CZ251792A3 - 1-pyrimidinylacetamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised - Google Patents

1-pyrimidinylacetamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ251792A3
CZ251792A3 CS922517A CS251792A CZ251792A3 CZ 251792 A3 CZ251792 A3 CZ 251792A3 CS 922517 A CS922517 A CS 922517A CS 251792 A CS251792 A CS 251792A CZ 251792 A3 CZ251792 A3 CZ 251792A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
compound
oxo
phenyl
Prior art date
Application number
CS922517A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Robert Bernstein
Philip Duke Edwards
Andrew Shaw
Royston Martin Thomas
Chris Allan Veale
Donald John Wolanin
Peter Warner
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919117641A external-priority patent/GB9117641D0/en
Priority claimed from GB929208378A external-priority patent/GB9208378D0/en
Priority claimed from GB929214447A external-priority patent/GB9214447D0/en
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of CZ251792A3 publication Critical patent/CZ251792A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Nonmetallic Welding Materials (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Ceramic Products (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká některých substituovaných heterocyklů, zejména některých 1-pyrimidinylacetamidových sloučenin, které jsou inhibitory lidské leukocyt-elastázy (human leukocyte elastase HLE), která je rovněž známa jako lidská neutrofilní elastáza (human neutrophil elastase HNE), což tyto sloučeniny činí způsobilými použití všude tam, kde je takový typ inhibice žádoucí, například jako činidla při farmakologickém výzkumu, při diagnostických a přidružených studiích a při léčení nemocí savců, při kterých se uplatňuje výše zmíněna lidská leukocyt-elastáza. Lidská leukocytelastáza například aktivně působí v rámci patogeneze akutního respiračního úzkostného syndromu (acute respirátory distress syndrome ARDS), revmatoidní artritidy, aterosklerózy, rozedmy plic a dalších zánětových poruch, včetně zánětových onemocnění dýchacích cest, charakterizovaných zvýšenou a abnormální sekrecí dýchacích cest, jakými jsou chronická bronditida a cystická fibróza. Uvedená lidská leukocyt-elastáza se rovněž uplatňuje při některých vaskulárních onemocněních a příbuzných stavech (a jejich terapii), při kterých je imp/iiíí,ována neutrofilní participace, například při hemorrhagii sdružené s akutní nelymfocytní leukémií, jakož i při reperfuzním zranění,souvisejícínnapříklad s myokardiální ischemií, a při souvisejících stavech sdružených s koronárním arteriálním onemocněním, jakým je angína srdeční a infarkt, cerabrovaskulární ischemií, jakou je přechodný ischemický záchvat, periferním okluzivním vaskulárním onemocněním, jakým je intermitující kladikace a kritická ischemie okončetin, žílovou insuficiencí, jakou je venální hypertenze, křečové žíly a venální ulcerace, jakož i se stavy zhoršené reperfuze sdruženými s rekonstrukční vaskulární chirurgií, trombolýzou a cévní plastikou. Vynález rovněž zahrnuje meziprodukty použitelné při syntéze těchto heterocyklických amidů, způsoby přípravy těchto heterocyklických amidů, farmaceutické kompozice, které tyto heterocyklické amidy obsahují jako účinnou látku a způsoby jejich použití.
Dosavadní stav techniky
V patentu US 4,910,190 je popsána skupina peptidoyltrifluormethanových derivátů, které jsou inhibitory lidské leukocytelastázy. V tomto patentovém spise je popsána řada substituovaných 2-(6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-/3,3,3-trifluor-1 (nižší alkyl)-2-oxopropyl/acetamidových derivátů, které neočekávatelné vykazují inhibiční účinnost vůči lidské leukocyt-elast./.zea které tvoří podstatu vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je sloučenina obecného vzorce I
ve kterém
Ι(θ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
R znamená atom vodíku nebo
R znamená acylovou skupinu obecného vzorce A.X.C0-, ve kterém
A.X dohromady známená atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethoxy-skupinu, aminovou skupinu, methoxyaminovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylaminovou skupinu, skupinu RbRcN.O-, skupinu RaOCONH-, skupinu R1SO2NH-, skupinu RaOCO-, skupinu RbRcNCO- nebo skupinu RaCO-, nebo
R znamená acylovou skupinu obecného vzorce A.X.CJ, ve kterém
J znamená atom kyslíku nebo atom síry,
X znamená přímou vazbu, imino-skupinu, oxy-skupinu nebo thio-skupinu a
A má níže definovaný význam nebo
A znamená tetrahydropyran-4-ylovou skupinu, 1-methylpiperid4-ylovou skupinu nebo 5-methyl-1,3-dioxacyklohex-5-ylmethylovou skupinu, nebo
R znamená sulfonylovou skupinu obecného vzorce D.W.SC^, ve kterém D.W dohromady znamená hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, di(nižší alkyl)aminovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylaminovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, 3,3,3trifluorpropylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo
W znamená přímou vazbu, imino-skupinu, karbonylimino-skupinu, oxykarbonylimino-skupinu nebo iminokarbonylimino-skupinu a
D má níže definovaný význam, nebo
R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu G, která je definována níže, přičemž skupina A, D nebo G znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, heteroarylový zbytek nebo heteroarylalkylový zbytek, ve kterém alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, kde arylový nebo heteroarylový zbytek může nést jeden nebo více atomů halogenu, nitro-skupin, methylových skupin nebo trifluormethylových skupin a kde skupina A, D nebo G může nést jeden nebo více substituentů zvolených z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, nižší acyloxyskupinu, skupinu COORa, skupinu CONRbRc, skupinu C00(CH9)-NReRf, . . 1 1 z 2 kyano-skupmu, skupinu SO-R , skupinu CONRdSO-R , skupinu NReRf, z 2 Z 2 skupmuNRgCHO, skupinu NRgCOR , skupinu NRgCOOR , skupinu NRhCQNRiRj,
4 skupinu NRkSC^R , skupinu SC^NRlRm, skupinu SC^NRnCOR a skupinu PÍOHORa^, ve kterých
Q znamená atom kyslíku nebo atom síry,
Ra až Rn nezávisle znamenají atom vodíku, benzylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu nebo skupina NRbRc, skupina
NReRf, skupina NRiRj nebo skupina NRlRm nezávisle znamená cyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující 1-pyrrolidinylovou skupinu, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu nebo
1- piperazinylovou skupinu, která může nést nižší alkylový substituent v poloze 4, nebo skupina NReRf nezávisle znamená cyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující 2-pyrrolidinon-1-ylovou skupinu, sukcinimido-skupinu, oxazolidir2- on-3-ylovou skupinu, 2-benzoxazolinon-3-ylovou skupinu, ftalimido-skupinu a cis-hexahydroftalimido-skupinu, a r1 až R4 nezávisle znamenají trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, kde arylová nebo heteroarylová skupina může nést jeden nebo více substituentů zvolených z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, hydroxy-skupinu, niž”' alkoxylovou skupinu, atom halogenu nebo trif luormethy lovo;, skupinu, a r6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, která nemá žádný terciární atom uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, kde arylová nebo heteroarylová skupina nezávisle může nést jedennebo více substituentů definovaných pro skupinu A nebo její arylový nebo heteroarylový zbytek, s výhradou, že žádný alifatický atom uhlíku není připojen k více než jednomu atomu dusíku nebo atomu kyslíku s výjimkou případu, kdy je částí cyklického ketalu nebo kdy atom dusíku nese karbonylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl v případě, kdy sloučenina obecného vzorce I má kyselý nebo bázický charakter.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou zde použity následující definice.
Atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Alkylová skupina, alkoxylová skupina a další takové skupiny zahrnují jak přímé, tak i rozvětvené skupiny, avšak odkaz na individuální skupinu, například na propylovou skupinu, zahrnuje pouze přímou (normální) verzi této skupiny a je-li žádoucí učinit odkaz na rozvětvenou verzi takové skupiny, potom je to nezbytné specifikovat v názvů této skupiny, například použitím označení isopropylová skupina.
Nižší alkylová skupina a nižší alkoxylové skupina zahrne skupiny obsahující jeden až asi čtyři uhlíkové atomy.
Nižší acyloxy-skupina se vztahuje ke skupině obsahující jeden až asi pět uhlíkových atomů.
Arylová skupina znamená fenylovou skupinu nebo ortho-kondenzovaný bicyklickou karbocyklickou skupinu obsahující asi devět až deset kruhových atomů, ve které je alespoň jeden kruh tvořen aromatickým kruhem.
Heteroarylová skupina zahrnuje skupinu připojenou prostřednictvím kruhového uhlíkového atomu monocyklického aromatického kruhu obsahujícího pět nebo šest kruhových atomů tvořených atomy uhlíku a jedním až čtyřmi heteroatomy zvolenými z ‘.množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, jakož i od tohoto kruhu odvozenou skupinu ortho-kondenzovaného bicyklického heterocyklů s asi osmi až desíti kruhovými atomy, zejména benz-derivát nebo skupinu odvozenou zkondenzováním propylenových, trimethylenových nebo tetramethylenových diradikálů, jakož i jejich stabilní N-oxid.
Je třeba uvést, že vzhledem k asymetricky substituovanému uhlíkovému atomu v chirálním centru označeném v obecném vzorci hvězdičkou mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat a být izolovány v opticky aktivní formě nebo ve formě racemických směsí. Jestliže sloučenina obecného vzorce I obsahuje další chirální prvek, potom taková sloučenina obecného vzorce I může existovat a být izolována ve formě diastereomerní směsi nebo ve formě samotného diastereomru. Je samozřejmé, že vynález zahrnuje jak sloučeninu obecného vzorce I ve formě směsi diasteromerů nebo ve formě individuálního diastereomerú, tak i sloučeninu obecného vzorce I ve formě směsi enantiomerů nebo ve formě individuálního enantiomeru.
V případě, že ϊ<θ znamená isopropylovou skupinu, potom může být sloučenina obecného vzorce I považována za alanyltrifluormethanový derivát. Obecně je výhodná sloučenina obecného vzorce I mající (S)-konfiguraci v chirálním centru označeném hvězdičkou, což odpovídá L-alanylové konfiguraci. V souladu s tím může být vý hodné použít sloučeninu obecného vzorce I ve formě, která je charakterizována obsahem například alespoň 95%, 98% nebo 99% enantio merního přebytku (ee) (S)-formy. Avšak vzhledem k interkonvertibilitě (S)-isomeru a (R)-isomeru pouhou epimerací chirálního centra označeného v obecném vzorci I hvězdičkou může být výhodné použít sloučeninu obecného vzorce I ve formě směsi (S)-isomeru a (R)-isoraeru v chirálním centru označeném v obecném vzorci I hvězdičkou.
Pro odborníka v daném oboru je zřejmé, že trifluormethylketon obecného vzorce I může existovat jako solvát, zejména hydrát, přičemž i takový solvát sloučeniny obecného vzorce I spadá do rozsahu vynálezu.
Sloučenina obecného vzorce I může vykazovat polymorfii. Kromě již výše zmíněného ketonového solvátu může tato sloučenina tvořit i další solváty. Sloučenina může existovat ve více než jedné tautomerní formě. Je třeba proto uvést, že vynález zahrnuje libovolnou racemickou nebo opticky aktivní formu, libovolnou polymorfní formu a libovolný tautomer nebo libovolný solvát nebo jejich směs, které mají inhibiční vlastnosti vzhledem k lidské leukocyt-elastáze, přičemž je velmi dobře známo, jak připravit opticky aktivní formy (například štěpením racemické formy nebo syntézou z opticky aktivních výchozích látek) a jak pomocí standardních dále uvedených testů stanovit inhibiční vlastnosti vůči lidské leukocyt-elastáze.
Je výhodné, jestliže obecné substituenty Κθ, R a R** neobsahují nebo nezavádí do molekuly žádný další chirální prvek kromě chirálního centra označeného v obecném vzorci I hvězdičkou.
Dále uvedené specifické významy jednotlivých obecných substituentů slouží pouze pro ilustraci a nevylučují tedy další významy, které byly pro tyto obecné substituenty definovány v rámci specifikace obecného vzorce I.
Specifickými významy obecného substituentu R° jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo isobutylová skupina.
Specifickými vyznamy obecného substituentu W jsou přímá vazba a imino-skupina.
Specifickými významy obecného substituentu G jsou alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy, arylalkylová skupina, ve které alkylova skupina obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, a heteroarylalkylová skupina, ve ktere alkylova skupina obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, které mohou nést jeden nebo více substituentů, které byly definovány výše pro obecný substituent G nebo jeho část.
Specifickými významy alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terč.butylová skupina, pentylová .skupina, 3-methylbutyiová skupina, 1-ethylpropylová skupina, hexylová skupina nebo 4-methylpentylová skupina.
Specifickými významy čykloalkylové skupiny se 3 až 6 uhlíkovými atomy jsou cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.
Specifickými významy alkylového zbytku s 1 až 3 uhlíkovými atomy cykloalkylalkylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylalkylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo heteroarylalkylo vé skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, jsou methylenová skupina, ethylenová skupina nebo trimethylenová skupina.
Specifickými významy arylové skupiny jsou fenylová skupina, indenylová skupina nebo naftylová skupina.
Specifickými významy heteroarylové skupiny jsou furylová skupina, imidazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyridylová skupina (nebo její N-oxid), thienylová skupina, pyrimidinylová skupina (nebo její N-oxid), indolylová skupina nebo chinolinylová skupina (nebo její N-oxid).
Specifickými významy nižší alkylové skupiny jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina nebo terč.butylová skupina .
Specifickým významem nižší acyloxy-skupiny je acetoxy-skupina.
Specifickými významy nižší alkoxylové skupiny jsou methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, isopropoxylová skupina nebo terč.butoxylová skupina.
Specifickými významy atomu halogenu jsou atom bromu, atom chloru a atom fluoru.
Specifickým významem seskupení A.X je 2,2,2-trifluorethoxvlová skupina.
Specifickými významy skupiny COORa jsou karboxylové skupina nebo methoxykarbonylová skupina.
Specifickými významy skupiny CONRbRc jsou karbamoylová skupina nebo Ν,Ν-dimethylkarbamoylová skupina.
Specifickým významem skupiny NRgCOR je trifluoracetylaminová skupina.
Specifickými významy skupiny CONRdSO2R1 jsou N-fenylsulfonyl karbamoylová skupina a N-(4-chlorfenylsulfonyl)karbamoylová skupina.
Specifickými významy seskupení A.X jsou tris(hydroxymethyl)methylaminová skupina, tris(acetoxymethyl)methylaminová skupina a 2,2-bis(hydroxymethyl)propoxylová skupina.
Specifickými významy seskupení D.W jsou 2,2,2-trifluorethylaminová skupina a 3,3,3-trifluorpropylová skupina.
g
Specifickými významy obecného substituentu R jsou například isopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, kde fenylová nebo heteroarylová skupina mohou nést jeden nebo dva výše definované substituenty.
Specifičtějším významem obecného substituentu R° je isopropylová skupina.
Specifičtějším významem seskupení A.X- je 2,2,2-trifluorethoxylová skupina.
Specifičtějším významem obecného substituentu J je atom kyslíku.
Specifičtějším významem obecného substituentu X je přímá vazba, imino-skupina nebo oxy-skupina.
Specifičtějším významem obecného substituentu A je methylová skupina, ethylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, 5tetrazolylová skupina, thiazolylová skupina, pyridylmethylová skupina, thenylová skupina, 5-tetrazolylmethylová skupina, 2-(pyri.dyl)ethylová skupina, 2-(thienyl)ethylová skupina nebo 2-(thiazolyl) ethylová skupina, kde fenylová nebo-heteroarylová skupina mohou nést jeden nebo dva atomy halogenu nebo methylové skupiny, přičemž skupina A může nést substituent zvolený z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, methoxylovou skupinu, terc.butoxylovou skupinu, acetoxy-skupinu, pivaloyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, 2-(dimethylamino) ethoxykarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, methylsulfonylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, N-methylsulfonylkarbamoylovou skupinu, N-fenylsulfonylkarbamoylovou skupinu, aminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, oxazolidin-2-on-3-ylovou skupinu, acetylaminovou skupinu, trifluoracetylaminovou skupinu, ureido-skupinu, methylsulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, dimethylfosforylovou skupinu a diethylfosforylovou skupinu.
Specifičtějšími významy seskupení DW- jsou 2,2,2-trifluorethylaminová skupina a 3,3,3-trifluorpropylová skupina.
Specifičtějšími významy obecného substituentu D jsou me10 thylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, terc.butylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, 5-tetrazolylová skupina, thiazolylová skupina, chinolinylová skupina, pyridylmethylová skupina, thenylová skupina, 5tetrazolylmethylová skupina, 2-(pyridyl)ethylová skupina, 2(thienyl)ethylová skupina nebo 2-(thiazolyl)ethylová skupina, přičemž fenylová skupina nebo heteroarylová skupina mohou nést jeden nebo dva atomy halogenu nebo methylové skupiny a skupina D může nést substituent zvolený z množiny zahrnující hydroxyskupinu, terc.butoxylovou skupinu, acetoxy-skupinu, pivaloyloxyskupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylo vou skupinu, 2-(dimethylamino)ethoxykarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, methylsulfonylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, N-methylsulfonylkarbamoylovou skupinu, N-fenylsulfonylkarbamoylovou skupinu, N-(4-chlorfenylsulfonyl)karbamoylovou skupinu, methylsulfonylaminovou skupinu, aminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, oxazolidin-2-on-3-ylovou skupinu, acetylaminovou skupinu, trifluoracetylaminovou skupinu, ureido-skupinu, methylsulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, dimethylfosforylovou skupinu nebo diethylfosforylovou skupinu.
Specifičtějšími významy obecného substituentu G jsou methylová skupina, ethylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, thenylová skupina, 5-tetrazolylmethylová skupina nebo 2-(pyridyl)ethylová skupina, kde alkylový uhlíkový atom může nést oxo-skupinu a kde fenylová skupina nebo heteroarylová skupina může nést jeden nebo dva atomy halogenu nebo methylové skupiny, přičemž skupina G může nést substituent zvolený z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, methoxylovou skupinu, acetoxy-skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu fenylkarbamoylovou skupinu, pyridylkarbamoylovou skupinu, methylsulfonylaminovou skupinu, aminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, acetylaminovou skupinu, nikotinoylaminovou skupinu a trifluoracetylaminovou skupinu.
Specifickými významy obecného substituentu R jsou například atom vodíku, formylová skupina, trifluoracetylová skupina,
2,2,2-trifluorethoxykarbonylová skupina, hydroxyoxalylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina, 2-methoxyethoxykarbonylová skupina,
4-fluorfenoxykarbonylová skupina, 4-bromfenoxykarbonylová skupina, 4-methoxyfenoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 4-fluorbenzyloxykarbonylová skupina, 4-pyridylmethoxykarbonylová skupina, 3-methylpyrid-4-ylmethoxykarbonylová skupina,
2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylová skupina, 2-pyridylmethoxykarbonylová skupina, 6-methylpyrid-2-ylmethoxykarbonylová skupina, 2-dimethylaminoethoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, karbamoylmethylaminokarbonylová skupina, 4-(N-fenylsulfonylkarbamoyl)fenylacetylová skupina, methylthiokarbonylová skupina, sulfo-skupina, aminosulfonylová skupina, dimethylaminosulfonyli. vá skupina, 2,2,2-trifluorethylaminosulfonylová skupina, 3,3,3trifluorethylsulfonylová skupina, trifluormethylsulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina (která může nést methoxykarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo ethylsulfonylovou skupinu jako substituent), methylaminosulfonylová skupina, isopropylaminosulfonylová skupina, butylsulfonylová skupina, butylaminosulfonylová skupina, terč.butylaminosulfonylová skupina, cyklohexylaminosulfonylová skupina, fenylsulfonylová skupina (ve které fenylová skupina může nést jako substituent v poloze 3 nebo 4 atom chloru, nitro-skupinu, aminovou skupinu, formylaminovou skupinu, acetylaminovou skupinu, trifluoracetylaminovou skupinu, methoxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, N-(4-chlorfenylsulfonyl ) karbamoylovou skupinu nebo methylsulfonylaminovou skupinu), anilino-skupinu, pyridylsulfonylovou skupinu, chinolinylsulfonylovou skupinu, benzylsulfonylovou skupinu (ve které fenylový kruh může nést jako substituent v poloze 3 nebo 4 nitro-skupinu nebo aminovou skupinu), pyridylmethylsulfonylová skupina, 2-(pyri dyl)ethylsulfonylová skupina, benzylaminosulfonylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo pyridylmethylová skupina.
Specifičtějšími významy obecného substituentu R jsou například atom vodíku, formylová skupina, trifluoracetylová skupina,
2,2,2-trifluorethoxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina, 2-methoxyethoxykarbonylová skupina, 4-bromfenoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylová skupina, methylthiokarbonylová skupina, terc.butylaminosulfonylová skupina, 4-acetylaminofenylsulfonylová skupina, 4-/N-(4-chlorfenylsulfonyl)karbamoyl/fenylsulfonylová skupina, benzylsulfonylová skupina, benzylaminosulfonylová skupina nebo ethylová skupina.
Specifickou skupinou sloučenin obecného vzorce I je skupina, , o g ve které R a R mají některý z výše uvedených významů a R znamená 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, kde fenylová skupina může nést jeden nebo dva atomy halogenu, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, hydroxy-skupiny, methoxylové skupiny, terč.butoxylové skupiny, methoxykarbonylová skupiny nebo karboxylové skupiny jako substituenty. R^ zejména znamená fenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu nebo 2-thienylovou skupinu.
Specifičtější skupinou sloučenin obecného vzorce I je skupina, ve které R° znamená isopropylovou skupinu, R znamená atom vodíku, formylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonylovou skupinu, methylthiokarbonylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a R® znamená 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, kde fenylová skupina může nést jako substituenty jeden nebo dva atomy halogenu, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, hydroxy-skupiny, methoxylové skupiny, terč.butoxylové skupiny, methoxykarbonylové skupiny nebo karboxylové skupiny, přičemž R^ zejména znamená fenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu nebo 2-thienylovou skupinu.
Specifické příklady sloučenin obecného vzorce I jsou popsané v dále uvedených příkladech. Z těchto sloučenin jsou vzhledem k účinnosti stanovené při testech in vivo obzvláště zajímavé slou13 ceniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli uvedené v příkladech 12, 15, 51, 82, 99, 100, 102, 106, 157 a 159.
Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I kyselého charakteru je vytvořena s bází, která poskytuje farmaceuticky přijatelný kationt, a zahrnuje soli alkalických kovů (zejm: na lithnou sůl, sodnou sůl a draselnou sůl), soli kovů alkalickýcr. zemin (zejména vápenatou sůl a hořečnatou sůl), hlinitou sůl a amonnou sůl, jakož i soli vytvořené s vhodnými organickými bázemi, jakými jsou triethylamin, morfolin, piperidin a triethanolamin. Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I bázického charakteru zahrnuje adiční sůl s kyselinou vytvořenou s kyselinou poskytující farmaceuticky přijatelný aniont, jakou je například silná kyselina, jakou je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná.
Sloučenina obecného vzorce I může být připravena způsoby, které zahrnují způsoby známé v organické chemii pro přípravu strukturně analogických heterocyklických a peptidových sloučenin Tyto způsoby a meziprodukty, které se používají pro přípravu výše definované sloučeniny obecného vzorce I, tvoří další znak vynálezu a jsou ilustrovány v následující části popisu, přičemž zde uvedené generické skupiny mají výše uvedené významy.
A) Oxidace odpovídajícího alkoholu obecného vzorce II. Jestliže R znamená atom vodíku nebo skupinu G, potom může být výhodné v případě, že aminová skupina není za použitých oxidačních podmínek stabilní, chránit pyridon-3-aminový substituent před oxidací ochrannou skupinou a tuto ochrannou skupinu po oxidaci odstranit. Konvenční methodou v tomto případě je použití přebytku dimethylsulf oxidu a ve vodě rozpustného karbodiimidu a katalyzátoru tvořeného kyselinou dichloroctovou v inertním rozpouštědle, jakým je toluen, při asi okolní teplotě, například použití postupu popsaného v příkladu 1. Další použitelné postupy zahrnují použití alkalického vodného roztoku manganistanu draselného, použití oxalylchloridu, dimethylsulfoxidu a terciárního aminu, použití anhydridu kyseliny octové a dimethylsulfoxidu, použití komplexu oxid chromový/pyridin v methylenchloridu a použití hypervalenčního jodového činidla, jakým je perjodan (periodinane), například 1 ,1,1-triacetoxy-2,1-benzoxidol-3(3H)-on s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu.
B) V případě sloučeniny obecného vzorce I, která obsahuje zbytek N-H, se provede odstranění konvenčním způsobem ochranné skupiny na dusíkovém atomu odpovídající sloučeniny nesoucí konvenční ochrannou skupinu na dusíkovém atomu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která obsahuje zbytek N-H, zejména v případě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, nebo v případě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R má význam obecného substituentu G, ;se odstraní aktivační/protekční skupina Rx z odpovídající sloučeniny obecného vzorce Vb
(Vb)
Rx je skupinou, která chrání a aktivuje k substituci primární aminovou skupinu, přičemž tato skupina je tvořena například benzyloxykarbonylovou skupinou nebo trifluoracetylovou skupinou. Konvenční metody v tomto případě zahrnují například odstranění benzyloxykarbonylové skupiny hydrogenolýzou, jak je to popsáno v dále uvedeném příkladu 6, odstranění benzyloxykarbonylové skupiny působením silné kyseliny, jak je to popsáno v dále uvedeném příkladu 12, například kyselinou trifluormethansulfonovou v inertním rozpouštědle, jakým je dichlormethan, a bázickou hydrolýzu trifluoracetylové skupiny.
C) V případě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená acylovou skupinu, se provede acylace odpovídajícího aminu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku. Vhodné metody v tomto případě zahrnují dále popsané methody pro acylací aminu obecného vzorce XIII
(XIII) například v případě, že J znamená atom kyslíku, použití aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny, jakým je halogenid kyseliny, použití karboxylové kyseliny a kopulačního činidla, použití isokya nátu v případě sloučeniny, ve které X znamená imino-skupinu, a použití diaktivovaného derivátu kyseliny uhličité, jakým je například karbonyldiimidazol, fosgen, difosgen(trichlormethylchlorformiát) nebo trifosgen(bis(trichlormethyl)karbonát) s alkoholem obecného vzorce A.OH, thiolem obecného vzorce A.SH nebo aminem obecného vzorce A.NH2 a bází, jakou je triethylamin, nebo v případě, že J znamená atom síry, použití aktivovaného derivátu kyseliny thiokarboxylové, jakým je thionylchlorid nebo nižší alkylester kyseliny dithiové, použití kyseliny thiové a kopulačního činidla, použití isothiokyanátu v případě sloučeniny, ve které X znamená imino-skupinu, a použití diaktivovaného derivátu kyseliny thiouhličité, například dimethyltrithiokarbonátu, s alkoholem obecného vzorce A.OH, thiolem obecného vzorce A.SH nebo aminem obecného vzorce A.NH2· Kromě toho v případě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená acylovou skupinu obecného vzorce A.X.CO- a X znamená oxy-skupinu nebo imino-skupinu, může být acy16 láce provedena převedením odpovídajícího aminu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, na odpovídající isokyanát a následnou reakcí získaného isokyanátu s alkoholem obecného vzorce A.OH resp. aminem obecného vzorce A.NH2 za použití postupu popsaného v dále uvedeném příkladu 7. Při acylaci prováděné za použití isokyanátu, například v případě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená imino-skupinu a J znamená atom kyslíku, může být výhodné použití katalyzátoru, například chloridu mědného, jak je to popsáno v dále uvedeném příkladu 113.
D) V případě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená sulfonylovou skupinu, se provede sulfonylace odpovídajícího aminu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, odpovídající kyselinou sulfonovou obecného vzorce D.W.SO2.OH nebo jejím aktivovaným derivátem, jakým je halogenid kyseliny, zejména sulfonyl- (nebo sulfamoyl-)chlorid obecného vzorce D.W.SO2C1 Tato sulfonylace se vhodně provádí v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jakým je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo toluen, při asi okolní teplotě za použití organické báze, jakou je například triethylamin nebo pyridin, nebo anorganické báze, jakou je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, ve funkci činidla vázajícího kyselinu. V případě, že sulfonylchlorid není komerčně dostupnou látkou, potom může být získán konvenčním způsobem.
Ε) V případě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu G, se provede substituce skupiny L odpovídající sloučeniny obecného vzorce G-L, ve kterém L znamená konvenční odštěpitelnou skupinu, jakou je například atom halogenu, methylsulfonyloxy-skupina, trifluormethylsulfonyloxy-skupina nebo diazoniová skupina, odpovídajícím aminem obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, případně za použití kohvenčního katalyzátoru.
F) V případě sloučeniny obecného vzorce I, která na arylové nebo heteroarylové skupině nese hydroxy-substituent, se provede štěpení alkyletheru nebo acyloxy-esteru odpovídájící«sloučeniny obecného vzorce I, která na arylové nebo heteroarylové skupině nese nižší alkoxy- nebo nižší acyloxy-substituent. Vhodné metody v tomto případě zahrnují například štěpení methoxylové skupiny za použití bromidu boritého nebo pyridiniumchloridu a štěpení terc.bu toxy-skupiny za použití kyseliny trifluoroctové pro alkylether a kyselou nebo alkalickou hydrolýzu acyloxy-skupiny.
G) V případě sloučeniny obecného vzorce I, která nese skupinu obecného vzorce COORa, ve kterém Ra znamená atom vodíku (karboxylová skupina), se provede rozklad esterové skupiny odpovídajícího esteru vytvořeného s vhodnou odstranitelnou ochrannou skupinou kyselinové funkce, například odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ra neznamená atom vodíku. Tento rozklad může být proveden za použití některého z mnoha postupů velmi dobře známých v oboru organické chemie, například alkalickou hydro lýzou za použití hydroxidu lithného nebo hydroxidu sodného nebo hydrogenolýzou benzylesteru.
Η) V případě sloučeniny obecného vzorce X nesoucí zbytek 1 obecného vzorce COORa, CONRbRc, COO(CH2)2NReRf nebo CONRdSO2R , se provede acylace odpovídající sloučeniny obecného vzorce HORa, HNRbRc, HO(CH2)2NReRf nebo HNRdSO2R^ odpovídající kyselinou obecného tvzorce I nesoucí zbytek obecného vzorce COORa, ve kterém Ra znamená atom vodíku, nebo jejím aktivovaným derivátem.
I) V případě sloučeniny obecného vzorce I nesoucí nižší
2 acyloxy-skupinu nebo skupinu obecného vzorce NRgCOR , NRgCOOR ,
NRhCQNRiRj nebo NRkSOjR , se provede acylace nebo sulfonylace odpovídající sloučeniny obecného vzorce I nesoucí hydroxy-skupinu nebo aminovou skupinu obecného vzorce NHRg, NHRh nebo NHRk (tj. aminová skupina obecného vzorce NReRf, ve kterém Re znamená atom vodíku a Rf znamená Rg, Rh nebo Rk) aktivovaným derivátem odpovídající kyseliny obecného vzorce HOCOR^, HOCOOR^, HOCQNRiRj (včetně isokyanátu nebo isothiokyanátu) nebo HOSO2R za použití konvenčního postupu.
J) V případě sloučeniny obecného vzorce I, která nese heteroaryl-N-oxidovou skupinu, se provede oxidace odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, která nese heteroarylovou skupinu, za použití konvenčního oxidačního činidla, jakým je například kyselina peroctové nebo dioxiran v acetonu.
K) V případě sloučeniny obecného vzorce I, která nese primární aminovou skupinu, se provede redukce odpovídající sloučeniny nesoucí nitro-skupinu za použití konvenční redukční metody, jakou je například hydrogenace v přítomnosti hydrogenačniho paladiového katalyzátoru nebo redukce za použití chloridu cínatého nebo železa v kyselině octové.
Jestliže je potom po provedení libovolného z výše uvedených postupů žádoucí připravit farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I mající kyselý nebo bázický charakter, může být tato sůl získána reakcí kyselé nebo bázické formy takové sloučeniny obecného vzorce I s bází resp. kyselinou poskytující fysiologicky přijatelný protiiont nebo libovolným jiným vhodným konvenčním postupem.
V případě, že výchozí látky nezbytné pro provedení výše uvedených postupů nejsou komerčně dostupné, potom mohou být tyto výchozí látky připraveny postupy, které jsou zvolené z množiny zahrnující standardní postupy chemie heterocyklů a peptidů, postupy, které jsou analogické s postupy přípravy známých strukturně podobných sloučenin, a postupy, které jsou analogické s výše popsanými postupy nebo postupy popsanými v dále uvedených příkladech. Za účelem jednotnosti a jednoznačnosti jsou zde uvedené sloučeniny uváděny jako 6-pyrimidonové tautomery (a nikoliv jako 6-hydroxypyrimidinové tautomery).
Je zřejmé, že pro přípravu uvedených výchozích látek je k dispozici několik reakčnich sekvencí. V rámci jedné t těchto možností může být klíčový meziprodukt tvořený kyselinou pyrimidin6-on-1-octovou obecného vzorce III připraven reakční sekvenci ilustrovanou v následujícím reakčnich schématu I a popsanou v dále uvedených příkladech. V tomto reakčním schématu CBZ znamená benzyloxykarbonylovou skupinu.
Reakční schéma I
R6-CN
I
o
Jak je zřejmé z předcházejícího reakčního schématu I, nitril obecného vzorce R CN se převede na odpovídající imidester vzorce IV, ve kterém R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, přičemž tento imidester se vhodně izoluje ve formě hydrochloridu a tento první stupeň se provádí v případě, že uvedený imidester není komerčně dostupný. Reakcí tohoto imidesteru
8 vzorce IV s aminem obecného vzorce K^NCí^R , ve kterém R znamená latentní nebo chráněnou karboxaldehydovou skupinu, jakou je vinylová skupina, dimethoxymethylová skupina nebo diethoxymethylová skupina, se získá odpovídající amidin obecného vzorce V, který se vhodně izoluje ve formě hydrochloridové soli. Cyklizací amidinu obecného vzorce V s diethylethoxymethylenmalonátem se získá odpovídající 1,2-disubstituovaný-6-pyrimidon-5-karboxylát vzorce VI, který se hydrolýzuje na 1,2-disubstituovanou-6pyrimidon-5-karboxylovou kyselinu vzorce VII.
Tato kyselina vzorce VII může být převedena na odpovídající isokyanát vzorce VIII konvenčním postupem, například za použití difenylfosforylazidu v inertním rozpouštědle, jak je to popsáno v dále uvedených příkladech. Výhodně se tento isokyanát vzorce VIII neizoluje, nýbrž se převede na benzylurethan vzorce IX, jak je to rovněž ilustrováno v reakčním schématu I. Je zřejmé, že reakce isokyanátu vzorce VIII se zvoleným alkoholem nebo aminem vzorce A.X.H, ve kterém X znamená oxy-skupinu nebo iminoskupinu poskytne odpovídající produkt obecného vzorce ixa, ve kterém X znamená oxy-skupinu nebo imino-skupinu, a že tento produkt vzorce IXa může být dále zpracován na odpovídající produkt obecného vzorce I za použití jednoho z dále uvedených postupů.
Dalším reakčním stupněm je transformace R° na karboxaldehyd, přičemž se ze sloučeniny vzorce IX získá sloučenina vzorce X. V případě, že R . znamená vinylovou skupinu, potom může být tato transformace provedena za použití N-methylmorfolin-N oxidu a oxidu osmičelého, jak je to popsáno ve stupni e příkladu 1. V případě, že R znamená dimethoxymethylovou skupinu nebo Óiethoxyethyiovou skupinu, potom může být acetal hydrolyzován zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, jak je to popsáno ve stupni f příkladu 8. Oxidace acetaldehydového derivátu obecného vzorce X za účelem získání odpovídající substituované kyseliny octo vé obecného vzorce III se vhodně provádí postupem popsaným ve stupni f příkladu 1 za použití chloritanu sodného jakožto oxidačního činidla.
Zpracování derivátu kyseliny octové obecného vzorce III na odpovídající meziproduktový alkohol obecného vzorce II nebo amin obecného vzorce Vb může být provedeno postupem, který je ilustrován v následujícím reakčnich schématu II. i v tomto reakčním schématu CBZ znamená benzyloxykarbonylovou skupinu.
Reakční schéma II n°
Z předcházejícího reakčního schématu II je zřejmé, že kopulací substituované kyseliny octové obecného vzorce III s aminoalkoholem obecného vzorce XI za použití například postupu, popsaného ve stupni g příkladu 1 se získá odpovídající alkohol obecného vzorce II, ve kterém R znamená benzyloxykarbonylovou skupinu. Oxidace za použití postupu popsaného ve výše uvedeném způsobu A) poskytne odpovídající keton obecného vzorce I, ve kterém R znamená benzyloxykarbonylovou skupinu. Odstraněním benzyloxykarbonylové skupiny, jak je to popsáno ve výše uvedeném způsobu B), například hydrogenolýzou popsanou v příkladu 6, se získá aminoketon obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku.
Alternativně může být alkohol obecného vzorce II, ve kterém R znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, může být převeden na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XII, ve kterém Rp znamená ochrannou skupinu alkoholové funkce, vhodně terc.butyldimethylsilylovou skupinu, například postupem popsaným ve stupni a příkladu 2. Odstraněním benzyloxykarbonylové skupiny sloučeniny obecného vzorce XII konvenčním způsobem, například postupem popsaným ve výše uvedeném způsobu B), se získá odpovídají cí 5-aminopyrimidonový derivát obecného vzorce XIII.
Uvedený 3-áminopyridonový derivát obecného vzorce XIII může být potom acylován, sulfonylován nebo substituován skupinou G za použití koncenčního postupu za vzniku odpovídajícího pyridonu obecného vzorce XIV. Konvenční acylační a sulfonylační metody a metody pro zavedení skupiny R zahrnují methody, které byly popsány výše ve způsobech C), D) a E) pro substituci aminu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku (v případě, že má být získána část bis-sulfonylovaného produktu, potom může být použito za účelem odstranění labilnější druhé sulfonylové skupiny ve vhodném stupni syntézy zpracování vodným roztokem báze při zvýšené teplotě). Odstranění terč.butyldimethylsilylové skupiny za účelem získání odpovídajícího alkoholu obecného vzorce II může být provedeno za použití tetrabutylamoniumfluoridu v inertním rozpouštědle, například postupem popsaným ve stupni d příkladu 2; za účelem pufrování reakčního prostředí může být výhodné použit použít kyselinu octovou.
Alternativně při přípravě meziproduktu obecného vzorce Vb oxidace alkoholu obecného vzorce II, ve kterém R znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve způsobu A), poskytne odpovídající keton obecného vzorce I, ve kterém R znamená benzyloxykarbonylovou skupinu. Odstraněním ochranné skupiny na dusíku v ketonu obecného vzorce I, ve kterém R znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, hydrogenolýzou nebo působením silné kyseliny se získá odpovídající amin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku. Výhodná metoda pro zavedení substituentu R v případě, že znamená skupinu G, zejména když znamená alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, spočívá v použití odpovídá jící sloučeniny, ve které pyrimidon-5-aminový substituent nese aktivační/ochrannou skupinu vzorce Rx, například benzyloxykarbonylovou nebo trifluoracetylovou skupinu. Takto acylace sloučeni ny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, anhydridem kyseliny trifluoroctové poskytne odpovídající sloučeninu.obecného vzorce Va, ve kterém Rx znamená trifluoracetylovou skupinu, přičemž tato sloučenina může být rovněž připravena alternativní sekvencí reakčních stupňů přes odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIII. Je třeba uvést, že každá sloučenina obecného vzorce Va, ve kterém Rx znamená benzyloxykarbonylovou skupinu nebo trifluoracetylovou skupinu, je rovněž sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém R znamená acylovou skupinu. Alkylací za použití odpovídajícího činidla vzorce G.L, kde G znamená alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, se potom získá odpovídající meziprodukt obecného vzorce Vb.
Trifluormethylaminoalkoholy obecného vzorce XI nezbytné pro výše uvedené syntézní postupy mohou být připraveny známými postupy. Tak například 3-amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanol {ve formě hydrochloridové soli) může být vhodně získán postupem, který je popsán v patentovém spisu US 4,910,190 v příkladu 4 (jako jediný diastereomer) nebo v příkladu 6 (jako jediný enantiomer jediného diastereomeru). V případě, že je žádoucí provést chirální syntézu sloučeniny obecného vzorce I, potom lze tuto syntézu provést za použití jediného enantiomerů ve v podstatě enantiomerně čisté formě a za použití postupů a podmínek bránících epimeraci v chirálním centru označeném v obecném vzorci hvězdičkou.
Rovněž může být případně žádoucí použít ochrannou skupinu v průběhu alespoň části nebo celých výše uvedených postupů; tato ochranná skupina může být potom odstraněna ve stupni, kdy dochází k vytvoření finální sloučeniny nebo požadované výchozí látky.
Pro odborníka v daném oboru je zřejmé, že pořadí reakčnich stupňů v reakčnich sekvencích vedoucích k výchozím látkám a finálním produktům může být měněno s ohledem na použité kopulační, racemizační a deprotečkní metody.
Užitečnost sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli (dále budou obě tyto verze sloučeniny uváděny společným označením Sloučenina) může bý demonstrována standardními testy a klinickými studiemi, zahrnujícími i dále uvedené testy.
Měření inhibični schopnosti
Potence Sloučeniny působit jako inhibitor lidské leukocyt-elastázy (HLE) na nízkomolekulárním peptidovém substrátovém methoxy-sukcinyl-alanyl-alanyl-prolyl-valin-p-nitroanilidu se stanoví postupem popsaným v patentovém spisu US 4,910,190. Potence inhibitoru se vyhodnotí získáním kinetické determinace disociační konstanty komplexu vytvořeného interakcí inhibitoru s lidskou leukocyt-elastázou. V případě, že se zjistí, že Sloučenina je pomalu se vázající onhibitor lidské leukocytelastázy, potom se provedou speciální metody analýzy za účelem přesného stanovení disociační konstanty ÍC pro inhibici lidské leukocyt-elastázy, které jsou popsané v patentu US
4,910,190. Obecně mají disociační konstanty K. testovaných — 7
Sloučenin hodnotu asi 10 nebo mnohem nižší. Tak napři26 klad pro Sloučeninu z příkladu 51 byla stanovena disociační konstanta IL = 27 nM.
Modelová akutní leze plic
Živočišné modely emfysemu plic zahrnují intratracheální (i.t.) podání elastolytické proteázy za účelem pozvolna progresivní destrukční leze plic. Tyto leze jsou normálně vyhodnocovány po dobu několika týdnů až několika měsíců po počátečním intratracheálním podáním činidla způsobujícího uvedenou lezi. Tyto proteázy však rovněž indukují lézi, která je zřejmá již v průběhu několika prvních hodin. Tato časná leze je zpočátku hemorrhagická, potom přechází ke konci prvních 24 hodin do zánětové leze, která se první týden po aplikaci činidla způsujícího lezi rozptýlí. Za účelem využití uvedené časné léze byl použit následující model.
Křečkové se nejdříve mírně anestetizují Brevitalem. Potom se jim přímo do průdušnice podá buč samotný fosfátem pufrovaný fysiologicky roztok (PBS), pH 7,4 nebo tento roztok obsahující lidskou leukocyt-elastázu (HLE). Po 24 hodinách se pokusná zvířata utratí, načež se jim odeberou plíce, které se pečlivě zbaví přilehlé vnější tkámš. Po určení hmotnosti plíce za vlhka se plíce promyjí fosfátem pufrovaným fysiologickým roztokem, načež se stanový celkové počty vymytých červených a bílých krvinek. Uvedené hodnoty hmotnosti vlhké plíce a celkových počtů vymytých červených a bílých krvinek rostou se zvyšující se dávkou podané HLE.
Sloučeniny, které jsou účinnými inhibitory lidské leukocyt-elastázy mohou eliminovat nebo snížit rozsah enzymem-indukované leze, což se projeví snížením hmotnosti vlhké plíce a celkového počtu vymytých červených a bílých krvinek vzhledem k hodnotám, které se za stejných podmínek získají v případě, kdy byla podána samotná lidská leukocyt-elastáza. Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyhodnoceny jejich intracheálním podáním ve formě roztoku nebo suspenze ve fosfátem pufrovaném fysiologickém roztoku nebo suspenzi ve fosfátem fufrovaném fysiologickém roztoku a to bučí současně s podáním lidské leukocyt-elastázy (440 /Ug) nebo v různých okamžicích před tímto podáním anebo jejich intravenózním nebo perorálním podáním ve formě roztoků v různých okamžicích před podáním lidské leukocyt-elastázy (lOO^ug) a to za účelem stanovení jejich schopnosti eliminovat lezi indukovanou lidskou leukocyt-elastázou. Roztok Sloučeniny se vhodně připraví za použití 10% polyethylenglykolu 400 ve fosfátem pufrovaném fysiologickém roztoku nebo 10% polyethylenglykolu 400 ve vodě.
V případě Sloučeniny, která má kyselý nebo bázický charakter, může za účelem získání roztoku takové sloučeniny přidána báze (například roztok hydroxidu sodného) nebo kyselina (například kyselina chlorovodíková). Sloučeniny podle vynálezu způsobují statisticky významné snížení hmotnosti vlhké plíce a počtu vymytých červených a bílých krvinek ve srovnáním s případem, kdy je podána pouze samotná leukocyt-elastáza (tj. bez jejího inhibitoru).
Akutní hemorrhagický test
Při tomto testu se monitoruje pouze stupeň hemorrhagie v plicích po intratracheálním podání lidské neutrofilní elastázy (HNE). Stupeň hemorrhagie se kvantifikuje rozrušením erythrocytů izolovaných v plicní promývací tekutině a srováním získaného výsledku se zředěními veškeré krve křečka. Postupuje se podle protokolu, který je analogický s protokolem popsaným Fletcher-em a kol. v American Rewiew of Respirátory Disease (1990), 141, 672-677
Sloučeniny, u kterých má být demonstrována jejich inhibiční účinnost vůči lidské neutrofilní elastáze in vitro se vhodně připraví pro stanovení postupem, který již byl uveden výše v souvislosti s modelovou akutní leží plic. Tyto sloučeniny jsou potom perorálně podávány samečkovi syrského křečka ve stanovenou dobu, tj. 30 nebo 90 minut před intratracheálním podáním 50/g/zvíře lidské neutrofilní elastázy ve 300/uL fosfátem pufrovaného fysiologického roztoku (PBS), pH 7,4. Čtyři hodiny po podání tohoto enzymu se pokusná zvířata usmrtí předávkováním pentobarbitalu sodného, načež se jim otevře hrudník a vyjmou se plíce a průduš28 nice. Extrahované plíce se potom pomocí tracheální cévky promyjí třemi 2 ml podíly normálního fysiologického roztoku. Zpětně získané promývací podíly se sloučí (asi 5 ml), získané objemy se zaznamenají a potom dkladují při teplotě 4 °C až do okamžiku, kdy se použijí při vlastním stanovení. Za účelem výpočtu množství krve v každém vzorku se roztavené promývací sloučené podíly a vzorek veškeré krve křečka sonifikují (působením ultrazvuku) za účelem rozrušení erythrocytů a příslušně naředí do individuálních jamek 96-jamkové mikrotitrační plotny. Potom se stanoví optické hustoty (OD) rozrušených promývacích podílů a krevních vzorků při vlnové délce 405 nm. Stanoví se poměr (^ul krevní ekvivalent)/ (ml promývacího podílu) srovnáním optické hustoty testovaných vzorků s optickými hustotami standardní křivky, představující závislost optické hustoty na stoupající koncentraci veškeré krve křečka. Celkové /ul-ekvivalenty izolované krve se stanoví pro každý vzorek vynásobením objemu zpětně získané promývací tekutiny výše uvedeným poměrem (/ul krevní ekvivalent)/(ml promývacího podílu). Získané výsledky se potom vyjádří jako procentická inhibiee hemorrhagie pro každou testovanou sloučeninu podanou ve specifikovaném okamžiku před podáním lidské neutrofilní elastázy a ve specifikované dávce a to vzhledem ke kontrolnímu pokusu zahrnujícímu podání pouze fosfátem pufrovaného fysiologického roztoku. Tak například Sloučenina z příkladu 51 poskytuje statisticky významnou inhibici hemorrhagie v případě, že je podána v dávce 2,5 mg/kg 30 nebo 90 minut před podáním lidské neutrofilní elastázy.
Při podávání sloučeni podle vynálezu v dávkách použitých při výše uvedených testech in vivo nebyla pozorována žádná zjevná toxicita.
Je třeba uvést, že využitelnost účinnosti sloučenin podle vynálezu při modelové akutní lezi plic a akutním hemorrhagickém testu se neomezuje pouze na emfysem. Tyto testy naopak demonstrují obecnou inhibiční účinnost in vivo sloučenin podle vynálezu vůči lidské leukocyt-elastáze.
Sloučeniny podle vynálezu, které byly testovány výše uvedeným způsobem, vykazovaly uvedenou inhibiční účinnost alespoň při jednom z výše uvedených testů zahrnujících měření inhibiční schopnosti, modelovou akutní lezi plic a akutní hemorrhagický test. Je třeba poznamenat, že zde vždy není přímá korelace mezi účinostmi sloučenin měřenými jako hodnoty IC testu měření inhibiční schopnosti a sníženými hodnotami celkového počtu vymytých červených a bílých krvinek a hmotnosti vlhké plíce ve srovnání s obdobnými hodnotami získanými při podání pouze samotné lidské leukocyt-elastázy v rámci testu modelové akutní leze plic nebo inhibicí hemorrhagie při akutním hemorrhagickém testu.
Jak již bylo uvedeno výše, je dalším znakem vynálezu farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky účinné množstvé Sloučeniny a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo farmaceutic- - ky přijatelný nosič. Dalším znakem vynálezu je potom způsob použití Sloučeniny podle vynálezu při léčení nemocí nebo stavů, zejména u lidí, při kterých se uplatňuje účinek lidské leukocytelastázy.
Sloučenina podle vynálezu může být podána teplokrevnému živočichu, zejména člověku, který toto podání potřebuje pro léčení nemoci, při které se uplatňuje účinek lidské leukocyt-elastázy ve formě farmaceutické kompozice, která je například obecně popsána v patentu US 4,910,190. Výhodným způsobem podání je práškový nebo kapalný aerosol. Ve formě práškového aerosolu může být Sloučenina podle vynálezu podána stejným způsobem jako natriumcromolyn v turboinhalačním zařízení Spinhaler (které je komerčně dostupné u firmy Fisons Corp., Bedford, Massachusets) v množství asi 0,1 až 50 mg/kapsle, přičemž průměrnému člověku se aplikuje denně 1 až 8 takových kapslí. Každá taková kapsle, která má být použita v uvedeném turboinhalátoru, obsahuje požadované množství Sloučeniny podle vynálezu, přičemž zbytek 20 mg kapsle je tvořen farmaceuticky přijatelným nosičem, jakým je laktóza.
Ve formě kapalného aerosolu může být Sloučenina podle vynálezu podána za použití rozprašovače, jakým je například rozprašovač Retec, ve kterém je roztok rozprašován stlačeným vzduchem. Takový aerosol může být například podáván jednou až asi osm krát denně následujícím způsobem. Rozprašovač se naplní roztokem
Sloučeniny, například 3,5 ml tohoto roztoku obsahujícího 10 mg/ml uvedené sloučeniny. Tento roztok se potom v rozprašovači rozpráší stlačeným vzduchem, přičemž pacient normálně vdechuje (respirační objem) po dobu osmi minut s rozprašovačem u úst.
Alternativním způsobem podání může být perorální nebo parenterální podání, včetně subkutánního depozitu pomocí osmotické pumpy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být vhodně formulovány v perorální nebo parenterální dávkovači formě získané smíšením 10 až 250 mg Sloučeniny/jednotka dávky s konvenčním vehikulem, pomocnou farmaceutickou látkou, pojivém, konzervačním činidlem, stabilizátorem, aromatizující látkou nebo jinou obdobnou látkou akceptovatelnou farmaceutickou praxí, například s látkami popsanými v patentu US 3,755,340. Za účelem parenterálního podání se 3- nebo 4-krát denně aplikuje 1 až 10 mililitrová intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní injekce obsahující asi 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti sloučeniny podle vynálezu. Tato injekce by měla obsahovat sloučeninu podle vynálezu ve vodném isotonickém steril ním roztoku nebo suspenzi, případně obsahující konzervační činidlo, jakým je fenol, nebo solubilizační činidlo, jakým je kyselina ethylendiamintetraoctové (EDTA).
Za účelem parenterálního podání nebo pro použití ve formě aerosolu může být připravena 10 mg/ml vodná formulace kyselé Sloučeniny například rozpuštěním Sloučeniny (10 mg), heptahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného (11,97 mg), dihydrogenfosforečnanu sodného (0,74 mg), chloridu sodného (4,50 mg) a dostatečného množst ví 1N roztoku hydroxidu sodného nebo 0,05M roztoku dihydrogenfosforecnanu sodného k dosažení pH 7,0 až 7,5 v dostatečné množství vody pro injekce k získání 1 ml formulace, následnou aseptickou filtraci a sterilním .skladováním za použití standardních postupů.
Obecně může být Sloučenina podle vynálezu podávána lidem v denní dávce například 5 až 100 mg Sloučeniny ve formě aerosolu, nebo 50 až 1000 mg Sloučeniny intravenózně anebo za použití kombinace obou těchto způsobu podání.
Nicméně je zřejmé, že může být nezbytné měnit podanou dávku Sloučeniny v souladu s vžitou praxí v závislosti na charakteru a závažnosti léčené nemoci, konkurenční terapii a věku a hmotnosti léčeného pacienta. Je rovněž samozřejmé, že může být rovněž použito ekvivalentní množství farmaceuticky přijatelné soli Sloučeniny podle vynálezu. Protokoly pro podávání inhibitorů lidské leukocytelastázy a pro vyhodnocení stavu pacientů jsou popsané v evropských patentových přihláškách s publikačními čísly 458535, 458536, 458537 a 463811 v souvislosti s léčením nebo prevencí cystické fibrózy, ARDS, bronchitidy a hemorrhagie sdružené s akutní nelymfocytní leukémií nebo její terapií. Sloučenina podle vynálezu může být použita pro léčení těchto nemocí a stavů a to buá samotná nebo v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem, které je indikováno pro léčení takové nemoci nebo takového stavu. Za účelem terapeutického nebo profylaktického léčení vaskulárního onemocnění nebo příbuzného stavu u savců, při kterých se uplatňují účinky neutrofilů, může být Sloučenina podle vynálezu podána parenterální cestou a to buá samotná nebo současně nebo sekvenčně s jinými terapeutickými činidly, které jsou v takových případech obvykle podávány.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován formulací patentových nároků.
V těchto příkladech, pokud není výslovně uvedeno jinak:
i) operace prováděné při okolní nebo pokojové teplotě se provádí při teplotě z teplotního rozmezí od 18 do 25 °C, ii) organická rozpouštědla se suší nad bezvodým síranem sodným; odpaření rozpouštědla se provádí v rotační odparce za sníženého tlaku (600 až 4000 Pa) při teplotě lázně nejvýše 60 °C, iii) chromatografie znamená mžikovou chromatografii (metoda Still) prováděnou na silikagelu typu Merck
Kieselgel (Art. 9385 od firmy E.Merck, Darmstadt, Spolková republika Německo); jestliže je uveden kyselý silikagel, je tento materiál na zakázku vyroben firmou J.T. Baker Chemical Co., Phillipsburg, NJ, USA a v případě, že je použit ve formě suspenze ve vodě, má pH asi 6; chromatografie s reverzní fází znamená mžikovou chromatografií na oktadecylsilanem (ODS) ovrstveném nosiči, majícím průměr částic 3274/Um a známém pod označením PREP-40-ODS (Art. 731740-100 od firmy Bodman Chemicals, Aston, PA,USA); chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se provádí na 0,25 mm silikagelových deskách GHLF (Art. 21521 od firmy Analtech, Newark, DE, USA); chromatografie na tenké vrstvě s reverzní fází (RP-TLC) se provádí na deskách Whatman MKC^F (Art.4803-1 10 od firmy Bodman Chemicals), iv) průběh reakcí se obvykle sleduje chromatografií na tenké vrstvě a reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci,
v) teploty tání jsou nekorigované; udané teploty tání jsou teplotamy tání pr'oduktů připravených popsanými postupy; existující polymorfie může mít za následek při některých přípravách izolaci produktů s odlišnými teplotami tání, vi) finální produkty mají uspokojivá nukleární magnetickorezonanční spektra, vii) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nepředstavu jí vždy výtěžky, kterých by mohlo být dosaženo optimalizací sekvence reakčnich stupňů; v případě, že je žádoucí získat větší množství finálního produktu, opakuje se preparační postup tolikrát, kolikrát je zapotřebí, viii) v těch případech, kdy jsou uvedeny údaje nukleárního magnetickorezonančního spektra, jsou tyto údaje uvedeny ve formě hodnot delta pro hlavní diagnostické protony, uvedených v částech per milion (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS), použitému jako vnitřní standard, a stanovených při 250 MHz za použitídg-DMSO jako rozpouštědla; pro tvary signálů jsou použity konvenční zkratky; pro AB spektra jsou uvedeny přímo pozorované posuny, ix) použité chemické symboly mají obvyklé významy, přičemž jsou použity jednotky a symboly soustavy SI,
x) snížené tlaky jsou uvedeny v absolutním tlaku v Pa, zatímco zvýšené tlaky jsou uvedeny v naměřeném tlaku v barech, xi) hmotová spektra (MS) jsou zaznamenána při energii elektronů 70 elektronvoltů v modu chemické ionizace za použití přímé expozice vzorku; ionizace může být provedena nárazem elektronu (El) nebo rychlými atomy (FAB); obecně jsou zaznamenány pouze píky, které indikují základní hmotu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
K roztoku 2-(5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-fenyl-1 ,6dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropylJacetamidu (0,537 g) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodimidu (1,9 g) v toluenu (4 ml) a dimethylsulfoxidu (4 ml) se přidá kyselina dichloroctová (0,33 ml) a rezultující roztok se míchá po dobu 0,5 hodiny. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a vodou, vysuší a odpaří, přičemž se jako zbytek získá bílý pevný produkt, který se promyje směsí etheru a hexanu v objemovém poměru 1:1, při čemž se získá požadovaný 2-(5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2oxopropyl)acetamid.
Výtěžek: 0,330 g.
Chromatografií matečného louhu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru nejdříve 5:95 a potom 10:90 se získá další podíl 2-(5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(3,3,3-trifluor1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidu ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,190 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,46(s,1), (DMSO/D2O) 7,44(m,10),
5,20(s,2),
4,54(m,2),
4,05(d,1),
2,23(m,1),
Q,85(d,3),
0,75(d,3), hmotové spektrum: m/z = 531(M+1), elementární analýza:
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 58,8 4,74 10,5
nalezeno 58,4 4,75 10,6.
2-(5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo~2-fenyl-1,6-dihydro-1pyrimidinyl )’-N- (3,3,3-trif luor-2-hydroxy-1 -isopropylpropyl) acetamidový meziprodukt se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
N-Allylbenzamidinhydrochlorid
K roztoku ethylbenzimidáthydrochloridu (20 g) v methanolu o teplotě 0 °C se přidá allylamin. Získaný roztok se potom nechá stát po dobu dvou dnů při teplotě 5 °C, načež se odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá pevný produkt, který se izoluje a promyje etherem. Tímto způsobem se získá N-allylbenzamidinhydrochlorid ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 21,5 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 10,1(s,1), (300 MHz) 9,68(s,1),
9,29(s,1),
7,72(s,5),
5,92(m,1),
5,35(d,2),
5,26(d,2),
4,14(s,2).
Stupe2 b
Ethyl-1-allyl-2-fenylpyrimidin-6(1H)-on-5-karboxylát
Volná báze N-allylbenzamidinhydrochloridu se uvolní rozpuštěním N-allylbenzimidinhydrochloridu (79,7 g) v 1N vodném rozto-ku hydroxidu sodného. Tato volná báze se potom extrahuje do dichlormethanu, načež se dichlormethanový exktrakt vysuší a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá N-allylbenzamidin.
Výtěžek: 65,2 g.
Tento produkt se přidá k diethylethoxymethylenmalonátu (78 ml) v ethanolu (50 ml). Získaný roztok se potom zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 2 hodin. Roztok se ochladí, zředí ethylacetátem, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a vodou, vysuší a odpaří, načež se získaný pevný podíl izoluje a promyje dvakrát směsí etheru a hexanu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá požadovaný ethyl-1-allyl-2-fenylpyrimídin-6(1H)-on-5-karboxylát ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 62,5 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,56(s,1), (300 MHz) 7,54(m,5),
5,80(m,1),
5,09(3,1),
4,82(4,1),
4,47(4,2),
4,28(q,2),
1,28(t,3).
Stupeň c
Kyselina 1-allyl-2-fenylpyrimidin-6(1H)-on-5-karboxylová
K roztoku ethyl-1-allyl-2-fenylpyrimidin-6(1H)-on-5-karboxylátu (25,6 g) v tetrahydrofuránu (300 ml) o teplotě 0 °C se přidá roztok 0,5N hydroxidu sodného (198 ml). Získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny, načež se nalije do dichlormethanu a organická vrstva se odstraní. Zbývající bazická vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou (na pH 2) a extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy z kyselých extrakcí se vysuší a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá olej, který po přidání etheru vykrystalizuje. Získaný bílý pevný podíl se izoluje a promyje směsí etheru a hexanu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá požadovaná kyselina 1-allyl-2-fenylpyrimidin-6(1H)-on-5-karboxylová. Výtěžek: 11,1 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 13,0(šir.s,1), (300 MHz) 8,69(s,1),
7,58(m,5),
5,82(m,1),
5,16(d,1),
4,87(d,1),
4,51(d,2).
Stupeň d
1-Allyl-5-benzyloxykarbonylamino-2-fenylpyrimid-6(1H)-on
K roztoku kyseliny 1-allyl-2-fenylpyrimidin-6(1H)-on-5karboxylové (30,2 g) a triethylaminu (32,8 ml) v dioxanu (390 ml) se přidá difenylfosforylazid (25,6 ml) a získaný roztok se potom zahřívá na teplotu 100 °C po dobu dvou hodin. Přidá se benzylalkohol (24,5 ml) a získaný roztok se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 12 hodin. Roztok se potom ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, 1N vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá olej, který po přidání etheru vykrystalizuje. Získaný bílý pevný podíl se izoluje a promyje etherem, přičemž se získá požadovaný 1-allyl-S-benzyloxykarbonylamino-Z-f enylpyrimid-6 (1H)-on.
Výtěžek: 25,1 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,93(s,1), (300 MHz) 8,45(s, 1 ) ,
7,43(m,10),
5,75(m,1),
5,18(s,2) ,
5,08(d,1),
4,82(d,1),
4,46(d,2).
Stupeň e
5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinylacetaldehyd
K roztoku 1-allyl-5-benzyloxykarbonylamino-2-fenylpyrimid38
6(1HHonu v tetrahydrofuranu (200 ml) a vodě (30 ml) se přidá N-methylmorfolin-N-oxid (9,82 g) a oxid osmičelý (4,4 ml, 4% ve vodě). Získaný roztok se potom míchá přes noc. Přidá se N-methylmorf olin-N-oxid (1,65 g) a roztok se míchá po dobu 4 hodin.
K roztoku se potom přidá simatan sodný (nasycený vodný roztok, 10 ml) a rozsivková zemina (30 g) a směs se míchá po dobu 0,5 hodiny. Směs se potom zfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá olejový produkt. Tento olej se rozpustí v ethylacetátu a získaný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem sirnatanu sodného, 1N kyselinou chlorovodíkovou a solankou a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá olej. Tento olej se rozpustí v ethanolu (230 ml) a k získanému roztoku se přidá roztok jodistanu sodného (27 g) ve vodě (40 ml). Získaná směs se míchá po dobu dvou hodin, načež se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí v ethylacetátu a získaný roztok se promyje vodou, vysu ší a odpaří, přičemž se získá požadovaný 5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinylacetaldehyd ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 25 g, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,8 (směs ethylacetátu a diethyletheru v objemovém poměru 1:1.
Stupeň f
Kyselina 5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1pyrimidinyloctová
K roztoku 5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinylacetaldehydu (25 g) v terc.butylalkoholu (175 ml) a 2-methy1-2-butenu (148 ml) o teplotě 0 °C se přidá roztok chloritanu sodného (57 g) a monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (67 g) ve vodě (190 ml). Získaná směs se potom míchá po dobu 3 hodin, načež se odpaří, zbylý podíl se zředí ethylacetátem a extrahuje 1N vodným roztokem hydroxidu sodného. Získaný vodný roztok se okyselí na pH 3 kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá bílý pevný produkt, který se promyje směsí etheru a hexanu v objemovém poměru 1:1. Tímto způsobem se získá požadovaná kyselina. Výtěžek: 17,2 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 13,3(s,1), (300 MHz) 9,04(s, 1 ) ,
8,48(s,1 ) ,
7,43(m,10), 5,19(s,2) , 4,51(s,2).
Stupeň g
2-(5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl )-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid
K roztoku kyseliny 5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyloctové (12,9 g), 3-amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanolhydrochloridu (10,6 g), 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (9,2 g) a triethylaminu (9,5 ml) v N,N-dimethyl formamidu (115 ml) o teplotě 25 °C se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (7,8 g). Získaný roztok se míchá po dobu dvou dnů, načež se zředí ethylacetátem, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, 1N vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá bílý pevný produkt, který se izoluje a promyje směsí etheru a hexanu v objemovém poměru 1:1. Tímto způsobem se získá čistý požadovaný 2-(5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1isopropylpropyl)acetamid.
Výtěžek: 15,5 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,95(s,1),
8,45(s,1),
8,00(d,1),
7,45(m,9),
8,51(d,1),
5,18(s,2),
4,46(m,2),
4,10(m,1),
3,82(t,1),
1,72(m,1),
0,86(d,3),
0,73(d,3), hmotové spektrum: m/z = 533(M+1).
Příklad 2
2-(5-Acetamido-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(3,3,3trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
K roztoku 2-(5-acetamido-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl )-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamidu (0,6 g) v toluenu (4 ml) a dimethylsulfoxidu (4 ml) se přidá 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodimid (2,4 g) a kyselina dichloroctová (0,41 ml). Získaný roztok se potom míchá po dobu jedné hodiny, načež se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší a odpaří. Olej, který se získá jako zbytek po odpaření, po přidání etheru vykrystalizuje, načež se bílý pevný produkt izoluje a promyje směsí etheru a hexanu v objemovém poměru 1:1. Tímto způsobem se získá požadovaný 2-(5-acetamido-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl) N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid.
Výtěžek: 0,35 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,77(s,1), (DMSO/D2O) 7,50(m,5),
4,80(d,1),
4,53(d,1),
4,03(m,1),
2,24(m,1),
2,18(s,3),
0,84(d,3),
0,77{d,3), elementární analýza:
C20H21F3N4°4
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 54,8 4,82 12,8
nalezeno 53,9 4,77 12,6.
2-(5-Acetamido-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N (3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamidový meziprodukt se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
2-(5-3enzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl )-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl )acetami
K suspenzi 2-(5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-fenyl1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl ) acetamidu (1,13 g) a 2,6-lutidinu (0,5 ml) v dichlormethanu (5 ml) o teplotě 0 °C se přidá terc.butyldimethylsi lyltrifluormethansulfonát (0,73 ml). Tato směs se potom míchá po dobu 1,5 hodiny, přičemž v průběhu této doby se suspenze změní na roztok. Směs se potom nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá olej, který po přidání směsi etheru a hexanu vykrystalizuje. Získaný bílý pevný produkt se izoluje a promyje hexanem, přičemž se získá požadovaný 2-(5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(2-terc.butyImethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 1,1 g, hmotové spektrum: m/z = 647(M+1).
Stupeň b
2-(5-Amino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(2-tarc.bu tyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid
K roztoku 2-(5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-fanyl-1,6dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,342 trifluor-1-isopropylpropyl)acetamidu (12,4 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) a ethanolu (60 ml) se přidá 10% )hm./hm.) paladium na uhlí (1 g), načež se takto získaná suspenze zavede pod vodíkovou atmosféru (3,4 baru) a třepe se po dobu 12 hodin. Získaný roztok se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru, přičemž se získá olej, který krystalizuje z etheru, přičemž se získá požadovaný 2-(5-amino6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 8,7 g, hmotové spektrum: m/z = 513(M+1).
Stupeň c
2-{5-Acetamido-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(2terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid
K roztoku 2-(5-amino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl )-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl) acetamidu (0,83 g) a triethylaminu (0,45 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) o teplotě 0 °C se přidá acetylchlorid (0,1.7 ml) a získaný roztok se míchá po dobu 0,5 hodiny. Získaná směs se potom nalije do ethylacetátu a roztok se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá 2-(5-acetamido-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1pyrimidinyl)-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1isopropylpropyl)acetamid ve formě pevného pěnového produktu. Výtěžek: 0,86 g, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,4 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95.
Stupeň d
2-(5-Acetamido-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid
K roztoku 2-(5-acetamido-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-143 pyrimidinyl)-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1isopropylpropyl)acetamidu (0,86 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) o teplotě 0 °C se přidá tetrabutylamoniumfluorid (1,95 ml, 1M v tetrahydrofuranu) a získaný roztok se míchá po dobu 5 minut. Směs se potom nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organický roztok se promyje vodou, vysuší a odpaří. Bílý pevný produkt, který se získá jako zbytek po odpaření, se izoluje a promyje směsí etheru a hexanu, přičemž se získá požadovaný 2-(5-acetamido-6oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-hydroxypropyl)acetamid.
Výtěžek: 0,6 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,87(s,1),
8,07(d,1),
7,57(m,5),
4,62(d,1),
4,42(d,1),
4,10(m,1 ),
3,68(t,1 ) ,
2,18(s,3),
1,80(m,1),
0,89(d,3),
0,82(d,3).
Příklad 3
2-/6-Oxo-2-fenyl-5-(4-pyridylmethoxykarbonylamino)-1,6-dihydro1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
Požadovaná sloučenina se připraví z 2-/6-oxo-2-fenyl-5(4-pyridylmethoxykarbonylamino)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamidu za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkla du 1, přičemž se 2-/6-oxo-2-fenyl-5-(4-pyridylmethoxykarbony1amino)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl 2-oxopropyl)acetamid získá ve formě bílého pevného produktu.
i
Výtěžek: 0,6 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,89(d,2), (DMSO/D2O) 8,49(s,1),
8,12(d,2), 7,49(m,7), 5,49(s,2), 4,67(d,1), 4,49(d,1), 4,04(d,1), 2,23(m,1), 0,82(d,3), 0,74(d,3).
Elementární analýza:
C{%) H(%) N(%)
vypočteno 56,5 4,55 13,2
nalezeno 55,6 4,68 13,2
2-/6-oxo-2-fenyl-5-{4-pyridylmethoxykarbonylamino)-1, 6dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamidový meziprodukt se připraví následujícím způsobem. Stupeě a
2-/6-Oxo-2-fenyl-5-(4-pyridylmethoxykarbonylamino)-1,6-dihydro-1pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1isopropylpropy1)acetamid
K roztoku 2-{5-amino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl )-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamidu (1,1 g) a trifosgenu (0,93 g) v dichlormethanu o teplotě 0 °C se přidá triethylamin (2,0 ml) a získaný roztok se míchá po dobu 0,5 hodiny. K tomuto roztoku se přidá 4-pyridykkarbinol a získaný roztok se míchá přes noc. Tento roztok se potom nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Organický roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší a odpaří. Získaný olej se chromatografuje za použití eluční směsi tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, načež se z příslušné frakce eluátu získá požadovaný 2-/6-oxo-2-fényl-5-(4-pyridylmethoxykarbonylamino)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,9 g, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,4 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95).
Stupeň b
2-/6-Oxo-2-fenyl-5-(4-pyridylmethoxykarbonylamino)-1,6-dihydro-1pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid
Tato sloučenina se připraví z 2-/6-oxo-2-fenyl-5-{4-pyridylmethoxykarbonylamino)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-{2-terc.bu tyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamidu postupem, který je analogický s postupem použitým ve stupni d příkladu 2, přičemž se získá čistý 2-/6-oxo-2-fenyl-5-(4-pyridylmethoxykarbonylamino)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor 2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu .
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,23(s,1), (300 MHz) 8,58(d,2),
8,46(s,1),
8,02(d,1),
7,45(m,7),
6,54(d,1),
5,23(s,2),
4,62(d,1),
4,43(d,1),
4,08(m,1),
3,80(t,1),
4,17(m,1),
0,88(d,3),
0,79(d,3).
Příklad 4
2-/6-Οχο-2-fenyl-5-/3-(3-pyridylmethyl)ureido/-1 ,6-dihydro-1pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
2-/6-Oxo-2-feny1-5-/3-(3-pyridylmethyl)ureido/-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropy1propyl)acetamid se zpracuje za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými v příkladu 1. Po chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95 se z příslušné frakce eluátu získá požadovaný 2-/6-oxo-2-feny1-5-/3-(3-pyridylmethyl)ureido/-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
*
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,60(s,1), (DMSO/D2O) 8,42(m,3),
7,71(m,1),
7,47(m,5),
4,58{d,1),
4,39(d,1),
4,31(s,2),
2,20(m,1),
0,83(d,3),
0,77(d,3), elementární analýza: C25H25F3N6°4
C(%) H( %) N(%)
vypočteno 56,6 4,75 15,8
nalezeno 56,1 4,89 15,5.
2-/6-Oxo-2-fenyl-5-/3-(3-pyridylmethyl)ureido/-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropy1-2-hydroxy- . propyl)acetamidový meziprodukt se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
2-/6-Oxo-2-fenyl-5-/3-(3-pyridylmethyl)ureido/-1,6-dihydro-1pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-147 isopropylpropyl)acetamid
2-(5-Amino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N(2-terč.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropyl)acetamid a 3-aminomethylpyridin se zpracují postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni a příkladu 3. Po chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95 se z příslušné frakce eluátu získá 2-/6-oxo-2-fenyl-5-/3-(3-pyridyl)methylureido/-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 647(M+1).
Stupeň b
2-/6-Oxo-2-fenyl-5-/3-(3-pyridylmethyl)ureido/-1,6-dihydro-1pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid
2-/6-Oxo-2-fenyl-5-/3-(3-pyridylmethyl)ureido/-1,6-dihydro
1- pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1isopropylpropyl)acetamid se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni d příkladu 2. Po chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95 se z příslušné frakce eluátu získá 2-/6-oxo-2-fanyl-5-/3-(3-pyridyl)methylureido/-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl) acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 533(M+1).
Příklad 5
2- /6-Oxo-2-fenyl-5-/3-(4-pyridylmethyl)ureido/-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
2-/6-Oxo-2-feny1-5-/3-{4-pyridylmethyl)ureido/-1,6-dihydro- 1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl) acetamid se zpracuje postupem, který je analogický s postu48 pem popsaným v příkladu 1. Po chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90 se z příslušné frakce eluátu získá 2-/6-oxo-2-fenyl5-/3-(4-pyridylmethyl)ureido/-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,58(s,1), (DMSO/D2O) 8,46(šir.s,2),
7,41(m,5),
7,27(d,2),
4,56(d,1),
4,37(d,1),
4,32(s,2) ,
4,00(d,1),
2,20(m,1),
0,79(d,3),
0,73(d,3), hmotové spektrum: m/z = 531(M+1), elementární analáza:
C25H25F3N6°4
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,6 4,75 15,8
nalezeno 55,0 4,88 14,8.
2-/6-Oxo-2-fenyl-5-/3-(4-pyridylmethyl)ureido/-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamidový meziprodukt se připraví následujícím způsobem. Stupeň a
2-/6-Oxo-2-fenyl-5-/3-(4-pyridylmethyl)ureido/-1,6-dihydro-1 pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1isopropylpropyl)acetamid
2-(5-Amino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid a 4-aminomethylpyridin se zpracují postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni a příkladu 3.· Po chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95 se z příslušné frakce eluátu 2-/6-oxo-2-fenyl5-/3-(4-pyridylmethyl)ureido/-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(2terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 647(M+1).
Stupeň b
2-/6-Oxo-2-fenyl-5-/3-(4-pyridylmethyl)ureido/-1,6-dihydro-1pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid
2-/6-Oxo-2-fenyl-5-/3-(4-pyridylmethyl)ureido/-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni d příkladu 2, přičemž se 2-/6-oxo-2-fenyl-5-/3-(3-pyridylmethy1)ureido/-1,6-dihydro-1pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid získá ve formě bílého pevného produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 533(M+1).
Příklad 6
2-(5-Amino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(3,3,3trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
K roztoku 2-(5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-fenyl-1,6dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidu (1,9 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) a ethanolu (50 ml) se přidá 10% (hm./hm.) paladium na uhlí (0,29 g) a získaná suspenze se zavede pod vodíkovou atmosféru (0,75 baru) a pod touto atmosférou se udržuje po dobu 12 hodin. Hydrogenační katalyzátor se potom odstraní filtrací přes rozsivkovou zeminu a rozpouštědlo se odpaří. Rezultující olej se ponechá vykrystalizovat z etheru. Produkt se izoluje a promyje směsí etheru a hexanu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá 2-(5-amino-6-oxo2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 1,14 g, nukleární magneticorezonanční spektrum: 7,38(m,6), (DMSO/D2O) 4,55(d,1),
4,37(d,1),
3,98(m,1), 2,17(m,1), elementární analýza:
C18H19F3N4°3 vypočteno nalezeno
0,79(d,3), 0,72(d,3) ,
C(%) H(%) N(%)
54,5 4,83 14,1
52,2 5,17 13,5.
Příklad 7
2-/6-Oxo-2-fenyl-5-(2-pyridylmethoxykarbonylamino)-1,6-dihydr<
1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
2-(5-Amino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid a 2-pyridylkarbinol se zpracují postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni a příkladu 3. Po chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v obje movém poměru nejdříve 3:97 a nakonec 5:95 (eluční gradient) se z příslušné frakce eluátu získá 2-/6-oxo-2-fenyl-5-(2-pyridylmethoxykarbonylamino)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid ve formě světlehnědého pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,53(d,1), (DMSO/D2O) 8,43(d,1),
7,80(t,1),
7,4(m,7),
5,21(s,2),
4,57(d,1).,
4,47(d,l),
4,02(s,1) ,
2,20(m,1),
0,81(d,3), 0,73(d,3), elementární analýza:
C(%) H( % ) N( % )
vypočteno 56,5 4,55 13,1
nalezeno 55,9 4,62 13,0
Příklad 8
2-/5-Benzyloxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
2-/5-Benzyloxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-hydroxypropyl)acetamid se oxiduje postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, přičemž se získá 2-/5-benzyloxykarbonylamino-2-/4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/ N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,42(s,1),
7,38(9),
5,17(s,2) ,
4,69(d,1) ,
4,41(d,1) ,
4,00(s,1 ) ,
2,19(m,1),
0,81(d,3) ,
0,70(d,3), elementární analýza: C26H24F4N4°5 vypočteno nalezeno
C(%)
56,9
56,0
H(%) N( %)
4,41 10,2
4,43 10,0.
2-/5-benzyloxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl) -6-oxo-1,6dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl )acetamidový meziprodukt se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
Ethyl-4-fluorbenzimidáthydrochlorid
Roztok 4-fluorbenzonitrilu (50 g) v tetrahydrofuranu (300 ml) a ethanolu (60,5 ml) o teplotě 0 °C se nasytí bezvodým plynným chlorovodíkem a získaný roztok se potom ponechá stát přes noc. Roztok se odpaří a zbylý pevný podíl se promyje etherem, přičemž se získá ethyl-4-fluorbenzimidáthydrochlorid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 20 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,27(m,2),
7,51(m,2),
4,63(q,2),
1,47(t,3).
Stupeň b
N-(2,2-Diethoxyethyl)-4-fluorbenzamidin
K roztoku ethyl-4-fluorbenzimidáthydrochloridu (18,5 g) v ethanolu (90 ml) o teplotě 0 °C se přidá aminoacetaldehyddiethylacetal (14,5 ml) a získaný roztok se udržuje přes noc na teplotě 5 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbylý olej se rozpustí v 1N vodném roztoku hydroxidu sodného (200 ml), načeš se získaný roztok extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší a odpaří, přičemž se získá N-(2,2-diethoxyethyl)-4-fluorbenzamidin ve formě oleje.
Výtěžek: 21 g, hmotové spektrum: m/z = 255(M+1).
Stupeň c
Ethyl-1-(2,2-diethoxyethyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrimin-6H(1H)-on5-karboxylát
Tato sloučenina se připraví z diethylethoxymethylenmalonátu a N-(2,2-diethoxyethyl)-4-fluorbenzamidinu postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni b příkladu 1, přičemž se získá ethyl-1-(2,2-diethoxyethyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrimidin6(1H)-on-5-karboxylát ve formě oleje.
Hmotové spektrum: m/z = 379(M+1).
Stupeň d
Kyselina 1 -(2,2-diethoxyethyl)-2-(4-fluorfenyl)pyrimidin-6(1H)on-5-karboxylová
Tato sloučenina se připraví z ethyl-1-(2,2-diethoxyethyl)2-(4-fluorfenyl)pyrimidin-6(1H)-on-5-karboxylátu postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni c příkladu 1, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,66(s,1), (300 MHz) 7,69(m,2),
7,40(m,2),
4,69(t,1),
4,05(d,2),
3,39(m,4),
0,99(t,6).
Stupeň e
5- Benzyloxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1pyrimidinylacetaldehyddiethylacetal
Tato sloučenina se připraví z 1-(2,2-diethoxyethyl)-2(4-fluorfenyl)pyrimidin-6(1H)-on-5-karboxylové kyseliny postupem, který je analogický s postupem použitým ve stupni d příkladu 1, přičemž se získá 5-benzyloxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl)6- oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinylacetaldehyddiethylacetal ve formě bílého pevného produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,6 (směs etheru a hexanu v objemovém poměru 75:25.
Stupeň f
5-Benzyloxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl)~6-oxo-1,6-dihydro-1 pyrimidinylacetaldehyd
Roztok 5-benzyloxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6 dihydro-1-pyrimidinylacetaldehyddiethylacetalu v tetrahydrofuranu (7 ml) a 1N kyselině chlorovodíkové (5 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 18 hodin. Roztok se potom ochladí a neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (pH 6). Roztok se potom extrahuje ethylacetátem a organické extrakty se vysuší a odpaří, přičemž se získá 5-benzyloxykarbonyl amino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinylacetaldehyd ve formě bílého pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,51(s,1),
9,03(s,1),
8,47(s,1 ) ,
7,43(m,9),
5,19(s,2) ,
4,76(s,2).
Stupeň g
Kyselina 5-benzyloxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyloctová
Tato sloučenina se připraví z 5-benzyloxykarbonylamino2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinylacetaldehydu postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni f příkladu 1, přičemž se získá kyselina 5-benzyloxykarbonylamino2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyloctová ve formě bílého pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,Q6(s,1), (300 MHz) 8,46(s,1),
7,42(m,9),
5,19(s,2),
4,52(8,2).
Stupeň h
2-/5-Benzyloxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro1- pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropy1)acetamid
Požadovaná sloučenina se připraví z kyseliny 5-benzyloxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyloctové a 3-amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2-pentanolhydrochloridu postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni g příkladu 1, přičemž se získá 2-/5-benzyloxykarbonylamino-2-(4fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor2- hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,94(s,1),
8,44(s,1),
7,97(d,1),
7,4(m,9),
6,50(d,1),
5,18(s,2),
4,65(d,1),
4,38(d,1),
4,08(m,1),
3,80(t,1),
1,72(m,1),
0,85(d,3),
0,78(d,3).
Příklad 9
2-/2-(4-Fluorfenyl)-6-oxo-5-(4-pyridylmethoxykarbonylamino)-1,6dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl) acetamid
2-/2-(4-Fluorfenyl)-6-oxo-5-(4-pyridylmethoxykarbonylamino)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy1-isopropylpropyl)acetamid se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1. Po chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru zpočátku 5:95 a na konci 7:93 (eluční gra56 dient) se z příslušné frakce eluátu získá 2-/2-(4-fluorfenyl)6-OXO-5-(4-pyridylmethoxykarbonylamino)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/ N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,54(s,1), (DMSO/D20) 8,44(s,1),
7,53(m,2),
7,44(d,2),
7,22(t,2) ,
5,22(3,2) ,
4,70(d,1),
4,49(d,1),
4,01(d,1),
2,20(m,1),
0,85(d,3),
0,72(d,3), elementární analýza:
vypočteno C(%) 54,6 H(%) 4,22 N(%) 12,7
nalezeno 53,6 4,29 12,5.
2-/2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-5-(4-pyridylmethoxykarbonylamino )-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy1-isopropylpropyl)acetamidový meziprodukt se připraví následjícím způsobem.
Stupeň a
2-/5-Benzyloxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro1-pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor1-isopropylpropyl)acetamid
2-/5-Benzyloxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6dihydro-1-pyrididinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl ) acetamid se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni a příkladu 2, přičemž se získá 2-/5benzyloxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-py57 rimidiny1/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1isopropylpropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 665(M+1).
Stupeň b
2-/5-Amino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid
2-/5-Benzyloxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni b příkladu 2, přičemž se získá 2-/5-amino-2-(4-fluorfenyl)-6-OXO-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl ) acetamid ve formě šedobílého pevného produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 531(M+1).
Stupeň c
2-/2-(4-Fluorfenyl)-6-oxo-5-(4-pyridylmethoxykarbonylamino)1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid
2-/5-Amino-2- (4-f luorf enyl) -6-oxo-1 ,.6-dihydro-1 -pyrimidinyl/ N—(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid a 4-pyridylkarbinol se zpracují postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni a příkladu 3. Po chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95 se z příslušné frakce eluátu získá 2-/2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-5-(4-pyridylmethoxykarbonylamino )-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsily1 oxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid ve formě žlutého pevného produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 666(M+1).
Stupeň d
2-/2-(4-Fluorfenyl)-6-oxo-5-(4-pyridylmethoxykarbonylamino)58
1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid
2-/2-(4-Fluorfenyl)-6-oxo-5-(4-pyridylmethoxykarbonylamino)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid se zpracuje postupem popsaným ve stupni d příkladu 2. Po chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru zpočátku 5:95 a nakonec 7:93 (eluční gradient) se z příslušné frakce eluátu získá 2-/2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-5-(4pyridylmethoxykarbonylamino)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 552(M+1).
Příklad 10
2-/2-(4-Fluorfenyl)-6-oxo-5-(2-pyridylmethoxykarbonylamino)dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
2-/2-(4-Fluorfenyl)-6-oxo-5-(2-pyridylmethoxykarbonylamino )-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1isopropylpropyl)acetamid se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1. Po chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru zpočátku 0:100, potom 5:95 a nakonec 7:93 (eluční gradient) se z příslušné frakce eluátu získá 2-/2-(4-fluor fenyl)-6-oxo-5-(2-pyridylmethoxykarbonylamino)-1,6-dihydro-1pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,54(d,2), (DMSO/D2O) 8,43(s,1),
7,82(m,1),
7,53(m,3),
7,30(m,3),
5,22(8,2),
4,62(d,1),
4,42(d,1), elementární analýza:
vypočteno nalezeno
C(%)
54,6
54,0
4,00(d,1) 2,19(m,1) 0,81(d,3) 0,70(d,3)
H(%)
4,22
4,56
N(% ) 12,7 12,2.
2-/2-(4-fluorfenyl) -6-oxo-5-(2-pyridylmethoxykarbonylamino)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1isopropylpropyl)acetamidový meziprodukt se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
2-/2-(4-Fluorfenyl)-6-oxo-5-(2-pyridylmethoxykarbonylamino)dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trx fluor-1-isopropylpropyl)acetamid
2-/5-Amino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3-trifluor-1-isopropy1propylacetamid a 2-pyridylkarbinol se zpracují postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni a příkladu 3. Po chro matografii za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru zpočátku 2:98 a potom 5:95 (eluční gradient), přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá 2-/2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-5-(2-pyridylmethoxykarbonylamino)1.6- dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy3,3,3-trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid ve formě gumovitého produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 666(M+1).
Stupeň b
2-/2-(4-Fluorfenyl)-6-oxo-5-{2-pyridylmethoxykarbonylamino)1.6- dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl )acetamid
2-/2-(4-Fluorfenyl)-6-oxo-5-(2-pyridylmethoxykarbonylamino) 1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(2-terc.butyldimethylsilyloxy-3,3,3trifluor-1-isopropylpropyl)acetamid se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni d příkladu 2, přičemž se získá 2-/2-(4-fluorfenyl)-6-ΟΧΟ-5-(2-pyridylmethoxykarbonylamino) -1 ,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 552(M+1).
Příklad 11
2-/5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro-1pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
2-/5-3enzyloxykarbonylamino-6-oxo~2-(2-thienyl)-1,6-dihydro- 1-pyrimidinyl)-N-(, 3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl) acetamid se oxiduje za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1. Po chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru zpočátku 15:85 a potom 30:70 (eluční gradient) se z odpovádající frakce eluátu získá 2-/5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(3,3,3trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,41(s,1), (DMSO/D2O) 7,79(d,1),
7,35(m,6),
7,10(m,1),
5,17(s,2),
4,90(d,1),
4,76(d,1),
4,08(d,1),
2,25(m,1),
0,90(d,3),
0,75(d,3), elementární analýza:
^24^23^3^4^5^
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,7 4,32 10,4
nalezeno 52,4 4,49 10,2.
2-/5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro- 1-pyrimidiny1/-N-{3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
Ethyl-2-thiofenkarboximidáthydrochlorid
2-Thiofenkarbonitril se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni a příkladu 8, přičemž se získá ethyl-2-thiofenkarboximidáthydrochlorid ve formě bílého pevného produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 156(M+1).
Stupeň b
N- (2,2-Dimethoxyethyl)-2-thiofenkarboximidin
Ethyl-2-thiofenkarboximidáthydrochlorid a aminoacetaldehyd dimethylacetal se zpracují postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni b příkladu 8, přičemž se získá N-(. dimethoxyethyl)-2-thiofenkarboximidát ve formě bílého pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,07(m,1), (300 MHz, DMSO/D2O) 7,91(m,1),
7,33(m,1),
4,67(t,1),
3,84(s,6),
3,60(d,2).
Stupeň c
Ethyl-1-(2,2-dimethoxyethy1)-2-(2-thienyl)pyrimidin-6(1H)-on5-karboxylát
Ν-(2,2-Dimethoxyethyl)-2-thiofenkarboximidát a diethylethoxymethylenmalonát se zpracují postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni b příkladu 1, přičemž se získá ethyl-1-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(2-thieny1)pyrimidin-6(1H)-on-5karboxylát ve formě žlutého pevného produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 339(M+1).
Stupeň d
Kyselina 1-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(2-thienyl)pyrimidin-6(1H)-on5-karboxylová
K roztoku ethyl-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(2-thienyl)pyrimidin-6 ( lH)-on-5-karboxylátu v pyridinu (33 ml) se přidá jodid lithný (3,32 g) a získaná směs se zahřívá přes noc na teplotu 110 °C. Pyridin se potom odpaří a zvývající stopy pyridinu se odstraní odpařením s toluenem. Zbytek se rozpustí v 1N kyselině chlorovodíkové a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Roztok se vysuší a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá olej, který krystalizuje z etheru. Tímto způsobem se získá kyselina 1-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(2-thienyl)pyrimidin-6(1H)-on-5karboxylová ve formě hnědého pevného produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 311(M+1).
Stupeň e
5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinylacetaldehyddimethylacetal
Kyselina 1-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(2-thienyl)pyrimidin6(1H)-on-5-karboxylová se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni d příkladu 1. Po chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí etheru a hexanu v objemovém poměru nejdříve 25:75 a potom 80:20 (eluční gradient) se získá 5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro- 1 -pyr imidinylacetaldehyddimethylacetal ve formě žlutého pev ného produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 416(M+1).
Stupeň f
5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinylacetaldehyd
5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro1-pyrimidinylacetaldehyddimethylacetal se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni f příkladu 8, přičemž se získá 5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl
1.6- dihydro-1-pyrimidinylacetaldehyd ve formě žlutého pěnového produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 370(M+1).
Stupeň g
Kyselina 5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro- 1 -pyrimidinyloctová
5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro1- pyrimidinylacetaldehyd se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni f příkladu 1, přičemž se získá kyselina 5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6dihydro-1-pyrimidinyloctová ve formě žlutého pevného produktu. Hmotové spektrum: m/z = 386(M+1).
Stupeň h
2- /5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro-1pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid
Kyselina 5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)1.6- dihydro-1-pyrimidinyloctová a 3-amino-1,1,1-trifluor-4-methyí2pentanolhydrochlorid se zpracují postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni g příkladu 1, přičemž se získá 2-/5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-hydroxypropyl)acetamid ve formě žlutého pevného produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 539(M+1).
Příklad 12
2-/5-Amino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N64 (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
K roztoku 2-/5-benzyloxykarbonylaraino-6-oxo-2-(2-thienyl )-1,6-dihydro-1-pirimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl2-oxopropyl)acetamidu v dichlormethanu (35 ml) a anisolu (1,2 ml) o teplotě 0 °C se přidá kyselina trifluormethansulfonová a získaná suspenze se míchá po dobu 15 minut. Reakce se ukončí přidáním hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje solankou a vysuší. Rozpouštědlo se odežene a zbytek se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru nejdříve 5:95 a potom 7:93 (eluční gradient), přičemž se z příslušné frakce eluátu získá 2-/5-amino-6-oxo-2(2-thienyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid ve formě žlutého pevného produktu. Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,94(d,1), (DMSO/D2O) 7,65(d,1),
7,30(s,1) ,
7,22(d,1),
7,02(m,1),
4,84(d,1),
4,69(d,1),
4,07(d,1) ,
2,24(ra,1),
0,89(d,3),
0,76(d,3), elementární analýza: C16H17F3N4°3S
C( %) H(%) N(%)
vypočteno 47,7 4,26 13,9
nalezeno 56,8 4,58 13,3.
Příklad 13
2-5-3enzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(3-pyridyl)-1,6-dihydro-1- !
pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid I
2-/5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(3-pyridyl)-1,6-di65 hydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl ) acetamid se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, přičemž se získá čistý 2-/5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(3-pyridyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,84(m,2), (DMSO/D2O) 8,44(s,1),
7,86(m,1),
7,39{m,5),
5,1 8 ( s, 2),
4,63(d,1),
4,45(d,1),
3,97(d,1),
2,15(m,1),
0,77(d,3),
0,65(d,3), elementární analýza:
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,5 4,55 13,2
nalezeno 55,0 4,60 12,85.
2-/5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(3-pyridyl)-1,6-dihydro 1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamidový meziprodukt se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
Ethyl-3-pyridinkarboximidáthydrochlorid
K roztoku ethanolu (200 ml) v chloroformu (100 ml) o teplotě 0 °C se přidá acetylchlorid (190 ml) a roztok 3-kyanopyridinu (25 g ve 300 ml chloroformu. Roztok se potom ponechá ohřát na teplotu 25 °C, načež se ponechá v klidu po dobu jednoho dne. Bílý pevný podíl se oddělí od roztoku. Rozpouštědlo se odežene a bílá sraženina se promyje etherem, přičemž se získá čistý ethyl3-pyridinkarboximidáthydrochlorid ve formě bílého pevného produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 152(M+1).
Stupeň b
N- (2,2-Dimethoxyethyl)3-pyridinkarboxamidin
Ethyl-3-pyridinkarboximidáthydrochlorid a aminoacetaldehyddimethylacetal se zpracují postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni b příkladu 8, přičemž se získá čistý N-(2,2-dimethoxyethyl)-3-pyridinkarboxamidin ve formě oleje. Hmotové spektrum: m/z = 210(M+1).
Stupeň c
Methyl-1-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(3-pyridyl)pyrimidin-6(1H)-on-5karboxylát
Dimethylmethoxymethylenmalonát a N-(2,2-dimethoxyethyl)-3pyridinkarboxamidin se zpracují postupem, který je analogický s popstupem popsaným ve stupni b příkladu 1. Po chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a diethyletheru v objemovém poměru nejdříve 0:100 a potom 10:90 (eluční gradient) se získá methyl-1-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(3-pyridyl)pirimidin6(1H)-on-5karboxylát ve formě oleje.
Hmotové spektrum: m/z = 320(M+1), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,4 (směs methanolu a diethyletheru v objemovém poměru 5:95.
Stupeň d
5-Benzyloxykarbonyl-6-oxo-2-(3-pyridyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinylacetaldehyddimethylacetal
K roztoku methyl-1-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(3-pyridyl)pyrimidin-6(1H)-on-5-karboxylátu v pyridinu (200 ml) se přidá jodid lithný (48 g) a získaná směs. se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbylý pyridin se odstraní přidáním toluenu (200 ml) a následným odpařením. Získaný zbytek se zředí vodou a pH směsi se nastaví na 5. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, vysuší a odpaří. Zbylá surová kyselina se rozpustí v dioxanu (260 ml) a k získanému roztoku se přidá triethylamin (22 ml) a difenylfosforylazid (18 ml). Roztok se potom zahřívá na teplotu 100 °c po dobu 2 hodin, načež se k němu přidá benzylalkohol (17 ml). Rezultující roztok se míchá přes noc při teplotě 100 °C, rozpouštědlo se odstraní a získaný zbytek se opětovně rozpustí v ethylacetátu. Získaný roztok se promyje 1N vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a solankou, vysuší a odpaří. Po chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru nejdříve 100:0 a nakonec 70:30 (eluční gradient) se z příslušné frakce eluátu tiská 5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(3-pyridyl)1,6-dihydro-1-pyrimidinylacetaldehyddimethylacetal ve formě oleje.
Hmotové spektrum: m/z = 365(M+1).
Stupeň e
5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2- ( 3-pyridyl) -1,6-dihydro-1 -pyrdinylacetaldehyd
5-Benzyloxykarbonylamino 6-óxo-2-(3-pyridyl)-1,6-dihydro1-pyrimidinylacetaldehyddimethylacetal se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni.f příkladu 8, při čemž se získá 5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(3-pyridyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinylacetaldehyd ve formě světlehnědého pevného produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,45 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95).
Stupeň f
Kyselina 5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(3-pyridyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyloctová
5-3enzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(3-pyridyl)-1,6-dihydro1-pyrimidinylacetaldehyd se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni f příkladu 1, přičemž se získá bílý pevný produkt, který se promyje etherem. Tímto způsobem se získá kyselina 5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(3-pyridyl)1,6-dihydro-1-pyrimidinyloctová ve formě bílého pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 13,5{šir.s,1),
9,11(s,1 ) ,
8,73(m,2),
8,51(s,1 ) ,
7,96(d,1),
7,47(m,5),
5,20(s,2) ,
4,57(s,2) .
Stupeň g
2-/5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(3-pyridyl)-1,6-dihydro-1pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid
Kyselina 5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(3-pyridyl)-1,6dihydro-1-pyrimidinyloctová a 3-amino-1,1,1-trifluor-4-methyl-2pentanolhydrochlorid se zpracují postupem, který je analogický s postupem popsaným ve stupni g příkladu 1. Po chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95 se získá 2-/5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(3-pyridyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Hmotové spektrum: m/z = 534{M+1).
Příklad 14
2-/5-Amino-6-oxo-2-(3-pyridyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
2-/5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(3-pyridyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 15, přičemž se získá 2-/5-amino-6-oxo-2-(369 pyridyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidiny1/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu. Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,56(m,2), (300 MHz, DMSO/D2O) 7,78(m,1,
7,41(m,1),
7,34(s,1 ) ,
4,56(d,1),
4,48(d,1),
3,94(m,1),
2,13(m,1),
0,75(d,3),
0,64(d,3), elementární analýza: C17H18F3N5°3
C(%) H(%) N( %)
vypočteno 51,38 4,56 17,62
nalezeno 50,79 4,68 17,35.
Příklad 15
2-/5-Amino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid'
K roztoku 2-/5-benzyloxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl)6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl2-oxopropyl)acetamidu (1,03 g) v ethanolu (45 ml) a tetrahydrofuranu (22 ml) se přidá 10% (hm./hm.) paladium na uhlí (15 % hmotnosti). Tato směs se potom třepe pod vodíkovou atmosférou (3 bary), načež se zfiltruje a k filtrátu se přidá další podíl 10% paladia na uhlí. Směs se potom znovu třepe pod atmosférou vodíku (3 bary). Směs se potom zfiltruje za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru a filtrát se odpaří. Získaný pevný produkt se přečistí chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru na počátku 5:95 a na konci 12:88) (eluční gradient), přičemž se z příslušné frakce eluátu získá bílý produkt, který se promyje etherem. Tímto způsobem se získá 2-/5-amino-2-(4-fluorfenyl)
6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl
2-oxopropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu. Teplota tání: 200-203 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,76(d,1), (300 MHz, DMSO/D2O) 7,47(m,2),
7,31(s,1 ) , 7,20(t,2), 4,56(d,1), 4,37(d,1) , 4,01(m,1), 2,20(m,1),
0,82(d,3), 0,72(d,3), elementární analýza:
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 50,53 4,59 13,09
nalezeno 50,41 4,69 13,09.
Příklad 16
2-/5-(N,N-Diméthylaminosulfonylamino)-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-2-oxopropyl)acetamid
K roztoku 2-(5-amino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl )-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidu (0,298 g) v tetrahydrofuranu (3 ml) obsahujícímu uhličitan sodný (0,161 g) se přidá dimethylsulfamoylchlorid (0,1 ml). Tato se směs se potom míchá přes noc při teplotě 60 °C, načež se přidá další podíl uhličitanu sodného (0,170 g) a dimethylsulfamoylchloridu (0,1 ml). Roztok se míchá po dobu jednoho dne. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem a roztok se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou), vysuší a odpaří. Získaný olej se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvo řené směsí tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru
10:90, přičemž se z příslušné frakce eluátu získá 2-/5-(N,N-dimethylsulfamoylamino)-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,117 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,29(s,1), (DMSO/D2O) 8,84(d,1),
7,99(s,1),
7,48(m,5),
2,72(s,3) ,
2,16(m,1),
0,89(d,3),
0,83(d,3), elementární analýza:
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 47,7 4,80 13,9
nalezeno 47,6 4,93 13,5.
Příklad 17
2-(5-Methylsulfonylamino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
K roztoku 2-(5-amino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl )-N-( 3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidu (0,345 g) v tetrahydrofuranu (7 ml) a triethylaminu (0,36 ml) o teplotě 0 °C se přidá methansulfonylchlorid (0,19 ml) a získaný roztok se míchá přes noc. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem a roztok se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 ml) a k získanému roztoku se přidá 3N vodný roztok hydroxidu draselného (0,07 ml), načež se roztok míchá po dobu 12 hodin. Reakce se ukončí přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou a roztok se vysuší a odpaří. Zbylý produkt se přečistí chromato72 graficky za použití eluční soustavy tvořené směsí tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90, přičemž se z příslušné frakce eluátu získá 2-(5-methylsulfonylamino-6-oxo-2fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl2-oxopropyl)acetamid ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,146 g), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,35(s,1), (DMSO/D2O) 8,84(d,1),
8,01(s,1) ,
7,50(m,5),
4,68(m,2),
4,55(d,1),
3,10(s,3),
2,16(m,1),
0,89(d,3),
0,83(d,3), elementární analýza: C19H21F3N4°5S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 47,7 4,52 11,7
nalezeno 47,7 4,62 11,5.
Příklady 18 až 25
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1 se oxidací odpovídajících alkoholů obecného vzorce II připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R® znamená isopropylovou skupinu, R znamená benzyloxykarbonylovou skupinu a R^ znamená vždy konkrétně specifikovanou skupinu.
Příklad 18
R6 = 4-nitrofenylová skupina, chromatografická soustava: směs ethylacetátu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem od 30:70 do 50:50), ehromatografie na tenké vrstvě: Rf - 0,6 (směs methanolu a dichlor methanu v objemovém poměru 5:95),
nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,44(s,1), (DMSO/D2O) 8,26(d,2),
7,70(d,2), 7,36(m,5), 5,15(s,2), 4,51(m,2), 3,97(d,1), 2,14(m,1), 0,74(d,3 ) , 0,63(d,3), elementární analýza: C26H24F3N5°7
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 54,2 4,20 12,1
nalezeno 54,1 4,23 12,2.
Příklad 19 θ
R = 4-trifluormethylfenylová skupina, chromatografická soustava: směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 50:50, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,41 (diethylether), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,07(s,1), (DMSO/D2O) 8,79(d,1),
8,48(s,1 ) ,
7,84(d,2),
7,69(d,2) ,
7,39(m,5),
5,17(s,2) ,
4,80(m,3),
2,12(m,1),
0,83(d,3),
0,77(d,3), elementární analýza: C27H24F6N4°5
C(%) H(%) N{%)
vypočteno 54,2 4,04 9,36
nalezeno 54,1 4,07 9,41 .
Příklad 20
ΓΙθ = 3,5-difluorfenylová skupina, chromatografická soustava: směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem od 5:95 do 10:90, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,31 (směs tetrahydrofura nu a dichlormethanu v objemovém poměru 8:92, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,45(s,1), (DMSO/D2O) 7,20-7,48(m,8),
5,18(s,2),
4,67(d,1),
4,43(d,1),
4,01(d,1),
2,22(m,1),
0,84(d,3),
0,73(d,3), elementární analýza:
C-cH,,,F,-N.O, 26 23 5 4 5
C(%)
vypočteno 55,1
nalezeno 55,2
Příklad 21
g
R = 4-methoxyfenylová skupina, chromatografická soustava: směs v objemovém poměru 20:80, chromatografie na tenké vrstvě: chlormethanu v objemovém poměru nukleární magnetickorezonanční
H(%) N(%)
4,09 9,89
4,13 9,89.
ethylacetátu a dichlormethanu
Rf = 0,28 (směs methanolu a di
20:80,
pektrum: 8,95(s ,1),
8,85(d,1), 8,43(s,1), 7,40(m,7), 6,99(d,2), 5,18(3,2), 4,67(t,1), 4,58(d,1), 3,81(s,3), 2,16(m,1), 0,90(d,3),
0,84(d,3 elementární analýza: C27H27F3N4°6
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 57,9 4,85 9,99
nalezeno 57,6 4,91 9,94.
Příklad 22
R = 4-chlorfenylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,4 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,39(s,1), (dmso/d2o)
7,36(m,9) 5,14(s,2) 4,49(m,2) 3,97(d,2) 2,16(m,1) 0,77(d,3) 0,66(d,3) elementární analýza: C26H24C1F3ř,4°5
C(%) H( %) N(%)
vypočteno 55,2 4,28 9,91
nalezeno 55,1 4,23 9,91 .
Příklad 23
Rb = 3,5-bis(trifluormethyl)fenylová skupina, chromatografická soustava: směs ethylacetátu. a dichlormethanu s objemovým elečním gradientem 30:70, 50:50, chromatografie na tenké vrstvě: = 0,6 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,44(s,1), (dmso/d2o)
8,26(d,2),
7,70(d,2),
7,36(m,5),
5,15(s,2) ,
4,51(m,2),
3,97(d,1),
2,14(m,1),
0,74(d,3),
0,63(d,3), elementární analýza:
C26H24F3N5°7 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
54,2 4,20 12,1
54,1 4,23 12,2.
Příklad 24
R6 = cyklohexylovou skupinu, chromatografická soustava: směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,55 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,22(s,1), (DMSO/D2) 7,32(m,5),
5,10(s,2) ,
4,79(m,2),
4,01(d,1),
2,50(m,1),
2,25(m,1),
1,7-1,14(m,10), 0,92(d,3),
0,75(d,3), elementární analýza:
C26H31F3N4°5 vypočteno nalezeno
Příklad 25 = isopropylová skupina, chromatografická soustava:
C(%) H(%) N(%)
58,2 5,82 10,4
57,9 4,84 10,3.
směs ethylacetátu a dichlormethanu
s objemovým elučním gradientem od 10:90 do 25:75),
ΊΊ chromatografie na tenké vrstvě: - 0,4 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,23(s,1), (DMSO/D2O) 7,32(m,5),
5,10(s,2),
4,78(m,2),
4,00(d,1),
2,75(m,1),
2,20(m,1),
1,11(d,6),
0,88(d,3),
0,73(d,3), elementární analýza:
C( %) H(%) N( % )
vypočteno 55,6 5,48 11,3
nalezeno 55,6 5,53 11,3.
Alkoholové meziprodukty použité v příkladech 18 až 25 se připraví následujícím způsobem.
Příklady 18a až 25a
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni a příkladu 8 se z odpovídajícího nitrilu připraví imidáty obecného vzorce IV, ve kterém R^ znamená ethylovou skupinu a R znamená vždy konkrétně specifikovanou skupinu, pricemz se tyto produkty izolují ve formě jejich hydrochloridových solí.
Příklad 18a g-1
R = 4-nitrofenylovou skupinu, výchozí látka: 4-nitrobenzonitril, čistící metoda: rozetření s diethyletherem, hmotové spektrum: m/z = 195(M+1).
Příklad 19a gLL
R = 4-trifluormethylfenylová skupina, výchozí látka: 4-trifluormethylbenzonitril, čistící metoda: rozetření s diethyletherem, hmotové spektrum: m/z = 218(M+1-HC1).
Příklad 20a
P.6 = 3,5-dif luorf enylová slupina, výchozí látka: 3,5-difluorbenzonitril, čistící metoda: rozetření s diethyletherem, hmotové spektrum: m/z = 186(M+1-HCl).
Příklad 21a
R6 = 4-methoxyfenylová skupina, výchozí látka: 4-methoxybenzonitril, čistící metoda: rozetření s diethyletherem, hmotové spektrum: m/z = 180(M+1-HCl).
Příklad 22a
R = 4-chlorfenylová skupina, výchozí látka: 4-chlorbenzonitril, čistící metoda: rozetření s diethyletherem, hmotové spektrum: m/z = 169(M+1-HCl).
Příklad 23a θ
R = 3,5-bis(trifluormethyl)fenylová skupina, výchozí látka: 3,5-bis(trifluormethyl)benzonitril, čistící metoda: rozetření s diethyletherem, hmotové spektrum: m/z = 286(M+1-HCl).
Příklad 24a
R = cyklohexylová skupina, výchozí látka: cyklohexankarbonitril, čistící metoda: rozetření s diethyletherem, hmotové spektrum: m/z = 156(M+1-HCl).
Příklad 25a
R = isopropylová skupina, výchozí látka: isopropylnitril, čistící metoda: rozetření s diethyletherem, hmotové spektrum: m/z = 115(M+1-HCl).
Příklady 18b až 25b
Za použití postupu, který je analogický s postupem pops ným ve stupni b příkladu 8 se z odpovídajících imidáthydrochlo ridů obecného vzorce IV a aminoacetaldehyddimethylacetalu připraví následující sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém R g
znamená dimethoxymethylovou skupinu a R má vždy specifikovaný význam.
Příklad 18b = 4-nitrofenylová skupina, hmotové spektrum: m/z = 254(M+1).
Příklad 19b g
R = 4-trifluormethylfenylová skupina, hmotové spektrum: m/z = 277(M+1).
Příklad 20b g
R = 3,5-difluorfenylová skupina, hmotové spektrum: m/z=245(M+1).
Příklad 21b g
R = 4-methoxyfenylová skupina, hmotové spektrum: m/z = 239(M+1).
Příklad 22b g
R = 4-chlorfenylová skupina, hmotové spektrum: m/z = 243(M+1).
Příklad 23b
R = 3,5-bis(trifluormethyl)fenylová skupina, hmotové spektrum: m/z = 345(M+1).
Příklad 23b g
R = 3,5-bis(trifluormethyl)fenylová skupina, hmotové spektrum: m/z = 345(M+1).
Příklad 24b z
R = cyklohexylová skupina, hmotové spektrum: m/z = 215(M+1).
Příklad 25b r6 = isopropylová skupina, hmotové spektrum: m/z = 175(M+1).
Příklady 18c až 25c
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni b příkladu 1 se z odpovídajících amidinů obecného vzorce V a dimethylmethoxymethylenmalonátu připraví následující pyrimidonestery obecného vzorce VI, ve kterém R znamená dimetho xymethylovou skupinu a R^ znamená vždy konkrétně specifikovanou skupinu.
Příklad 18c r6 = 4-nitrofenylová skupina, žlutý pevný produkt, chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,3 (diethylether), hmotové spektrum: m/z = 364(M+1).
Příklad 19c r6 = 4-trifluormethylfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,37 (siethylether), hmotové spektrum: m/z = 387(M+1).
Příklad 20c g
R = 3,5-difluorfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: = 0,28 (směs diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 80:20), hmotové spektrum: m/z = 355(M+1).
Příklad 21c
R = 4-methoxyfenylová skupina·, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,37 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z = 349.
Příklad 22c
R = 4-chlorfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,5 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z = 353(M+1).
Příklad 23c r6 = 3,5-bis(trifluormethyl)fenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,6 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z = 455(M+1).
Příklad 24c g
R = cyklohexylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: 0,6 (diethylether), hmotové spektrum: m/z = 325(M+1).
Příklad 25c χ
R = 2-propylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,35 (diethylether), hmotové spektrum: m/z = 285(M+1).
Příklady 18d až 25d
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsa ným ve stupni d příkladu 11 se z odpovídajících pyrimidonesterů obecného vzorce VI připraví kyseliny obecného vzorce VII, ve θ 6 z w kterém R znamená dimethoxymethylovou skupinu a R znamená vždy uvedenou specifickou skupinu.
Příklad 18d r6 = 4-nitrofenylová skupina, žlutý produkt, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,1 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z = 350(M+1).
Příklad 19d θ
R = 4-trifluormethylfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,24 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90), hmotové spektrum: m/z = 373(M+1).
Příklad 20d
R6 = 3,5-difluorfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,40 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85), hmotové spektrum: m/z - 341(M+1).
Příklad 21d θ
R = 4-methoxyfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,45 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), hmotové spektrum: m/z = 335(M+1).
Příklad 22d
R = 4-chlorfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,2 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90), hmotové spektrum: m/z = 339(M+1).
Příklad 23d g
R = 3,5-bis(trifluormethyl)fenylová skupina, ehromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,3 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 20:80), hmotové spektrum: m/z = 441(M+1).
Příklad 24d g
R = cyklohexylová skupina, ehromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,2 (diethylether), hmotové spektrum: m/z = 311(M+1).
Příklad 25d
R = 2-propylová skupina, ehromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,8 (diethylether), hmotové spektrum: m/z = 376(M+1.
Příklady 18e až 25e
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsa ným ve stupni d přikladl 1 se z z odpovídajících kyselin obecného vzorce VII získají následující sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R znamená dimethoxymethylovou skupinu a R znamená vždy konkrétně specifikovanou skupinu.
Příklad 18e *
R - 4-nitrofenylová skupina, bílý pevný produkt, ehromatografie na tenké vrstvě: R^ - 0,8 (ethylacetát), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,08(s,1),
8,49(s,1),
8,34(d,2),
7,85(d,2),
7,38(m,5),
5,21(s,2),
4,51(t,1),
4,02(d,2).
Příklad 196 = 4-trifluormethylfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,36 (směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), hmotové spektrum: m/z = 478(M+1).
Příklad 20e g
R = 3,5-difluorfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,74 (směs diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 80:20), hmotové spektrum: m/z = 446(M+1).
Příklad 21e g
R = 4-methoxyfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,71 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z = 440(M+1).
Příklad 22e r6 - 4-chlorfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,8 (diethylether), hmotové spektrum: m/z = 444(M+1).
Příklad 23e r6 = 3,5-bis( trif luormethyl.) fenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,61 (směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), hmotové spektrum: m/z = 546(M+1.
Příklad 24e r6 = cyklohexylová skupina, olej, chromatografie na tenké vrstvě: Rf » hmotové spektrum: m/z = 416(M+1).
0,8 (diethylether),
Příklad 25e
R = isopropylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,8 (diethylether), hmotové spektrum: m/z = 376(M+1).
Příklady 18f až 25f
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni f příkladu 8 se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IX připraví následující aldehydy obecného vzorce X, ve kterém R znamená konkrétní dále uvedenou skupinu.
Příklad 18f z
R = 4-nitrofenylová skupina, žlutý pevný produkt, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,5 (diethylether), hmotové spektrum: m/z = 409(M+1).
Příklad 19f £
R = 4-trifluormethylfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,27 (směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), hmotové spektrum: m/z = 432(Měl).
Příklad 20f
R = 3,5-difluorfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,38 (směs diethyletheru a etheru v objemovém poměru 70:30), hmotové spektrum: m/z = 400(M+1).
Příklad 21f g
R = 4-methoxyfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,65 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z = 394(M+1).
Příklad 22f g
R = 4-chlorfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,5 (diethylether), hmotové spektrum: m/z = 398(M+1).
Příklad 23f
R = 3,5-bis(trifluormethyl)fenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ ~ 0,72 (methanol-dichlormethanová směs v objemovém poměru 5:95), hmotové spektrum: m/z = 50Q(M+1).
Příklad 24f r6 = cyklohexylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,3 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z = 369(M+1).
Příklad 25f r6 = isopropylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,2 (diethylether), hmotové spektrum: m/z = 330(M+1).
Příklady 1 8g až 25g
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni f příkladu 1, se z odpovídajících aldehydů obecného vzorce X připraví následující kyseliny obecného vzorce XII, ve kterém R^ znamená konkrétní dále uvedenou skupinu.
Příklad 18g g
R = 4-nitrofenylová skupina, žlutý pevný produkt, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,1 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z = 425(M+1).
Příklad 19g
R6 = 4-trifluormethylfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^: 0,3 (směs methanolu a dichlor methanu v objemovém poměru 20:80), hmotové spektrum: m/z = 448(M+1).
Příklad 20g £
R = 3,5-difluorfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,35 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 20:80), hmotové spektrum: m/z = 416(M+1).
Příklad 21g r6 = 4-methoxyfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: = 0,27 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 20:80), hmotové spektrum: m/z = 410(M+1).
Příklad 22g z
R = 4-chlorfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,2 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90), hmotové spektrum: m/z = 414(M+1).
Příklad 23g
R6 = 3,5-bis(trifluormethyl)fenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: = 0,30 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90), hmotové spektrum: m/z = 516(M+1).
Příklad 24g r6 = cyklohexylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: = 0,1 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z = 385(M+1).
Příklad 25g r6 - isopropylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: = 0,2 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z = 345(M+1).
Příklady 18g až 25h
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni g příkladu 1 se z odpovídajících kyselin obecného vzorce III s výjimkami, které jsou uvedeny, připraví následující alkoholy obecného vzorce II, ve kterém R znamená benzyloxykarbonylovou skupinu a R6 znamená konkrétně specifikovanou skupinu.
Příklad 1 8g
R = 4-nitrofenylová skupina, čistící metoda: chromatografie za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu s objemovým elučním gradient tem 3:97, 10:90, přičemž se získá žlutý pevný produkt, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,2 (směs methanolu a dichlor methanu v objemovém poměru 3:97), hmotové spektrum: m/z = 578(M+1).
Příklad 19h
R6 = 4-trifluormethylfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,65, hmotové spektrum: m/z = 60Ί(Μ+1).
Příklad 20h
R6 = 3,5-difluorfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: Rf - 0,67 (směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85), hmotové spektrum: m/z = 601(M+1).
Příklad 21h g
R° = 4-methoxyfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,63 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z = 563(M+1).
Příklad 22h r6 - 4-chlorfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,5 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z = 567(M+1).
Příklad 23h g
R = 3,5-bis(trifluormethyl)fenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,61 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z = 669(M+1).
Příklad 24h
R = cyklohexylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,6 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), hmotové spektrum: m/z = 539(M+1).
Příklad 25h r6 = isopropylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,45 (diethylether), hmotové spektrum: m/z = 499(M+1).
Příklady 26 až 31
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsa ným v příkladu 6 se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém r0 znamená isopropylovou skupinu, R znamená atom vodíku a R^ má dále specifi kovaný význam.
Příklad 26 g
R = 4-trifluormethylfenylová skupina, chromatografická soustava: ethylacetát, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,31 (ethylacetát), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,71(d,2) (DMSO/D2O) ‘ 7,60(d,2),
7,35(s,1), 4,55(m,2), 4,04(d,2), 2,14(m,1),
0,76(d,3), 0,63(d,3), elementární analýza; C19H18F6N4°3-0'5H2°
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 48,2 4,05 11,8
nalezeno 48,1 4,38 11,6.
Příklad 27 g
R = 3,5-difluorfenylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu s obje movým elučním gradientem 5:95, 12:88), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,18 (směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,35(m,1), (DMSO/D2O) 7,31(s,1),
7,14(m,2),
4,65(d,1),
4,40(d,1),
4,40(d,1),
4,02(m,1),
2,22(m,1)
0,85(d,3),
0,74(d,3), elementární analýza:
C19H18P6N4°3·0'5H2°
C(%) H (% ) N(%)
vypočteno 48,2 4,05 11,8
nalezeno 48,1 4,38 11,6.
Příklad 28
R° = 4-methoxyfenylová skupina, chromatografická soustava: ethylacetát, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,24 nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dmso/d2o) (ethylacetát), 7,54{d,2) 7,53(s,1) 6,91(d,2) 4,50(m,2) 4,01(d, 2) 3,76(s,3) 2,20(m,1) 0,82(d,3) 0,75(d,3) elementární analýza: C1θΗ2 F3N4O4
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,5 4,96 13,1
nalezeno 53,5 5,04 13,1.
Příklad 29
R° = isopropylová skupina, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO/D2O)
7,23(s,1), 4,75(m,2), 4,03(d,2), 2,72(m,1), 2,22(m,1), 1,06(d,6), 0,89(d,3), 0,75(d,3), elementární analýza:
C15H21F3N4°3
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,7 5,84 15,5
nalezeno 49,5 5,84 15,2.
Příklad 30 r6 = 3,5-bis(trifluormethyl)fenylová skupina, nukleární magnetickorezonanční spektrum:
elementární analýza:
8,91(d,1), 8,24(s,1), 8,16(s,2), 7,36(s,1), 5,44(s,2) , 4,65(m,3), 2,13(m,1),
0,83(d,3), 0,80(d,3),
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 45,1 3,22 10,5
nalezeno 45,6 3,37 10,7.
Příklad 31
R6 = cyklohexylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v obje movém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,17 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,22(s,1), (DMSO/D2O) 4,81(m,2),
4,02(d,1),
2,27(m,2),
1,66(m,5),
1,38(m,2), • 1,15(m,3),
0,92(d,3,
0,78(d,3).
elementární analýza: C18H25F3N4°3-°'5H2°
C{ %) H(%) N( %)
vypočteno 52,6 6,37 13,6
nalezeno 52,6 6,26 13,5.
Příklady 32 a 33
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsa ným v příkladu 12 se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém rO znamená g
isopropylovou skupinu, R znamená atom vodíku a R znamená dále specififikovanou skupinu.
Příklad 32
R = 4-chlorfenylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanolu s objemovým elučním gradientem 5:95, 20:80, chromatografie na tenké vrstvě: R^ - 0,2 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,34(m,5), (DMSO/D2Q) 4,49(m,2),
3,99(d,2), 2,15(m,1), 0,78(d,3), 0,67(d,3), elementární analýza: C18H18C1P3N4°3
C( %) H(%) N(%)
vypočteno 50,2 4,21 13,0
nalezeno 50,0 4,44 12,8.
Příklad 33 *
R = 4-nitrofenylová skupina, chromatografická soustava: směs tetrahydrofuranu a dichlormetha nu s objemovým elučním gradientem 30:70, 50:50), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,21(d,2), (DMSO/D2O) 7,63(d,2),
7,35.(s,1), 4,49(m,2), 3,99(d,2), 2,14(m,1), 0,76(d,3), 0,63(d,3), elementární analýza: C18H18F3N5°5·1 ' 1íi2°
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 46,9 4,41 15,2
nalezeno 46,9 4,25 15,2.
Příklad 34
2-/5-Benzyloxykarbonylamino-2-(4-nitrofenyl)-6-oxo-1,6-di hydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid se zpracuje postupem, který je analogický s postupem po psaným v příkladu 6, přičemž se získá hnědý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu s obj movým elučním gradientem 5:95, 10:90), nukleární magneticorezananční spektrum: 7,29(s,1), (DMS0/D20) 7,01 (d,2),
6,49(d,2), 4,52(m,2), 4,10(d,2), 2,25(m,1), 0,88(d,3), 0,80(d,3), elementární analýza: C18H20F3N5°3
C(%) H{%) N( %)
vypočteno 52,6 4,90 17,0
nalezeno 52,4 4,96 16,7.
Příklad 35
2-/5-Acetylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
K roztoku 2-/5-amino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro-1-pyri midinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidu (0,3 g) v tetrahydrofuránu (7 ml) se přidá uhličitan sodný (0,4 g) s získaná směs se ochladí na ledu na teplotu 0 °C. Přidá se acetylchlorid (0,11 ml) a roztok se ohřeje na okolní teplotu a při této teplotě se míchá po dobu jedné hodiny. Získaná směs se potom nalije do ethylacetátu a promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztoke uhličitanu sodného a vodou. Získaný roztok se vysuší a rozpouštědlo se odežene odpařením. Rezultují cí produkt se přečistí cjromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem 5:95, 12:88, přičemž se z příslušné frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 0,46 g, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,47 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,77(s,1), (DMSO/D2O) 7,81(d,1),
7,36(d,1), 7,09(t,1), 4,83(m,2), 4,09(d,1),
2,26(m,1), 2,13(s,3), 0,93(d,3), 0,80(d,3), elementární analýza: C1θΗ19F3N4O4S.0,25H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 48,2 4,38 12,5
nalezeno 48,0 4,35 12,4.
Tento postup bude uváděn jako acylační metoda A
Příklady 36 až 74
Z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, se za použití acylační metody A a požado váného acylchloridu připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ρθ znamená isopropylovou skupinu a R a R^ mají dále specifikované významy.
Příklad 36
R = acetylová skupina, R = 4-fluorfenylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem 0:100, 7:93, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,27 (směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 35:65), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,51(s,1), (DMSO/D2O) 8,8(s,1),
7,55(m,2), 7,26(m,2),
4,66(šir.d,1),
4,52(m,2), 4,01(d,1), 2,24(m,1), 2,14(s,3), 0,85(d,3), 0,75(d,3), elementární analýza:
C30H20F4N4°4'1’0H2°
C(%) H(%) N(%)
vypočtpno 50,6 4,67 1 1,8
nalezeno 50,4 4,63 1 1,8.
Příklad 37
R = acetylová skupina, R6 = 3-pyridylová skupina, světlehnědý produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem 5:95, 10:90), chromatografie na tenké vrstvě: = 0,4(směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,58(m,2), (300 MHz, DMSO/D2O) 7,81(m,1),
7,40(m,1), 7,34(s, 1 ) , 4,59(m,2),
3,98(a,1),
2,16(m,1), 0,90(d,3), 0,68(d,3), elementární analýza:
C19H20f'3N5°4-0'7H2°
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 50,5 4,77 15,5
nalezeno 50,6 4,75 15,3.
Příklad 38 θ
R = methoxykarbonylová skupina, R = 3-pyridylová skupina, bílý pevný produkt, čistící metoda: rozetření se směsí diethyletheru a hexanu v obje movém poměru 50:50, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,6 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,62(m,2), (DMSO/D2O) 8,44(s,1),
7,86(m,1), 7,45(m,1),
4,62(m,2), 3,95(d,1), 3,66(s,3), 2,15(m,1), 0,78(d,3), 0,64(d,3), elementární analýza C19H20F3N5°5·1,0^2°
- 98 -
C(%) H( %) N(%)
vypočteno 48,2 4,68 14,8
nalezeno 48,5 4,87 14,2.
Příklad 39
R = 4-methoxyfenoxykarbonylová skupina, R6 = 3-pyridylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, ehromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,4 (směs methanolu a dichlor methanu v objemovém poměru 7:93), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,65(m,2), (DMSO/D2O) 8,43(s,1),
7,88(m,1), 7,44(m,1), 7,10(d,2), 6,92(d,2),
4,55(m,2), 3,97(d,1), 3,62(s,3), 2,17(m,1), 0,78(d,3), 0,67(d,3), elementární analýza:
C25H24F3N5°6 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 54,8 4,41 12,8
nalezeno 54,2 4,43 12,5.
Příklad 40
R = methoxykarbonylová skupina, R6= 4-methoxyfenylová skupina, bílý pevný produkt;
čistící metoda: rekrystalizace z ethylacetátu, ehromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,46 (ethylacetát), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,85(d,1), (DMSO/D2O) 8,79(s,1),
7,42(d,2),
6,99(d,2),
4,66(t,1),
4,58(dd,1),
3,81(s,1),
3,68(3,3),
2,16(m,1),
Ο,90(d,3),
Ο,84(d,3), elementární analýza:
C21H23F3N4°6 C(%) H(%) N( %)
vypočteno 52,1 4,79 1 1 ,6
nalezeno 51,9 4,82 1 1 ,5.
Příklad 41
R = 4-fluorfenoxykarbonylová skupina, R = fenylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs ethylavetátu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem: 25 : 75, 40: 60 ), chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,8 (směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 20:80), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,42(s,1), (DMSO/D2O) 7,48(m,5),
7,25(d,4), 4,65(d,1), 4,48(d,1),
4,05(d,1), 2,23(m,1), 0,85(d,3), 0,77(d,3), elementární analýza:
C25H22F4N4°5 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,2 4,15 10,5
nalezeno 56,3 4,31 10,4.
Příklad 42
R = methoxykarbonylová skupina, R^ = fenylová skupina
bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs tetrahydrofuranu a dichlormetha
100 nu s objemovým elučním gradientem 5:95 až 20:80, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,38 (směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,79(d,1), (DMSO/D2O) 8,43(s,1),
7,49(m,5), 4,60(m,2), 4,02(s,1), 3,67(s,3), 2,23(m,1), 0,80(přesah.d,6), elementární analýza:
C20H21F3N4°5 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 52,9 4,66 12,3
nalezeno 52,8 4,65 12,3.
Příklad 43 g
R = methoxykarbonylová skupina, R = 4-fluorfenylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemo vém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,37 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,88(s,1),
8,83(sr1),
8,44(3,1),
7,53{dd,2),
7,31(dd,2),
4,64(t,1),
4,57(dd,2),
3,66(s,3),
2,15(m,1),
0,87(d,3),
0,82(d,3), elementární analýza:
C20H20F4N4°5
101
C (%) H(%) N(%)
vypočteno 50,9 4,27 1 1,9
nalezeno 51,0 4,32 11,9.
Příklad 44
R = methoxykarbonylová skupina, R = 4-chlorfenylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,41 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,88(s,1),
8,83(d,1),
8,45(s,1),
7,54(d,2),
7,49(d,2),
4,64(t,1), 4,57(dd,2), 3,68(s,3), 2,15(m,1), 0,88(d,3), 0,81(d,3), elementární analýza:
C20H20C1F3N4°5 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,1 4,12 11,4
nalezeno 48,8 4,16 11,3.
Příklad 45
R = cyklopentyloxykarbonylová skupina, R^= 4-fluorfenylová skupina, za použití cyklopentylchlorformiátu, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemo vém poměru 5:95, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,84(d,1)
8,53(s,1), 8,42(s,1),
102
7,53(dd,2),
elementární analýza: 7,31(dd,2), 5,10(m,1), 4,58(m,3), 2,14(m,1), 1,61(m,8), 0,68(d,3), 0,62(d,3),
Co .HocF.N,Oc 24 26 4 4 5 C( %) H(%) N(%)
vypočteno 54,8 4,98 10,6
nalezeno Příklad 46 54,6 4,97 10,5.
R = cyklopentyloxykarbonylová skupina, R^= 4-chlorfenylová za použití cyklopentylchlorformiátu, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu objemovém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,45 (směs methanolu , chlormethanu. v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,85(d,1),
8,53(s,1), 8,43(s,1), 7,55(d,2), 7,49(d,2), 5,10(m,1),. 4,65(t,1), 4,58(dd,2), 2,16(m,1), 1,71(m,8), 0,88(d,3), 0,83(d,3), elementární analýza:
skupina, v
di-
C24H26C1F3N4°5 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,1 4,83 10,3
nalezeno 53,1 4,88 10,2
103
Příklad 47
R = cyklopentyloxykarbonylová skupina, R=fenylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v obj movém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,35 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,84(d,1),
8,52(s,1), 8,43(s,1), 7,48(m,5), 5,10(m,1), 4,67(t,1), 4,55(dd,2),
2,16(m,1), 1,71(m,8), 0,89(d,3), 0,83(d,3), elementární analýza:
C24H27F3N4°5 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,7 5,35 11,0
nalezeno 56,7 5,49 10,9
Příklad 48
R = isopropoxykarbonylová skupina, R - fenylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v obj movém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,38 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,39(s,1), (DMSO/D2O) 7,43(m,5),
4,85(m,1), 4,52(dd,2), 4,00(d,1), 2,19(m,1), 1,22(d,6),
0,81(d,3),
104 r
0,73(d,3)
elementární analýza:
C22H25F3N4°5-°'1H2° C (%) H(%) N(%)
vypočteno 54,7 5,27 11,5
nalezeno 54,2 5,50 11,2.
Příklad 49 g
R - isopropoxykarbonylová skupina, R « 4-fluorfenylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,33 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,38(s,1), (300 MHz, DMSO/D2O) 7,50(dd,2),
7,23(t,2),
4,86(m,1), 4,55(dd,2), 3,98(d,1), 2,15(m,1),
1,22(d,6),
0,80(d,3),
0,70(d,3), elementární analýza:
C22H24F4N4°5,0,5H2° C(%) H(%) N( %)
vypočteno 51,9 4,95 11 /0
nalezeno 51,9 4,95 10 ,8
8,40(3,1),
Příklad 50
R = cyklopentyloxykarbonylová skupina, R6= 2-thienylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,28 (směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
105 (DMSO/D2O) 7,79(d,1),
7,38(d,1) , 7,13(t,1), 5,09(m,1), 4,88(dd,2), 4,09(d,1), 2,27(m,1),
1,68(m,8), 0,93(d,3), 0,79(d,3), elementární analýza:
C22H25F3N4°5S C(%) H(%) N(%)
vypočteno 51,4 4,90 10,9
nalezeno 51,1 4,93 10,8
Příklad 51
R = isopropoxykarbonylová skupina, R - 2—thienylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,22 (směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,41(s,1), (DMSO/D2O) 7,79(d,1),
7,39(d,1), 7,14(t,1), 4,87(m,2), 4,09(d,1), 2,27(m,1), 1,26(d,6), 0,94(d,3),
0,79(d,3), elementární analýza:
C20H23F3N4°5S C(%) H(%) N( %)
vypočteno 49,2 4,75 1 1 /4
nalezeno 49,1 4,76 11 /4
106
Příklad 52
R = methoxykarbonylová skupina, R6 bílý pevný produkt,
2-thienylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,31 chlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO/D2O) (směs methanolu a di8,43(s,1), 7,79(d,1), 7,39(d,1), 7,13(dd,1), 4,88(dd,2), 4,09(d,1), 3,70(s,3), 2,29(m,1), 0,93(d,3), 0,79(d,3), elementární analýza:
C18H19F3N4°5S C(%) H(%) N(%)
vypočteno 47,0 4,16 12,2
nalezeno 46,7 4,16 12,1
Příklad 53 g
R = isopropoxykarbonylová skupina, R = 4-chlorfenylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs ethylacetátu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem 10:90, 15:85, chromatografie na tenké vrstvě: R^ » 0,43 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,44(s,1), (DMSO/D2O) 7,51(m,4),
4,90(m,1),
4,60(dd,2), 4,02(d,1), 2,22(m,1), 1,26(d,6), 0,85(d,3), 0,73(d,3),
107 elementární analýza:
C22H24C1F3N4°5·0'75 H2° C(%) H( %) N(%)
vypočteno 49,8 4,85 10,6
nalezeno 50,1 4,73 10,5.
Příklad 54
R = cyklopentyloxykarbonylová skupina, R$= 4-methoxyfenylová sku pina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v obj movém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,31 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,40(s,1), (DMSO/D2O) 7,44(d,2),
6,99(d,2), 5,09(m,1),
4,60(dd,2), 4,04(d,1), 3,81(s,3), 2,23(m,1), 1,69(m,8), 0,77(d,3), 0,66(d,3), elementární analýza:
C25H29F3N4°6 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 55,8 5,43 10,4
nalezeno 55,8 5,52 10,4
Příklad 55
R = isopropoxykarbonylová skupina, R = 4-methoxyfenylová skupina bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,28 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,42(s,1), (DMSO/D2O) 7,46(d,2),
7,00(d,2),
108
4,91(m,1),
4,68( ad,2),
4,07(d,1),
3,82(5,3),
2,25(m,1),
1,28(d,6), 0,87(d,3), 0,79(d,3) , elementární analýza:
Co,Hn_F.N,0, 23 27 3 4 6 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,9 5,31 10,9
nalezeno 54,1 5,43 10,
Příklad 56 g
R = 4-fluorbenzyloxykarbonylová skupina, R = 4-methoxyfenylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,22 (směs methanolu a di chlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,37(s,1), (DMSO/D2O) 7,41(m,4),
7,18(t,2), 6,93(d,2), 5,64(m,2), 5,11(s,2), 4,00(d,1), 3,75(s,3), 2,18(m,1), 0,81(d,3), 0,72(d,3), elementární analýza:
C27H26FA°6 C(%) H(%) N( %)
vypočteno 56,1 4,53 9,68
nalezeno 56,0 4,62 9,51
4-Fluorbenzyloxychlorformiátový meziprodukt se připraví následujícím způsobem.
109
K roztoku trifosgenu (0,53 g) v diethyletheru (2 ml), který byl ochlazen na teplotu 0 °C, se přidá 4-fluorbenzylalkohol (0,63 g) a chinolin (0,65 g). Roztok se potom míchá po dobu 5 minut , načež se k němu přidá další podíl etheru (2 ml). Pevný podíl se od roztoku oddělí filtrací. Rozpouštědlo se odpaří a rezultující olej se potom použije bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Příklad 57
R = 4-fluorbenzyloxykarbonylová skupina, R6 = fenylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 25:75, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,41 (směs ethylacetátu a di chlormethanu v objemovém poměru 25:75), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,01(s,1), (300 MHz) 8,83(d,1),
8,45(s,1), 7,48(m,7), 7,22(t,2), 5,17(s,2), 4,66(t,1), 4,55(dd,2), 2,15(m,1), 0,89(d,3), 0,82(d,3), elementární analýza:
C26H24F4N4°5 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 57,0 4,4.1 10,2
nalezeno 56,9 4,39 10,2.
Příklad 58
R = 4-fluorbenzyloxykarbonylová skupina, R^ = 4-chlorfenylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 25:75, chromatografie na tenké vrstvě: Rf - 0,46 (směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 25:75),
110 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,03(s,1), (300 MHz) 8,45(s,1),
7,52(m,6), 7,27(t,2), 5,17(s,2 ) , 4,64(t,1 ) , 4,58(dd,2), 2,15(m,1), 0,88(d,3), 0,82(d,3), elementární analýza:
C^H^CIF ,N.OC 26 23 445 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,6 3,97 9,61
nalezeno 53,7 4,09 9,56.
Příklad 59
R = 4-fluorbenzyloxykarbonylová skupina, R6 = 4-fluorfenyl, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs ethylacetátu a dichlormethanu v < objemovém poměru 25:75, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,39 (směs ethylacetátu a di chlormethanu v objemovém poměru 25:75), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,02(s,1), (300 MHz) 8,84(d,1),
8,45(s,1), 7,51(m,4), 7,32(t,2), 5,17(s,2),
4,65(t,1), 4,57(dd,2), 2,15(m,1), 0,88(d,3), 0,82(d,3), elementární analýza:
C26H23F5N4°5 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 55,1 4,09 9,89
nalezeno 55,0 4,04 9,83.
Příklad 60
R = 4-fluorbenzyloxykarbonyl, R = 2-thienylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs ethylacetátu a dichlormethanu ’ objemovém poměru 25:75, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,51 (směs ethylacetátu a chlormethanu v objemovém poměru 25:75), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,04(d,1), (300 MHz) 9,03(s,1),
8,43(s,1 ), 7,85(d,1), 7,50(t,2), 7,33(d,1), 7,18(m,3), 5,19(s,2) 4,88(dd,2), 4,75(t,1),
2,22(m,1), 0,94(d,3),
0,91(d,3), di elementární analýza;
C24H22F4N4°5S vypočteno nalezeno
S(%)
52,0
51,7
H(%)
4,00
3,96
N( %) 10,1 10,0.
Příklad 61
R = ethoxykarbonylová skupina, R^ = fenylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs ethylacetátu a dichlormethanu \ objemovém poměru 25:75, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,32 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,83(d,1), (300 MHz) 8,67(s,1),
8,44(s,1),
7,48(m,5),
4,64(m,1),
4,55(dd,2),
112
4,15(m,2), 2,16(m,1), 1,24(t,3), 0,89(d,3), 0,83(d,3), elementární analýza:
C21H23F3N4°5 C( %) H(%) N(%)
vypočteno 53,9 4,95 12,0
nalezeno 53,8 4,97 11,9
= 4-methoxyfenylová skupina,
Příklad 62
R = ethoxykarbonylová skupina, Rť bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v obj movém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: chlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz)
Rg = 0,29 (směs methanolu a dielementární analýza
8,85(d,1), 8,62(s,1), 8,41(s,1 ) , 7,42(d,2), 7,00(d,2), 4,66(m,1), 4,58(m,2), 4,14(q,2), 3,81(s,3) , 2,17(m,1), 1,23(t,3), 0,90(d,3), 0,84(d,3),
C22H25F3N4°6 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,0 5,06 11,2
nalezeno 53,0 5,08 11,2.
Příklad 63
R = ethoxykarbonylová skupina, R6 = 4-trifluormethylfenylová sku pina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v
113 objemovém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,36 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,80(d,1), (300 MHz)
8,75(s,1), 8,46(s,1), 7,85(d,2), 7,70(d,2),
4,60(m,3), 4,15(q,2), 2,13(m,1), ,24.(t,3) , 0,84(d,3), 0,77(d,3), elementární analýza:
C22H22F6N4°5 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,3 4,13 10,4
nalezeno 49,3 4,23 10,4
Příklad 64 z 6
R = ethoxykarbonylová skupina, R
3,5-difluorfenylová skupina, žlutý pevný produkt, chromatografická soustava: methanol a dichlormethan v objemovém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,33 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,39(s,1), (DMSO/D2O) 7,35(m,1),
7,14(d,2), 4,52(dd,2), 4,10(q,2), 3,97(d,1), 2,17(m,1), 1,19(t,3), 0,79(d,3), 0,69(d,3), elementární analýza:
114
C21H21F5N4°5 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 50,0 4,20 11,1
nalezeno 49,7 4,38 10,9.
Příklad 65
R = ethoxykarbonylová skupina, R6 = 4-fluorfenylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, ehromatografie na tenké vrstvě: chlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum (DMSO/D2O)
Rf = 0,28 (směs methanolu s di8,44(s,1), 7,53(dd,2), 7,27(dd,2), 4,58(dd,2), 4,16(q,2), 4,00(d,1), 2,21(m,1),
1,25(t,3), 0,84(d,3), 0,74{d,3), elementární analýza:
C21H22F4N4°5 C (%) H(%) N( %)
vypočteno 51,9 4,56 11 ,5
nalezeno 51,8 4,55 11 ,5
Příklad 66 g
R = isobutoxykarbonylová skupina, R = 2-thienylová skupina, žlutý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, ehromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,40 (směs methanolu a dichlor methanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,0 3(d,1),
8,77(s,1),
8,41(s,1 ), 7,83(d,1), 7,32(d,1),
115
7,15{t,1),
4,86(dd,2),
4,74(m,1),
3,87(d,2),
2,20(m,1),
1,90(m,1), 0,91(m,12), elementární analýza:
C21H25F3N4°5S C( %) H(%) N(%)
vypočteno 50,2 5,01 11,2
nalezeno 50,3 5,06 10,9
Příklad 67
R = ethoxykarbonylová skupina, R^= 2-thienylová skupina, žlutý pevný produkt, chromatografiaká soustava:
směs methanolu a dichlormethanu v obje movém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,21 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonananční spektrum:
9,03(d,1), 8,70(s,1 ), 8,40(s,1 ) , 7,84(d,1), 7,32(d,1), 7,15(dd,1), 4,86(dd,2), 4,73(t,1), 4,14(q,2), 2,21(m,1),
1,22(t,3), 0,93(d,3), 0,89(d,3), elementární analýza:
C19H21F3N4°5S C(%) H(%) N( %)
vypočteno 48,1 4,46 11 /8
nalezeno 48,1 4,54 1 1 ,8
116
Příklad 68
R = isopropoxykarbonylová skupina, R^ = 4-trifluormethylfenylová skupina, žlutý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v obje movém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,36 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,81 (d,1),
8,59(s,1), 8,45(s,1), 7,85(d,2), 7,70(d,2), 4,90(m,1), 4,62{m,3),
2,13(m,1), 1,26(d,6), 0,84(d,3), 0,78(d,3), elementární analýza:
C23H24P6l,4°5S C(%) H(%) N( %)
vypočteno 50,2 4,39 10,2
nalezeno 50,1 4,55 ' 9,96.
Příklad 69
R = 2-methoxyethoxykarbonyl, R6 » 3,5-difluorfenylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,33 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,89(d,1), (300 MHz) 8,42(s,1),
7,49(t,1), 7,23(d,2), 4,68(m,1), 4,52(dd,2), 4,23(t,2), 3,56(t,2),
117
3,29(s,3), 2,16(m,1), 0,88(d,3), 0,83(d,3),
elementární analýza:
C22H23F5N4°6 C (%) H(%) N(%)
vypočteno 49,4 4,34 10,5
nalezeno 49,1 4,29 10,4.
Příklad 70
R = 2-methoxyethoxykarbonylová skupina, R^ = fenylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v obje movém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,26 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,83(d,1), (300 MHz) 8,77(s, 1 ) ,
8,42(s,1), 7,50(m,5), 4,67(t,1 ), 4,55(dd,2), 4,23(t,2), 3,57(t,2), 3,29(s,3) 2,16(m,1), 0,89(d,3), 0,83(d,3),, elementární analýza:
C22H25F3N4°6 C(%) H(%) N( %)
vypočteno 53,0 5,06 11 ,2
nalezeno ' 53,0 5,02 11 ,2
Příklad 71
R = 2-methoxyethoxykarbonylová skupina, R^ = 4-methoxyfenylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v obje movém poměru 5:95,
118 chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,20 (směs methanolu a di chlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,87(d,1), (300 MIIz) 8,74(s, 1 ) ,
8,40(s,1), 7,44(d,2), 7,02(d,2), 4,68(t,1), 4,60(dd,2), 4,24(t,2),
3,83(s,3 ), 3,58(t,2), 3,30(s,3), 2,18(m,1), 0,91(d,3), 0,86(d,3), elementární analýza:
23 27 3 4 7 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 52,3 5,15 10,6
nalezeno 52,0 5,13 10,5.
Příklad 72
R = isopropoxykarbonylová skupina, R6 = 3, 5-difluorfenylová
pina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2,5:97,5, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,31 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,89(d,1),
8,60(s,1), 8,43(s,1), 7,49(t,1), 7,22(d,2),
4,90(m,1), 4,64(m,3), 2,17(m,1),
1,25(d,6), 0,87(d,3),
119
0,82(d,3), elementární analýza:
C22H23F5N4°5 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 51,0 4,47 10,8
nalezeno 50,7 4,44 10,7.
Příklad 73
R = 2-methoxyethoxykarbonylová skupina, R^ = 2-thienylová skupina, žlutý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: = 0,37 (směs methanolu a di chlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,04(d,1), (300 MHz) 8,80(s,1 ) ,
8,39(s,1), 7,85(d,1), 7,33(d,1), 7,16(t,1), 4,88(dd,2), 4,74(t,1), 4,22(t,2), 3,56(t,2), 3,28(s,3), 2,21(m,1), 0,94(d,3), 0,90(d,3), elementární analýza:
C20H23F3N4°6S C(%) H{%) N( % )
vypočteno 47,6 4,60 11,1
nalezeno 47,7 4,61 10,9
Příklad 74 g
R = 2-methoxyethoxykarbonylová skupina, R = 4-fluorfenylová skupina, bílý pevný produkt, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,34 (směs methanolu a di
120 chlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz)
8,86(d,1), 8,81(s,1), 8,41(s,1),
7,54(m,2), 7,33(t,2), 4,60(m,3), 4,24(m,2), 3,57(m,2), 3,29(s,3), 2,16(m,1), 0,89(d,3), 0,83(d,3), elementární analýza:
C22H24F3N4°6 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 51,2 4,68 10,9
nalezeno 51 ,2 4,68 10,9
Příklad 75
K chlazenému (-5 °C) roztoku produktu z příkladu 15 (0,104 g) v dichlormethanu se přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (50/Ul). Reakční směs se potom ponechá ohřát na okolní teplotu. Po jedné hodině se přidá další podíl anhydridů kyseliny trifluoroctové (25/Ul). Po jednohodinovém míchání se reakční směs odpaří a zbytek se přečistí chromatograficky za použití směsi dichlormethanu a methanolu s objemovým elučním gradientem 99,5:0,5, 98,5:1,5, přičemž se z příslušné frakce eluátu získá požadovaná sloučenina.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,44 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,7-1,0(m,6),
2,03-2,30(m,1), 3,97-4,80(m,3), 7,23-7,40(m,2),
7,53-7,70(m,2), 8,43(sř1),
8,87(d,1),
10,96(s,1),
121 hmotové spektrum: m/z = 511(M+1), elementární analýza:
C20H17F7N4°4·0’5 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 46,25 3,49 10,78
nalezeno 46,22 3,57 10,62.
Příklady 76-79
Za použití postupů, které jsou analogické s postupem popsaným v příkladu 75, se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, s výjimkou vyznačených změn připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R° znamená isopropylovou skupinu, R znamená trifluoracetylovou skug pinu a R znamená dále specifikovanou skupinu.
Příklad 76
R° = fenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s objemovým elučním gradientem 99,5:0,5, 98,5:1,5), chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,40 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,7-0,97(m,6),
2,07-2,33(m,1),
4,00-4,77(m,3), 7,40-7,67(m,5), 8,45(s,1), 8,86(d,1), 10,96(d,1), hmotové spektrum: m/z = 493(M+1), elementární analýza:
C20H18F6N4°4-0'6 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 47,74 3,84 11,13
nalezeno 47,69 3,83 10,91.
Příklad 77 r6 = 4-methoxyfenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanolu a methanolu s objemovým elučním gradientem 99,5:0,5, 98,5:1,5),
122 chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,52 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,70-0,97(ra,6),
2,03-2,27(m,1), 3,81(s,3),
4,00-4,77(m,3), 6,97-7,07(m,2),
7,47-7,57(m,2), 8,40(s,1), 8,88(d,1), 10,92(d,1), hmotové spektrum: m/z = 523(M+1), elementární analýza:
C21H20F6N4°5'0'6 H2° C( %) H (%) N(%)
vypočteno 47,30 4,00 10,50
nalezeno 47,27 4,00 10,32.
Příklad 78
R = 2-thienylová skupina, vynechá se druhý přídavek anhydridů kyseliny trifluoroctové a míchání přes noc, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s objemovým gradientem 99,5:0,5, 99,2:0,8, chromatografie na tenkém vrstvě: R^ = 0,44 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,83-1,0(m,6),
2,20-2,30(m,1),
4,73-5,03(m,3),
7,10-8,47(m,4),
9,06(d,1),
10,90(d,1), hmotové spektrum: m/z = 499(M+1), elementární analýza:
C18H16F6N4°4S C(%) H(%) N(%)
vypočteno 43,37 3,23 11,24
nalezeno 43,20 3,57 11,12.
123
Příklad 79 β
R = 3,5-difluorfenylová skupina, vynechán druhý přídavek anhydridu kyseliny trifluoroctové a mí cháni přes noc, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s . objemovým elučním gradientem 99,5:0,5, 99:1, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,46 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,83-0,97(m,6),
2,10-2,30(m,1),
4,43-4,80(m,3), 7,27-7,37(m,2),
7,47-7,60(m,1), 8,44(s,1),
8,90(d,1),
11,03(d,1), hmotové spektrum: m/z = 529(M+1), elementární analýza:
C20H16F8N4°4 C(%) H( %) N( %)
vypočteno 45,46 3,05 10,60
nalezeno 45,51 3,25 10,44.
Příklad 80
2-/5-Ethylamino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
K roztoku produktu z příkladu 15 (0,40 g) v dimethylformamidu (6 ml) se přidá 2,6-lutidin (0,14 ml) a potom ethyljodid (0,12 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 5 dnů a v průběhu této doby se přidají další alikvoty (4) 2,6-lutidinu (0,14 ml) a ethyljodidu (0,12 ml). Přidá se ethyl acetát a reakční směs se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem síranu mědnatého a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu s objemovým gradientem 99,5:0,5, 98,5:1,5, přičemž se z příslušné frakce eluátu získá požadovaná sloučenina.
124
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
0,83-0,91(dd,6), 1,19(t,3), 2,07-2,27(m,1),
4.43- 4,73(m,3), 5,45{t,1), 7,12(s,1),
7,20-7,37(m,2),
7.43- 7,63(m,2),
8,82(d,1), hmotové spektrum: m/z = 443(M+1), elementární analýza:
C20H22F4N4°3 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 54,29 5,01 12,66
nalezeno 54,36 5,19 12,50.
Příklady 81 až 83
Za použití postupů, které jsou analogické s postupem popsaným v příkladu 80, se z odpovídajících sloučenin obecného
I vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, připraví následující sloučeniny obecného vzopce I, ve kterém R° znamená isopropylovou skupinu, R znamená ethylovou skupinu a R® znamená dále specifikovanou skupinu.
Příklad 81 g
R = fenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s objemovým elučním gradientem 99,5:0,5, 99,3:0,7, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,37 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,73-1,00(m,6),
1,17(t,3), 2,07-2,30(m,1), 3,03-3,23(m,2),· 4,40-4,70(m,3), 5,40(t,1),
7,12(s,1),
7,33-7,57(m,5) 8,79(d,1),
125 hmotové spektrum: m/z = 425(M+1), elementární analýza:
C20H23F3N4°3 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,59 5,46 13,20
nalezeno 56,69 5,53 13,08.
Příklad 82 g
R -2-thienylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s obje
movým elučním gradientem 99,5:0,5, 99 ,3:0, 7),
chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,37 (směs dichlormethanu
a methanolu v objemovém poměru 98:2),
nukleární magnetickorezonanční spektr um: 0 ,83-1,07(m,6),
1 ,10-2,23(t,3),
2 ,13-3,13(m,1),
3 ,03-3,17(m,2),
4 ,67-4,87(m,3),
5 ,55(t,1),
7 ,03-7,20(m,3),
7 ,69(d,1),
8 ,97(d,1),
hmotové spektrum: m/z = 431(M+1),
elementární analýza:
C18H21F3N4°3S C(%) H(%) N( %)
vypočteno 50,22 4,91 13,01
nalezeno 50,13 5,00 12,93.
Příklad 83 r6 = 3,5-difluorfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,47 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanu (dva sloupce, gradient: 99,5:0,5, 99,3:0,7), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,80-1,0(m,6),
1,17(t,3),
2,10-2,30(m,1),
3,03-3,20(m,2),
4,47-4,73(m,3),
126
5,57(t,1),
7,07-7,23(m,3),
7,33-7,50(m,1), 8,86(d,1), hmotové spektrum: m/z = 4*61 (M+1), elementární analýza:
C H F N 0 L20 2Γ5 4U3 C(%) H( %) N(%)
vypočteno 52,17 4,59 12,16
nalezeno 52,00 4,84 11,80.
Příklad 84
2-/2-(4-Fluorfenyl)-5-methylamino-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidi— . nyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
K roztoku 2-/2-(4-fluorfenyl)-5-(N-trifluoracetyl-N-methylamino)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidu (0,58 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá voda (10 ml) a potom uhličitan draselný (0,76 g). Směs se míchá přes noc, extrahuje do dichlormethanu, promyje vodou a solankou, vysuší a odpaří, zbytek se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu s objemovým elučním gradientem 99,5:0,5,. 98,5: 1 ,5, přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,34 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,70-1,0(m,6),
2,03-2,33(m,1),
2,71(d,3),
4,00-4,70(m,3),
5,63-5,73(m,1),
7,03(3,1),
7,17-7,30(m,2),
7,43-7,60(m,2),
8,81(d,1), hmotové spektrum: m/z » 429(M+1), elementární analýza:
127
C(%) H( %) N(%)
vypočteno 52,39 4,81 12,86
nalezeno 52,38 4,76 12,76.
N-Trifluoracetyl-N-methylaminová sloučenina se připraví následujícím způsobem.
K roztoku produktu z příkladu 75 (0,57 g) v dimethylformamidu se přidá uhličitansodný (0,32 g) a potom methyljodid (0,52 ml) Směs se potom míchá přes noc. Přidá se dichlormethan a směs se zfiltruje. Filtrát se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a acetonu s objemovým geadientem 95:5, 90:10), přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá N-trifluoracetylN-methylaminová sloučenina, ehromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,33 (směs dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru 90:10), hmotové spektrum: m/z = 525(M+1).
Příklady 85 až 88
Za použití postupů, které jsou analogické s postupem popsaným v příkladu 84 se z odpovídajících 2-/2-aryl-5-(N-trifluoracetyl-N-methylamino)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trig fluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidy, ve kterých R znamená dále specifikovanou skupinu.
Příklad 85 g
R = fenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s objemovým elučním gradientem 99,5:0,5, 98,5:1,5), ehromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,36 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,73-1,0(m,6),
2,07-2,33(m,1),
2,73(d,3),
4,07-4,73(m,3),
5,63-5,73(m,1),
- 128 7,05(s,1),
7,37-7,53(m,5), 8,81(ά,1), hmotové spektrum: m/z = 411(M+1),
elementární analýza:
C19H21F3N4°3 · °'3 H2° C (%) H(%) N(%)
vypočteno 54,88 5,23 13,47
nalezeno 54,93 5,20 13,48.
Příklad 86
R = 4-methoxyfenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s eluč ním objemovým gradientem 99,5:0,5, 98,5:1,5), chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,41 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,80-1,00(m,6)
2,07-2,27(m,1), 2,71(d,3),
3,79(s,3),
4,40-4,70(m,3), 5,58(d,1),
6,90-7,00(m,2), 7,03(s,1),
7,27-7,40(m,2), 8,79(d,1), hmotové spektrum: m/z = 441(M+1), elementární analýza:
C20H23F3N4°4 C{%) H(%) N(%)
vypočteno 54,54 5,26 12,72
nalezeno 54,16 5,42 12,49.
Příklad 87 z
R - 2-thienylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s obje movým elučním gradientem 99,5:0,5, 99,3:0,7, chromátografie na tenké vrstvě: Rf = 0,30 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,73-1,0(m,6),
129
2,17-2,33(m,1), 2,71(s,3) ,
4, 07-4,33(m,1), 4,67-4,97(m,2), 5,70-5,87(m,1), 7,07-7,30(m,3), 7,63_7,73(m,1), 8,06(d,1), hmotové spektrum: m/z = 417(Μ+1), elementární analýza:
C17HigF3N4O3S . 0,6 CH3OH . 0,5 H2O
vypočteno C(%) 47,54 H(%) 5,07 N(%) 12,60
nalezeno 48,06 5,04- 12,23.
Příklad 88
R6 = 3,5-difluorfenyl, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s obje movým elučním gradientem 99,5:0,5, 99,3:0,7), chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,30 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,70-0,97(m,6),
2,07-2,27(m,1), 2,71(d,3),
4,37-4,73(m,3), 5,77-5,90(m,1),
7,03(s,1),
7,10-7,23(m,2),
7,33-7,47(m,1), 8,85(d,1), hmotové spektrum: m/z = 447(M+1), elementární analýza:
c19h19f5n4o3 C (%) H(%) N(%)
vypočteno 51,12 4,29 12,55
nalezeno 51,06 4,37 12,38.
Příklady 85a až 88a
Za použití postupů, které jsou analogické s postupem po130 psaným v příkladu 84a se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená trifluoracetylovou skupinu, které byly připraveny postupy popsanými v příkladech 76 až 79, připraví následující 2-/2-aryl-5-(N-trifluoracetyl-N-methylamino)-6-oxo1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidy, ve kterých R znamená dále specifikovanou arylovou skupinu.
Příklad 85a g
R = fenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a acetonu s objemovým elučním gradientem 95,0:5,0, 90,0:10,0), chromatografie na tenké vrstvě: Rg = 0,30 (směs dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru 90:10), hmotové spektrum: m/z = 507(M+1).
Příklad 86a r6 = 4-methoxyfenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s obje movým elučním gradientem 99,5:0,5, 98,5:1,5, chromatografie na tenké vrstvě: Rg = 0,33 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), hmotové spektrum: m/z = 537(M+1).
Příklad 87a g
R = 2-thienylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s obje movým elučním gradientem, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,37 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), hmotové spektrum: m/z = 513(M+1).
Příklad 88a g
R = 3,5-difluorfenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s obje movým elučním gradientem 99,5:0,5, 99,3:0,7,
131 chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,39 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), hmotové spektrum: m/z = 543(M+1).
Příklad 89
2-/2-(3,5-Difluorfenyl)-5-formamido-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
Požadovaná sloučenina se připraví za použití postupu, popsaného Chen-em a Benoiton-em v Synthesis (1979), 709.
K suspenzi 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,193 g) v dichlormethanu (8 ml) se přidá 90% kyselina mravenčí (1 ml). Tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 10 minut. K této směsi se potom přidá N-methylmorfolin (0,10 ml) a potom produkt z příkladu 27 (0,40 g). Po třech dnech se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu s objemovým elučním gradientem 99,5:0,5, 98:2, načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě: R^ - 0,53 (směs dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru 70:30), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,67-1,00(m,6), 2,07-2,30(m,1),
4,33-4,83(m,3),
7,17-7,30(m,2), 7,43-7,57(m,1),
8,38(s,1),
8,83-8,97(m,2),
10,12(s,1), hmotové spektrum: m/z = 461(M+1), elementární analýza:
CigH17F5N4O4 . 0,4 H2O C(%) H(%) N( %)
vypočteno 48,80 3,83 1 1 ,98
nalezeno 48,81 3,94 11 ,77.
132
2-/2-(4-Fluorfenyl)-6-oxo-5-(2,2,2-trifluorethoxykarbonylamino)1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-{3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
Příklad 90
K roztoku sloučeniny z příkladu 15 (414 mg) v tetrahydrofuranu (8 ml) a dichlormethanu (8 ml) o teplotě O.°C se přidá pyridin (320 mg) a potom 2, 2,2-trifluorethylchlorformiát (300yUl) Po jedné hodině se reakční směs zředí diethyletherem a zchladí ledem. Fáze se rozdělí a organická fáze se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a solankou, vysuší a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá gumovitý pevný produkt. Tento pevný produkt se rozetře se směsí diethyletheru a hexanů v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá bílý pevný prášek,, který se izoluje filtrací a vysuší za vakua. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 460 mg, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,48 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,40(s,1), (DMSO/D2O) 7,56(m,2),
7,28(m,2),
4,83-4,66(mm, 4),
2,22(m,1),
0,80(dd,6), hmotové spektrum: m/z = 541(M+1), elementární analýza: C21H19F7N4O5 . 0,5 H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
45,91 3,67 10,20
46,05 3,52 10,25.
2,2,2-trifluorethylchlorformiátový meziprodukt se připraví za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v patentu US 3,852,464, s výjimkou spočívající v tom, že se namísto fosgenu použije bis(trichlormethyl)karbonát.
133
Příklady 91 až 108
Za použití postupů, které jsou analogické s postupem popsa ným v příkladu 90 a za použití příslušného acyl-, sulfonyl- nebo aminosulfonylchloridu se z odpovídajících sloučenin obecného vzor ce I, ve kterém R znamená atom vodíku, získají následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém βθ znamená isopropylovou skupinu a R a r6 mají dále specifikované významy.
Příklad 91
R = cyklohexylaminosulfonylová skupina, R^ = 4-fluorfenylová skupina, čistící metoda: rozetřením se směsí methyl-terc.butyletheru a diethyletheru, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,33 (směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:9), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,92(s,1),
8,82(d,1),
7,96(s,1),
7,64(d,1),
7,51(m,2),
7,31(t,2),
4,61(m,3),
1,78-1,18(m,10), 0,88(d,3),
0,82(d,3), hmotové spektrum: m/z = 576(M+1), elementární analýza:
C24H29P4N5°5S C(%) H(%) N(%)
vypočteno 50,08 5,08 12,17
nalezeno 50,11 5,20 11,90.
Příklad 92
R = benzylaminosulfonylová skupina, R = 4-fluorfenylová skupina, chromatografická soustava: dichlormethan a methanol v objemovém poměru 30:1,
134 chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,29 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,15(s,1),
8,85(d,1),
8,2(m,1),
7,95(s,1 ) ,
7,53(m,2),
7,30(m,7),
4,67(t,1),
4,13(d,2),
2,2(m,1),
0,83(dd,6), hmotové spektrum: m/z = 584(M+1), elementární analýza:
C25H25F4N5°5S C(%) H(%) N(%)
vypočteno 51,46 4,32 12,00
nalezeno 51,35 4,49 11,86.
Příklad 93
R = cyklohexylaminosulfonylová skupina, R^ = fenylová skupina, čistící metoda: rozetření s diethyletherem, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,31 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,0(s,1), (DMSO/D2O) 7,5(mm,5),
4,60(dd,2),
4,0(m,1),
3,1(m,1),
2,2(m,1),
1,7-1,4(mm,4),
1,3-1,1(mm,6), 0,82(qd,6), hmotové spektrum: m/z = 558(M+1), elementární analýza:
C24H30F3N5°5S· 0/5 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 50,87 5,51 12,36
nalezeno 59,92 5,46 12,18
135
Příklad 94
R = benzylaminosulfonylová skupina, Ρθ = fenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 30:1, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,28 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,10(s,1),
8,84(d,1),
8,15(m,1),
7,95(s,1 ) ,
7,47(m,5),
7,29(m,5),
4,68(dd,1),
4,53(2d,2),
4,12(d,2),
2,17(m,1),
0,89(dd,6), hmotové spektrum: m/z = 566(M+1), elementární analýza:
C25H26F3N5°5S C(%) H(%) N(%)
vypočteno 52,26 4,74 12,19
nalezeno 52,15 4,69 12,10.
Příklad 95 g
R = benzylsulfonylová skupina, R = 4-fluorfenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu v obje movém poměru 99:1, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,44 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,72(s,1),
7,55-7,26(mm,9),
4,6(s,2) ,
4,58(dd,2),
2,24(m,1),
0,86(d,3),
0,76(d,3), hmotové spektrum: m/z = 569(M+1),
136 elementární analýza:
C25H24F4N4°5S C( %) H(%) N(%)
vypočteno 52,81 4,25 9,85
nalezeno 53,01 4,36 9,69.
Příklad 96
R = benzylsulfonylová skupina, R^ = fenylová skupina, chromatografická soustava: směsdichlormethanu a acetonitrilu v objemovém poměru 9:1 a po chromatografii následuje rozetření s diethyletherem, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,44 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,33(s,1),
8,86(d,1),
7,77(3,1),
7,58-7,33(m,10), 4,69(m,1),
4,60(s,2),
2,50(m,1),
0,90(d,3),
0,88(d,3), hmotové spektrum: m/z = 551(M+1), elementární analýza:
C25H25F3N4°5S C(%) H(%) N(%)
vypočteno 54,54 4,58 10,18
nalezeno 54,80 4,53 10,09.
Příklad 97
R = isopropylaminosulfonylová skupina, R = fenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu v obje movém poměru 98:2 a po chromatografii následuje rozetření s diethyletherem, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,28 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,96(s,1),
8,2(d,1),
7,96(s,1),
7,51(m,5),
5,55(dd,2),
137
3,42(m,1), 2,34(m,1), 1,05(d,6), 0,88(d,3), 0,82(d,3), hmotové spektrum: m/z = 518(M+1), elementární analýza:
C21H26F3N5°5S C(%) H(%) N(%)
vypočteno 48,74 5,06 13,53
nalezeno 48,53 5,1 1 13,45.
Příklad 98
R = methoxykarbonylová skupina, R6 = 3,5-difluorfenylová skupina chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu v obj movém poměru 96:4, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,47 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,46(s,1),
7,43(t,1),
7,22(d,2),
4,71(d,1),
4,45(d,1),
4,02(d,1),
3,70(s,3),
2,24(m,1),
0,85(d,3),
0,75(d,3), hmotové spektrum: m/z = 491(M+1), elementární analýza:
C20H19F5N4°5 C(%) H(%) N( %)
vypočteno 48,98 3,90 1 1 ,42
nalezeno 49,22 3,93 1 1 ,52.
Příklad 99
R = 2,2,2-trifluorethoxykarbonylová skupina, R^ = fenylová skupina, čistící metoda: rozetření se směsí diethyletheru a hexanů v obje movém poměru 1:5,
138 chromatografie na tenké vrstvě: = 0,42 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,41(s,1),
7,5(m,5),
4,79(m,2),
4,67(dd,2),
2,24{m,1),
0,82(dd,6), hmotové spektrum: m/z = 523(M+1), elementární analýza:
C21H20F6N4°5 ’ 0,7 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 47,14 4,03 10,47
nalezeno 47,03 4,07 10,32.
Příklad 100
R = methylthiokarbonylová skupina, R6 = fenylová skupina, čistící metoda: rozetření se směsí diethyletheru a hexanů v objemovém poměru 1:5, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,38 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,98(s,1),
8,85(d,1),
8,60(s,1),
7,50(m,5),
4,68(t,1),
4,55(dd,2),
2,30(s,3),
2,18(m,1),
0,87(dd,6), hmotové spektrum: m/z = 471(M+1), elementární analýza:
C20H21F3N4°4S C(%) H(%) N(%)
vypočteno 51,06 4,50 11,91
nalezeno 51,04 4,64 11,59.
Příklad 101
R = ethylthiokarbonylová skupina, 6 R = fenylová skupina,
čistící metoda: rozetření se směsí diethyletheru a hexanů
139 movém poměru 1:5, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,41 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,88(d,1),
8,86(d,1),
8,59(s,1),
7,49(m,5),
4,69(t,1),
4,55(m,2),
2,85(q,2),
2,17(m,1),
1,25(t,3),
0,88(dd,6), hmotové spektrum: m/z = 485(M+1), elementární analýza:
C21H23F3í’AS · °'35 H2° C(%) H( %) N( S)
vypočteno 51,39 4,87 1 1 ,42
nalezeno 51,36 4,93 1 1 ,34.
Příklad 102
R = methylthiokarbonylová skupina, R6 = 4-fluorfenylová skupina, čistící metoda: rozetření se směsí diethyletheru a hexanů v obje movém poměru 1:5, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,44 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 10,0(s,1),
8,85(d,1),
8,58(s,1),
7,55(dd, ),
7,35(dd,2),
4,66(t,1),
4,59(dd,2),
2,29(s,3),
2,18(m,1),
0,88(dd,6), hmotové spektrum: m/z - 489(M+1), elementární analýza:
C20H20F4N4O4S
140
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,18 4,13 11,47
nalezeno 49,23 4,19 11,47.
Příklad 103
R = ethylthiokarbonylová skupina, R = 4-fluorfenylová skupina, čistící metoda: rozetření se směsí diethyletheru a hexanů v obj movém poměru 1:5, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,45 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,90(s,1),
8,85(d,1),
8,55(s,1 ),
7,55(m,2),
7,32(m,2),
4,67(t,1),
4,59(m,2),
2,85(q,2),
2,15(m,1),
1,25(t,3) ,
0,86(dd,6), hmotové spektrum: m/z - 503(M+1), elementární analýza:
C21H22F4N4°4S ’ 0,4 H2° C(%) H(%) * N(%)
vypočteno 49,49 4,51 10,99
nalezeno 49,54 4,53 11,07.
Příklad 104
R » methylthiokarbonylová skupina, R6 = 2-thienylová skupina, čistící metoda: rozetření se směsí diethyletheru a hexanů v obj movém poměru 1:5, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,48 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,98(s,1),
9,05(d,1),
8,55(s,1),
7,84(d,1),
7,48(d,1),
141
7,25(t,1), 4,89(t,1), 4,8(dd,2), 2,29(s,3), 2,22(m,1), 0,95(dd,6), hmotové spektrum: m/z = 477(M+1), elementární analýza:
C18H19F3N4°4S2 ’ °'75 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 44,12 4,22 11,43
nalezeno 44,13 4,24 11,27.
Příklad 105 z 6
R == ethylthiokarbonylová skupina, R = 2-thienylová skupina, čistící metoda: rozetření se směsí diethyletheru a hexanů v obje movém poměru 1:5, chromatografie na tenké vrstvě: Rg = 0,47 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,90(s,1),
9,07(d,1),
8,55(s,1),
7,85(d,1),
7,48(d,1),
7,17(t,1 ) ,
4,89(t,1),
4,84(dd,2),
1,25(t,3),
2,87(q,2),
2,24(m,1),
0,94(dd,6), hmotové spektrum: m/z = 491(M+1), elementární analýza:
C18H19F3N4°4S2 ‘ °'75 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 45,28 4,50 11,12
nalezeno 45,44 4,45 11,02.
Příklad 106
R = 2,2,2-trifluorethoxykarbonylová skupina, R^= 2-thienylová
142 skupina, čistící metoda: rozetření se směsí diethyletheru a hexanů v obje movém poměru 1:5, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,49 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,47(s,1),
9,05(d,1),
8,35(s,1),
7,87(d,1),
7,40(d,1),
7,16(t,1),
4,98-4,73(mm,3),
2,26(m,1),
0,96(dd,6), hmotové spektrum: m/z = 529(M+1), elementární analýza:
C19H18F6N4°5S ' 0,5 H2° C(%) H( %) N(%)
vypočteno 42,46 3,56 10,42
nalezeno 42,52 3,71 10,-39.
Příklad 107 g
R - terč.butylaminosulfonylová skupina, R = 4-fluorfenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu v obje movém poměru 95:5, chromatografie na tenke vrstvě: = 0,17 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,97(s,1) (DMSO/D2O) 7,55(m,2),
7,28(t,2),
4,68(d,2),
4,47(d,1),
4,02(d,1),
2,21(m,1),
1,23(s,9),
0,84(d,3),
0,74(d,3), hmotové spektrum: m/z = 550(M+1),
143 elementární analýza:
C22H27FA°5S ' °'5 H2° C{%) H(%) N(%)
vypočteno 47,3 5,05 12,5
nalezeno 47,4 5,09 12,4.
Příklad 108
R = terč.butylaminosulfonylová skupina, R = fenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu v obje movém poměru 95:5, ehromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,21 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,94(s,1), (DMSO/D2O) 7,44(s,5),
4,50(dd,2),
4,00(m,1),
2,50(m,1), ,19(s,9),
0,80(d,3),
0,73(d,3), hmotové spektrum: m/z = 532(M+1), elementární analýza:
C22B28F3N5°5S ' °'25 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,3 5,36 13,1
nalezeno 49,3 5,44 12,9.
Příklad 109
2-/5-Dimethylaminooxykarbonylamino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxo-propyl)acetamid
Suspenze sloučeniny z příkladu 15 (0,414 g) v bezvodém dichlormethanu (10 ml) se ochladí na lázni led/sůl na vnitřní teplotu nižší než 1 °C. K takto ochlazené suspenzi se potom přidá bis(trichlormethyl)karbonát (0,1994 g) ve formě roztoku v bezvodém dichlormethanu (5 ml) Tento přídavek se provádí po kapkách takovou rychlostí, aby vnitřní teplota reakční směsi byla stále nižší než 2 °C. Po ukončení tohoto přídavku se reakční
144 směs míchá ještě po dobu 10 minut. Potom se přidá triethylamin (1,18 ml) ve formě roztoku v bezvodém dichlormethanu. Rovněž tento přídavek se provádí po kapkách tak, aby vnitřní teplota zůstala stále nižší než 4 °C. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs míchá po dobu dalších 20 minut. K reakční směsi se potom přidá Ν,Ν-dimethylhydroxylaminhydrochlorid v pevném stavu (0,1983 g) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut, načež se zředí ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a solankou, vysuší a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá pevný produkt. Tento pevný produkt se rozetře s diethyletherem, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého , pevného produktu.
Výtěžek: 0,3338 g), chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,4 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,55(s,1),
7,54(m,2),
7,29(m,2), |
4,59(dd,2),
4,02(dd,1),
2,82(s,6 ),
2,22(m,1),
0,84(d,3),
0,74(d,3), ' hmotové spektrum: m/z = 502(M+1), j elementární analýza:
C21H23F4N5°5 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 50,30 4,62 13,97
nalezeno 50,32 4,68 13,79.
Příklady 110 až 112
Za použití postupů, které jsou analogické s postupem popsaným v příkladu 109, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se 2-/5-amino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid nahradí sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku a R^ znamená dále specifikovanou skupinu, a že se N,N-dimethylhydroxylamin145 hydrochlorid nahradí příslušným nukleofilem, se získají následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R® znamená isopropylovou skupinu a R a r6 znamená dále specifikované skupiny. Příklad 110
R = methylaminokarbonylová ^skupina, R^ = 4-fluorfenyl, použití methylaminhydrochloridu, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1 a po chromatografií následuje promyti ethyl acetátového roztoku příslušných frakcí 0,1N kyselinou chlorovodíkovou, vysušení a odpaření k získání pevného produktu, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,19 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,65(s,1),
7,53(m,2),
7,26(t,2),
4,64(d,1),
4,45(d,1),
4,04(d,1),
2,65(s,3),
2,22(m,1),
0,86(d,3),
0,76(d,3), hmotové spektrum: m/z = 472(M+1), elementární analýza:
C20H21P4N5°4 · °'33 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 50,32 4,57 14,67
nalezeno 50,42 4,54 14,77.
Příklad 111
R = isopropylaminokarbonylová skupina, R = fenylová skupina, použití isopropropylaminu, chromatografická souprava: směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,28 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,64(s,1), (DMSO/D2o) 7,46(m,5),
4,61(d,1),
146
4,45(d,1), 4,08(d,1), 3,72(m,1), 2,24(m,1), 1,09(d,6), 0,87(d,3), 0,79(d,3), hmotové spektrum: m/z = 482(M+1),
elementární analýza:
C22H26F3N5°4 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 54,88 5,44 14,54
nalezeno 54,60 5,53 14,47.
Příklad 112
S
R = methylaminokarbonyl, R = fenylová skupina, použití methylaminohydrochloridu, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4, načež po chromatografii následuje krystalizace z dichlormethanu, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,21 (směs dichlormethanu j a methanolu v objemovém poměru 95:5), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,66(s,1), (DMSO/D2O) 7,47(m,5),
4,61(d,1),
4,45(d,1),
4,08(d,1), I
2,66(s,3),
2,25(m,1),
0,86(d,3),
0,79(d,3), hmotové spektrum: m/z = 454(M+1),
elementární analýza: C20H22F3N5°4 ’ °'5 H2° C(%) H(%) H(%)
vypočteno 51,95 5,01 15,14
nalezeno 51,86 4,98 15,09.
Příklad 113
2-/2-(4-Fluorfenyl)-5-isopropylaminokarbonyl-6-oxo-1,6-dihydro-1147 pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
K suspenzi 2-/5-amino-2-(4-fluorfenyl)-β-οχο-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidu (0,414 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml) a dichlormethanu (5 ml) se přidá isopropylisokyanát (110/Ul). Po celonočním míchání se přidá dimethylformamid (1,5 ml), triethylamin (100/Ul) a isopropylkyanát (50/Ul). Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, reakční směs se ochladí na okolní teplotu a k takto ochlazené směsi se přidá chlorid mědný (120 mg) a potom ještě tři porce isopropylisokyanátu (50/Ul, 50/Ul, resp. 25/Ul). Reakční směs se potom zředí diethyletherem a promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a solankou. Organická fáze se vysuší a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá olej, který se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu s elučním objemovým gradientem 100:0, 97:3. Z příslušné frakce eluátu se potom získá 160 mg žlutozeleného produktu. Analýza nukleární magnetickorezonanční spektroskopií prokazuje rozšíření linie, což je ukazatelem kontaminace těžkým kovem. Zbývajících 135 mg vzorku se rozpustí v methyl-terc-butyletheru a roztok se promyje 5% dvojsodnou solí EDTA v roztoku a zředěným vodným roztokem amoniaku. Organická fáze se vysuší a odpaří, přičemž se jako zbytek získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého prášku.
Výtěžek: 120 mg, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,46 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,62(s,1),
7,52(dd,2),
7,26(dd,2),
4,6(dd,2),
4,04(d,1),
2,25(m,1),
1,09(d,6),
0,85(d,3),
0,76(d,3), hmotové spektrum: m/z = 500(M+1),
148 elementární analýza:
C22H25F4N5°4 · °'25 «2° C(%) H (%) N(%)
vypočteno 52,43 5,10 13,90
nalezeno 52,78 5,24 13,58.
Příklad 114
2- ( 6-Oxo-2-fenyl-5-ureido-1,6-dihydro-* 1 -pyrimidinyl) -N- (3,3,3trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
K roztoku sloučeniny z příkladu 6 (0,40 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) ochlazenému na teplotu 0 °C se po kapkách přidá chlorsulfonylisokyanát (0,16 g) a získaná směs se míchá po dobu 45 minut. Potom se reakční směs neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (3 ml), zředí ethylacetátem (10 ml), načež se oddělená organická fáze promyje vodou a solankou. Chromatografie na tenké vrstvě prokáže, že hlavní reakční produkt je přítomen ve vodné fázi. Potom se provede nasycení vodné fáze chloridem sodným a opakovaná extrakce ethylacetátem (4 x 25 ml). Sloučené organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po chromatografii za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem a tetrahydrofuranem v objemovém poměru 10:1 a po celonočním sušení při teplotě 50 °C a tlaku 27 Pa) se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu. Výtěžek: 0,061 g, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,36 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 10:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,85(d,1),
8,69(s,1),
8,35(s,1), 7,48(m,5), 6,47(šir.s,2), 4,70(dd,1), 4,55(dd,2), 2,2(m,1),
0,89(dd,6), hmotové spektrum: m/z = 440(M+1),
149 elementární analýza:
C19H20F3N5°4 ’ 0,60 H2° C( %) H(%) N(%)
vypočteno 50,69 4,75 15,56
nalezeno 50,82 4,83 15,24.
Příklad 115
2-/2-(4-Fluorfenyl)-5-methylsulfonylamino-6-oxo-1,6-dihydro-1pyrimidinyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
K roztoku sloučeniny z příkladu 15 (0,45 g) v tetrahydrofuranu (11 ml) se přidá pyridin (0,89 ml) a směs se ochladí na ledu na teplotu 0 °C. Přidá se methylsulfonylchlorid (0,17 ml) a roztok se ohřeje na okolní teplotu a potom se při této teplotě míchá po dobu 24 hodin. Reakční směs se nalije do ethylacetátu a směs se promyje nasyceným roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného a potom vodou. Rezultující roztok se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbylý podíl se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí tetrahydrofuranu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem 10:90, 20:80, načež se z příslušné frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 0,48 g, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,67 (směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 20:80), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,97(s,1), (DMSO/D2O) 7,55(m,2),
7,27(t,2),
4,66(d,1), 4,45(d,1),
4,00(d,1), 3,07(s,3),
2,16(s,1),
0,83(d,3),
0,72(d,3), elementární analýza:
C19H20F4N4°5S · °'3 H20
- 150 -
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 45,8 4,17 11,3
nalezeno 45,8 4,32 11,0.
Příklady 116 až 125
Za použití postupů, které jsou analogické s postupem popsaným v příkladu 115, a za použití příslušného sulfonylchloridu se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterém H znamená atom vodíku, připraví následující sloučeniny obecného vzor z Q z 6 ✓ ce I, ve kterém R znamená isopropylovou skupinu a R a R mají dále specifikované hodnoty.
Příklad 116
R = methylsulfonylová skupina, R^ = 3-pyridylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem 5:95, 10:90, chromatografie na tenké vrstvě: Rf =» 0,40 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 7:93), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,70(d,1),
8,81(t,2),
8,03(s,1),
7,90(m,2),
7,48(m,1),
4,72(d,1),
4,51(d,1),
4,00(d,1),
3,11(s,3),
2,19(m,1),
0,82(d,3),
0,70(d,3), elementární analýza:
C18H20F3N4°5S * 0,4 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 44,8 4,34 14,5
nalezeno 44,7 4,35 14,3.
Příklad 117 g
R = methysulfonylová skupina, R » 2-thienylová skupina,
151 chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem 5:95, 8:92, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,34 (směs tetrahydrofura nu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90), nukleářní magnetickorezonanční spektrum: 7,95(s,1),
7,83(d,1), 7,42(d,1), 7,12(t,1), 4,85(d,1),
4,51(m,2),
4,08(d,1),
3,06(s,3),
2,25(m,1), . 0,90(d,3),
0,75(d,3), elementární analýza:
C17HlgF3N4O5S2 S(%) H(%) N( %)
vypočteno 42,5 3,99 1 1 ,7
nalezeno 42,1 4,12 1 1 ,4
Příklad 118
R = methylsulfonylová skupina, R
4-trifluormethylfenylová skupina, chromatografická souprava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^= 0,12 (směs methanolu a di chlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,99(s,1), (DMSO/D2O) 7,79(d,2),
7,67(d,2), 4,59(m,2), 3,99(d,1), 3,09{s,3), 2,15(m,1), 0,75(d,3), 0,63(d,3), elementární analýza:
C20H20W5S · °'5 H2O
- 152 -
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 43,5 3,84 10,1
nalezeno 43,6 3,91 10,5.
Příklad 119
R = 4-methoxyfenylsulfonylová skupina, R = 4-trifluormethylfenylová skupina, chromatografická soustava: směs ethylacetátu a hexanu s objemovým elučním gradientem 50:50, 100:0, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,57 (ethylacetát), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,89(s,1), (DMSO/D2O) 7,82(d,2),
7,74(d,2),
7,60(d,2),
7,06(d,2),
4,49(m,2),
3,88(d,1),
3,78(s,3),
2,12(m,1),
0,71(d,3),
0,59(d,3), elementární analýza:
C26H24P6N4°6S C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,2 3,81 8,83
nalezeno 49,0 3,77 8,77.
Příklad 120
R = měthylsulfonylová skupina, R = 3,5-difluorfenylová skupina, chromatografická soustava: směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem 15:85, 30:70, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,41 (směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,96(s,1), (DMSO/D2O) 7,40(m,1),
7,19(d,2),
4,68(d,1),
4,40{d,1),
3,99{s,1),
3,08(s,3),
153
2,20(m,1), 0,81(d,3), 0,70(d,3), elementární analýza:
CigH19F5N4O5S. 0,6 H2O C (%) H(%) N(%)
vypočteno 43,8 3,90 10,8
nalezeno 43,8 3,80 10,6.
Příklad 121 g
R = fenylsulfonylová skupina, R = 3,5-difluorfenylová skupina, chromatografická soustava: směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem 5:95 až 15:85, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,50 (směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 17:83), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(dmso/d2o:
elementární analýza:
C24H21F5N4°5S vypočteno nalezeno
C(%)
50,4
50,0
H(%)
3,70
3,72
7,90(m,3), 7,60(m,3), 7,40(t,1), 7,17(d,2), 4,60(d,1), 4,35(d,1), 3,96(d,1), 2,20(m,1), 0,81(d,3), 0,67(d,3),
N(%)
9,79
9,69.
Příklad 122
R = fenylsulfonylová skupina, R^ = 4-nitrofenylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v ob j emovém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,40 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,21(d,2), (300 MHz, DMS0/D2O) 7,86(m,3),
7,63(m,4), 4,52(m,2),
154 elementární analýza:
3,89(d,1), 2,12(m,1), 0,72(d,3), 0,60(d,3),
C24H22F3N5°7S C( %) H( %) N(%) ,
vypočteno 49,6 3,81 12,0
nalezeno 49,4 4,00 12,0.
Příklad 123
R = 4-chlorfenylsulfonylová skupina, R^ = 4-trifluormethylfenylová skupina, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,55 (ethylacetát), chromatografická soustava: směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 50:50, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,96(s,1), (DMSO/D2O) 7,85(d,2),
7,76(d,2), 7,60(m,4), 4,60(d,1), 4,38(d,2), 3,89(d,1), 2,11(m,1), 0,71(d,3), 0,59(d,3), elementární analýza:
CoeHo.FCN.OCS 25 21 645 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 47,0 3,31 8,77
nalezeno 46,7 3,36 8,74.
Příklad 124
R = methylsulfonylová skupina, R° = 4-methoxyfenylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,28 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,30(s,1), (300 MHz) 8,86(d,1),
7,98(s,1),
155
7,46(d,2), 7,02(d,2), 4,67(t,1), 4,58(m,2), 3,82(s,3), 3,07(s,3), 2,17(t,1), 0,90(d,3), 0,84(d,3), elementární analýza:
C20H23F3N4°6S C( %) H(%) N(%)
vypočteno 47,6 4,60 11,1
nalezeno 47,4 4,63 1 1,0.
Příklad 125 χ
R = 5-dimethylamino-1-naftylsulfonylová skupina, R = fenylová skupina, chromatografická soustava: směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 25:75, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,16 (směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 25:75), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,47(d,1), (DMSO/D2O) 8,33(d,1),
8,26(d,2),
7,81(s,1),
7,61(M,2), 7,36(m,5), 7,25(d,1), 4,39(dd,2), 2,79(s,6) , 2,17(m,1), 0,76(d,3), 0,69(d,3), elementární analýza:
C30H30F3N5°5 · °'5 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,4 4,89 11,0
nalezeno 56,2 4,94 1 1,7.
156
Příklad 126
2-/2-(4-Dimethylaminofenyl)-5-methylsulfonylamino-6-oxo-1,6dihydro-1-pyrimidinyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
K roztoku produktu z příkladu 136 (300 mg) v ethanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá formaldehyd (2 ml 37% roztoku formaldehydu ve vodě) a 10% (hm./hm.) paladium na uhlí (100 mg). Získaná směs se zavede pod atmosféru vodíku (3,5 baru) a směs se třepe přes noc. Roztok se potom zfiltruje a filtrát vysuší a odpaří. Rezultující olej se chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem 5:95, 10:90, přičemž se z příslušné frakce eluátu získá pevný podíl, který se promyje směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 1:1. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,23 g, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,2 (směs methanolu a methy lenchloridu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,91(d,1), (DMSO/D2O) 7,33(d,2),
6,87(d,2),
4,58(m,2),
3,96(d,1),
3,01(s,3), 2,95(8,6), 2,20(m,1), 0,82(d,3), 0,74(d,3), elementární analýza:
C21H26F3N5°5S ’ °'3 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 48,2 5,12 13,4
nalezeno 48,5 5,53 13,1 .
Příklad 127
2-/2-(4-Aminofenyl)-5-methylsulfonylamino-6-oxo-1,6-dihydro-1pyrimidinyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
157
Produkt z příkladu 136 se zpracuje hydrogenačním postupem, který je analogický s hydrogenolýzou popsanou ve stupni b příkladu 2 za vzniku požadované sloučeniny.
Chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu s obj movým elučním gradientem 5:95, 15:85, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,25 {směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,90(d,1), (DMSO/D2O) 7,20(d,2),
6,58(d,2),
4,70(m,2),
4,00(d,1) , 3,01(s,3), 2,21(m,1),
0,86(d,3), 0,78(d,3), elementární analýza:
C1QH_oF,Nc0cS . 0,5 Ho0 1922355 2 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 45,9 4,45 14,1
nalezeno 46,0 4,65 13,9.
Příklady 128 a 129
Za použití postupů, které jsou analogické s postupem popsa ným v příkladu 1 se oxidací odpovídajících alkoholů obecného vzor ce II připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R® znamená isopropylovou skupinu a R a R® mají dále specifikované významy.
Příklad 128 g
R = 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylová skupina, R = fenylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu s obje movým elučním gradientem 5:95, 10:90, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,50 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,41(s,1), (DMSO/D2o) 7,50(m,5),
7,06{s,2),
158
5,11(s,2), 4,50(m,2), 4,01(m,1), 2,20(m,1), 0,80(d,3), elementární analýza:
C27H28F3N5°5 ' 0,1 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 57,8 5,06 12,5
nalezeno 57,6 5,00 12,4.
Příklad 129
R = 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylová skupina, R^= 4-fluor fenylová skupina, chromatografická soustava: směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem 10:90 až 40:60, ehromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,33 (směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 30:70), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,45(s,1), (DMSO/D2O) 7,54(m,2),
7,26(t,2),
7,09(s,2),
5,14(s,2),
5,14(s,2),
4,68(d,1),
4,42(d,1),
4,03(d,1),
2,41(5,6),
2,21(m,1),
0,84(d,3),
0,74(d,3), elementární analýza:
C27H27F4N5°5 ’ 0,5 H2° C( %) H(%) N{%)
vypočteno 55,3 4,81 11,9
nalezeno 55,2 4,85 12,0.
Alkoholové meziprodukty obecného vzorce II použité v pří kladech 128 a 129 se připraví následujícím způsobem.
Příklady 128a a 129a
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsa
159 ným ve stupni a příkladu 3 se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XIII a za použití příslušného karbinolu připraví následující sloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém Ηθ znamená isopropylovou skupinu, Rp znamená terč.butyldimethylsilylovou skupinu a g
R a R mají dále specifikované významy.
Příklad 128a
R = 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylová skupina, R^ = fenylová skupina, chromatografická soustava: směs ethylacetátu a dichlormethanu s obje movým elučním gradientem 50:50, 75:25, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,5 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:97), hmotové spektrum: m/z = 676(M+1).
Příklad 129a
R = 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylová skupina, R^ = 4-fluorfenylová skupina, chromatografická soustava: směs ethylacetátu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem 50:50 až 75: 25), chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,38 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), hmotové spektrum: m/z = 694(M+1).
Příklady 128b a 129b
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni d příkladu 2 se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XIV popsaných v příkladech 128a a 129a připraví následující sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R° znamená isopropylovou skupinu a R a R^ mají dále specifikované významy.
Příklad 128b g
R = 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylová skupina, R = fenylová skupina, čistící metoda: krystalizace ze směsi diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 1:1, chromatografie na tenké vrstvě: R^ - 0,20 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z = 562(M+1).
160
Příklad 129b z 6
R = 2, 6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylová skupina, R = 4fluorfenylová skupina, čistící metoda: krystalizace ze směsi diethyletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,30 (směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 75:25), hmotové spektrum: m/z = 580(M+1).
Příklady 130 až 132
Za použití postupů, které jsou analogické s postupem popsaným v příkladu 1 se oxidací odpovídajících alkoholů obecného vzorce II připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená isopropylovou skupinu a R a Ρθ mají dále specifikované významy.
Příklad 130 g
R = 4-pyridylmethoxykarbonylovou skupina, R = 3-pyridylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu s objemovým teplotním gradientem 5:95, 10:90, chromatografie na tenké vrstvě: R^ =0,30 (směs methanolu a dichlor methanu v objemovém poměru (10:90), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,67(m,2), (DMSO/D2O) 8,55(m,2),
8,47(3,1),
7,90(m,2),
7,44(m,3),
5,23(s,2),
4,67(m,2),
3,99(m,1),
2,19(m,1),
0,82(d,3),
0,69(d,3), elementární analýza:
C24H23F3N6°5 * 0,6 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,1 4,49 15,5
nalezeno 53,0 4,53 15,5
161
Příklad 131
R = 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylová skupina, R6 = 3,5difluorfenylová skupina, chromatografická soustava: směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem 15:85, 40:60, chromatografie na tenké vrstvě: = 0,37 (směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 25:75), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,45(s,1), (DMSO/D2O) 7,42(t,1),
7,20(d,2),
7,08(s,2),
5,13(s,2),
4,70(d,1),
4,45(d,1),
4,01(d,1),
2,40(s,6),
2,23(m,1),
0,84(d,3),
0,73(d,3), elementární analýza:
C27H26F5N5°5 * °'5 H2° C(%) H(%) N( %)
vypočteno 53,6 4,50 1 1 ,6
nalezeno 53,4 4,47 1 1 ,6.
Příklad 132
R = 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylová skupina, R^ - 4-methoxy fenylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,21 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,44(s,1), (DMSO/D2O) 7,45(d,2),
7,11(s,2),
6,99(d,2),
5,16(s,2),
4,60(dd,2),
4,05(d,1),
3,81(s,3),
162
2,44(s,6), 2,25(m,1), O,87(d,3), 0,78(d,3), elementární analýza:
C28H30F3řl5°6 · °-7 H2° C(%) H(%) N( %)
vypočteno 55,9 5,25 1 1 , 6
nalezeno 55,7 5,27 1 1 ,7.
Alkoholové meziprodukty obecného vzorce II použité v pří kladech 130 až 132 se připraví následujícím způsobem.
Příklady 130a až 132a
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsa ným ve stupni a příkladu 2 se z odpovídajících sloučenin obecné ho vzorce II připraví následující sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém R^ znamená isopropylovou skupinu, Rp znamená g
terc.butyldimethylsilylovou skupinu a R má dále specifikovaný význam.
Příklad 130a g
R = 3-pyridylová skupina, chromatografická soustava: směs diethyletheru a hexanu s objemo vým elučním gradientem 80:20 až 100:0, chromatografien na tenké vrstvě: Rf - 0,35 (směs methanolu a di chlormethanu v objemovém poměru 5:95), hmotové spektrum: m/z = 648(M+1).
Příklad 131a r6 = 3,5-difluorfenylová skupina, čistící metoda: rekrystalizace ze směsi diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 1:1, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,6 (směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), hmotové spektrum: m/z «· 683(M+1).
Příklad 132a
R6 = 4-methoxyfenylová skupina,
163 chromatografická soustava: směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90, chromatografie na tenké vrstvě: = 0,33 (směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90), hmotové spektrum: m/z = 677(M+1).
Příklady 130b až 132b
Za použití postupů, které jsou analogické s postupem popsaným ve stupni b příkladu 2, se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XII popsaných v příkladech 130a až 132a připraví následující sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém r0 znamená isopropylovou skupinu, Rp znamená terc.butyldimethylsilylovou skupinu a R^ má dále specifikovaný význam.
Příklad 130b
R - 3-pyridylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu s obje movým elučním gradientem 5:95, 10:90, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,20 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), hmotové spektrum: m/z = 514(M+1).
Příklad 131b
R = 3,5-difluorfenylová skupina, čistící metoda: rekrystalizace ze směsi diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 1:1, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,44 (směs tetrahydrofuránu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85), hmotové spektrum: m/z 549(M+1).
Příklad 132b
R = 4-methoxyfenylová skupina, čistící metoda: rekrystalizace ze směsi diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 1:1, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,55 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90,
164 hmotové spektrum: m/z = 543(M+1).
Příklady 130c až 132c
Za použití postupů, které jsou analogické s postupem popsaným ve stupni a příkladu 3 s výjimkou spočívající vtom, že se použije příslušný karbinol, se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XIII popsaných v příkladech 130b až 132b získají následující sloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém R® znamená isopropylo vou skupinu, Rp znamená terc.butyldimethylsilylovou skupinu a R a r6 mají dále specifikované významy.
Příklad 130c
R = 4-pyridylmethoxykarbonylová skupina, R^ = 3-pyridylová skupina chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem 5:95, 10:90, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,3 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 7:93), hmotové spektrum: m/z = 649(M+1).
Příklad 131c g
R = 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylová skupina, R = 3,5difluorfenylová jskupina, chromatografická soustava: směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem 5:95, 15:85, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,43 (směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90), hmotové spektrum: m/z = 712(M+1).
Příklad 132c
R = 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylová skupina, R6 = 4-methoxyfenylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,25 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), hmotové spektrum: m/z = 706(M+1).
165
Příklady 130d až 132d
Za použití postupů, které jsou analogické s postupem popsaným ve stupni d příkladu 2, se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XIV popsaných v příkladech 130c až 132c připraví následující sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém znamená isopropylovou skupinu a R a R mají dále uvedené specifické významy.
Příklad 130d
R = 4-pyridylmethoxykarbonylová skupina, R = 3-pyridylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu s obje movým elučním gradientem 5:95 až 10:90, chromatografie na tenké vrstvě: R^ - 0,45 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), hmotové spektrum: m/z = 535(M+1).
Příklad 13 Id g
R = 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylová skupina, R = 3,5-di fluorfenylová skupina, čistící metoda: krystalizace z diethyletheru a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 4:1, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,17 (směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85), hmotové spektrum: m/z = 598(M+1).
Příklad 132d g
R = 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylová skupina, R = 4-methoxyf enylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,50 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90), hmotové spektrum: m/z = 592(M+1).
Příklady 133 a 134
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsa
166 ným v příkladu 1 se oxidací odpovídajících alkoholů obecného vzorce II připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená isopropylovou skupinu a R a R^ mají dále specifikované významy.
Příklad 133
R = ethoxykarbonylová skupina, R^ = 3-pyridylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu s obj movým elučním gradientem 4:96 až 8:92, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,44 (směstetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 40:60), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO/D2O)
8,8 8 (m, 2), 8,45(s,1), 7,90(m,2), 7,45(m,1), 4,73(d,1), 4,50(d,1), 4,15(m,2), 3,99(m,1), 2,20(m,1), 1,23(t,3), 0,82(d,3), 0,70(d,3), elementární analýza:
C20H22F3N5°5 * 0,6 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 50,0 4,87 14,5
nalezeno 49,7 4,88 14,4.
Příklad 134
R = 3-pyridylová skupina,
R = isopropoxykarbonylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu·a dichlormethanu s obj movým elučním gradientem 4,96, 8:92, chromatografie na tenké vrstvě: Rf - 0,50 (směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 35:65), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(dmso/d2o)
8,69(s,2),
8,45(s,1),
7,91(d,1),
7,46(m,1),
4,87(m,1),
167 elementární analýza:
C21H24F3N5°5 · 1'° H2° C<%) vypočteno 50,3 nalezeno 50,3
4,6(m,2),
4,00(m,1), 2,20(m,1), 1,26(d,6), 0,82(d,3), 0,70(d,3),
H(%) N(%)
5,22 14,0
5,16 13,6.
Alkoholové meziprodukty použité v příkladech 133 a 134 se připraví následujícím způsobem.
Příklady 133a a 134a
Za použití postupů, které jsou analogické s postupem popsaným v příkladu 35 se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XIII a uvedeného chlorformiátu připraví následující sloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém R® znamená isopropylovou skupinu, Rp znamená terc.butyldimethylsilylovou skupinu a R a R mají dále specifikované významy.
Příklad 133a z 6 z V
R = ethoxykarbonylová skupina, R = 3-pyridylová skupina, přičemž se použije ethylchlorformiát, chromatografická soustava: směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu s objemovým elučním gradientem 10:90 až 30:70, chromatografie. na tenké vrstvě: R^ = 0,48 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90), hmotové spektrum: m/z = 586(M+1).
Příklad 134a
R = isopropoxykarbonylová skupina, R = 3-pyridylová skupina, přičemž se použije isopropylchlorformiát, chromatografická soustava: směs tetrahydrofuranu a dichlomethanu s objemovým elučním gradientem 10:90, 30:70,
168 chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,43 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90), hmotové spektrum: m/z = 600(M+1).
Příklady 133b až 134b
Za použití postupů, které jsou analogické s postupem popsaným ve stupni d příkladu 2,se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XIV popsaných v příkladech 133a a 134a připraví následující sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R° znamená isopropylovou skupinu a R a R^ mají dále specifikované významy.
Příklad 133b
R = ethoxykarbonylová skupina, R6 = 3-pyridylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu s obj movým elučním gradientem 4:96, 10:90, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,25 (směs tetrahydrofuranu a dichlormethanu v objemovém poměru 35:65), hmotové spektrum: m/z = 472(M+1).
Příklad 134b g
R = isopropoxykarbonylová skupina, R = 3-pyridylová skupina, chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu s obj movým elučním gradientem 4:96, 8:92, chromatografie na tenké vrstvě: Rf » 0,24 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 8:92), hmotové spektrum: m/z = 486(M+1).
Příklad 135
2-/5-Amino-2-(4-hydroxyfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N (3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
K suspenzi produktu z příkladu 28 (0,68 g) v dichlormethanu (20 ml) se přidá bromid boritý (32 ml, 1M roztok v dichlormethanu) a takto získaný roztok se míchá po dobu 3 dnů. Přebytek bromidu boritého se potom rozloží přidáním methanolu
169 (5 ml) a roztok se zneutralizuje do neutrální reakce pH přidáním potřebného množství hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje do ethylacetátu a získaný roztok se vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek po odpaření se chromatograficky přečistí za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95, načež se z příslušné frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,4 g, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,3 chlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO/D2O) (směs methanolu a di7,32(s,1), 7,22(dd,2), 6,74(dd,2), 4,48(dd,2), 4,1(m,1),
2,20(m,1), 0,83(d,3), 0,76(d,3), elementární analýza:
C18H19F3N4°4 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 52,4 4,64 13,6
nalezeno 52,4 4,80 13,3.
Příklad 136
2-/5-Methylsulfonylamino-2-(4-nitrofenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1 pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
Produkt z příkladu 33 se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 115, přičemž se získá surový produkt, který se přečistí rozetřením s etherem. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,4 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,29(d,2), (DMSO/D2q) 7,97(S,1),
170
7,70(d,2), 4,55(m,2), 3,92(d,1), 3,08(s,3) , 2,13(m,1), 0,73(d,3), 0,64(d,3), elementární analýza:
C19H20F3°7N5S C( %) H(%) N(%)
vypočteno 43,9 3,88 13,5
nalezeno 43,8 3,95 13,3
Příklad 137
2-/5-Fenylsulfonylamino-2-(4-methoxyfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
Produkt z příkladu 28 se zpracuje postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 115 s výjimkou spočívající v tom, že se methylsulfonylchlorid nahradí fenylsulfonylchloridem, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Chromatografická soustava: směs methanolu a dichlormethanu v obje movém poměru 5:95, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,38 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 10,06(s,1),
8,81(d,1),
7,91(m,3),
7,61(m,3),
7,40(d,2),
6,99(d,2),
4,64(t,1),
4,50(dd,2),
3,80(s,3),
2,15(m,1),
0,88(d,3),
0,82(d,3), elementární analýza:
- 171 -
C25H25F3N4°6S C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,00 4,45 9,89
nalezeno 52,95 4,61 9,86.
Příklad 138
2-/2-(4-Fluorfenyl)-6-oxo-5-ureido-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
Do baňky se předloží 0,4 g produktu z příkladu 15 zozpuštěného ve směsi vody (6 ml), tetrahydrofuranu (1 ml) a kyseliny octové (4 ml) při okolní teplotě. K tomuto roztoku se přidá isokyanát sodný (0,31 g) a reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při okolní teplotě a potom ještě po dobu 0,ř hodiny při teplotě 55 °C. potom se v průběhu další hodiny přidá další podíl isokyanátu sodného (2x70 mg a 1 x 35 mg). Směs se potom ochladí, zředí ethylacetátem a rozdělí do vody. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří, přičemž se jako zbytek získá pevný podíl, který se rozetře s diethyletherem. Zbylý pevný podíl se izoluje a vysuší za vakua, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého produktu.
Výtěžek: 200 mg, ěs dichlormethanu
8,65(s,1),
7,54(m,2),
7,28(m,2), 4,56(dd,2),
4,05(d,1),
2,24(m,1) , 0,82(dd,6), chromatografie na tenke vrstvě: Rf = 0,20 ( a methanolu v objemovém poměru 15:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dmso/d2o) hmotové spektrum: m/z = elementární analýza:
C19H19F4N5°4 ‘ °'75 H2° vypočteno nalezeno
Příklady 139 až 153
458(M+1),
C(%) H(%) 48,46 4,39 48,10 4,21
N(%)
14,87
15,16.
172
Za použití postupů, které jsou analogické s postupem popsaným v příkladu 90 a za použití příslušného acyl- nebo sulfonyl chloridu se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R° znamená isopropylovou skupinu a R a r6 mají dále specifikované významy.
Příklad 139
R = methoxyaminokarbonylová skupina, R = fenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 3:1 a po chromatografií následuje rozetření se směsí dichlormethanu a diethyletheru, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,29 a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(dmso/d2o) (směs dichlormethanu
8,63(s,1), 7,47(m,5),
4,63(d,1), 4,06(d,1), 2,34(m,1), 0,85{d,3), 0,77(d,3), hmotové spektrum: m/z = 470(M+1), elementární analýza:
C20H22F3N5°5 ’ °'5 H2° C{%) H( %) N( %)
vypočteno 50,21 4,84 14,64
nalezeno 50,33 4,54 14,26.
Příklad 140
R = acetylaminosulfonylová skupina, R6 = 4-fluorfenylová skupina, čistící metoda: krystalizace z diethyletheru, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,14 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 6:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,99(s,1), (DMSO/D2O) 7,53(dd,2),
7,28(t,2),
4,67(d,1),
4,50(d,1),
2,2(m,1),
173
1,95(s,3),
0,84(d,3),
0,74(d,3),
hmotové spektrum (FAB): m/z = 534(M+1) r
elementární analýza:
C20H21F4N5°6S C (%) H(%) N(%)
vypočteno 44,86 3,95 13,08
nalezeno 45,19 4,00 13,21
Příklad 141 g
R = acetylaminosulfonylová skupina, R = fenylová skupina, čistící metoda: krystalizace z diethyletheru, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,23 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 6:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,00(s,1), (DMSO/D2O) 7,57-7,47(m,5),
4,61(d,1), 4,50(d,1), 2,24(m,1), 1,96(s,3), 0,85{d,3), 0,77(d,3), hmotové spektrum (FAB): m/z = 518(M+1), 516(M-1), přesná hmotová analýza s vysokou rozlišovací schopností pro C20H23F3N5°6S vypočteno: m/z =518,1321, nalezeno: m/z
518,1319, elementární analýza:
C20H22P3N5°6S c)%) · H(%) N(%)
vypočteno 46,42 4,28 13,53
nalezeno 46,85 4,42 13,60.
Příklad 142 z
R = benzoylaminosulfonylová skupina, R = fenylová skupina, čistící metoda: krystalizace ze směsi ethylacetátu a etheru, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,18 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 6:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,07(s,1 (DMSO/D2O) 7,84(m,2),
7,64(m,1),
174
7,54-7,45(m,7),
4,60(d,1),
4,46(d,1),
2,20(m,1),
0,82(d,3),
0,72(d,3),
hmotové spektrum (FAB): m/z = 580(M+1), m/z = 578(M-1),
elementární analýza:
C25H24F3N5°6S ' °'7 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 50,71 4,32 11,83
nalezeno 50,62 4,33 11,82.
Příklad 143 g
R = methoxykarbonylaminosulfonylová skupina, R = 2-thienylová skupina, čistící metoda: rozetření s methyl-terc.butyletherem, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,14 (směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 6:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,97(s,1), (DMSO/D2O) 7,82(d,1),
7,43(d,1), 7,15(dd,1), 4,89(dd,2), 3,64(s,3),
2,26(m,1), 0,93(d,3), 0,78(d,3), hmotové spektrum (FAB): m/z = 540(M+1), 538(M-1), elementární analýza:
C18H20F3N5°7S2 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 40,07 3,74 12,98
nalezeno 39,91 3,74 12,87.
Příklad 144
R = 4-acetylaminofenylsulfonylová skupina, R^ = 4-fluorfenylová skupina, čistící metoda: rozetření s diethyletherem, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,22 (dichlormethan a me175 thanol v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dmso/d2o)
7,93(s,1 ) ,
7,85(d,2,J=8,0),
7,74(d,2,J=8,0),
7,51(m,2),
7,25(dd,2,J=8,8, 6,8), 4,60(d,1,J=17,0),
4,39(d,1,J=16,8), 3,99(m,1),
2,20(m,1),
2,09(s,3),
0,82(d,3,J=6,4),
0,71(d,3,J=6,4), hmotové spektrum: m/z = 612(M+1), elementární analýza:
C26H25P4N5°6S * 0'5 H2° C(%) H(%) N( %)
vypočteno 50,32 4,22 1 1 ,28
nalezeno 50,19 4,15 1 1 ,24.
Příklad 145 g
R = 4-acetylaminofenylsulfonylová skupina, R = fenylová skupina, čistící metoda: rozetření s diethyletherem, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,25 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru (20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,94(s,1), (dmso/d2o)
7,86(d,2,J=8,8), 7,74{d,2,J=8,8), 7,53(m,1), 7,45(m,4),
4,56(d,1,J%16,8), 4,37(d,1,J=16,8), 4,02(d,1,J=2,8), 2,21(m,1), 2,09(s,3),
0,80(d,3,J=6,8),
0,74(d,3,J=6,8), hmotové spektrum: m/z = 594(M+1),
176 elementární analýza:
C26H26F3N5°6S vypočteno nalezeno
C(%)
52,21
52,24
H(%)
4,46
4,52
N(%)
11,71
11,66,
Příklad 146
R = 4-acetylaminofenylsulfonylová skupina, R = 2-thienylová skupina, čistící metoda: rekrystalizace z ethylacetátu, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,47 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 10:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,91(s,1), (DMSO/D2O) 7,83(d,2,J=8,8),
7,81(d,1,J=4,7),
7,74(d,2,J=8,8),
7,38{d,1,J=4,7),
7,12(dd,1,J=4,2, 4,6), 4,86(d,1,J=16,6), 4,74(d,1,J=16,6), 4,06(d,1,J=2,7),
2,24(m,1),
2,09(s,3), 0,90(d,3,J=6,8),
0,74(d,3,J=6,8), hmotové spektrum: m/z = 600(M+1),, elementární analýza:
C24H24P3B5°6S2 ’ °'5 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 47,36 4,14 11,51
nalezeno 47,58 4,06 11,56.
Příklad 147
R = benzoylaminosulfonylová skupina, R$ = 2-thienylová skupina, čistící metoda: rozetření se směsí ethylacetátu a diethyletheru, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,14 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 10:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
<dmso/d2o)
8,04(s,1),
7,84(m,3),
177
7,65(dd,1,J=7,2, 7,5),
7,52(dd,2,J=7,5, 7,8),
7,42(d,1,J=3,6),
7,13(dd,1,J=4,0, 4,9), 4,91(d,1,J=16,8), 4,80(d,1,J=16,8), 4,08(d,1,J=2,8), 2,24(m,1),
0,91(d,3,J=6,8) ,
0,74(d,3,J=6,8), hmotové spektrum: m/z = 586(M+1), elementární analýza:
C23H22F3N5°6S2 * °'5 H2° C(%) H(%) N( %)
vypočteno 46,46 3,90 1 1 ,78
nalezeno 46,63 3,85 1 1 ,79.
Příklad 148
R = benzylaminosulfonylová skupina, R = 2-thienylová skupina, čistící metoda: rozetření se směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 20:1), chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,42 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,90(s,1), (DMSO/D2O) 7,82(d,1),
7,40(d,1), 7,38(m,5), 7,15(t,1), 4,83(q,2), 4,11(s,2),
2,28(m,1), 0,95(d,3), 0,80(d,3), hmotové spektrum: m/z = 572(M+1), přesná hmotová spektroskopie s vysokou rozlišovací schopností pro C23H24F3N5^5S2: vYP°čteno: 571,1171, nalezeno: 571,1170, elementární analýza:
C23H24*3»5°5S2
178
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 48,33 4,23 12,25
nalezeno 48,52 4,19 11,68.
Příklad 149
R = 2,2,2,trifluorethylsulfonylová skupina, skupina, čistící metoda: rozetření s diethyletherem, Rb - 2-thienylová
chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,79 (směs dichlormethanu, k tetrahydrofuranu a kyseliny octové v objemovém poměru 90:10:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,01(s,1), (DMSO/D2O) 7,87(dd,1,J=5,1, 0,9)
7,48(dd,1,J=3,8, 0,9), 7,16(dd,1,J=5,1, 3,8), 4,96(d,1,J=16,8), 4,84(d,1,J=16,8),
4,57(q,2,J=9,8), 4,10(d,1,J=2,9),
2,26(m,1), 0,93(d,3,J=6,8),
0,78(d,3,J=6,8) ,
hmotové spektrum: m/z = 549(M+1),
elementární analýza:
C18H18F6N4°5S2 C(%) H(%)
vypočteno 39,42 3,36
nalezeno 39,30 3,36
N(%(
10,22
10,20.
Příklad 150
R=2,2,2-trifluormethylaminosulfonylová skupina,
R6 = 2 thienylo vá skupina, čistící metoda: rozetření s diethyletherem, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,56 (směs dichlormethanu, tetrahydrofuranu a kyseliny octové v objemovém poměru 90:10:1), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(dmso/d2o)
7,95(s,1),
7,84(dd,1,J=1,0, 5,1), 7,42(dd,1=1,0, 3,8),
7,15(dd,1,J=3,8, 5,1), 4,94(d,1,J=16,8), 4,82(d,1,J=16,8), 4,10(d,1,J=2,8),
3,70{q,2,J=9,6),
179 hmotové spektrum: m/z = 564(M+1), elementární analýza:
C18H19P6N5°5S2 ' °'5 H2° C<*>
vypočteno 37,76 nalezeno 37,85
2,28(m,1),
0,94(d,3,J=6,8), 0,79(d,3,J=6,8),
H(%) N(%)
3,52 12,23
3,48 12,26.
Příklad 151
R = kyanomethylsulfonylová skupina, R = 2-thienylová skupina, čistící metoda: rozetření s diethyletherem obsahujícím stopy ethylacetátu, ehromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,36 (směs methanolu v objemovém poměru 90:10), nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO/D2O) dichlormethanu a
8,02(s,1),
7,88(dd,1,J=0,9, 5,1), 7,17(dd,1,J=3,8, 5,1), 4,97(d,1,J=16,9), 4,86(d,1,J=16,9), 4,10(d,1,J=2,8),
2,27(m,1),
0,94(d,3,J=6,8),
0,78(d,3,J=6,8), hmotové spektrum: m/z = 506(M+1), elementární analýza:
C18H18P3N5°6S C( %) H(%) N(%)
vypočteno 42,77 3,59 13,85
nalezeno 42,63 3,59 13,90.
Příklad 152 g
R = kyanomethylsulfonylová skupina, R = 4-fluorfenylová skupina, čistící metoda: rozetření s diethyletherem obsahujícím stopy ethylacetátu, ehromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,33 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,04(s,1), (DMSO/D2O) 7,58(m,2),
7,31(m,2),
4,70(d,1,J=16,8),
4,50(d,1,J=16,8),
180
4,03(šir.s,1), 2,23(m,1), 0,85(d,3,J=6,4), 0,74(d,3,J=6,4), hmotové spektrum: m/z = 518(M+1), elementární analýza:
C20H19F4N5°5S ’ 1'° H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 44,86 3,95 13,08
nalezeno 44,97 3,67 13,02.
Příklad 153
X 6 X
R = 2,2,2-trifluorethylsulfonylová skupina, R - 4-fluorfenylová skupina, čistící metoda: rozetřením s diethyletherem obsahujícím stopy ethylacetátu, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,59 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,99(s,1), (dmso/d2o)
7,56(dd,2,J=5,4, 5,4), 7,29(t,2,J=8,8),
4,74(d,1,J=18),
4,47(d,1,J=18),
4,04(d,1,J=2,6),
3,71(q,2,J=9,4), 2,23(m,1),
0,85(d,3,J=6,8), 0,75(d,J=6,8), hmotové spektrum: m/z = 576(M+1), elementární analýza:
C20H20F7N5°5S * °'5 H2° C(%) H(%) N( %)
vypočteno 41,10 3,62 11 ,98
nalezeno 40,98 3,56 11 ,92.
Příklad 154
2-/5-(2,6-Dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylamino)-6-oxo-2-(2thienyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl 2-oxopropyl)acetamid.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsa181 ným v příkladu 1, se 2-/5-(2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylamino)-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého pevného produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,4 (směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,38(s,1), (DMSO/D2O) 7,74(d,1),
7,03(m,3), 5,10(s,2),
4,82(m,2),
4,02(d,1),
3,95(m,5(m,2), 2,38(s,6),
2,22(m,1), 0,87(d,3), 0,74(d,3), elementární analýza:
C25H26F3N5°5S ‘ °'25 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 52,7 4,63 12,4
nalezeno 52,7 4,66 12,2.
2-/5-(2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylamino)-6-oxo-2-(2-thienyl )-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1isopropylpropyl)acetamidový meziprodukt se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
2-/5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro-1 pyrimidinyl/-N-3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-pivaloyloxypropyl)acetamid
K roztoku 2-/5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl ) acetamidu (2,95 g), triethylaminu (1,4 ml) a 4-dimethylaminopyridinu (10 mg) v dichlormethanu (35 ml) se přidá pivaloyl chlorid (0,53 ml) a takto získaný roztok se míchá po dobu dvou hodin. Roztok se zředí ethylacetátem, promyje nasyceným vodným
182 roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a solankou, vysuší a odpaří. Po přečištění chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90 se z příslušné frakce eluátu získá požadovaný ester ve formě bílého pěnového produktu.
Výtěžek: 1,80 g, chromatografie na tenké vrstvě: = 0,34 (směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90), hmotové spektrum: m/z = 623(M+1).
Stupeň b
2-/5-Amino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3trifluor-1-isopropyl-2-pivaloyloxypropyl)acetamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 12, se 2-/5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(2thienyl)-1,6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-pivaloyloxypropyl)acetamid zbaví ochranné skupiny, přičemž se získá požadovaný amin ve formě žlutého pěnového produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,5 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z = 489(M+1).
Stupeň c
2-/5-(2,6-Dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylamino)-6-oxo-2-(2thienyl)-1,6-dihydro-1-pyridinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2pivaloyloxypropyl)acetamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem, popsaným ve stupni a příkladu 3, a za použití 2,6-dimethylpyrid-4-ylkarbinolu se 2-/5-amino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-pivaloyloxypropyl)acetamid acyluje za vzniku požadovaného urethanu ve formě žlutého pěnového produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,36 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z = 652(M+1).
183
Stupeň d
2-/5-(2,6-Dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylamino)-6-oxo-2-(2thienyl) -1 ,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-1-isopropylpropyl)acetamid
K roztoku 2-/5-(2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylamino)-6-ΟΧΟ-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro-1-pyridinyl/-N-(3,3,3-trifluor1- isopropyl-2-pivaloyloxypropyl)acetamidu (1,44 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (10 ml) se přidá roztok monohydrátu hydroxidu lithného (0,92 g) ve vodě (20 ml). Získaný roztok se míchá po dobu 2 hodin, načež se zředí nasyceným roztokem chloridu amonného (30 ml) a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se vysuší a odpaří. Zbylý podíl po odpaření se chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem, načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný alkohol ve formě žlutého pěnového produktu.
Výtěžek. 0,39 g, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,24 (ethylacetát), hmotové spektrum: m/z - 568(M+1).
Příklad 155
2- /5-Ethylamino-2-(4-methoxyfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/ N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 80 se z produktu z příkladu 28 připraví požadovaná sloučenina.
Chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s objemovým elučním gradientem 99,5:0,5, 99,3:0,7), čistící metoda: rozetření se směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 80:20), chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,41 (směs dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru. 70:30), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,73-1,03(m,6), ,17 (t, 3),
2,07-2,27(m,1),
3,03-3,20(m,2),
184
3,79(s,3),
4,03-4,73(m,3),
5.30- 5,43(m,1), 6,95(d,2), 7,10(s,1),
7.30- 7,47(m,2), 8,80(d,1), hmotové spektrum: m/z = 455(M+1), elementární analýza:
CniHncFON.O. . 0,2 HLO 21 25 3 4 4 2 C{%) H( %) N(%)
vypočteno 55,06 5,58 12,23
nalezeno 55,43 5,64 11,80.
Příklady 156 až 159
Za použití postupu, který je popsán v příkladu 89, se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená isopropylovou skupinu, R znamená formylovou sku pinu a R má dále specifikovaný význam.
Příklad 156 g
R = 4-methoxyfenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s objemovým elučním gradientem 99,5:0,5, 97,5:2,5), chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,46 (směs dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru 70:30), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,73-1,00(m,6),
2,03-2,30(m,1), 3,81(s,3),
4,02-4,77(m,3),
6,87(m,2), 7,43(d,2),
8,36(s,1),
8,80-8,93(m,2),
10,00(s,1), hmotové spektrum: m/z = 455(M+1), elementární analýza:
c20h21f3n4°5
0,3 H2O
185
C (%) H(%) N(%)
vypočteno 52,24 4,73 12,18
nalezeno 52,24 4,73 12,07.
Příklad 157 g
R = 2-thienylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a movým elučním gradientem 99,5:0,5, 97,5:2,5 , chromatografien na tenké vrstvě: R^ = 0,55 (směs a acetonu v objemovém poměru 70:30), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
methanolu s obj dichlormethanu
0,73-1,17(m,6), 2,13-2,33(m,1),
4,07-5,07(m,3),
7,10-7,23(m,1), 7,30-7,47(m,1),
7,77-7,90(m,1), 8,36(s, 1 ), 8,88(d,1), 9,05(d,1), 10,07(s,1), hmotové spektrum: m/z = 431(M+1), elementární analýza:
C1?H17F3N4O4S . 0,3 H2O C(%) H(%) N(%)
vypočteno 46,85 4,07 12,85
nalezeno 46,83 4,05 12,62.
Příklad 158
R® = 4-fluorfenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s obj movým elučním gradientem 99,5:0,5, 97,5:2,5), načež následuje další chromatografie za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru 80:20, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,47 (směs dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru 70:30), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,60-1,03(m,6),
2,03-2,27(m,1),
4,00-4,77(m,3), 7,27-7,43(m,2),
186
7,50-7,70(m,2), 8,37(s,1) ,
9,70-9,90(m,2), 10,07(s,1) , hmotové spektrum: m/z = 443(M+1), elementární analýza:
C19H18F4N4°4 °'5 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 50,55 4,24 12,41
nalezeno 50,52 4,31 12,20.
Příklad 159 r6 = fenylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s obje movým elučním gradientem 99,5:0,5, 97,5:2,5), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,51 (směs dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru 70.30), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,73-1,00(m,6),
2,07-2,30(m,1),
4,07-4,77(m,3),
7,37-7,60(m,5), 8,37(s,1),
8,85(d,2), 10,07(s,1), hmotové spektrum: m/z = 425(M+1), elementární analýza:
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,77 4,51 13,20
nal'ezeno 53,43 4,63 12,94.
Příklady 160 až 161
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 90, s výjimkou,spočívající v tom, že se použije
4-nitrobenzylaminosulfonylchlorid, se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená isopropylovou skupinu, R znamená 4-nitrobenzylaminosulfonylovou skupinu a R® má dále specifikovaný význam.
187
Příklad 160 g
R - 2-thienylová skupina, chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s obj movým elučním gradientem 99,5:0,5, 98:2), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,36 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,77-1,13(m,6),
2,17-2,30(m,1), 4,26(d,2),
4,70-5,00(m,3),
7,13-7,20(m,1), 7,32(d,1), 7,54(d,2), 7,86(d,1), 7,92(s,1), 8,14(d,2), 8,27-8,37(m,1), 9,03(d,1),
9,24(s,1), hmotové spektrum: m/z = 617(M+1), elementární analýza:
C23H23F3N6°7S2 C(%) H( %) N(%)
vypočteno 44,87 3,60 13,65
nalezeno 44,63 3,82 13,70.
Příklad 161 g
R = fenylová skupina:
chromatografická soustava: směs dichlormethanu a methanolu s obj movým elučním gradientem 99,5:0,5, 98:2, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,35 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,70-0,93(m,6),
2,10-2,30(m,1), 4,27(d,2),
4,03-4,70(m,3), 7,43-7,63(m,7), 7,95(s,1), 8,17(d,2),
8,33-8,43(m,1),
188
8,84(a,1), 9,24(s,1), hmotové spektrum: m/z = 611(M+1),
elementární analýza:
C25H25P3N6O7S ‘ °'3 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 48,74 4,18 13,64
nalezeno 48,69 4,11 13,60.
4-Nitrobenzylaminosulfonylchloridový meziprodukt se připraví ze 4-nitrobenzylaminhydrochloridu a surfurylchloridu v acetonitrilu zahřívaném na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový produkt se použije bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Příklad 162
2-/5-(4-Acetylaminobenzylaminosulfonylamino)-6-oxo-2-thienyl-1,6dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
K roztoku 2-/5-(4-nitrobenzylaminosulfonylamino)-6-oxo-2thienyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2oxopropyl)acetamidu (0,431 g) v kyselině octové (12 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (0,265 ml) a potom železný prášek (0,783 g) Reakční směs se potom míchá přes noc při okolní teplotě. Přidá se methanol a reakční směs se 2filtruje přes rozsivkovou zeminu za účelem odstranění přebytečného železa. K filtrátu se přidá ethylacetát a rezultující roztok se promyje vodou (dvakrát) a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Získaný surový produkt se chromatograficka přečistí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu s objemovým elučním gradientem 99,5:0,5, 98:2 a z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,247 g, chromatografie na tenké vrstvě: R^ » 0,27 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,87-0,97(m,2),
2,17-2,30(m,1),
3,32(s,3),
4,02(d,2)
4,73-4,77(m,1),
189
4,77-4,93(m,2),
7,13-7,20(m,3),
7,33(d,1),
7,47(d,2),
7,80-7,87(m,1), 7,91(s,1),
7,97-8,03(m,1), 9,04(d,1), 9,02(s,1),
9,87(s,1 ), hmotové spektrum: m/z = 629(M+1), elementární analýza:
C25H27F3N6°6S2 ' °'4 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 47,22 4,40 13,21
nalezeno 47,17 4,26 13,11.
Příklad 163
2-/2-(4-Acetylaminofenyl)-5-benzyloxykarbonylamino-6-oxo-1,6-dihydro- 1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid
Zá použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 162 se 2-/5-benzyloxykarbonylamino-2-(4-nitrofenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid (2,01 g) redukčně acyluje. Získaný surový produkt se chromatograficky přečistí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu s objemovým elučním gradientem 99,5:0,5, 98:2, přičemž se z příslušné frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu .
Výtěžek: 1,51 g, (směs dichlormethanu
0,77-1,00(m,6), 2,00-2,33(m,1), 2,07(s,3),
4,03-4,73(m,3), 5,17(s,2), chromatografie na tenke vrstvě: R^ = 0,47 a acetonu v objemovém poměru 70:30), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
7,30-7,53(m,7),
190
7,60-7,77(m,2), 8,43(s,1), 9,83-9,03(m,2), 10,19(d,1), hmotové spektrum: m/z = 588(M+1), elementární analýza:
C28H28F3N5°6 ' °'7 H2° C(%) H(%) N( %)
vypočteno 56,03 4,93 1 1 ,66
nalezeno 56,00 5,03 1 1 /45.
Příklad 164
2-/5-Benzyloxykarbonylamino-2-(4-formylaminofenyl)-6-oxo-1,6dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl) acetamid
K roztoku 2-/5-benzyloxykarbonylamino-2-(4-nitrofenyl)-6oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2oxopropyl)acetamidu (2,02 g) v 90% vodném roztoku kyseliny mravenčí (56 ml) se přidá práškové železo (3,9 g). Získaná směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Přidá se methanol a reakční směs se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu za účelem odstranění přebytku železa. Přidá se ethylacetát a rezultující roztok se pro myje vodou (dvakrát) a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu s objemovým elučním gradientem 99,5:0,5, 98:2 a získaný produkt se rozetře se směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 80:20, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého produktu.
Výtěžek: 1,12 g, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,39 (směs dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru 70:30), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,67-1,03(m,6),
2,03-2,33(m,1),
4,00-4,80(m,3), 5,17(s,2),
7,20-7,60(m,7),
7,57-7,77(m,2), 8,22(s,1),
- 191 8,43(S,1),
8,83-9,07(m,2), 10,30-10,57(m,1), hmotové spektrum: m/z = 574(M+1), elementární analýza:
C27H26F3N5°6 ’ °'6 H2° C(%) H(%) N( %(
vypočteno 55,49 4,69 1 1 ,98
nalezeno 55,64 4,86 1 1 ,59.
Příklady 165 až 167
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 12, se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená benzyloxykarbonylovou skupinu,připraví následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém rQ znamená isopropylovou skupinu, R znamená atom vodíku a R má dále specifikovaný význam.
Příklad 165 g
R = 4-acetylaminofenylová skupina, po přidání hydrogenuhličitanu sodného se produkt vysráží a uzoluje filtrací. Tento surový produkt se přečistí rozetřením se směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 70:30, načež se získaný produkt chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu s objemovým elučním gradientem 95:5, 90:10, chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,06 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,81(d,3), (DMSO/D2O) 0,88(d,3),
2,17-2,30(m,1), 4,08(s,1 ),
4,40-4,67(m,2),
7,37(d,3),
7,60(d,2), hmotové spektrum: m/z = 454(M+1).
elementární analýza:
C20H22F3N5°4 * 0/7 H2° * 0,4 CH3°H
C(%) H(%) N(%( vypočteno 51,16 5,26 14,62
192
51,45 5,31 14,19.
Příklad 166 r6 = 4-formylaminová skupina, po přidání hydrogenuhličitanu sodného se produkt vysráží a izoluje filtrací. Získaný surový produkt se přečistí rozetřením se směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 70:30, načež se chromatografuje za použití eluční směsi tvořené dichlormethanem a methanolem (eleční objemový gradient 95:5, 90:10).
Chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,05 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,77(d,3), (DMSO/D2O( 0,87(d,3,
2,17-2,30(m,1), 4,03-4,1Q(m,1), 4,40-4,67(m,2), 7,37-7,47(m,3), 7,61(d,2), 8,30(s,1), hmotové spektrum: m/z = (M+1), elementární analýza:
C19H20F3N5°4 . 0,6 H2O . 0,4 CH3OH N(%)
C(%) H(%)
vypočteno 50,32 4,96 15,12
nalezeno 50,31 4,93 15,15.
Příklad 167 r6= 4-trifluoracetylaminofenylová skupina;
po přidání hydrogenuhličitanu sodného se produkt vysráží a izolu je filtrací. Získaný surový produkt se přečistí rozetřením se směsí hexanu a diethyletheru v objemovém poměru 70:30, načež se získaný produkt chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu s objemovým elučním gradientem 95:5, 90:10;
chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,10 (směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 0,70-1,03(m,6), (DMSO/D2o) 2,17-2,33(m,1),
4,00-4,13(m,1),
193
4,37-4,70(m,2), 7,37(s,1 ) , 7,48(d,2), 7,72(d,2), hmotové spektrum: m/z = 508(M+1), elementární analýza:
C20H19F6N5°4 ’ °'5 H2° C(%) H(%) N(%)
vypočteno 46,51 3,90 13,56
nalezeno 46,62 3,93 13,29.
2-/5-Benzyloxykarbonylamino-6-oxo-2-(4-trifluoracetylamino fenyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl2-oxopropyl)acetamidový meziprodukt, který rovněž spadá do rozsahu vynálezu, se připraví z 2-/5-benzyloxykarbonylamino-2-(4-nitro fenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamidu za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 165, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se místo kyseliny octové použije kyselina trifluoroctová a místo anhydridu kyseliny octové se použije anhydrid kyseliny trifluoroctové.
- i •iigd t

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    ΑΛ3Γ30V , AZ3'1VNaA oa^ dvgn
    Z 5 ΙιΙΛ i ε , l <U£PQ !
    Sloučenina obecného vzorce
    6 6 6 fr 0 •f*5 ve kterém
    R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
    R znamená atom vodíku nebo
    R znamená acylovou skupinu obecného vzorce A.X.CO-, ve kterém
    A.X-dohromady znamená atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethoxy-skupinu, aminovou skupinu, methoxyaminovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylaminovou skupi1 nu, skupinu RbRcN.O-, skupinu RaOCONH-, skupinu R SO2NH-, skupinu RaOCO-, skupinu RbRcNCO- nebo skupinu RaCO-, nebo
    R znamená acylovou skupinu obecného vzorce A.X.CJ, ve kterém
    J znamená atom kyslíku nebo atom síry,
    II
    X znamená přímou vazbu, imino-skupinu, oxy-skupinu nebo thio-skupinu a
    A má níže definovaný význam nebo
    A znamená tetrahydropyran-4-ylovou skupinu, 1-methylpiperid4-ylovou skupinu nebo 5-methyl-1,3-dioxacyklohex-5-ylmethylovou skupinu, nebo
    R znamená sulfonylovou skupinu obecného vzorce D.W.SOp ve kterém D.W-dohromady znamená hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, di(nižší alkyl)aminovou skupinu, 2,2,2-trifluorethyl aminovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, 3,3,3trifluorpropylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo
    W znamená přímou vazbu, imino-skupinu, karbonylimino-skupinu, oxykarbonylimino-skupinu nebo iminokarbonylimino-skupinu a
    D má níže definovaný význam, nebo
    R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu G, která je definována níže, přičemž skupina A, D nebo G znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkyl alkylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, heteroarylový zbytek nebo heteroarylalkylový zbytek, ve kterém alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, kde arylový nebo heteroarylový zbytek může nést jeden nebo více atomů halogenu, nitro-skupin, methylových skupin nebo trifluormethylových skupin a kde skupina A, D nebo G může nést jeden nebo více substituentů zvolených z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, nižší acyloxyskupinu, skupinu COORa, skupinu CONRbRc, skupinu COO(CHo)„NReRf, .22 kyano-skupmu, skupinu SO„R , skupinu CONRdSO„R , skupinu NReRf, y ^2 ^2 skupim^NRgCHO, skupinu NRgCOR , skupinu NRgCOOR , skupinu NRhCQNRiRj skupinu NRkSO^R3, skupinu SO2NRlRm, skupinu SO2NRnCOR4 a skupinu P(0)(ORa)2, ve kterých
    Q znamená atom kyslíku nebo atom síry,
    Ra až Rn nezávisle znamenají atom vodíku, benzylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu nebo skupina NRbRc, skupina
    III
    NReRf, skupina NRiRj nebo skupina NRIRm nezávisle znamená cyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující 1-pyrrolidinylovou skupinu, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu nebo
    1- piperazinylovou skupinu, která může nést nižší alkylový substituent v poloze 4, nebo skupina NReRf nezávisle znamená cyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující 2-pyrrolidinon-1-ylovou skupinu, sukcinimido-skupinu, oxazolidin2- on-3-ylovou skupinu, 2-benzoxazolinon-3-ylovou skupinu, ftalimido-skupinu a cis-hexahydroftalimido-skupinu, a
    R^ až R^ nezávisle znamenají trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, kde arylová nebo heteroarylové skupina může nést jeden nebo více substituentů zvolených z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, a r6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, která nemá žádný terciární atom uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, kde arylová nebo heteroarylové skupina nezávisle může nést jedennebo více substituentů definovaných pro skupinu A nebo její arylový nebo heteroarylový zbytek, s výhradou, že žádný alifatický atom uhlíku není připojen k více než jednomu atomu dusíku nebo atomu kyslíku s výjimkou případu, kdy je částí cyklického ketalu nebo kdy atom dusíku nese karbonylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl v případě, kdy sloučenina obecného vzorce I má kyselý nebo bazický charakter.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R° znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu/ isopropylovou nebo.isobutylovou skupinu,
    R znamená atom vodíku, skupinu A.X-CO-, skupinu D.W.SO^-, skupinu A.X.CJ- nebo G, kde
    W znamená přímou vazbu nebo imino-skupinu,
    IV
    G znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, nebo heteroarylaikylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 2 uhlíkové atomy, a tyto skupiny mohou nést jeden nebo více substituentů, které jsou v nároku 1 definované pro G nebo jeho část, přičemž alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, 3-methylbutylovou skupinu,
    1-ethylpropylovou skupinu, hexylovou skupinu nebo 4-methylpentylovou skupinu; cykloalkylová skupina se 3 až 6 uhlíkovými atomy znamená cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu; alkylový zbytek s 1 až 3 uhlíkovými atomy cykloalkylalkylové skupiny, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3' až 6 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylalkylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy,nebo heteroarylalkylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu, arylová skupina znamená fenylovou skupinu, indenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, heteroarylová skupina znamená furylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu (nebo její N-oxid), thienylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu (nebo její N-oxid), indolylovou skupinu nebo chinolinylovou skupinu (nebo její N-oxid); nižší alkylová skupina znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo terč.butylovou skupinu; nižší acyloxy-skupina znamená acetoxy-skupinu; nižší alkoxylová skupina znamená methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, propoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu nebo terc.butoxylovou skupinu; atom halogenu znamená atom bromu, atom chloru nebo atom ťhrru; skupina A.X- dohromady znamená 2,2,2-trifluorethoxylovou skupinu; skupina COORa znamená karboxylovou skupinu nebo methoxykarbonylovou skupinu; skupina CONRbRc znamená karbamoylov vou skupinu nebo Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu; skupina
    1 NRgCOR znamená trifluoracetylaminovou skupinu; skupina CONRdSC^R znamená N-fenylsulfonylkarbamoylovou skupinu nebo N-(4-chlorfenylsulfonyl)karbamoylovou skupinu; skupina A.X- znamená tris(hydroxymethyl)methylaminovou skupinu, tris(acetoxymethyl)methylaminovou skupinu nebo 2,2-bis(hydroxymethyl)propoxylovou skupinu; skupina D.W- dohromady znamená 2,2,2-trifluorethylaminovou skupinu nebo 3,3,3-trifluorpropylovou skupinu a
    R znamená isopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, kde fenylová skupina nebo heteroarylová skupina může nést jeden nebo dva substituenty definované v nároku 1.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém rQ znamená isopropylovou skupinu,
    R znamená atom vodíku, skupinu A.X.CO-, skupinu A.X.CJ-,
    D.W.SO2- nebo G, kde
    A.X- dohromady znamená 2,2,2-trifluorethoxylovou skupinu,
    J znamená atom kyslíku,
    X znamená přímou vazbu, imino-skupinu nebo oxy-skupinu,
    A znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu, thenylovou skupinu,
    5-tetrazolylmethylovou skupinu, 2-(pyridyl)ethylovou skupinu,
    2-(thienyl)ethylovou skupinu nebo 2-(thiazolyl)ethylovou skupinu, kde fenylová skupina nebo heteroarylové skupina může nést jeden nebo dva atomy halogenu nebo methylové skupiny, přičemž skupina A může nést substituent zvolený z množiny zahrnující hydroxyskupinu, methoxylovou skupinu, terc.butoxylovou skupinu, acetoxyskupinu, pivaloyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, 2-(dimethylamino)ethoxykarbonylovou skupinu, kyano skupinu, methylsulfonylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, N-methylsulfonylkarbamoylovou skupinu,
    VI
    N-fenylsulfonylkarbamoylovou skupinu, aminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, oxazolidin-2-on-3-ylovou skupinu, acetylaminovou skupinu, trifluoracetylaminovou skupinu, ureido-skupinu, methylsulf onylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, dimethylfosforylovou skupinu nebo diethylfosforylovou skupinu;
    D.W- dohromady znamená 2,2,2-trifluorethylaminovou skupinu nebo 3,3,3-trifluorpropylovou skupinu,
    D znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu, thenylovou skupinu, 5-tetrazolylmethylovou skupinu,
    2-{pyridyl)ethylovou skupinu, 2-(thienyl)ethylovou skupinu nebo 2-(thiazolyl)ethylovou skupinu, kde fenylová skupina nebo heteroarylová skupina může nést jeden nebo dva atomy halogenu nebo methylové skupiny, přičemž skupina D může nést substituent zvolený, z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, methoxylovou skupinu, terc.butoxylovou skupinu, acetoxy-skupinu, pivaloyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, 2-(dimethylamino)ethoxykarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, methylsulfonylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, N-methylsulfonylkarbamoylovou skupinu, N-fenylsulfonylkarbamoylovou skupinu, N-(4-chlorfenylsulfonyl)karbamoylovou skupinu, methylsulf onylaminovou skupinu, aminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, oxazolidin-2-on-3-ylovou skupinu, acetylaminovou skupinu, trifluoracetylaminovou skupinu, ureido-skupinu, methylsulf onylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, dimethylfosforylovou skupinu nebo diethylfosforylovou skupinu,
    G znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu, thenylovou skupinu, 5-tatrazolylmethylovou skupinu nebo 2-(pyridyl)ethylovou skupinu, kde alkylový atom uhlíku může nést oxo-skupinu a kde fenylová skupina nebo heteroarylová skupina může nést jeden nebo dva atomy halogenu nebo methyVII lové skupiny, přičemž skupina G může nést substituent zvolený z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, methoxylovou skupinu, acetoxy-skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, fenylkarbamoylovou skupinu, pyridylkarbamoylovou skupinu, methylsulfonylaminovou skupinu, aminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, acetylaminovou skupinu, nikotinoylaminovou skupinu nebo trifluoracetylaminovou skupinu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém
    R znamená atom vodíku, formylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethoxykarbonylovou skupinu, hydroxyoxalylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonylovou skupinu, 2-methoxyethoxykarbonylovou skupinu, 4-fluorfenoxykarbonylovou skupinu, 4-bromfenoxykarbonylovou skupinu, 4-methoxyfenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, 4-fluorbenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-pyridyImethoxykarbonylovou skupinu, 3-methylpyrid-4ylmethoxykarbonylovou skupinu, 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylovou skupinu, 2-pyridylmethoxykarbonylovou skupinu, 6methylpyrid-2-ylmethoxykarbonylovou skupinu, 2-dimethylaminoethoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, karbamoylmethylaminokarbonylovou skupinu, 4-(N-fenylsulfonylkarbamoyl)fenylacetylovou skupinu, methylthiokarbonylovou skupinu, sulfo-skupinu, aminosulfonylovou skupinu, dimethylaminosulfonylovou skupinu,
    2,2,2-trifluorethylaminosulfonylovou skupinu, 3,3,3-trifluorethylsulf onylovou skupinu, trifluormethylsulfonylovou skupinu, methylsulf ony lovou skupinu (která může nést methoxykarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo ethylsulfonylovou skupinu jako substituent), methylaminosulfonylovou skupinu, isopropylaminosulfonylovou skupinu, butylsulfonylovou skupinu, butylaminosulfonylovou skupinu, terc.butylaminosulfonylovou skupinu, cyklohexylaminosulfonylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu (ve které fenylový zbytek může nést jako substituent v poloze 3 nebo 4 atom chloru, nitro-skupinu, aminovou skupinu, formylamiVIII novou skupinu, acetylaminovou skupinu, trifluoracetylaminovou skupinu, methoxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, N-(4-chlorfenylsulfonyl)karbamoylovou skupinu nebo methylsulfonylaminovou skupinu), anilino-skupinu, pyridylsulfonylovou skupinu, chinolinylsulfonylovou skupinu, benzylsulfonylovou skupinu (ve které fenylový kruh může nést jako substituent v poloze 3 nebo 4 nitroskupinu nebo aminovou skupinu), pyridylmethylsulfonylovou skupinu 2-(pyridyl)ethylsulfonylovou skupinu, benzylaminosulfonylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo pyridylmethylovou skupinu.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, formylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethoxykarbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonylovou skupinu, 2-methoxyethoxykarbonylovou skupinu, 4-bromfenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, 2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxykarbonylovou skupinu, methylthiokarbonylovou skupinu, terč.butylaminosulfonylovou skupinu, 4-acetylaminofenylsulfonylovou skupinu, 4-/N-{4-chlorfenylsulfonyl)karbamoyl/fenylsulfonylovou skupinu, benzylsulfonylovou skupinu, benzylaminosulfonylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
  6. 6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5 obecného g
    vzorce I, ve kterém R znamená 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, kde fenylová skupina může nést jeden nebo dva atomy halogenu, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, hydroxy-skupiny, methoxylové skupiny, terč.butoxylové skupiny, methoxykarbonylové skupiny nebo karboxylové skupiny jako substituenty.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém rQ znamená isopropylovou skupinu, R znamená atom vodíku, formylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethoxykarbonylovou skupinu, isopropoxy karbonylovou skupinu, methylthiokarbonylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a R® znamená 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, kde fenyIX lová skupina může nést jeden nebo dva atomy halogenu, trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, hydroxy-skupiny, methoxylové skupiny, terč.butoxylová skupiny, methoxykarbonylové skupiny nebo karboxylové skupiny jako substituenty.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 zvolená z množiny zahrnující
    a) 2-/5-amino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid,
    b) 2-/5-amino-2-(4-fluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid,
    c) 2-/5-isopropoxykarbonylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl2-oxopropy1)acetamid,
    d) 2-/5-ethylamino-6-oxo-2-(2-thienyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid,
    e) 2-/6-oxo-2-fenyl-5-(2,2,2-trifluorethoxykarbonylamino)1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid,
    f) 2-(5-methylthiokarbonylamino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro1-pyrimidinyl)-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid,
    g) 2-/2-(4-fluorfenyl)-5-methylthiokarbonylamino-6-oxo1,2-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid,
    h) 2-/6-OXO-2-(2-thienyl)-5-(2,2,2-trifluorethoxykarbonylamino )-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid,
    X
    i) 2-/5-formylamino-6-oxo-2-(2-thienyl) -1 ,6-dihydro-1pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl) acetamid a
    j ) 2-(5-formylamino-6-oxo-2-fenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl/-N-(3,3,3-trifluor-1-isopropyl-2-oxopropyl)acetamid.
  9. 9. Sůl podle nároku 1 zvolená z množiny zahrnující
    a) v případě sloučeniny obecného vzorce I kyselého charakteru sůl alkalického kovu, sůl kovu alkalických zemin, hlinitou sůl, amonnou sůl nebo sůl odvozenou od organické báze, která poskytuje farmaceuticky přijatelný kationt, a
    b) v případěYslouceniny obecného vzorce I adiční sůl s kyselinou, která poskytuje farmaceuticky přijatelný aniont.
  10. 10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle některého z nároků 1 až 9, vyznačený tím, že zahrnuje
    A) oxidaci odpovídajícího alkoholu obecného vzorce II (II)
    B) v případě sloučeniny obecného vzorce I, která obsahuje
    XI zbytek N-H, odstranění konvenčním způsobem ochraně skupiny na atomu dusíku v odpovídající sloučenině nesoucí na atomu dusíku konvenční ochrannou skupinu,
    C) v případě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R zna mená acylovou skupinu, acylaci odpovídajícího aminu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku,
    D) v případě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená sulfonylovou skupinu, sulfonylaci odpovídajícího aminu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, odpovídající sulfonovou kyselinou obecného vzorce D.W.SO2.OH nebo jejím aktivovaným derivátem,
    E) v případě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu G, substituci skupiny L odpovídající sloučeniny obecného vzorce G-L, ve kterém L znamená konvenční odštěpitelnou skupinu, odpovídajícím aminem obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, případně za použití konvenčního katalyzátoru,
    F) v případě sloučeniny obecného vzorce I, která nese na arylové nebo heteroarylové skupině hydroxy-substituent, štěpení alkyletheru nebo acyloxyesteru odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, která nese nižší alkoxysubstituent nebo nižší acyloxy-substituent na arylové nebo heteroarylové skupině,
    G) v případě sloučeniny obecného vzorce I, která nese skupinu vzorce COORa, ve kterém Ra znamená atom vodíku, rozklad esterové skupiny odpovídajícího esteru vytvořeného s konvenční odstranitelnou ochranou skupinou kyselinové funkce,
    H) v případě sloučeniny obecného vzorce I nesoucí zbytek obecného vzorce COORa, CONRbRc, COO(CH2)2NReRf nebo CONRdSO2R1, acylaci odpovídající sloučeniny obecného
    XII vzorce HORa, HNRbRc, HO(CH2)2NReRf nebo HNRdSC^R1 odpovídající kyselinou obecného vzorce I nesoucí zbytek obecného vzorce COORa, ve kterém Ra znamená atom vodíku, nebo jejím aktivovaným derivátem,
    I) v případě sloučeniny obecného vzorce I nesoucí nižší acyloxy-skupinu nebo skupinu obecného vzorce NRgCOR , . . 3
    NRgCOOR , NRhCQNRiRj nebo NRkSO2R , acylaci nebo sulfonylaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I nesoucí hydroxy-skupinu nebo aminovou skupinu obecného vzorce NHRg, NHRh nebo NHRk aktivovaným derivátem odpovídající kyseliny obecného vzorce HOCOR , HOCOOR , HOCQNRiRj (včetně isokyanátu nebo isothiokyanátu) nebo HOSO2R3 za použití konvenčního způsobu,
    J) v případě sloučeniny obecného vzorce I, která nese heteroaryl-N-oxidovou skupinu, oxidaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, která nese heteroarylovou skupinu za použití konvenčního oxidačního činidla, nebo
    K) v případě sloučeniny obecného vzorce I, která nese primární aminovou skupinu, redukci odpovídající sloučeniny nesoucí nitro-skupinu za použití konvenčního redukčního způsobu, načež se v případě, že je žádoucí připravit farmaceuticky přija- . telnou sůl kyselé nebo bázické sloučeniny obecného vzorce I, uvedeš kyselá nebo bázická forma takové sloučeniny obecného vzorce I s bází nebo kyselinou poskytující fysiologicky přijatelný protiont nebo se uvedená sůl připraví jiným konvenčním způsobem, cp z 0 6 přičemž uvedené obecné substituenty R, R , R , D, W, G, Ra až Rk, 13
    R až R a Q mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 9, pokud nejsou tyto substituenty definovány specifičtěji.
  11. 11.
    Sloučenina obecného vzorce II
    XIII (II) ve kterém R, R° a sůl.
    mají význam uvedený v nároku nebo její
  12. 12. Sloučenina obecného vzorce Vb (Vb) ve kterém R má význam definovaný v nároku 1 pro G; rO a R^ mají významy uvedené v nároku 1 a Rx znamená skupinu, která chrání a aktivuje k substituci primární aminovou skupinu, nebo její sůl.
  13. 13. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo farmaceutic ky přijatelný nosič.
    Zastupuje :
    Vzorec pro anotaci (I)
    - XV - (I) i A1/__
    ΑΛ3Γ90V ,
    Az.3IVNaA Odd dv^n '
    Z 6 ΜΛ i ε
    Q3SPO
    B B 6 ř 0 >
    <3 /
CS922517A 1991-08-15 1992-08-14 1-pyrimidinylacetamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised CZ251792A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919117641A GB9117641D0 (en) 1991-08-15 1991-08-15 Substituted heterocycles
GB929208378A GB9208378D0 (en) 1992-04-16 1992-04-16 Substituted heterocycles
GB929214447A GB9214447D0 (en) 1992-07-08 1992-07-08 Substituted heterocycles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ251792A3 true CZ251792A3 (en) 1993-02-17

Family

ID=27265822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922517A CZ251792A3 (en) 1991-08-15 1992-08-14 1-pyrimidinylacetamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5254558A (cs)
EP (1) EP0528633B1 (cs)
JP (1) JPH05286946A (cs)
KR (1) KR930004276A (cs)
AT (1) ATE197043T1 (cs)
CA (1) CA2076226C (cs)
CZ (1) CZ251792A3 (cs)
DE (1) DE69231513T2 (cs)
FI (1) FI923661A (cs)
GB (1) GB9216272D0 (cs)
HU (1) HUT61732A (cs)
IE (1) IE922586A1 (cs)
IL (1) IL102805A0 (cs)
NO (1) NO923197L (cs)
NZ (1) NZ243950A (cs)
ZW (1) ZW13292A1 (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521179A (en) * 1991-04-18 1996-05-28 Zeneca Limited Heterocyclic amides
US5486529A (en) * 1992-04-16 1996-01-23 Zeneca Limited Certain pyridyl ketones for treating diseases involving leukocyte elastase
US5441960A (en) * 1992-04-16 1995-08-15 Zeneca Limited 1-pyrimidinylacetamide human leukocyte elastate inhibitors
JPH07505877A (ja) * 1992-04-16 1995-06-29 ゼネカ・リミテッド α−アミノボロン酸ペプチド及びエラスターゼ阻害剤としてのそれらの使用
GB9211783D0 (en) * 1992-06-04 1992-07-15 Ici Plc Amide derivatives
GB9214053D0 (en) * 1992-07-02 1992-08-12 Ici Plc Heterocyclic amides
US6150334A (en) * 1994-11-21 2000-11-21 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors-tripeptoid analogs
US6015791A (en) * 1994-11-21 2000-01-18 Cortech Inc. Serine protease inhibitors-cycloheptane derivatives
US20020119985A1 (en) 1994-11-21 2002-08-29 Albert Gyorkos Serine protease inhibitors
US6001813A (en) * 1994-11-21 1999-12-14 Cortech Inc. Val-pro containing α-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
US6001814A (en) * 1994-11-21 1999-12-14 Cortech Inc. Serine protease inhibitors
US6100238A (en) * 1994-11-21 2000-08-08 Cortech Inc. Indole and tetrahydroisoquinoline containing Alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
US6001811A (en) * 1994-11-21 1999-12-14 Cortech Inc. Serine protease inhibitors--N-substituted derivatives
US5998379A (en) * 1994-11-21 1999-12-07 Cortech Inc. Serine protease inhibitors-proline analogs
US5618792A (en) * 1994-11-21 1997-04-08 Cortech, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase
US6159938A (en) * 1994-11-21 2000-12-12 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors comprising α-keto heterocycles
US5658930A (en) * 1994-12-13 1997-08-19 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
US5656645A (en) * 1994-12-13 1997-08-12 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
US5948785A (en) * 1995-04-27 1999-09-07 The Green Cross Corporation Heterocyclic amide compounds and pharmaceutical use of the same
AU723234B2 (en) * 1996-09-06 2000-08-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel acetamide derivatives and protease inhibitors
KR20000052775A (ko) * 1996-10-25 2000-08-25 가마쿠라 아키오 신규한 헤테로사이클릭 아미드 화합물 및 의약으로서의 그의 용도
RU2217436C2 (ru) * 1996-12-06 2003-11-27 Кортеч, Инк. Производные оксадиазола, тиадиазола или триазола, являющиеся ингибиторами сериновых протеаз, и содержащие их фармацевтические композиции
US6656910B2 (en) 1997-12-04 2003-12-02 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors
US6300337B1 (en) 1998-02-17 2001-10-09 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Acetamide derivative and use thereof
WO1999045928A1 (fr) * 1998-03-11 1999-09-16 Welfide Corporation INHIBITEURS DE PRODUCTION D'ANTICORPS IgE ET INHIBITEURS DE MALADIES AUTO-IMMUNES
JP2003520185A (ja) 1998-06-03 2003-07-02 コーテック インコーポレーテッド セリンプロテアーゼ阻害剤としてのα−ケトオキサジアゾール類
EP1197489A4 (en) * 1999-03-12 2002-09-25 Ono Pharmaceutical Co PYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION PROCESS
US6664255B1 (en) 1999-05-19 2003-12-16 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6458952B1 (en) 1999-05-19 2002-10-01 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6750342B1 (en) 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6716838B1 (en) 1999-05-19 2004-04-06 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
US7015230B1 (en) 1999-05-19 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6653316B1 (en) 1999-05-19 2003-11-25 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6867217B1 (en) 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
EP1183274A1 (en) * 1999-06-17 2002-03-06 Source Precision Medicine, Inc. Method and compounds for inhibiting activity of serine elastases
HUP0203835A3 (en) * 1999-09-27 2003-07-28 Ono Pharmaceutical Co Pyrimidine derivatives, process for preparing the derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2001068605A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade
WO2001077097A2 (en) 2000-04-05 2001-10-18 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyrones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
CA2405306A1 (en) 2000-04-05 2001-10-18 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US20040171616A9 (en) 2000-04-17 2004-09-02 South Michael S. Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 1,4-quinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU2001222501A1 (en) * 2000-05-18 2001-11-26 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6943173B2 (en) * 2000-07-18 2005-09-13 Neurogen Corporation 5-substituted 2-aryl-4-pyrimidinones
US7119094B1 (en) 2000-11-20 2006-10-10 Warner-Lambert Company Substituted polycyclic aryl and heteroarpyl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
CA2430037A1 (en) 2000-11-20 2002-05-30 Michael S. South Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7015223B1 (en) 2000-11-20 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
HUP0303631A2 (hu) * 2000-12-26 2004-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pirimidinszármazékok és eljárás előállításukra
CA2462305A1 (en) 2001-10-03 2003-04-10 Michael S. South 6-membered heterocyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
BR0213099A (pt) 2001-10-03 2004-10-19 Pharmacia Corp Compostos policìclicos de 5 membros substituìdos úteis para inibição seletiva da cascata de coagulação
EP1546113B1 (en) 2002-09-10 2013-05-01 Bayer Intellectual Property GmbH Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes
TW200500341A (en) * 2002-11-12 2005-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8600263D0 (en) * 1985-01-22 1986-02-12 Ici America Inc Peptide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2076226A1 (en) 1993-02-16
HUT61732A (en) 1993-03-01
IE922586A1 (en) 1993-02-24
EP0528633B1 (en) 2000-10-18
GB9216272D0 (en) 1992-09-09
FI923661A (fi) 1993-02-16
JPH05286946A (ja) 1993-11-02
ZW13292A1 (en) 1993-05-05
HU9202640D0 (en) 1992-10-28
FI923661A0 (fi) 1992-08-14
CA2076226C (en) 2004-09-21
EP0528633A1 (en) 1993-02-24
DE69231513T2 (de) 2001-03-01
NO923197D0 (no) 1992-08-14
KR930004276A (ko) 1993-03-22
NO923197L (no) 1993-02-16
ATE197043T1 (de) 2000-11-15
NZ243950A (en) 1995-05-26
IL102805A0 (en) 1993-01-31
US5254558A (en) 1993-10-19
DE69231513D1 (de) 2000-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ251792A3 (en) 1-pyrimidinylacetamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
US10882855B2 (en) Substituted pyrrolidines as factor XIa inhibitors for the treatment thromboembolic diseases
EP0636141B1 (en) Pyrimidinyl acetamides as elastase inhibitors
US5486529A (en) Certain pyridyl ketones for treating diseases involving leukocyte elastase
Bernstein et al. Nonpeptidic Inhibitors of Human Leukocyte Elastase. 3. Design, Synthesis, X-ray Crystallographic Analysis, and Structure-Activity Relationships for a Series of Orally Active 3-Amino-6-phenyl-2-pyridinyl Trifluoromethyl Ketones
CS117692A3 (en) Heterocyclic amides, process of their preparation and pharmaceuticalcompositions containing such amides
EP0630382B1 (en) Lactam dipeptides having hle inhibiting activity
BG64276B1 (bg) Карбок&#39;амидни производни на пип...ридина за л...-...ни... на &#39;ромбозни заболявания
US5405852A (en) Amide derivatives
JP2005521641A (ja) 第ｘａ因子阻害剤としての２−（３−スルホニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパンアミド
WO1997046553A1 (en) Thrombin inhibitors
AU658426B2 (en) Substituted heterocycles
EP1409479A2 (en) 1-glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazines and -piperidines as factor xa antagonists
EP0832879A1 (en) Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
JP2000512290A (ja) Ｔｎｆ―および／またはｍｍｐ阻害剤として有用なスクシンアミド誘導体
JPH029863A (ja) トリ置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
NZ314407A (en) 2-amino-benzenesulphonic acid derivatives
JP2008512365A (ja) 第Ｘａ因子阻害物質として使用する、Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）−スルホンアミド誘導体