CZ241994A3 - Derivatives of imidazol-4-ylpiperidine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents
Derivatives of imidazol-4-ylpiperidine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ241994A3 CZ241994A3 CZ942419A CZ241994A CZ241994A3 CZ 241994 A3 CZ241994 A3 CZ 241994A3 CZ 942419 A CZ942419 A CZ 942419A CZ 241994 A CZ241994 A CZ 241994A CZ 241994 A3 CZ241994 A3 CZ 241994A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- dihydroimidazo
- product
- mixture
- benzoxazin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- BSTAWYYHYJYBIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-5-yl)piperidine Chemical class C1CCCCN1C1=CNC=N1 BSTAWYYHYJYBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- -1 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinol-2-yl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004260 quinazolin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC2=C1C([H])=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000047 product Substances 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- NNDJCSXUAYKMAA-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CN=CN1 NNDJCSXUAYKMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAAFGNFILDPKMU-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)piperidine Chemical compound N1C=NC(C2CCNCC2)=C1C OAAFGNFILDPKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RKABKHMTQZJQDF-ZETCQYMHSA-N (3s)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepin-9-amine Chemical compound C1N[C@@H](C)CNC2=C(N)C=CC=C21 RKABKHMTQZJQDF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- LILSBXJJIIFDGR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound C1CCNC2=C1C=CC=C2N LILSBXJJIIFDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDLAUVFRZXIQJS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CN=CC2=CC=CC=C21 UDLAUVFRZXIQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNUJVGBNIXGTHC-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1NOCC=C1 DNUJVGBNIXGTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAUCRHRLZUYTIB-UHFFFAOYSA-N 4024-28-6 Chemical compound C1CCN2C(=O)NC3=CC=CC1=C32 JAUCRHRLZUYTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOSZZKVMTYMZFJ-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.O1NC=CC2=C1C=CC=C2 Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.O1NC=CC2=C1C=CC=C2 IOSZZKVMTYMZFJ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 3
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950002315 quipazine Drugs 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- DOQBMEVBXSDITE-BYPYZUCNSA-N (3s)-7-chloro-3-methyl-9-nitro-3,4-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)[C@H](C)NC(=O)C2=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C21 DOQBMEVBXSDITE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QQYHASLRPFLAMF-YFKPBYRVSA-N (3s)-9-amino-3-methyl-3,4-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)[C@H](C)NC(=O)C2=CC=CC(N)=C21 QQYHASLRPFLAMF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- PWPXAHZNCWUOFP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-5-amine Chemical compound N1CNCC2=C1C=CC=C2N PWPXAHZNCWUOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDSFEVFCNJALNV-WLHGVMLRSA-N 1h-1,2-benzodiazepine;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 XDSFEVFCNJALNV-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- UIVZLKQKTUZDSE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dinitroanilino)ethanol Chemical compound OCCNC1=C([N+]([O-])=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O UIVZLKQKTUZDSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QREIRFLBSYILND-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,6-dihydro-4h-imidazo[4,5,1-ij]quinoline Chemical compound C1CCN2C(Cl)=NC3=CC=CC1=C32 QREIRFLBSYILND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWVQQVCJVXHQHI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-5-amine Chemical compound C1=CC(N)=C2NC(C)COC2=C1 UWVQQVCJVXHQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- YPNKTJRTQWEYMM-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.O1CC=NC2=C1C=CC=C2 Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.O1CC=NC2=C1C=CC=C2 YPNKTJRTQWEYMM-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- HXBMUSJHFIKZEA-ZCFIWIBFSA-N (11R)-2-chloro-11-methyl-9-oxa-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraene Chemical compound C([C@H]1C)OC2=CC=CC3=C2N1C(Cl)=N3 HXBMUSJHFIKZEA-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- HXBMUSJHFIKZEA-LURJTMIESA-N (11S)-2-chloro-11-methyl-9-oxa-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraene Chemical compound C([C@@H]1C)OC2=CC=CC3=C2N1C(Cl)=N3 HXBMUSJHFIKZEA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FUNJHONCFBDKGW-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=NC2=C1 FUNJHONCFBDKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPWBODAUOAYWCP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-3-nitrophenoxy)propan-2-amine Chemical compound CC(N)COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl QPWBODAUOAYWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDSFEVFCNJALNV-BTJKTKAUSA-N 1h-1,2-benzodiazepine;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 XDSFEVFCNJALNV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWQFAGSNSLAVMV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-diaminoanilino)ethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC(N)=C1NCCO JWQFAGSNSLAVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPMIQPXQVIZNJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl BPPMIQPXQVIZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXBMUSJHFIKZEA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-11-methyl-9-oxa-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraene Chemical compound CC1COC2=CC=CC3=C2N1C(Cl)=N3 HXBMUSJHFIKZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBGLHYQUZJDZOO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl QBGLHYQUZJDZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEXNMGGFBIBSTI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound CC1CN=C(Cl)N1 XEXNMGGFBIBSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGUVOWZWOAOIE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-nitro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2NC(C)COC2=C1 SNGUVOWZWOAOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATYTYVKYKFABBJ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)pyridine Chemical compound N1C=NC(C=2C=CN=CC=2)=C1C ATYTYVKYKFABBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZFGXXFMXUKRAK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4,5-dihydroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2(1h)-one Chemical compound CC1COC2=CC=CC3=C2N1C(=O)N3 KZFGXXFMXUKRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 8-aminoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- MLEAWGQRMPBPHJ-OURKGEEVSA-N OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](N1C2=3)C)OC2=CC=CC=3N=C1N(CC1)CCC1C=1N=CNC=1C Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](N1C2=3)C)OC2=CC=CC=3N=C1N(CC1)CCC1C=1N=CNC=1C MLEAWGQRMPBPHJ-OURKGEEVSA-N 0.000 description 1
- MLEAWGQRMPBPHJ-HEKVCFEKSA-N OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@H](N1C2=3)C)OC2=CC=CC=3N=C1N(CC1)CCC1C=1N=CNC=1C Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@H](N1C2=3)C)OC2=CC=CC=3N=C1N(CC1)CCC1C=1N=CNC=1C MLEAWGQRMPBPHJ-HEKVCFEKSA-N 0.000 description 1
- PIMIDQIMQDHAPB-BTJKTKAUSA-N OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 PIMIDQIMQDHAPB-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- YXBKDPOZZUIRHJ-UHFFFAOYSA-N l012848 Chemical compound C=12N3CCCC2=CC=CC=1N=C3N(CC1)CCC1C1=CN=CN1 YXBKDPOZZUIRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012067 mathematical method Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 208000016153 withdrawal disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů imidazol-4-ylpiperidinu, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutické aplikace.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R.] znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a
A znamená 5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolin-2ylovou skupinu nebo 4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-2-ylovou skupinu nebo 4-methyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-2-ylovou skupinu nebo 4-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-2ylovou skupinu nebo 4-(fenylmethyl)-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-2-ylovou skupinu nebo 5-methyl4, 5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-2-ylovou skupinu nebo 5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5,4-de/chinazolin- 2 2-ylovou skupinu nebo 6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1ij/chinolin-2-ylovou skupinu nebo 5-methyl-4, 5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//1, 4/benzodiazepin-2-ylovou skupinu případně substituovanou v poloze 6 fenylmethylovou skupinou .
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve formě volných bází nebo ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Sloučeniny, jejichž vzorec představuje mesomerní formu vzorce I, tvoří rovněž součást vynálezu.
Některé sloučeniny podle vynálezu mají asymetrický uhlík a jejich isomery rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená benzimidazolovou skupinu, jsou popsané v evropské patentové přihlášce EP 0507650.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být v rámci vynálezu připraveny způsobem ilustrovaným následujícím reakčním schématem:
Derivát obecného vzorce II, ve kterém Z znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, a A má výše uvedený význam, se
Dr 2 b Ό fí fí
- 3 se za tepla uvede v reakci v rozpouštědle , jakým je isoamylalkohol, s piperidinem obecného vzorce III, ve kterém má výše uvedený význam.
Výchozí sloučeniny jsou popsány v literatuře nebo mohou být připraveny způsoby, které jsou popsané v literatuře nebo které jsou odborníkovi známé.
4-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)pyridin je takto popsán v J.Med.Chem.,1986,29,2154-63.
4-(1H-Imidazol-4-yl)piperidin je popsán v Arch. Pharmaz., (Weinheim.Ger.)1973, 306(12),934-42 a v evropské patentové přihlášce 0197840.
1, 2,3,4-tetrahydrochinolin-8-amin je popsán v Chemical Abstract,1939,33,610.
5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolin-2(1H)on se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v J. Org.Chem., 1960,25,1 138-47 a v Chemical Abstract, 1965,63,13272 .
1,1-Dimethylethyl-(2-hydroxy-1-methylethylJkarbamát se připraví způsobem popsaným v Tetrahedron Letters,1991,47(38), 8177-94.
(S)-9-Nitro-7-chlor-3-methyl-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion se připraví postupem popsaným v J.Med.Chem., 1991,34(11),3187-97.
(S)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-9amin se připraví způsobem popsaným v J.Med.Chem., 1 991,34(2), 746-51.
(S)-5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-2(lH)-on se připraví způsobem, který je analogický se způsoby popsanými v J.Med.Chem., 1991 ,34(2),747-51 a v J.Med.Chem.,1991,34(11),3187-97.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patento vých nároků. V příkladech je detailně popsána příprava sloučenin podle vynálezu. Chemická struktura připravených sloučenin je potvrzena infračervenými a nukleárními magnetickorezonančními spektry. Pod čísly sloučenin uvedenými v záhlaví jednotlivých příkladů jsou sloučeniny připravené v jednotlivých příkladech uvedené v dále zařazené tabulce, která ilustruje strukturu a chemické vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu. Poměry uvedené v závorkách odpovídají poměru sůl/báze.
Příklad 1 (sloučenina č. 1)
2-/4-(1H-Imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolin
1.1. 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolin
1.1.1. 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-amin g (0,169 molu) 8-chinolinaminu se rozpustí v 600 ml ethanolu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 70 °C, načež se k ní přidá po malých kouscích 45 g sodíku. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem až do vymizení sodíku. Směs se potom odpaří k suchu, zbytek se vyjme směsí etheru a hexanu v objemovém poměru 50:50 a získaná směs se zfiltruje a filtrát se znovu odpaří k suchu.
Takto se získá 35 g produktu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
1.1.2 5,6-Dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolin-2(1H)-on
K 32 g (0,216 molu) 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-aminu *se přidá 13 g (0,216 molu) močoviny a reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 180 °C. K reakční směsi se potom přidá vroucí voda, načež se reakční směs ponechá vychladnout a po přidání etheru se směs míchá po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom zfiltruje, sraženina se odstředí, postupně promyje vodou a etherem a vysuší za vakua. Získá se 19 g produktu, který se rekrystalizuje z isopropanolu. Zbytek se přečistí chro matograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5.
Získá se 7 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Teplota tání: 212 °C.
1.1.3. 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolin
7,6 g (0,0436 molu) 5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chi nolin-2(1H)-onu se v přítomnosti 70 ml fosforylchloridu zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří k suchu a zbytek se vyjme ledem. pH reakční směsi se nastaví na hodnotu 8 koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří k suchu. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 30:70.
Takto se získá 5,8 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Teplota tání: 85 až 87 °C.
1.2- 2-/4-(1H-Imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-5,6-dihydro-4Himidazo/4,5,1-ij/chinolin g (0,0052 molu) 2-chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1ij/chinolinu, 1,57 g (0,0104 molu) 4-(1H-imidazol-4-yl)piperi6 dinu a 5 ml isoamylalkoholu se po dobu jednoho dne zahřívá na teplotu 120 °C. Reakční směs se potom zbaví alkoholu odpařením k suchu a zbytek se vyjme směsí vody a etheru v objemovém poměru 50:50, načež se produkt odstředí. Odstředěný produkt se potom přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95:5:0,5 a rozetře v etheru, načež se vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Získá se 1 g požadovaného produktu .
Teplota tání: 250-255 °C.
Příklad 2 (sloučenina č.8)
4-Methyl-2-/4-(5-methy1-1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-4,5dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-(Z)-but-2-endioát (2:1)
2.1 2-Chlor-4-methyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-2(1H)-on
2.1.1. 1,1-dimethylethyl-(2-hydroxy-1-methylethyl)karbamát
K suspenzi 7,5 g (0,1 molu) 2-aminopropan-1-olu ve 100 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a 100 ml dichlormethanu chlazené na ledové lázni se po malých dávkách přidá 22,8 g (0,105 molu) bis(1,1-dimethylethyl)dikarbonátu v roztoku ve 20 ml dichlormethanu. Reakční teplota se ponechá vystoupit na okolní teplotu a směs se přes noc míchá. Po dekantaci se izoluje organická fáze, která se dvakrát promyje vodou. Organická fáze se vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením k suchu.
Získá se 15 g produktu, který se rekrystalizuje rozetřením v hexanu.
2.1.2. 1-(2-chlor-3-nitrofenoxy)propan-2-amin
Do tříhrdlé baňky o obsahu 500 ml obsahující 140 ml benzenu se zavede 7,2 g (0,0414 molu) 1,1-dimethylethyl-(2-hydroxy-1-methylethyl)karbamátu a 10,8 g (0,01414 molu) trifenylfosfinu. Reakční směs se ochladí na ledu, načež se k ní přidá po kapkách 6,5 ml (0,0414 molu) diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá po dobu 15 minut, načež se k ní přidá 4,8 g (0,027 molu) 2-chlor-3-nitrofenolu a teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na okolní teplotu. Směs se potom míchá přes noc. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme 100 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaná směs se potom zahřívá po dobu dvou hodin na olejové lázni na teplotu 80 °C. Fáze se rozdělí, vodná fáze se izoluje a její pH se nasta ví do alkalické oblasti koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného, načež se třikrát extrahuje etherem. Potom se promyje vodou a vysuší. Získá se 6 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
2.1.3. 3-Methyl-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin g (0,026 molu) 1-(2-chlor-3-nitrofenoxy)propan-2-aminu,
3,6 g (0,026 molu) uhličitanu draselného a 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání zahřívá přes noc na teplotu 110 °C. Reakční směs se potom nalije do vody a třikrát extrahuje etherem Organická fáze se izoluje, promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením k suchu.
Získají se 4 g produktu ve formě krystalického zbytku, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni. Teplota tání: 60 °C.
2.1.4. 3-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-amin
Do Parrova aparátu se zavedou 4 g (0,0205 molu) 3-methyl5-nitro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu v roztoku ve 100 ml ethanolu. Potom se provede katalytická hydrogenace v přítomnosti paladia na uhlí (5%) při okolní teplotě a tlaku 210 kPa. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje a promyje ethanolem, načež se filtrát zbaví rozpouštědla odpařením k suchu.
Získá se 3,3 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
2.1.5. 4-Methyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin2(1H)-on
3,3 g (0,02 molu) 3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin5-aminu se v přítomnosti 1,7 g (0,028 molu) močoviny zahřívá na olejové lázni po dobu 1,5 hodiny na teplotu 160 až 165 °C. Získá se pevný podíl, který se vyjme směsí vody a etheru v objemovém poměru 50:50. Fáze se rozdělí, organická fáze se izoluje, pro myje, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením k suchu. Získaný zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného diethyletherem. Získají se 2 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 137 °C.
2.1.6. 2-Chlor-4-methyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin
1,9 g (0,01 molu) 4-methyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-2(lH)-onu ve 35 ml fosforylchloridu se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zbaví rozpouštědla odpařením k suchu a zbytek se po stupně vyjme ledovou vodou a potom koncentrovaným roztokem amoniaku. Po dvojnásobné extrakci etherem se organické fáze sloučí, vysuší a odpaří k suchu. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 40:60.
Získá se 1,5 g produktu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
2.2. 4-Methy1-2-/4-(4-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidin-1yl/-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-(Z)but-2-endioát
1,72 g (0,0072 molu) 4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)9 piperidinu, 0,75 g (0,0036 molu) 2-chlor-4-methyl-4,5-dihydroimidazol/1,5,4-de//1,4/benzoxazinu a 4 ml isoamylalkoholu se zahřívá po dobu 24 hodin na teplotu 120 °C. Reakční směs se potom zbaví rozpouštědla odpařením k suchu, načež se zbytek vyjme směsí vody a etheru v objemovém poměru 50:50 a směs se míchá až do vykrystalizování produktu. Krystalický produkt se odstředí, postupně promyje vodou a etherem a přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95:5:0,5 Produkt se potom rekrystalizuje z etheru.
Bis-maleát se připraví přidáním kyseliny maleinové k bázi ve směsi alkoholu a diethyletheru.
Teplota tání: 140 °C.
Příklad 3 (sloučenina č.8a) (S)-4-methyl-2-/4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxaz in-(Z)-but-2-endioát (2:1 )
3.1 (S)-2-Chlor-4-methyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin
Tato sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu
2.1 z (S)-2-aminopropan-1-olu.
3.2. (S)-4-Methyl-2-/4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidin1-yl/-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-(Z) but-2-endioát (2:1)
Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 2.2 z (S)-2-chlor-4-methyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazinu a 4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidinu. Získá se 2,1 g sloučeniny ve formě báze, která krystalizuje ze směsi dichlormethanu a etheru.
/alfa/g = -20,8° (c = 0,01, methanol)
Maleát se připraví přidáním kyseliny maleinové k bázi ve směsi methanolu a etheru a následným vysušením produktu při teplotě 10Ů °C„
Teplota tání: 136-140 °C, /alfa/20 = -8,3° (c - 0,01, methanol)
Příklad 4 (sloučenina č. 8b) (R)-4-Methyl-2-/4-(5-methy1-1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-(Z)-but-2-endioát
4.1 (R)-2-Chlor-4-methyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin
Tato sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu
2.1 z (R)-2-aminopropan-1-olu.
4.2. (R)-4-Methyl-2-/4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidin1-yl/-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-(Z)but-2-endioát (2:1)
Tato sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu
2.2 z (R)-2-chlor-4-methyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazinu a 4-(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)piperidinu. Tato sloučenina se získá ve formě báze, která krystalizuje ze směsi dichlormethanu a etheru.
Teplota tání: 143 °C, /alfa/20= +22° (c = 0,01, methanol)
Maleát se připraví přidáním kyseliny maleinové k bázi ve směsi methanolu a etheru a vysušením produktu při teplotě
100 °c.
Teplota tání: 136-140 °C, /alfa/20= +8,6° (c = 0,01, methanol).
Příklad 5 (sloučenina č.7a) (S)-4-Methy1-2-/4-(1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-(Z)-but-2-endioát (2:1)
Tato sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu 2 z (S)-2-chlor-4-methyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazinu a 4-(1H-imidazol-4-yl)piperidinu. Sloučenina se získá ve formě báze.
Teplota tání: 210-212 °C, /alfa/2° = -61,9 ° (c = 0,01, metanol).
Maleát se připraví způsobem popsaným v příkladu 2. Teplota tání: 156 °C, /alfa/p°= -8,8° (c = 0,01, methanol).
Příklad 6 (sloučenina č.7b) (R) -4-Methyl-2-/4-(1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-4,5-dihydro imidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-(Z)-but-2-endioát (2:1)
Tato sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu 2 z (R)-2-chlor-4-methyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazinu a 4-{1H-imidazol-4-yl)piperidinu. Sloučenina se získá ve formě báze.
Teplota tání: 212 °C, /alfa/p°= +59,9° (c = 0,01, methanol).
Maleát se připraví způsobem popsaným v příkladu 2. Teplota tání: 156 °C, /alfa/2°= +9,6 ° (c = 0,01, methanol).
Příklad 7 (sloučenina č.11a) (S)-2-/4-(1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-4-fenyl-4,5-dihy12 droimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 2 z 1 ,1-dimethylethyl-íSj-(2-hydroxy-1-fenylethyl)karbamátu a 4-( 1H-imidazol-4-yl)piperidinu. Produkt se získá ve formě báze
Teplota tání: 135-140 °C, /alfa/20 = +108,2° (c = 0,01, methanol).
Příklad 8 (sloučenina č. 11b) ( R)-2-/4-(1H-Imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-4-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 2 z 1 ,1-dimethylethyl-(R)-(2-hydroxy-1-fenylethyl)karbamátu a 4-(1H-imidazol-4-yl)piperidinu. Produkt se získá ve formě báze.
Teplota tání: 135-140 °C, /alfa/p°= -114° (c = 0,01, methanol).
Příklad 9 (sloučenina č. 12a) (S)-2-/4-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-4-fenyl4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin
Tato sloučenina se získá postupem popsaným v příkladu 2 z 1,1-dimethylethyl-(S)-(2-hydroxy-1-fenylethyl)karbamátu a 4-( 5-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidinu. Produkt se získá ve formě báze.
Teplota tání: 206 °C, /alfa/2Q= +95,2° (c = 0,01, methanol).
Příklad 10 (sloučenina č. 12b) (R)-2-/4-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-4-fenyl4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin
Tato sloučenina se získá postupem popsaným v příkladu 2 z 1,1-dimethylethyl-(R)-(2-hydroxy-1-fenylethyl)karbamátu a 4-(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)piperidinu. Produkt se získá ve formě báze.
Teplota tání: 206 °C, /alfa/p°= -98,1° (c = 0,01, methanol).
Příklad 11 (sloučenina č. 14)
2-/4-(1H-Imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-5,6-dihydro-4H-imidazol /1,5,4-de/chinazolin
11.1 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5,4-de/chinazolin
11.1.1 2-/(2,6-dinitrofenyl)amino/ethanol
Do tříhrdlé baňky obsahující 180 ml ethanolu se zavede 25 g (0,123 molu) 1-chlor-2,6-dinitrobenzenu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 70 °C, načež se k ní po kapkách a v průběhu 15 minut přidá 22,3 g (0,365 molu) ethanolaminu a směs se míchá při této teplotě po dobu 30 minut. Teplota reakční směsi se potom ponechá vystoupit na teplotu okolí a ke směsi se přidá 1 litr vody. Produkt vykrystalizuje, načež se odstředí, pro myje vodou a vysuší. Získá se 25 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Teplota tání: 77 °C.
11.1.2. 2-/(2,6-diaminofenyl)amino/ethanol-dihydrochlorid
18,3 g (0,0805 molu) 2—/(2,6-dinitrofenyl)amino/ethanolu v roztoku obsahujícím 144 g dihydrátu chloridu cínatého ve 146 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na olejové lázni na teplotu 80 °C po dobu 15 minut. Reakční směs se ochladí na ledu, načež se k ní pomalu přidá 460 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje třikrát dichlormethanem. Organické fáze se sloučí, vysuší a odpaří k suchu. Produkt se získá ve formě báze.
Hydrochlorid se připraví ve směsi alkoholu a etheru nasyceného chlorovodíkem. Získá se hydrochlorid, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Teplota tání: 195-200 °C.
11.1.3. 1,2,3,4-Tetrahydrochinazolin-5-amin g (0,104 molu) 2-/(2,6-diaminofenyl)amino/ethanoldihydrochloridu ve 300 ml 62% roztoku kyseliny bromovodíkové se zahřívá na teplotu 160 °C po dobu .3 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu -20 °C a udržuje na této teplotě až do ukončení krystalizace produktu, který se vysuší pod atmosférou dusíku směsí methanolu a etheru. Po vyjmutí vodou se pH směsi nastaví do alkalické oblasti koncentrovaným roztokem hydro xidu sodného a směs se extrahuje směsí dichlormethanu a etheru v objemovém poměru 50:50. Extrakt se vysuší a odpaří. Získá se
11,5 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
11.1.4 5,6-Dihydro-4H-imidazo/1,5,4-de/chinazolin-2(1H)-on
11,5 g (0,078 molu) 1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-5-aminu se v přítomnosti 6,7 g (0,028 molu) močoviny zahřívá na olejové lázni na teplotu 160 až 165 °C po dobu dvou hodin. Získá se pevný produkt, který se vyjme 20 ml vody. Směs se ochladí na ledu, pevný podíl se odstředí, promyje vodou a vysuší. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95:5:0,5). Získá se 5,5 g produktu, který krystalizuje z ethanolu.
Teplota tání: 206 °C.
11.1.5 2-Chlor-5,6-4H-imidazo/1,5,4-de/chinoazolin g (0,0155 molu) 5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5,4-de/chinazolin-2(lH)-onu v 60 ml fosforylchloridu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří k suchu a zbytek se postupně vyjme ledovou vodou a koncentrovaným roztokem amoniaku. Získaná směs se potom dvakrát extrahuje etherem, načež se organické fáze sloučí, vysuší a odpaří k suchu. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Získá se 1,8 g produktu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
11.2. 2-/4-(1H-ímidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-5,6-dihydro-4Himidazo/1,5,4-de/chinazolin-ethadioát (1,5:1)
Použije se postup popsaný v příkladu 1.2, přičemž se však vychází z 2-chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5,4-de/chinazolinu a 4-(lH-imidazol-4-yl)piperidinu. Získá se 0,95 g produktu ve formě báze. Produkt se rekrystalizuje ze směsi alkoholu a etheru, načež se rozpustí v methanolu a převede na oxalát. Teplota tání: 212 °C.
Příklad 12 (sloučenina č. 19) (S)-5-Methy1-2-/4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-(E)-but2-endioát (2:1)
12.1 (S)-2-Chlor-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5 , 1 -jk/ /1,4/benzodiazepin
12.1.1. (S)-9-amino-3-methyl-3,4-dihydro-1H-l,4-benzodiazepin2,5-dion
Do Parrova aparátu se zavede 6 g (0,022 molu) (S)—7— chlor-3-methy1-9-nitro-3,4-dihydro-1 Η—1,4-benzodiazepin-2,5dionu, 200 ml vody ,. 200 ml kyseliny octové a 0,5 g paladia na uhlí (5%). Provede se katalytická hydrogenace při teplotě 50 °C a tlaku 280 kPa. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje, promyje směsí kyseliny octové a vody v objemovém poměru 50:50 a filtrát se zahustí k suchu. Zbytek se vyjme vodou a pH získané směsi se nastaví do alkalické oblasti uhličitanem sodným. Směs se potom míchá po dobu 15 minut, zfiltruje, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením k suchu. Získají se 4 g produktu. Teplota tání: 320 °C.
12.1.2. (S)-3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin9-amin
14,8 g (0,072 molu) (S)-9-amino-3-methyl-3,4-dihydro-lH1,4-benzodiazepin-2,5-dionu ve 455 ml dioxanu se v přítomnosti 17 g lithiumaluminiumhydridu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí na ledu, načež se k ní pomalu přidá 17 ml vody, 17 ml 5N roztoku hydroxidu sodného a 45 ml vody. Směs se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě, zfiltruje a promyje teplým tetra hydrofuranem a dichlormethanem. Organická fáze se oddělí a zahustí. Získá se 12,7 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
12.1.3. (S)-5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-2(1H)-on
K 12,7 g (0,072 molu) (S)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro1 H-1,4-benzodiazepin-9-aminu se přidá 300 ml dichlormethanu a 22,8 ml 4-methylmorfolinu. Reakční směs se potom nalije do roztoku 9,1 ml (0,0072 molu) trichlormethylchlorformiátu, který byl předběžně ochlazen na ledu. Směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0 °C a potom ještě 20 minut při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a zbytek se vyjme 200 ml vody a 34 ml dioxanu. Směs se zahřívá na vodní lázni po dobu 45 minut, načež se k ní přidá koncentrovaný roztok amoniaku. Směs se ponechá vychladnout, odstředí se a pevný podíl se promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se 11,5 g produktu i, který se rekrystalizuje z vroucí vody. Získá se 7,6 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Teplota tání: 198-203 °C.
12.1.4. ( S)-2-chloror-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1 -jk//1,4/benzodiazepin
4,55 g (0,22 molu) (S)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1 -jk//1,4/benzodiazepin-2(1H)on v 90 ml fosforylchloridu se zahřívá na olejové lázni na teplotu 130 °C po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a olejovitý zbytek se vyjme teplou vodou. Směs se potom míchá po dobu 15 minut, načež se ochladí a k ochlazené směsi se přidá koncentrovaný roztok amoniaku. Směs se extrahuje dichlormethanem, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením k suchu. Získá se 4,3 g produktu ve formě oleje, který se použije jako: takový v následujícím reakčním stupni.
12.2. (S)-5-Methy1-2-/4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidin1-yl/-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-(E)-but-2-endioát (2:1)
2,36 g (0,0072 molu) 4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidinu a 1,5 g (0,0071 molu) (S)-2-chlor-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepinu v 8 ml isoamylalkoholu se zahřívá na olejové lázni na teplotu 120 °C po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95:5:0,5. Příslušné čisté frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí za vakua a zbytek se rekrystalizuje z acetonu. Získá se 0,4 g produktu ve formě báze.
Bis-fumarát se připraví přidáním kyseliny fumarové k bázi v ethanolu. Produkt se rekrystalizuje z methanolu. Získá se 0,4 g produktu ve formě bis-fumarátu.
Teplota tání; 196-198 °C.
/alfa/2° = +1° ( = 0,01, methanol).
Příklad 13 (sloučenina č. 18) (S)-2-/4-(1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-5-methyl-4,5,6,7tetrahydroimidazo/4,5,1 —jk//1,4/benzodiazepin-(Z)-but-2-endioát (3:1 )
4,9 g (0,0324 molu) 4-(1H-imidazol-4-yl)piperidinu a 4,3 g (0,0193 molu) (S)-2-chlor-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepinu v 15 ml isoamylalkoholu se zahřívá na olejové lázni na teplotu 120 °C po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 93:7.0,7. Čisté frakce eluátu obsahující požadovaný produkt se zahustí za vakua a zbytek se ponechá vykrystalizovat z 15 ml vroucího acetonu. Získané krystaly se odstředí, promyjí acetonem a vysuší. Získá se 1,8 g produktu ve formě báze.
Maleát se připraví přidáním kyseliny maleionové k bázi ve směsi alkoholu a etheru. Produkt ve formě soli se rekrystalizuje ze směsi methanolu a etheru.
Teplota tání: 132-134 °C, /alfa/2Q= +2° (c = 0,005, methanol).
Příklad 14 (sloučenina č. 20) (S)-2-/4-(1H-Imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-5-methyl-6-(fenylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin(Z)-but-2-endioát (2:1)
K suspenzi 0,45 g (0,0013 molu) (S)-2-/4-(1H-imidazol4-yl)piperidin-1-yl/-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1jk//1,4/benzodiazepinu ve 4,5 ml ethanolu obsahujícího 0,035 g (0,00253 molu) uhličitanu draselného se přidá 0,16 g (0,00134 mol (brommethyl)benzenu. Směs se potom zahřívá na olejové lázni na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin, načež se směs zbaví rozpouštědla odpařením k suchu. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a a^jnoniaku v objemovém poměru 95:5:0,5). Získají se 3 gramy produktu ve formě báze. Bis-maleát se připraví přidáním kyseliny maleinové k uvedené bázi v acetonu. Produkt se odstředí, promyje acetonem a vysuší.
Teplota tání: 160-162 °C, /alfa/2®= +1,1° (c = 0,01, methanol).
.Tabulka
(I)
| č. | A | R. | T.t.(oC) | Sůl | (°) |
| 1 | OV | -H | 250-255 | - | - |
| 2 | 5 | -CH3 | 231-233 | - | - |
| 3 | -ch2ch3 | 219-221 | - | - | |
| 4 | u | -CH(CH3)2 | 175-177 | - | - |
| č. | A | Rt | T.t. (°C) | Sůl | [<*]? (°) |
| 5 | So | -H | 172 | mal. (2:1) | - |
| 6 | -ch3 | 150 | mal. (2:1) | - | |
| 7 | -H | 148 | mal. (2:1) | - | |
| 7a | ΊΓΧ | -H | 156 | mal. (2:1) | - 8,8 |
| 7b | ^Cí... CH, | -H | 156 | mal. (2:1) | + 9,6 |
| 8 | O?r | -ch3 | 140 | mal. (2:1) | - |
| 8a | ζΧΧ °''-V'sch, | —CHj | 136-140 | mal. (2:1) | - 8,3 |
| č. | A | K. | T.t. (’C) | Sůl | [<*]*» (e) |
| 8b | Q> v. | -ch3 | 136-140 | mal. (2:1) | + 8,6 |
| 9 | V ch3 | -H | 184-185 | mal. (2:1) | - |
| 10 | V | -CH3 | 239-241 | ox. (2:1) | - |
| 11a | -H | 135-140 | - | + 103,2 | |
| 11b | -H | 135-140 | - | - 114 | |
| 12a | -CHj | 206 | - | + 95,2 | |
| 12b | -CHj | 207 | - | - 98,1 |
| č. | A | Rj Jř.t. (’Cj | Sůl | [a]? (°) | |
| 13 | 2aJ0 | i -CH3 | i 210-212 | fum. (1:1) | - 59,9 |
| 14 | CC | -H | 212 | ox. (1,5:1) | - |
| 15 | CC | -CH3 | 212 | ox. (1:1) | - |
| 16 | íčú | -H | 200 | - | - |
| 17 | ír | -ch3 | 130 | - | - |
| 18 | Al· HN-< í H ch3 | -H | 132-134 | mal. (3:1) | + 2 |
| 19 | 2Ť HN—< ? H ch3 | -ch3 | 196-198 | fum. (2:1) | + 1 |
| č. | A | Ri | T.t. (°C) | Sůl | («]? (°) |
| 20 | Ccb Ο-'Τ | -H | 160-162 | mal. (2:1) | + 1,1 |
Legenda k tabulce:
ve sloupci Sůl (x:y) znamená x molů kyseliny na y molů báze, přičemž nepřítomnost jakéhokoliv údaje znamená, že sloučenina je ve formě báze a mal. znamená maleát, fum. znamená fumarát a ox. znamená oxalát, ve sloupci /alfa/^1* c = 0,01, methanol s výjimkou sloučeniny č.18, kde c = 0,005, přičemž nepřítomnost jakéhokoliv údaje znamená, že sloučenina je ve formě racemátu.
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, které prokázaly jejich účinnost jakožto účinných látek použitelných při terapeutických aplikacích.
V rámci těchto testů byly sloučeniny podle vynálezu testovány za účelem stanovení jejich schopnosti inhibovat vazbu / H/quipazinu k serotoninergním receptorům typu 5-HTg přítomným v mozkové kůře krys, přičemž bylo použito varianty metody popsané Milburn-em a Peroutkou (J.Neurochem,52,1787-1792, 1989) .
Při tomto testu se použijí myší samečkové SpragueDawley s tělesnou hmotností od 150 do 200 g. Tato pokusná zvířata jsou použita i při všech dalších testech. Zvířatům se odebere mozková kůra, která se potom homogenizuje ve 20 objemech (hmotnost/objem) 25 mM pufru Hepes nebo 25 mM pufru Hepes obsahujícího chlorid sodný (180 mM), chlorid vápenatý (2,5 mM), chlorid draselný (5 mM) a chlorid hořečnatý (1,2 mM) (pH = 7,4) za použití desitegračního mlýnu Polytron. Po odstředění suspenze po dobu 10 minut při 45000xg se získaná peleta suspenduje v původním objemu pufru, který případně obsahuje 0,05 % produktu Triton X-100, načež se provede první inkubace při teplotě 37 °C trvající 30 minut. Potom se provedou ještě dvě odstředění výše popsaným způsobem a finální peleta se vyjme 11,7 objemu 25 mM pufru Hepes (pH =
7,4) .
Vazba /^H/quipazinu (51,6-69,8 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, Ma,USA) se stanoví provedením inkubace 150/Ul membránové suspenze s radioligandem (0,8 nM) ve finálním objemu 1 ml při teplotě 25 °C po dobu 30 minut a to v nepřítomnosti nebo přítomnosti testované sloučeniny. Inkubace se provádí v přítomnosti 0,1^M paroxetinu a 1/UM ketanserinu. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1/UM ondansetronu.
Po inkubaci se testovaná směs zředí 5 ml ledového 50 mM pufru Tris-HCl (pH = 7,4 při teplotě 0 °C). Membrány se izo26 lují filtrací na filtrech Whatman GF/B, které byly předpreparovány 0,05 % polyethylenaminu, načež se promyjí třemi 5 ml objemy ledového 50 mM pufru Tris-HCl.
Radioaktivita zadržená na filtrech se změří scintilační kapalinovou spektrometrií s účinností 50 až 60 %.
Výsledky tohoto testu se vyjádří jako koncentrace (0Ιςη) 3 testované sloučeniny, která inhibuje 50 % vazby / H/quipazinu, přičemž tato koncentrace se stanoví grafickou nebo matematickou metodou. Sloučeniny podle vynálezu, které se při tomto testu ukázaly jako nejúčinnější, mají hodnotu uvedené koncentrace CI5Q v rozmezí mezi 0,01 a 10 nM.
Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž testovány za účelem vyhodnocení jejich účinku na Bezold-Jarischův reflex, což je intensivní bradykardie vyvolaná intravenózní injekcí serotoninu. Tento reflex způsobuje stimulaci specifických receptorů 5-HTg nervu bloudivého, což vyvolává depolarizaci a tudíž sekreci acetylcholinu, který je přirozeným vagálním přenašečem nervových vznětů.
Krysí samečkové Sprague-Dawley se anestetizují urethanem (1 až 25 g/kg intraperitoneálně), načež se jím měří krevní tlak pomocí katetru umístěného v krční tepně, přičemž se využívá tlakových impulzů k aktivaci kardiotachymetru. Pro podání intravenózní cestou produktu slouží dvě kanuly zavedené do femorálních žil.
Do grafu se potom vynesou křivky dávka/odezva bradykardie vyvolané injekcí dávek 30/ug/kg serotoninu a to před a po injekci testovaných sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu inhibuje při dávce l^ug/kg podané intravenózně 75 % bradykardie vyvolané serotoninem.
Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž testovány za účelem stanovení jejich afinity vůči receptorům 5-HT^ ve striatum corpus (žíhané tělísko v mozku) morčete metodou popsanou Grossman-em a kol. Br.J.Pharmacol.,(1993), 109,6 1 8-624 .
Pokusná morčata (Hartley, Chrles River) s tělesnou hmotností od 300 do 400 g se usmrtí, načež se jim odebere mozek. Provede se excize striata corpus a vypreparovaná tělíska se zmrazí při teplotě -80 °C. V den testu se tkáň rozmrazí při teplotě 4 °C ve 33 objemech 50 mM pufru Hepes-NaOH (pH =
7,4 při 20 °C) a homogenizuje pomocí desintegračního mlýnu Polytron. Získaný homogenát se potom odstřeluje po dobu 10 minut při 48888 g, peleta pevného podílu se oddělí a suspenduje a znovu odstřeluje za stejných podmínek. Finální peleta pevného podílu se suspenduje v pufru Hepes-NaOH (30 mg čerstvé tkáně/ml) Tato membránová suspenze se použije jako taková.
100/Ul této membránové suspenze se inkubuje při teplotě 0 °C po dobu 120 minut v přítomnosti 0,1 nM produktu /H^/GRI18808 (specifická aktivita 80-85 Ci/mmol) ve finálním objemu 1 ml pufru Hepes-NaOH (50 mM, pH 7,4) a to v přítomnosti nebo nepřítomnosti testovaných sloučenin. Inkubace se přeruší filtrací přes filtr Whatman GF/B, který byl předběžně preparován 0,1 % polyethyleniminu, načež se každá kyveta propláchne při teplotě 0 °C 4 ml pufru a tento promývací podíl se také zfiltruje. Radioaktivita zadržená na filtru se změří kapalným scintilátorem.
Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti serotoninu (30/UM).
Specifická vazba představuje 90 % celkové radioaktivity zadržené na filtru.
Pro každou testovanou sloučeninu se stanoví procen3 tická inhibice specifické vazby produktu / H/GR118808 a potom koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje 50 % uvedené specifické vazby (CI^q).
Hodnoty Cl^g sloučenin podle vynálezu se nacházejí v rozmezí od 0,02 do 2/M.
Výsledky výše uvedených biologických testů ukazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou ligandy serotoninergních receptorů typů 5-HT3 a 5-HT4·
Tyto sloučeniny mohou být tedy použity pro léčení a prevenci poruch, u kterých se uplatňují receptory 5-HT^ a
5-HT4 , jakými jsou pocit nevolnosti a zvracení, například po protinádorovém léčení nebo po podání anestetik, poruch centrální nervové soustavy, jakými jsou schizofrenie, mánie, úzkost a deprese, poruch poznání, jakými jsou senilní demence nebo předsenilní Alzheimerova choroba, diskyneze, bolestí, migrény a bolestí hlavy, poruch spojených se závislostí na alkoholu a drogách nebo s jejich odvykáním, poruch gastrointestinálního traktu, jakými jsou dyspepsie, peptický vřed, pálení žáhy a nadýmání, poruch kardiovaskulárního systému a dýchacích potíží. Tyto sloučeniny mohou být také použity pro léčení nebo prevenci průjmu, iritovatelného tračníku, oesofagiálního refluxu, poruch střevní motoriky, poruch intestinální sekrece, fibrosní kystiky pankreasu, karcinoidního syndromu a inkontinence.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do všech forem vhodných pro perorální nebo parenterální podání, jakými jsou tablety, dražé, želatinové tobolky, kapsle, pitné nebo injikovatelné suspenze nebo roztoky, atd.,v kombinaci s vhodnými pomocnými látkami, a aplikovány v dávkách umožňujících podání 0,005 až 5 mg/kg účinné látky 1-až 4-krát denně.
Claims (4)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterémR.j znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů aA znamená 5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolin-2ylovou skupinu nebo 4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-2-ylovou skupinu nebo 4-methyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-2-ylovou skupinu nebo 4-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-2ylovou skupinu nebo 4-(fenylmethyl)-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-2-ylovou skupinu nebo 5-methyl4,5-dihydroimidazo/1, 5,4-de//1, 4/benzoxazin-2*-ylovou skupinu nebo 5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5,4-de/chinazolin2-ylovou skupinu nebo 6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1ij/chinolin-2-ylovou skupinu nebo 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepin-2-ylovou skupinu případně substituovanou v poloze 6 fenylmethylovou skupinou, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
- 2. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačený t i m , že se za tepla v rozpouštědle uvede v reakci derivát obecného vzorce IIA-Z (II) ve kterém Z znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, a A má význam uvedený v nároku 1, s piperidinem obecného vzorce III ve kterém R^ má význam uvedený v nároku 1.
- 3. Léčivo, v yznačené tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
- 4. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s libovolnou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.Zastupuje :
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9311771A FR2710915B1 (fr) | 1993-10-04 | 1993-10-04 | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ241994A3 true CZ241994A3 (en) | 1995-04-12 |
Family
ID=9451496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942419A CZ241994A3 (en) | 1993-10-04 | 1994-10-03 | Derivatives of imidazol-4-ylpiperidine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5589476A (cs) |
| EP (1) | EP0646583A1 (cs) |
| JP (1) | JPH07179466A (cs) |
| KR (1) | KR950011435A (cs) |
| CN (1) | CN1109471A (cs) |
| AU (1) | AU7432994A (cs) |
| CA (1) | CA2133491A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ241994A3 (cs) |
| FI (1) | FI944600A (cs) |
| FR (1) | FR2710915B1 (cs) |
| HU (1) | HUT71120A (cs) |
| IL (1) | IL111148A0 (cs) |
| NO (1) | NO943682L (cs) |
| NZ (1) | NZ264596A (cs) |
| PL (1) | PL305288A1 (cs) |
| RU (1) | RU94036003A (cs) |
| SK (1) | SK119494A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA947710B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5500423A (en) * | 1994-09-09 | 1996-03-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines |
| FR2731708B1 (fr) * | 1995-03-13 | 1997-04-30 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| ATE230988T1 (de) * | 1995-09-18 | 2003-02-15 | Glaxo Group Ltd | Die verwendung von ondansetron zur herstellung eines medikamentes zur behandlung von tremor |
| FR2747678B1 (fr) * | 1996-04-22 | 1998-05-22 | Synthelabo | Composes derives d'imidazobenzoxazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique |
| FR2753196B1 (fr) * | 1996-09-12 | 1998-10-23 | Synthelabo | Derives d'indazole tricyclique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DK1104289T3 (da) * | 1998-08-21 | 2006-05-15 | Novartis Ag | Hidtil ukendte orale formuleringer for 5-HT4-agonister eller -antagonister |
| IT1303123B1 (it) | 1998-10-13 | 2000-10-30 | Rotta Research Lab | Derivati basici di benz(e)isoindol-1-oni e pirrolo(3,4-c)chinolin-1-oni ad attivita' 5ht3 antagonista, loro preparazione ed |
| GB9918425D0 (en) * | 1999-08-04 | 1999-10-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| FR2812878B1 (fr) * | 2000-08-08 | 2002-10-11 | Sanofi Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2816619B1 (fr) * | 2000-11-15 | 2003-01-31 | Sanofi Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CN1446218A (zh) * | 2000-08-08 | 2003-10-01 | 圣诺菲-合成实验室公司 | 苯并咪唑衍生物,它们的制备方法以及它们的治疗应用 |
| FR2816942B1 (fr) * | 2000-11-23 | 2003-05-09 | Sanofi Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2816941B1 (fr) * | 2000-11-23 | 2003-01-31 | Sanofi Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US20040242635A1 (en) * | 2001-03-30 | 2004-12-02 | Painter Rachel J. | Encapsulated dyes in cosmetic compositions |
| WO2003104233A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-18 | Altana Pharma Ag | 4,5-dihydro-imidazo (4,5,1-ij) quinolin-6-ones derivatives and their use as poly (adp-ribosyl) transferase (parp) inhibitors |
| UA119848C2 (uk) | 2013-03-15 | 2019-08-27 | Інсайт Холдинґс Корпорейшн | Трициклічні гетероцикли як інгібітори білків бет |
| US9290514B2 (en) | 2013-07-08 | 2016-03-22 | Incyte Holdings Corporation | Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
| US9399640B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-07-26 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors |
| WO2015081189A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| US9309246B2 (en) | 2013-12-19 | 2016-04-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
| EA039678B1 (ru) | 2014-04-23 | 2022-02-24 | Инсайт Корпорейшн | 1H-ПИРРОЛО[2,3-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ И ПИРАЗОЛО[3,4-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕЛКОВ BET |
| TWI712603B (zh) | 2014-09-15 | 2020-12-11 | 美商英塞特公司 | 作為ｂｅｔ蛋白抑制劑之三環雜環 |
| US20170121347A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Incyte Corporation | Amorphous solid form of a bet protein inhibitor |
| PT3472157T (pt) | 2016-06-20 | 2023-05-30 | Incyte Corp | Formas sólidas cristalinas de um inibidor bet |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4939138A (en) * | 1988-12-29 | 1990-07-03 | Sterling Drug Inc. | 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl-2,3-dihydropyrrolo(1,2,3-DE)-1,4-benzoxazines |
| FR2674855B1 (fr) * | 1991-04-03 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1993
- 1993-10-04 FR FR9311771A patent/FR2710915B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-09-23 EP EP94402114A patent/EP0646583A1/fr not_active Withdrawn
- 1994-10-01 KR KR1019940025222A patent/KR950011435A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-10-03 US US08/317,661 patent/US5589476A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-03 CZ CZ942419A patent/CZ241994A3/cs unknown
- 1994-10-03 RU RU94036003/04A patent/RU94036003A/ru unknown
- 1994-10-03 HU HU9402832A patent/HUT71120A/hu unknown
- 1994-10-03 ZA ZA947710A patent/ZA947710B/xx unknown
- 1994-10-03 AU AU74329/94A patent/AU7432994A/en not_active Abandoned
- 1994-10-03 IL IL11114894A patent/IL111148A0/xx unknown
- 1994-10-03 JP JP6238914A patent/JPH07179466A/ja active Pending
- 1994-10-03 CN CN94117012A patent/CN1109471A/zh active Pending
- 1994-10-03 NZ NZ264596A patent/NZ264596A/en unknown
- 1994-10-03 PL PL94305288A patent/PL305288A1/xx unknown
- 1994-10-03 CA CA002133491A patent/CA2133491A1/en not_active Abandoned
- 1994-10-03 SK SK1194-94A patent/SK119494A3/sk unknown
- 1994-10-03 NO NO943682A patent/NO943682L/no unknown
- 1994-10-03 FI FI944600A patent/FI944600A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5589476A (en) | 1996-12-31 |
| HU9402832D0 (en) | 1995-01-30 |
| FR2710915B1 (fr) | 1995-11-24 |
| RU94036003A (ru) | 1996-08-10 |
| ZA947710B (en) | 1995-08-10 |
| CA2133491A1 (en) | 1995-04-05 |
| AU7432994A (en) | 1995-04-13 |
| CN1109471A (zh) | 1995-10-04 |
| NO943682L (no) | 1995-04-05 |
| NO943682D0 (no) | 1994-10-03 |
| HUT71120A (en) | 1995-11-28 |
| FR2710915A1 (fr) | 1995-04-14 |
| PL305288A1 (en) | 1995-04-18 |
| JPH07179466A (ja) | 1995-07-18 |
| KR950011435A (ko) | 1995-05-15 |
| FI944600A0 (fi) | 1994-10-03 |
| EP0646583A1 (fr) | 1995-04-05 |
| FI944600A (fi) | 1995-04-05 |
| SK119494A3 (en) | 1995-05-10 |
| NZ264596A (en) | 1995-11-27 |
| IL111148A0 (en) | 1994-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ241994A3 (en) | Derivatives of imidazol-4-ylpiperidine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| PL172852B1 (pl) | Nowe pochodne piperydyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL | |
| SK822002A3 (en) | New compounds | |
| EP2251339A2 (de) | Verbindungen | |
| SK59998A3 (en) | 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4 or h3 receptor ligands | |
| EP0607864B1 (en) | Tricyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementic | |
| US9006271B2 (en) | 5-[5-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-2-methylpropanomethylpropanoylmethylamino]-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)]-2-pyridinyl-2-alkyl-prolinamide as NK1 receptor antagonists | |
| US6552015B2 (en) | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof | |
| AU721102B2 (en) | 1H-pyrido{3,4-b}indole-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| CZ297938B6 (cs) | Derivát indol-2,3-dion-3-oximu, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice ho obsahující | |
| CZ75496A3 (en) | Piperidine derivatives, process of their preparation, said derivatives as medicaments and pharmaceutical composition containing such derivatives | |
| AU643135B2 (en) | 1-(pyrido(3,4.b)-1,4-oxazinyl-4-YL)-1H-indoles, intermediates and a process for their preparation, and their use as medicaments | |
| AU2002230098B2 (en) | Heterocyclic compounds and cognitive enhancers comprising the same as effective components | |
| SK103193A3 (en) | Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives | |
| CZ139298A3 (cs) | Amidinové a isothiomočovinové deriváty jako inhibitory synthasy oxidu dusičného | |
| EP0166356B1 (en) | 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU220874B1 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, process for producing them, the use thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR101645743B1 (ko) | Ｎｋ1 타키키닌 수용체 길항제로서의 스피로(피페리딘-4,2'-피롤리딘)-1-(3,5-트리플루오로메틸페닐)메틸카르복스아미드 | |
| SK142699A3 (en) | 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives as 5-ht4 receptor ligands | |
| SK113399A3 (en) | Quinoxalinediones | |
| SK111192A3 (en) | Condensated diazepinones, method of their preparation and pharmaceutical agents containing them | |
| RU2081117C1 (ru) | Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты | |
| MXPA99009506A (en) | 5-aryl-3-(8-azabicyclo(3.2.2)oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives as 5-ht4 receptor ligands | |
| CZ9903052A3 (cs) | Chinoxalindiony, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití, farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsoby léčení |