . , ve formě oleje (výtěžek 80,7 %)
105
Jako výchozí látky se použije 0,38 g (1,86 mmol) 6-hydroxy5-propyl-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-onu a 0,66 g (2,0 mmol) methylesteru 2-(5-brompentyloxy)benzenpropanové kyseliny. Zmýdelněním tohoto esteru způsobem uvedenýmv příkladu 4 se získá 2-/(5-(5-xo-l-propyl-5,6,7,8,-tetrahydro-2-naftalenyl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny (výtěžek 77 %) ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 90 až 92 °C, po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu.
Analýza pro C27H34°5 : vypočteno C, 73,95; H, 7,81 nalezeno C, 73,89; H, 7,92 %
Příklad 11
Příprava rac.-6-acetyl-7-/5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H~
1- benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy/3,4-dihydro-2H-l-benzopyran2- karboxylové kyseliny
Směs 0,8 g (3,88 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl4H-l-benzopyran-4-onu, 1,6 g (3,88 mmol) methylesteru rac.-6acetyl-7-/ (5- ((methylsulfonyl) oxy) pentyl) oxy/3,4-dihydro-2Hl-benzopyran-2-karboxylové kyseliny, 0,78 g (5,65 mmol) bezvodého uhličitanu draselného, 0,082 g tris/2-(2-methoxyethoxy)ethy1/aminu(TDA-1) a 20 ml toluenu se 6 hodin míchá a vaří v
pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí a zředí etherem a toluenem. Pevná látka se odsaje a promyje dalším toluenem a etherem. Filtrát se spojí s promývacími louhy a za vakua zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve směsi ether : dichlormethan, 1:1, a promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Po obvyklém zpracování se získá pevný zbytek, který se přečistí Flash-chromatografií za použití směsi hexan : ethylacetát, 1:1. Získá se 1,85 g (91 %) methylesteru rac.-6-acetyl-7-/5-((3,4-dihydro 4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy/-3,4-dihydro106
2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky o teplotě tání 131 až 133 °C. Tato látka se zmýdelní způsobem uvedeným v příkladu 8, čímž se získá rac-6-acetyl-7-/5((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy/ 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylová kyselina ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 148 až 151 °C (výtěžek 38,4 %) po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu.
Analýza pro C29H34°8 : vypočteno C, 68,22; H 6,71 nalezeno C, 67,87; H 6,92 %
Příklad 12
Příprava methylesteru /2-((5-brompentyl)oxy)fenoxy/octové kyseliny
Směs 2,6 g (10 mmol) 2-/(5-brompentyl)oxy/fenolu, 1,8 g (12 mmol) methylbromacetátu, 4,4 g (32 mmol ) bezvodého· granulovaného uhličitanu draselného a 60 ml suchého acetonitrilu se míchá a refluxuje po dobu 20 hodin. Smě se ochladí a odsaje. Odfiltrovaná pevná látka se promyje etherem a filtrát a promývací louhy, které se spojí, se za vakua zkoncentrují. Olejovitý zbytek se přečistí Flash-chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan : ether, 3:1. Získá se 2,2 g (66,6 % methylesteru /2-((5-brompentyl)oxy)fenoxy/octové kyseliny ve formě oleje.
Příklad 13
Příprava /2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran7-yl) oxy)pentyloxy)fenoxy)octové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 4 se vyrobí /2-(5-((3,4-di10 7hydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)fenoxy/octová kyselina ve výtěžku 72,3 %. Jako výchozích látek se použije 0,31 g (1,5 mmol) 2,3,dihydro-7-hydroxy-8propyl-4H-l-benzopyran-4-onu a 0,53 g (1,6 mmol) methylesterru /2-((5-brompentyl)oxy)fenoxy / octové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 98 až 99 °C, po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu.
Analýza pro C25H30°7 : vypočteno C, 67,86; H, 6,83 nalezeno C, 67,90; H 6,87 %
Příklad 14
Příprava 2-/ (5-brompentyl)oxy/-5-chlorbenzaldehydu
Směs 7,82 g (50 mmol) 5-chlor salicylaldehydu, 92,1 g (0,4 mmol) 1,5-dibrompentanu, 22,1 g (0,15 mol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 360 ml acetonitrilu se míchá a refluxuje po dobu 20 hodin. Výsledná suspenze se ochladí a zředí 300 ml etheru. Pevná látka se odsaje a filtrační koláč se dobře promyje etherem. Filtrát se spojí s promývacími louhy a zkoncentruje za tlaku vodní vývěvy. Přebytek 1,5dibrompentanu se oddestiluje za vysokého vakua. Zbytek se podrobí Flash-chromatografii na silikagelu, za použití směsi hexan : ether, 4:1, jako elučního činidla. Získá se 12,5 g (81,8 %) 2-/(5-brompentyl)oxy/5-chlorbenzaldehydu ve formě žlutého oleje.
Příklad 15
Příprava methylesteru (E/Z)-3-/2-((5-brompentyl)oxy)-5-chlorfenyl/2-propenové kyseliny
108
Směs 2 g (6,54 mmol) 2-/(5-brompentyl)oxy/-5-chlorbenzaldehydu, 2,4 g (7,17 mmol) methyl (trifenylfosforanyliden)acetátu a 100 ml toluenu se míchá a refluxuje po dobu 4 hodin a potom míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se odsaje a filtrát se za vakua zkoncentruje. Olejovitý zbytek se rozetře s hexanem a vzniklá suspenze se odsaje. Pevný trifenylfosfinoxid, což je látka zachycená na filtru, se důkladně promyje hexanem. Filtrát se spojí s promývacími louhy a za vakua zkoncentruje. Získá se 2,57 g žlutého oleje, který se přečistí chromatografií na 50 g silikagelu. Elucí směsí hexan : ether, 9:1, se získá 2,02 g (85,4 %) methylesteru (E/Z)-3-/2-((5brompentyl)oxy)-5-chlorfenyl/-2-propenové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 16
Příprava methylesteru 2-/(5-brompentyl)oxy/5-chlorbenzenpropanové kyseliny
Směs 2,02 g (5,59 mmol) methylesteru 3-/2-((5-brompentyl)oxy)-5-chlorfenyl/-2-propenové kyseliny (směs E/Z isomerů), ml tetrahydrofuranu, 190 ml toluenu a 1,26 g 5% rhodia na oxidu hlinitém se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku tak dlouho, dokud není redukce ukončena Potom se katalyzátor odsaje a filtrát se za vakua zkoncentruje. Získá se 2,05 g (výtěžek asi 100 %) methylesteru 2-/(5-brompentyl)oxy/ 5-chlorbenzenpropanové kyseliny, ve formě světle žlutého oleje, kterého se použije bez dalšího čištění na následující reakci.
Příklad 17
Příprava 5-chlor-2-/5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny
109
Způsobem popsaným v příkladu 4 se vyrobí methylester 5-chlor-2-/5-({3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran7-yl) oxy·) pentyloxy/benzenpropanové kyseliny ve formě světle žlutého oleje v kvantitativním výtěžku. Jako výchozích látek se použije 0,62 g (3 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl4H-l-benzopyran-4-onu a 1,21 g (3,33 mmol) 2-((5-brompentyl)oxy)-5-chlorbenzenpropanoátu methylnatého. Zmýdelněním, které se provádí postupem podle příkladu 4, se získá 1,01 g (71 %) 5-chlor-2-/5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran7-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě 101 až 103 °C.
Analýza pro C26H31C^°6 vypočteno C,65,75; H 6,58; Cl, 7,46 nalezeno C,65)91; H,6,61; Cl, 7,44 %
Příklad 18
Příprava 7-/(5-brompentyl)oxy/2,3-dihydro-8-propyl-4H-lbenzopyran-4-onu
Směs 0,413 g (2,00 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl4H-l-benzopyran-4-onu, 3,0 g (13,05 mmol) 1,5-dibrompentanu, 1,4 g (10,13 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu drasel ného a 31 ml 2-butanonu se míchá a refluxuje po dobu 18 hodin. Výsledná suspenze se odsaje a pevná látka se důkladně promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývacímis louhy a za vakua zkoncentruje. Zbytek se přečistí Flash-chromatogra fií na 75 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexan ethylacetát, 4:1. Získá se 0,627 g (88 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 47 až 48 °C.
Analýza pro C]_7H23BrO3 :
110 vypočteno C, 57,47; H, 6,53; Br, 22,49 nalezeno C, 57,24; H, 6,49; Br, 22,69 %
Příklad 19
Příprava 7-/5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7yl)oxy)pentyloxy/-2-benzofurankarboxylové kyseliny
Směs 0,556 g (1,57 mmol) 7-/(5-brompentyl)oxy/2,3-dihydro8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu, 0,323 g (1,57 mmol) ethylesteru 7-hydroxy-2-benzofurankarboxylové kyseliny, 0,866 g (6,25 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 16 ml 2-butanonu se míchá a refluxuje po dobu 16,5 hodiny. Výsledná suspenze se odsaje á odfiltrovaná pevná látka se důkladně promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývacími louhy a za vakua zkoncentruje. Zbytek se přečistí Flash-chroamtografií na 70 g silikagelu za použití směsi hexan : ethylacetát, 4:1, jako elučního činidla. Získá se 0,527 g (70 %) ethylesteru 7-/5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy/-2- benzo furankarboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 79,5 až 81 °C. Směs 0,262 g (0,55 mmol) tohoto esteru v 3,5 ml tetrahydrofuranu a 3,5 ml vody se nechá reagovat s 35,1 mg (0,84 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného a směs se míchá po dobu 17,5 hodiny. Potom se směs okyselí 16 ml 3N vodné kyseliny sírové a výsledná směs se zpracuje s etherem a ethylacetátem (obvyklým způsobem). Surový produkt se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 0,185 g (74,9 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 152 až 153,5 °C.
Analýza pro ^26H28°7 ' vypočteno C, 69,01; H, 6,24;
nalezeno C, 68,84; H, 6,39; %
111
Příklad- 20
Příprava 5-/(3-karboxyfenyl)karbonyl/-2-(5- ((3 ,4-dihydro-4oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyloxy)benzenpropanové kyeliny
Za použití postupu podle příkladu 19 se z výchozích 0,275 g (0,78 mmol) 7-/(5-brompentyl)oxy/-2,3-dihydro-8-propyl-4Hl-benzopyran-4-onu a 0,286 g (0,77 mmol) ethylesteru 5-/(3-(etho xykarbonyl)fenyl)karbonyl/-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny získá 5-/(3-karboxyfenyl)karbonyl/-2-(5-((3,4-dihydro-4oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanová kyselina (0,163 g, výtěžek 52 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 122 až 128 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu).
Analýza pro C34H3g°9 · vypočteno C, 69,37; H, 6,17 nalezeno C, 69,86; H, 6,58 %
Příklad 21
Příprava ethylesteru 2-/(6-bromhexyl)oxy/-5-((3-(ethoxykarbonyl) fenyl)karbonyl)benzenpropanové kyseliny
Směs 0,393 g (1,06 mmol) ethylesteru 5-/(3-(ethoxykarbonyl) fenyl)karbonyl/-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny,
2,06 g (8,44 mmol) 1,6-dibromhexanu, 0,882 g (6,39 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 15 ml 2-butanonu se 18,5 hodiny míchá a vaří pod zpětným chladičem. Výsledná suspenze se odsaje a pevná látka se důkladně promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývacími louhy a zkoncentruje za vakua. Zbytek se přečistí Flash-chromatografií na 75 g silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, 5:1, jako elučního činidla. Získá se 0,43 g (75,8 %) titulní sloučeniny
112 ve formě bezbarvého oleje
Analýza pro vypočteno nalezeno G27H33BrO6 :
C, 60,79; H, 6,24; Br, 14,98 C, 60,41; H, 6,27; Br, 15,30
Příklad 22
Příprava 5-/(3-karboxyfenyl)karbonyl/-2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyloxy)benzenpropanové kyseliny
Směs 0,144 g (0,70 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl4H-l-benzopyran-4-onu, 0,371 g (0,70 mmol) ethylesteru 2-/(6— bromhexyl)oxy/-5-((3-(ethoxykarbonyl)fenyl)karbonyl)benzenpropanové kyseliny, 0,479 g (3,47 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu.draselného a 13,1 ml 2-butanonu se 18 hodin míchá a vaří pod zpětným chladičem,. Výsledná suspenze se odsaje a odfiltrovaná pevná látka se důkladně promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývacím louhy a za vakua zkoncentruje. Zbytek se přečistí Flash-chromatografií na 75 g silikagelu za použití směsi hexan : ethylacetát , 3:1, jako elučního činidla. Získá se 0,37 g (80,6 %) ethylesteru 2-/6-((2,3-dihydro-4-oxo8-propyl-4H-l-benzopyran-7-yl)oxy) hexyloxy/-5-((3-(ethoxykarbonyl) fenyl) karbonyl) benzenpropanové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 58 až 59,5 °C. Směs 0,331 g (0,50 mmol) tohoto esteru v 6 ml tetrahydrofuranu a 6 ml vody se nechá reagovat s 64,7 mg (1,54 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného a výsledná směs se 25,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se okyselí 17 ml 3N vodné kyseliny sírové. Reakční produkt se obvyklým způsobem zpracuje za použití ethylacetátu a získaná, surová látka se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 0,242 g (79,7 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 169 až 172 °C.
113
Analýza pro C^H^gOg :
vypočteno C, 69,75; H, 6,36;
nalezeno C, 69,57; H, 6,36; %
Příklad 23
Příprava ethylesteru 2-(4-brombutoxy)-5-/(3-(ethoxykarbonyl)fenyl) karbony1/benzenpropanová kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 21 se z výchozích 0,388 g (1,05 mmol) ethylesteru 5-/(3-(ethoxykarbonyl)fenyl)karbonyl/-2hydroxybenzenpropanové kyseliny a 1,81 g (8,38 mmol) 1,4-dibrombutanu získá titulní sloučenina ve. formě bezbarvého oleje, ve výtěžku 81,2 %.
Analýza pro C25H29BrO6 : vypočteno C, 59,41; H, 5,78; Br, 15,81;
nalezeno C, 59,19; H, 5,75;,Br, 15,51 %
Příklad 24
Příprava 5-/(3-karboxyfenyl)karbonyl/-2-(4-((3,4-dihydro-4oxo-8—propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy) butoxy)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 22 se z výchozích 0,144 g (0,70 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4 H-l-benzopyran4-onu a 0,35 g (0,69 mmol) ethylesteru 2-(4-brombutoxy)-5-/(3(ethoxykarbonyl)fenyl)karbonyl/benzenpropanové kyseliny získá titulní sloučenina (0,202 g celkový výtěžek 63,4 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 177 až 180 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu).
114
Analýza pro vypočteno C, 68,98; H,5,96, nalezeno C, 68,98; H,6,06
Příklad 25
Příprava ethylesteru 5-/(5-brompentyl) oxy/-2-benzofurankarboxylové kyseliny
Způsobem posaným v příkladu 21 se z výchozích 2,41 g {11,69 mmol) ethyleseteru 5-hydroxy-2-benzofurankarboxylové kyseliny a 8,06 g {35,6 mmol) 1,5-dibrompentanu . získá titulní sloučenina(3,03 g, 73 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 31 °C.
Analýza pro ci6Hi9BrO4 vypočteno nalezeno
C, 54,10; H, 5,39; Br, 22,50 C, 54,03; H, 5,28; Br, 22,36
Příklad 26
Příprava 5-/5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran7-yl)oxy)pentyloxy/-2-benzofurankarboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 22 se z výchozích 0,207 g (1,00 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran4-onu a 0,355 g (1,00 mmol) ethylesteru 5-/(5-brompentyl)oxy/2-benzofurankarboxylové kyseliny získá 0,093 g (20,5 %) titulní sloučeniny ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 192 až 195 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethyl acetátu ).
Analýza pro C26H28°7 :
115 vypočteno C, 69,01; H, 6,24 nalezeno C, 68,63; H, 6,25 %
Příklad 27
Příprava 2-/{5-(acetyloxy)pentyl)oxy/benzaldehydu
Směs 12,2 g (0,1 mol)salicylaldehydu, 23 g (0,11 mol) 5-brompentylacetátu, 44,2 g (0,3 mol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 700 ml acetonitrilu se 20 hodin míchá a vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se výsledná směs odsaje a odfiltrovaná pevná látka se dobře promyje etherem Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a za vakua zkoncentruje na žlutý olej, který se přečistí Flash-chromatografií na silikagelu za použtií směsi hexan : ether, 4:1, jako elučního činidla. Získá se 10,9 g (43,6 %) 2-/(5-(acetyloxy)pentyl)oxy/benzaldehydu ve formě oleje.
Příklad 28
Příprava methylesteru (E/Z)-3-/2-((5-(acetyloxy)pentyl)oxy)fenyl/-2-propenové kyseliny
Směs 3,75 g (15 mmol) 2-/(5-(acetyloxy)pentyl)oxy/benzaldehydu, 6,02 g (18 mmol) methyl (trifenylfosforanyliden)acetátu a 200 ml toluenu se 4 hodiny míchá a vaří pod zpětným chladičem a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se Flash-chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexan : ether, 2:1, jako elučního činidla. Získá se 4,4 g (96 %) methyl esteru (E/Z)-3-/2-((5-(acetyloxy)penetyl)oxy)fenyl/-2-propenové kyseliny ve formě oleje.
116
Příklad 29
Příprava „methylesteru 2-/ (5- ( (acetyloxy) pentyl) oxy/benzenproopanové kyseliny
Směs 4,4 g methylesteru (E/Z)-3-/2-{(5-(acetyloxy)pentyl)oxy)fenyl/-2-propenové kyseliny a 0,5 g 10% palladia na uhlíku ve 200 ml ethylacetátu se míchá pod atmosférou vodíku tak dlouho, dokud není ukončena spotřeba vodíku. Katalyzátor se odsaje a filtrát se za vakua zkoncentruje. Získá se 4,3 g (97 %) methylesteru 2-/(5-(acetyloxy)pentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 30
Příprava methylesteru 2-/(5-(acetyloxy)pentyl)oxy/5-acetylbenzenpropanové kyseliny
Roztok 4,3 (13,96 mmol) methylesteru 2-/(5-(acetyloxy)pentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny a 2,18 g (27,8 mmol) čerstvě předestilovaného acetylchloridu ve 250 ml suchého dichlormethanu se míchá za chlazení ledovou lázní, přičemž ke směsi se přidá najednou 7,5 (56,7 mmol) bezvodého chloridu hlinitého. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při 0 až 5 °C a potom se k ní přidá led. Obvyklé zpracování dichlormethanem vede k oleji, který se chromatografuje na 100 g silikagelu. Elucí směsí hexan : ether, 1:1, se získá 4,22 g (86,4 %) methylesteru 2-/(5-(acetyloxy)pentyl)oxy/-5-acetylbenzenpropanové kyseliny ve formě téměř bezbar vého oleje.
Příklad 31
Příprava methylesteru 2-/(5-hydroxypentyl)oxy/-5-acetylbenzenpropanové kyseliny
117
Roztok 4,22 g (12,06 mmol) 2-/(5-(acetyloxy)pentyl)oxy/5-acetylbenzenpropanové kyseliny a 0,1 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 50 ml methanolu se míchá a refluxuje po dobu 3,5 hodiny a potom míchá 21 hodin při teplotě místnosti. Většina methanolu se za vakua odstraní a zbytek se zředí vodou a zpracuje obvyklým způsobem s etherem (spojené etherové extrakty se přídavně promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného). Produkt se přečistí Flash-chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan : ethylacetát, 1:2, jako elučniího činidla. Získá se 3,6 g (97 %) methylesteru 2-/(5hydroxypentyl)oxy/-5-acetylbenzenpropanové kyseliny ve formě viskózního oleje.
Příklad 32
Příprava methylesteru 2-/(5-((methylsulfonyl)oxy)pentyl)oxy/5-acetylbenzenpropanové kyseliny
Rotztok 0,62 g (2 mmol) methylesteru 2-/(5-hydroxypentyl)oxy/-5-acetylbenzenpropanové kyseliny a 2 ml triethylaminu v 6 ml ethylacetátu se míchá za chlazení ledovou lázní, přičemž se přikapává 0,6 ml methansulfonylchloridu. Výsledná směs se 1,33 hodiny míchá při 0 až 5 °C a potom se nalije do směsi ledu a 3N kyseliny chlorovodíkové. Obvyklým způsobem za použití ethylacetátu se získá 0,96 g methylesteru 2-/(5-(methyl sulfonyl)oxy)pentyl)oxy/-5-acetylbenzenpropanové kyeliny ve formě oleje, kterého se použije bez dalšího čištění.
Příklad 33
Příprava 5-acetyl-2-/5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny
118
Způsobem popsaným v příkladu 11 se za použití výchozích 0,2 g (1 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-bnzopyran4-onu a 0,39 g (1 mmol) methylesteru 2-/(5-((methylsulfonyl)oxy) pentyl)oxy/-5-acetylbenzenpropanové kyseliny získá 5-acetyl-2/5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanová kyselina v celkovém výtěžku 64,3 %, ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 115 až 118 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu).
Analýza pro C28H34°7 vypočteno C, 69,69; H, 7,10;
nalezeno C, 69,47; H, 7,22;
Příklad 34
Příprava 2-(6-hydroxy-l-hexinyl)benzaldehydu
Způsobem posaným v příkladu 5 se z výchozích 11,1 g (60 mmol) 2-brombenzaldehydu a 7,62 g (77 mol) 5-hexin-l-olu získá
2- (6-hydroxy-l-hexinyl)benzaldehyd ve výtěžku 59,4 %, jako žlutý olej .
Příklad 35
Příprava methylesteru 2-(6-hydroxyhexyl)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 6 se 7,2 g (35,6 mmol) 2(6-hydroxy-l-hexinyl)benzaldehydu převede na 2-(6-hydroxyhexyl)benzenpropanoát methylnatý (celkový výtěžek 78 %) ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 36
Příprava methylesteru 2-/6-((methylsulfonyl)oxy)hexyl/benzenpropanové kyseliny
119
Způsobem posaným v příkladu 32 se methylester 2-(6-hydroxyhexyl)benzenpropanové kyseliny (2mmol) převede v kvantitativním výtěžku na methylester 2-/6-((methylsulfonyl)oxy)hexyl/benzenpropanové kyseliny, ve formě žlutého oleje.
Příklad 37
Příprava 2-/6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7yl)oxy)hexyl/benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 11 se z výchozích 0,2 g (1 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu a 0,32 g (1 mmol) methylesteru 2-/6-((methylsulfonyl)oxy)hexyl/benzenpropanové kyseliny získá 2-/6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl/benzenpropanová kyselina (celkový výtěžek 45,6 %), ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 98 až 99 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu).
Analýza pro C27H34°5 : vypočteno C,73,95; H,7,81;
nalezeno C, 73,89; H, 7,89 %
Příklad 38
Příprava methylesteru 2-/3-(chlormethyl)fenylmethoxy/benzenpropanové kyeliny
Směs 1,8 g (10 mmol) methylesteru 2-hydroxybenzenpropanové kyseliny, 14 g (80 mmol) alfa,alfa'-dichlor-m-xylenu, 4,25 g (30,8 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 70 ml acetonitrilu se 4 hodiny míchá a vaří pod zpětným chladičem Po ochlazení se vzniklá směs zředí 200 ml etheru a odsaje. Odfil120 trovaná pevná látka se důkladně promyje etherem a potom se filtrát a promývací kapaliny spojí a za vakua zkoncentrují. Olejovitý zbytek se chromatografuje na 100 g silikagelu. Elucí směsí hexan : ether, 19:1, se získá 1,74 g (54,6 %) methylesteru
2-/3-(chlormethyl)fenyImethoxy/benzenpropanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 39
Příprava 2-/3-(((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran7- yl-oxy)methyl)fenyl)methoxy/benzenpropanové kyseliny
Způsobem posaným v příkladu 4 se z výchozích 0,62 g (3 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu a 1,05 g (3,3 mmol) methylesteru 2-/3-(chlormethyl)fenylmethoxy/benzenpropanové kyseliny získá 2-/3-(((3,4-dihydro-4-oxo8- propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxylmethyl)fenylmethoxy/benzenpropanová kyselina v celkovém výtěžku 52 %, jako špinavě bílá pevná látka o teplotě tání 132 až 135 °C (po překrystalování z acetonitrilu) .
Anlaýza pro c29H30°6 ’ vypočteno C, 73,40; H, 6,37;
nalezeno C, 73,19; H 6,31 %
Příklad 40
Příprava 2-/5-((2,3-dihydro-3-oxo-7-propylbenzofuran-6-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny
Směs 0,154 g (0,8 mmol) 6-hydroxy-7-propyl-2H-benzofuran3-onu, 0,27 g (0,82 mmol) methylesteru 2-/(5-brompentyl)oxy/benzen propanové kyseliny, 0,382 g (2,77 mmol) bezvodého granulovaného
121 uhličitanu draselného a 6 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se 3 hodiny míchá při 60 až 65 °C. Výsledná suspenze se ochladí a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Zbytek se přečistí Flashchromatografií na silikagelu za použití směsi hexan : ethylacetát, 7:3 a 6:4, jako elučního činidla. Získá se 0,24 g (68 %) methylesteru 2-/5-((2,3-dihydro-3-oxo-7-propylbenzofuran-6-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny ve formě světle žlutého oleje. Vzorek o hmotnosti 0,1 g (0,227 mmol) této látky se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se přidá 1 ml 3N vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se 28 hodin zahřívá na 60 až 65 °C. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se roztok zředí vodou a obvyklým způsobem zpracuje za použití dichlormethanu, čímž se získá viskózní olej. Flash-chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu a směsi ehtylacetát : methanol,9:1, jako elučního činidla, se získá 0,04 g (41,5 %) 2-/5-((2,3-dihydro3-oxo-7-propylbenzofuran-6-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny ve formě světle žluté pryskyřice, která vykrystaluje. Triturací vzorku se směsí etheru a hexanu se získá světle žlutá pevná látka o teplotě 101 až 102,5 °C.
Příklad 41
Příprava ethylesteru 4-(3-formyl-4-hydroxyfenoxy)butanové kyseliny
Vzorek 60% disperze natriumhydridu v minerálním olej i o hmotnosti 1,86 g (46,4 mmol) se promytím heptanem zbaví oleje a potom se hydrid suspenduje ve 100 ml dimethylsulfoxidu. Suspenze se míchá při teplotě místnosti a zároveň se k ní v průběhu 5 minut přikape roztok 2,76 g (20 mmol) 2,5-dihydroxybenzaldehydu v 10 ml dimethylsulfoxidu. Výsledná směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti, přičemž během této doby se uvolňuje plynný vodík a směs se zbarví na tmavý červenooranžový odstín.
122
K této směsi se za míchání přikape 4,3 g (22 mmol) ethyl 4brombutyrátu, který se spláchne 5 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom 18 hodin při 70 °C. Po ochlazení se tmavě černá směs nalije do 200 ml chladné 0,75N kyseliny chlorovodíkové. Po obvyklém zpracování za použití etheru se získá 3,84 g tmavohnědého oleje, který se chromatografuje na 100 g silikagelu. Elucí směsí hexan : ether, 4:1, se získá 0,79 g (15,7 %) ethylesteru
4-(3-formyl-4-hydroxyfenoxy)butanové kyseliny ve formě žlutého oleje.
Příklad 42
Příprava ethylesteru 4-/(5-(acetyloxy)pentyl)oxy)-3-formyfenoxy/butanové kyseliny
Směs ethylesteru 4-(3-formyl-4-hydroxyfenoxy)butanové kyseliny z příkladu 41 (0,79 g, 3,13 mmol), 0,72 g (3,44 mmol) 5-brompentylacetátu, 1,37 g (9,93 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 23 ml acetonitrilu se míchá a refluxuje po dobu 18 hodin. Výsledná nahnědlá suspenze se ochladí, zředí 75 ml etheru a odsaje. Odfiltrovaná pevná látka se důkladně promyje etherem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a za vakua zkoncentruje. Získá se 1,22 g ethylesteru 4-/(5-(acetyloxy)pentyl)oxy)-3-formylfenoxy/butanové kyseliny, ve formě jantarově zbarveného oleje, kterého se použije bez dalšího čištění .
Příklad 43
Příprava ethylesteru (E/Z)-4-/4-((5-(acetyloxy)pentyl)oxy)3-(3-ethoxy-3-oxo-l-propenyl)fenoxy/butanové kyseliny
Směs surového ethylesteru 4-/(5-(acetyloxy)pentyl)oxy/-3123 formylfenoxy/butanové kyseliny z příkladu 42 (1,22 g, asi 3,13 mmol), 1,63 g (4,68 mmol) (ethoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanu a 10 ml toluenu se 4,5 hodiny míchá a vaří pod zpětným chladičem a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se rozetře se směsí hexan : ether, 1:1. Výsledná pevná látka se odsaje a promyje směsí hexan : ether,l:l. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a za vakua zkoncentruje. 2,3 g oleje, který se takto získá,se Flash-chromatagrafuje na silikagelu za použiti směsi hexan : ether, 1:1. Získá se 1,1 g (78 %) ethylesteru (E/Z)-4-/4-((5-(acetyloxy)pentyl)oxy/-3-(3-ethoxy3-oxo-l-propenyl)fenoxy)butanové kyseliny ve formě oleje.
Příklad 44
Příprava ethylesteru 2-/(5-(acetyloxy)pentyl)oxy/-5-(4-ethoxy4-oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny
Směs 1,1 g (2,4 mmol) (E/Z)-4-/4-((5-(acetyloxy)pentyl)oxy)3-(3-ethoxy-3-oxo-l-propenyl)fenoxy/butanoátu ethylnatého z předcházejícího příkladu a 0,15 g 10% palladia na uhlíku v 50 ml ethylacetátu a 10 ml ethanolu se míchá pod atmosférou vodíku tak dlouho, dokud neskončí spotřeba vodíku. Katalyzátor se odsaje a filtrát se za vakua zkoncentruje. Získá se 1,0 g (91 %) ethylesteru 2-/(5-(acetyloxy)pentyl)oxy/-5-(4-ethoxy-4oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 45
Příprava ethylesteru 2-/(5-hydroxypentyl)oxy/-5-(4-ethoxy-4oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny
Roztok 1,0 g (2,2 mmol) ethylesteru 2-/(5-(acetyloxy)pentyl) oxy/-5-(4-ethoxy-4-oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny z před124 cházejícího příkladu a 0,018 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 10 ml ethanolu se míchá a refluxuje po dobu 30 hodin a potom míchá při teplotě místnosti po dobu 21 hodin. Většina ethanolu se za vakua odpaří a zbytek se zředí vodou a zpracuje etherem obvyklým způsobem (spojené etherové extrakty se přídavně promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného). Produkt se přečistí Flash-chromatografií na silikagelu za použití eluce směsí hexan : ethylacetát,1:1. Získá se 0,6 g (66,5 %) ethylesteru 2-/(5-hydroxypentyl)oxy/5-(4-ethoxy-4-oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny ve formě viskózního oleje.
Příklad 46
Příprava ethylesteru 2-/(5-((methylsulfonyl)oxy)pentyl)oxy/5-(4-ethoxy-4-oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 32 se 2-/(5-hydroxypentyl)oxy/-5-(4-ethoxy-4-oxobutoxy)benzenpropanoát ethylnatý z předcházejícího příkladu (0,6 g, 1,46 mmol) převede na ethylester 2-/(5-((methylsulfonyl)oxy)pentyl)oxy/-5-(4-ethoxy-4oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny, který se získá v podstatě v kvantitativním výtěžku a použije se ho na dlaší reakci bez čištění.
Příklad 47
Příprava 5-(3-karboxypropoxy)-2-/5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 11 se z výchozích 0,28 g (1,4 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4onu a 0,7 g (1,4 mmol) ethylesteru 2-/5-(methylsulfonoyl)oxypentyloxy/-5-(3-ethoxykarbonylpropoxy)benzenpropanové kyseliny
125 získá ethylester 5-(3-ethoxykarbonylpropoxy)-2-/-5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové. kyseliny ve výtěžku 83,6 % (0,7 g) , jako pevná látka. Tento diester (1,17 mmol) se zmýdelní 3 ml 3N vodného roztoku hydroxidu lithného ve 25 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti v průběhu 37 hodin. Stejným zpracováním jako v příkladu 4 se získá světle hnědá olejovitá kyselina, která se flash-chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroform : methanol : kyselina octová, 95:5:1, jako elučního činidla. Získá se 0,39 g (61,5 %) čisté 5-(3-karboxypropoxy-2-/5-((3,4dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyloxy/benzen propanové kyseliny. Překrystalováním se ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá bezbarvá pevná látka o teplotě tání 119 až 124 °C.
Analýza pro C30H38°9 vypočteno C, 66,40; H, 7,06;
nalezeno C, 66,21 H, 7,10 %
Příklad 48
Příprava ethylesteru 4-(4-brom-3-formylfenoxy)butanové kyseliny
Směs 3,5 g (17,4 mmol) 2-brom-5-hydroxy-benzaldehydu,
3,7 g (19 mmol) ethyl 4-brombutyrátu, 5,5 g (40 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 40 ml suchého dimethylsulfoxidu se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a potom udržuje přes noc při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se nalije do ledové vody a obvyklým způsobem zpracuje za použití etheru. Získá se olejovitý produkt, který se flash-chromatografuje na silikagelu. Elucí za použití směsi hexan : ether,2:1, se získá 4,4 g (80,3 %) ethylesteru 4-(4-brom-3-formylfenoxy)butanové kyseliny ve formě oleje.
126
Příklad 49
Příprava^ethylesteru rac-4-/3-formyl-4-(6-((tetrahydro-2Hpyran-2-yl)oxy)-1-hexinyl)fenoxy/butanové kyseliny
Za použití postupu popsaného v příkladu 5 se z výchozích 3,15 g (10 mmol) ethylesteru 4-(4-brom-3-formylfenoxy)butanové kyseliny a 2,34 g (12,8 mmol) rac-6-/(tetrahydro-2H-pyran2-yl)oxy/-l-hexinu připraví ethylester rac-4-/3-formyl-4-(6( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) -1-hexinyl) fenoxy/butanové kyše liny ve výtěžku 93,7 %, jako olej.
Příklad 50
Příprava ethylesteru rac-(E)-4-/3-(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)
4- (6- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) -1-hexinyl) fenoxy/butanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 28 se z výchozích 3,9 g (9,37 mmol) ethylesteru rac-4-/3-formyl-4-(6-((tetrahydro-2Hpyran-2-yl)oxy)-1-hexinyl)fenoxy/butanové kyseliny a 3,69 g (11 mmol) methyl (trifenylfosforanyliden)acetátu získá ethylester rac-(E)-4-/3-(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl )-4-(6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-1-hexinyl)fenoxy/butanové kyseliny v 98% výtěžku, ve formě oleje.
Příklad 51
Příprava methylesteru rac-2-/6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)hexyl/-5-(4-ethoxy-4-oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny
Vzorek ethylesteru rac-(E)-4-/3-(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)-4-(6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy)-1-hexinyl)fenoxy/bu tanové kyseliny o hmotnosti 4,3 g (9,1 mmol) se hydrogenuje v
127
300 ml methanolu za použití 0,5 g 10% palladia na uhlíku při teplotě místnosti a atmosferickém talku tak dlouho, dokud není spotřeba vodíku ukončena. Katalyzátor se odsaje a promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a zkoncentruje. Získá se 4,26 g (97,8 %) methylesteru rac-2-/6((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)hexyl/-5-(4-ethoxy-4-oxobutoxy) benzenpropanové kyseliny ve formě oleje.
Příklad 52
Příprava methylesteru 2-(6-hydroxyhex.yl) -5-(4-methoxy-4-oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny ✓
Rotzok 4,26 (8,91 mmol) methylesteru rac-2-/6-((3,4,5,6tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)hexyl/-5-(4-ethoxy-4-oxobutoxy) benzenpropanové kyseliny, 0,16 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a 75 ml methanolu se míchá a refluxuje po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se rozpustí v etheru. Etherový roztok se promyje nasyceným roztokem hydrbgen uhličitanu sodného a obvyklým způsobem zpracuje na olej. Tato látka se flash-chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce; se provádí směsí hexan : ethylacetát, 1:1. Získá se 2,0 g (59 %) methylesteru-2-(6-hydroxyhexyl)-5-(4-methoxy-4-oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Příklad53
Příprava methylesteru 2-/6-{(methylsulfonyl)oxy)hexyl/-5-/ámethoxy-4-oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 32 se methylester 2-(6-hydro xyhexyl)-5-(4-methoxy-4-oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny pře vede na methylester 2-/6-((methylsulfonyl)oxy)hexyl/-5-(4-memethoxy-4-oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny ve formě oleje, který se získá prakticky v kvantitativním výtěžku.
128
Příklad 54
Příprava. 5-(3-karboxypropoxy) -2-/6-((3,4-dihydro-4-oxo-8propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl/benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 11 se z výchozích. 0,2 8 g (1,4 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu a 0,64 g (1,4 mmol) 2-/6-( (methylsulfonyl) oxy) hexyl/-5-(4methoxy-4-oxobutoxy)benzenpropanoátu methylnatého získá methylester 5-(methoxy-4-oxobutoxy)-2-/6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl/benzenpropanové kyseliny ve výtěžku 86,7 % (0,69 g), jako olej. Tento diester (1,21 mmol) se zmýdelní působením 2 ml 3N vodného roztoku hydroxidu lithného ve 20 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti v průběhu 24 hodin. Stejným, zpracováním reakční směsi jako v příkladu 4 se získá světle hnědá olejovitá kyselina, která se flash-chromatografuje na silikagelu za použití směmsi chloroform : methanol: kyselina octová, 95 : 5: 1, jako elučního činidla.
Získá se 0,6 g (91,8 %) čisté 5-(3-karboxypropoxy-2-/6-((3,4dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl/benzenpropanové kyseliny. Překrystalováním ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá 0,49 g (75 %) bezbarvé pevné látky o teplotě tání 119 až 120 °C.
Analýza pro C3iH4o°8 : vypočteno C, 68,87; H, 7,46 nalezeno C, 68,69; H, 7,30 %
Příklad 55
Příprava ethylesteru 5-(5-ethoxy-5-oxopentyloxy)-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny
Směs 1,5 g (9,15 mmol) 6-hydroxy-3,4-dihydrokumarinu, 2,1 g
129 (10 mmol) ethyl 5-bromvalerátu, 4,16 g (30 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 15 ml N,N-dimethylform— amidu se míchá 23 hodin při teplotě místnosti. Výsledná tmavohnědá suspenze se zředí etherem a promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Po dokončení obvyklého zpracování se získá 2,32 g červenooranžového oleje, který se chromatografuje na 50 g silikagelu. Elucí směsí hexan : ether, 1:1, se získá 2,03 g žlutého oleje, který je tvořen směsí požadovaného ethylesteru
5-/(3,4-dihydro-2-oxo-2H-l-benzopyran-6-yl)oxy/pentanové kyseliny a nečistoty. Tato látka se rozpustí ve 25 ml ethanolu a k roztoku se přidá 52 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Výsledný roztok se míchá a refluxuje po dobu 22,5 hodin a potom se za vakua zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v etheru a etherový roztok se obvyklým způsobem zpracuje, čímž se získá jantarový olej. Tato látka se chromatografuje na 50 g silikagelu. Elucí směsí hexan : ether, 1:1, se získá 1,90 g (61,4 %) ethylesteru 5-(5-ethoxy-5-oxo-pentyloxy)-2-hydroxybenzen propanové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.
Příklad 56
Příprava methylesteru 2-/(5-hydroxypentyl)oxy/-5-(5-methoxy5-oxopentyloxy)benzenpropanové kyseliny
Směs 1,9 g (5,62 mmol) ethylesteru 5-(5-ethoxy-5-oxopentyloxy)-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu, 1,29 g ( 6,18 mmol) 5-brompentylacetátu, 2,15 g (15,6 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 15 ml dimethylsulfoxidu se 18,5 hodiny míchá při teplotě místnosti Výsledná suspenze se zředí etherem a promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Etherový roztok se obvyklým způsobem zpra cuje, čímž se získá 2,64 g světle žlutého oleje. Tato látka se rozpustí v 50 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 0,1 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Roztok se míchá a refluxuje po dobu 23 hodin a potom se za vakua zkoncentruje.
130
Zbytek se rozpustí v etheru a etherový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom zpracuje ovyklým způsobem. Získá se 2,18 g oleje. Tato látka se chromatografuje na 50 g silikagelu. Elucí směsi hexan : ehtylacetát,1:1, se získá 1,46 g (65,6 %) methylesteru 2-/(5hydroxypentyl)oxy/-5-(5-methoxy-5-oxopentyloxy)benzenpropanové kyseliny ve formě téměř bezbarvého oleje.
Příklad 57
Příprava methylesteru 2-/(5-((methylsulfonyl)oxy)pentyl)oxy/5-(5-methoxy-5-oxopentyloxy)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 32 se methylester 2-/(5-hydro xypentyl)oxy/-5-(5-methoxy-5-oxopentyloxy)benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu (1,46 g, 3,7 mmol) převede na methylester 2-(5-((methylsulfonyl)oxy)pentyl)oxy/-5-(5methoxy-5-oxopentyloxy)benzenpropanové kyseliny, který se získá téměř v kvantitativním výtěžku, jako olej.
Příklad 58
Příprava hemihydrátu 5-(4-karboxybutoxy)-2-/-5-((3,4-dihydro4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyloxy/benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 11 se z výchozích 0,28 g (1,4 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu a 0,66 g (1,4 mmol) 2-/(5-((methylsulfonyl)oxy)pentyl)oxy/-5(5-methoxy-5-oxopentyloxy)benzenpropanoátu methylnatého získá methylester 5-(5-methoxy-5-oxopentyloxy) -2-/5-((3,4-dihydro-4oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy) pentyloxy/benzenpropanové kyseliny ve výtěžku 61 % (0,5 g) jako bezbarvá pevná látka.
131
Tento diester (0,85 mmol) se zmýdelní za použití 3 ml 3N vodného roztoku hydroxidu lithného ve 20 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti během 24 hodin. Podobným zpracováním jako v příkladu 4 se získá krystalická kyselina, která se flash-chromato grafuje na silikagelu, přičemž se použije eluce směsí chloroform : methanol ; kyselina octová, 95:5:1. Získá se 0,44 g (93 %) čisté 5-(4-karboxybutoxy)-2-/5-((3,4-dihydro-4-oxo8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny. Překrystalováním této látky z ethylacetátu se získá 0,35 g (74 %) bezbarvé pevné látky o teplotě tání 138 až 139 °C.
Analýza pro C3iH4o°9
0,5 H2O vypočteno nalezeno
C, 65,83; H, 7,13; C, 66,19; H, 7,21;
Příklad 59
Příprava methylesteru 2-hydroxy-6-/(5-hydroxypentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny
Směs 1,17 g (7,13 mmol) 5-hydroxy-3,4-dihydrokumarinu,
1,64 g (7,85 mmol) 5-brompentylacetátu, 2,72 g (19,74 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 18 ml dimethylsulfoxidu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá růžová suspenze se zředí etherem a třikrát promyje vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Po dokončení obvyklého zpracování se získá 0,76 g žlutého oleje. Vodné promývacf louhy se spojí a okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Obvyklým zpracováním za použití etheru se získá 1,43 g viskozního červeného oleje. Tyto neutrální a kyselé produkty se spojí, rozpustí v 60 ml mathanolu obsahujícího 0,11 g p-toluensulfonové kyseliny a roztok se míchá a refluxuje po dobu 20,5 hodiny. Po odstraněním methanolu za sníženého tlaku se získá olej, který se rozpustí v etheru. Etherový rotzok se promyje zředěným roz132 tokem hydrogenuhličitanu sodného a potom obvyklým způsobem zpracuje na žlutý olej. Tato látka se přečistí flash-chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan '. ethylacetát, 1:2, jako elučního činidla. Získá se 1,4 g (69,6 %) methylesteru
2-hydroxy-6-/(5-hydroxypentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny ve formě žlutého viskózního oleje.
Příklad 60
Příprava methylesteru 6-/(5-hydroxypentyl)oxy/-2-(5-ethoxy5-oxope ntyloxy)benzenpropanové kyseliny
Směs methylesteru 2-hydroxy-6-/(5-hydroxypentyl)oxy/benzenropanové kyseliny z předcházejícího příkladu (1,4 g,
4,96 mmol), 1,13 g (5,4 mmol) ethyl 5-bromvalerátu, 1,57 g (11,4 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 12 ml dimethylsulfoxidu se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se odsaje a pevná látka se dobře promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a působí se na něj vodou. Obvyklým zpracováním za použití etheru se získá olejovitý produkt, který se přečistí chromatografii na silikagelu. Elucí směsí hexan : ether,1:3, se získá 1,0 g (49,3 %) methylesteru 6-/(5-hydroxypentyl)oxy/-2-(5-ethoxy5-oxopentyloxy)benzenpropanové kyseliny, ve formě oleje.
Příklad 61
Příprava methylesteru 6-(5-ethoxy-5-oxopentyloxy)-2-/(5-((methyl sulfonyl)oxy)pentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 32 se methylester 6-/(5hydroxypentyl)oxy/-2-(5-ethoxy-5-oxopentyloxy)benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu (1,0 g, 2,43 mmol) převede na methylester 6- (5-ethoxy-5-oxo-pentyloxy)-2-/(5-((methylsulfo133 nyl) oxy)pentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny ve formě oleje (výtěžek 84 %) .
Příklad 62
Příprava 6-(4-karboxybutoxy)-2-/-5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 11 se z výchozích 0,2 g (1,0 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4onu a 0,49 g (1,0 mmol) 6-(5-ethoxy-5-oxopentyloxy)-2-/(5-((methyl sulfonyl) oxy) pentyl) oxy/benzenpropanoátu .·, methylnatého získá methylester 6-(5-ethoxy-5-oxopentyloxy) -2-/-5-((3,4-dihydro4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy) pentyloxy/benzenpropanové kyseliny, ve výtěžku 72 % (0,43 g), jako bezbarvá pevná látka. Tento diester (0,72 mmol) se zmýdelní působením 2 ml 3N vodného roztoku hydroxidu lithného ve 20 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti v průběhu 24 hodin. Obdobným zpracováním jako v příkladu 4 se získá krystalická kyselina, která se flashchromatografuje na silikagelu za použití eluce směsí chloroform : methanol : kyselina octová, 95:5:1. Získá se 0,35 g čisté
6-(4-karboxybutoxy)-2-/5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-Ibenzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 0,22 g (55 %) bezbarvé pevné látky o teplotě tání 85 až 88 °C.
Analýza pro C3iH4q°9 vypočteno C,66,89; H,7,24 nalezeno C, 67,06; H, 7,35 %
Přiklad63
Příprava 3-/(5-(acetyloxy)petnyl)oxy/benzaldehydu
134
Směs 1,22 g (10 mmol) 3-hydroxybenzaldehydu, 2,3 g (11 mmol) 5-brompentylacetátu, 3,82 g (27,7 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 25 ml dimethylsulfoxidu se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledná hnědá suspenze se zředí etherem a promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po dokončení obvyklého zpracování se získá 2,59 g (100 %) 3-/(5-(acetyloxy)pentyl) oxy/benzaldehydu ve fromě žlutého oleje, kterého se použije bez dalšího čištění na následující reakci.
Příklad 64
Příprava methylesteru (E)-3-/3-((5-(acetyloxy)pentyl)oxy) fenyl/2-propenové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 28 se titulní sloučenina vyrobí v 80% výtěžku z 2,6 g (10,4 mmol) 3-/(5-(acetyloxy)pentyl)oxy/benzaldehydu a 4,0 g (12mmol.) methyl (trifenylfosforanyliden)acetátu, ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 65 až 67 °C.
Příklad 65
Příprava methylesteru 3-/ (5-(acetyloxy)pentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 29 , pouze s tím rozdílem, že se jako rozpouštědla použije methanolu, se methylester (E) -3-/-3- ( (5- (acetyloxy) pentyl) oxy) fenyl/-2-prope.nové kyseliny hydrogenuje na methylester 3-/(5-(acetyloxy)pentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny, ve formě světle žlutého oleje, (výtěžek 97 %).
135
Příklad 66
Příprava,methylesteru 3-/(5-hydroxypentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 31 se methylester 3-/(5-((ace tyloxy)pentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny převede na methylester-3-/(5-hydroxypentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny, ve formě bezbarvého oleje,(výtěžek 61 %) .
Příklad67
Příprava methylesteru 3-/(5-((methylsulfonyl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 32 se methylester 3-/(5hydroxypentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu převede na methylester 3-/(5-((methylsulfonyl)oxy)pentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny, ve formě oleje, který se získá v kvantitativním výtěžku.
Příklad68
Příprava 3-/5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 11 se z výchozích . 0,2 8 g i (1,4 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyrah4-onu a 0,48 g (1,4 mmol) methylesteru 3-/(5-((methylsulfonyl)oxy)pentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny získá methylester
3-/5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny ve výtěžku 57 % (0,36 jg) , jako žlutý olej. Tento diester (0,79 mmol) se zmýdelní působením 2ml 3N vodného roztoku hydroxidu lithného ve 20 ml testra136 hydrofuranu při teplotě místnosti v průběhu 22 hodin. Obdobným zpracováním jako v příkladu 4 se získá krystalická 3-/5-((3,4dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy)pentyloxy/benzenpropanová kyselina. Překrystalováním této látky ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 0,30 g (86 %) bezbarvé pevné látky o teplotě tání 124 až 125 °C
Analýza pro C26H32°6 : vypočteno C,70,89; H, 7,32 nalezeno C, 70,94, H, 7,32 %
Příklad 69
Příprava 7-(fenylmethoxy)-8-(fenylmethyl)-4H-l-benzopyran-4onu
Způsobem popsaným v příkladu 1 se 14,02 g (42,3 mmol) —/2-hydroxy-4-(fenylmethoxy)-3-(fenylmethyl)fenyl/ethanonu převede an 7-(fenylmethoxy)-8-(fenylmethyl)-4H-l-benzopyran4-on, ve formě béžové pevné látky (výtěžek 59 %).
Z dalšího pokusu se po překrystalování z etheru získá analytický vzorek, který má povahu bezbarvé pevné látky o teplotě tání 108,5 až 109 °C.
Analýza pro C23H18°3 * vypočteno C,80,67; H,5,30 nalezeno C, 80,52; H, 5,46 %
Příklad 70
Příprava 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-(fenylmethyl)-4H-l-benzopyran4-onu
137
Způsobem popsaným v příkladu 2 se 5,7 g (16,6 mmol
7-(fenylmethoxy)-8-(fenylmethyl)-4H-l-benzopyran-4-onu lyticky hydrogenuje, za vzniku 2,3-dihydro-7-hydroxy-8methyl)-4H-l-benzopyran-4-onu, ve formě pevné látky (vý cata-r (fenylěžek
%). Vzorek překrystalovaný z acetonitrilu je tvořen Bezbarvou pevnou látkou o teplotě tání 176 až 176,5 °C.
Analýza pro C]_gHi4°3 : vypočteno C,75,58; H, 5,55 nalezeno C,75,34; H, 5,58
Příklad 71
Příprava methylesteru 2-/(5-hydroxypentyl)oxy/benzenpropanor vé kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 31 se methylester 2-/(5(acetyloxy)pentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny (z příkladu 29) převede na methylester 2-/(5-hydroxypentyl)oxy/benzenptopanbvé kyseliny, ve formě bezbarvého viskózního oleje (výtěže^ 91/5 %)
Příklad 72
Příprava methylesteru 2-/(5-((methylsulfonyl)oxy)pentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny (5-hydroxy ter 2šeliriy, olej. ušní J
Způsobem popsaným v příkladu 32 se methylester 2-/ pentyl)oxy/benzenpropanové kyseliny převede na methyleí /(5-((methylsulfonyl)oxy)pentyl)oxy/benzenpropanové ky který se získá v kvantitativním výtěžku, jako bezbarvý Látky se použije na následující reakci bez dalšího čiš
Příklad 73
Příprava 2-/5-( (3,4-dihydro-4-oxo-8-(fenylmethyl)-2H-lfben?o138 pyran-7-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 11 se z výchozích 1,2 g (4,72 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-(feny Imethyl)-4H-l-benzopyran-4-onu a 1,64 g (4,76 mmol) methylesteru 2-/(5-((methylsulfonyl) oxy) pentyl) oxy/benzenpropanové kyesliny získá methylester 2-/5- ((3,4-dihydro-4-oxo-8- (feny Imethyl) -2H-l-benzopyran7-yl)oxy)pentyloxy/benzenpropanové kyseliny, ve výtěžku 91,5 % (2,17 g) , jako žlutý olej. Tento diester (4,32 mmol) se zmýdelní působením 6,5 ml 3N vodného roztoku hydroxidu lithného ve 21 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti v průběhu 48 hodin. Po obdobném zpracování jako v příkladu 4, se získá 2-/5-((3,4dihydro-4-oxo-8- (feny imethyl) -2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyloxy/benzenpropanová kyselina, ve formě oleje. Tato látka se flash-chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,0 g (47,6 %) čisté kyseliny, ve formě pevné látky. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a etheru se získá bezbarvá pevná látka o teplotě tání 117 až 118 °C.
Analýza pro C3qH32°6 : vypočteno C, 73,75; H,6,60 nalezeno C, 74,00; H,6,61 %
Příklad 74
Příprava methylesteru (E)-3-/-2-((5-(acetyloxy)pentyl)oxy) fenyl/ 2-propenové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 63 se 1,78 g (lOmmol) methyl 2-hydroxycinnamátu alkyluje pomocí 2,3 g (11 mmol) 5-brompentylacetátu, za vzniku methylesteru (E)-3-/2-((5-(acetyloxy)pentyl)oxy)fenyl/-2-propenové kyseliny, ve formě světle žlutého oleje. Výtěžek je kvantitativní. Surového produktu se použije bez další ho čištění na následující reakce.
139
Příklad 75
Příprava methylesteru 2-propenové kyseliny (E) - 3 - (2 ((5-hydroxypentyl)oxy)fenyl)Způsobem popsaným v příkladu 31 se 3,22 g (asi 1 surového methylesteru (E)-3-(2((S-(acetyloxy)pentyl)o nyl)-2-propenové kyseliny převede na 2,27 g (86 %) methylesteru (E) -3-(2-((5-hydroxypentyl)oxy) fenyl) -2nové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
<y)féprop^Příklad 76
Příprava methylesteru (E)-3-(2-( (5-( (methylsulfonyl)o|xy)pentyl)oxy)fenyl)-2-propenové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 32 se 1,09 g (4,13 mmol) methylesteru (E)-3-(2-((5-hydroxypentyl)oxy)fenyl)2-pfopek nové kyseliny převede na 1,37 g (97 %) methylesteru (E)-3-(2-((5-(( methylsulfonyl) oxy) pentyl) oxy) fenyl) -2-propenové kyseliny ve formě žlutého oleje.
Příklad
Příprava methylesteru (E)-3-(2-(5-((5-oxo-2-(2-properiýl) t) 5,6,7,8-tetrahydro-l-naf talenyl) oxy) pentyloxy) fenyl) - 2propenové kyseliny
Směs 1,37 g (4 mmol) methylesteru (E)-3-(2-( (5-( methylsulfonyl) oxy) pentyl) oxy) fenyl) - 2-propenové kys0 0,81 g (4 mmol) 5-oxo-2-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahyč. 1-naftalenolu, 0,8 g (5,8 mmol) bezvodého granulován uhličitanu draselného, 0,08 ml TDA-1 a 25 ml toluenu -se liný, roého
140 míchá pod ref luxem po dobu 5,5 hodiny a potom 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá dalších 0,3 g uhličitanu draselného a směs se míchá a refluxuje dalších 24 hodin.
Dále se se směs ochladí a zředí etherem. Organická fáze se promyje .vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po dokončení obvyklého zpracování se získá hnědý olej. Tato látka se chromatografuje na 50 g silikagelu. Elucí směsí 1 : 1 hexan : ether se získá 1,72 g (96 %) methylesteru (E)-3-(2-(5-(( 5-oxo-2-(2-propenyl)-5,6,7,8-tetrahydrol-naftalenyl)oxy)pentyloxy)fenyl)-2-propenové kyseliny ve formě žlutooranžového oleje.
Příklad 78
Příprava methylesteru 2-(5-((5-oxo-2-propyl-5,6,7,8tetrahydro-l-naf taleny 1) oxy) pentyloxy) benzenpropanové kyseliny
Směs 1,72 g (3,84 mmol) methylesteru (E)-3-(2-(5((5,5—oxo—2— (2-propenyl )-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenyl)oxy)pentyloxy)fenyl)-2-propenové kyseliny z předcházejícího příkladu, 0,1 g 10% palladia na uhlíku a 50 ml ethylacetátu se míchá pod atmosférou vodíku tak dlouho, dokud se plyn spotřebvovává. Katalyzátor se odsaje přes filtrační podložku z celitu a filtrační koláč se důkladně promyje ethylacetátem. Po zkoncentrování spojených filtrátů a promývacích kapalin za sníženého tlaku se získá žlutý olej, který se chromatograf uje na 50 g silikagelu. Elucí směsí hexanu a etheru v poměru 4 : 1 se získá 1,35 g (78 %) methylesteru 2-(5-((5-oxo-2-propyl-5,6,7,8-tetrahydro1-naftalenyl)oxy) pentyloxy)benzenpropanové kyseliny ve formě světležlutého oleje.
141
Příklad
9
Příprava 2-(5-((5-oxo-2-propyl-5,6,7,8-tetráhydro1-naftalenyl)oxy)pentyloxy)benzenpropanové kyseliny
Methylester 2-( 5-( (5-oxo-2-propyl-5,6,7,8*tetř dro-l-naftalenyl)oxy)pentyloxy)benzenpropanové kyseLiny z příkladu 78 (1,35; 2,99 mmol) a 8 ml IN vodného roz}t©ku hydroxidu sodného v 15 ml methanolu se míchá a refluxuje po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení se výsledný roztok zřédí vodou a okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou. Po obvyklém zpracování za použití etheru se získá 1,3 g (100 %) 2-(5((5-oxo-2-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenyl)oxy)pentyloxy)benzenpropanové kyseliny ve formě oranžového oleje.
Příklad
Příprava ethyesteru 2-((7-bromheptyl)oxy)-3-((
3-(ethoxykarbonyl) fenyl)karbonyl)benzenpropanové kyseliny
Z výchozího ethylesteru 5-((3-(ethoxykaroonyl fenyl) karbonyl) -2-hydroxybenzenpropanové kysel 1,03 mmol) a 1,7-dibromheptanu (2,13 g; 8,26 titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje V %. Použije se pracovního postupu popsaného v $ iny (0,381 g; «imol) e výběžku 8jl,6 říklč.du 21.
ca
Analýza pro C2gH35BrO6 vpočteno nalezeno
C 61,43; H 6,44; Br 14,60 C 61,82; H 6,45; Br 14,89
142
Příklad 81
Příprava 5-( ( 3-karboxyfenyl)karbonyl )-2-( 7-((3,4, -dihydro4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) heptyloxy) benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 22 se z výchozích 0,153 g (0,74 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu a 0,41 g (0,74 mmol) ethylesteru 2-((7-bromheptyl)oxy)-5-( (3-(ethoxykarbony 1)fenyl)karbonyl)benzenpropanové kyseliny získá titulní sloučenina (0,286 g; celkový výtěžek 77,8 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 152 až 153 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu).
Analýza pro C3gH40Og :
vypočteno C 70,11; H 6,54 nalezeno C 70,27; H 6,84 %
Příklad 82
Příprava ethylesteru 2-((8-bromoktyl)oxy)-5-( ( 3-(ethoxykarbony 1)fenyl)karbonylbenzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 21 se z výchozích 0,370 g (1,0 mmol) ethylesteru 5-((3-(ethoxykarbonyl)fenyl)karbonyl)-2-hyxdroxybenzenpropanové kyseliny a 2,17 g (7,98 mmol) 1,8-dibromoktanu se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 72,6 %).
Analýza pro C2gH37BrOg :
vypočteno C 62,03; H 6,64; Br 14,23 nalezeno C 62,06; H 6,59; Br 14,38 %
143
Příklad
3
Příprava 5-((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(8-(( 3,4-di
4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) oktylo^cy) be propanové kyseliny nvdroŽenZpůsobem popsaným v příkladu 22 se z výchozích (0,62 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H4- onu a 0,349 g (0,62 mmol) ethylesteru 2-( (8-bromo[k
5- ((3-( ethoxykarbonyl) f enyl) karbony 1) benzenpropanovjé kyseliny získá titulní sloučenina (0,232 g; ce
76,3 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě táhí 11 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethyla
0,128 g opyrantyl)oxy) lkovýj výtěžek 2 až 117 tu ).
.cetá'
Analýza pro vypočteno C 70,46; H 6,71 nalezeno C 69,94; H 6,98 C37H42°9
Příklad
Příprava ethylesteru 2-((5-brompentyl)oxy)-5 karbonyl) fenyl)karbonyl)benzenpropanové kyselí ((4-(ethoxyny
Způsobem popsaným v příkladu 21 se z výchozích 0,484 g fenyl)karbo44 mmol) (1,31 mmol) ethylesteru 5-((4-(ethoxykarbonyl): nyl)-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny a 2,4 g (10 1,5-dibrompentanu získá titulní sloučenina (celkový výtěžek 72,6 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 76^5 až °C.
Analýza pro vypočteno nalezeno c26H31BrO6
C 60,12; H 6,02; Br 15,38 C 60,28; H 6,00? Br 15,56
144
Příklad 85
Příprava 5-((4-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(5-((3,4-dihydro4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 22 se z výchozích 0,157 g (0,176 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu a 0,391 g (0,75 mmol) ethylesteru 2-((5-brompentyl) oxy) -5- ((4-( ethoxykarbonyl) f enyl) karbonyl) benzenpropanové kyseliny získá titulní sloučenina (0,240 g; celkový výtěžek 63,6 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 175 až 177 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu.)
Analýza pro vypočteno nalezeno C34H36°9 :
C 69,37; H 6,17 C 69,36; H 6,26
Příklad 86
Příprava ethylesteru 4-((5-brompentyl)oxy)-3-(3-ethoxy-3oxopropyl)-5-oxobenzenpentanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 21 se z výchozích 0,332 g (0,99 mmol) ethylesteru 3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4-hydroxyS-oxobenzenpentanové kyseliny a 1,16 g (5,04 mmol) 1,5-dibrompentanu získá titulní sloučenina ve výtěžku 85,7 %, jako bílá pevná látka o teplotě tání 48 až 49 °C.
Analýza pro vypočteno nalezeno c23H33BrO6 :
C 56,91; H 6,85; Br 16,64 C 56,59; H 6,83; Br 16,76 %
145
Příklad
7
Příprava 3-(2-karboxyethyl)-4-(5-( (3,4-dihydro-4toxcjf 8-ρίφpyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy-S-ox0benzenpentanové kyseliny ,135 pyrap ;yl)'se ,8 %
Způsobem popsaným v příkladu 22 se z výchozích (0,66 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benj:o 4-onu a 0,31 g (0,64 mmol) ethylesteru 4-((5-brompen oxy )-3-(3 -ethoxy- 3 -oxopropy 1) - δ -oxoben zenpentanové kýse 1 i(n získá titulní sloučenina (0,190 g? celkový výtěžek ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 151 až 153 překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu).
y )
(po
Analýza pro c3iH3gOg vypočteno nalezeno
C 67,13? H 6,91 C 66,81; H 6,99
Příklad
Příprava ethylesteru 4-((5-brompentyl)oxy)-3-(3-eth oxopropyl) -gamma-oxobenzenbutanové kyseliny xy-3Způsobem popsaným v příkladu 21 se z výchozích (1,43 mmol) ethylesteru 3-(3-ethoxy-3-oxop gamma-oxobenzenbutanové kyseliny a 1,65 g ( dibrompentanu získá titulní sloučenina ve jako bílá pevná látka o teplotě tání 40 až
0,458 g popyl ) - 4 - pydroxy 7,29 mmo:
výtěžku 8( ,6 °C.
Analýza pro c22H31BrO6 vypočteno C 56,06; H 6,63? Br 16,95 nalezeno C 55,78; H 6,60; Br 17,05
146
Příklad 89
Příprava 3-( 2-kar boxy ethyl )-4-( 5-((3,4-dihydro-4-oxo-8propyl- 2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyloxy) -gammaoxobenzenbutanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 22 se z výchozích 0,156 g (0,76 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran4-onu a 0,357 g (0,76 mmol) 4-( (5-brompentyl)oxy)-3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-gamma-oxobenzenbutanoátu ethylnatého získá titulní sloučenina (0,237 g; celkový výtěžek 63,8 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 181,5 až 184 °C ( po překrystalování ze směsi ethanolu a ethylacetátu).
Analýza pro c30H36°9 :
vypočteno C 66,65; H 6,71 nalezeno C 66,69; H 6,76 %
Příklad 90
Příprava ethylesteru 2-methoxy-5-(l-oxo-lH-2-benzopyran3-yl)benzenpropanové kyseliny, ethylesteru 2-hydroxy-5(l-oxo-lH-2-benzopyran-3-yl)benzenpropanové kyseliny a ethylesteru 5-((2-( 2-ethoxy-2-oxoethyl) fenyl) karbonyl) 2-methoxybenzenpropanové kyseliny
Směs 6,41 g (39,53 mmol) anhydridu homoftalové kyseliny, 8,21 g (39,42 mmol) ethylesteru 2-methoxybenzenpropanové kyseliny, 21,03 g (0,158 mol) chloridu hlinitého a 75 ml suchého methylenchloridu se míchá a zahřívá na olejové lázni, která se udržuje při 45 °C, celkem po dobu 21 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a nalije na rozdrcený led. Přidá se vodná kyselina sírová (3N, 150 ml) a směs se 3 x extrahuje etherem. Spojený etherový roztok se
147 dvakrát promyje vodou a třikrát nasyceným rjozt okem zahod fáze ok výsledný se
Pb ^selí hydrogenuhličitanu sodného (organická fáze ochlazení v ledové lázni se vodná alkalická koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a výsledný ro£tcj>H se jednou extrahuje etherem a dvakrát ethylacetátem Organické extrakty se spojí a obvyklým způsobem zprácujjí Získá se 12,61 g bílého pevného zbytku. Tato látka ^e rozpustí v 500 ml ethanolu a k roztoku se přidá i koncentrovaná kyselina sírová (8 ml). Výsledná Směsí se zahřívá pod refluxem po dobu 5,7 hodiny a potom se óchllaái na teplotu místnosti. Většina rozpouštědla se odstraní odpařením za podtlaku vodní vývěvy. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a obvyklým způsobem zpracuje (organicky rožtpk se navíc promyje nasyceným roztokem hydrogěnuhličipunu sodného). Surový produkt se přečistí flash 500 g silikagelu za použití směsi hexanu a 1 až 2 : 1), jako elučního činidla. Získ| frakce (6,55 g) a polárnější frakce (2,34 chroroatodrafií na ethylacetátu se měr.ó polární přetyrystalpg) váním méné polární frakce z ethanolu se zí£ká 2,42 <jf ethyl“ esteru 2-methoxy-5-(l-oxo-lH-2-benzopyran-3-yl)benženpropanové kyseliny ve formě bezbarvých jehlic o teplotě tání 1Q5 až 105,5 °c.
Analýza pro c2iH20°5 vypočteno nalezeno
C 71,58; H 5,72 C 71,59; H 5,71 %
Ze zbývajícího matečného louhu (4,13 g) se 1,3 přečistí další flash chromatograf i í na 100Í g přičemž eluce se provádí směsí hexanu a etjt poměru 4:1. Získá 1,26 g ethylesteru 5-( oxoethyl) fenyl) karbony 1 )-2-methoxybenzenpropaínoVé ve formě bezbarvého oleje.
(2silik (2<-etí hylacetá
kyseliny,
148
Analýza pro C23H26°6 vypočteno C 69,33; H 6,58 nalezeno C 69,29; H 6,55 %
Podobně se překrystalováním polárnější frakce z ethanolu získá 0,56 g ethylesteru 2-hydroxy-5-(l-oxolH-2-benzopyran-3-yl) benzenpropanové kyseliny ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 179 až 180 °C.
Analýza pro C2qH18O5 :
vypočteno C 71,00; H 5,36 nalezeno C 70,78; H 5,33 %
Příklad 91
Příprava ethylesteru 2-(5-( (3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2Hl-benzopyran-7-yl )oxy )pentyloxy-5-( l-oxo-lH-2-benzopyran-3yl)benzenpropanové kyseliny
Směs 0,352 g (0,99 mmol) 7-((5-brompentyl)oxy)-2,3-dihydro-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu, 0,346 g (1,02 mmol) ethylesteru 2-hydroxy-5-( l-oxo-lH-2-benzopyran-3-yl )benzenpropanové kyseliny, 0,574 g (4,15 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 20,9 ml 2-butanonu se míchá a refluxuje po dobu 45 hodin. Výsledná suspenze se odsaje a pevná látka se důkladně promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a za vakua zkoncentruje. Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu (75 g), přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1. Získá se 0,352 g (58,1 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě' tání 143,5 až 144 °C.
149 C37H40°8
Analýza pro vypočteno C 72,53; H 6,58 nalezeno C 72,68; H 6,47 %
Příklad
Příprava 5-(2-(2-karboxyfenyl)-1-oxoethyl) dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl oxy)benzenpropanové kyseliny
2-(54((jj4)oxy )peniyl·
Směs 0,145 g (0,24 mmol) ethylesteru 2-(5-((3,4dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yj, )oxy )pe oxy)-5-( l-oxo-lH-2-benzopyran-3-yl)benzenpíopanóvé v 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody se nechá reagov mg (0,71 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného a výs reakční směs se míchá po dobu 47 hodin. Polfom sé s okyselí 16 ml 3N vodné kyseliny sírové a obvyklým zpracuje. Surový produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu. Získá se 0,114 g (79,6 %) titulní slciji ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 178 až 182
Analýza pro G35H3gO9 :
vypočteno C 69,75; H 6,36 nalezeno C 69,66; H 6,25 % s^
Ledná s
ran působě hexan čeni 5C.
ny
Příklad
Příprava ethylesteru 5-( (2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)fehýl)~ karbonyl) -2-hydroxybenzenpropanové kyseliny
Směs 1,07 g (2,69 mmol) ethylesteru 5*((2*(2-efc 2-oxoethyl) fenyl) karbonyl) - 2-methoxybenzenpropaňo, liny a 3,63 g (31,41 mmol) hydrochloridu pyridinu hU zahřívá
150 po dobu 40 minut na teplotu 220 až 260 °C a potom ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 3N kyselina sírová (40 ml) a směs se obvyklým způsobem zpracuje za použití ethylacetátu. Surový produkt se rozpustí ve 150 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidají 3 ml thionylchloridu a výsledný roztok se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a surový produkt se přečistí flash chromatografií na 120 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1. Tak se získá 0,469 g (45,4 %) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.
Příklad 94
Příprava ethylesteru 2-( (5-brompentyl)oxy)-5-( (2-( 2-ethoxy2-oxoethyl) fenyl) karbonyl)benzenpropanové kyseliny
Způsobem posaným v příkladu 21 se z výchozích 0,436 g (1,13 mmol) ethylesteru 5-((2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)fenyl)karbonyl)-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny a 6,80 g (29,57 mmol) 1,5-dibrompentanu získá titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje, ve výtěžku 74 %.
Analýza pro c27H33BrO6 :
vypočteno C 60,79; H 6,24; Br 14,98 nalezeno C 60,38; H 6,21; Br 15,14 %
Příklad 95
Příprava 5-((2-(karboxymethyl)fenyl)karbonyl)-2-(5-( (3,4dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyloxy) benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 22 se z výchozích 0,153 g
151 (0,74 nunol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-lrhen,2!opyřári4-onu a 0,394 g (0,74 mmol) ethylesteru 2-((5-břompéhtyÍ)oxy )-5-( ( 2-( 2-ethoxy-2-oxoethyl) fenyl)karbony 1 )benzěnpropanové kyseliny získá titulní sloučenina (0,103 g; celkový výtěžek.26,7 %) ve formě bílé pevné látky ó beplotěitánx }.O5 až 108,5 °C ( po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu . ΐ
Analýza pro C35H3gO9 : vypočteno C 69,75; H 6,36 nalezeno C 69,60; H 6,45
Příklad
Příprava ethylesteru 5-( (3-(ethoxykarbonylj)fěnyl)káí?bonyl) 2-( ((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)benzenpropahové kyseliny vou lázní:, se trifluor»ethan
K roztoku 8,50 g (22,95 mmol) ethylesteru 5-((3-(eth xykarbonyl) fenyl)karbony 1) -2-hydroxybenzenprbpahové kyseli ve 20 ml pyridinu, který byl ochlazen ledo pomalu přidá 4,2 ml (24,97 mmol) anhydridu fonové kyseliny. Směs se 43 hodin míchá a b°tom; se přidá 100 ml vody a obvyklým způsobem se zpracuje £ p— ny suljk ní a použ hromat· i směs g etheru. Získaný surový produktu se přečistí flash grafií na 600 g silikagelu, přičemž eluce se hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1. Získ|á se 10,0 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje,
Analýza pro C22H21F3°8S : vypočteno C 52,59; H 4,21; F 11,34; S 6,38 nalezeno C 52,55; H 4,20; F 11,10; S 6.68 itx οχ
7,5
152
Příklad 97
Příprava ethylesteru (Z)-5-((3-(ethoxykarbonyl)fenyl)karbonyl)-2-(6-hydroxy-l-hexenyl)benzenpropanové kyseliny a ethylesteru (E)-5-( (3-(ethoxykarbonyl) fenyl )karbonyl )-2-(6-hydroxy-l-hexenyl)benzenpropanové kyseliny
Směs 1,78 g (3,55 mmol) ethylesteru 5-((3-(ethoxykarbonyl) f enyl) karbony 1 )-2-((( trif luormethyl) sulf onyl)oxy)benzenpropanové kyseliny, 1,476 g (3,73 mmol (E/Z)tri-n-butyl-( 6-hydroxy-l-hexenylstannanu, 0,456 g (10,76 mmol) chloridu lithného, 0,24 g (0,21 mmol) tetrakis(trifenylfosfin ) palladia , několika krystalů 2,6-diterc. butyl4-methylfenolu a 20 ml dioxanu se celkem 2,75 hodiny míchá a vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, přidají se k ní 2 ml pyridinu a 4 ml roztoku fluorovodíku ve směsi pyridinu a tetrahydrofuranu (asi 1,2N), načež se směs míchá přes noc. Potom se směs vyjme do 200 ml etheru, přefiltruje přes celit a obvyklým způsobem zpracuje. Surový produkt se přečistí na 200 g silikagelu flash chromatografií, za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1. Získá se 0,17 g (10,6 % ethylesteru (Z)-5-( (3-(ethoxykarbonyl) fenyl) karbonyl-2-(6-hydroxy-l-hexenyl)benzenpropanové kyseliny, ve formě bezbarvého oleje. Další elucí se získá 0,516 g (32,2 %) směsných frakcí a potom 0,789 g (49,2 %) ethylesteru (E)-5-((3-(ethoxykarbonyl) fenyl) karbonyl )-2-( 6-hydroxy-l-hexenyl) benzenpropanové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 48 až 50°C.
Analýza pro C27H32O6 : vypočteno C 71,66; H 7,13 nalezeno C 7,48; H 7,11
153
Příklad 98
Příprava ethylesteru 2-(6-bromhexyl)-5-((3-(ethoxykarbonyl)benzenpropanové kyseliny
K roztoku 0,686 g (1,52 mmol) směsi ethylesteru (E/Z)5-((3-(ethoxykarbony1)fenyl)karbonyl)-2-(6-hydroxy)-1-hexenyl)benzenpropanové kyseliny v 5 ml ethanolu a 5 mi ethylacetátu se přidá 110 mg 10% palladia na uhlíku a vzniklá směs se hydrogenuje za atmosferického tlaku tak dlouho, až již není pozorována další spotřeba vodíku. Směs se přefiltruje, filtrační koláč se promyje důkladně pomocí ethylacetátu a filtrát spojený s promývacími kapalinami se za vakua zkoncentruje. Získá se 0,563 g nasyceného produktu. K tomuto produktu se přidá 0,822 g (2,48 mmol) tetrabrommethanu, 0,65 g (2,48 mmol) trifenylfosfinu a 10 mi etheru, načež se směs přes noc míchá. Potom se směs přefiltruje přes celit, filtrační koláč se důkladně promyje etherem a filtrát spojený s promývacími kapalinami se za vakua zkoncentruje. Surový produkt se přečistí flash chromatografii na 50 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu 6:1. Získá se 0,486 g (celkový výtěžek 61,9 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
Analýza pro C27H33BrO5 :
vypočteno C 62,67; H 6,43; Br 15,42 nalezeno C 62,43; H 6,43; Br 15,18
Příklad 99
Příprava 5-((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(6-((3,4-dihydro4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzen- H propanové kyseliny
154
Způsobem popsaným v příkladu 22 se z výchozích 0,169 g (0,82 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran4-onu a 0,425 g (0,82 mmol) ethylesteru 2-(6-bromhexyl)-5((3-(ethoxykarbonyl)fenyl)karbonyl)benzenpropanové kyseliny získá titulní sloučenina (0,157 g; celkový výtěžek 34,7 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 137 až 139 °C ( po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu) .
Analýza pro C35H38°8 :
vypočteno C 71,66; H 6,53 nalezeno C 71,25; H 6,89 %
Příklad 100
Příprava ethylesteru (E)-2-(6-brom-l-hexenyl)-5-((3-(ethoxykarbonyl )fenyl)karbonyl)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 98, pouze š tím rozdílem, že se vypustí hyxdrogenační stupeň, se z výchozích 0,660 g (1,46 mmol) ethylesteru (E)-5-((3-(ethoxykarbonyl)fenyl)karbonyl)-2-(6-hydroxy-l-hexenyl)benzenpropanové kyseliny získá titulní sloučenina (0,667 g; celkový výtěžek 88,8 %) ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 101
Příprava (E)-5-( (3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-( 6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)-l-hexenyl )benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 22 se z výchozích 0,242 g (1,17 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran4-onu a 0,604 g (1,17 mmol) ethylesteru (E)-2-(6-brom-l-he155 xenyl)-5-( (3-(ethoxykarbonyl)feny 1)karbony 1)benzenpropanové kyseliny získá titulní sloučenina (97 mg; celkový výtěžek 15,8 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 105 až 109 °C, po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu. ;
Analýza pro C35H36O8 :
vypočteno C 71,90; H 6,21 nalezeno c 71,61; H 6,16 %
Příklad 102
Příprava methylesteru 2-((5-hexinyl)oxy)benzenpropanové kyseliny
Směs 0,98 g (10 mmol) 5-hexin-l-olu, 1,98 g (11 mmol) methylesteru 2-hydroxybenzenpropanové kyseliny, 2,88 g (11 mmol)trifenylfosfinu, 1,91 g (11 mmol) diethyl azodikarboxylátu a 220 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá přes hoc při teplotě místnosti po dobu 100 hodin a potom sej Za sníženého tlaku zkoncentruje. Zbytek se rozetře se směsí hexanu a etheru v poměru 9:1. Pevná látka se odsaje á: promyje stejnou rozpouštědlovou směsí. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a zkoncentruje za vakua. Flash chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi hexanu sjcají etheru v poměru 9:1, jako elučního činidla se zí (77 %) methylesteru 2-((5-hexinyl)oxy)benzenpropanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 103
Příprava 2,3-dihydro-8-propyl-7-( ((trif luormethyl ).sulf onyl) oxy)-4H-l-benzopyran-4-onu
156
K roztoku 0,8 24 g (4 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu a 4 ml suchého pyridinu ve 20 ml dichlormethanu se za míchání a chlazení na teplotu 0 °C přikape 1,69 g (6 mmol) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny. Roztok se 1 hodinu míchá při 0°C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs znovu ochladí, přidá se k ní dalších 0,5 ml (3 mmol) anhydridu trif luormethansulf onové kyseliny a pokračuje se v míchání 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se přes noc uloží při teplotě 0 až 5 °C a potom se nalije do chladné 3N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje za použití etheru (organický extrakt se přídavně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného) a získaný olejovitý produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu. Po eluci směsí hexanu a etheru v poměru 1 : 1 se získá 1,14 g (84 %) 2,3-dihydro-8-propyl-7(((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)-4H-l-benzopyran-4-onu ve formě žlutého oleje.
Příklad 104
Příprava methylesteru 2-(6-(3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2Hl-benzopyran-7-yl)-5-hexinyloxy)benzenpropanové kyseliny
Směs 1,14 g (3,37 mmol) 2,3-dihydro-8-propyl-7-(((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)-4H-l-benzopyran-4-onu, 0,94 g (3,62 mmol) methylesteru 2-( (5-hexinyl)oxy)benzenpropanové kyseliny, 4,9 ml suchého triethylaminu, 0,197 g (0,28 mmol) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II) a 21 ml suchého dimethylformamidu se 3 hodiny míchá a zahřívá na 100 °C. Směs se ochladí, nalije do ledové vody a obvyklým způsobem zpracuje za použití etheru. Oranžovo-červený olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí hexanu a etheru v poměru 1 : 1 se získá 1,25 g (83 %) methylesteru
157
Yl)cjlert
2-(6-(3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-bemnzopyran-7 hexinyloxy)benzenpropanové kyseliny ve formě žlutého
Příklad
5
5i
Příprava methylesteru 2-( 6-( 3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2|H: l-benzopyran-7-yl )hexyloxy)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 51 se katalyticky hydrogenuje methylester 2-(6-(3,4-dihydro-4-oxo-8l-benzopyran-7-yl)-5-hexinyloxy )benzenpropanové methanolu. Methylester 2-(6-(3,4-dihydro-4*oxo-8l-benzopyran-7-yl)hexyloxy)benzenpropanové kyseliny se ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 86 %.
yi ny
-2Hv
2HPříklad
6
Příprava 2-(6-(3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopýra^n-7yl)hexyloxyJbenzenpropanové kyseliny u
Směs 0,65 g (1,44 mmol) methylesteru 2-(6-(3,4-dihydro4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl )hexyloxy )behzenprops,rjové kyseliny, 2 ml 3N vodného roztoku hydroxidu lithného a IQ ml tetrahydrofuranu se 24 hodin míchá při teplotě místn potom za vakua zkoncentruje. Zbytek se zředí vodou a extrahuje etherem (etherové extrakty se zahodí). Vod alkalický roztok se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkoV směs se obvyklým způsobem zpracuje za použití etheru Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na silik. Elucí směsí toluenu a ethylacetátu s obsahem kyselin v poměru 2 : 1 se získá 0,5 g (79,3 %) 2-(6-( 3,4-dihy£r<^ oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)hexyloxy)benzenpropa kyseliny ve formě viskózního bezbarvého oleje.
bii ti ný ag y
ou elu. o<p#ové 4npyé
158
Analýza pro C27H34°5 : vypočteno C 73,94; H 7,81 nalezeno C 73,83; H 7,69 %
Příklad 107
Příprava 2-(6-(3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7 yl)-5-hexinyloxy)benzenpropanové kyseliny
0,5 g (1,12 mmol) vzorek methylesteru 2-(6-(3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) -5-hexinyloxy) benzenpropanové kyseliny z příkladu 104 se zmýdelní způsobem popsaným v příkladu 106, Surová kyselina se přečistí flash chromatografií na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsmi toluenu a ethylacetátu s obsahem 2 % kyseliny octové a překrystalováním z acetonitrilu. Získá se 2-(6-(3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)-5-hexinyloxy )benzenpropanová kyselina ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 88 až 92 °C.
Příklad 108
Příprava methylesteru (E)-3-(2-((5-brompentyl)oxy)fenyl)2-propenové kyseliny
Směs 0,64 g (3,59 mmol) methyl 2-hydroxycinnamátu, 6,6 g (28,7 mmol) 1,5-dibrompentanu, 2 g (14,5 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 25 ml acetonitrilu se míchá a refluxuje po dobu 24 hodin. Výsledná suspenze se ochladí, zředí etherem a přefiltruje za sníženého tlaku. Pevná látka se dobře promyje etherem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se flash chromatografuje na silikagelu za
159 použití směsi hexanu a etheru v poměru 5 : 1. Získá 1 g (85 %) methylesteru (E)—3-(2-((5-brompentyl)oxy)fehýlír2propenové kyseliny ve formě pevné látky.
Příklad
9
Příprava (E) -3- ( 2- (5- ((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-j2Hbenzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)fenyl)-2-propenové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 4 se z výchozí (1,5 mmol) methylesteru (E)-3-(2-((5-brompentyl)oxy propenové kyseliny a 0,3 g (1,45 mmol) 2,3-dihydro-7 8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu se získá (E)—3—(2—(5— hydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyl nyl)-2-propenová kyselina, v celkovém výtěžku 2 přečištění flash chromatografií na silikagelu za ppu chloroformu, methanolu a kyseliny octové a po pí z acetonitrilu, ve formě bezbarvé pevné látky o te 123 až 126 °C .
Analýza pro c26H30°6 : vypočteno c 71,23; H 6,84 nalezeno C 71,01; H 6,97 %
Příklad
110 ch 0,5 g ^hyl)-2hydroxy(bja ,4-dioxy)fe4: %, po žití směsi rýstalování plotě tání
Příprava ethylesteru rac-4-(3-formyl-4-(6-( (tetrariydlrh-2Hpyran-2-yl)oxy)hexyl)fenoxy)butanové kyseliny
Ethylester rac-4-( 3-formyl-4-( 6-( (tetrahydro-i2H 2-yl) oxy )-l-hexin-l-yl)f enoxy) butanové kyseliny z 49 (vzorek o hmotnosti 1,2 g; 2,88 mmol) se hydro ethylacetátu za použití 80 mg 10% palladia na uhlí, yranříkladu
P g při
160 teplotě místnosti, za tlaku vodíku 0,1 MPa. Po skončení redukce se katalyzátor odfiltruje za sníženého tlaku a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, přičemž se získá v kvantitativním výtěžku ethylester rac-4-(3-formyl-4-(6((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) hexyl) fenoxy) butanové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.
Příklad 111
Příprava ethylesteru rac-(E)-4-(3-(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl )-4-(6-(( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) hexyl) f enoxy) butanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 28 se z výchozích 1,2 g (2,88 mmol) ethylesteru rac-4-(3-formyl-4-(6-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)hexyl)fenoxy)butanové kyseliny z předchozího příkladu a 1,12 g (3,36 mmol) methyl(trifenylfosforanyliden)acetátu získá ethylester rac-(E)-4-(3(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl )-4-(6-( (tetrahydro-2H-pyran2-yl)oxy)hexyl)fenoxy)butanové kyseliny ve výtěžku 66 % (0,9 g) ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 112
Příprava methylesteru (E)-4-(4-( 6-hydroxyhexyl )-3-( 3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)fenoxy)butanové kyseliny
Způsobem posaným v příkladu 52 se ethylester rac-(E)4-(3-( 3-methoxy-3-oxo-l-propenyl )-4-(6-(( tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)hexyl)fenoxy)butanové kyseliny (0,9 g; 1,89 mmol) převede na methylester (E)-4-(4-(6-hydroxyhexyl)-3( 3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)fenoxy)butanové kyseliny ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 92 %, 0,66 g).
161
Příklad 113
Příprava methylesteru (E)-4-(3-(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)-4-(6-( (methylsulf onyl) oxy) hexyl )f enoxy) butanové kyseliny
Způsobem posaným v příkladu 32 se methylester (E)-4(4 - (6-hydroxyhexyl )-3-( 3-methoxy-3-oxo-l-propenyl) f enoxy) butanové kyseliny (0,66 g; 1,74 mmol) převede na methylester (E) -4- ( 3- (3-methoxy-3-oxo-l-propenyl )-4-(6-( (methylsulfony 1) oxy)hexyl)fenoxy)butanové kyseliny ve formě světle žlutého oleje, ve výtěžku 96 % (0,76 g).
Příklad 114
Příprava (E )-4-(3-(2-karboxyethenyl)-4-(6-( (3, 4-dihydro4-0X0-8-pr opyl- 2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl) f enoxy) r butanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 11 se z výchozích 0,26 g (1,3 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benžopýtE,an4-onu a 0,76 g (1,3 mmol) methylesteru (E)-4-(3-(3-methoxy-3-oxo-l-propeny 1) -4-(6- ((methylsulfonyl)oxy)hexyl) fenoxy) butanové kyseliny získá methylester (E)-4-(3-(2-karboxyethenyl ) -4- (6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)fenoxy)butanové kyseliny ve výtěžku 95 % (0,36 g), jako bezbarvý olej, který v průběhu stání vykrystaluje. Překrystalováním tohoto produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 0,51 g (60 %) bezbatvé pevné látky o teplotě tání 65 až 66 °C. Vzorek diesteru ; připraveného tímto způsobem (0,2 g; 0,35 mmol) se zmýdelní působením 2 ml 3N vodného roztoku hydroxidu lithného v 10 ml tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti, v průběhu 22 hodin. Podobným zpracováním jako v příkladu 4 se získá
162 surová kyselina, která se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu s obsahem 2 % kyseliny octové, jako elučního činidla a překrystalováním z acetonitrilu. Získá se 0,1 g (53 %) (E)4-(3-(2-karboxyethenyl)-4-(6-( (3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)fenoxy)butanové kyseliny ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 140 až 143 °C.
Analýza pro c3iH38°8 :
vypočteno C 69,14; H 7,06 nalezeno C 68,83; H 7,11 %
Příklad 115
Příprava 1- (2-hydroxy-4- (fenylmethoxy) -3-pentylf enyl) ethanonu
Směs 3,11 g (14 mmol) 2,4-dihydroxy-3-pentylacetofenonu, 1,67 ml (14 mmol) benzylbromidu, 7,73 g (56 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 31 ml N,Ndimethylformamidu se 3 dny míchá při teplotě místnosti a potom za vaku a zkoncentruje. Zbytek se přečistí flash chromá tografií na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsmi hexanu a etheru. Získá se 1,42 g (32,5 %) l-(2-hydroxy-4(fenylmethoxy)-3-pentylfenyl )ethanonu ve formě pevné látky. Vzorek tohoto produktu se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá bezbarvá pevná látka o teplotě tání 61 až 62 °C.
Analýza pro c20H24°3 : vypočteno C 76,90; H 7,74 nalezeno C 76,73; H 7,76 %
163
Příklad 116
Příprava 7-(fenylmethoxy)-8-pentyl-4H-l-benzopyran-4-onu
Způsobem posaným v příkladu l se 1,4 g (4,48 mmol) 12-hydroxy-4-(fenylmethoxy)-3-pentylfenyl)ethanonu převede na 7-(fenylmethoxy)-8-pentyl-4H-l-benzopyran-4-on ve formě béžové pevné látky (výtěžek 55 %). Analytický vzorek této látky se získá překrystalováním z etheru jako bezbarvá pevná látka o teplotě tání 65,5 až 67 °C.
Analýza pro c2iH22°3 : vypočteno C 78,26; H 6,83 nalezeno C 77,99; H 6,92 %
Příklad 117
Příprava 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-pentyl-4H-l-benzopyran4-onu
Způsobem popsaným v příkladu 2 se 3,22 g (10 mmol) 7(fenylmethoxy) -8-pentyl-4H-l-benzopyran-4-onu katalyticky hydrogenuje, čímž se získá 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-pentyl4H-l-benzopyran-4-on ve formě pevné látky (výtěžek 66 %). Vzorek této látky se překrystaluje z acetonitrilu, čímž se získá bezbarvá pevná látka o teplotě tání 132 až 133,5 °C.
Analýza pro ci4His°3 : vypočteno C 71,77; H 7,24 nalezeno C 71,71; H 7,67
164
Příklad 118
Příprava 2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-pentyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 11 se z výchozích 1,25 g (5,34 mmol) 2,3-diyhdro-7-hydroxy-8-pentyl-4H-l-benzopyran4-onu a 1,64 g (4,76 mmol) methylesteru 2-((5-((methylsulfonyl ) oxy ) pentyl ) oxy ) benzenpropanové kyseliny ( z příkladu 72) získá methylester 2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-pentyl-2H-lbenzenpropanové kyseliny ve výtěžku 98 % (2,52 g), jako světle žlutý olej. Tento diester (5,18 mmol) se zmýdelní působením 7,8 ml 3N vodného roztoku hydroxidu lithného ve 25 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti v průběhu 48 hodin. Zpracováním jako v příkladu 4 se získá 2-(5-((3,4dihydro-4-oxo-8-pentyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) penty loxy) benzenpropanová kyselina ve formě oleje. Tato látka se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsí ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla. Získá se 0,69 g (28,5 %) čisté kyseliny ve formě pevné látky.
Překrystalováním z acetonitrilu se získá bezbarvá pevná látka o teplotě tání 86 až 87 °C.
Analýza pro C28H36°6 : vapočteno C 71,70; H 7,68 nalezeno C 71,30; H 7,64 %
Příklad 119
Příprava 2-oxo-2H-l-benzopyran-5-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny
Směs 1,6 2 g (10 mmol) 5-hydroxykumarinu a 10 ml suchého pyridinu ve 25 ml dichlormethanu se míchá za chlazení
165 ledovou lázní, přičemž se k ní přikapává anhydrid triflúormethanusulfonové kyseliny (4,5 g; 16 mmol). Směs se za chladu míchá 30 minut, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti, dalších 30 minut se míchá a nakonec se nalije do 3N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem za použití etheru, čímž se získá žlutá pevná látka. Flash chromatografix na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla, se získá 2,6 g (88,4 %) 2-oxo-2H-l-benzopyran^5ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 104 až 105 °C.
Analýza pro cioH5F3°5 : vypočteno C 40,83; H 1,71 nalezeno C 40,65; H 1,59
Příklad
0
Příprava rac-5-(6-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-l*hexiny1)-2H-1-benzopyran-2-onu
Směs 1,47 g (5 mmol) 2-oxo-2H-l-benzopyran-5-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny, 1,0 g (5,5 mmol) rac-6((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-l-hexinu, 75 mg jodidu měďného, 0,3 g (0,428 mmol) dichlorbis( trifenylfosfin) t· palladia(II), 7,5 ml triethylaminu a 35 ml suchého N,N+dimethylformamidu se 24 hodin míchá a zahřívá na 100 °C. Reakční směs se ochladí, nalije do vody a obvyklým způšobem zpracuje etherem. Tmavohnědý olej ovitý zbytek, který se takto získá, se flash chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 se získá 1,9 g (67 %) rac-5-(6-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-l-hjexinyl)2H-l-benzopyran-2-onu ve formě oranžového oleje.
166
Příklad 121
Příprava methylesteru rac-(E)-3-(2-hydroxy-6-(6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) -1-hexinyl) fenyl) -2-propenové kyseliny
Roztok 1,09 g (3,3 mmol) rac-5-(6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-l_hexinyl)-2H-l-benzopyran-2-onu a 1,8 ml (7,9 mmol) 25% methanolického roztoku methoxidu sodného v 5 ml methanolu se míchá a refluxuje po dobu 24 hodin a potom za sníženého tlaku zkoncentruje. Ke zbytku se přidá IN kyselina chlorovodíková a směs se obvyklým způsobem zpracuje za použití ethylacetátu (organické extrakty se přídavně promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného).
Zbytek se přečistí flash chromatografií na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a etheru v poměru 2 : 1. Získá se 0,7 g (59 %) methylesteru rac-(E)-3-(2-hydroxy6-(6-(( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) -1-hexinyl) fenyl) - 2-propenové kyseliny ve formě žlutého oleje. Rozetřením vzorku látky připravené tímto způsobem s hexanem se získá bezbarvá pevná látka o teplotě tání 66 až 67,5 °C.
Analýza pro c2iH26°5 : vypočteno C 70,37; H 7,31 nalezeno C 70,24; H 7,33 %
Příklad 122
Příprava ethylesteru rac-(E)-5-(2-(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl )-3-(6-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-1-hexinyl)fenoxy)pentanové kyseliny
Směs 0,7 g (1,95 mmol) methylesteru rac-(E)-3-(2-hydroxy-6-(6 - ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oxy) -1-hexinyl) fenyl) -2167 propenové kyseliny, 0,45 g (2,14 mmol) ethyl-5-bromvalerátu, 0,75 g (5,4 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 8 ml dimethylsulfoxidu se po dobu 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se nalije do,vody a obvyklým způsobem zpracuje za použití etheru. Surový produkt se ‘flash chromátografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1. Získá se 0,86 g (90 %) ethylesteru rac-(E)-5-(2-(3-methoxy-3-oxo1-propenyl )-3-(6-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-1-hexinyl)fenoxy)pentanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 123
Příprava methylesteru rac-2-(5-ethoxy-5-oxopentyloxy)-6(6—((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) hexyl) benzenpropanová kyseliny
0,86 g (1,76 mmol) ethylesteru rac-(E)-5-(2-(3-methoxy- 3 -oxo-1 -pr openy 1 )-3-(6-(( tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxy)1-hexinyl)fenoxy)pentanové kyseliny se hydrogenuje v 50 ml methanolu za přítomnosti 50 mg 10% palladia na uhlí při teplotě místnosti za tlaku 0,1 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru a zkoncentrování filtrátu se v kvantitativním výtěžku získá olejovítý methylester rac-2-(5-ethoxy-5-oxopentyloxy )-6-(6-(( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) hexyl) benzenpropanové kyseliny.
Příklad 124
Příprava methylesteru 2-(6-hydroxyhexyl)-6-(5-methoxy-5oxo-pentyloxy) benzenpropanová kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 52 se methylester rac168
2- ( 5-ethoxy-5-oxopentyloxy) -6-( 6-( (tetrahydro-2H-pyran-2yl)oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny (0.87 g; 1,76 mmol) převede na methylester 2-(6-hydroxyhexyl)-6-(5-methoxy-5oxopentyloxy)benzenpropanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 53 %).
Příklad 125
Příprava methylesteru 2-(5-methoxy-5-oxopentyloxy)-6-(6((methylsulfonyl)oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 32 se methylester 2-(6hydroxyhexyl) -6- (5-methoxy-5-oxopentyloxy) benzenpropanové kyseliny převede na methylester 6-(6-((methylsulfonyl)oxy)hexyl )-2-( 5-methoxy-5-oxopentyloxy)benzenpropanové kyseliny, který se získá v kvantitativním výtěžku, jako olej.
Příklad 126
Příprava 2-(4-karboxybutoxy)-6-(6-( (3,4-dihydro-4-oxo-8propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl) benzenpropanové kyseliny
Způsobem posaným v příkladu 11 se z výchozích 0,412 g (2,0 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran4-onu a 1,0 g (2,1 mmol) methylesteru 6-(6-((methylsulfonyl ) oxy) hexyl-2- (5-methoxy-5-oxopentyloxy) benzenpropanové kyseliny získá methyester 6-(5-methoxy-5-oxopentyloxy)-2(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl )oxy )hexyl)benzenpropanové kyseliny ve výtěžku 83 % (0,97 g) , jako bezbarvý olej. Tento diester (1,7 mmol) se zmýdelní 20 hodinovým působením 5 ml 3N vodného roztooku hydroxidu lithného ve 40 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti. Po
169 zpracování, které se provádí způsobem posaným v příkladu 4 se získá olejovitá kyselina, která se flash-chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a kyseliny octové v poměru 95 :5 : 1. Získá se 0,76 g (81 %) čisté 2-(4-karboxybutoxy)-6-(6-((3,4-dihydro-4_oxo-8-propyl2H-l-benzopyran-7-y1)oxy)hexy1)benzenpropanové kyseliny. Překrystalováním ze směsi hexanu a ethylacetátu (2 : 1) se získá 0,64 g (68 %) bezbarvé pevné látky o teplotě tání 10 3 až 104 °C.
Analýza pro C32H42°8 : vypočteno C 69,29; H 7,63 nalezeno C 69,22; H 7,58
Příklad 127
Příprava ethylesteru 5-( (2-oxo-2H-l-benzopyran-5-yl)oxy)pentanové kyseliny
Směs 2,25 g (18,6 mmol) 5-hydroxykumarinu, 4,2 g (20 mmol) ethyl-5-bromvalerátu, 7,0 g (50 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 10 ml dimethylsulfoxidu se míchá po dobu 24 hodin. Výsledná suspenze se odsaje a pevná látka se dobře promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a směs se obvyklým způsobem zpracuje za použití ethylacetátu. Polopevný zbytek se tritu ruje a promyje hexanem, za vzniku 2,36 g (44 %) ethyleěteru 5-( (2-oxo-2H-l-benzopyran-5-yl)oxy)pentanové kyseliny ve formě světle hnědé pevné látky.
Příklad 128
Příprava methylesteru (E)-5-(3-hydroxy-2-(3-methoxy-3-oxo
170
1-propenyl)fenoxy)pentanové kyseliny
Roztok 2,36 g (8,15 mmol) ethylesteru 5-((2-oxo-2H-lbenzopyran-5-yl)oxy)pentanové kyseliny, 4,46 ml 25% methanolického roztoku methoxidu sodného a 15 ml methanolu se po dobu 2 dnů míchá a refluxuje a potom zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje pomocí 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty v ethylacetátu se 2 x promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zpracování se dokončí obvyklým způsobem. Získá se 1,1 g béžové pevné látky. Tato látka se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá 0,93 g methylesteru (E)-5-(3-hydroxy-2-(3-methoxy)-3-oxo-l-propenyl)fenoxy)pentanové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 97 až 98 °C. Vodné alkalické promývací louhy se spojí, okyselí na pH 1 a obvyklým způsobem zpracují za použití ethylacetátu. Získá se 1,4 g hnědé olejovité kyseliny. Frakce kyseliny se reesterifikuje refluxováním v 30 ml methanolu, který obsahuje 0,1 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, po dobu 24 hodin. Po zkoncentrování a obvyklém zpracování za použití ethylacetátu a chromatografii se získá dalších 0,9 g požadovaného produktu (celkový výtěžek 1,83 g; 73 %).
Příklad 129
Příprava methylesteru (E)-5-(3-( ((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)-2-(3-methoxy-3-oxo-1 -propeny 1)fenoxy)pentanové kyseliny
Způsobem posaným v příkladu 119 se methylester (E)-5(3-hydroxy-2-( 3-methoxy-3-oxo-l-propenyl )fenoxy)pentanové kyseliny (1,8 g; 5,83 mmol) převede na methylester (E)-5((3-(( trif luormethyl )sulfonyl) oxy )-2-( 3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)fenoxy)pentanové kyseliny ve formě žlutého oleje (výtěžek 89 %).
171
Příklad 130
Příprava methylesteru rac-(E)-5-( 2-(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl )-1-(6-(( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy)-1-hexinyl) f enoxy)pentanové kyseliny
Směs 2,27 g (5 mmol) methylesteru (E)-5-(3-(((trifluormethyl )sulf ony 1) oxy )-2-( 3-methoxy-3-oxo-l-propenyl) fenoxy)pentanové kyseliny, 1,0 g (5,5 mmol) rac-6-((tetrahydro-2Hpyran-2-yl)oxy)-l-hexinu, 0,3 g (0,428 mmol) dichlorbis(trifenylfosf in) palladia ( II ) , 0,075 g jodidu mědného, 7,5 ml suchého triethylaminu a 35 ml suchého N,N-dimethylformamidu se míchá a zahřívá na 100 °C po dobu 3,5 hodiny. Potom se přidá dalších 0,25 g acetylenu a v zahřívání se pokračuje po dobu 24 hodin. Přidá se 0,75 g acetylenu a v zahřívání se pokračuje po dobu 6 hodin. Výsledná směs se ochladí, nalije do vody a obvyklým způsobem zpracuje ethylacetátem. Surový olejovitý produkt se chromátografuje na silikagelu. Elucí směsí toluenu a ethylacetátu v poměru 10 : 1 se získá 0,9 g (38 %) methylesteru rac-(E)-5-(2-(3-methoxy-3-oxo-l-prqpenyl )-3-(6-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-1-hexinyl)fenoxy)pentanové kyseliny, jako žlutý olej.
Příklad 131
Příprava methylesteru rac-2-( 5-methoxy-5-oxopentyloxy)-6(6-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny
Vzorek methylesteru rac-(E)-5-(2-(3-methoxy-3-oxo-rlpropenyl )-3-(6-(( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy)-l-hexinyl) fenoxy)pentanové kyseliny o hmotnosti 0,9 g (1,9 mmol) se hydrogenuje v 60 ml směsi methanolu a ethylacetátu (1 : 1), za přítomnosti 70 mg 10% palladia na uhlíku při teplotě
172 místnosti a tlaku 0,1 MPa.Po odfiltrování katalyzátoru a zkoncentrování filtrátu se v kvantitativním výtěžku získá olejovitý methylester rac-2-(5-methoxy-5-oxopentyloxy)-6-(6((tetrahydro-2H-pyran-2-y1) -oxy) hexy 1) benzenpropanové kyseliny.
Příklad 132
Příprava methylesteru 2-(6-hydroxyhexyl)-6-( 5-methoxy-5oxopentyloxy)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 52 se methylester rac2-(5—methoxy-5-oxopentyloxy)-6-(6-((tetrahydro-2H-pyran2-yl)oxy)hexy1)benzenpropanové kyseliny (0,98 g; 2,0 mmol) převede na methylester 2-(6-hydroxyhexyl)-6-(5-methoxy-5oxopentyloxy)benzenpropanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 83 %). Tato látka je identická s látkou vyrobenou v příkladu 124.
Příklad 133
Příprava methylesteru (E)-4-(3-hydroxy-4-(3-methoxy-3oxo-l-propenyl)fenoxy)butanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 121 se ethylester 4-((2oxo-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)butanové kyseliny převede na methylester (E)-4-( 3-hydroxy-4-( 3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)fenoxy)butanové kyseliny ve formě béžové pevné látky o teplotě tání 108 až 112 °C (výtěžek 83 %).
173
Příklad 134
Příprava methylesteru (E)-4-(3-((5-(acetyloxy)pentyl)oxy)4-( 3-methoxy-3-oxo-l-propenyl )f enoxy)butanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 63 se z výchozích 2,01 g (6,84 mmol) methylesteru (E)-4-(3-hydroxy-4-(3-methoxy-3oxo-l-propenyl)fenoxy)butanové kyseliny a 1,57 g (7,51 mmol) 5-brompentylacetátu získá methylester (E)-4-(3-( ((.5— (acetyloxy) pentyl) oxy )-4-(3 -methoxy-3 -oxo- 1-propeny 1) f enoxy) butanové kyseliny v kvantitativním výtěžku, jako světle žlutý olej.
Příklad 135
Příprava methylesteru (E)-4-(3-((5-hydroxypentyl)oxy)-4(3-methoxy-3-oxo-1-propeny 1 )fenoxy)butanové kyseliny
Roztok 2,91 g (6,8 mmol) methylesteru (E)-4-(3-(((5acetyloxy) pentyl) oxy) -4- (3-methoxy) -3-oxo-1-propeny 1) f enoxy)butanové kyseliny a 0,11 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 60 ml měthanólu se míchá a refluxuje po dobu 5 hodin a potom zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a vzniklá pevná látka se odsaje, promyje vodou a vysuší za vysokého vakua. Získá se 2,54 g pevné látky. Tato látka se chromátrografuje na 50 g silikagelu. Elucí směsí hexanu a ethylacetátu (1 :1) se získá 2,04 g methylesteru (E) - 4- (3 - ((5-hydroxypentyl)oxy )-4-( 3-methoxy-3-oxo-1-propenyl)fenoxy)butanové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky.
174
Příklad 136
Příprava methylesteru 2-((5-hydroxypentyl)oxy)-4-(4-methoxy-4-oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny
Vzorek methylesteru (E)-4-(3-((5-hydroxypentyl)oxy)-4(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)fenoxy)butanové kyseliny o hmotnosti 2,0 g (5,26 mmol) se hydrogenuje ve 100 ml směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 za přítomnosti 0,1 g 10% palladia na uhlíku při teplotě místnosti a tlaku 0,1 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru a zkoncentrování filtrátu se v kvantitativním výtěžku získá olejovitý methylester 2((5-hydroxypentyl) oxy)-4-( 4-methoxy-4-oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny
Příklad 137
Příprava methylesteru 2-((5-((methylsulfonyl)oxy)pentyl)oxy)-4-(4-methoxy-4-oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 32 se methylester 2-((5hydroxypentyl) oxy )-4-( 4-methoxy-4-oxobutoxy) benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu (2,0 g; 5,23 mmol) převede na methylester 2-( (5-((methylsulfonyl)oxy)pentyl)oxy)-4-(4-methoxy-4-oxobutoxy)benzenpropanové kyseliny, který se získá téměř v kvantitativním výtěžku a použije se ho na další reakci bez čištění.
Příklad 138
Příprava 4-(3-karboxypropoxy)-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8propyl- 2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyloxy) benzenpropanové kyseliny
175
Způsobem popsaným v příkladu 11 se z výchozích 0,28 g (1, mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyrah4-onu a 0,65 g (1,41 mmol) methylesteru 2-((5-((methylsulfonyl )oxy )-pentyl) oxy )-4-( 4-methoxy-4-oxobutoxy )benzenpropanové kyseliny získá methylester 4-(4-methoxy-4-oxobutoxy)-2-(5(( 3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl )oxy )pentyloxy)benzenpropanová kyseliny ve výtěžku 75 % (0,6 g) , jako pevná látka o teplotě tání 58 až 59 °C. Tento diester (1,05 mmol) se zmýdelní působením 3 ml 3N vodného roztoku hydroxidu lithného v 30 ml tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti a v průběhu 16 hodin. Po zpracování, které je analogické zpracování podle příkladu 4, s tím rozdílem, že se místo etheru použije dichlormethanu, se získá pevná kyselina, která se flash chromátografuje na silikagelu za použití eluce pomocí směsi chloroformu, methanolu a kyseliny octové v poměru 95 : 5 : 1. Překrystalováním z ethylacetátu se získá 0,44 g (78 %) čisté 4-(3-karboxypropoxy)-2-(5((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy)pentyloxy)benzenpropanové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 163 až 164 °C.
Analýza pro c3oH38°9 :
vypočteno C 66,40; H 7,06 nalezeno c 66,63; H 7,05 %
Příklad 139
Příprava 3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4-methoxy-delta-oxobenzenpentanové kyseliny
Směs 10,61 g (50,95 mmol) ethylesteru 2-methoxybenzenpropanové kyseliny, 9,30 g (81,51 mmol) anhydridu glutarové kyseliny, 20,89 g (0,157 mol) chloridu hlinitého a 100 ml bezvodého methylenchloridu se míchá a zahřívá v olejové
176 lázni, která se udržuje při teplotě 46 °C, celkem po dobu 16,5 hodiny. Teplota olejové lázně se zvýši na 80 °C a v míchání se pokračuje další 3 hodiny. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a nalije na rozdrcený led. Ke vzniklé směsi se přidá 200 ml vody a 200 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové a většina organických rozpouštědel se odpaří za tlaku vodní vývěvy. Zbytek se 3 x extrahuje ethylacetátem a spojený ethylacetátový extrakt se promyje jednou 3N roztokem kyseliny sírové, jednou vodou a nakonec třikrát nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Spojený roztok uhličitanu sodného se reextrahuje jednou etherem (který se zahodí) a potom ochladí v ledové lázni. K tomuto chladnému alkalickému rozoku se pomalu přidá koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje a tak se získá 12,14 g (73,9 %) světle béžové pevné látky. Analytický vzorek se získá překrystalováním vzorku této látky z ethanolu. Při tom se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvých jehlic o teplotě tání 124 až 126 °C.
Analýza pro C17H22O6 : vypočteno C 63,34; H 6,88 nalezeno C 63,66; H 6,96 %
Příklad 140
Příprava ethylesteru 3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4-hydroxydelta-oxobenzenpentanové kyseliny
Směs 1,61 g (5,0 mmol) 3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4-methoxy-delta-oxoboenzenpentanové kyseliny a 11,56 g (0,1 mol) hydrochloridu pyridinu se přibližně 1,33 hodiny zahřívá na 240 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní 100 ml vody a extrahuje se 2 x etherem a 1 x ethylacetátem. Organické extraky se obvyklým
177 způsobem zpracují, čímž se získá 1,30 g světle hnědé pevné látky, která se rozpustí ve 120 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se pomalu přidá 30 kapek thionylchloridu. Výsledný roztok se 7 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se přibližně 65 hodin udržuje při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se za vakua odstraní a zbytek se přečistí flash chromatografií na 100 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 1,44 g (85,6 %) titulní sloučeniny ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 68 až 69 °C.
Analýza pro ci8H24°6 : vypočteno C 64,27; H 7,19 nalezeno C 64,39? H 7,31 %
Příklad 141
Příprava 3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4-methoxy-gamma-oxobenzenbutanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 139 se z výchozí směsi 3,12 g (15,0 mmol) ethylesteru 2-methoxybenzenpropanové kyseliny, 1,53 g (15,3 mmol) anhydridu jantarové kyseliny, 4,46 g (33,5 mmol) chloridu hlinitého a 20 ml methylenchloridu získá titulní sloučenina (3,59 g, 77,7 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 128 až 129 °C (po překrystalování z ethanolu).
Analýza pro ci6H20°6 : vypočteno C 62,33; H 6,54 nalezeno C 62,50 H 6,61 %
178
Příklad 142
Příprava ethylesteru 3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4-hydroxygamma-oxobenzenbutanové kyseliny
Způsobem posaným v příkladu 140 se z výchozí směsi 6,48 g (21,0 mmol) 3-( 3-ethoxy-3-oxopropyl )-4-methoxy-gamma-oxobenzenbutanové kyseliny a 24,4 g (0,211 mol) hydrochloridu pyridinu získá titulní sloučenina (2,87 g; 42,4 %) ve formě světle hnědého oleje.
Analýza pro C17H22Oe ; vypočteno C 63,34; H 6,88 nalezeno C 63,03; H 6,84
Příklad 143
Příprava ethylesteru 5-((4-( ethoxykarbonyl) fenyl) karbonyl) 2-hydroxybenzenpropanové kyse1iny
Směs 3,6 g (20 mmol) methylesteru 4-karboxybenzoové kyseliny, 25 ml toluenu a 6 ml thionylchloridu se zahřívá v olejové lázni, která se udržuje přibližně na teplotě 90 °C. Dalších 25 ml toluenu se přidá po jedné hodině a dalších 6 ml thionylchloridu se přidá po 2,3 hodiny, načež se v zahřívání pokračuje ještě po dobu 25 hodin. Rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu se za vakua odstraní. Ke zbytku se přidá 25 ml toluenu a 6 ml thionylchloridu a směs se znovu zahřívá 0,5 hodiny na 95 °C, 64 hodin na 45 °C a nakonec 3 hodiny na 90 °C. Potom se rozpouštědlo a nadbytek thionylchloridu znovu odstraní za vakua. Vzniklý surový chlorid kyseliny se smíchá s 4,16 g (20 mmol) ethyletsteru 2-methoxybenzenpropanové kyseliny a 45 ml methylenchloridu. Potom se ke směsi najednou přidá 10,7 g (80 mmol) chloridu
179 hlinitého a směs se zahřívá v olejové lázni udržované 18 hodin při 45 °C a potom 3,5 hodiny při 75 °C. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a nalije na rozdrcený led. Na led se také přidá 75 ml 3N roztoku kyseliny sírové a vzniklá směs se obvyklým způsobem zpracuje za použití etheru. Zbytek se rozpustí ve 200 ml ethanolu. Přidá se koncentrovaná kyselina sírová (5 ml) a roztok se 5,8 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Většina ethanolu se odstraní za tlaku vodní vývěvy a zbytek se obvyklým způsobem zpracuje za použití ethylacetátu. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na 700 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1. Získá se 2,0 g (27,1 %) titulní sloučeniny ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 70 až 71 °C.
Analýza pro C21H22°6 : vypočteno C 68,10; H 5,99 nalezeno C 68,07; H 6,16 %
Další elucí se získá 1,325 g směsi titulní sloučeniny a ethylesteru 5-( (4-(methoxykarbonyl) fenyl) karbonyl )-2-hydroxybenzenpropanové kyseliny.
Příklad 144
Příprava methylesteru 2-((5-brompentyl)oxy)benzenbutanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 108 se methylester 2-hydroxybenzenbutanové kyseliny převede na titulní sloučeninu alkylací 1,5-dibrompentanem. Výtěžek bezbarvého oleje činí 81 %.
180
Příklad 145
Příprava 2-(5-( ( 3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran7-yl)oxy)pentyloxy)benzenbutanové kyseliny
Způsobem posaným v příkladu 4 se 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-on převede na titulní sloučeninu alkylací methylesterem 2-((5-brompentyl)oxy)benzenbutanové kyseliny z předcházejícho příkladu, po níž následuje zmýdelnéní. Celkový výtěžek je 46,5 %. Jako produkt se získá špinavě bílá pevná látka o teplotě tání 116 až 118 °C (po překrystalování z acetonitrilu).
Analýza pro C27H34°6 : vypočteno C 71,34; H 7,54 nalezeno C 71,23; H 7,62
Příklad 146
Příprava methylesteru 2-((5-brompentyl)oxy)benzenpentanové kyseliny
Způsobem posaným v příkladu 108 se methylester 2hydroxybenzenpentanové kyseliny převede na titulní sloučeninu, která se získá ve výtěžku 78 %, jako bezbarvý olej .
Příklad 147
Příprava 2-(5-( (3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran7-yl )oxy)pentyloxyJbenzenpentanové kyseliny
Způsobem posaným v příkladu 4 se 2,3-dihydro-7-hydroxy
181
8-propyl-4H-l-benzopyran-4-on převede na titulní sloučeninu alkylaci methylesterem 2-((5-brompentyl)oxy)benzenpentanové kyseliny z předcházejícího příkladu, po níž následuje zmýdelnění. Celkový výtěžek je 46,5 %. Jako produkt se získá špinavě bílá pevná látka o teplotě tání 75 až 76 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu).
Analýza pro C28H36°6: vypočteno C 71,77; H 7,74 nalezeno C 71,83; H 7,93 %
Příklad 148
Příprava methylesteru rac-( E )-3-(2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)6-(6-(( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) -1-hexinyl) fenyl) -2-propenové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 122 se methylester rac-(E)-3-(2-hydroxy)-6-(6-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)1-hexinyl)fenyl)-2-propenové kyseliny (z příkladu 121) alkyluje methylbromacetátem, za vzniku titulní sloučeniny (bezbarvý olej) ve výtěžku 75 %.
Příkladl49
Příprava methylesteru rac-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-6-(6((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 123 se methylester rac-(E)-3-(2-(2-methoxy-2-oxoethoxy))-6-(6-((tetrahydro-2Hpyran-2-yl)oxy)-1-hexinyl)fenyl)-2-propenové kyseliny z předcházejícího příkladu katalyticky hydrogenuje, za vzniku
182 tiulní sloučeniny, která se získá v kvantitativním výtěžku, jako bezbarvý olej.
Příklad 150
Příprava methylesteru 2-(6-hydroxyhexyl)-6-(2-methoxy-2-oxoethoxy)benzenpropanové kyseliny
Způsobem posaným v příkladu 52 se methylester rac-2-(2methoxy-2-oxoethoxy) -6- (6- ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)hexyl) benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu převede na titulní sloučeninu, která se získá ve výtěžku 41,3 %, jako bezbarvý olej.
Příklad 151
Příprava methylesteru 2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-6-(6-((methylsulfonyl) oxy) hexyl) benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 32 se methylester 2-(6hydroxyhexyl )-6-( 2-me thoxy-2-oxoethoxy) benzenpropanové kyseliny z předcházejícho příkladu převede na titulní sloučeninu, která se získá ve formě žlutého oleje ve výtěžku 91 %.
Příklad 152
Příprava 2-(karboxymethoxy )-6-(6-( (3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 126 se 2,3-dihydro-7-hydroxy-8 propyl-4H-l-benzopyran-4-on převede na titulní
183 sloučeninu alkylací methylesterem 2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)
6-(6-( (methylsulfonyl)oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu, po níž následuje zmýdelnění. Celkový.výtěžek je 64,4 %. Jako produkt se získá špinavě bílá pevná látka o teplotě tání 127 až 129 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu.
Analýza pro C29H36O8:
vypočteno C 67,95; H 7,08 nalezeno C 67,75; H 7,18 %
Příklad 153
Příprava ethylesteru rac-(E)-6-(2-(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl )-3-(6-(( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy)-1-hexinyl) f enoxy)hexanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 122 se methylester rac(E)-3-(2-hydroxy-6-(6-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-l·hexinyl)fenyl)-2-propenové kyseliny (z příkladu 121) alkyluje ethyl 6-bromhexanoátem, za vzniku titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 93,3 %).
Příklad 154
Příprava methylesteru rac-2-((6-ethoxy-6-oxohexyl)oxy)-6(6- ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy) hexyl) benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 123 se ethylester rac· (E) -6- ( 2- (3-methoxy-3-oxo-l-propeny 1 )-3-(6-( (tetrahydro2H-pyran-2-yl) oxy)-1-hexinyl) fenoxy )hexanové kyseliny z předcházejícího příkladu katalyticky hydrogenuje, za vzniku
184 titulní sloučeniny ve formě oleje, která se získá v kvantitativním výtěžku.
Příklad 155
Příprava methylesteru 2-(6-hydroxyhexyl)-6-((6-methoxy6-oxohexyl) oxy)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 52 se methylester rac-2((6-ethoxy-6-oxohexyl)oxy)-6-(6-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny převede na titulní sloučeninu, která se získá jako bezbarvý olej ve výtěžku 90 %.
Příklad 156
Příprava methylesteru 2-((6-methoxy-6-oxohexyl)oxy)-6(6-( (methylsulfonyl)oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 3 2 se methylester 2-(6hydroxyhexyl )-6-(( 6-methoxy-6-oxohexyl) oxy) benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu převede na titulní sloučeninu, která se získá v olejovité formě v kvantitativním výtěžku.
Příklad 157
Příprava 2-( (5-karboxypentyl)oxy)-6-(6-( (3,4-dihydro-4-oxo8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl) benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 126 se 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-on převede na titulní
185 sloučeninu alkylací methylesterem 2-((6-methoxy-6-oxohexyl) oxy)-6-(6-(methylsulfonyl)oxyhexy 1)benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu, po niž následuje zmýdelnění.
Celkový výtěžek je 79 %. Jako produkt se získá bezbarvá « :
pevná látka o teplotě tání 86 až 88 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu.
Analýza pro C33H44O8 :
vypočteno C 69,70; H 7,80 nalezeno C 69,78; H 7,83 %
Příklad 158
Příprava dimethylesteru (E,E)-3,3'-(4-hydroxy-l,3-fenylen)bis-2-propenové kyseliny
Směs 5,0 g (33,3 mmol) 5-formylsalicylaldehydu a 24,5 g (73,3 mmol) methyl (trifenylfosforanyliden)acetátu ve 150 ml toluenu se míchá a refluxuje po dobu 2,5 hodiny a potom nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se za vakua odstraní a pevný zbytek se flash chromatografuje na silikagelu. Získá se 8,07 g (92,5 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 159
Příprava dimethylesteru (E,E)-3,3'-(4-((5-(acetyloxy)pen~ tyl)oxy)-l,3-fenylen)bis-2-propenové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 63 se dimethylester (E,E)3,3'-(4-hydroxy-l, 3-fenylen)bis-2-propenové kyseliny z předcházej ího příkladu převede na titulní sloučeninu,m která se získá ve formě pevné látky ve výtěžku 85 %.
186
Příklad 160
Příprava dimethylesteru 4-((5-(acetyloxy)pentyl)oxy)-l,3— benzendipropanové kyseliny
Provede se katalytická hydrogenace 10,17 g (26,04 mmol) dimethylesteru (E,E)-3,3 ' - (4-( (5- (acetyloxy )pentyl )oxy) -1,3fenylen)bis-2-propenové kyseliny z předchozího příkladu za použití 2,03 g 10% palladia na uhlí ve 125 ml suchého tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti a tlaku 0,1 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru a zkoncentrování filtrátu se získá titulní sloučenina v kvantitativním výtěžku, jako světle žlutý olej.
Příklad 161
Příprava dimethylesteru 4-((5-hydroxypentyl)oxy)-1,3-benzendipropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 135 se dimethylester 4((5-(acetyloxy)pentyl)oxy)-1,3-benzendipropanové kyseliny z předcházejícího příkladu převede na titulůní sloučeninu, která se získá jako světle žlutý olej ve výtěžku 93,5 %.
Příklad 162
Příprava dimethylesteru 4-((5—((methylsulfonyl)oxy)pentyl)oxy)-l,3-benzendipropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 32 se dimethylester 4-((5hydroxypentyl)oxy)-1,3-benzendipropanové kyseliny z předcházejícího příkladu převede na titulní sloučeninu, která se získá ve formě světle hnědého oleje v kvantitativním výtěžku
187
Příklad 163
Příprava 4-(5-( (3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyřan7-yl)oxy)pentyloxy)-l,3-benzendipropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 126 se 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-on převede na titulní sloučeninu alkylací methylesterem 4-(5-(methylsulfonyl)oxypentyloxy)-l,3-benzendipropanové kyseliny z předcházejícího příkladu, po níž se provede zmýdelění. Celkový výtěžek činí 8 %. Jako produkt se získá bezbarvá pevná látka o teplotě tání 108 až 109 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu).
Analýza pro C2gH3gOg :
vypočteno C 66,72; H 6,97 nalezeno C 66,49; H 7,05 %
Příklad 164
Příprava methylesteru rac-(E)-3-(2-(6-((tetrahydro-2Hpyran-2-yl)oxy )-l-hexinyl )-6-( ((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)fenyl)-2-propenové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 119 se methylester raC(E)-3-(2-hydroxy-6-(6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy) -1+ hexinyl)fenyl)-2-propenové kyseliny z příkladu 121 převede na titulní sloučeninu, která se získá v kvantitativním výtěžku ve formě světle hnědého oleje.
Příklad 165
Příprava methylesteru rac-(E)-6-(2-(3-methoxy-3-oxo-l188 propenyl )-3-(6-(( tetrahyxdro-2H-pyran-2-yl) oxy) -1-hexinyl ) f enyl ) -5-hexinové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 130 se rac-(E)-3-(2(6— ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-l-hexinyl)-6-( ((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)fenyl)-2-propenoát methylnatý z předcházejícího příkladu převede reakcí s 5-hexinoátem na titulní sloučeninu. Výtěžek činí 68,3 %.
Příklad 166
Příprava methylesteru rac-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)-3(6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)hexyl)benzenhexanové kyseliny
Methylester rac- (E) -6- (2- (3-methoxy-3-oxo-l-propenyl )-3-(6-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy)-1-hexinyl) f enyl)-5-hexinové kyseliny z předcházejícího příkladu se katalyticky hydrogenuje na 10% palladiu na uhlíku v methanolu při teplotě místnosti a tlaku 0,1 MPa. Titulní sloučenin a se získá ve výtěžku 97 % ve formě světle žlutého oleje.
Příklad 167
Příprava methylesteru 3-(6-hydroxyhexyl)-2-(3-methoxy3-oxopropyl)benzenhexanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 52 se methylester rac2- (3 -methoxy- 3 -oxopropyl )-3-(6-(( tetrahydro-2H-pyran-2yl)oxy)hexyl)benzenhexanové kyseliny z předcházejícho příkladu převede na titulní sloučeninu, která se získá ve formě světle žlutého oleje ve výtěžku 88,4 %.
189
Příklad 16 8
Příprava methylesteru 2-(3-methoxy-3-oxopropyl)-3-(6( (methylsulfonyl)oxy)hexyl)benzenhexanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 32 se methylester 3(6-hydroxyhexýl )-2-( 3-methoxy-3-oxopropyl )benzenhexanové kyseliny z předcházejícího příkladu převede na titulní sloučeninu, která se získá v kvantitativním výtěžku jako olej.
Příklad 169
Příprava 2-(2-karboxyethyl)-3-(6-((3,4-dihydro-4-oxo8-propyl- 2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl) benzenhexanové kyseliny
Způsobem posaným v příkladu 126 se 2,3-dihydro-7hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-on převede na titulní sloučeninu alkylací methylesterem 2-(3-methoxy-3-oxopropyl)-3-( 6-( (methylsulfonyl)oxy)hexyl)benzenhexanové kyseliny z předcházejícího příkladu, po níž se provede zmýdelnění. Celkový výtěžek činí 16,8 %. Produkt se získá ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě 109 až 110 °C (po i překrystalování z acetonitrilu).
Analýza pro £33^46)7 :
vypočteno C 71,71; H 8,02 nalezeno C 71,80; H 7,84 %
190
Příklad 170
Příprava methylesteru rac-(E)-5-(2-(3-methoxy-3-oxo-lpropenyl)-3-(6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-1-hexinyl)fenoxy)-2,2-dimethylpentanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 122 se methylester rac- (E)-3-(2-hydroxy-6-(6- ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-l-hexinyl)fenyl)-2-propenové kyseliny z příkladu 121 alkyluje 5-brom-2,2-dimethylpentanoátem, za vzniku titulní sloučeniny ve výtěžku 92 %, která se získá ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 171
Příprava methylesteru rac-2-((5-methoxy-4,4-dimethyl-5oxopentyl)oxy)-6-(6-( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)hexyl) benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 123 se methylester rac(E) -5- (2-(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)-3-(6-((tetrahydro2H-pyran-2-yl)oxy)-1-hexinyl) fenoxy)-2,2-dimethylpentanové kyseliny z předcházejícího příkladu katalyticky hydrogenuje za vzniku titulní sloučeniny, která se získá ve formě oleje v kvantitativním výtěžku.
Příklad 172
Příprava methylesteru 2-(6-hydroxyhexyl)-6-((5-methoxy-4,4dimethyl-5-oxopentyl)oxy)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 52 se methylester rac-2((5-methoxy-4,4-dimethyl-5-oxopentyl) oxy) -6- (6- ((tetrahy191 dro-2H-pyran-2-yl)oxy)hexyl)benzenpropanová kyseliny z předcházejícího příkladu převede na titulní sloučeninu, která se získá ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 88 %).
Příklad 173
Příprava methylesteru 2-((5-methoxy-4,4-dimethyl-5-oxopentyl) oxy )-6-(6-( (methylsulfonyl) oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 32 se methylester 2(6-hydroxyhexyl )-6-(( 5-methoxy-4,4-dimethyl-5-oxopentyl) oxy)benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu převede na titulní sloučeninu, která se získá ve výtěžku 95 %, ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 174
Příprava 2-((4-karboxy-4-methylpentyl)oxy)-6-(6-((3,4dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl )oxy )hexyl) benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 126 se 2,3-dihydro-7hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-on převede na titulní sloučeninu alkylací methylesterem .2-((5-methoxy-4,4-dimethy 1-5-oxopentyl) oxy )-6-(6-(( methylsulfonyl) oxy) hexyl) benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu, po níž následuje zmýdelnění. Celkový výtěžek činí 33,9 %. Produkt se získá ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 85 až 87 °C, po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu.
Analýza pro ^34Η46Ο8 vypočteno C 70,08; H 7,96 nalezeno C 70,07; H 8,03 %
192
Příklad 175
Příprava 5-(6-(((1,1-dimethylethyl )dimethylsilyl )oxy) -1hexinyl)-2H-l-benzopyran-2-onu
Způsobem popsaným vpříkladu 120 se 2-oxo-2H-l-benzopyran-5-ylester trifluormethansulfonové kyseliny z příkladu 119 převede na titulní sloučeninu reakcí s (1,1-dimethylethyl)(5-hexinyloxy)dimethylsilanem. Produkt se získá ve formě pevné látky, ve výtěžku 87 %.
Příklad 176
Příprava methylesteru (E)-3-(2-hydroxy-6-(6-hydroxy-lhexinyl)fenyl)-2-propenové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 131 se 5-(6-(((1,1-dimethylethyl )dimethylsilyl )oxy-l-hexinyl )-2H-l-benzopyran2-on z předcházejícího příkladu převede na titulní sloučeninu, která se získá jako pevná látka, ve výtěžku 56 %.
Příklad 177
Příprava methylesteru (E) —3-(2-((5-(acetyloxy)pentyl)oxy)6-(6-hydroxy-l-hexinyl)fenyl)-2-propenové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 63 se methylester (E)-3( 2-hydroxy-6- (6-hydroxy-l-hexinyl) fenyl) -2-propenové kyseliny z předcházejícího příkladu převede na titulní sloučeninu alkylací 5-brompentylacetátem. Produkt se získá ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 77 %.
193
Příklad 178 (6Příprava methylesteru 2-((5-(acetyloxy)pentyl)oxy)-6 hydroxyhexyl)benzenpropanové kyseliny r (E)yDdu nu.
Způsobem popspaným v příkladu 123 se methyleste 3-(2-( (5-(acetyloxy) pentyl) oxy )-6-( 6-hydroxy-l-hexir fenyl)-2-propenové kyseliny z předcházejícího příkla převede katalytickou hydrogenací na titulní sloučeni Produkt se získá v kvantitativním výtěžku ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 179
Příprava methylesteru 2-( (5-(acetyloxy)pentyl)oxy)-0(6- ((methylsulfonyl) oxy)hexyl) benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 32 se methylester 2(5-( (acetyloxy)pentyl)oxy)-6-(6-hydroxyhexyl)benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu převede na titulní sloučeninu, která se získá po přečištění flash-chroifiatografií v olejovité formě, ve výtěžku 62 %.
Příklad
0
Příprava 2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-ben::opyran-7-yl) oxy) hexyl )-6-(( 5-hydroxypentyl) oxy) benzefcpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 126 se 2,3-dihydró-77 hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-on převede na ti :ulní sloučeninu alkylací methylesterem 2-(5-((acetyloxy)pentyl)· oxy)-6-(6-( (methylsulfonyl)oxy)hexyl)benzenpropanové kyše194 líny z předcházejícího příkladu, po níž následuje zmýdelnění. Celkový výtěžek je 57,4 %. Produkt se získá ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 102 až 103 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu).
Analýza pro C32H44O7:
vypočteno C 71,08; H 8,20 nalezeno C 70,92; H 8,26 %
Příklad 181
Příprava methylesteru (E)-8-(2-(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)-3-(6-hydroxy-l-hexinyl)fenoxy)oktanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 122 se methylester (E)3 - ( 2-hydroxy-6- (6-hydroxy-l-hexinyl) fenyl) -2-propenové kyseliny z příkladu 176 alkyluje methyl 8-bromoktanoátem, za vzniku titulní sloučeniny, která se získá ve výtěžku 67 %, jako bezbarvý olej.
Příklad 182
Příprava methylesteru 2-(6-hydroxyhexyl)-6-((8-methoxy8-oxooktyl)oxy)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 123 se methylester (E)8-(2-( 3-methoxy-3-oxo-l-propenyl )-3-( 6-hydroxy-l-hexinyl) fenoxy)oktanové kyseliny z předcházejícího příkladu převede katalytickou hydrogenací na titulní sloučeninu. Produkt se získá v kvantitativním výtěžku ve formě bezbarvého oleje.
195
Příklad 183
Příprava methylesteru 2-((8-methoxy-8-oxooktyl)oxy)-£(6-((methylsulfonyl)oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 32 se methylester g(6-hydroxyhexyl)-6-( (8-methoxy-8-oxooktyl )oxy )benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu převede n£ titulní sloučeninu, která se získá v kvantitativním ýýtěžku ve formě světle žlutého oleje.
Příklad 184
Příprava 2-( (7-karboxyheptyl)oxy)-6-(6-( (3,4-dihydro-4oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy )hexyl )benzenprppanové kyseliny
Směs 0,68 g (1,3 mmol) methylesteru 2-( (8-methobcy8-oxooktyl) oxy )-6-(6-(( methylsulfonyl) oxy) hexyl) benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu, 0,24 g (1,17 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4onu, 0,26 g (1,88 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného, 0,215 g (1,43 mmol) bezvodého jodidu sodného a 10 ml suchého acetonitrilu se míchá a refluxuje po dobu 24 hodin. Po ochlazení se reakční směs nalije do ledové vody a obvyklým způsobem zpracuje za použití etheru. Surový produkt se flash chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Tak se získá 0,69 g (94,5 %) methylesteru 2-((8-methoxý-8oxooktyl )oxy) -6-( 6-( (3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-bénzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny ve fortmě ^bezbarvého oleje. Roztok tohoto diesteru a 2,5 ml 3N vadného roztoku hydroxidu lithného v 15 ml tetrahydrofuranu se Smíchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Rozpouštědla sé
196 odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě. Výsledný roztok se extrahuje etherem (extrakty se zahodí) a okyselí 3N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po obvyklém zpracování za použití etheru se získá olejovitá kyselina, která se flash chromátografuje na silikagelu za použití směsi chloroform : methanol : kyselina octová v poměru 90 : 10 : 1. Překrystalováním čisté kyseliny ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá 0,5 g (76 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 79 až 81 °C.
Analýza pro C35H48O8: vypočteno C 70,44; H 8,11 nalezeno C 70,33; H 8,20
Příklad 185
Příprava methylesteru (E)-9-(3-(6-hydroxy-l-hexinyl)-2(3-methoxy-3-oxo-l-propenyl)fenoxy)nonanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 122 se methylester (E)3- (2-hydroxy-6-( 6-hydroxy-l-hexinyl) f enyl) -2-propenové kyseliny z příkladu 176 alkyluje methyl 9-bromnonanoátem, za vzniku titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje, ve výtěžku 71 %.
Příklad 186
Příprava methylesteru 2-(6-hydroxyhexyl)-6-((9-methoxy9-oxononyl)oxy)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 123 se methylester (E)9-(3-( 6-hydroxy-l-hexinyl )-2-( 3-methoxy-3-oxo-l-propenyl) 197 fenoxy)nonanové kyseliny z předcházejícího příkladu převěde katalytickou hydrogenací na titulní sloučeninu. Produkt se získá v kvantitativním výtěžku ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 187
Příprava methylesteru 2-((9-methoxy-9-oxononyl)oxy)-6p (6- ((methylsulfonyl)oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 3 2 se methylester 2j(6-hydroxyhexyl )-6-(( 9-methoxy-9-oxononyl) oxy) benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu převede ná titulní sloučeninu, která se získá v kvantitativním výtěžku, ve formě světle žlutého oleje.
Příklad 188
Příprava 2-( (8-karboxyoktyl)oxy)-6-(6-( (3,4-dihydro-4-oxo8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl) benzenpropanové; kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 184 se alkylací 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu methyl- j esterem 2-( (9-methoxy-9-oxononyl)oxy )-6-(6-( (methylsůlfp·nyl)oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny z předcházejípíh příkladu, po níž následuje zmýdelnění, vyrobí titulní sloučenina ve výtěžku 47 %. Výsledná dikarboxylová kýse má podobu bezbarvé pevné látky o teplotě tání 6 3 až Í55 (po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu).
lina
On
Analýza pro C36H50O8 : vypočteno C 70,79 ; H 8,25 nalezeno C 71,02 ; H 8,40
198
Příklad 189
Příprava 1,3-dimethoxy-2-< 3-fenylpropyl)benzenu
Roztok 8,70 g (63 mmol) 1,3-dimethoxybenzenu ve 164 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá po dobu 20 minut při -20°C za současného přikapávání 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu (42,1 ml; 67,2 mmol). Dále se roztok se 3 hodiny míchá při -20 °C, nechá se ohřát na -5 °C, načež se v průběhu 15 minut přidá 15,66 g (63,6 mmol) l-jod-3-fenylpropanu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při -5°C a potom tři dny při teplotě místnosti. Po novém ochlazení na -5 °C se reakční směs rozloží přídavkem 1,5N vodné kyseliny sírové. Přidá se voda a směs se obvyklým způsobem zpracuje za použití etheru. Ke zbyteku se přidá 100 ml hexanu a směs se přefiltruje. Po odstranění rozpouštědla za vakua se získá 15,28 g (94,7 %) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.
Příklad 190
Příprava l-( 2,4-dimethoxy-3-( 3-fenylpropyl) fenyl )ethanonu
Roztok 15,28 g (59,6 mmol) 1,3-dimethoxy-2-(3-fenylpropyl )benzenu z předcházejícího příkladu a 4,68 g (59,6 mmol) acetylchloridu v 306 ml dichlormethanu se míchá při teplotě -5 až 0 °C, přičemž se přidá 7,95 g (59,6 mmol) chloridu lithného. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při -5 až 0 °C, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a nalije se na led. Po obvyklém zpracování za použití etheru se získá produkt, který se chromátografuje na silikagelu. Elucí směsí hexanu a etheru v poměru 7 : 3 se získá 10,0 g (56,3 %) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.
199
Příklad 191
Příprava 1-(2,4-dihydroxy-3-(3-f enylpropyl) fenyl) ethanonu
Roztok 10,0 g (33,5 mmol) l-(2,4-dimethoxy-3-(3+fenylpropyl)fenyl)ethanonu z předcházejícího příkladu ve £50 ml dichlormethanu se míchá při teplotě -50 °C za současného přidávání 67 ml (67 mmol) 1M roztoku bromidu boritéhp v dichlormethanu (15 minut). Reakční směs se 1 hodinu míchá při--50°C, potom 3 dny při teplotě místnosti a potom se nalije na led. Po obvyklém zpracování za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 se získá produkt, který se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí hexanu a etheru se získá 6,69 g (74 %) titulní sloučeniny ve formě pevné látky. Překrystalováním vzorcku této látky ze směsi etheru a hexanu se získá bezbarvá pevná látka o teplotě tání 120 až 122 °C.
Analýza pro C17H18O3 :
vypočteno C 75,53; H 6,71 nalazeno C 75,31; H 6,73
Příklad 192
Příprava l-( 2-hydroxy-4-(fenylmethoxy )-3-( 3-f enylpropyl fenyl)ethanonu )Směs 6,69 g (24,7 mmol) 1-(2,4-dihydroxy-3-(3-feny propyl)fenyl)ethanonu z předcházejícího příkladu, 5,35 (31,3 mmol) benzylbromidu, 14,9 g (0,108 mol) bezvoděho uhličitanu draselného, 115 ml suchého N,N-dimethylformamidu a 230 ml acetonu se míchá a refluxuje po dobu 8 h Po ochlazení se supenze přefiltruje za odsávání a pevná látka se dobře promyje acetonem. Filtrát, který se spoj
1g odin.
í s
200 promývacími kapalinami, se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá žlutý olej, který se chromatografuje na silikagelu. Získá se 5,57 g (62,6 %) požadovaného monoetheru ve formě světle žluté pevné látky. Překrystalováním vzorku této látky ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvých jehlic o teplotě tání 115 až 116 °C.
Analýza pro C24H24°3: vypočteno C 79,97; H 6,71 nalezeno C 79,97; H 6,80 %
Příklad 193
Příprava 7- (fenylmethoxy )-8-( 3-fenylpropy 1) -4H-1-benzopyran4-onu
Způsobem popsaným v příkladu 1 se l-(2-hydroxy-4-(feny lmethoxy)-3-(3-fenylpropyl)fenyl)ethanon z předcházejícího příkladu převede na titulní sloučeninu, která se získá jako bezbarvá pevná látka o teplotě tání 106 až 107,5 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu), ve výtěžku 56,7 %
Analýza pro C25H22°3: vypočteno C 81,05; H 5,99 nalezeno C 81,20; H 5,99 %
Příklad 194
Příprava 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-( 3-fenylpropyl )-4H-l-benzopyran-4-onu
- (f eny lmethoxy) -8- (3-fenylpropyl) -4H-l-benzopyran-4-on
201 z předcházejícího příkladu se katalyticky hydrogenuje způsobem popsaným v příkladu 2. Získá se titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 110 až 112 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a etheru) ve výtěžku 44,9 %
Analýza pro ci8Hi8°3 :
vypočteno C 76,57; H 6,43 nalezeno C 76,42; H 6,63 %
Příklad 195
Příprava 2-((5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-(3-fenylpropyl)-2Hl-benzopyran-7-yl)oxy)pentyl)oxy)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 11 se z výchozích 1,13 g (4 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-(3-fenylpropyl)-4H-l~benzopyran-4-onu a 1,38 g (4 mmol) methylesteru 2-((5-((methylsulfonyl) oxy) pentyl) oxy) benzenpropanové kyseliny získá ‘ methylester 2-((5-((3, 4-dihydro-4-oxo-8-( 3-fenylpropyl )-2Hl-benzopyran-7-yl)oxy)pentyl)oxy)benzenpropanové kyselipy ve výtěžku 75,5 % (1,6 g), jako světle žlutý olej. Tento diester (3 mmol) se zmýdelní působením 13,6 ml 3N vodného roztoku hydroxidu lithného v 80 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti po dobu 96 hodin. Zpracování se provede stejným způsobem jako v příkladu 4 a po překrystalování! z ethylacetátu se získá 0,6 g (38,5 %) titulní kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 98 až 99 °C.
Analýza pro C32H36°6 : vypočteno C 74,40; H 7,02 nalezeno C 74,47; H 6,86 %
202
Příklad 196
Příprava 2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl )-6-((5-(dimethylamino) -5-oxopentyl) oxy) N,N-dimethylbenzenpropanamidu
Roztok 0,555 g (1,0 mmol) 2-(4-karboxybutoxy)-6-(6((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl) benzenpropanové kyseliny z příkladu 126, 0,196 g (2,4 mmol) hydrochloridu dimethylaminu, 0,3 34 g (2,4 mmol) 1hydroxybenzotriazolu, 0,48 g (2,5 mmol) hydrochloridu N(3-dimethy laminopropyl )-N'-ethylkarbodiimidu, 0,34 ml (2,4 mmol) triethylaminu a 10 ml dichlormethanu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do IN kyseliny chlorovodíkové a obvyklým způsobem se zpracuje za použití dichlormethanu. Surový produkt se flash chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroform : methanol : kyselina octová (98 : 1 : 1), jako elučního činidla. Získá se 0,3 g (49 %) titulního diamidu ve formě bezbarvého viskózního oleje
Analýza pro C36H52N2°6 : vypočteno C 71,02; H 8,61; N 4,60 nalezeno C 70,89; H 8,67; N 4,50 %
Příklad 197
Příprava methylesteru 2-(6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-(3-fenylpropy 1) fenoxy) hexyl) -6- ((6-methoxy-6-oxohexyl) oxy) benzenpropanové kyseliny
Směs 0,81 g (3 mmol) 1-(2,4-dihydroxy-3-(3-fenylpropyl)ethanonu z příkladu 191, 1,6 g (3,29 mmol) methylesteru 2((6-methoxy-6-oxohexyl)oxy )-6-(6-((methylsulfony1) oxy) hexyl) benzenpropanové kyseliny z příkladu 156, 0,66 g (4,78
203 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného, 0,55 g (3,67 mmol) jodidu sodného a 25 ml acetonitrilu se míchá a refluxuje po dobu 18,5 hodiny. Výsledná suspenze se ochladí, zředí etherem a promyje vodou, 12% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a roztokem chloridu sodného, načež se zpracování reakční směsi dokončí obvyklým způsobem. Chřomatografií na tenké vrstvě olejovitého produktu se zjisití, že alkylace je neúplná. Proto se produkt rozpustí v 5 ml acetonitrilu a k roztoku se přidá 0,69 g (5 mmol) bezvc^dého granulovaného uhličitanu draselného. Výsledná směsi se míchá a ref luxu je po dobu 24 hodin a potom se výše uvedeným způsobem zpracuje. Olejovitý produkt (2,01 g), který se takto získá, se chromatografuje na 50 g silikagelu. Elucí za použití směsi hexan : ether (1 :1) se získá 1,80 g (90j9 %) titulní sloučeniny ve formě téměř bezbarvého oleje.
Příklad
8
Příprava methylesteru 2-((6-methoxy-6-oxohexyl)oxy)-6-(6((4—oxo—8—(3-f enylpropyl)—4H—1—benzopyran—7—yl) oxy) hexyl) benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 1, s tím rozdílem, žé se použije methanolu místo ethanolu, se methylester 2-(6-(4acetyl-3-hydroxy-2- (3-f enylpropyl) f enoxy) hexyl) -6- ((6-methoxy-6-oxohexyl)oxy)benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu převede na titulní sloučeninu, světle žlutý olej, který se přečistí flash-chromatografií na silikagelu, za použití směsi toluen : ethylacetát (3 : 1), jako elučního činidla. Výtěžek produktu činí 57,4 %.
204
Příklad 199
Příprava methylesteru 2-( 6-((3, 4-dihydro-4-oxo-8-(3-fenylpropyl) -2H-l-benzopyran-7-yl) oxy)hexyl )-6-( ( 6-methoxy-6-oxohexyl) oxy) benzenpropanové kyseliny
Vzorek methylesteru 2-((6-methoxy-6-oxohexyl)oxy)-6(6-( (4-oxo-8-( 3-fenylpropyl) -4H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl) benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu o hmotnosti 1,0 g (1,49 mmol) se katalyticky hydrogenuje za přítomnosti 10% palladia na uhlíku v 30 ml směsi methanol : ethylacetát (1 : 1) při teplotě místnosti a tlaku 0,1 MPa. Pro sledování redukce výchozího chromonů se používá chromatograf ie na tenké vrstvě. Katalyzátor se odfitruje a filtrát se za vakua zkoncentruje, čímž se získá olejovitý produkt, který se přečistí flash chromatografií. Získá se 0,38 g (38 %) titulního chromanonu, ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 200
Příprava 2-( (5-karboxypentyl)oxy)-6-(6-( (3,4-dihydro-4oxo-8- (3-fenylpropyl) -2H-l-benzopyran-7-y 1) oxy) hexyl) benzenpropanové kyseliny
Methylester 2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8- (3-fenylpropyl )-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl )-6-( (6-methoxy-6-oxohexyl)oxy)benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu (0,38 g; 0,565 mmol) se zmýdelní mícháním se 2 ml 3N vodného roztoku hydroxidu lithného v 15 ml tetrahydrofuranu v průběhu 24 hodin při teplotě místnosti. Zpracováním jako v příkladu 4, po němž následuje flash chromatograf ie na silikagelu (za použití směsi chloroform : methanol : kyseliny octová, 96 : 3 : 1, jako elučního činidla) a překrystalo205 vání ze směsi hexanu a ethylacetátu, se získá 0,36 g (98 titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky o teplo tání 97 až 98 °C.
Analýza pro C39H48O8:
vypočteno C 72,65; H 7,50 nalezeno C 72,49; H 7,42 %
%) tě
Příklad
Příprava ethylesteru rac-(E)-4-(2-(3-methoxy-3-oxo-lpropenyl )-3-(6-(( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) - l-hexinyl noxy)butanové kyseliny
l)feZpůsobem popsaným v příkladu 122 se methylester rac-(E) -3-(2-hydroxy-6-(6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy) -1hexinyl)fenyl)-2-propenové kyseliny z příkladu 121 alkyluje ethyl 4-brombutyrátem, za vzniku titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje. Výtěžek je kvantitativní.
Příklad
Příprava methylesteru rac-2-(4-ethoxy-4-oxobutoxy)-6-(6((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)hexyl) benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 123 se ethylester raa(E) -4- ( 2- (3-methoxy-3-oxo-l-propenyl )-3-(6-( (tetrahydro-2H· pyran-2-yl)oxy)-l-hexinyl)fenoxy)butanové kyseliny z předcházejícího příkladu katalyticky hydrogenuje za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje. Výtěžek činí 90,8 %..
206
Příklad 203
Příprava methylesteru 2-(6-hydroxyhexyl)-6-(4-methoxy-4oxobutoxy)benzenpropanové kyseeliny
Způsobem popsaným v příkladu 52 se methylester rac-2( 4-ethoxy-4-oxobutoxy) -6- (6- ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) hexyl)benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu převede na titulní sloučeninu, která se získá ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 72,5 %.
Příklad 204
Příprava methylesteru 2-( 4-methoxy-4-oxobutoxy)-6-(6((methylsulf ony 1) oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 32 se methylester 2--(6hydroxyhexyl) -6-(4-methoxy-4-oxobutoxy) benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu převede na titulní sloučeninu, která se získá v kvantitativním výtěžku ve formě oleje.
Příklad 205
Příprava 2-(3-karboxypropoxy)-6-(6-( ( 3,4-dihydro-4-oxo8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl) benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 184 se 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-on převede na titulní sloučeninu alkylací methylesterem 2-(4-methoxy-4-oxobutoxy)6-(6-(methylsulfonyl)oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu, po níž se provede zmýdelnění.
207
Celkový výtěžek produktu činí 40 %. Produkt má podobu bezbarvé pevné látky o teplotě tání 116 až 117,5 °C (po překrystalování z acetonitrilu).
Analýza pro C31H40O8 :
vypočteno C 68,87; H 7,46 nalezeno C 68,84; H 7,53 %
Příklad
Příprava 2-((5-karboxypentyl)oxy)-6-(6-((5,6,7,8-tetra hydro-5-oxo-l-propyl-2-naf talenyl) oxy) hexyl) benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 184 se 6-hydroxy-5propyl-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-on z příkladu 9 převede na titulní sloučeninu alkylací methylesterem 2-((6-ιηβthoxy-6-oxohexyl) oxy )-6-(6-(( methylsulfonyl) oxy) hexyl) benzenpropanové kyseliny z příklau 156, po níž se provede zmýdelnění. Celkový výtěžek činí 68 %. Získaná dikarboxylová kyselina má podobu bezbarvé pevné látky o teplotě tání 5C (po překrystalování ze směsi hexanu a etriyl100 až 101 acetátu).
Analýza pro C34H4gO7: vypočteno C 72,06; H 8,18 nalezeno C 71,95; H 8,28 %
Příkladd 207
Příprava ethylesteru 3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4-(((tri+ fluormethyl)sulfonyl)oxy)-delta-oxobenzenpentanové kysěliny
208
K roztoku 5,80 g (17,2 mmol) ethylesteru 3-(3-ethoxy3-oxopropyl)-4-hydroxy-delta-oxobenzenpentanové kyseliny z příkladu 140 ve 20 ml pyridinu, ochlazenému ledovou lázní, se přidá anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (4 ml; 23,8 mmol) a směs se 24,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Roztok se znovu ochladí v ledové lázni, přidá se druhá dávka anhydridu trif luormethansulfonové kyseliny (4 ml; 23,8 mmol) a reakční směs se míchá dalších 90,5 hodiny. Přidá se voda a reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje za použití etheru (spojené organické extrakty se přídavně promyjí třikrát 3N roztokem kyseliny sírové). Surový produkt se přečistí flash chromatografií na 900 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu, 6:1, jako elučního činidla. Získá se 3,28 g (40,6 %) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.
Analýza pro ci9H23F3°8s :
vypočteno C 48,72; H 4,95; F 12,17; S 6,85 nalezeno C 48,75; H 4,88; F 12,06; S 6,64 %
Příklad 208
Příprava ethylesteru (E/Z)-3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4(6-hydroxy-l-hexenyl) -delta-oxobenzenpentanové kyseliny
Směs 2,23 g (4,76 mmol) ethylesteru 3-(3-ethoxy-3oxopropyl)-4-( ((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)-delta-oxobenzenpentanové kyseliny z předcházejícího příkladu, 2,01 g (5,18 mmol) (E/Z)-tri-n-butyl-(6-hydroxy-l-hexenyl)stannanu, 0,643 g (15,2 mmol) chloridu lithného, 0,363 g (0,31 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia a 3 krystaly 2,6-diterc.butyl-4-methylfenolu ve 25 ml dioxanu se míchá pod refluxem po dobu 3 hodin. Potom se přidá druhá dávka tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0,20 g; 0,173 mmol) a v míchání
209 a refluxování se pokračuje po dobu další jedné hodiny.Přidá se pyridin (3,1 ml) a potom 6,2 ml 1,2N roztoku fluorovodíku v pyridinu a tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá přes noc při.teplotě místnosti. Potom se směs zředí 300 ml etheru a přefiltruje přes celit. Filtrát se jednou promyje 75 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a obvyklým způsobem s(a dokončí zpracování reakční směsi. Surový produkt se spojí s produktem, který byl získán při podobném pokusu vycházejícím z 2,59 g (5,53 mmol) trif latu a přečistí flash chrojmatografií na 750 g silikagelu. Elucí směsí hexanu a ethylacetátu (2 : 1) se získá 3,08 g (71,4 %) titulní sloučeniny ve formě světle žutého oleje.
Příklad 209
Příprava ethylessteru 4-(6-bromhexyl)-3-( 3-ethoxy-3-oxo:propyl)-delta-oxobenzenpentanové kyseliny
K roztoku 0,69 g (1,65 mmol) ethylesteru (E/Z)-3- :
(3-ethoxy-3-oxopropyl) -4- (6-hydroxy-l-hexenyl) -delta-oxjobenzenpentanové kyseliny z předcházejícího příkladu v 10 ml ethanolu a 10 ml ethylacetátu se přidá 0,17 g 10% palladia na uhlí a výsledná směs se přes noc míchá za tlaku vodíku 0,1 MPa. Katalyzátor se odsaje přes celitovou filtrační podložku a filtrát se za vakua zkoncentruje. Získá se o|,685 g oleje. K tomuto surovému produktu se přidá 1,08 g (3,26 mmol) tetrabrommethanu, 0,855 g (3,26 mmol) trif enylfosjf inu a 25 ml etheru, načež se výsledná směs 23,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se další dávka tetrabrommethanu (0,6 g, 1,81 mmol) a trifenylfosfinu (0,5 g, 1,91 mmol) a v míchání se pokračuje po dobu dalších 26,3 hodiny. Směs se zředí 250 ml etheru a obvyklým způsobem zpracuje. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na 80 g silikajgelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v
210 poměru 10 : 1. Získá se 0,496 g (62,2 % titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.
Analýza pro c24H35BrO5 :
vypočteno C 59,63; H 7,30; Br 16,53 nalezeeno C 59,20; H 7,23; Br 16,82 %
Příklad 210
Příprava ethylesteru 4-(6-( (3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl )-3-( 3-ethoxy-3-oxopropyl) delta-oxobenzenpentanové kyseliny
Směs 0,43 g (0,89 mmol) ethylesteru 4-(6-bromhexylΙΟ-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-delta-oxobenzenpentanové kyseliny z předcházejícího příkladu, 0,188.g (0,91 mmol) 2,3-dihydro7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu a 0,398 g (2,88 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného v 10 ml 2-butanonu se míchá a zahřívá na 89 °C po dobu 19,3 hodiny. Směs se odsaje a odfiltrovaná pevná látka se promyje etherem a ethylacetátem. Filtrát se zkoncentruje za vakua a surový produkt se flash-chromatografuje na 80 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 5:2. Získá se 0,496 g (91,5 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 211
Příprava 3-( 2-karboxyethyl)-4-(6-( (3, 4-dihydro-4-oxo-8propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl) -delta-oxobenzenpentanové kyseliny
Ke směsi 0,442 g (0,73 mmol) ethylesteru 4-(6-((3,4211 dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy )hexyl ) - j( 3-ethoxy-3-oxopropyl) -delta-oxobenzenpentanové kyseliny z předcházejícího příkladu v 7 ml tetrahydrofuranu a 7 ml vody se přidá 91,7 mg (2,19 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného a reakční směs se po dobu 10,3 hodiny míchá při teplotě^ místnosti. Po okyselení 16 ml 3N vodné kyseliny sírové še směs obvykým způsobem zpracuje za použití ethylacetátu.! Surový produkt, který se takto získá, se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 0,309 g (77 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě ; tání 136 až 139 °C.
Analýza pro c32H40°8 : vypočteno C 69,55; H 7,30 nalezeno C 69,35; H 7,42 %
Příklad
12
Příprava ethylesteru 3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4-hydroxybenzenpentanové kyseliny
K roztoku 3,91 g (11,6 mmol) ethylesteru 3-(3-ethoxy-3-oxopropyl) -4-hydroxy-delta-oxobenzenpentanové kyseliny z příkladu 140 v 50 ml kyseliny octové se přidá 0,5 g 10% palladia na uhlíku a výsledná směs se třepe při teplotě místnosti za tlaku 310 kPa v Parrově autoklávu po dobu 18,5 hodiny. Směs-se odsaje přes celitovou filtrační podložku a pevná látka se promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a zkoncentruje za vakua. Zbytek se rozpustí ve 200 ml ethanolu a smíchá s 5 ml koncentrované kyeliny sírové. Výsledná směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se přes noc míchá při teplotě místnosti. Většina ethanolu se odpaří za vakua a zbytek se obvyklým způsobem zpracuje za použití etheru (spojené etherové
212 extrakty se přídavně promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuuhličitanu sodného). Surový produkt se přečistí flash chromatografii na 350 g silikagelu, přičemž eluce se provádí.směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1. Získá se 2,13 g (56,7 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje
Analýza pro C18H 26°5 : vypočteno C 67,06; H 8,13 nalezeno C 66,94; H 8,20 %
Příklad 213
Příprava ethylesteru 4-(5-brompentyloxy)-3-( 3-ethoxy-3-oxopropyl)benzenpentanové kyseliny
Směs 0,655 g (2,03 mmol) ethylesteru 3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4-hydroxybenzenpentanové kyseliny z předcházejícího příkladu, 2,80 g (12,2 mmol) 1,5-dibrompentanu, 1,12 g (8,12 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 35 ml 2-butanonu se míchá 22 hodin při 92 °C. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje přes bezvodý síran horečnatý a pevná látka se důkladně promyje ethylacetátem a etherem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a za vakua zkoncentruje. Získaný surový produkt se přečistí flash chromatografii na 80 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1. Tak se získá 0,804 g (83,9 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého olej
Příklad 214
Příprava ethylesteru 4-( (5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2Hl-benzopyran-7-yl) oxy) pentyl) oxy) - 3- (3-ethoxy-3-oxopropyl) benzenpentanové kyseliny
213
Směs 1,69 g (3,58 mmol) ethylesteru 4-(5-brompentyloxy) 3-(3-ethoxy-3-oxopropylJbenzenpentanové kyseliny z předcházejícího příkladu, 0,738 g (3,58 mmol) 2,3-dihydro-7-hýdroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu, 2,07 g (14,98 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 37,5 ml 2-butanonu se míchá a refluxuje po dobu 18,5 hodiny. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje přes bezvodý síran hořečnatý. Pevná látka se důkladně promyje ethylacetátem. Fitrát se spojí s promývacími kapalinami a za vakua zkoncentruje. Surový produkt se přečistí flash chromatogrtafií na 250 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1. Získá se 1,93 g (90,1 %) titulpí sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
Analýza pro c3sH48O8 : vypočteno C 70,44; H 8,11 nalezeno C 70,16; H 8,18 %
Příklad 215
Příprava 3-(2-karboxyethyl)-4-((5-((3,4-dihydro-4-oxo-0propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyl) oxy) ben z enpen tahové kyseliny
K roztoku 1,93 g (3,23 mmol) ethylesteru 4-((5-((3,4dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyl) oxy) 3-(3-ethoxy-3-oxopropylJbenzenpentanové kyseliny z předcházejícího příkladu v 30 ml tetrahydrofuranu a 30 ml vody se přidá 0,407 g (9,71 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného a výsledný roztok se 46 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí 60 ml 3N vodné kyseliny sírové i a obvyklým způsobem zpracuje za použití ethylacetátu. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na 500 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v
214 poměru 1:1. Získá se 1,07 g (61,0 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 101 až 104 °C.
Analýza.pro C31H40O8 :
vypočteno C 68,87; H 7,46 nalezeno C 68,77; H 7,52 %
Příklad 216
Příprava ethylesteru 3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4-(6-hydroxyhexyl )benzenpentanové kyseliny
K roztoku 2,39 g (5,51 mmol) ethylesteru (E/Z)-3-(3ethoxy-3-oxopropyl) -4- (6-hydroxy-l-hexenyl) -delta-oxobenzenpentanové kyseliny z příkladu 208 ve 100 ml kyseliny octové se přidá 0,5 g 10% palladia na uhlíku a výsledná směs se třepe v Parrově autoklávu 89 hodin za tlaku vodíku 345 kPa. Odstraní se katalyzátor a rozpouštědlo tak, jak je to uvedeno v předcházejících příkladech a zbytek se rozpustí v 50 ml kyseliny octové, 25 ml ethylacetátu a 25 ml ethanolu.
K tomuto roztoku se přidá 1 g 10% palladia na uhlíku a směs se hydrogenuje za výše uvedených podmínek po dobu 44 hodin. Směs se odsaje přes celitovou filtrační podložku a filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývací mi kapalinami a za vakua zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 100 ml ethanolu, k roztoku se přidá 5 ml koncentrované kyseliny sírové a výsledný roztok se 20,5 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem. Většina ethanolu se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se obvyklým způsobem zpracuje za použití etheru (spojené etherové extrakty se přídavně promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného). Zbytek se rozpustí v 50 ml toluenu a 50 ml tetrahydrofuranu, přidá se 1,25 g 5% rhodia na oxidu hlinitém a výsledná směs se hydrogenuje za atmosferického tlaku tak
215 dlouho, dokud neskončí absorpce vodíku. Směs se zpracuje výše uvedeným způsobem a surový produkt se přečistí flash chromatografií na 100 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1. Získá se 0,673 g (30 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvégho oleje.
Analýza pro C24H38O5 :
vypočteno C 70,90; H 9,42 nalezeno C 70,88; H 9,25 %
Příklad 217
Příprava ethylesteru 4-(6-bromhexyl)-3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)benzenpentanové kyseliny
Směs 0,673 g (1,65 mmol) ethylesteru 3-(3-ethoxy-3oxopropyl)-4-(6-hydroxyhexyl)benzenpentanové kyseliny z předcházejícího příkladu, 1,1 g (3,3 mmol) tetrabrommethanu a 0,9 g (3,3 mmol) trifenylfosfinu ve 25 ml etheru se míchá po dobu 23 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs zředí 250 ml etheru a roztok se obvyklým způsobem zpracuje. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na 80 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1. Získá se 0,588 g (75,7 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
Analýza pro C24H37BrO4 :
vypočteno C 61,40; H 7,94; Br 17,02 nalezeno C 61,64; H 8,07; Br 16,94 %
Příklad 218
Příprava ethylesteru 4-(6-( (3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H216 l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl )-3-( 3-ethoxy-3-oxopropyl) benzenpentanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 214 se z výchozích 0,505 g (1,08 mmol) ethylesteru 4-(6-bromhexyl)-3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)benzenpentanové kyseliny z předcházejícího příkladu a 0,2 26 g (1,09 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu získá titulní sloučenina (0,636 g; 99,3 %) ve formě bezbarvého oleje.
Analýza pro C36H50O7 :
vypočteno C 72,70; H 8,47 nalezeno C 72,57; H 8,39 %
Příklad 219
Příprava 3-(2-karboxyethyl )-4-(6-( (3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl)benzenpentanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 215 se z výchozích 0,574 g (0,96 mmol) ethylesteru 4-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl )-3-( 3-ethoxy-3-oxopropyl )benzenpentanové kyseliny z předcházejícího příkladu zmýdelněním získá titulní sloučenina (0,328 g, 63,2 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 107,5 až 109 °C.
Analýza pro C32H42O7 : vypočteno C 71,35; H 7,86 nalezeno C 71,33; H 7,94 %
Příklad 220
Příprava 1,2-dihydro-9-methoxy-3H-nafto/2, l-b/pyran-3-onu
217
Roztok 2,64 g (15,2 mmrool) 7-methoxy-2-naf taleno.lu,
5,27 g (30,2 mmol) triethylorthoakrylátu a 0,77 g (7,6 mmol) trimethyloctové kyseliny ve 30 ml toluenu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 22,5 hodiny. Provede se druhý pokus, který vychází z 2,09 g (12 mmol) 7-methoxy2-naftalenolu, 4,17 g (23,9 mmol) triethylorthoakrylátu a 0,61 g (6 mmol) trimethyloctové kyseliny v 15 ml toluenu, přičemž refluxování se provádí po dobu 18,7 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztoky získané z těchto dvou pokusů spojí a zředí 50 ml etheru. Výsledný roztok se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a zpracování se obvyklým způsobem dokončí. Získá se 10,98 g surového produktu. K této látce se přidá 100 ml etheru a 100 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se po dobu 2 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje za použití etheru. Získá se 9,51 g olejovitého zbytku. Tato látka se rozpustí ve 200 ml toluenu, k roztoku se přidá 1,0 g (5,26 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a vzniklý roztok se míchá a refluxuje po dobu 21,5 hodiny, přičemž voda se odstraňuje pomocí DeanStarkova odlučovače. Potom se roztok ochladí nna teplotu místnosti a promyje 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zpracování se provádí obvyklým způsobem. Surový produkt (7,97 g) se přečsití na 500 g silikgelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a chloroformu v poměru 2 : 1 a 1 : 1. Získá se 5,38 g (86,8 %) titulní slučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 100 až 101 °C.
Analýza pro ci4H12°3 : vypočteno C 73,67; H 5,30 nalezeno C 73,59; H 5,33 %
218
Příklad 221
Příprava 1,2-dihydro-9-hydroxy-3H-naf to/2, l-b/pyran-3onu
Směs 2,57 g (11,3 mmol) 1,2-dihydro-9-methoxy-3Hnafto/2,l-b/pyran-3-onu z předcházejícího příkladu a 7,86 g (68,0 mol) hydrochloridu pyridinu se po dobu 2,5 hodiny zahřívá na 200 až 230 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá 100 ml vody a směs se obvyklým způsobem zpracuje za použití ethylacetátu. Surový produkt (2,52 g) se rozpouští ve 150 ml toluenu, k roztoku se přidá 0,31 g (1,63 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a výsledný roztok se míchá pod refluxem po dobu 3,5 hodiny, přičemž voda se odděluje pomocí Dean-Starkova odlučovanče vody. Roztok se zředí 300 ml ethylacetátu, 3 x promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zpracování se dokončí obvyklým způsobem. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na 300 g silikagelu, přičemž eluce se provádí za použití směsi hexan : ethylacetát (3 : 1). Získá se 2,06 g (85,3 %) titulní sloučeniny ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 194 až 202 °C po překrystalování z ethylacetátu.
Analýza pro C13H1QO3 :
vypočteno C 72,89; H 4,71 nalezeno C 72,69; H 4,73 %
Příklad 222
Příprava 1,1-dimethylethylesteru ((2,3-dihydro-3-oxo-lHnafto/2,l-b/pyran-9-yl)oxy)octové kyseliny
Směs 2,73 g (12,7 mmol) 1,2-dihydro-9-hydroxy-3H219 nafto/2,l-b/pyran-3-onu z předcházejícího příkladu, 6,2 g (31,8 mmol) terc.butylbromacetátu, 7,04 g (51,0 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 70 ml 2-butanonu se 17 hodin míchá při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs přefiltruje a pevná látka se důkladně promyje etherem a ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a zkoncentruje za vakua. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na 200 g silikagelu za použití směsi hexan : ethylacetát (4 : 1), jako elučního činidla. Získá 1,23 g 2-(1,1-dimethylethoxy)-2oxoethylesteru 2,7-bis (2-(1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethoxy)-l-naftalenpropanové kyseliny. Další elucí se potom získá 2,97 g (71,0 %) titulní sloučeniny ve formě světle žlutě pevné látky o teplotě tání 117,5 až 118,5 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu).
Analýza pro ci9H2o°5 : vypočteno C 69,50; H 6,14 nalezeno C 69,50; H 6,02 %
Příklad 223
Příprava ethylesteru 7-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-2-hydroxy-lnaftalenpropanové kyseliny
K roztoku 2,97 g (9,0 mmol) l,1-dimethylethylestetu (( 2,3-dihydro-3-oxo-lH-nafto/2, l-b/pyran-9-yl)oxy)octové kyseliny z předcházejícího příkladu ve 120 ml ethanolu se přidají 2 ml koncentrované kyseliny sírové .Výsledný roztok se 13 dní míchá při teplotě místnosti. Většina ethanolu se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v etheru. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zpracování se obvyklým způsobem dokončí. Surový produkt se přečistí flash-chromatografií na 150 g
220 silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1. Získá se 2,69 g (86,0 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 112 až 113 °C.a
Analýza pro ci9H22°6 : vypočteno C 65,88; H 6,40 nalezeno C 65,72; H 6,36 %
Příklad 224
Příprava ethylesteru 2-((brompentyl)oxy)-7-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-1-naftalenpropanové kyseliny
Směs 1,08 g (3,12 mmol) ethylesteru 7-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-2-hydroxy-l-naftalenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu, 4,31 g (18,7 mmol) 1-dibrompentanu, 2,59 g (18,7 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 70 ml 2-butanonu se 24 hodin zahřívá na 65 °C. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje přes vrstvu bezvodého síranu hořečnatého. Pevná látka se důkladně promyje ethylacetátem a filtrát, spojený s promývacími kapalinami, se zkoncentruje za vakua. Ke zbytku se přidá 60 ml ethanolu a 1 ml koncentrované kyseliny sírové a výsledný roztok se 17,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Většina ethanolu se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se flash chromatografuje na 110 g silikagelu, za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:1, jako elučního činidla. Získá se 1,15 g (74,4 %) titulní sloučeniny ve formě špinavě bílé voskovité pevné látky o teplotě tání 29,5 až 3 2 °C.
Analýza pro c24H31BrO6 :
vypočteno C 58,19; H 6,31; Br 16,13 nalezeno C 57,92; H 6,28; Br 16,22 %
221
Příklad 225
Příprava ethylesteru 2-((5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyl) oxy )-7-( 2-ethoxy-2-oxoethyl)-l-naftalenpropanové kyseliny
Směs 0,454 g (2,2 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8propyl-4H-l-benzopyran-4-onu, 1,09 g (2,2 mmol) ethylesteru 2-( (5-brompentyl)oxy )-7-( 2-ethoxy-2-oxoethyl )-lnaftalenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu,
1,23 g (8,9 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 32,5 ml 2-butanonu se 22 hodin zahřívá na 94 °C.
Po ochlazení na teplotu místnosti se směs přefiltruje přes menší množství bezvodého síranu hořečnatého. Pevná látka se důkladně promyje ethylacetátem a filtrát, spojený s promývacími kapalinami, se za vakua zkoncentruje. Zbytek se přečistí flash chromatografií na 200 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1. Získá se 1,11 g (81 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 68 až 69,5 °C.
Analýza pro C36H44Og :
vypočteno C 69,66; H 7,14 nalezeno C 69,74; H 7,44 %
Příklad 226
Příprava 7-(karboxymethoxy)-2-((5-( (3,4-dihydro-4-oxo-8propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyl) oxy)-1-naftalenpropanové kyseliny
Směs 0,86 g (1,39 mmol) ethylesteru 2-((5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl )oxy )pentyl )oxy )7-( 2-ethoxy-2-oxoethoxy)-1-naftalenpropanové kyseliny z
222 předcházejícího příkladu, 0,177 g (4,21 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného, 10,1 ml tetrahydrof uranu a 10,1 ml vody se míchá 41,5 hodiny při teplotě místnosti. Druhé zmýdelnění se provede za použití 0,188 g (0,3 mmol) výchozího esteru, 38 mg (0,9 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného, 2,2 ml tetrahydrofuranu a 2,2 ml vody. Po spojení těchto dvoou reakčních směsí se přidá 30 ml 3N vodné kyseliny sírové a směs se zpracuje obvyklým způsobem za použití ethylacetátu. Surový produkt se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 0,803 g (84,3 %) titulní sloučeniny ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 175 až 177,5 °C.
Analýza pro C32 H36°9: vypočteno C 68,07; H 6,43 nalezeno C 68,09; H 6,55 %
Příklad 227
Příprava 1,2-dihydro-8-methoxy-3H-naf to/2,1-b/pyran3-onu
Způsobem popsaným v příkladu 220 se z výchozího roztoku 6,29 g (36,1 mmol) 6-methoxy-2-naftalenolu, 12,58 g (72,2 mmol) triethylorthoakrylátu a 1,84 g (18,1 mmol) trimethyloctové kyseliny v 70 ml toluenu získá titulní sloučenina (7,12 g, 86,4 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 122 až 123 °C.
Analýza pro C14H
12°3 : vypočteno C 73,67; H 5,30 nalezeno C 73,41; H 5,16 %
223
P ř í k 1 a d 2 2 8
Příprava 1,2-dihydro-8-hydroxy-3H-naf to/2, l-b/pyran-3-onu
Způsobem popsaným vpříkladu 221 se z výchozích 4,84 g (21,2 mmol) 1,2-dihydro-8-methoxy-3H-nafto/2, l-b/pyran-3-onu z předcházejícího příkladu získá titulní sloučenina (3,19 g, 70,3 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 189 až 199 °C (po překrystalování ze směsi ethanolu a ethylacetátu) .
Analýza pro C13H10O3 :
vypočteno C 72,89; H 4,71 nalezeno C 72,81; H 4,69 %
Příklad
Příprava 1,1-dimethylethylesteru ((2,3 -dihydro- 3 -oxo-lHnaf to/2, l-b/pyran-8-yl) oxy) octové kyseliny
Směs 2,18 g (10,2 mmol) l,2-dihydro-8-hydroxy-3H-nafto/2,l-b/pyran-3-onu z předcházejícího příkladu, 4,84 g (24,8 mmol) terč.butylbromacetátu, 5,63 g (40,7 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 55,5 ml 2-butanonu se 24 hodin zahřívá na 60 °C. Potom se přidá druhá dávka terc.butylbromacetátu (0,5 ml, 3,1 mmol) a reakce se nechá probíhat dalších 17 hodin. Potom se reakční směs ochladí na i teplotu místnosti, přefiltruje a pevná látka se promyje: ethylacetátem a etherem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a za vakua zkoncentruje. Surový produkt se flash chromatografuje na 360 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (7:1a potom 6 : 1). Získá se 3,04 g (91,0 % ) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 95 až 96 °C.
ij
I
224
Analýza pro CigH20O5 :
vypočteno C 69,50; H 6,14 nalezeno C 69,66; H 6,23 %
Příklad 230
Příprava ethylesteru 2-((5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyl) oxy) -6- (2-ethoxy-2-oxoethoxy)-1-naftalenpropanové kyseliny
Způsoby popsanými v příkladech 223 až 225 se z výchozího 1,1-dimethylethylesteru ((2,3-dihydro-3-oxo-lH-nafto/2,l-b/pyran-8-yl)oxy)octové kyseliny z předcházejícího příkladu získá titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 100 až 102,5 °C.
Analýza pro C3gH44Og :
vypočteno C 69,66; H 7,15 nalezeno C 69,65; H 7,12 %
Příklad 231
Příprava 6-(karboxymethoxy)-2-((5-((3,4-dihydro-4-oxo-8propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyl) oxy) -1-naf talenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 226 se z výchozích 0,736 g (1,19 mmol) ethylesteru 2-((5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) pentyl) oxy )-6-( 2-ethoxy-2-oxoethoxy) 1-naftalenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu získá titulní sloučenina (0,352 g, 52,6 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 160,5 až 163 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu).
225
Analýza pro Cggí^gOg : vypočteno C 68,07; H 6,43 nalezeno C 68,03; H 6,55 %
Příklad 232
Příprava 2-(brommethyl)-6-methoxychinolinu
Roztok 10 g (57,7 mmol) 6-methoxy-2-methylchinolinu a 30 kapek pyridinu ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá při 60 °C za současného přidání roztoku 16,21 g (57,7 mmol) tribromacetaldehydu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, v průběhu 15 minut. Reakční směs se míchá další dvě hodiny a potom se ochladí a nalije do 600 ml směsi ledu a vody. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje za použití ethylacetátu. Surový púrodukt se přečistí flash chromatograf ií na 800 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1. Získá se 4,45 g (30,6 %) titulní sloučeniny ve formě fialové pevné látky. Analytický vzorek, který se získá překrystalováním z ethanolu, má podobu bezbarvých krystalů o teplotě tání 103 °C.
Analýza pro Cl:LH10BrNO :
vypočteno C 52,41; H 4,00; Br 31,70; N 5,56 nalezeno C 52,53; H 3,85; Br 31,71; N 5,50 %
Příklad 233
Příprava 1,1-dimethylethylesteru 6-methoxy-2-chinoli propanové kyseliny nK roztoku diisopropylaminu (7,4 ml, 52,8 mmol) y 70 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na -78° C se přidá 1,6M roztok
226 n-butyllithia v hexanu (31,4 ml,50,2 mmol). Směs se 12 minut míchá a potom se ke vzniklému roztoku lithiumdiisopropylamidu pomalu přidá pomocí dávkovači nálevky roztok terc.butylacetátu'(4,81 g, 41,4 mmol) v 70 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá postupně zahřát na 10 °C v průběhu 3,75 hodiny, potom se znovu ochladí na -70°C, načež se přidá roztok 2-(brommethyl)-6-methoxychinolinu z předcházejícího příkladu (3,46 g, 13,7 mmol) ve 40 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Výsledný roztok se obvyklým způsobem zpracuje za použití etheru. Flash chromatografií surového produktu na 360 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1, se získá 1,31 g (33,8 %) titulní sloučeniny ve formě oranžového oleje.
Analýza pro C17H21NO3 : vypočteno C 71,06; H 7,37; N 4,87 nalezeno C 70,90; H 7,34; N 4,75 %
Příklad 234
Příprava ethylesteru 6-hydroxy-2-chinolinpropanové kyseliny
Směs 1,25 g (4,42 mmol) 1,1-dimethylethylesteru 6methoxy-2-chinolinpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu a 10 ml 48% roztoku kyseliny bromovodíkové se 23 hodin vaří pod zpětným chladičem a potm nalije na drcený led. Potom se ke směsi přidává koncentrovaný roztok hydroxidu amonného tak dlouho, dokud není roztok neutrální a neutralizovaný roztok se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Ke zbytku se přidá 500 ml ethanolu a potom 20 ml acetylchloridu a výsledná směs se 17 hodin vaří pod zpětným chladičem. Většina ethanolu se odpaří za sníženého tlaku, přidá se 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliči227 tanu sodného a 60 ml vody a směs se zpracuje obvyklým způsobem za použití ethylacetátu. Surový produkt se flashchromatografuje na 110 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu (3 : 1). Získá se 0,819 g (75,5 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 126,5 až 127,5 °C.
Analýza pro C14H15N03 : vypočteno C 68,56; H 6,16; N 5,71 nalezeno C 68,54; H 5,99; N 5,55 %
Příklad 235
Příprava diethylesteru 6-hydroxy-2,5-chinolindipropanové kyseliny
Roztok 0,779 g (3,17 mmol) ethylesteru 6-hydroxy-2chinolinpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu, 1,11 g (6,38 mmol) triethylorthoakrylátu a 0,491 g (4,81 mmol) trimethyloctové kyseliny ve 21 ml toluenu se po dobu 16 hodin míchá a vaří pod zpětným chladičem. Přidá se roztok 0,283 g (1,62 mmol) triethylorthoakrylátu ve 3 ml toluenu a reakční směs se dalších 23 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem. Potom se vzniklý roztok ochladí na teplotu místnosti, zředí etherem, 3 x promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zpracování se obvyklým způsobem dokončí. Ke zbytku se přidá 25 ml etheru, 25 ml vody a 1,21 g (6,36 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se obvyklým způsobem zpracuje za použití ethylacetátu. Surový produkt se flash chromátografuje na 110 g silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu (3 : 1 a 2 : 1). Získá se 0,909 g (82,9 %)
228 titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 74 až 76 °C.
Analýza.pro CigH23NO5 :
vypočteno C 66,07; H 6,71; N 4,06 nalezeno C 66,28; H 6,88; N 3,93 %
Příklad 236
Příprava diethylesteru 6-(.(5-brompentyl)oxy)-2,5-chinolindipropanové kyseliny
Směs 0,866 g (2,51 mmol) ethylesteru 6-hydroxy-2,5chinolindipropanové kyseliny z předcházejícího příkladu,
2,33 g (10,1 mmol) 1,5-dibrompentanu, 1,75 g (12,7 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 25 ml 2butanonu se 8,25 hodiny míchá při 90 °C a potom dalších 37 hodin při teplotě místnosti. Směs se přefiltruje přes bezvodý síran hořečnatý a pevná látka se promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 200 ml ethanolu, přidá se 1,21 g (6,36 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a výsledný roztok se 22 hodin míchá při teplotě místnosti. Většina ethanolu se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se obvyklým způsobem zpracuje za použití ethylacetátu. Surový produkt se částečně přečistí flash chromatografií na 110 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 a 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,3 g titulní sloučeniny.
229
Příklad 237
Příprava diethylesteru 6-((5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl2H-l-benzopyran-7-yl )oxy)pentyl )oxy )-2,5-chinolindipropanové kyseliny
Směs 0,96 g částečně přečištěného diethylesteru 6-((5brompentyl)oxy)-2,5-chinolindipropanové kyseliny z předcházejícího příkladu, 0,402 g (1,95 mmol) 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu, 1,08 g (7,8 mmol) bezvodého granulovaného uhličitanu draselného a 25 ml 2-butanonu se 18 hodin míchá při 90 °C. Přidá se druhá dávka 2,3-dihydro-7-hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu (0,117 g, 0,57 mmol) a v reakci se pokračuje dalších 22,5 hodiny. Směs se ochladí a přefiltruje přes vrstvu bezvodého síranu hořečnatého a pevná látka se promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 5:2. Získá se 0,66 g (54,8 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 59 až 61°C
Analýza pro C36H45NO8 :
vypočteno C 69,77; H 7,32; N 2,26 nalezeno C 69,78; H 7,09; N 2,39 %
Příklad 238
Příprava 6-((5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-H-l-benzopyran7-yl)oxy)pentyl)oxy)-2,5-chinolindipropanové kyseliny
Ke směsi 0,126 g (0,2 mmol) diethylesteru 6-((5-((3,4dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-y 1) oxy) pentyl) oxy) 2,5-chinolindipropanové kyseliny z předcházejícího příkladu,
230
2,5 ml tetrahydrofuranu a 2,5 ml vody se přidá 25,7 mg (0,61 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Směs se 28,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, okyselí se 7 kapkami 3N vodné kyseliny sírové a obvyklým způsobem zpracuje za použití ethylacetátu. Zbytek se vyjme do malého množství ethylacetátu a methanolu a přefiltruje. Většina rozpouštědla ve filstrátu se odpaří a přidá se hexan, aby se vyvolala krystalizace. Tak se získá titulní sloučenina (33,4 mg, 29,1 %) ve formě bílé penvé látky o teplotě tání 123 až 128 °C.
Příklad 239
Příprava ethylesteru rac-(E)-7-(2-(3-methoxy-3-oxo-l-propeny 1 )-3-(6-(( tetrahydro- 2H-pyran- 2-y 1) oxy) - 1-hexiny 1) f enoxy)heptanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 122 se rac-(E)-3-(2-hydroxy-6- (6-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy) -1-hexinyl) fenyl) 2-propenoát methylnatý (z příkladu 121) alkyluje ethyl 7bromheptanoátem, za vzniku titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 98 %).
Příklad 240
Příprava methylesteru rac-2-( (7-ethoxy-7-oxoheptyl)oxy)6-(6-(( tetrahydro-2H-pyran- 2-yl) oxy) hexyl) benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 123 se ethylester rac(E) -7 - ( 2- (3 -methoxy- 3 -oxo- 1-propeny 1 )-3-(6-( (tetrahydro2H-pyran-2-yl) oxy)-1-hexinyl )fenoxy) heptanové kyseliny z předcházejícího příkladu katalyticky hydrogenuje za vzniku olejovité titulní sloučeniny v kvantitativním výtěžku.
231
Příklad 241
Příprava methylesteru 2-(6-hydroxyhexyl)-6-((7-methoxy7-oxo-heptyl)oxy)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 52 se methylester fac^· 2-( (7-ethoxy-7-oxoheptyl)oxy)-6-(6-( (tetrahydro-2H-pýran2-yl)oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu převede na titulní sloučeninu, která se získá ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 76 %.
Příklad 242
Příprava methylesteru 2-( (7-methoxy-7-oxoheptyl)oxy)-6(6-( (methylsulfonyl)oxy)hexyl)benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 32 se methylester 2(6-hydroxyhexyl )-6-( (7-methoxy-7-oxoheptyl)oxy)benzehpropanové kyseliny z předcházejícího příkladu převede na titulní sloučeninu, která se získá v olejovité formě v kvantitativním výtěžku.
Příklad 243
Příprava 2-((6-karboxyhexyl)oxy)-6-(6-((3,4-dihydro-4-oxo8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl) benzenpropanové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 184 se 2,3-dihydro-7-> hydroxy-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-on převede na titulní sloučeninu alkylací 2-((7-methoxy-7-oxoheptyl)oxy)-6(6-(methylsulfonyl)oxyhexylJbenzenpropanoátem methylnatým z předcházejícího příkladu, po níž následuje zmýdelnění.
232
Celkový výtěžek činí 55 %. Produkt je tvořen bezbarvou pevnou látkou, která má teplotu tání 91 až 93 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu.
Analýza pro C34H460g :
vypočteno C 70,08; H 7,96 nalezeno C 70,10; H 7,99 %
Příklad 244
Příprava dvojsodné soli 2-((5-karboxypentyl)oxy)-6-(6((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanová kyseliny
Dikarboxylová kyseliny z příkladu 157 (10 mmol) se neutralizuje 20 ml (20 mmol) IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se zředí další vodou a roztok se lyofilizuje. Získá se titulní sůl.
Příklad 245
Výroba tablet (granulací za vlhka)
Složka obsah (mg/tableta)
1. sloučenina A+ 0,1 0,5 5,0 5,0
2. laktóza bezvodá DTG 106,9 106,5 102,0 118,0
3 . Avicel PH 102 15,0 15,0 15,0 25,0
4 . modifikovaný škrob 7,0 7,0 7,0 10,0
5. stearan hořečnatý 1,0 1,0 1,0 2,0
celkem
130,0 130,0 130,0 160,0
233 +sloučeninou A je 2-((5-karboxypentyl)oxy)-6-(6-((3,4rdihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl) benzenpropanové kyselina
Výrobní postup
1) Složka č. 1 se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol.
2) Roztok ze stupně 1 se rozdělí na složce 2 a směs se vysuší.
3) Přidají se složky č. 3 a 4 a směs se 10 minut mísí.
4) Přidá se stearan hořečnatý, směs se 3 minuty mísí a potom lisuje.
Příklad 246 výroba kapslí
Složka obsah (mg/kapsle)
1. sloučenina A 0,1 0,5 5,0 25,0
2. laktóza (hydrát) 168,9 168,5 159,0 123,0
3. kukuřičný škrob 20,0 20,0 25,0 35,0
4. mastek 10,0 10,0 10,0 15,0
5. stearan hořečnatý 1,0 1,0 1,0 2,0
celkem 200,0 200,0 200,0 200,0
Výrobní postup
1. Složky č. 1, 2 a 3 se spolu 30 minut mísí ve vhodném mísícím zařízení.
2. Přidají se složky č. 4 a 5 a směs se 3 minuty mísí.
3. Směsí se naplní vhodné kapsle.
234
Příklad 247 Výroba tablet (granulace za vlhka)
Složka obsah (mg/tableta)
1. sloučenina A 100 500
2. laktóza 30 150
3. předželatinovaný škrob 6 30
4. mikrokrystalická celulóza 30 150
5. stearan hořečnatý 1 6 celkem 167 836
Výrobní postup
1. Složky č. 1, 2, 3 a 4 se smíchají a granulují za použití vody.
2. Granulát se vysuší při 50 °C.
3. Granulát se nechá projít vhodným rozmělňovacím zařízením.
4. Přidá se složka č. 5, směs se 3 minuty mísí a potom lisuje ve vhodném lisu.
Příklad 248 Výroba kapslí
Složka obsah (mg/kapsle)
1, sloučenina A 100 500
2. předželatinovaný kukuřičný škrob 8 40
3 . modifikovaný škrob 4 20
4. mastek 4 20
5. stearan hořečnatý 1 2
117 582
235
Výrobní postup
1. Složky č. 1, 2 a 3 se smísí a za vlhka granulují s použitím vody. Granulát se suší při 45 °C přes noc.
2. Granulát se nechá projít vhodným rozmělňovacím zařízením, které obsahuje síto.
3. Přidají se složky 4 a 5 a směs se 5 minut mísí.
4. Směsí se naplní vhodné kapsle.
Příklad 249
Výroba inhalovatelného aerosolu (suspenze) číslo složka obsah (% hmotnostní)
1. sloučenina A 1/0
2. sorbitantrioleát 0,5
3. freon 12 64,0
4. freon 11 18,5
5. freon 114 16,0
celkem 100 %
Výrobní postup
1. Složky č. 1 a 2 se zamísí do složky· 4 a směs se homqgenizuje.
2. Suspenzním koncentrátem ze stupně 1 se naplní vhodná plechovka, namontuje se ventil a plechovka se obrubováním uzavře.
3. Plechovka se natlakuje směsí složek 3 a 5 v poměru 80 : 20.
Poznámka : Může se použít vhodného ventilu, který při ;
spuštění uvolní objem 25 až 100 mikrolitrů.

Claims (19)

  1. Ε N T O V É
    ' v i XJ ! > *> í t 'i o ! c 5 c S CO i m j I ' ·< m i 1 -< ! i X o - & n_> '· N A R 0 K Y
    1.
    X představuje skupinu vzorce -0- nebo -CH2-;
    Y představuje skupinu vzorce -0-, -CH2-CH2~, -CH=CH-,
    -CaC- nebo -OCH2CgH4-;
    Z představuje skupinu vzorce -CH2-CH2-, -CH=CH- nebo -CaC-;
    r! představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, cykloalkylskupinu nebo aralkylskupinu;
    A představuje zbytek obecného vzorce -B nebo -0-B;
    B představuje mono-, di- nebo tricyklický aromatický nebo heteroaromatický zbytek, který je substituován skupinou obecného vzorce -COR^, -(0)(W)g-C0R^ nebo -(CH=CH)^COR^ a který popřípadě obsahuje také až 4 přídavné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonaminoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu, skupinu obecného vzorce (Q)k“(W)g--E nebo - (Q) k~ (W) g„-CgH4-(W) g,„ -E, přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje skupinu obecného vzorce -(Q)k~(W) --E nebo
    -(Q)k-(W)sl)-C6H4-(W)gl„ -E;
  2. 2 2
    E představuje zbytek obecného vzorce -COR nebo R ;
  3. 3 4
    W představuje zbytek obecného vzorce -CR R -;
    Q představuje zbytek vzorce -0- nebo karbonylskupinu;
    II
    R představuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo 3 4 zbytek obecného vzorce -NR R ;
    a R^ při každém svém výskytu nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
    f, h, k, m a t nezávisle představuje vždy číslo 0 nebo 1; n, s, a s' nezávisle představuje vždy celé číslo od 1 do 12; p představuje celé číslo od 1 do 2;
    s a sř nezávisle představuje vždy celé číslo od 0 do 12; a CgH^ představuje 1,2-, 1,3- nebo 1,4- fenylenový zbytek,· a jejich geometrické a optické izomery a, pokud R představuje hydroxyskupinu, také jejich farmaceuticky vhodné soli s bázemi.
    2. Sloučeniny podle nároku 1, kde E představuje skupinu obecného vzorce -COR .
    3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde Y představuje skupinu vzorce -0-, představuje nižší alkylskupinu, n představuje číslo 3 až 8 a m a f představuje vždy číslo 1.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 3, kde Y představuje skupinu vzorce -0-, R^ představuje nižší alkylskupinu, h představuje číslo 0, m a f představuje vždy číslo 1, n představuje číslo 3 až 8 a A představuje skupinu obecného vzorce -O-B, kde B představuje mono-, di- nebo tricyklický aromatický zbytek.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde Y představuje skupinu vzorce -0-, R^ představuje nižší alkylskupinu nebo aralkylskupinu, h představuje číslo 0, m a f představuje vždy číslo 1, n představuje číslo 3 až 8 a A představuje zbytek obecného vzorce -B, kde B představuje monocyklický
    III aromatický zbytek, přednostně fenyl, který je substituován 2 skupinou obecného vzorce -(O).-(W) -COR a -(Q), -(W) --E, u S KS kde E představuje skupinu obecného vzorce
    2 2 -COR , Q představuje skupinu vzorce -0-, R představuje hydroxyskupinu, t představuje číslo O, s představuje číslo 2, k představuje číslo 1 a s'představuje číslo 1 až 12.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 5, kde každý ze symbolů
    X a Y představuje skupinu vzorce -0-, R^ představuje nižší alkylskupinu, h představuje číslo O, m a f představuje vždy číslo 1, n představuje číslo 3 až 8 a A představuje zbytek obecného vzorce -B, kde B představuje monocyklický aromatický zbytek, přednostně fenyl, substituovaný skupinou obecného 2 vzorce -(O) -(W) -COR a -(Q).-(W) --E, kde E představuje
    T S KS skupinu obecného vzorce
    2 2 -COR , Q představuje skupinu vzorce -0-, R představuje hydroxyskupinu, t představuje číslo 0, s představuje číslo 2, k představuje číslo 1 a s'představuje číslo 1 až 6.
  7. 7. 2-((5-(karboxypentyl)oxy)-6-(6-((3,4-dihydro-4-oxo8-propyl-2H-l-benzopyran —7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanová kyselina.
  8. 8. 2-(4-karboxybutoxy)-6-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl 2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanová kyselina.
  9. 9. 5-(3-karboxypropoxy)-2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanová kyselina
  10. 10. 6-(4-karboxybutoxy)-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanová kyselina.
  11. 11. 2-((5-karboxypentyl)oxy)-6-(6-((3,4-dihydro-4-oxo8-(3-fenylpropyl)-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanová kyselina.
    IV
  12. 12. (E)-3-(5-(3-karboxypropoxy)-2-(6-((3,4-dihydro-4oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl) fenyl)-2-propenová kyselina
  13. 13 . 2- ( (4-karboxy-4-inethylpentyl) oxy) -6- (6- ( (3,4-dihydro4- oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl) oxy) hexyl)benzenpropánová kyselina.
    3-(2-karboxyethyl)-4-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpentanová kyselina;
    2-(2-karboxyethyl)-3-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenhexanová kyselina;
    2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)-6-((5-hydroxypentyl)oxy)benzenpropanové kyselina;
    2-((5-karboxypentyl)oxy)-6-(6-((5,6,7,8-tetrahydro-5-oxo-lpropyl-2-naftalenyl)oxy)hexyl)benzenpropanová kyselina;
    5- ((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl 2H-l-benzopyran-7-yl)pentyloxy)benzenpropanová kyselina;
    5-((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl 2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanová kyselina;
    5- ( (3-karboxyfenyl) karbonyl) -2- (6- ( (3,4-dihydro-4-oxo-8-^propyl 2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyloxy)benzenpropanová kyselina
    5-(3-karboxypropoxy)-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanová kyselina;
    5-(4-karboxybutoxy)-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yi)oxy)pentyloxy)benzenpropanová kyselina hemihydrát?
    5-((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(7-((3,4-dihydro-4-oxo-8tpropyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)heptyloxy)benzenpropanová kyselina;
    5-((3-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(8-(3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)oktyloxy)benzenpropanová kyselina v
    5-((4-karboxyfenyl)karbonyl)-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy) pentyloxy) benzenproapnová kyselina;
    3-(2-karboxymethyl)-4-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl) oxy) pentyloxy) -gamma-oxobenzenbutanová kyselina;
    5- (2-(2-karboxyfenyl)-1-oxoethyl) -2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo8.propyl.2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)benzenpropanové kyselina;
    6- (karboxymethoxy)-2-(5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-lbenzopyran-7-yl)oxy)pentyloxy)-1-naftalenpropanová kyselina;
    2-((5-((3,4-dihydro-4-oxo-8-(3-fenylpropyl)-2H-l-benzopyran7- yl)oxy)pentyl)oxy)benzenpropanové kyselina nebo
    2-(6-((3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)hexyl)benzenpropanové kyselina.
  14. 14. Sloučeniny podle ktréhokoliv z nároků 1 až 13 pro použití jako terapeuticky účinné látky.
  15. 15. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nárokůl ař 13 pro použití při potlačování nebo prevenci zánětlivých chorob, jako je psoriasis, zánětlivé onemocnění střev, asthma, alergie, arthritis, dermatitis, dna, plicní choroby, poškození ischemií/reperfusí a záněty vyvolané úrazem, jako například poraněním míchy.
  16. 16. Způsob výroby sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 vyznačující se tím, že se
    a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -0-, f představuje číslo 1 a symbol R ve zbytku A představuje nižší alkoxyskupinu, přičemž zbývající symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
    VI (II) kde XzR1* a m mají shora uvedený význam, se sloučeniinou obecného vzorce III
    L-(CH-) -(Z).-A' z n h (ΙΙΓ kde Z, h a n mají shora uvedený význam, A'předstaýuje zbytek
    -B'nebo -O-BÍ kde B'představuje mono-, di- nebo tyicyklický aromatický nebo heteroaromatický zbytek substituovaný skupinou obecného vzorce -COR^, -(0),(W)_COR2 nebo -(CH=CS) COR^, který ϋ O L ť popřípadě také obsahuje až 4 přídavné substituentý, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen,; kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulřonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu a skupinu obecného vzorce - (Q) (W) g--E'nebo (Q)k-(W)g)) -CgH4-(W) s„, í-E? přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje zbytek obecného vzorce - (Q) (W) g--E'nebo (Q) k~ (W) s„-CgH4-(W) s„,· kde E'představuje skupinu obecného vzorce ivuje nižší alko a t mají shora uvedený význam a
    2*2 2
    -COR nebo R a R představuje nižší alkoxy skupinu a Q. a W, s, s, s , s L představuje odstupující skupinu, nebo
    b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I,fkde Y představuje skupinu vzorce -0-, f představuje číšlo 1,! A „ 2 představuje skupinu obecného vzorce -0-B a R ve zbytku A představuje nižší alkoxyskupinu, přičemž zbývají mají výše uvedený význam, nechá sloučenina obecn jcí symboly ěho vzorce V .OCCH^-L (V)
    VII kde X, R^, L, man mají shora uvedený význam, reagovat se sloučeninou obecného vzorce HO-B^ kde B'má výše uvedený význam, nebo se
    c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde každý ze symbolů X a Y nezávisle představuje skupinu vzorce -0-, f a m nezávisle představují vždy číslo 1 a symbol R ve zbytku A představuje nižší alkoxyskupinu, přičemž R1 je v poloze 8 a postranní řetězec je v poloze 7, přičemž zbývající symboly mají výše uvedený význam, katalyticky hydrogenuje sloučenina obecného vzorce IX kde Z, R^, A^ han mají výše uvedený význam, nebo se
    d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -CaC-, f představuje číslo 1 a symbol
    2 1 R ve zbytku A představuje nižší alkoxyskupinu, pricemz R je v poloze 8 a postranní řetězec je v poloze 7, přičemž zbý vající symboly mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X kde X, r! a m mají výše uvedný význam se sloučeninou obecného vzorce XI
    HC5C(CH2)n-(Z)h-A' (XI) kde Z, A', h a n mají výše uvedený význam, nebo se
    VIII
    e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -CH_-CH7-, f představuje číslo 1 2 z z a symbol R ve zbytku A představuje nižší alkoxyskupinu, r! je v‘poloze 8 a postranní řetězec je v poloze 7, přičemž zbývající symboly mají výše uvedený význam, katalyticky hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -CsC-, f představuje číslo 1 a symbol R ve zbytku A představuje nižší alkoxyskupinu, R^ je v poloze 8 a postranní řetězec je v poloze 7, přičemž zbývající symboly mají výše uvedený význam , nebo se
    f) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje zbytek vzorce -0-, f představuje číslo 1 a symbol
    R ve zbytku Y představuje hydroxyskupinu, přičemž zbývající symboly mají výše uvedený význam, zmýdelní sloučenina obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -0-, f předs2 tavuje číslo 1 a symbol R ve zbytku A představuje nižší alkoxyskupinu, přičemž zbývající symboly mají výše uvedený význam, nebo se
    g) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje skupin vzorce -C5C- nebo -C^-CE^-, f představuje čís2 1 lo 1 a symbol R ve zbytku A představuje hydroxyskupinu, R je v poloze 8 a postranní řetězec je v poloze 7, přičemž zbývající symboly mají výše uvedený význam, zmýdelní sloučenina obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -CSC- nebo
    -CHj-Cí^-> f představuje číslo 1 a symbol R ve zbytku A představuje nižší alkoxyskupinu, přičemž je v poloze. 8 a postranní řetězec je v poloze 7, a zbývající symboly mají výše uvedený význam, nebo se
    h) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , kde Y představuje skupinu vzorce -0-, f představuje číslo 1, h představuje číslo 0, R^ představuje allylskupinu, A představuje zbytek obecného vzorce -0-B a B představuje řenylskupinu, která
    IX je substituována skupinou obecného vzorce -CH=CH-COR a která popřípadě obsahuje také až 4 přídavné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu,* nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu, skupinu obecného vzorce “(Q^ - (W) - ~E neb° “ (Q)^ “ (W)s„-Cg H4 - (W) „/ -E, přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje zbytek obecného vzorce - (Q) k“ (W) S--E nebo (Q) k (W) s„-CgH4-(W) s„, -E , kde skupinou obecného vzorce -COR2 je nižší alkoxykarbonylskupina a zbývající symboly mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce lib kde X a m mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII (XII)
    2 ~ kde R , L a n mají výše uvedený význam a r představuje celé g číslo s hodnotou od 0 do 4, R při každém svém výskytu nezávisle představuje vždy halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu, skupinu obecného vzorce -(Q)k~(W)g--Ξ' nebo (Q) k~ (W) s„-CgH4-(W) gI„ -E^ přičemž ne více než jeden ze zbytků obecného vzorce R představuje skupinu obecného vzorce - (Q) k~ (W) g--E' nebo (Q) k~ (W) s„-CgH4-(W) θ,,, -Ξ , kde
    Q, W, ΞΪ CrH,, k, s', s a s’ mají výše uvedený význam, nebo se o 4
    X
    i) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -0-, f představuje číslo 1, h představuje číslo 0, R’'· představuje propylskupinu, A představuje skupinu*obecného vzorce -0-B a B představuje fenylskupinu, která je substituována skupinou obecného vzore?
    -CH2-CH2~C^R a která popřípadě obsahuje také až 4 přídavné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu, skupinu obecného vzorce - (Q) k« (W) g - - E nebo -(Q) k-(W) gll-CgH4-(W) g„, -E, přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje zbytek obecného vzorce - (Q) k- (W) --E nebo - (Q) k” (W) g„-CgH4-(W) g11t -E, kde skupinou obecného vzorce -COR2 je nižší alkoxykarbonylskupina a zbývající symboly mají výše uvedený význam, katalyticky hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -0-, f představuje číslo 1, h představuje číslo 0, r! představuje allylskupinu, A představuje skupinu obecného vzorce -0-B a B představuje fenylskupinu, která je substituována skupinou obecného vzorce
    -CH =CH —COR a která popřípadě obsahuje také až 4 přídavné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu, skupinu obecného vzorce - (Q) (W) g--E nebo (Q)k~(W) gII-CgH4-(W) gl„ -E,. přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje zbytek obecného vzorce - (Q) k~ (W) g--E nebo - (Q) k“ (W) g„-CgH4-(W) g„r -E, kde skupinou obecného vzorce -COR2 je nižší alkoxykarbonylskupina a zbývající symboly mají výše uvedený význam, nebo se
    k) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu obecného vzorce -B nebo -0-B, kde B představuje mono-, di- nebo tricyklický aromatický nebo heteroaromatický 2 zbytek substituovaný skupinou obecného vzorce -COR ,
    2 2 , „ ,
    - (O) (W)g-COR nebo -(CH=CH)pCOR , který také popřípadě obsaXI nuje až 4 přídavné substituenty, které jsou-nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoyiskupinu, aroylskupinu, skupinu obecného vzorce -(Q),-(W) --E nebo - (Q) k _ (W) s„-CgH^-(W) -E, přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje skupinu obecného vzorce
    - (Q)k-(W) g.-E nebo - (Q) íW) s„-C^-<W) s„, -E, kde E představuje skupinu obecného vzorce
    2 2 3 4
    -CORZ, Rz představuje zbytek obecného vzorce -NRJR4, přičemž
    3 4
    R a R pri každém svém výskytu nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a zbývající symboly mají výše uvedený význam, působí na sloučeninu obecného vzorce I, kde A představuje zbytek obecného vzorce -B nebo -O-B, kde B představuje mono-, di- nebo tricyklický aromatický nebo heteroaromatický zbytek, substituovaný skupinou obecného vzorce -COR2, -(0).-(W) -COR2 nebo -(CH=CH) COR2, který také popřipádě obsahuje až 4 přídavné substituenty nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, sulfonamidoskupinu, alkanoylskupinu, aroylskupinu, skupinu obecného vzorce -(Q)v-(W) --E nebo
    - (Q) i.- (W) „-C^H.-ÍW) „i -E, přičemž ne více než jeden z těchto substituentů představuje skupinu obecného vzorce -(Q)-,-(W) --Ξ nebo - (Q) k~ (W) s„-CgH4-(W) s„( -Ξ, kde Ξ představuje skupinu obecného vzorce -COR2 a R2 představuje hydroxyskupinu, aminem obecného vzorce R2R^NH, kde R2 a R^ mají výše uvedený význam a popři pádě se
    1) získaná sloučenina převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
    XII
  17. 17. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje.sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 a therapeuticky inertní excipient.
  18. 18. Léčivo pro potlačování nebo prevenci zánětlivých chorob,jako je psoriasis, zánětlivé onemocnění střev, asthma, alergie, arthritis, dermatitis, dna, plicní choroby, poškození ischemií/reperfusí a záněty vyvolané úrazem, jako poranění míchy.
  19. 19. Použití sloučeniny podle kteréhokov z nároků 1 až 13 pro výrobu léčiv proti zánětlivých chorobám, jako je psoriasis, zánětlivé onemocnění střev, asthma, alergie, arthritis, dermatitis, dna, plicní choroby, poškození ischemií/ reperfusí a záněty vyvolané úrazem, jako poranění míchy.
    MP-947-92-HO
CS922654A 1991-09-10 1992-08-27 Derivatives of bicyclic carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon CZ265492A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75710091A 1991-09-10 1991-09-10
US07/898,852 US5273999A (en) 1991-09-10 1992-06-15 Carboxylic acid leukotriene B4 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ265492A3 true CZ265492A3 (en) 1993-03-17

Family

ID=27116327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922654A CZ265492A3 (en) 1991-09-10 1992-08-27 Derivatives of bicyclic carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5273999A (cs)
EP (1) EP0531823A1 (cs)
JP (1) JPH05201915A (cs)
KR (1) KR930005998A (cs)
CN (1) CN1071423A (cs)
AU (1) AU655057B2 (cs)
CA (1) CA2077213A1 (cs)
CZ (1) CZ265492A3 (cs)
FI (1) FI924048A7 (cs)
HU (1) HUT66238A (cs)
IL (1) IL103058A0 (cs)
NO (1) NO923508L (cs)
NZ (1) NZ244218A (cs)
RU (1) RU2067973C1 (cs)
TW (1) TW218013B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5457124A (en) * 1993-12-07 1995-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxylic acid Leukotriene B4 antagonists
US5753702A (en) * 1996-05-22 1998-05-19 University Of Vermont Arachidonic acid metabolite, 16-hete
US6004808A (en) * 1996-06-21 1999-12-21 Aurora Biosciences Corporation Promiscuous G-protein compositions and their use
US6416733B1 (en) 1996-10-07 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation
ATE305921T1 (de) 1998-05-15 2005-10-15 Univ Vermont Neue analoga von 16-hydroxyeicosatetraensäure
EP1127869A4 (en) * 1998-11-05 2007-05-02 Toyama Chemical Co Ltd NOVEL COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
US6019992A (en) * 1998-12-04 2000-02-01 Chesebrough-Pond's Usa Co. Cosmetic skin care compositions containing 4-chromanone
FR2791344B1 (fr) * 1999-03-25 2002-02-15 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
RU2183126C2 (ru) * 2000-06-26 2002-06-10 Государственное унитарное предприятие "Иммунопрепарат" Средство, нормализующее функциональную активность спинного мозга, и способ его получения
RU2224528C2 (ru) * 2001-07-24 2004-02-27 Брянский государственный университет им. акад. И.Г. Петровского Способ получения биологически активных пептидов каудальной нейросекреторной системы (кнсс) позвоночных
US7772285B2 (en) * 2001-11-16 2010-08-10 Toyama Chemical Co., Ltd. Benzophenone derivatives or salts thereof
US7524882B2 (en) * 2002-07-30 2009-04-28 Merck & Co., Inc. PPAR alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
EP1539137B1 (en) * 2002-07-30 2010-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Ppar alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
US8093253B2 (en) * 2008-03-06 2012-01-10 Hoffmann-La Roche Inc. Leukotriene B4 inhibitors
US8680452B2 (en) * 2010-01-13 2014-03-25 Qsc Audio Products, Llc Optically controlled motorized control device
EP2970090B1 (en) 2013-03-14 2019-05-08 University of Macau Novel anti-neurodegenerative natural compounds isolated from alpiniae oxyphyllae fructus and total synthesis thereof
CN105418576B (zh) * 2015-11-16 2018-03-13 北京新沿线医药科技发展有限公司 一种伪麻黄碱类衍生物及其抗过敏应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3776944A (en) * 1971-09-16 1973-12-04 Warner Lambert Co Tetraloneoxy acetic acids and esters thereof
EP0079637B1 (en) * 1981-11-12 1987-01-28 FISONS plc Anti-srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production, and pharmaceutical formulation containing them
ZA844519B (en) * 1983-06-24 1985-02-27 Hoffmann La Roche Dihydrobenzopyran derivatives
US4801616A (en) * 1986-03-25 1989-01-31 Eli Lilly And Company Diphenylmethanone compounds and anti-inflammatory use thereof
US4992576A (en) * 1987-01-12 1991-02-12 Eli Lilly And Company Intermediates for leukotriene antagonists
FR2615515B1 (fr) * 1987-05-22 1989-06-30 Adir Nouveaux derives du spiro 4, 5 decane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives
CA2019335C (en) * 1989-06-27 2000-08-01 Mitoshi Konno Phenylalkan (en)oic acids
US5124350A (en) * 1990-06-28 1992-06-23 G. D. Searle & Co. Leukotriene b4 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
KR930005998A (ko) 1993-04-20
HUT66238A (en) 1994-10-28
US5434186A (en) 1995-07-18
TW218013B (cs) 1993-12-21
AU655057B2 (en) 1994-12-01
EP0531823A1 (en) 1993-03-17
JPH05201915A (ja) 1993-08-10
US5273999A (en) 1993-12-28
CN1071423A (zh) 1993-04-28
CA2077213A1 (en) 1993-03-11
FI924048A0 (fi) 1992-09-10
FI924048L (fi) 1993-03-11
AU2219192A (en) 1993-03-11
NZ244218A (en) 1995-07-26
FI924048A7 (fi) 1993-03-11
HU9202817D0 (en) 1992-11-30
NO923508D0 (no) 1992-09-09
RU2067973C1 (ru) 1996-10-20
NO923508L (no) 1993-03-11
IL103058A0 (en) 1993-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ265492A3 (en) Derivatives of bicyclic carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon
EP0129906B1 (de) Phenoxyalkoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyranderivate
EP0150447A2 (en) Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates
KR900003883B1 (ko) 3,4-디하이드로-2h-[ 1 ]-(벤조피란 및 벤조 티오피란)-3-아민 및 이의 제조방법
PL164866B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-piperydyno-4-hydroksychromanu PL PL PL
PL160188B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetraliny lub chromanu PL PL PL PL PL PL PL
US4665203A (en) Substituted dihydrobenzopyrans useful as leukotriene D4 inhibitors
JPS63277671A (ja) ３−アミノ−ジヒドロ−〔１〕−ベンゾピランおよびベンゾチオピラン
US6686371B2 (en) Non-steroidal, tetracylic compounds for estrogen-related treatments
NZ223477A (en) Tetrazole-substituted naphthalene carboxamide derivatives and anti-inflammatory compositions
WO2004073612A2 (en) Estrogen receptor modulators
ZA200210201B (en) Benzofuran Derivatives.
JP2008501762A (ja) バニロイドアンタゴニストとして有用なクロモン誘導体
US6043269A (en) cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
SK9392003A3 (en) 2H-1-Benzopyran derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0089781B1 (en) Bicyclic benzo fused compounds
KR910001135B1 (ko) 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법
US5457124A (en) Carboxylic acid Leukotriene B4 antagonists
HU180916B (hu) Eljárás benzo[c]kinolin-származékok előállítására
JP3468589B2 (ja) ５−アミノフラボン誘導体
US4952705A (en) Substituted dihydrobenzopyrans
AU2004251176A1 (en) Cyclohexyl derivatives as selective estrogen receptor modulators
US6080754A (en) Pyrrolo[2,1,5-cd]indolizine derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
DE69415745T2 (de) 5-Aminoflavon Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als antibakterielle und/oder anti-östrogene Mittel und/oder Antitumormittel
FI68224C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska aemnen antagonister foer narkotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteiniseringshormon