CZ233599A3 - Inhibitory farnesyltransferázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Inhibitory farnesyltransferázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ233599A3
CZ233599A3 CZ992335A CZ233599A CZ233599A3 CZ 233599 A3 CZ233599 A3 CZ 233599A3 CZ 992335 A CZ992335 A CZ 992335A CZ 233599 A CZ233599 A CZ 233599A CZ 233599 A3 CZ233599 A3 CZ 233599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methoxyphenyl
isoindole
ethano
benzo
Prior art date
Application number
CZ992335A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commercon
Norbert Dereu
Patrick Mailliet
Fabienne Sounigo-Thompson
Jean-Paul Martin
Marc Capet
Michel Cheve
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S. A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Publication of CZ233599A3 publication Critical patent/CZ233599A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/72—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Inhibitory farnesyltransferázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahuji
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů benzoperhydroisoindolu, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití při přípravě léků.
Dosavadní stav techniky
Protein farnesyltransferáza je enzym, který katalyzuje přenos farnesylové skupiny z farnesylpyrofosfátu (FPP) na koncový cysteinový zbytek tetrapeptidové sekvence CAAX určitého počtu proteinů a zejména proteinu p21Ras, který exprimuje onkogen ras.
O onkogenu ras (Η-, N- nebo K-) je známé, že hraje klíčovou roli v buněčných signálních drahách a procesu dělení buněk. Mutace onkogenu ras nebo jeho nadbytečná exprese je často spojena s rakovinou člověka; mutovaný protein p21Ras byl nalezen v mnoha lidských nádorech a zejména ve více než 50 % případů rakoviny tlustého střeva a 90 % případů rakoviny slinivky břišní (Kohl a kol., Science, 260, 1834-1837, 1993).
Inhibice farnesyltransferázy, a tedy farnesylace proteinu p21Ras, blokuje schopnost mutovaných proteinů p21Ras vyvolat proliferaci buněk a transformovat normální buňky na rakovinné buňky.
Dále se ukázalo, že inhibitory farnesyltransferázy jsou také aktivní vzhledem k nádorovým buněčným kmenům, které neexprimují mutované ras nebo příliš velké množství ras, ale které vykazují mutaci onkogenu nebo nadbytečnou expresi onkoproteinu, jejichž signální dráha využívá farnesylaci proteinu, jako je normální *· ras (Nagasu a kol., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995; SeppLorenzino a kol., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995).
Inhibitory farnesyltransferázy jsou inhibitory proliferace buněk a tedy protinádorové a protileukemické činidla.
Nyní bylo zjištěno, a to je také předmětem podle předkládaného vynálezu, že nové produkty obecného vzorce I, popsané níže, mají zcela překvapivě a neočekávaně inhibiční aktivitu vzhledem k farnesytransferáze a mohou být významnými protinádorovými a protileukemickými činidly.
Podle předkládaného vynálezu bylo zejména zjištěno, že biologická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu se významně zvýší, oproti všem očekáváním, přítomností specifických skupin (například skupinou Ar níže) substituovaných v poloze 9 benzperhydroisoindolového skeletu.
Odpovídající sloučeniny zejména vykazují aktivity, které jsou daleko vyšší, než údaje získané se sloučeninami podobné struktury, které ale nemají substituenty Ar.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce I
Ar
*5
- Ar j e
• 4 « · • fenylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy nebo zbytky, které jsou stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a následující skupiny: alkyová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina, alky 1 sul fony lová skupina nebo alkylsulfinylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, formylová skupina, alkylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina nebo dialkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina, nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, jejíž alkylová část je popřípadě perhalogenovaná, jako je trifluormethoxyskupina, nebo • fenylová skupina kondenzovaná s čtyřčlenným až sedmičlenným heterocyklem obsahujícím jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, takto vzniklý bicyklický systém může být zejména vybrán ze skupiny, kterou tvoří 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin6-ylová skupina nebo 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylová skupina nebo 2,3-dihydrobenzopyran-6-ylová skupina nebo • aromatická nebo nearomatická polycyklická skupina, jako je 1nebo 2-naftylová skupina nebo 5-indanylová skupina nebo 1,2,3,4-tetrahydronaft-6-ylová skupina • pětičlenná až dvanáctičlenná aromatická nebo nearomatická heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, vázaná ke kondenzovanému kruhu vazbou uhlíkuhlík, tato skupina, je popřípadě substituovaná jedním nebo • 9 9 · • 9 ••99 ·♦· více atomy nebo zbytky, které jsou stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu a následující zbytky: alkylová skupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina, alkylsulfonylová skupina nebo alkylsulfinylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, formylová skupina, alkylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina nebo dialkylkarbamovlová skupina, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina,
Ar je s výhodou 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylová skupina nebo 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná v poloze 4 s výhodou methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo methoxyskupinou; zejména 2,3dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylová skupina; velmi výhodně je Ar fenylová skupina substituovaná v poloze 4 methylovou skupinou, ve všech těchto skupinách alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
- R j e • zbytek obecného vzorce
- (CH2)m-X1- (CHýn-Z kde
- X, jednoduchá vazba nebo atom kyslíku nebo atom síry,
- m je celé číslo 0 nebo 1,
- n je celé číslo 0, 1 nebo 2,
- jeden nebo více methylenových zbytků může být substituován karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylo• ft • * *·· · ·· ·· • · · · · * · · ♦ ft ftftft · · · vou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou, dialkylkarbamoylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou, pro všechny tyto zbytky alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
- Z je
- karboxylový zbytek,
- zbytek COOR6, kde R6 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová skupina nebo
- zbytek vzorce CON(R7) (R„) , kde
- R7 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a
- Ra je
- atom vodíku,
- hydroxylové skupina,
- arylsulfonylová skupina, jako je fenylsulfonylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami, které jsou stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina a alkyloxyskupina, přičemž v těchto zbytcích alkylová skupina obsahuje I až 4 atomy uhlíku, pětičlenné až sedmičlenná heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry, tento heterocyklus může být vázaný přes heteroatom,
- aminoskupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z následujících skupin:
- alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
- arylová skupina, jako je fenylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami, které jsou stejné nebo různé, a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina nebo alkyloxyskupina, přičemž pro tyto zbytky obsahuje alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku,
- pětičlenná až sedmičlenná heterocyklylová skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry,
- arylkarbonylová skupina, jako je benzoylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina nebo alkyloxyskupina, v těchto zbytcích alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
- an alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je přímá nebo rozvětvená, popřípadě substituovaná fenylovou skupinou
- přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, popřípadě substituovaná aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo kyanoskupinou, popřípadě substituovaná mono- nebo polycyklická aromatická skupina obsahující 5 až 12 členů kruhu, která může nebo nemusí obsahovat jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, jmenovaná k * 9 « k 9 9 9
999 999 aromatická skupina může být zejména 2- nebo 3- nebo 4pyridylová skupina, s výhodou 3-pyridylová skupina nebo 4pyridylová skupina, nebo N-oxid pyridinu nebo může být aromatickou skupinou fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami, aminoskupinami nebo trifluormethylovými skupinami nebo jednou nebo více alkylovými skupinami nebo alkenylovými skupinami, alkoxyskupinami, alkylthioskupinami, alkylaminoskupinami, alkylkarbonylovými skupinami nebo alkoxykarbonylovými skupinami obsahujícími 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovými skupinami, alkylkarbamoylovými skupinami nebo dialkylearbamoylovými skupinami, alkylová část těchto skupin obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku nebo formylovými zbytky nebo alternativně 1- nebo 2-naftylová skupina,
R je s výhodou karboxylová skupina nebo skupina -COOMe nebo alternativně skupina -C0N(R7) (Rs) , kde R7 je atom vodíku, Ra je methylová skupina substituovaná 3-pyridylovou skupinou,· velmi výhodně je R karboxylová skupina; výhodněji je R skupina -COKí(R7) (Ra) , kde pokud R7 je atom vodíku, Ra je methylová skupina substituovaná 3-pyridylovou skupinou;
- Z je
- skupina PO(OR9)2, kde R9 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo
- skupina -NH-CO-T, kde T je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná aminoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou, merkaptoskupinou nebo alkylthioskupinou, nebo alternativně ·««·
- zbytek
-CH,· obsahující anion jako trifluormethansulfonát, jako protiion,
Přičemž všechny zbytky obsahující alkylovou skupinu uvedené v definici Z jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
- R, a Rj, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina, alkyloxyskupina, jako je methoxyskupina, každá tato skupina je popřípadě substituovaná dialkylaminoskupinou, každá alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo tvoří s atomem dusíku nasycený heterocyklus obsahující 5 až 6 členů kruhu, alkylthioskupina nebo alkyloxykarbonylová skupina nebo alternativně pokud jsou vzájemně v poloze ortho, R, a R, tvoří nasycený nebo nenasycený heterocyklus obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku a atom kyslíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou, s výhodou jeden ze symbolů RL nebo R2 je atom vodíku a druhý je methoxyskupina, výhodněji připojený v poloze ortho fenylového kruhu, přičemž pro všechny zbytky obsahující alkylovou skupinu v definici R, a R2 obsahuje alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku,
- R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylová skupina, hydroxylová skupina, alkyloxyová skupina, alkylkarbonyloxyová skupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina, alkylsulfonylová skupina nebo alkyl sulfinylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, alkyloxykarbonylaminoskupina, karboxylové sku• 0 pina, alkyloxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina nebo dialkylkarbamoylová skupina, formylová skupina, alkylkarbonylová skupina, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina,
0400 • * *
0« 00 • · · * 0 0 · « · · 0 • * * 0
0* 00 s výhodou buď jsou obě skupiny R, a R. atom vodíku nebo alternativně jedna ze skupin R3 nebo R. je atom vodíku a druhá ze skupin Rx nebo R, je methoxyskupina, výhodněji v poloze 5 benzoperhydroisoindolového jádra;
velmi výhodně jsou R, a R4 atom vodíku;
přičemž pro všechny zbytky obsahující alkylovou skupinu uvedené
v definici R-3 a R. alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy
uhlíku,
Rs je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo
alkylthioskupina, přičemž každá alkylová skupina uvedená v definici Rs obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
s výhodou je Rs atom vodíku nebo methylová skupina;
velmi výhodně je R5 atom vodíku;
- X je atom kyslíku nebo atom síry nebo jedna z následuj ících skupin: skupina -NH-, skupina -C0-, methylenová skupina, alken1,1-diylová skupina, jako je vinyldiylová skupina nebo cykloalkan-1,1-diylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, s výhodou je X methylenová skupina nebo vinyldiylová skupina, zvláště výhodně je X represents vinyldiylová skupina,
- Y je atom kyslíku nebo atom síry, s výhodou je'Y atom kyslíku, ··
4 4 • 4 ··»· ·
* 4·· • 44 • 4
4 »
• 4
4 « · • « v racemické formě nebo ve formě optických izomérů, stejně jako solísloučenin obecného vzorce I,
V předchozích a následujících definíci?r
- „alkylová skupina nebo část obsahující 1 až 8 atomů uhlíku je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina a oktylová skupina a odpovídající isoizomery, „alkylová skupina nebo část obsahující mc ethylová skupina butylová skupina, pentylová skupina a odpovídající iso, sek. a terč isomery, až 6 atomů uhlíku propylová skupina, hexylová skupina a
- „alkylová skupina nebo část obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a butylová skupina a odpovídající iso, sek a terč. isomery, „alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku je vinylová skupina·, allylová skupina, propen-2-ylová skupina, buten-1-ylová skupina, buten-2-ylová skupina a buten-3-ylová skupina a odpovídající isoisomery, „alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupína a butoxyskupina a odpovídající iso, sek a terč. isomery,
- „alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina a propoxykarbonylová skupina a odpovídající iso, sek a terč. isomery.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají s výhodou obecný vzorec I, kde:
φ φφ*··*φ • φ · φ φ φ φ »· φ·
φ φ φφ φφ
Ar je 2,3-díhydro-1,4-benzodioxin-6-ylová skupina nebo 2,3dihydrobenzofuran-5-ylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná v poloze 4 s výhodou methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
R je karboxylová skupina nebo skupina -COOMe nebo alternativně skupina -CON(R7) (R3) , kde R. je atom vodíku, R3 je methylová skupina substituovaná 3-pyridylovou skupinou, jedna ze skupin R, nebo R, je atom vodíku a druhá je methoxyskupina, výhodněji připojená v orthopoloze fenylového kruhu,
R3 a R4 jaou buď obě atom vodíku nebo jedna ze skupin R3 nebo R4 jsou atom vodíku a druhá ze skupin R3 nebo R4 jsou methoxyskupina, výhodněji v poloze 5 benzoperhydroisoindolového jádra,
Rs je atom vodíku nebo methylová skupina,
X je methylenová skupina nebo vinyldiylová skupina,
Y je atom kyslíku;
v racemické formě nebo ve formě optických izomerú, stejně jako jejich soli.
Podle předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I s výhodou vyskytují v pravotočivé formě.
Protože technický účinek sloučenin podle předkládaného vynálezu, tedy jejich biologická aktivita, je spojen se specifickou povahou substituentů Ar definovaných výše, jsou sloučeninami podle předkládaného vynálezu zejména sloučeniny obecného vzorce I, kde R, Rx, R2, R,, R4, R3, X a Y jsou takové, » e · β β ·
jako bylo definováno výše, a které jsou charakterizovány tím, že Ar je
- fenylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a následující skupiny: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, merkaptoskupína, alkylthioskupina, alkylsulfonylová skupina nebo alkylsulfinyiová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, formy!ová skupina, alkylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina nebo dialkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, jejíž alkylová část portion je popřípadě perhalogenovaná, jako je trifluormethoxyskupina nebo
- fenylová skupina kondenzovaná s čtyřčlenným až sedmičlenným heterocyklem obsahujícím jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, takto vzniklým bicyklickým systémem může být zejména 2,3dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylová skupina nebo 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylová skupina nebo 2,3-dihydrobenzopvran-6-ylová skupina nebo
- aromatická nebo nearomatická polycyklická skupina, jako je 1nebo 2-naftylová skupina nebo 5-indanylová skupina nebo 1,2,3,4 -tetrahydronaft- 6-ylová skupina, pětičlenné až dvanáctičlenná aromatická nebo nearomatická heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a *· • « ·
atom síry, vázaná ke kondenzovanému kruhu před vazbu uhlíkuhlík, jmenovaná skupina muže být substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina , alkylthioskupina, alkylsulfonylová skupina nebo alkylsulfinylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, formylová skupina, alkylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina nebo dialkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina,
Ar je s výhodou 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylová skupina nebo 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná v poloze 4 s výhodou methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo methoxyskupinou,- zejména 2,3dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylová skupina; velmi výhodně je Ar fenylová skupina substituovaná v poloze 4 methylovou skupinou.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde
- Ar j e • fenylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina, alkyl sulfonylová skupina nebo alkylsulfinylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, formylová skupina, alkylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykar-
bonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina nebo dialkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina, • polycyklická aromatická skupina, jako je 1- nebo 2-napthylová skupina nebo 5-indanylová skupina nebo • pětičlenné až dvanáctičlenná heterocyklická aromatická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomu vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry, vázaná ke kondenzovanému kruhu přes vazbu uhlík-uhlík, jmenovaná skupina může být substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a následující skupiny: alkylová skupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, aikylthíoskupina, alkylsulfonylová skupina nebo alkylsulťinylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, formylová skupina, alkylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina nebo dialkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina, přičemž pro všechny tyto skupiny alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
- R je skupina obecného vzorce
- (CH-)n-Z kde
- je jednoduchá vazba nebo atom kyslíku nebo atom síry, ·«
- m je celé číslo 0 nebo 1,
- n celé číslo 0, 1 nebo 2, methylenové skupiny mohou být substituované karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou, dialkylkarbamoylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou přičemž pro všechny tyto skupiny alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
- Z je
- a karboxylová skupina,
- skupina COORS, kde RĚ je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
- skupina vzorce C0N(R7) (Ra) , kde
R7 je atom vodíku alkylov skupina obsahující 1 nebo přímá nebo rozvětvená až 6 atomu uhlíku a
- atom vodíku,
- hydroxylová skupina,
- aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
- přímá nebo rozvětvená alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku karbon popřípadě substituovaná fenylovou skupinou
- přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a s výhodou methylenová • ·
skupina, popřípadě substituovaná skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, alkylaminoskupína, dialkylaminoskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina, alkyloxykarbonylová skupina, karboxylová skupina nebo kyanoskupina, mononebo polycyklická aromatická skupina obsahující 5 až 12 členů kruhu, která může nebo nemusí obsahovat jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry a, pokud je to vhodné, substituovaná, může to být fenylový zbytek substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo hydroxylovou skupinou, aminoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou nebo alkenylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, alkylaminoskupinou, alkylkarbonylcvou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou nebo dialkylkarbamoylovou skupinou, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo formylovou skupinou nebo alternativně 1-naftylová skupina nebo 2-naftylová skupina
Z je
- skupina PO(OR9)2, kde Rs je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo
- skupina -NH-CO-T, kde T je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná zbytkem vybraným ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, karboxylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina, alkyloxyskupina, merkaptoskupina nebo alkylthioskupina nebo alternativně skupina + f, λ
CH,-N • ··*
přičemž pro všechny zbytky obsahuj ící alkylovou skupinu v definici Z alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
- R. a R:, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina, alkyloxyskupina popřípadě substituovaná díalkylaminoskupinou, přičemž každá alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo tvoří s atomem dusíku nasycený heterocyklus obsahující pět až šest členů kruhu, alkylthioskupinu nebo alkyloxykarbonylovou skupinu nebo alternativně umístěné vzájemně v orthopoloze tvoří Rx a R2 nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku a atom kyslíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou, přičemž všechny zbytky obsahující alkylovou skupinu v definici Rx a R2 obsahují 1 až 4 atomy uhlíku,
- R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, jsou atom halogenu nebo alkylová skupina, hydroxylová skupina, alkyloxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, nebo dialkylaminoskupina, alkylsulfonylová skupina nebo aminoskupina, alkylaminoskupina alkylkarbonyloxyaminoová skupina, karboxylové skupina, alkyloxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina nebo dialkylkarbamoylová skupina, formylová skupina, alkylkarbonylové skupina, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina, přičemž všechny zbytky obsahující alkylovou skupinu obsažené v definici R3 a R., obsahují alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
- je atom vodíku,
♦ « • »· · • * · «
- X je atom kyslíku nebo atom síry nebo jedna z následujících skupin: skupina -NH-, skupina -C0-, methylenová skupina, alken1,l-diylová skupina, jako je vinyldiylová skupina nebo cykloalkan-1,l-diylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a
- Y je atom kyslíku nebo atom síry, v ravcemické formě nebo ve formě optických izomerů produktu obecného vzorce I, jsou velmi výhodné.
Jako velmi výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být uvedeny sloučeniny obecného vzorce I, kde
R je skupina (CH2)m-X1- (CH2) n-CONH-CHj-Ar kde m, n a XL jsou stejné, jako bylo definováno výše a Ar' je s výhodou fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více zbytky vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, 1nebo 2-naftylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2- nebo
3- thienylová skupina, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 2- nebo 3indolylová skupina, 2- nebo 3- nebo 4-chinolylová skupina, 1nebo 3- nebo 4 -isochinolylová skupina, 2- nebo 3-benzofurylová skupina, 2- nebo 3-benzothienylová skupina, 2- nebo 4- nebo 5pyrimidylová skupina, 2- nebo 3-pyrazinylová skupina, 2- nebo
4- chinazolylová skupina, 1-fthalazinylová skupina, 2- nebo 3nebo 4-naftyridinylová skupina, 2- nebo 4 -imidazolylová skupina, 2- nebo 4-thiazolylová skupina nebo 2- nebo 3- nebo 4pyridylová skupina, indanylová skupina, chromanylová skupina nebo thiochromanylová skupina.
Dále mohou být jako ilustrace, která neomezuje nárokovaných sloučenin, uvedeny následující sloučeniny:
rozsah • ··« ··*···· ·· · · · · methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9 -ethano-2 (2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] - 9] -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo [f]isoindol-3a-karboxylát ;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano-2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl- 9{4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3akarboxylová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[(2-methoxyfenyl)acetyl] -9 - (4methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-lHbenzo[f]isoindol- 3akarboxylová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano- 9-(4-methoxyfenyl)-2[(2-methoxy fenyl )acetyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol- 3 akarboxylová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[(2-methoxyfenyl)acetyl]- 9-(4methylsulfanylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol -3a -karboxylová kyselina;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9 - (4 -fluorfenyl}-2-[(2methoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol -3a-karboxylát;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 - [(2-methoxyfenyl)acetyl] -9 - (3 methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol- 3 akarboxylová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9 -(3-methoxyfenyl)-2-[(2-methoxy fenyl) acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo[f]isoindol-3akarboxylová kyselina;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-dimethylfenyl)-4,9-ethano-2[(2-methoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[ f ] isoindol-3a-karboxylát;
• v
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9- (3,4-dimethy1fenyl) -4 ,9-ethano-2- [ (2methoxyfenyl)acetyi] -2,3,3a,4,9, 9 a -hexahydro -IH-benzo [ f] isoindol - 3a-karboxylové kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3 a-N-benzy1karbamoyl-4,9-ethano-2[2-(2 methoxyfenyl)propenoyl]- 9 -(4-methylfenyl}-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol;
(3aRS,4SR;9SR,9aRS) -3a-karbamoyl-4,9-ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] - 9 - (4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]i soindol benzyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl ] - 9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-hydroxamát;
(3aRS ,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2-(2 -methoxyfenyl)-propenoyl] - 9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo [f]isoindol-3a-hydroxamová kyselina;
v racemické formě nebo ve formě optických izomerů.
Zmíněny by také měly být sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu, které jsou jednotlivě vybrány z následující skupiny:
methyl {3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl)pro penoyl] - 9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-IH-benzo [f] isoindol-3a-karboxylát;
(3aRS , 4 SR, 9 SR, 9aR'S) -4,9 - ethano-2 - (2 - met hoxy fenyl) propenoyl - 9 (4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [ f] isoindol-3akarboxylová kyselina;
ft « · ftft · ftft ft · (3aRS,43R,9SR,9aRS)- 4 ,9 -ethano- 2 - [(2 -methoxyfeny1)acetyl] -9 - (4methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydroÍH-benzo[f]isoindol-3akarboxylová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4 ,9 -ethano- 9 -(4-methoxyfenyl) - 2 - [ (2 me thoxyfenyl)acetyl] -2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro-ΙΗ-benzo [f ] isoindol-3a-karboxylová kyselina;
(3aRS,4 SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [(2-methoxyfenyl}acetyl] -9(4 -methylsulfanylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3a- karboxylová kyselina,(3aRS ,4SR,9SR,9aRS)- 4,9-ethano - 9 - (4 - fluorfenyl) - 2[(2-methoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol- 3akarboxylová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR, 9aRS) -4,9-ethano-2- [(2-methoxyfenyl)acetyl] -9 - (3 methyl fenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3akarboxylová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9-(3-methoxyfenyl) - 2 - [ (2 methoxyfenyl)acetyl] -2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol- 3a-karboxylová kyselina;
methyl (3aRS,4SR,9SR,SaRS)-9-(3,4-dimethylfenyl)-4,9-ethano-2[ (2-methoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4, 9,9a-hexahydro-ÍH-benzo [f] isoindol-3a-karboxylát;
(3aRS, 4SR,9SR,9aRS)- 9 - (3,4-dimethylfenyl) -4,9-ethano-2 - [ (2 methoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo [f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
( 3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-N-benzylkarbamoyl-4,9-ethano- 2 - [2 - (2 me thoxyfenyl)propenoyl] -9- (4-methylfenyl)2,3,3a,4,9,9ahexahydro-iH-benzo [f ] isoindol ,· • · « • · * ··· ♦·· « ·· * (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 3a-karbamoyl-4,9 -ethano-2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo[f]isoindol;
benzyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2-(2-methoxyfenyl)propenoyl) - 9 - (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo [f ]isoindol-3a-hydroxamát;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano-2 -[2 -(2 -methoxyfenyl)propenoyl] 9 -(4-methylfenyl)- 3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3ahydroxamová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamid;
{3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f ]isoindol3a-N-(4-pyridylmethyl)karboxamid;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -(2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl ] - 9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[£]isoindol-3a-hydroxamát;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 -(2 -methoxyfenyl)propenoyl]9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f ]isoindol3a-N,3'-dimethylkarbohydrazid;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano- 2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f ]isoindol3a-N'- £enylkarbohydrazid;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[ f ]isoindol3a-N',N'-pentamethylenkarbohydrazid;
4 • 0 ♦ 4 4 4 4 0 • 440 044 44 04 ** ·· (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9 -ethano- 2 - [2 -(methoxyfenyl)propenoyl] - 9 (4-methylfenyl)-3a-fenylsulfony1aminokarbony1-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo[f]isoindoi;
{3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano- 2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9 -(4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]i soindol3a-N-(N-oxo-3pyridyl)methylkarboxamid;
{3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9 - (4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f ]isoindoi3a -N' - (4 - methoxyf enyl) karbohydrazid,(3aRS,4SR,9SR, 9aRS) -4,9-ethano-2-[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] 9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindoi3a-N-methyl-N'-fenylkarbohydrazid;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 -[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]9 - (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindoi3a-N'-(2-methylfenyl)karbohydrazid;
methyl {3aRS, 4SR, 9SR,9aRS)-9-{2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]-isoindoi-3a-karboxylát;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9-(2,3-dihydro-1,4 -benzodioxin-6-yl)-4,9ethano-2- [2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydroΙΗ-benzo[f]isoindoi-3a-karboxylová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9-(2 ,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9 ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] - 2,3,3a,4,9,9a-hexahydrolH-benzo [f]isoindol-3a-N-(pyridylmethyl)karboxamid;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9 ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydrolH-benzo [f]i soindol-3a-N-(2-thienylmethyl)karboxamid;
* 0
0
0000 0 0 0 0 0 0
0 0· ·00»0 0000 000 00 00 ·* (3aRS,4SR,9SR,9aRS) 4,9-ethano- 2 - [(2 -methoxyfenyl)acetyl] - 9 (3,4,5 -1rimethylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo(f ] isoindol-3a-karboxylová kyselina;
(3aRS,4 SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2- [2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]9- (2-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylové kyselina;
methyl (3aRS , 4SR, 9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] - 9-(4-trifluormethylfenyl)-2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylát ;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9- (4-trifluormethylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(4-trifluormethylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f]isoindol-3a-N-(4-pyridylmethyl)karboxamid;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9- (4-trifluormethylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f]isoindol-3a-N'-benzoylkarbohydrazíd;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 -[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(4 - tri fluormethylfenyl)-2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-IH-benzo [f] isoindol-3a-N'-fenylkarbchydrazid;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 -(2methoxyfenyl)propenoyl] - 9 -(2-naftyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 -(2 -methoxyfenyl)propenoyl]9- (2-naftyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3akarboxylová kyselina;
*♦ φφφ· ος · ·· · φ ΦΦΦ * · · ·
Z J « ·Φ··««ι*··Φ»Φ • · · · · · · Φ «ΦΦ *·· ·· Φ· ·· ·· methyl ( 3 aRS,4 SR,9SR,9aRS) - 4 ,9 -ethano- 2 - [2 - (2-methoxyfenyl)pro penoyl] -9-(5-methyl-2-thienyl) -2,3, 3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol -3a-karboxylát ;
(3 aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] 9-(5-methyl-2-thienyl) -2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-1H-benzo [f ] isoindol -3a-karboxylová kyselina;
methyl (3aRS , 4SR,9SR,9aRS)- 9 -(4-bromfenyl)-4,9-ethano-2 - [2 - (2 methoxyfenyl}propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[ f ] isoindol-3a-karboxylát;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(4-bromfenyl)-4,9-ethano-2- [2-(2 -methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol3a-karboxylová kyselina;
(3 aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 -(3,4-dichlorfenyl)-4,9-ethano-2 - [2 - (2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina,methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 -(2methoxyfenyl)propenoyl] -9-(4-chlorfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[ f ] isoindol-3a-karboxylát;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(4-chlorfenyl) - 4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylová kyselina;
( 3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(4-methoxy-3-methylfenyl)-2,3 , 3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2-(2methoxyfenyl)propenoyl] - 9 -(3-indolyl}-2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-1H-benzo[f] isoindol -3a -karboxylát;
(3aRS, 4 SR,9SR,9 aRS) - 4 ,9-ethano-9- (4 - isopropy1fenyl) - 2 - [ ( 2 methoxyfenyl)acetyl] -2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-lH-benzo[f] isoindol-3a-karboxylová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9 -(4-isopropyifenyl) -2 [2 - (2methoxyfenylipropenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl ]- 9 - (3 -thienyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f] isoindol-3a-karboxylát;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9 -{4-ethylfenyl) -2 - [2 - (2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo(f]isoindol-3a-karboxylát;
{3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-ethylfenyl)-2 -[2 -(2-methoxy fenyl) propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylová kyselina;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9ethano-2-(2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) - 4,9 ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroIH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylát;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(2,3-dihydrobenzofuran- 5-yl)-4,9-ethano2- [2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamid;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9-(4 - fluorfenyl)-2- [2(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
• ti titi ti titi ti ti titi ti tititi tititi * ti titi titi •ti ti··· ti ti ti ti tititi ti ti • ti • ti *· • ti ti • ti tititi • titi titi • ti ti ti • ti titi (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) -4 ,9 -ethano-9 - (4 -fluorfenyl}-2- [2-(2-methoxy fenyl )propenoyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f] isoindol 3a-karboxylová kyselina;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9- (4-chlor-3- fluorfenyl)-4,9-ethano2 - (2 - (2 - methoxyfenyl)propenoyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo [f]isoindol-3a-karboxylát;
(3aRS,4SR,9SR, 9aRS)- 9-(4-chlor-3 - fluorfenyl)-4,9-ethano-2- [2(2 -methoxyfenyl)propenoyl)-2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS}-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl ] - 9 -(3-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-1H-benzo[f ] isoindol-3a-karboxylát;
(3aRS ,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2 -(2 -methoxyfenyl)propenoyl]9-(3-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylová kyselina;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 -(1,3-benzodioxol- 5-yl)-4,9-ethano2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylát ;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (3,4-dimethylfenyl) -4,9 -ethano-2[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9-(3,4-dimethylfenyl) -4,9-ethano-2-[2 - (2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4 , 9-ethano-9 -(4-methoxyfenyl)-2 - [2{2-methoxyfenyl}propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f] isoindol - 3a-karboxylát;
* *
9p · #·♦····-·;-4-0 * « * · · · _ - fc «**»«·· · * ·· * * (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9 -ethano-9 - (4-methoxyfenyl)-2-[2-(2methcxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol - 3 a -karboxylová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl)-2 - [2 -(2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamid;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl)-2 -(2 -(2 methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3a-N'-fenylkarbohydrazid;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9 -(4-methoxyfenyl) -2 - [2 - (2 methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-hydroxamová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9 - (4-methoxyfenyl}-2 -[2 - (2 methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol- 3a-N'-(3-pyridyl)karbohydrazid;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl)-2 -[2 -(2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f] isoindol-3a-N-(3-thienylmethyl)karboxamid;
(RS) - a (SR)-2-{ (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9-(4-methoxyfe nyl) -2- [2-(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro1H-benzo[f]isoindol-3a-karbonylamino}fenyloctová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] 9-{4-trifluormethoxyfenyl) -2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-bromfenyl)-4,9-ethano-2- [2 -(2 methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4, 9,9a-hexahydro-1H-benzo[f] isoindol- 3a -karboxylát;
• * ···· « · · ..··· ·
,... >1. «» < ’ ·· · · (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 (3-bromfeny1)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxy fenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol3a-karboxylová kyselina;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano- 9 -{3 -fluorfenyl) - 2 - [2 - (2 methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahyaro-lH-benzo [£]isoindol-3a-karboxylát,· (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano- 9-(3 -fluorfenyl)- 2 - [2 - {2 methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f ] isoindol-3a-karboxylová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9-(3 -fluorfenyl)-2 - [2 - (2methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamid;
methyl (3aRS,4SR, 9SR,9aRS)-9-(3-chlorfenyl)-4,9-ethano-2-[2 -(2 methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo [f]isoindol-3a-karbcxylát;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9- (3-chlorfenyl)-4,9-ethano-2 - [2 - (2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-lH-benzo [f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR, 9aRS) - 9- (3-chlorfenyl)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl )propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol· 3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamid;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-N,N-dimethylaminofenyl)-4,9 ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9-(3 -N,N-dimethylaminofenyl)-4,9-ethano-2[2- (2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-1Hbenzo [f ] isoindol -3a-karboxylová kyselina ,· ·» ·
I · · > · ·
... · · hydrochlorid methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-aminofenyl)-4,9ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9,9ahexahydrc-ΙΗ-benzo[f]isoindol- 3 a-karboxylátu;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9- (4-N,N-dimethylaminofenyl) -4,9ethano- 2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3 a-karboxylát;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(4-kyanofenyl) - 4,9-ethano-2- [2-(2-methoxyf enyl )propenoyl] -2,3,3a,4,9,9,9a -hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-kyanofenyl)-4,9-ethano-2- [2 - (2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-1Hbenzo [f]isoindol-3a-karboxylát;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9 -(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2 [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxyiová kyselina;
methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-5-methoxy-2 -[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydroΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-5-methoxy-2 -[2 - (2-methoxyfenyl) propenoyl] - 9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lK-benzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl) -2-propenoyl]-4-methyl-9-(4-methoxyfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylová kysel ina;
v racemické formě nebo ve formě optických izomerů, stejně jako jejich soli.
• ·♦ · • 4 · *
Β ♦ · · • · ··« · ·· · · «· ··
V definicích uvedených výše a níže znamená termín „optický isomer nebo opticky aktivní forma čistou formu jmenovaného optického izomeru nebo popřípadě „obohacenou směs optických izomérů, to znamená směs, obsahující převážně jmenovaný optický izomer nebo jmenovanou formu.
Výhodnější jsou podle předkládaného vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
(3aRS,4SR,9SR, 9aRS}-4,9-ethano-2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenovl] 9- (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol3a-karboxylová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamid;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamid;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(4-trifluormethylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo [f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3 -dihydrobenzofuran-5-yl) -4,9 -ethano2 - [2 -(2 -methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo [f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamid;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl) -2 - [2 - (2methoxyfenyl}propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-5-methoxy-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
( 3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9 -ethano- 2 - [2 - (2 methoxyfenyl) - 2-propenoyl] -4-methyl-9-(4-methoxyfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo [f]isoindol -3a-karboxylová kyselina;
v racemické formě nebo ve formě optických izomeru, stejně jako ve formě solí.
Ještě výhodnější jsou podle předkládaného vynálezu optické izomery sloučenin obecného vzorce I, vybraných ze skupiny, kterou tvoří:
pravotočivý enantiomer (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2 -(2methoxyfenyl)propenoyl]- 9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny;
pravotočivý enantiomer (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2-{2methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f ] isoindolu-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu;
levotročivý enantiomer (3aRS,4SR,9SR,9aR£)-4,9-ethano-2-[2-(2methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu;
pravotočivý enantiomer (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-dihydro-l,4benzodioxin-6-yl)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] 2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu;
levotočivý enantiomer {3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9-(2,3-dihydro-1,4benzodioxin-6-yl)-4,9-ethano- 2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol- 3 a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu;
pravotočivý enantiomer (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2-(2methoxyfenyl}propenoyl]- 9 -{4-trifluormethylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny;
pravotočivý enantiomer (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4methoxvfenyl) -2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9ahexahvaro-ÍH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny;
pravotočivý enantiomer (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano - 5-methoxy-2- [2- (2-methoxyfenyl)-2-propenoyl]-9-(4-methylfenyl)2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol - 3a-karboxylové kyseliny;
pravotočivý enantiomer (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2- [2 -(2 methoxyfenyl) -2-propenoyl] -4-Tnethyl-9- (4-methoxyfenyl) 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f ]isoindol-3a-karboxylové kyseliny nebo jejich soli.
Zvláště výhodný je pravotočivý enantiomer (3aRS,4SR,9SR,9aRS)4,9-ethano-2-[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]- 9-(4-methylfenyl) 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylové kyseliny nebo jeho soli.
Přihlašovatel dále níže poskytuje různé pracovní postupy a také reakční meziprodukty, které se použij í při přípravě sloučenin obecného vzorce I, tyto příklady však vynález neomezují. Odborník v této oblasti se samozřejmě může inspirovat těmito postupy a/nebo meziprodukty při vývoji analogických způsobů, které vedou ke stejným sloučeninám.
Podle předkládaného vynálezu se nárokované nové sloučeniny obecného vzorce I, kde:
- Y je atom kyslíku nebo atom síry a
- X jedna z následujících skupin: kyselina -CO-, methylenová kyselina, alken-1,1-diylová kyselina, jako je vinyldiylová kyselina nebo cykloalkan-1,1-diylová kyselina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku mohou získat reakcí kyseliny obecného vzorce II:
kde
- R, a R; jsou definovány stejně, jako pro obecný vzorec I a X je definováno výše a
- Y je atom kyslíku nebo atom síry, jejího methylesteru nebo derivátu této kyseliny, jako halogenid nebo anhydrid se sloučeninou obecného vzorce III:
je kde
(ΠΙ)
- Ar, R, Rj, R, a R5 jsou definovány stejně jako pro sloučeninu obecného vzorce I a
- Gl je atom vodíku (která může být připravena ze sloučeniny obecného vzorce III, kde Gx je skupina chránící aminoskupinu, jako je benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, tercbutoxykarbonylová skupina nebo vinyloxykarbonylová skupina, hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, pokud G. je benzylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina nebo hydrolýzou v kyselém médiu pokud G, je terč.butoxykarbonylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina).
V následující částí je Gx definováno jako benzylová skupina, což je pouze ilustrační příklad a odborníkům v této oblasti je zřejmé, že se postup může přizpůsobit jiným skupinám chránícím aminoskupinu, jako je benzylová skupina, benzyloxykarbonylová
A · * » • ·
skupina, terč.butoxykarbonylová skupina nebo vinyloxykarbonylová skupina.
Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce II, ve formě kyseliny, se sloučeninou vzorce III provádí v organickém rozpouštědle, jako je halogenovaný alifatický uhlovodík, jako je dichlormethan v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je hydrochlorid 1-ethyl-3 - [3 -(dimethylamino)propyl]karbodiimidu, 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino) fosfoniumhexafluorofosfát a popřípadě aktivačního činidla, iako ie bvdrnyvhpnriazol nři teolotš mezi Q °C a teplotou varu reakční směsi.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II, ve formě methylesteru, se sloučeninou obecného vzorce III se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je dioxan nebo halogenovaný alifatický uhlovodík, jako je dichlormethan, při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II, ve formě halogenidu, se sloučeninou obecného vzorce III se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jako je halogenovaný alifatický uhlovodík, jako je dichlormethan, v přítomnosti báze (terciárního alifatického aminu) při teplotě 0 °C až při teplotě varu reakční směsi.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II, ve formě anhydridu, se sloučeninou obecného vzorce III se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jako je halogenovaný alifatický uhlovodík, jako je dichlormethan, v přítomnosti báze (terciárního alifatického aminu, pyridinu nebo 4-dimethylaminopyridinu) pří teplotě mezi 0 °C a 50 °C.
0
Dále je po dokončení reakce sloučeniny II a sloučeniny III popřípadě možné, pokud R je nebo obsahuje skupinu -COORĚ nebo skupinu -PO(OR9)2, kde Rs a R9 je alkylová skupina, zmýdelnit získaný produkt za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R je nebo obsahuje karboxylovou skupinu nebo
- převést získanou sloučeninu pomocí nukleofilního činidla za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R je nebo obsahuje skupinu -PO3H2.
Zmýdelnění sloučeniny obecného vzorce I, kde R je nebo obsahuje esterovou skupinu vzorce -COOR6 na sloučeninu vzorce I, kde R je nebo obsahuje karboxylovou skupinu se obecně provádí pomocí anorganické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo uhličitan sodný, v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol nebo ethanol, nebo jako je ether, například dioxan, při teplotě 20 °C až teplotě varu rozpouštědla .
Převedení sloučeniny obecného vzorce I, kde R je nebo obsahuje skupinu PO(OR9)2 na sloučeninu obecného vzorce I, kde R je nebo obsahuje skupinu PO3H2 se obecně provede reakcí s nukleofilním činidlem, jako je trialkylsilyl (trimethylsilyl) halogenid (jodid) nebo halogenidem sodíku nebo lithia (jodidem sodným) v přítomnosti trialkylhalogensilanu (trumethylchlorsilanu, trimethylbromsilanu), reakce se provádí v rozpouštědle, jako je tetrachlormethan nebo acetonitril, při teplotě 0 až 50 °C nebo zahříváním s halogenidem alkalického kovu (jodidem sodným) a potom hydrolýzou.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce III:
(ΙΠ) • · · » · · «·· · * * « · ·· ·· kde
- Ar, R, RJ( Rj a R5 je definováno stejně, jako pro sloučeninu obecného vzorce I a
- G, je atom vodíku nebo skupina chránící aminoskupinu, jako je benzylová skupina.
Podle předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I,
- Y je atom kyslíku nebo atom síry a
- X je atom kyslíku mohou připravit reakcí halogenformiátu nebo halogenthioformiátu obecného vzorce IV:
Hal
Y //
(IV) kde :
- Y je atom kyslíku nebo atom síry,
- a Rj je definováno výše a
- Hal je atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce III,
Reakce halogenidu obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce III se obecně provádí v organickém rozpouštědle nebo vodně organickém médiu, jako je směs dioxa/voda, v přítomnosti anorganické báze (hydroxidu sodného) nebo organické báze (triethylaminu) při teplotě 0 až 50 °C.
Stejně jako je uvedeno výše, pokud R je nebo obsahuje skupinu -COORé nebo skupinu -PO(OR9)2, je možné získaný produkt zmýdelnit za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R je nebo obsahuje karboxylovou skupinu nebo převést pomocí nukleofilního činidla na sloučeninu obecného vzorce I, kde R je nebo obsahuje skupinu -PO3H2.
Podle předkládaného vynálezu se nové sloučeniny obecného vzorce I, kde;
- Y je atom kyslíku nebo atom síry a
- X je skupina NH mohou připravit reakcí isokyanátů nebo isothiokyanátu obecného vzorce V:
(V) kde
Y je atom kyslíku nebo atom síry a
Rx a R2 jsou definovány stejně, jako pro sloučeniny obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce III, jak je definováno výše.
Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce III se obecně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo toluen, v přítomnosti aktivačního činidla, jako je 4-dimethylaminopyridin nebo 4pyrrolidinopyridin, při teplotě 0 až 50 °C.
Po reakci sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce II se popřípadě, pokud R je nebo obsahuje skupinu -COORfi nebo skupinu ·····» ·· ·· ·· *
-PO(OR9),, kde R6 a R9 je alkylová skupina, provede zmýdelnění získaného produktu za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R je nebo obsahuje karboxylovou skupinu nebo se získaný produkt převede pomocí nukleofilního činidla za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R je nebo obsahuje skupinu -PO3H2. Přípradné převedení skupiny ~COORS a skupiny -PO(ORg)2 na karboxylovou skupinu a skupinu -PO3H2 se provede za podmínek, které jsou popsány výše.
Podle předkládaného vynálezu se nové sloučeniny obecného vzorce I, kde:
- R je skupina obecného vzorce
-(CH2)m-Xx-(CH2)„-Z kde X., man jsou definovány výše a
Z je skupina -COORfi, kde Rs je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, mohou připravit pomocí esterifikace sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je karboxylové skupina.
Esterifikace se obecně provádí pomocí alkoholu obecného vzorce RS-OH, kde Rs je definováno výše, reakce se provádí v kyselém prostředí nebo pomocí alkylhalogenidu obecného vzorce Rs-Hal, kde Hal je atom halogenu (jodu), reakce se provádí v alkalickém prostředí (uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je uhličitan česný), v organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě 0 až 50 °C.
Podle předkládaného vynálezu se nové sloučeniny obecného vzorce
I, kde
R skupina obecného vzorce • · • *··
- (CH2) T-X, - (CH2) π-ζ • * · · • ·· « * · ·« ·* • · · ϊ » · · * ·«· ·♦· • · ·· * · kde :
Χχ, man jsou definovány výše a
Z je skupina -C0N(R7) (Ra) , kde:
Ř7 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující i až 6 atomů uhlíku a
Ra je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, díalkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, fenylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina, 1- nebo 2-naftylovou skupinou, 2- nebo 3furylovou skupinou, 2- nebo 3-thienylovou skupinou, 4- nebo 5imidazolylovou skupinou nebo 4- nebo 5-thiazolylovou skupinou, nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou nebo indanylovou skupinou nebo chromanylovou skupinou nebo alternativně
R7 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku a
R3 je hydroxylová skupina, aminoskupina, přímá nebo rozvětvená alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, alkylaminoskupina nebo dial41 » »* • · « ··· kylaminoskupina, jejichž alkylové části ó&s’a*ůu j I *í az 4 *atomy uhlíku nebo jinak, s výhodou, kde
- R7 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a
- Re je
- atom vodíku,
- hydroxylová skupina.
- arylsulfonylová skupina, jako je fenylsulfonylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina nebo alkyloxyskupina, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku
- pětičlenná až sedmičlenná heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomú vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, jmenovaný heterocyklus může být vázán přes heteroatom,
- aminoskupina popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma zbytky, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z následující skupiny:
- alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
- arylová skupina, jako je fenylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina nebo alkyloxyskupina, které v alkylové části obsahují 1 až 4 atomy uhlíku,
II ···· ·· • * · · · • ··· « · *·« • «ftft · · · · · · • ft
- pětičlenná až obsahujícl jeden nebo více skupiny, kterou tvoří atom sedmičlenná heterocyklylová skupina heteroatomů, které jsou vybrány ze dusíku, atom kyslíku a atom síry,
- arylkarbonylová skupina, jako je benzoylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami, které jsou stejné'nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina nebo alkyloxyskupina, které v alkylové části obsahují 1 až 4 atomy uhlíku;
- alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je přímá nebo rozvětvená a popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,
- přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina popřípadě substituovaná aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo kyanoskupinou, popřípadě substituovaná mono- nebo polycyklická aromatická skupina obsahující 5 až 12 členů kruhu, která může nebo nemusí obsahovat jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, jmenovaná aromatická skupina může být zejména 2- nebo 3- nebo 4pyridylová skupina, s výhodou 3-pyridylová skupina nebo 4pyridylová skupina nebo N-oxid pyridinu nebo také může být jmenovaným aromatický zbytkem fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami, aminoskupinami nebo trifluormethylovými skupinami nebo jednou nebo více alkylovými skupinami nebo alkenylovými skupinami, alkoxyskupinami, alkylthioskupinami, alkylaminoskupinami, alkylkarbonylovými skupinami nebo alkoxykarbonylovými skupinami obsahuj ícími 2 až 4 · ···· » · · • · ·· »· ” I * · • · ·1 «· ·· » · · ' atomy uhlíku, karbamoylovými skupinami, alPíylícaiáamoyrd-rýpii skupinami nebo aialkylkarbamoylovými skupinami, jejichž alkylová část obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku nebo formylovými skupinami, nebo alternativně a 1- nebo 2-naftylová skupina,
R7 j e s výhodou atom vodíku a Ra je methylová skupina substituovaná 3-pyridylovou skupinou, mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce:
HN(R7) (Re) kde R7 a Rg jsou definovány výše se sloučeninou obecného vzorce I, kde Z je karboxylové skupina.
Zvláště výhodné je:
- bud' nejprve reagovat oxalylchlorid se sloučeninou vzorce I, kde R je karboxylové skupina, rozpuštěnou v dichlormethanu za vzniku chloridu kyseliny jako meziproduktu a potom reagovat se sloučeninou obecného vzorce HN(R7) (Ra) , popřípadě v přítomnosti báze, jako je triethylamin,
- nebo přímo reagovat sloučeninu obecného vzorce HN(R7) (Ra) se sloučeninou obecného vzorce I, kde R je karboxylové skupina, v organickém rozpouštědle, jako je alkohol (ethanol) nebo halogenovaném rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je N,N'-karbonyldiimidazol, 1,1-dicyklohexylkarbodiimid, 1-ethyl-3[3-(dimethylamino)propyl] karbodiimid nebo benzotriazol-1-yloxytris(dímethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, při teplotě 0 až 50 °C.
Pokud je alespoň jedna skupina R7 a Ra substituovaná aminoskupinou, je zvláště výhodné ji chránit chránící skupinou, jako je terč.butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová ·· »·*·
I 0 0 * 000 0 0 0 * ·· • ·
0·· • 0·
0· ·· • 0 ·» > 0 0 « 0 0 0 · • 00 000 0·0 ·· skupina nebo benzylová skupina, před kondenzací aminu obecného vzorce HN(R7) (R3) k vhodné kyselině a potomnahradit chránící skupinu atomem vodíku, například pomocí hydrogenolýzy vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na aktivním uhlí, pokud je to benzylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina nebo hydrolyzou v kyselém prostředí, pokud je to terc.butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina.
Pokud je alespoň jedna ze skupin R7 a Ra substituovaná karboxylové skupina, je zvláště výhodné ji chránit před kondenzační reakcí s aminem obecného vzorce HN(R7) (R„) ke vhodné kyselině chránící skupinou, jako je alkylová skupina popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, jako je benzylová skupina, potom nahradit chránící skupinu atomem vodíku, například pomocí hydrogenolýzy vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako palladium na uhlí nebo zmýdelněním za podmínek popsaných výše.
Pokud ve sloučenině obecného vzorce I R, je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R3 je alkyloxyskupina substituovaná fenylovou skupinou, náhrada alkyloxyskupiny substituované fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, se provede:
bud' hydrogenolyzou v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na aktivním uhlí;
nebo reakcí s chloridem hlinitým v přítomnosti anisolu v organickém rozpouštědle, jako je nitromethan, při teplotě mezi -20 °C až teplotou místnosti, pokud je alkylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinou benzylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R, je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a Re je hydroxylová skupina.
·« ·· **·· • · ··*· *φ ·* • * · · · 1 ·*·· · <· * • · ·· ··* ··· ·*· · * ·· ·· ·*
Podle předkládaného vynálezu se nové sloučeniny obecného vzorce I, kde
- R je skupina obecného vzorce:
-NHCO-T kde T je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná aminoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou, merkaptoskupinou nebo alkylthioskupinou, mohou připravit reakcí kyseliny obecného vzorce:
T-CO-OH kde T je definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce VI:
*5 kde:
Ar, Rx, R2, Rj, R4, R5, X a Y jsou definovány stejně jako pro sloučeninu vzorce I.
Reakce kyseliny obecného vzorce T-CO-OH, ve formě kyseliny, se sloučeninou vzorce VI se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jako jsou halogernované alifatické uhlovodíky, jako je dichlormethan, v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je hydrochlorid l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-karbodiimidu, 1,1-dicyklohexylkarbodiimid nebo benzotriazol-l-oxytris(dimet00 00·· • «
4444 · 4440
-O » 0 0 4 0
0004 404 40 ·· hylamino)fosfoniumhexafluorofosfát, popřípadě za přítomnosti aktivačního činidla, jako je hydroxybenzotriazol, při teplotě 0 až 50 °C.
Reakce kyseliny obecného vzorce T-CO-OH, ve formě halogenidu, pokud T je jiné než atom vodíku, se sloučeninou vzorce VI se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jako je halogenovaný alifatický uhlovodík, jako je dichlormethan, v přítomnosti báze (terciárního alifatického aminu) při teplotě 0 až 50 °C.
Reakce kyseliny obecného vzorce T-CO-OH, ve formě anhydridu, se sloučeninou obecného vzorce VI se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jako je halogenovaný alifatický uhlovodík, jako je dichlormethan, v přítomnosti báze (terciárního alifatického aminu, pyridinu nebo 4-dimethylaminopyridinu) při tepolotě 0 až 50 °C.
Po reakci kyseliny obecného vzorce T-CO-OH se sloučeninou vzorce VI se popřípadě nahradí chráněné esterové funkční skupiny nebo aminoskupiny na T karboxylovými nebo aminoskupinamí za podmínek popsaných výše.
Pokud T je , substituována aminoskupinou je zvláště výhodné chránit ji před kondenzací kyseliny obecného vzorce T-CO-OH k vhodnému aminu chránící skupinou, jako je benzyloxykarbonylová skupina nebo terč.butoxykarbonylová skupina a potom nahradit chránící skupinu atomem vodíku, například nydrogenolýzou vodíkem v přítomnsoti katalyzátoru, jako je palladium na aktivním uhlí nebo hydrolýzou v kyselém prostředí.
Pokud je T substituována karboxylovou skupinou, je zvláště vhodné chránit jí před kondenzací kyseliny obecného vzorce
T-CO-OH k vhodnému aminu chránící skupinou, jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo benzylová skupina a potom nahradit chránící vodíkem v pří aktivním uhlí ··
9 0
9 0·· « 9 *0 · ·
9 9 0 0 • 0 *· • ♦ ·9· · · skupinu atomem vodíku, například tomnosti katalyzátoru, jako je za podmínek popsaných výše.
hydrogenolýzou palladium na
Podle předkládaného vynálezu se nové I, kde: R je skupina obecného vzorce sloučeniny obecného vzorce
CH mohou připravit reakcí přebytku pyridinu a silné kyseliny nebo derivátu této kyseliny se sloučeninou obecného vzorce VII:
(VII) kde Ar, Rt, R2, R3, R4, sloučeninu vzorce I.
X a Y jsou definovány stejně jako pro
Silnou kyselinou je s výhodou trifluormethansulfonové kyselina, popřípadě v přítomnosti anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny .
Podle předkládaného vynálezu se nové sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je atom síry, mohou připravit thionací sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je atom kyslíku.
Thionace se obecně provádí za běžných podmínek pomocí sulfidu fosforečného, reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran při teplotě 0 až 50 °C.
Podle předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, kde jedna ze skupin Rx nebo R2 je alkylkarbonyloxyskupina mohou připravit acylací sloučeniny obecného vzorce I, kde jedna ze skupin Rj nebo R2 je hydroxylová skupina pomocí alifatické «» «··« ·· * * · · » · · · * •«»«*99 ·· »
kyseliny nebo derivátu karboxylové kyseliny, jako je halogenid nebo anhydrid za běžných podmínek používaných pro esterifikací.
Pokud jde o meziprodukty popsané výše, sloučeniny vhodné při jejich přípravě jsou způsoby přípravy také popsány níže.
Obecně se sloučeniny obecného vzorce III, kde skupina nebo skupina obecného vzorce COORS působením trifluormethansulfonové kyseliny na ného vzorce VIII:
R je karboxylová mohou připravit sloučeninu obec-
(VIII) kde
- Ar, R3, R4 a R5 jsou definovány výše,
- Gj je benzylová skupina,
- R6 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, potom se nahradí skupina G atomem vodíku
- bud' pomocí hydrogenolýzy za podmínek popsaných výše, potom se popřípadě, v závislosti na okolnostech, nahradí atom vodíku terč.butoxykarbonylovou skupinou reakcí s terč.butoxykarbonylanhydridem v organickém rozpouštědle nebo benzyloxykarbonylovou skupinou reakcí s benzyloxykarbonylchloridem v organickém rozpouštědle nebo reakcí s alkylchloroformiátem, jako je vinylchloroformiát nebo ethylchloroformiát nebo 2-chlorethylchloroformiát nebo 2,2,2 -trichlorethylchloroformiát, v organickém rozpouště49 »1 ··*· * fl • ··· fl * »· fl* flfl · flfl· »· * dle, jako je dichlormethan, při teplotě 0 °C až teplotě místnosti, potom kyselou hydrolýzou karbamátu vzniklého jako meziprodukt, obvykle za použití 1 až 6M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, popřípadě v organickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy, například methanol, ethanol nebo etherech, například tetrahydrofuranu nebo dioxanu.
Intramolekulárni cyklizace Friedel-Craftsova typu sloučeniny obecného vzorce VIII na sloučeninu obecného vzorce III se obvykle provádí působením přebytku 3 až 15 molárních ekvivalentů silné kysel i rty, jako je trif luormethansul fonová kyselina popřípadě za přítomnosti anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny v katalytickém množství nebo popřípadě přidaného následně. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě 0 °C az teplota varu, několik minut až několik dní. Je také možné provádět intramolekulárni cyklizaci Friedel-Craftsova typu působením Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý nebo chlorid titaničitý nebo fluorid boritý, popřípadě ve formě komplexu s diethyletherem, v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo nitromethan nebo nitrobenzen.
Po této reakci se může popřípadě provést zmýdelnění získaného produktu a popřípadě potom v závislosti na okolnostech provést záměnu benzylové skupiny atomem vodíku.
Sloučenina obecného vzorce VIII se může připravit běžně reakcí organohořečnatého derivátu obecného vzorce Ar-Mg-X, kde Ar je definováno výše a X je atom halogenu nebo organoli thného derivátu obecného vzorce Ar-Li, kde Ar je definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce IX:
«# ·««* 9 · • to·· • to ·· β « · to · ··· • 9 · · · • to ·· (IX) to· ·· * ·· · • toto · • »·· ··· • · «« toto kde R-,, R„, Rs a Rs a Gx jsou definovány výše, podmínek.
za obvyklých
Reakce arylhořčíkového derivátu, získaného obvykle a popřípadě v přítomnosti bezvodého chloridu čeřitého za podmínek popsaných Imamoto (Tetrahedron Lett., 1985, str. 4763), s ketonovým derivátem obecného vzorce IX se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě 0 °C až teplota varu reakční směsi od několika minut po 24 hodin. Bylo však zjištěno, že je velmi výhodné provádět reakci v toluenu, popřípadě ve směsi s diethyletherem nebo t e t rahydro f uranem.
Reakce aryllithného derivátu, připraveného běžným způsobem, s derivátem ketonu obecného vzorce IX se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při -78 °C až -20 °C několik minut až 4 hodiny. Bylo však zjištěno, že je velmi vhodné provádět reakci v toluenu, popřípadě ve směsi s diethyletherem nebo tetrahydrofuranem.
V souvislosti s předkládaným vynález se vyvinul výhodný způsob, který umožňuje získat sloučeniny obecného vzorce III ze sloučenin obecného vzorce IX přes vznik stabilního a charakterízovatelného meziproduktu obecného vzorce XV, který je • * · ι. * a « · * l»« «· ·» ·· ·· charakteristický přítomností arylethylenové funkční skupiny v poloze 7.
* * ·«« ·
Přesněji se sloučeniny obecného vzorce III
(IH) kde RJr R„, Rs, Ar a R jsou stejné, jako bylo definováno pro obecný vzorec I a Gx je benzylová skupina, mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce IX:
(IX) kde R3, Rt, R5, Rs a Gx jsou definovány výše, meziproduktu obecného vzorce XV přes vznik
(XV) kde R,, R4, R5, Rs, Ar a Gx jsou definovány výše.
Vyvinutý způsob přípravy postupně zahrnuje:
- bud' kondenzaci, v poloze 7, derivátu ketonu obecného vzorce IX s hydrazinem za vzniku hydrazonu, potom reakci s jodem za »* ···· • · • · · « vzniku, podle Bartoňovy reakce (J. Chem. Soc., 1962, str. 470), derivátu jodethylenu; potom palladiovou kondenzační reakci s arylboronovou kyselinou, Suzukiho reakci (Tetrahedron Lett., 1979, str. 3437), obecného vzorce Ar-B(OH)2 nebo popřípadě s trimerním anhydridem arylboronové kyseliny, kde Ar je definováno výše, nebo s arylstananem, Stilleho reakce (Angew.
508 obecného vzorce
Chem. Int. Ed. Engl., 1986, str.
Ar-SnMe·,, kde Ar je definováno výše, za vzniku arylethylenového meziproduktu obecného vzorce XV, jehož konverzí pomocí intramolekulární cyklizace Friedel-Craftsova typu se získá očekávaný produkt III,
- nebo reakci derivátu ketonu obecného vzorce IX s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové za vzniku enol triflátu v poloze 7 (Org. Synth. 1990, str. 116); potom palladiovou kondenzační reakci s arylboronovou kyselinou, Suzukiho reakci (Tetrahedron Lett., 1979, str, 3437), obecného vzorce Ar-B(0H)2, kde Ar je definováno výše, nebo s arylstananem, Stilleho reakce (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, str. 508), obecného vzorce Ar-SnMe3, kde Ar je definováno výše, za vzniku arylethylenového meziproduktu obecného vzorce XV, jehož konverzí pomocí intramolekulární cyklizace Friedel-Craftsova typu se získá očekávaný produkt III.
Derivát keconu obecného vzorce IX se obecně reaguje s přebytkem hydrátu hydrazinu 3 až 20 molárních ekvivalentů, za varu v rozpouštědle, jako je ethanol, od několika minut do několika hodin. Takto získaný hydrazon se potom míchá s přebytkem jodu, v přítomnosti alifatického terciárního aminu, jako je triethylamin, při teplotě okolo 20 °C několik hodin za vzniku jodethylenového derivátu.
Ketonový derivát obecného vzorce IX se obvykle reaguje:
- buď s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny v přítomnosti organické báze, jako je 2,6-diterc.butyl-4-methylpyridin, v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě místnosti, několik hodin podle postupu popsaného v Stang (Synthesis, 1930, str. 283), nebo s bis(trifluormethylsulfonyl}amidem, jako je 2,2-bis(trifluormethylsulfonyl)anilinem, podle postupu popsaného v MacMurry (Tetrahedron Lett., 1983, str. 979), nebo s 2-[N,Nbis(trifluormethylsulfonyl)amino]pyridinem, podle postupu pop53
Sa.riGilO V COitluo ( u tS ± ciheór <jh , ±332 f 3ti' . 373)
V přítomnosti báze, jako je lithiumdiisopropylamid, v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo 1,2-dimethoxyethan, za vzniku enoltriflátu.
Kondenzace mezi derivátem jodethylenu nebo enoltriflátem získaným výše a arylboronovou kyselinou získanou běžným způsobem a popřípadě izolovanou ve formě trímerního anhydridu, se obvykle provádí mícháním v dvoufázovém systému obsahujícím organické rozpouštědlo, s výhodou směs toluenu a methanolu, a bazický vodný roztok, s výhodou 2N roztok uhličitanu sodného, v přítomnosti katalytického množství derivátu nulamocného palladia, s výhodou tetrakis(trifenylfosfin)palladia, při teplotě varu, několik hodin, za vzniku arylethylenové sloučeniny obecného vzorce XV.
Kondenzace mezi derivátem jodethylenu nebo enoltriflátem získaným výše s arylsrannanem získaným běžným způsobem se obvykle’ provádí mícháním v polárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidonu, v přítomnosti katalytického množství derivátu nulamocného palladia, s výhodou tetrakis(trifenylfosfin)palladia, při teplotě 50 až za vzniku arylethylenové sloučeniny
I ·«·· · · «· · • * · · · · « • · · · · · ·«« · ♦
100 °C několik hodin, obecného vzorce XV.
Intramolekulární cyklizace Friedel-Craftsova typu sloučeniny obecného vzorce XV ke sloučenině obecného vzorce III se obvykle provádí za podmínek popsaných výše pro intramolekulární cyklizaci sloučenin obecného vzorce VIII.
V souvislosti s předkládaným vynálezem se vyvinul výhodný další způsob přípravy, který umožňuje získat sloučeniny obecného vzorce III, jak je definováno výše, ze sloučenin obecného vzorce IX přes vznik meziproduktu obecného vzorce XV, který se popřípadě může izolovat. Tento druhý způsob je velmi výhodný, když arylová skupina Ar je fenylové jádro substituované v para nebo meta-para nebo meta-para-meta' polohách elektrondonorní skupinou nebo heterocyklická skupina, která je bohatá na elektrony nebo heterocyklická skupina vhodně substituovaná elektrondonorními skupinami. Tento druhý způsob zahrnuje přímo reakci, podle tandemové intermolekulární a potom intramolekulární cyklizační reakce Friedel-Craftsova typu, aromatického nebo heterocyklického uhlovodíku Ar-H se sloučeninou obecného vzorce IX v organickém rozpouštědle v přítomnosti přebytku silné kyseliny, jako je kyselina trifluormethansulfonová, nebo popřípadě Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý.
Vyvinutý postup zahrnuje kondenzaci sloučeniny obecného vzorce IX s přebytkem trifluormethansulfonové kyseliny (5 až 20 molárnich ekvivalentů) v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě místnosti, několik hodin až několik dní. Podle počtu molárních ekvivalentů trifluormethansulfonové kyseliny, stejně jako povahy zbytku Ar a substituentů, které nese, touto reakcí vznikne buď přímo sloučenina obecného vzorce XV jako meziprodukt, který se potom cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce III.
♦* ···♦
Dále se sloučeniny obecných vzorců I nebo III mohou připravit funkcionalizací substituentů aromatického kruhu Ar odpovídajících sloučenin vzorce I nebo III, podle známých nebo upravených postupů pro standardní funkcionalizaci, jakje například: substituční reakce funkční skupiny (například náhrada atomu halogenu kyanoskupinou pomocí palladiové kondenzace), deal kylační reakce (například bromidem boritým) nebo alkylační reakce (zejména alkylačněcyklizační reakce působením bromidu boritého).
Další předmět pudle předkládaného vynálezu se také týká těchto sloučenin obecného vzorce XV:
(XV) kde Rj, R4, R5 a Ar jsou definovány pro obecný vzorec I, Gt je benzylová skupina a RĚ j e alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, v racemické formě a jejich optických izomérů.
Sloučenina obecného vzorce IX v racemické formě nebo ve formě optických izomeru, kde R3, R4, Rs, R6 a Ar jsou definovány pro obecný vzorec I a G3 je benzylová skupina, se může připravit reakcí N-trialkylsilylmethyl-N-(alkoxymethyl)aminu nesoucího skupinu chránící aminoskupinu, například benzylovou skupinu, například N-trimethylsilylmethyl-N-(butoxymethyl)benzylaminu, který se připraví za podmínek popsaných v Chem. Pharm. Bull., 276 (1985), s derivátem cyklohexenonu obecného vzorce:
kde R3, R„, Rs a Ra jsou definovány výše, v racemické formě nebo ve formě optických izomerů.
sa obvykle p^sovádn i. c ke rn rOZpOUbtcdlč, je halogenovaný alifatický uhlovodík, například dichlormethan, v přítomnosti silné kyseliny, jako je trifluoroctová kyselina, při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi.
Sloučenina obecného vzorce X se může připravit esterifikací 3oxo-6-fenylcyklohex-l-en-l-karboxylové kyseliny, kde R3, R4 a Rs jsou definovány výše, alifatickým alkoholem obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku, v přítomnosti anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi nebo alkylhalogenidem (j odidem), v přítomnosti organické báze, jako je 1,8-diazabicyklo [5,4,0]undec-7-enu, nebo anorganické báze, jako je uhličitan česný, reakce se provádí v rozpouštědle vybraném ze skupiny, kterou tvoří tetrahydrofuran, dimethylformamid, aceton nebo dioxan.
3-Oxo-6-fenylcyklohex-1-en-1-karboxylové kyselina, kde R3, R4 a R5 jsou definovány výše, se může připravit z 3-oxo-6-fenylcyklohexan-l-ol-l-karboxylové kyseliny, kde R3, R4 a Rs jsou definovány výše, bud' tepelnou dehydratací zahříváním na teplotu okolo 190 °C (podle J. Org. Chem., 1971, str. 3707) nebo zahříváním ve vroucím toluenu v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny nebo reakcí s anorganickou baží, jako je hydroxid sodný, při teplotě 0 až 50 °C.
• · titi ♦ · ·
3-Oxo-6-fenylcyklohex-l-ol-l-karboxylová kyselina, kde R3, R4 a R5 jsou definovány výše, se muže připavit reakcí fenylpyrohroznové kyseliny nebo popřípadě odpovídajících esterů, výhodněji v případě, že Rs není atom vodíku, jejíž fenylové jádro je popřípadě substituováno substituenty definovanými R3 a R4, s methylvinylketonem, přičemž se reakce obvykle provádí ve vodně alkoholickém médiu, jako je směs methanol/voda, v přítomnosti anorganické báze, jako je hydroxid sodný (podle J. Org. Chem., 1971, 3707).
Fenylpyrohroznova kyselina, jcjiz. f«iiyli?ve jaciio je poprípacie substituované substituenty definovanými R3 a R„, se může připravit, zejména v případě, kdy Rs je atom vodíku, bud' hydrolýzou odpovídajíc! α-acetamidoskořicové kyseliny, zahříváním v kyselině chlorovodíkové, podle Org. Synth., 1943, str. 519, nebo pomocí hydrolýzy odpovídajícího benzalhydantoinu, zahříváním v 20 % roztoku hydroxidu sodného podle Org. Synth. Coll. Vol. V, str. 627.
α-Acetamidoskořicové kyseliny, jejichž fenylové jádro je popřípadě substituované substituenty definovanými R3 a R,, se mohou připravit z odpovídajících benzaldehydů podle Org. Synth., str. 1 reakcí s N-acetylglycinem ve vroucím anhydridu kyseliny octové v přítomnosti octanu sodného. Takto získané azlaktonové meziprodukty se potom hydrolyzuji na a-acetamidoskořicovou kyselinu zahříváním ve vodném acetonu.
Benzalhydantoiny, jejichž fenylové jádro je popřípadě substituované substituenty definovanými R3 a R4, se mohou připravit zahříváním odpovídajících benzaldehydů podle Org. Synth. Coll. Vol. V, str. 267, s hydantoinem v přítomnosti organické báze, jako je piperidin, při teplotě okolo 130 °C.
• · ftftft* ♦ · • ft « • ftftft ♦ ··
Fenylpyruváty, jejichž fenylové jádro je popřípadě substituované substituenty definovanými Rs a R4, se mohou připravit, zejména v případě, kdy R5 není atom vodíku, ale alkylová skupina nebo alkylthioskupina, z 2-fenylalkanových kyselin, jejichž fenylové jádro je popřípadě substituováno substituenty definovanými R3 a R4, reakcí odpovídajícího dianiontu, obecně získaného reakcí organické báze, jako je n-butyllithium, s kyselinou, s ethyloxalátem při teplotě -70 °C, potom dekarboxylací, přičemž se reakce provádí za podmínek popsaných v Tetrahedron Lett., 1981, 2439-42.
Sloučeniny obecného vzorce III
(ΠΙ) kde R je skupina kde:
m je 0,
X2 je vazba, n j e 0 a
Z je skupina -C00Rs nebo skupina -NOC(R7) (Ra) , se múze připravit ze sloučeniny vzorce VIII, kde R je karboxylová skupina, esterifikací a amidací za podmínek popsaných výše, potom cyklizací působením trifluormethansulfonové kyseliny za podmínek popsaných 'výše .
Sloučenina obecného vzorce III, kde R je skupina obecného vzorce • «· · ·« (CH2)m-X1 (CHJn-Z kde :
m j e 1 ,
X.t je vazba, r> 3 e O a
Z je skupina -COORS, skupina -C0N(R7) (RJ nebo skupina PO(ORJ2, se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce XI;
(XI) kde Ar, R3, R4 a R jsou definovány výše, Gx j e skupina chránící aminoskupinu (benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo terč.butoxykarbonylová skupina a G2 je odstupující skupina, jako je trifluormethylsulfonyloxyskupina.
Výhodnější je při získání sloučeniny obecného vzorce III, kde R je skupina (CHJ^XJCHJ.-Z kde :
m j e 1,
X, je vazba, n j e 0 a
Z je karboxylová skupina, skupina -COORĚ, kde Rs je alkylová skupina nebo skupina -NOC(R7) (RJ , použít jako meziprodukt odpovídající nitril, který se připraví reakcí kyanidu alkalického kovu se sloučeninou obecného vzorce XI, přičemž se tato reakce provádí v polárním organickém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, při teplotě 0 až 50 °C, tento nitril se • · ** ··* ♦ · · ·· · ♦ ·····♦· · · ·· ·· hydrolyzuje na odpovídající kyselinu, která se potom esterifikuje nebo amínuje za obvyklých podmínek.
Výhodněji se pro získání sloučeniny obecného vzorce III, kde R je skupina vzorce (CH2) m-Xx (CH2) „-Z kde:
m je 1,
Xx je vazba, n j e 0 a
Z je skupina -PO(OR9)2, reaguje trialkylfosfit se sloučeninou vzorce XI a potom se popřípadě získaný fosfonát převede na odpovídající fosfonovou kyselinu.
Sloučeniny obecného vzorce III
kde R je skupina (CH2) m-Xx (CH2) n-Z, kde m je 1, Xx je atom kyslíku nebo atom síry, n je 1 nebo 2 a Z je karboxylová skupina, skupina -COORS, kde Rs je alkylová skupina nebo skupina -N0C(R7) (Ra) a
G, je skupina chránící aminoskupinu, se mohou připravit reakcí esteru nebo amidu obecného vzorce
H-Xx- (CH2)n-Z kde Xx, n a Z jsou stejné, jako bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce XI, přičemž se reakce provádí v bezvodém organickém rozpouštědle, jako je dioxan, v přitom<· to • · ♦ ·99· 9· • · · * • · 9 9 to • · ·· nosti hydridu alkalického kovu, jako je hydrid sodný, potom popřípadě v závislosti na okolnostech následuje zmýdelnění takto získaného produktu obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde m j e 1,
X, je vazba, n je 1, pro methylenovou skupinu substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou nebo alkylkarbamoylovou skupinou nebo dialkylkarbamoylovou skupinou, je skupina chránící aminoskupinu a
Z je karboxylová skupina, skupina -COORS, kde R, je alkylová skupina nebo skupina -CON(R7) (Ra) , se mohou připravit reakcí kyseliny malonové, která byla předem převedena na anion, nebo derivátu kyseliny malonové, s výhodou diesteru, se sloučeninou obecného vzorce XI, přičemž se reakce provádí v bezvodém organickém rozpouštědle, jako je dioxan, v přítomnosti hydridu alkalického kovu, jako je hydrid sodný, při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi, potom se v závislosti na situaci provede zmýdelnění, esterifikace, amidace nebo dekarboxylace získané sloučeniny obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R je skupina -NH-CO-T, kde T je definováno výše, se mohou připravit amidací sloučeniny obecného vzorce III, kde: R3 je definováno výše,
G, je skupina chránící R je aminoskupina, aminoskupinu a ♦ · ··«» ·· ·» ·· ·· • · · * · · ♦ • ···· · · » · · ····· · · ···· «*· ·· ·* ·φ pomocí kyseliny obecného vzorce T-CO-OH, kde T je stejné, jako bylo definováno výše, za podmínek popsaných výše pro amidaci sloučeniny obecného vzorce VI,
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R je aminoskupina nebo sloučeniny obecného vzorce VI se mohou připravit podle způsobu, který umožňuje převést karboxylovou skupinu na aminoskupinu bez ovlivnění zbytku molekuly.
Karboxylová funkční skupina sloučeniny vzorce III nebo I se obvykle převede na aminoskupinu přes isokyanát, který se může získat pyrolýzou azidu kyseliny, který se získá reakcí azidu alkalického kovu s odpovídajícím halogenidem kyseliny. Isokyanátový meziprodukt se běžným způsobem kondenzuje s benzylalkoholem a potom se získaný benzylkarbamát převede na aminoskupinu buď pomocí hydrogenolýzy nebo kyselé hydrolýzy za podmínek popsaných výše.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R je skupina
-CH<
se mohou připravit derivátu kyseliny se reakcí pyridinu a silné sloučeninou obecného vzorce kyseliny
XII nebo
(ΧΠ) kde Ar, R3, R. a R5 jsou definovány výše a je skupina chránící aminoskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce VII nebo obecného vzorce XII se mohou připravit redukcí sloučeniny vzorce I nebo sloučeniny • · ·· «··· • * • »*· φφ ·* » · « * · · « « »♦ obecného vzorce III, kde R je skupina vzorce -COORS, kde Rs je s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
Redukce se obvykle provádí pomocí 1ithiumaluminiumhydridu, v organickém rozpouštědle, jako je ether, například tetrahydrofuran, pří teplotě 0 až 50 °C.
Podle předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar, R;, R2, R3, R., Rs, X a Y jsou definovány výše a R je skupina COORá, kde R6 je definováno výše, mohou také připravit ze sloučeniny obecného vzorce IX, kde R3, R4, R. a Re jsou definovány výše a Gx je atom vodíku.
Podle předkládaného vynálezu se sloučenina obecného vzorce IX
(LX) kde Gx je atom vodíku, připraví ze sločeniny obecného vzorce IX, kde Gx je skupina chránící aminoskupinu, za podmínek popsaných výše pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III, kde G. je atom vodíku.
Sloučenina obecného vzorce IX, kde Gx je atom vodíku, se převede na sloučeninu obecného vzorce XIII
·· ···« ► « * • · · · ······· ·· «· ·· kde Rx, R2, R3, R., R5, RĚ, X a Y jsou definovány výše, přičemž se reakce provádí v závislosti na významu X a Y následujícím způsobem:
sloučeniny obecného vzorce XIII, kde Y je atom kyslíku nebo atom síry a X je skupina -C0-, methylenová skupina, vinyl diylová skupina, alken-1,1-diylová skupina nebo čykloalkan1,1-diylová skupina, se mohou připravit reakcí kyseliny obecného vzorce II nebo jejího chloridu nebo jejího anhydridu, se sloučeninou obecného vzorce IX, kde Gx je atom vodíRu, přičemž ξθ provádí z3. po dm?
popScinych pro reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, kde Gx je atom vodíku, sloučeniny obecného vzorce XIII, kde Y je atom kyslíku nebo atom síry a X je atom kyslíku, se mohou připravit reakcí halogenformiátu nebo halogenthioformiátu obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce IX, kde Gx je atom vodíku, reakce se provádí za podmínek, které jsou popsány výše pro reakcí sloučeniny vzorce IV se sloučeninou vzorce III, kde Gx je atom vodíku, sloučeniny obecného vzorce XIII, kde Y je atom kyslíku nebo atom síry a X je skupina NH, se mohou připravit reakcí isokyanátu nebo isothiokyanatu obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce IX, kde GL je atom vodíku, přičemž se reakce provádí za podmínek popsaných výše pro reakci sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce III, kde Gx je atom vodíku.
Sloučenina obecného vzorce XIII se převede na sloučeninu vzorce
XIV:
kde Ar, RL, R2, R3, R„, R5, Rs, X a Y jsou definovány výše, pomocí reakce organokovové sloučeniny obecného vzorce Ar-Mg-X nebo Ar-Li, kde X je atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce XIII, přičemž se reakce provádí za podmínek popsaných výše pro reakci organohořečnatého nebo organolithného derivátu obecného vzorce Ar-Mg-X nebo Ar-Li se sloučeninou obecného vzorce IX.
Sloučenina obecného vzorce XIV se převede na sloučeninu obecného vzorce I, kde Ar, Rx, R2, R3, R4, rs, r6, X a Y jsou definovány výše, pomocí působení trifluormethansulfonové kyseliny nebo Lewisovy kyseliny na sloučeninu obecného vzorce XIV, přičemž se reakce provádí za podmínek popsaných výše pro působení trifluormethansulfonové kyseliny nebo Lewisovy kyseliny na sloučeninu obecného vzorce VIII.
Reakce aromatického uhlovodíku nebo aromatického heterocyklu Ar-H, jak je definováno výše, v přítomnosti trifluormethansulfonové kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, se sloučeninou obecného vzorce XIII, kde Rx, R2, R3, R., Rs, R6, X a Y jsou definovány výše, vede ke vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar je definováno výše a R je skupina COOR6, kde R6 alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomy uhlíku.
·* ·« * · 9 9 ’ · · · ·»* ··* • · ** ·« ·· *·«· t « » • ·»· ·· ·« • · « ··>
• 9 9 · · « • 9 9 · ·· ··
Podle předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, kde:
Ar, Rx, R2, R1( R4, R5, X a Y jsou definovány výše a
R je skupina (CH2) m-Xx-(CH2) n-Z , kde m, n, Xx a Z jsou definovány výše, mohou také připravit ze sloučenin obecného vzorce VII za podmínek popsaných výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce III ze sloučeniny obecného vzorce XI, po nahrazení hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce VII odstupující skupinou, jako je trifluormethansulfonyloxyskupina.
Reakční směs získaný pomocí různých postupů popsaných výše se zpracuje pomocí běžných fyzikálních postupů (například odpaření, extrakce, destilace, chromatografie, krystalizace) nebo běžnými chemickými postupy (například tvorba soli).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou popřípadě převést na adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami působením těchto kyselin v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo. Tyto soli tvoří součást předkládaného vynálezu.
Optické izomery sloučenin obecného vzorce I se mohou získat podle známých postupů z odpovídejících racemických sloučenin. Je zvláště výhodné je oddělit pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie za použití chirální stacionárná fáze modifikovaného Pirkleova typu, za eluce vhodným rozpouštědle.
Jako chirální stacionární fáze se může s výhodou použít taková fáze, ve které se chirální selektor, což je s výhodou 3,5dinitrofenylalanin, udržuje vzdálen od oxidu křemičitého aminoalkylovým ramenem obsahujícím 3 až 14 atomů uhlíku připojeným k aminoskupině aminopropylovaného oxidu křemičitého, jehož volné silanolové funkční skupiny jsou blokovány trialkylsilylovými zbytky.
Tato chirální fáze muže být definována následující strukturou:
—O-SÍ(R').
-o
Si—(CH2)’^HCO- (CH,)n-NHCO -OÓ-Si(Rj.
—O-Si(R).
H
C—NH-G, i J
CH,
CA kde symboly R', které jsou stejné nebo různé, a symboly R , které jsou stejné nebo různé, jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, G3 je skupina přitahující elektrony a n je celé číslo 3 až 13, velikost pórů se pohybuje okolo 100
Chirální fáze se může připravit reakcí aminopropylsilikagelu s anhydridem aminoalkanové kyseliny obsahující 4 až 14 atomů uhlíku, jejíž aminoskupina je chráněna chránící skupinou, jako je terč.butoxykarbonylová skupina, potom zablokováním části silanolových funkčních skupin skupinou Si(R')3, která je definována výše, potom, po odstranění skupin chránících aminoskupinu, amidací pomocí aminokyseliny obecného vzorce:
HO-CO —CH —NH-G, i J
CH, kde G3 je definována výše a nakonec zablokováním zbylých silanolových funkčních skupin skupinami Si(R)3, které jsou definovány výše.
Obecně se reakce anhydridu chráněné aminoalkanové kyseliny s aminopropylsilikagelem provádí v bézvodém organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě okolo 20 °C.
Zablokování sílanolových funkčních skupin skupinami ~Si(R)3, které jsou definovány výše, se provádí reakcí halogentrialkylsilanu s aminopropylsilikagelem, který byl naroubován aminoalkanoylovými zbytky, v organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, v přítomnosti bazického činidla, jako je pyridin.
Odstranění chránících skupin z aminoalkanoylových zbytků se obvykle provádí, pokud je chránící skupinou terč.butoxykarbonylová skupina, působením kyseliny trifluoroctové v organickém jako je
Amidace pomocí fenylalaninu, kde aminoskupina je chráněna, se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, v bezvodém organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid.
Blokování zbylých sílanolových funkčních skupin skupinami -Si(R)}, které jsou definovány výše, se obvykle provádí pomocí trialkylsilylimidazolu v organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid.
Aminopropylsilikagel se může připravit reakcí aminopropyltriethoxysilanu se silikagelem, jehož velikost pórů se pohybuje okolo 100 v přítomnosti imidazolu v bezvodém organickém rozpouštědle, jako jsou aromatické uhlovodíky, například toluen.
Jak je uvedeno v příkladech výše, nové sloučeniny obecného vzorce I, které inhibují farnesyltransferázu a farnesylaci proteinu Ras, vykazují významné protinádorové a antileukemické vlastnosti.
Dalším předmětem podle předkládaného vynálezu je jakýkoli farmaceutický prostředek obsahující nejméně jednu sloučeninu •9 99*9 podle předkládaného vynálezu v kombinaci s jedním nebo farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo přísadami, které biologicky aktivní.
více j sou
Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit ve formě netoxických a farmaceuticky přijatelných solí. Tyto netoxické soli zahrnují solí s anorganickými kyselinami (kyselina chlorovodíková, sírová, bromovodíková, fosforečná, dusičná) nebo s organickými kyselinami (kyselina octová, propionová, jantarová, maleinová, hydroxymaleinová, benzoová, fumarové, mp t h a τί su 1 f oriove , 12si f luo^octová nsbc š έ η ve 1 ová} π ganickými bázemi (hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, hydroxid vápenatý) nebo s organickými bázemi (terciární aminy, jako je triethylamin, piperidin, benzylamin), v závislosti na povaze sloučenin obecného vzorce I.
Předkládaný vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu pří přípravě farmaceutických prostředků vhodných pro inhibici farnesyltransferázy a zejména pro inhibici farnesylace onkogenu ras.
Předkládaný vynález se zejména týká použití sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu při přípravě farmaceutických prostředků vhodných při léčbě onemocnění souvisejících s proliferací buněk inhibici farnesyltransferázy a zejména při léčbě onemocnění souvisejících s proliferací buněk nadměrným vylučováním onkoproteinů H-Ras, N-Ras nebo K-Ras nebo vykazováním mucace kteréhokoli onkoproteinů ras.
Předkládaný vynález se týká zejména použití sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu při přípravě farmaceutických prostředků vhodných pro léčbu onemocnění souvisejících s buněčnou proliferací, maligní nebo benigní, buněk různých tkání a/nebo orgánů, včetně svalů, kostí nebo pojivových tkání, • « · · kůže, mozku, plic, pohlavních orgánů, lymfatického nebo ledvinového systému, prsních nebo krevních buněk, jater, trávicího systému, střeva, slinivky břišní a štítné žlázy nebo nadledvinek, a včetně následujících onemocnění: psoriáza, restenóza, pevné nádory, Kaposiho sarkom, karcinomy, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinova nemoc, melanom, tetratokarcinomy, gliomy, mnohočetné lyelomy, chronická lymfatická leukémie, akutní nebo chronická, granulocytický vmf nm a ta rv “i p ca or_ii±7N.y Ullblll, střeva, plic, vaječníků, prsu, mozku, prostaty, jater, žaludku, močového měchýře nebo varlat.
Předkládaný vynález se zejména týká použiti sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu, s výhodou sloučenin popsaných v přikladu 3, pro přípravu farmaceutických prostředků vhodných pro léčbu rakoviny, jako je rakovina, slinivky břišní, tlustého střeva, plic, vaječníků, prsu, mozku, prostaty, jater, žaludku, močového měchýře nebo varlat, a výhodněji rakoviny tlustého střeva a slinivky břišní, zejména tlustého střeva.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také vhodné pro přípravu léků pro léčbu a/nebo prevenci onemocnění souvisejících s buněčnými signálními drahami, spojených s farnesyltransferázou nebo jejich následků nebo symptomů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou s výhodou použít při přípravě léků pro léčbu a/nebo prevenci onemocnění souvisejících s buněčnými signálními drahami spojenými s Ras. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou tedy použít při přípravě léků pro léčbu a/nebo prevenci odmítnutí transplantátu (jako je cizí transplantát) (0'Donnel a kol., 1995, Kidney International, díl 45, příl. 52, str. .29-33) .
• · ··· · · · · · ·
I «Μ ····· ··· } 1 ♦ ··· ········· · *···· · «··· ··· · ·· ·* ··
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také vhodné pro přípravu léku pro inhibici angiogeneze a působení na růst nádorů (J. Rak a kol., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995).
Pro tyto antiangiogenické vlastnosti je také možné je využít při léčbě určitých forem slepoty související s vaskularižací sítnice.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také vhodné pro přípravu léků pro léčbu a/nebo prevenci onemocnění souvisejících s (pro- nebo anti -)apoptotickou dysfunkcí včetně zejména výše uvedených rakovin;
delta hepatitidy a příbuzných virů (J. S. Glenn a kol., Science, 256, 1331-1333, 1992), stejně jako oparu, neštovic,
Epstein-Barrova a Sindbisova viru a adenovirů, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady;
zánětlivých a autoimunních onemocnění, jako je polyarthritida, polyartikulární revmatismus, střevní záněty, edém plic, infarkty myokardu, fibrózy, různé formy lupu erythematosus, jako je Kaposiho sarkom, imunogiomerulonefritidy nebo autoiminní diabetes;
kardiovaskulárních onemocnění (artheriosklerózy nebo jiných arteriálních leží) nebo restenózy po angioplastice nebo cévních chirurgických zákrocích;
onemocnění kostí, regulace metabolismu kostí, například Pagetova nemoc, hyperkalcémie, kostní metastázy nebo osteoporóza;
onemocnění souvisejících s vysokou hladinou cholesterolu, jako je hypercholesterolémie, hyperlípidémie, hyperpoprotei72
némie, nefrotická hyperlípidémie nebo artheroskleróza (Massey a kol., Lancet, 347, 102-103, 1996);
neurodegenerativních poruch, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, amyotrofní laterální skleróza, neurologické poruchy spojené s virovými onemocněními, jako je AIDS, retinitida nebospinocerebelární atrofie nebo degenerace) ;
a nebo pro prevenci a/nebo léčbu následujících onemocnění: zejména AIDS a také polycystických ledvin (D. L. Schaffner a kol., American Journal of Pathology, 142, 1051-1060, 1993), neurofibromatózy, plicní fibrózy, arthritidy, psoríázy, glomerulonef ritidy, vzniku hypertrofních jizev nebo endotoxického šoku;
stejně jako myeliodysplastických syndromů, aplastické anémie, ischemických leží spojených s infarkty, leží spojených s mrtvicí a arythmií, atherosklerózy, onemocnění jater způsobených toxiny nebo alkoholem, hematologických onemocnění, zejména chronické a aplastické anémie, degenerativních onemocnění svalově kosterního systémů, včetně zejména osteoporózy a arthritidy, cystické fibrózy, mnohočetné sklerózy, onemocnění jater nebo bolesti spojené s rakovinou.
Jmenovaná léčba se může provádět zejména inhibici růstu nádorů, zejména inhibici farnesyltransferázy nebo alternativně inhibici růstu nádorů vylučováním aktivovaných onkogenů ras.
Léčba může být také prováděna současně s jinou terapeutickou léčbou včetně antineoplastických léků, monoklonálních protilátek, imunologické léčby nebo radioterapie nebo modifikátorů biologické odezvy. Mezi modifikátory biologické odezvy patří lymfokiny a cytokíny, jako jsou interleukiny, interferony (a, • 4 « ·* ♦ β, γ) a TNF, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Jiná chemoterapeutická činidla, která jsou vhodná pro léčbu onemocnění způsobených nadměrnou proliferací buněk, zahrnují alkylační činidla, jako jsou dusíkové isokyanatany, například mechlorethamin, cyklofosfarníd, melfalan a chlorambucil, alkylsulfonáty, jako je busulfan, zdroje dusíku, jako jsou carmustin, lomusin, semustin a streptozocin, triazeny, jako je dakarbazin, antimetabolity, jako jsou analoga kyseliny folové, například methotrexát, analoga pyrimidinu, jako je fluoruracyl a cytarabin, analoga purinu, jako jsou merkaptopurin a thioguanin, přírodní látky, jako jsou vinca alkaloidy, například vinblastin, vinkristin a vendesin, epipodofylotoxiny, jako je etoposid a teniposid, antibiotika, jako je daktinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy, jako je L-asparagináza, různá činidla, jako jsou koordinační komplexy platiny, například cisplatin, substituované močoviny, jako je hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako je prokarbazin, adrenokortikoidnl supresiva, jako je mitotan a aminoglutethimid, hormony a antagonisté, jako jsou adrenokortikosteroidy, jako je prednison, progestinv, jako je kaproát hydroxyprogesteronu, acetát methoxyprogesteronu a megestroacetát, estrogeny, jako je diethylstilboestrol a ethinylestradiol, antiestrogeny, jako je tamoxifen a androgeny, jako je testosteron propionát a fluoxymesteron.
Dalším předmětem podle předkládaného vynálezu je jakákoli kombinace sloučeniny obecného vzorce I s jednou nebo více slučitelnými a farmakologicky aktivními sloučeninami a/nebo radioterapeutickými činidly, za dosažení současného terapeutického efektu, jmenované sloučeniny jsou s výhodou aktivními činidly, které jsou známé jako činidla inhibující buněčnou proliferací a jsou zejména aktivní při léčbě rakoviny; mohou to být s výhodou antiproliferační sloučeniny působící, v jakémkoli ·· ··
« · « · to · ···«·«· ·* to* stádiu signální dráhy ras onkogenu, jako inhibitory dinkinázy nebo jiný inhibitor farnesyltransferázy inhibitor HMG-Co-reduktázy nebo cytotoxické sloučeniny používané při léčbě rakoviny.
tyro nebo běžně
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo zpoždění objevení se nebo opětovného objevení se chorobných stavu nebo pro léčbu těchto chorobných stavů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou podávat orálně, parenterálně nebo intraperitoneálně nebo rektálně, s výhodou orálně. Mezi prostředky pro orální podávání patří tablety, pilulky, prásky nebo grabule. V těchto prostředcích je aktivní složka podle předkládaného vynálezu smísena s jedním nebo více inertními ředidly, jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto prostředky mohou obsahovat látky jiné než ředidla, například mazadla, jako je stearát hořečnatý. Jako kapalné prostředky pro orální podávání se mohou použít roztoky, suspenze, sirupy, tinktury a farmaceuticky přijatelné emulze, obsahující inertní ředidla, jako je voda nebo kapalný parafin. Tyto prostředky mohou také obsahovat látky jiné něž ředidla, například zvlhčující látky, sladidla nebo příchutě.
Prostředky podle předkládaného vynálezu pro parenterální podávání mohou být suspenze, emulze nebo vodné nebo nevodné sterilní roztoky. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum se může použít propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej nebo ínjektovatelné organické estery, například ethyloleát. Tyto prostředky mohou také obsahovat přísady, zejména zvlčujíci, emulgační a dispergující činidla. Sterilizace se může provést několika způsoby, například za použití bakteriologických filtrů, přidáním sterilizujícího činidla do prostředku nebo zahříváním. Mohou se také připravit ve formě sterilních pevných prostředků, které se mohou kdykoli • fl « · · ♦ · · * · · * ·** * * ·**· · *··· *ι < · · · · · · • ««φ «α· ·· ·· ·· 1 rozpustit ve sterilní vodě nebo v jakémkoli sterilním injektovatelném médiu.
Prostředky pro rektální podávání jsou čípky, které obsahují, kromě aktivní složky, přísady, jako je kakaové máslo.
Dávka podle způsobu podle předkládaného vynálezu je taková dávka, která dovoluje profylaktickou léčbu nebo maximální terapeutický účinek. Dávka se bude měnit podle dávkovači formy, podle konkrétní použité sloučeniny a specifického stavu léčené osoby. Obecně se podávají takové dávky, které jsou terapeuticky účinné při léčbě onemocnění způsobených nadměrnou proliferací buněk a zejména při cytostatické léčbě. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou podávat tak často a tak dlouho, jak je nezbytné pro dosažení požadovaného terapeutického efektu. Dávka se u člověka bude pohybovat mezi 0,1 až 10 000 mg/kg a den, s výhodou mezi 100 až 2 000 mg/kg a den, s výhodou orální cestou. Je zřejmé, že nej vhodnější dávka závisí na způsobu podávání, hmotnosti pacienta, jeho celkovém zdravotním stavu, věku a všech faktorech, které mohou mít vliv na účinnost léčby. Obecně určí lékař vhodné dávkování podle věku, hmotnosti a všech dalších faktorů, které jsou pro léčeného pacienta specifické.
Prostředky podle předkládaného v příkladu 105.
vynálezu jsou ilustrovány
Pro ilustraci jsou dále uvedeny následující příklady, které vynález v žádném směru neomezují.
·· • · ftft*·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2- [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl ] - 9 - (4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f Jisoindol- 3a-karboxylátu
Krok A
358 g (2,52 mol) methyljodidu a 361 g (2,38 mol) 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu se postupně přidá k roztoku 428 g (1,98 mol) (RS)-3-oxo-6 -fenylcyklohex-1-en-1-karboxylové kyseliny, která se může získat podle postupu popsaného v J, Org. Chem., 1971, 36, 3707, v 4,5 cm3 acetonu a reakční směs se zahřívá 5 hodin k varu. Aceton se potom oddestiluje a zbytek se potom míchá s 2,5 dm3 vody. Po ochlazení na 10 °C se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje se ledovou vodou a potom se suší při 30 °C. Získá se 423 g (93 %) methyl (RS)- 3-oxo-6 fenylcyklohex-1-en-1-karboxylátu ve formě žlutého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 66 °C
- NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 2,1-2,4 (mt, 4H, H na 4 a na 5), 3,72 (s, 3H, CH3) , 4,25 (dt, IH, H na 6), 6,88 (s, IH, H na 2), 7,2-7,52 (mt, 5H, aromatické protony) .
Krok B
Roztok 170 g (0,77 mol) methyl (RS)-3-oxo-6-fenylcyklohex-1-επί-karboxylátu a 0,9 ml kyseliny trifluoroctové v 880 ml dichlormethanu se uvede k varu. Potom se během 15 minut za varu přidá 256,3 g (0,913 mol) N-n-butoxymethyl-N-[(trimethylsilyl)methyl-benzylaminu, který se připraví podle Chem. Pharm. Bull., ·· ·· ···· • · ·«·· «· ·· • · ··· • ··· · * · • · · · ···· ···
1985, 276. Reakční směs se potom ochladí na 20 °C. Po přidání ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí usazením, promyje se vodou a potom se míchá s 900 g silikagelu (zrnitost 63-200) 30 minut.
Silikagel se odfiltruje a promyje se 1,5 cm3 dichlormethanu. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 270 g hnědého oleje, který se převede do 800 ml cyklohexanu a 770 ml normálního vodného roztoku kyseliny methansulfonové. Po odděleni usazením se organická vrstva dvakrát promyje 200 ml vody. Spojené vodné vrstvy se promyjí dvakrát 200 ml cyklohexanu, potom se neutralizují přidáním hydrogenuhličitanu sodného a extrahují se 400 ml a potom dvakrát 200 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se potom promyjí zpoloviny nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a potom se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 248 g (90 %) methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-7-oxo-4-fenyloktahydroisoindol- 3akarbcxylátu ve formě oranžového oleje, který má následující charakteristiky:
- NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 2,4-2,65
(mt, 4H, H na 5 a na 6) , 2,85 (2 dt, 2H, H na 1) , 3 ,02 (2 dt,
2H, H na 3} , 3,2 (2 dt, 1H, H na 4) , 3,35 (mt, 1H, H na 7a),
3,5 (2 dt, 2H, benzyl Η), 7-7,3 (mt, 10H, aromatické protony).
Krok C
5,1 ml 4-bromtoluenu a 1 g hořčíkových hoblin v 100 ml
diethyletheru se zahřívá 1 hodinu k varu . Přidá se 100 ml
toluenu a směs se zahřívá na 60 °C pod proudem dusíku. Po ochlazení na teplotu 5 °C se přidá roztok 10 g methyl (3aRS,4SR,7aRS) -2-benzyl-7-oxo-4 -fenyloktahydroisoindol-3akarboxylátu v 80 ml toluenu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolo 20 °C a potom se hydrolyzuje 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se oddělí *· ΦΦΦ* φ ΦΦΦΦ usazením a extrahuje se dvakrát 75 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se postupně 100 ml destilované vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230400), za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (80/20 objemově), se získá 9 g methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS)-2-benzyl-7-hydroxy-7(4-methylfenyl)-4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
L·. 0.1 1 _l_
- 1H-NMR spektrum (250 MHz, deuterochloroform, Ó v ppm): 1,84 a
2,60 (d mt a mt, J = 12,5 Hz, vždy IH, CH2 na 5) , 2,05 až 2,20
(mt, 2H, IH CH2 na 1 a IH CH2 na 6), 2,32 (s, 3H, ArCH3) , 2,40 a
2,95 (2d, J = 10,5 Hz, vždy IH, CH2 na 3), 2,45 (mt, IH, druhý
H CH2 na 6) , 2,64 (mt, IH, druhý H CH. na 1) , 2 ,85 (mt, IH, H
na 7a) , 3,32 (s, 3H, COOCHJ, 3,40 a 3,70 (2d, J = 1,25 Hz,
vždy IH, NCH2Ar) , 3,50 (dd, J = 12,5 a 3 Hz, IH, H na 4), 6,68 (s, IH, OH na 7), 7,00 až 7,50 (mt, 10H, aromatické H v 4 a aromatické H benzylové skupiny), 7,12 a 7,40 (2d, J = 8 Hz, vždy 2H, H v ortho a meta polohách aromátu v 7).
Krok D
Směs 29 ml trifluormethansulfonové kyseliny a 100 ml dichlormethanu se přikape k roztoku 20 g methyl (3aRS,4SR,-7RS,7aRS)2-benzyl-7-hydroxy-7 - (4-methylfenyl) -4 -fenyloktahydroisoindol3a-karboxylátu v 200 ml dichlormethanu při teplotě okolo 0 °C. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě okolo 0 °C a 2 hodiny při teplotě okolo 20 °C a potom se ochladí na teplotu okolo 0 °C. Potom se přidá 50 ml destilované vody a potom se pH vodné vrstvy upraví přidáním 4N vodného roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 8 až 9. Organická vrstva se po usazení • ft ftft » ftft » ft ft • ft ftftftft » ftft * « · · ftft ftft ► ftft I ftftftft
I ftft « ·· ·· oddělí, postupně se promyje 100 ml destilované vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po rekrystalizaci z isopropanolu se získá 18,2 g methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
teplota tání = 158 °C
- XH-NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 1,61,
1,90 a 2,67 (3 mt, v tomto pořadí ÍH, ÍH a 2H, CH2CH2) , 2,50 až
2,60 (mt, 2H, ÍH CH2 v 1 a 1H CH2 v 3), 2,57 (s, 3H, ArCH3) , 2,95 (d, J = 10 Hz, druhý H skupiny CH2 v 1), 3,37 (d, J = 10 Hz, druhý H skupiny CH2 v 3), 3,44 (široký d, J = 10 Hz, ÍH, H
v 9a), 3,54 a 3,85 (2d, J = 12,5 Hz, vždy 1H, NCH2Ar) , 3,57
(široký s, ÍH, H v 4), 3,72 (s, 3H, COOCH3) , 6,70 (široký d, J
= 7,5 Hz, ÍH, H na 8), 7,10 až 7,60 (mt, 12H, H na 5, H na 6, H
na 7, H v ortho a meta polohách aromátu na 9 a aromatické H
benzylové skupiny).
Krok E g methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS) -2-benzyl-4,9-ethano-9 -(4 methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3akarboxylátu rozpuštěného v 250 ml methanolu, se redukuje 7,8 g of mravenčnqanu amonného v přítomnosti 2 g 10% (hmotnostně) palladia na aktivním uhlí zahříváním k varu 2 hodiny. Po ochlazení se katalyzátor odfiltruje a promyje se třikrát 50 ml methanolu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 200 ml ethylacetátu a organická vrstva se postupně promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml destilované vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a ·· ···· ·· ·· ·· ·· « .« 4 0 0 0 · 4 0 · • 40· 0 0 0·0 · · · 0
040 00 0« 40* 000
00000 4 4 odpaří se za sníženého tlaku. Mícháním ve 100 ml pentanu získaný olej krystalizuje. Po filtraci se získá 13,2 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 4,9-ethano- 9 -{4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindoi-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 118 °C
- ^-NMR spektrum (250 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 1,56, 1,78 a 2,24 (3 mt, v tomto pořadí IH, IH a 2H, CH2CH2) , 2,42 (s, 3H, ArCH3) , 2,79 a 2,96 (2 dd, v tomto pořadí J = 12,5 a 5,5 Hz a J = 1,25 a 8 Hz, vždy IH, CH2 na 1), 3,10 a 3,39 (2 d, J = 12,5 Hz, vždy IH, CH2 na 3), 3,30 (mt, IH, H na 9a), 3,51 (široký s, IH, H na 4), 3,60 (s, 3H, COOCHJ , 6,56 (široký d, J = 7,5 Hz, IH, H na 8), 6,95 až 7,45 (mt, 7H, H na 5, H na 6, H na 7 a H v ortho a meta polohách aromatického kruhu v 9).
Krok F
36,6 g (2-methoxyfenyl)octové kyseliny suspendované v 110 ml bis(dimethylamino) methanu se ochladí na teplotu okolo 0 °C. Přikape se 110 ml anhydridu kyseliny octové, reakční směs se nechá ohřát na 40 °C. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se ochladí na teplotu okolo 0 °C. Potom se přidá 500 ml destilované vody a míchání pokračuje 2 hodiny při teplotě okolo 0 °C. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje se třikrát 100 ml destilované vody a suší se za sníženého tlaku při 40 °C. Získá se 23 g 2 -(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny ve formě krémové pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 145 °C ’Ή-NMR spektrum (200 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, δ v ppm): 3,74 (s, 3H, ArOCH3), 5,71 a 6,15 (2d, J = 0,5 Hz, vždy
• · · * · · • · · · · · ···· ···
1H, =CH2) , 6,90 až 7,50 (mt, 4H, aromatické Η) , 11,5 až 13,5 (velmi široký nerozdělený pík, 1H, COOH).
Krok G
Roztok 3,05 ml oxalylchloridu v 150 ml dichlormethanu se přikape k roztoku 6,31 g 2- (2-methoxyfenyl)propenové kyseliny v 150 ml dichlormethanu obsahujícího 5 kapek N,N-dimethylformamídu. Reakční směs se míchá další dvě hodiny při teplotě okolo 20 °C, potom se ochladí na teplotu okolo 0 °C a přikape se do roztoku 12,3 g methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-4,9-ethano-9-(4me thylfenyl)-2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol- 3 a karboxylátu v 250 ml dichlormethanu a 10 ml triethylaminu, teplota se udržuje okolo 0 °C. Reakční směs se míchá další 1 hodinu při teplotě okolo 0 °C, potom ·1 hodinu při teplotě okolo 20 °C a nalije se do 200 ml destilované vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát 200 ml destilované vody a potom 200 ml nasyceného vodného rozteku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230,400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově), se získá 14,9 g methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-4,9-ethano-2[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -9- (4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 152 °C XH-NMR spektrum (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 110 °C, 8 v ppm) : 1,44, 1,68 a 2,00 až 2,30 (3 mt, v tomto pořadí 1H, 1H a 2H, CH2CH2) , 2,40 (s, 3H, ArCHj , 3,35 až 3,50 (mt, 3H, CH2 na 1 a H na 9a), 3,46 (mt, 1H, H na 4), 3,55 (s, 3H, COOCH3) , 3,60 a 4,10 (2d, J = 12,5 Hz, vždy 1H, CH2 ..na 3), 3,73 (s, 3H, ArOCHj , 5,54 a 5,70 (2s, vždy 1H,=CH2), *· 00·0 ·· ·* ·· • · · ··· · ·; !
• ··· · · ··· · ϊ · ·
Β ζ ····* · · ««···« ·· ♦· *· ··
6,46 (široký d, J = 7,5 Hz, 1Η, H na 8), 6,90 až 7,40 (mt, 11H, H na 5, H na 6, H na 7, H v ortho a meta polohách aromatického kruhu na 9 a aromatické H v ortho, meta a para polohách vzhledem k OCHJ .
Příklad 2
Příprava (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-4,9-ethano-2-[2 - (2 - methoxyfenyl)propenoyl) -9-(4-methylfenyl) -2,3, 3a, 4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyselinv
14,7 g methyl (3uRS,43R,9R3,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2-(2-methoxyfenyl) propenoyl-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylátu se 6 hodin zahřívá k varu v 400 ml ethanolu v přítomnosti 43,5 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se potom odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 250 ml destilované vody. Vodná vrstva se promyje třikrát 200 ml diethyletheru a potom se okyselí 4N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH okolo 2. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se třikrát 400 ml destilované vody a potom 200 ml petroletheru a suší se za sníženého tlaku při 40 °C. Získá se 12,6 g (3aRS,4SR,9RS,9aRS)4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 142 °C 1H-NMR spektrum (400 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 140 °C, δ v ppm) : 1,42, 1,65, 2,00 a 2,15 (4 mt, vždy 1H, CH2CH2) , 2,40 (s, 3H, ArCHj , 3,20 až 3,40 (mt, 3H, CH2 na 1 a H na 9a), 3,55 (mt, 1H, H na 4), 3,60 a 4,05 (2d, J = 12,5
Hz, vždy 1H, CH2 na 3), 3,68 (s, 3H, OCHJ , 5,53 a 5,70 (2 s, • « ·
vždy IH, -CH.) , 6,45 (široký d, J = 7,5 Hz, IH, H na 8), 6,95 (široký t, J = 7,5 Hz, IH, aromatické H v para poloze vzhledem k OCHý , 7,03 (široký d, J = 7,5 Hz, IH, aromatické H v ortho poloze vzhledem k OCH3) , 6,90 až 7,30 (mt, 9H, H na 5, H na 6, H na 7 a aromatické H v meta poloze vzhledem k OCH3 a aromatické H v ortho a meta polohách aromatického kruhu na 9}.
Příklad 3
Izolace pravotočivého enantiomeru (3aRS,4SR,9RS,9aRS) -4,9ethano-2- [2-(2-methoxyfenyl)propenoyl] -9-(4-methylfenyl)2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
500 mg (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2-(2-methoxyfenyl)propenoyl ]- 9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny se rozdělí na chirální silikagelové koloně obsahující (3,5-dinitrobenzoyl)-S-fenylalaninové rouby za eluce směsí dichlormethanu, isopropanolu a n-heptanu (85/10/5 objemově). Spojením druhé eluované frakce (retenční čas 60 minut) se po odpaření za sníženého tlaku získá 220 mg pravotočivého enantiomeru, který má následující charakteristiky :
- teplota táni = 225 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 493 (M*) a 449 (M+-CO.)
- optická otáčivost : [a] 203S5 = + 63,3 +/- 1,0° (c = 0,5, methanol) .
Chirální silikagel se připraví následujícím způsobem:
948 g aminopropylsilikagelu (100 , 10 pm, NHa; Macherey-Nagel) se suspenduje v 3 1 N,N-dimethylformamidu v 6 1 tříhrdlé baňce. Přidá se 180 g anhydridu N-(terč.butoxykarbonyl)-11aminoundekanové kyseliny a reakční směs se míchá 18 hodin při
teplotě okolo 20 °C. Silikagerl se odfiltruje a postupně se promyje dvakrát 2500 ml dichlormethanu a potom dvakrát 2500 ml N,N-dimethylformamidu. Takto promyjtý silikagel se znovu suspenduje ve 3 litrech N, N-dimethylformamidu a přidá se 180 g anhydridu N-(terč.butoxykarbonyl)-11-aminoundekanové kyseliny a reakční směs se potom míchá 18 hodin při teplotě okolo 20 °C. Silikagel se odfiltruje a postupně se promyje dvakrát 2500 ml dichlormethanu, dvakrát 2500 ml tetrahydrofuranu, dvakrát 2500 ml methanolu a dvakrát 2500 ml diethyletheru a potom se suší za sníženého tlaku při teplotě okolo 20 °C. Takto se zíkská 971 g silikagelu označovaného názvem BOC-C11-C3silika ve formě bílého prášku, jehož struktura je potvrzena infračerveným spekterem a jehož elementární analýza (nalezeno) je: C % =
9,85, H % = 2,05, N % = 1,05.
971 g ,,BOC-C11-C3-silika silikagelu se suspenduje v 2500 ml dichlormethanu a 470 g imidazolu v Slitrové tříhrdlé baňce. Přikape se 850 ml dimethyloktylchlorsilanu a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě okolo 20 °C. Získaná pevná látka se odfiltruje a postupně se promyje dvakrát 2500 ml dichlormethanu, dvakrát 2500 ml methanolu, dvakrát 2500 ml tetrahydrofuranu, dvakrát 2500 ml dichlormethanu a dvakrát 2500 ml diethyletheru a potom se suší za sníženého tlaku při teplotě okolo 20 °C. Takto se získá 1179 g silikagelu označovaného termínem BOC-C11-C3-silika-O-Si (CH3) 2 (CK2) 7CH3 ve formě bílého prášku, jehož struktura se potvrdila infračerveným spektrem a jehož elementární analýza (nalezeno) je: C % = 13,9, H % =
2,83, N % = 1,16.
1178 g 11 ROC-C,, -C,-si 1 lka -C-Si (CH,) 2 (CH2) 7CH3 silikagelu se suspenduje v 2500 ml 5% (objemově) roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu v šestilitrové tříhrdlé baňce. Silikagel se odfiltruje a postupně se promyje dvakrát 2500 ml dichlor85 * « « » « · ♦ * · · · · v · · * methanu, dvakrát 2500 ml směsi dichlormethan/diisopropylethylamin (70/30 objemově), 2500 ml dichlormethanu, dvakrát 2500 ml tetrahydrofuranu, dvakrát 2000 ml methanolu a dvakrát 2000 ml diethyletheru a potom se suší za sníženého tlaku při teplotě okolo 50 °C. Takto se získá 1080,5 g silikagelu označovaného termínem C^-Cj-silika-O-Si (CH3) 2 (CH2) 7CH3 ve formě bílého prášku, jehož struktura se potvrdila pomocí infračerveného spektra a jehož elementární analýza (nalezeno) je následující: C % = 12,6, H % = 2,44, N % = 1,05.
1080 g C11-C3-(silika)-O-Si(CK3)2(CH2)7Chý! ůχ 1 ±xayeiii se suspenduje v 2500 ml N,N-dimethylformamidu, který se sušil nad 4 molekulovými síty, v šestilitrové, tříhrdlé baňce s kulatým dnem. Přidá se 108 g N-(3,5-dinitrobenzoyl)-L-fenylalaninu a 75 g N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolinu. Reakční směs
I se míchá přes noc. Silikagel se odfiltruje přes fritu a potom se promyje dvakrát 2500 ml dichlormethanu, dvakrát 2500 ml tetrahydrofuranu, 2500 ml N,N-dimethylformamidu a 2500 ml dichlormethanu. Takto promytý silikagel se suspenduje v 2500 ml N,N-dimethylformamidu. Postupně se přidá 108 g N-(3,5-dinitrobenzoyl )-L-fenylalaninu a 75 g N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2 dihydrochinolinu a reakční směs se míchá přes noc při 2 0 °C. Silikagel se odfiltruje přes fritu a postupně se promyje dvakrát 2500 ml dichlormethanu, dvakrát 2500 ml tetrahydrofuranu, dvakrát 2 50 0 ml methanolu a dvakrát 2 500 ml diethyletheru. Po sušení při 60 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa) se získá 1093,6 g silikagelu označovaného termínem DNB-L-PheC^-Cj (silika)-O-Si (CHj) 2 (CH2) 7CH3 ve formě nažloutlého prášku, jehož struktura se potvrdila infračerveným spektrem a jehož elementární analýza (nalezeno) je následující: C % = 14,5, H %
2,4, N % = 1,68.
519 g DN3 - L - Phe - Cii - Cj ( s i 1 ika) -O - S i (CH3) ; (CH2) 7CH3 silikagelu se suspenduje v 3000 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, sušeného nad 4 molekulovými síty, ve čtyřlitrové, tříhrdlé baňce s kulatým dnem. Během 15 minut se přidá 450 ml trimethylsilylimidazolu a reakční směs se míchá přes noc. Silikagel se odfiltruje a promyje se postupně dvakrát 1500 ml tetrahydrofuranu, dvakrát 1500 ml methanolu, dvakrát 1500 ml acetonu a dvakrát 1500 ml dichlormethanu. Po sušení při teplotě 60 °C za sníženého tlaku {2,7 kPa) se získá 519 g silikagelu označovaného termínem DNBL-Phe-C^-Cj (silika) - [O-Si (CHJ 2 (CHJ 7CHj - [O-Si(CHJ J ve formě světle žlutého prášku, jehož struktura se potvrdila infračerveným spektrem. a jehož elementární analýza následující: C % = 15,3, H % = 1,8, N % = 2,6.
Anhydrid N-(terč.butoxykarbonyl)-11-aminoundekanové kyseliny se může připravit následujícím způsobem:
30,1 g N-(terč.butoxykarbonyl)-11-aminoundekanové kyseliny se rozpustí v 480 ml ethylacetátu. Tento roztok se ochladí na 5 °C a potom se při teplotě během 10 minut přidá roztok 10,63 g 1,3dicyklohexylkarbodiimidu v 120 ml ethylacetátu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 5 °C a potom 16 hodin při teplotě okolo 20 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se 3 0 ml ethylacetátu. Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 30 °C. Získaná pevná látka se suší při 20 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa), Získá se 31 g anhydridu N-(terc.butoxykarbonyl}-11-aminoundekanové kyseliny ve výtěžku okolo 100 %. N-(terč.Butoxykarbonyl)-11-aminoundekanové kyselina se může připravit podle postupu popsané v J. Org. Chem., 41, 1350 (1976) .
Příklad 4
Izolace levotočivého enantiomeru (3aRS,4SR,9RS, 9aRS)-4,9-ethano-2- [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] - 9 - (4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
500 mg (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 - (2-rnethoxyfenyl) propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny se rozdělí na chirální silikagelové koloně obsahující (3,5-dinitrobenzovl)-S-fenylalaninové rouby, za eluce směsí dichlormethan/isopropanol/nheptan (85/10/5 objemově). Spojením první eluované frakce (retenční čas 47 minut) se po odpaření získá 240 ml levotočivého enantiomeru, jehož charakteristiky jsou následující:
- teplota tání = 225 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 493 (MU a 449 (M-CO2)
- optická otáčivost: [α] 203β5 = - 76,0 + /- 1,2° (c = 0,5, methanol) .
Příklad 5
Příprava (3aRS, 4 SR, 9 SR., 9aR£) -4,9-ethano-2 - [ (2-met hoxyf enyl) acetyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Krok A
362 mg (2,17 mmol) 2-methoxyfenyloctové kyseliny, 456 mg (2,38 mmol) 1-ethyl-3-[(3-dimethylamino)propyl]karbodiimidu a 59 mg (0,43 mmol) hydrátu N-hydroxybenzotriazolu se postupně přidá k roztoku 755 mg (2,17 mmol) methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-4,9ethano-9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, získaného v kroku E příkladu 1, v 20 ml dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se přidá 15 ml dichlormethanu, promyje se 15 ml vody, * · suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Po čistění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově), se po odpaření za sníženého tlaku získá 820 mg (76 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [ (2-methoxyfenyl) -acetyl] - 9 -(4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílého prášku, který má následující chrakteristiky:
- teplota tání = 189 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z - 495 (M’)
Krok B
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 819 mg (1,65 mmol) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano-2 -[(2-methoxyfenyl) ace tyl]- 9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f ]isoindol-3a-karboxylátu po 18 hodinách varu v 17 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a v 17 ml methanolu, se po krystalizaci z 25 ml diisopropyletheru získá 720 mg (74 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2-[(2-methoxyfenyl)acetyl] - 9 - (4methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IR-benzo[f]isoindol-3akarboxylové kyseliny ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání - 182 °C LH-NMR spektrum (400 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při
teplotě 150 °C, δ v ppm): 1,40, 1, 64, 1,95 a 2,10 (4 mt, vždy
1H, CH2CH2) , 2,41 (s, 3H, ArCH3) , 3, 30 az 3,65 (mt, 6H, CH2 na 1,
NC0CH2Ar, 1H z CH2 na 3 a H na 9a), 3,48 (mt, 1H, H na 4), 3,75
(s, 3H, OCH3) , 4,18 (d, J = 12,5 Hz, 1H, druhý H CH3 skupiny na 3), 6,46 (široký d, J = 7,5 Hz, 1H, H na 8}, 6,90 (široký t, J = 7,5 Hz, 1H, aromatické H v para poloze vzhledem k OCH3) , 6,96 (široký d, J = 7,5 Hz, 1H, aromatické H v ortho poloze vzhledem • *
k OCHJ, 7,00 až 7,35 (mt, 5H, H na 5, H na 6, H na 7 a aromatické H v meta poloze vzhledem k OCHJ , 7,30 (AB, 4H, aromatické H v ortho a meta polohách aromatického kruhu na 9).
Příklad 6
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9- (4-methoxyfenyl) - 2[ (2 - methoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Krok A
2,07 ml (16,5 mmol) 4-bromanisolu a 402 mg (16,5 mmol) hořčíkových hoblin v 20 ml diethyletheru se tři hodiny zahřívá k varu v argonové atmosféře. Po ochlazení na 0 °C se přidá 1,36 g (5,5 mmol) bezvodého chloridu čeřitého a potom se přikape při teplotě okolo 5 °C pod argonovou atmosférou roztok 2 g (5,5 mmol) methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-7-oxo-4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu, získaného v kroku B příkladu 1, v 5 ml suchého diethyletheru. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolo 0 °C a potom přes noc při teplotě místnosti. Po ochlazení na 0 °C se reakční směs hydrolyzuje 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dvakrát 50 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se postupně 25 ml destilované vody a 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230400), za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (60/40 objemově) se získá 1,345 g (51 %) methyl {3aRS,4SR,7RS,7aRS) -2-benzyl-7hydroxy-7-(4-methoxyfenyl)- 4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 136 °C
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku D příkladu 1, ale z 1,343 g (2,85*mmol) methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS) -2-benzyl-7-hydroxy-7 - (4 methoxyfenyl)-4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxyláru a 4,56 ml trifluormethansulfonové kyseliny v 65 ml dichlormethanu 30 minut při teplotě 0 °C a potom přes noc při teplotě místnosti se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400), za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově), získá 863 mg (67 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následujíc! charakteristiky:
- teplota tání = 127 °C
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku E přikladu 1, ale z 83 9 mg (1,85 mmol) methyl (3aRS,4 SR,9SR,9aRS)- 2-benzyl-4,9-ethano-9 (4-methoxyf enyl) -2,3,3a, 4,9,9a-hexa’nydro-lH-benzo [f ] isoindol 3a-karboxylátu a z 0,35 g (5,5 mmol) mravenčnanu amonného v přítomnosti 0,27 g 10% (hmotnostně) palladia na aktivním uhlí v 20 ml methanolu, zahříváním 3 hodiny k varu, po míchání získané pěny v 30 ml pentanu, získá 559 mg (83 %) methyl (3aRs,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9 -(4-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
«
- teplota tání = 112 °C v ti
Krok D
Podle postupu popsaného v v kroku A příkladu 5, ale z 548 mg (1,51 mmol) methyl (3aRs,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano-9 - (4-methoxyfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu, z 251 mg (1,51 mmol) 2-methoxyfenyloctové kyseliny, z 318 mg (1,56 mmol) l-ethyl-3-[3 -(dimethylamino)propyl]karbodiimidu a z 41 mg 20 (0,3 mmol) hydrátu N-hydroxybenzotriazolu hydráte v 15 ml dichlormethanu se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) , za eluce směsí cykiohexan/ethylacetát (90/10 objemově), získá 575 mg (75 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl)-2 [ (2-methoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo [f] isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 169 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 511 (M*)
Krok E
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 566 mg (1,1 mmol) methyl (3aRS,4SR, 9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl)-2 [ (2 methoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo[f]isoindol-3a-karboxylátu po 18 hodinách varu v 11,5 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 7,5 ml methanolu se po rekrystalizací z 10 ml diisopropyletheru získá 385 mg (70 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl)-2-[(2-methoxy fenyl) acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo[f]isoindol-3akarboxylové kyseliny ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 163 °C • 0 0 · 0 · • 0 ·0 • 0
Ή-NMR spektrum (400 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 120 °C, δ v ppm) : 1,36, 1,61, 1,90 a 2,07 (4 mt, vždy 1H, CH2CH:) , 3,30 až 3,65 (mt, 6H, CH2 na 1, NCOCH2Ar, 1H skupiny CH2 na 3 a H na 9a), 3,46 (mt, 1H, H na 4), 3,73 (široký s, 3H, OCH3), 3,80 {s, 3H, OCH3 aromatického kruhu na 9), 4,15 (d, J = 12,5 Hz, 1H, druhý H skupiny CH2 na 3), 6,45 (široký d, J = 7,5 Hz, 1H, H na 8), 6,90 (široký t, J = 7,5 Hz, 1H, aromatické H v para poloze vzhledem k 0CH3) , 6,96 (široký d, J = 7,5 Hz, 1H, aromatické H v ortho poloze vzhledem k
OCH3) , 7,06 (d, J - 8 Hz, 2H, aromatické H v ortho polohách vzhledem k OCH3 aromatického kruhu na 9) , 7,00 až 7,30 (mt, 5H, H na 5, H na 6, H na 7, aromatické H v meta polohách vzhledem k OCHj) , 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatické H v meta polohách vzhledem k OCH3 pro aromatické protony na 9) .
Příklad 7
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[(2-methoxyfenyl)acetyl] - 9-(4-methylsulfanylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo [f] isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 6, ale z 1,34 g (6,6 mmol) 4-bromthioanisolu a 161 mg (6,6 mmol) hořčíkových hoblin, které se 3 hodiny vaří ve 4 ml diethyletheru, a potem postupně z 543 mg (2,2 mmol) bezvodého chloridu čeřitého a z roztoku 800 mg (2,2 mmol) methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-7-oxo-4-fenyloktahydroisoíndol-3a-karboxylátu, získaného v kroku B příkladu 1, ve 2 ml diethyletheru, po čistění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400), za eluce cyklohexanem a potom směsí cyklohexan/ethylacetát (80/20 objemově) , získá 679 g (63 %) methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS)-2-benzyl7-hydroxy-7- (4-methyl sulfanylfenyl)- 4-fenyloktahydroisoindol·» ·· • * ···· • · * ··· • « · · · · • ··· · · · · · « * ·«· ··· • · · · ♦ ·· · · *·
3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiku:
- teplota tání = 124-126 °C
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 6, ale z 676 mg (1,39 mmol) methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS)-2-benzyl-7-hydroxy-7-(4 methylsulfanylfenyl) -4-fenylo-ktahydroisoindol-3a-karboxylátu a z 2,22 ml trifluormethansul£onové kyseliny v 34 ml dichlori. 4.
°C a potom sedmdesát hodin při teplotě místnosti, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce cyklohexanem a potom směsí cyklohevan/ethylacetát (90/10 objemově), získá 366 mg (56 %) methyl (3aRS, 4SR, 9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9-(4-methylsulfanylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3akarboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 105-107 °C
Krok C
Roztok 246 mg (0,52 mmol) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl4,9-ethano-9-(4-methylsulfanylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydroΙΗ-benzo [f]isoindol-3a-karboxylátu v 10 ml dichlormethanu se pod argonem ochladí na 0 °C. Potom se přidá 115 mg (0,79 mmol) 2-chlorethylchlorformiátu a potom se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek zahřívá k varu v 10 ml methanolu obsahujícího 1,5 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se dvakrát 1 ml ledově studeného methanolu a potom se neutralizují mícháním v ml decinormálního roztoku hydroxidu sodnéhoPo extrakci dichlormethanem a odpaření do sucha se získá 145 mg (62 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)4,9-ethano-9 - (4-methylsulfanylfenyl) 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pěny, která má následující charakteristiky:
« 9 ··9 • 9 ·« • 9 *·
- teplota tání = 90-94 °C
Krok D
Podle (0,38 postupu popsaného v kroku A příkladu 5, ale rrmr’ ’ι π^-’η’.Λΐ OaDC den qcd 93RF/; -4 9 cthar.o-9......— — / - · - — — - J ·<-* * / -L d. ·. f ** / -T *-* i > <-' / f J> .Ci L 1 J z 145 mg i A 4- U. -1 i, i _ me n_y j. _ sulfanylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3akarboxylátu, z 64 mg (0,38 mmol) 2-methoxyfenyloctové kyseliny, z 91 mg (0,42 mmol) hydrochloridu 1-ethyl-3 -[3 -(dimethylamino)propyl]karbodiimidu a z 10 mg (0,076 mmol) hydrátu N-hydroxybenzotriazolu v 5 ml dichlormethanu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400} za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (80/20, potom 70/30, objemově) získá 182 mg (90 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2[ (2-methoxyfen.yl) acetyl] -9- (4-methylsulfanylfenyl) 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[ř]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 137 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 527 (M‘)
Krok E
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale ze 180 mg (0,34 mmol) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [(2-methoxyfenyl)acetyl ] - 9- (4-methylsulfanylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, varem 18 hodin v 3,7 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 3,7 ml ·· ·♦·· • t ·« • · · · ··* · · ··« • · « · · • · · · · · · · · <
• · · · »·· *·♦ methanolu, se po rekrystalizaci z 5 ml diisopropyletheru získá 144 mg (81 %} (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[(2-methoxyfenyl)acetyi]-9-(4-methylsulfanylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydroΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 145 °C ^H-NMR spektrum (250 MHz, perdeuterodimethyl sul f oxid, při teplotě 120 °C, 6 v ppm) : 1,40, 1,63, 1,92 a 2,10 (4 mt, vždy
IH, CH.CHJ , 2,59 (s, 3H, SCHJ, 3,30 až 3,70 (mt, 6H, CH2 na 1, NCOCHjAr, IH skupiny CH2 na 3 a H na 9a) , 3,50 (mt, IH, H na 4), 3,73 (široký s, 3H, 0CH3) , 4,18 (d, J = 12,5 Hz, IH, druhý
H skupiny CH2 na 3), 6,48 (široký d, J = 7,5 Hz, IH, H na 8), 6,92 (široký t, J = 7,5 Hz, IH, aromatické H v para poloze vzhledem k OCH3) , 7,00 (široký d, J - 7,5 Hz, IH, aromatické H v ortho poloze vzhledem k OCH3) , 7,05 až 7,35 (mt, 5H, H na 5, H na 6, H na 7 a aromatické H v meta polohách vzhledem k OCH3) , 7,35 a 7,45 (2 široké d, J = 8 Hz, vždy 2H, aromatické H v ortho a meta polohách aromatického kruhu na 9).
Příklad 8
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4 , 9-ethano-9-(4 - fluorfenyl)-2 -[(2methoxyfenyl)acetyi]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 6, z 6,1 ml 1M roztoku 4 -fluorfenylmagnesíumbromidu v diethyletheru a potom postupně z 1,36 g (5,5 mmol) bezvodého chloridu čeřitého a z roztoku 2 g (5,5 mmol) methyl (3aRs,4SR,7aRS)-2-benzyl-7-oxo-4fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu, získaného v kroku B příkladu 1, v 20 ml diethyletheru, se po čištění pomocí velmi • ····· * * ·«· »«0 4* ·* *· ** rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce cyklohexanem a potom směsí cyklohexan/ethylacetát (60/40, objemově) získá 507 g (20 %) methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS) - 2 benzyl- 7 -(4 - fluorfenyl)- 7-hydroxy-4 -fenyloktahydroisoindol-3akarboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
»0 000· 0 0 0 0 0 4
- teplota táni = 163 °C
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku D příkladu 1, z 433 mg (0,94 mmol) methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS}-2-benzyl-7 - (4-fluorfenyl)- 7hydroxy-4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu a z 1,51 ml trifluormethansulfonové kyseliny v 20 ml dichlormethanu, přičemž se tato směs 30 minut míchá při 0 °C a potom 70 hodin při teplotě místnosti, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400), za eluce cyklohexanem a potom směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově) získá 360 mg (86 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2benzyl- 4,9-ethano-9 - (4 - fluorfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo[f]isoindoi-3a-karboxylátu ve formě bílého prášku, kcerý má následující charakteristiky:
- teplota tání - 157 °C
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku E přikladu 1, ale z 358 mg (0,81 mmol) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 2-benzyl~4,9-ethano-9(4 -fluorfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindoi-3akarboxylátu a z 153 mg (2,43 mmol) mravenčnanu amonného v přítomnosti 120 mg 10% (objemově) palladia na aktivním uhlí v 20 ml methanolu, zahříváním 3 hodiny k varu, se po míchání vzniklé pěny v 15 ml pentanu získá 236 mg (83 %) methyl •ft ftftftft • ft ft · · · ·· ·< • *
·· « · · *· * ··· «·« (3aRS,4SR, 9SR, 9aRS) -4, 9-ethano-9- (4 - f luořTéAý*L ) - 2?3 , fa, 4 /$ , 9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 163 °C
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 5, z 235 mg (0,67 mmol) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9 - (4-fluorfenyl) 2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu, ze 112 mg (0,67 mmol) 2-methoxyfenyloctové kyseliny, z 142 mg (0,74 mmol) hydrochloridu 1-ethyl-3 - [3 -(dimethylamino)propyl]karbodiimidu a z 19 mg (0,076 mmol) hydrátu N-hydroxybenzotriazolu v 10 ml dichlormethanu, po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10, potom 80/20, objemově), se získá 230 mg (68 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-fluorfenyl)-2 -[(2-methoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 216 °C
- hmotové spektrum (El): M/Z - 499 (Mj
Krok E
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 228 mg (0,45 mmol) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4 - fluorfenyl)-2 [ (2methoxyfenyl)acetyl] - 2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu po 18 hodinách varu v 4,7 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného v 5 ml methanolu, se po rekrystalizaci z 5 ml diisopropyletheru získá 171 mg (77 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS}-4,9-ethano- 9 -(4 -fluorfenyl) - 2 [(2-methoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3a 98 karboxylové kyseliny ve formě následující charakteristiky:
ft· ftftftft ftft ♦· ·· *· • · · · ft ftftftft • ftftft · ftftftft · · * * ftftftft ftft ftft ··· ·*· • ftftftft· · · ftftft ftftft ftft · ** *· bílého prášku, který má
- teplota tání - 250 °C ^-NMR spektrum (400 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 150 °C, δ v ppm) : 1,40, 1,64, 1,95 a 2,10 (4 mt, vždy ÍH, CH2CH2) , 2,41 (s, 3H, ArCH3), 3,30 až 3,65 (mt, 6H, CH2 na 1, NC0CH2Ar, ÍH skupiny CH2 na 3 a H na 9a), 3,48 (mt, ÍH, H na
4) , 3,75 (s, 3H, OCH,
4,18 (d, J = 12,5 Hz, ÍH, druhý H
ΤΗ Η πα ft 'i
J = 7.5 Hz skupiny CH, na 3) , 6,46 (široký d,
6,90 (široký t, J = 7,5 Hz, ÍH, . aromatické H v para poloze vzhledem k OCH3) , 6,96 (široký d, J = 7,5 Hz, ÍH, aromatické H v ortho poloze vzhledem k 0CH3) , 7,00 až 7,35 (mt, 5H, H na 5, H na 6, H na 7 a aromatické H v meta poloze vzhledem k OCH3) , 7,30 (AB, 4H, aromatické H v ortho a meta polohách aromatického kruhu na 9) .
Příklad 9
Příprava {3aRS,4SR, 9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[(2methoxyfenyl)acetyl] -9- (3-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo [f] isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 6, ale z 2,42 ml 1M roztoku metatolylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu a potom postupně z 543 mg (2,2 mmol) bezvodého chloridu čeřitého a z roztoku 800 mg (2,2 mmol) methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-7oxo4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu, získaného v kroku B příkladu 1, v 10 ml diethyletheru, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce cyklohexanem a potom směsí cyklohexan/ethylacetát (80/20, objemově), získá 505 mg (50 %) methyl (3aRS,4SR,7Rs,7aRS)-2 -
• · »» ·· * · ·
benzyl-7-hydroxy-7-(3-methylfenyl) - 4 -fenyloktahydroisoindol-3akarboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání - 117-119 °C
Krok S
Podle postupu popsaného v kroku D příkladu 1, ale z 669 mg (1,47 mmol) methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS)-2-benzyl-7-hydroxy-7-(3 methylfenyl)-4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu a z 2,35 ml trifluormethansulfonové kyseliny v 33 dichlormethanu, po 30 minutách mícháni při teplotě okolo 0 °C a potom 48 hodin při teplotě místnosti, se po čištění pomocí velmi rychlé chromátografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce cyklohexanem a potom směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10, objemově), získá 582 mg (90 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS}-2-benzyl-4,9-ethano-9 (3-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzc[f]isoindol-3akarboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání - 113-115 °C
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku E příkladu 1, ale z 578 mg (1,27 mmol) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9(3-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3akarboxylátu a z 241 mg (3,82 mmol) mravenčnanu amonného v přítomnosti 185 mg 10% (hmotnostně) palladia na uhlí v 20 ml methanolu, se po míchání získané pěny v 10 ml pentanu získá 412 mg (93 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9 -(3-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiku:
« *»·
100
- teplota tání = 103 °C
Krok D · · · * · flfl
Podle postupu posaného v kroku A příkladu 6, ale z 409 mg (1,18 mmol} methyl (3aRS,4SR,9SR, 9aRS) -4,9-ethano-9 - (3-methylfenyl)2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z
196 mg (1,18 mmol) 2-methoxyfenyloctové kyseliny, z 248 mg (1,29 mmol) hydrochloridu 1-ethyl-3 -[3 -(dimethylamino)propyl]karbodiimidu a z 32 mg (0,076 mmol) hydrátu N-hydroxybenzotriazolu hydráte v 12 ml dichlormethanu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce cyklohexanem a potom směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10, objemově) získá 509 mg (86 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9ethano-2-[(2-methoxyfenyl)acetyl]- 9 -(3-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylát ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 132 °C
- hmotové spektrum (El): M/Z = 495 (M+)
Krok E
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 506 mg (1,02 mmol) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [(2-methoxyfenyl)acetyl ] - 9 -(3-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu po 18 hodinách varu v 10,3 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného v 7 ml methanolu, se po rekrystalizaci z 5 ml diisopropyletheru získá 424 mg (87 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [(2-methoxyfenyl)acetyl] -9 - (3 methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3akarboxylová kyselina ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
101 • · * * lH-NMR spektrum {250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplota tání = 138 °C teplotě 120 °C, δ v ppm
IH, CH2CH2) ,
1,40, 1,66, 1,95 a 2,10 (4 mt, vždy
2,43 (s, 3H, ArCHj , 3,30 až 3,65 {mt, 6H, CH2 na
1, NCOCH2Ar, IH skupiny CH2 na 3 a H na 9a), 3,48 (mt,
4) , 3,73 (široký s, 3H, OCHJ, 4,18 (d, J = 12,5 Hz,
H skupiny CH2 na 3) , 6, 45 (široký d, J = 7,5 Hz, IH,
6,92 {široký t, J = 7,5 Hz, IH, aromatické H v para poloze vzhledem k OCHJ , 6,98 (široký d, J = 7,5 Hz, IH, aromatické H v ortho poloze vzhledem k OCHJ, 7,00 až 7,35 (mt, 8H, H na 5, H na 6, H na 7, aromatické H v meta poloze vzhledem k OCH3 a aromatické H v ortho a para polohách vzhledem k CH3 pro aromatický kruh na 9), 7,40 (t, J = 8 Hz, IH, aromatické H v meta poloze vzhledem k CH3 pro aromatický kruh na 9) .
Příklad 10
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-{3-methoxyfenyl)-2[ (2-methoxyfenyl)acetyl1]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f] isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 6, ale z 1,56 ml (12,4 mmol) 3-bromanisolu a z 302 mg (12,4 mmol) hořčíkových hoblin po 1 hodině varu v 5 ml suchého diethyletheru, potom po postupném přidání 1,02 g (4,13 mmol) bezvodého chloridu čeřitého a roztoku 1,5 g (4,13 mmol) methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2benzyl-7-oxo-4-fenyloctahydroisoindol- 3a-karboxylátu, získaného v kroku B příkladu 1, v 8 ml diethyletheru, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230400), za eluce cyklohexanem a potom směsí cyklohexan/ethylacetát (80/20, objemově), získá 945 mg (48 %) methyl
102
0 4 444 4« 4* 44 0 0 *44 ·*4 * * · *4·· « ♦ ·»· * 4 4 • 444 44 · 4 444 44
4 4 4 4 0 *
4404444 44 44 40 44 (3aRS,4SR,7RS, 7aRS)-2-ben2yl- 7-hydroxy-7 - (3-methoxyfenyl) - 4 fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 118 °C
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku D příkladu 1, ale z 941 mg (1,99 mmol) methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS}- 2-benzyl-7-hydroxy-7 -(3methoxyfenyl}-4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu a z 3,19 ml trifluormethansultonové kyseliny v 45 ml dichlormethanu po 30 minutách při teplotě okolo 0 °C a potom po 48 hodinách při tepote místnosti, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400), za eluce cyklohexanem a potom směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10, objemově), získá 755 mg (83%) methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS)- 2-benzyl-4,9-ethano-9 (3-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 117 °C
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku E příkladu 1, ale z 747 mg (1,65 mmol) methyl (3aRS, 4SR,9RS,9aRS) -2-benzyl-4,9-ethano-9(3-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol3 a-karboxylátu a z 311 mg (4,94 mmol) mravenčnanu amonného v přítomnosti 240 ml 10% (hmotnostně) palladia na aktivním uhlí v 18 ml methanólu, zahříváním 3 hodiny k varu, se po míchání získané pěny v 10 ml pentanu získá 501 mg (83 %) methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-4,9-ethano-9-(3-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
• φ» φ
103 • · · · · * φ ·····♦ fl· · φ · φ «φ
- teplota tání = 96-98 °C
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 5, ale z 500 mg (1,38 mmol) methyl (3aRS,4SR,9RS, 9aRS)- 4,9-ethano-9 -(3-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-ΙΗ-benzo(f]isoindol - 3a-karboxylátu, z 229 mg (1,38 mmol) 2-methoxyfenyloctové kyseliny, z 291 mg (1,52 mmol) hydrochloridu 1-ethyl-3 -[3 -(dimethylamino)propyl]karbodiimidu a z 37 mg (0,27 mmol) hydrátu N-hydroxybenzotriazolu v 14 ml dichlormethanu, se po čistění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce cyklohexanem a potom směsí cyklohexan/ethylacetát (80/20, objemově), získá 451 mg (64 %) methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-4,9ethano-9 -(3-methoxyfenyl)-2 -[(2-methoxyfenyl)acetyl]2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 128 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 511 (M+)
Krok E
Podle postupu popsaného v přikladu 2, ale z 450 mg (0,88 mmol) methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-4,9-ethano-9-(3-methoxyfenyl)-2-[(2methoxyfenyl)acetyl] -2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxvlátu po 18 hodinách varu v 4,7 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml methanolu, se po rekrystalizaci z 10 ml diisopropyletheru získá 391 mg (89 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(3-methoxyfenyl)-2-[(2-methoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo(f]isoindol-3akarboxylové kyseliny ve formě bílého prásku, který má následující charakteristiky:
104
- teplota tání = 135 °C XH-NMR spektrum (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 120 °C, δ v ppm) : 1,40, 1,63, 1,94 a 2,10 (4 mt, vždy
1H, CH2CH2) , 3,35 až 3,70 (mt, 6H, CH. na 1, NC0CH3Ar, 1H skupiny CH2 na 3 a H na 9a), 3,50 (mt, 1H, H na 4), 3,73 (široký s, 3H, OCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3 aromatické skupiny na
9), 4,18 (d, J = 12,5 Hz, 1H, druhý H skupiny CH2 na 3), 6,48 (široký d, J = 7,5 Hz, 1H, H na 8), 6,85 až 7,35 (mt, 10H, H na
5, H na 6, H na 7, aromatické H v poloze ortho, meta a para
vzhledem ke skupině OCH, a aromatické H v poloze ortho a para
vzhledem ke skupině OCH3 aromatické skupiny na 9) , 7,43 (t, J =
Hz, 1H, aromatický H v meta poloze vzhledem k OCH3 aromatické skupiny na 9).
Příklad 11
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(3,4-dimethylfenyl) -4,9ethano-2- [ (2-methoxyfenyl)acetyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylátu
Krok A
2,3 ml 4-bromorthoxylenu a 0,42 g hořčíkových hoblin ve směsi 20 ml diethyletheru a 20 ml tetrahydrofuranu se 1 hodinu zahřívá k varu. Po ochlazení na teplotu okolo -7 °C se během 25 minut přidá roztok 3,11 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-7oxo-4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu v 20 ml diethyletheru. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě okolo 25 °C a potom se hydrolyzuje 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se oddělí usazením a extrahuje se 25 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230• · · ·
105
400), za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (80/20 objemově) se získá 1,995 g methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS) - 2-benzyl-7-hydroxy-7 (3,4-dimethylfenyl) 4 -fenyloktahydroi soindol - 3a -karboxylátu, který se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku a má následující charakteristiky:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 469 (M‘) a 410 (M*-COJ .
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku D příkladu 1, ale z 1,99 g směsi z předchozího kroku rozpuštěné v 100 ml dichlormethanu, za udržování při -5 °C, a z 3,7 ml trifluormethansulfonové kyseliny, po 72 hodinách míchání při teplotě okolo 25 °C, se získá 1,63 g methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-2-benzyl-9-(3,4dimethylfenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě hnědého oleje, který má následující charakteristiku, a který se použije v dalším kroku bez čištění:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 451 (M+) .
Krok C
Reakce se provádí podle postupu popsaného v kroku E příkladu 1, ale z 1,63 g methyl (3aRS,4SR,9RS, 9aRS) -2-benzyl-9- (3,4 dímethylfenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo [f]isoindol-3a-karboxylátu v 40 ml methanolu a z 0,68 g mravenčnanu amonného v přítomnosti 0,41 g 10% (hmotnostně) palladia na uhlí, po 2 hodinách zahřívání k varu, se získá 0,79 g methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-9-(3 ,4-dimethylfenyl)-4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- hmotové spektrum (El): M/Z =361 (MJ .
106
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 5, ale z 0,79 g methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS) - 9 - (3,4-dimethylfenyl)-4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3 a-karboxylatu, z
0,44 g of 2-methoxyfenyloctové kyseliny, z 0,5 g hydrochloridu 1-ethyl-3 -[3 -(dimethylamino)propyl] karbodiimidu a z 0,35 g hydrátu N-hydroxybenzotriazolu v 35 ml dichlormethanu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400), za eluce čistým dichlormathanem a potom směsí dichlormethan/eLhaiiol (99/1 objemově) získá 0,7 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-dimethylfenyl)-4,9-ethano-2-[(2-methoxyf enyl )acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylátu ve formě pěny, která se krystalizuje následujícím způsobem: tato pěna se rozpustí v 5 ml absolutního ethanolu, přidává se voda, dokus se roztok nezamlží a potom se směs ochladí na 1 hodinu na teplotu okolo 0 °C. Získá se 0,61 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-dimethylfenyl)-4,9-ethano-2[ (2-methoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě žlutého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 83 *C hmotové spektrum (El): M/Z = 509 (MU
Příklad 12
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 -(3,4-dimethylfenyl)-4,9-ethano2- [ (2-methoxyfenyl}acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f] isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Podle postupu popsaného v přikladu 2, z 637 mg methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9-(3,4-dimethylfenyl) -4,9-ethano-2 - [ (2 me thoxyfenyl)acetyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]iso107 indol -3a-karboxylátu po 18 hodinách varu v 1,9 ml normálního roztoku hydroxidu sodného a 60 ml ethanolu, se po rekrystalizaci z 5 ml diisopropyletheru získá 176 mg (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(3,4-dimethylfenyl) -4,9-ethano-2 -[(2-methoxyfenyl)acetyl] -2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota táni = 257 °C hmotové spektrum (El) : M/Z = 495 (M*) a 451 (K-C02)
Přiklad 13
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-N-benzylkarbamoyl-4,9-ethano-2[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl ] - 9 - (4-methylfenyl}-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo[f]isoindolu
Roztok 0,19 ml oxalylchloridu v 5 ml dichlormethanu se přikape k roztoku 1 g (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-4,9-ethano-2-[2-(2methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo [f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny v 10 ml dichlormethanu obsahujícího 1 kapku N,N-dimethylforrmamidu. Reakční směs se míchá další 2 hodiny při teplotě okolo 20 °C a potom se ochladí na teplotu okolo 0 °C a přikape se k roztoku 0,22 ml benzylaminu v 10 ml dichlormethanu a 0,57 ml triethylaminu, přičemž se teplota udržuje na 0 QC. Reakční směs se míchá dalších 15 minut při teplotě okolo 0 °C a potom další 2 hodiny při teplotě okolo 20 °C, nalije se 50 ml destilované vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se 50 ml destilované vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230400), za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (50/50, objemově), se získá 0,8 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-N-benzylkarbamoyl-4,9ethano-2- [2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)108 • 4 *4*· *4 »4 • 4 4 4 4 • 4 4 4
4 4 «
2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f ] isoindol ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 227 °C ^-NMR spektrum (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 140 °C, 6 v ppm) : 1,40, 1,64, 2,02 a 2 ,15 (4 mt, vždy
1H, CHjCHJ , 2,39 (s, 3H, ArCHj , 3,31 a 3,40 (v tomto pořadí mt a d (široký), J = 13 Hz, vždy 1H, CH3 na 1) , 3,50 a 4,20 (v tomto pořadí d a d (široký), J- = 13 Hz, vždy 1H, CH2 na 3),
3,59 (mt, 1H, H na 9a), 3,61 (široký s, 1H, H na 4), 3,71 (s,
3H, ArOCHj) , 4,22 (AB, 2H, CH2NAr) , 5,52 a 5,67 (2s, vždy 1H, =CH2), 6,44 (široký d, J = 7,5 Hz, 1H, H na 8), 6,95 (široký t,
J = 7,5 Hz, 1H, aromatické H v para poloze vzhledem k OCH3) , 7,01 (široký d, J = 7,5 Hz, 1H, aromatické H v ortho- poloze vzhledem k 0CH3) , 6,95 až 7,35 (mt, 14H, H na 5, H na 6, H na
7, aromatické H v meta polohách vzhledem k OCH3, K v ortho a meta polohách aromatického kruhu na 9 a aromatické H benzylová skupiny), 7,75 (nerozdělený pík, 1H, CONH).
Příklad 14
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl) propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-hydroxamátu
Podle postupu popsaného v přikladu 14, ale z 2,49 g (3aRS,4SR,9RS,9aRS) -4,9-ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9 -(4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol3a-karboxylové kyseliny v 20 ml dichlormethanu obsahujícího 2 kapky N,N-dimethylformamidu, z roztoku 0,48 ml oxalylchloridu v 5 ml dichlormethanu a z roztoku 0,8 g hydrochloridů 0benzylhydroxylaminu ve směsi 2,1 ml triethylaminu a 20 ml dichlormethanu, se získá 2,4 g of benzyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)·· ··· · ·· *· ·· ·· • · · · · • · · * · · ·
109 :·::::···:·· *»«· ··« ·· ·· ·· ·
4,9-ethano-2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] -9- (4-methylfenyl}2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-hydroxamátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 227 “C TH-NMR spektrum {300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 140 °C, δ v ppm) : 1,38, 1,61, 1,98 a 2 ,10 (4 mt, vždy IH, CH2CH2) , 2,39 (s, 3H, ArCH3), 3,26 a 3,38 (v tomto pořadí dd a d (velmi široký), J = 13 a 9 Hz a J = 13 Hz, vždy IH, CH2 na 1), 3,46 a 4,14 (v tomto pořadí d a d (široký), J = 13 Hz, vždy
IH, CK2 ns í 3) , 3,50 (mt, IH, H na 4) , 3,52 (dt, J = 9 a 3 Hz,
IH, H na 9a) , 3,72 (s, 3H, ArOCH3) , 4 ,63 a 4,70 (2 d, J - 11
Hz , vždy IH, OCH2Ar) , 5,52 a 5,68 1 (v tomto pořaqdí s a s
(široký), vždy IH, =CHJ , 6, 44 (široký d, J = 7,5 Hz, IH, H na
8), 6,95 (široký t, J = 7,5 Hz, IH, aromatické H v para poloze vzhledem k OCH3) , 7,00 až 7,40 (mt, 15H, H na 5, H na 6, H na
7, aromatické H v meta a ortho polohách vzhledem k OCH3, H v ortho a meta polohách aromatického kruhu na 9 a aromatické H benzylové skupiny), 10,83 (nerozlišený pík, IH, CONH).
Příklad 15
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 3a-karbamoyl-4,9-ethano-2-[2-(2methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindolu
Roztok 0,24 ml oxalylchloridu v 5 ml dichlormethanu se přikape k roztoku 1,24 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2(2methoxyfenyl)propenoyl]- 9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny v 10 ml dichlormethanu obsahujícího 1 kapku N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 20 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml dioxanu a přikape • ti titititi • tititi
110 · · · ·* · « *·«· ·«« *· ·· ·· · se k 10 ml 2,5N vodného roztoku amoniaku, přičemž se teplota udržuje na 0 °C. Reakční směs se míchá další 1 hodinu při teplotě okolo 0 1C a potom se filtruje. Sraženina se postupně promyje třikrát 50 ml destilované vody a 50 ml diisopropyletheru a potom se suší za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C. Po rekrystalizací z methanolu se získá 0,85 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 3a-karbamoy1-4,9-ethano-2 -[2-{2-methoxy fenyl )propenoyl]- 9 - (4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroIH-benzo [f]isoindolu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání: > 260 °C ^-NMR spektrum (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 140 °C, δ v ppm) : 1,38, 1,60, 1,98 a 2,12 (4 mt, vždy
1H, CH2CH2) , 2,39 (s, 3H, ArCH3) , 3,26 a 3,36 (v tomto pořadí dd a d (velmi široký) , J - 13 a 9 Hz a J = 13 Hz, vždy 1H, CH2 na 1}, 3,48 a 4,16 (v tomto pořadí d a d (široký), J = 13 Hz, vždy 1H, CH2 na 3) , 3,50 (dt, J = 9 a 3 Hz, 1H, na at 9a) , 3,56 (mt, 1H, H at 4), 3,72 (s, 3H, ArOCH3), 5,52 a 5,68 (v tomto pořadí s a s (široký), each 1K, =CH2) , 6,42 (široký d, J - 7,5 Hz, 1H, H na 8) , 6,70 (nerolišený pík, 2H, CONH2) , 6,95 (široký t, J = 7,5 Hz, 1H, aromatic H at the para position with respect to the OCH3) , 7,03 (široký d, J = 7,5 Hz, 1H, aromatické H v ortho poloze vzhledem k 0CH3) ,- 7,00 až 7,40 (mt, 9H, H na 5, H na 6, H na 7, aromatické H v meta poloze vzhledem k OCH, a H v ortho a meta polohách aromatického kruhu na 9).
Příklad 16
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenyll- 9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo [f] isoindol-3a-hydroxamové kyseliny ·· ··«« *
ni . :.:::.
······ ·· ·· ·· ·'
0,61 ml anisolu a potom 0,72 g chloridu amonného se přidá k roztoku 1,3 g benzyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 - (2 me thoxyfenyl)propenoyl] - 9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-hydroxamátu ve směsi 10 ml nitromethanu a 10 ml dichlormethanu ochlazené na teplotu okolo -15 °C. Reakční směs se máchá 1 hodinu při teplotě okolo 20 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do normálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát 50 ml dichlormethanu. Extrakty se spojí, promyjí se postupně 50 ml destilované vodya 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400), za eluce směsí cyklohexan/methanol (90/10, objemově), za získání (po rekrystalizaci z acetonitrilu) 0,75 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-hydroxamové kyseliny ve formě krémové pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 252 °C
1H-NMR spektrum (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při
teplotě 140 °C, δ v ppm) 1,36, 1,60, 1,98 a 2,08 (4 mt, vždy
1H, CHICH.) , 2,3 9 l (s, 3H, ArCH3) , 3,26 a 3,30 až 3,45 (v tomto
pořadí dd a mt, J = 13 a 9 Hz, vždy 1H, CH, na 1), 3,43 a 4,12
(v tomto pořadí d a d (Široký), J = 13 Hz, vždy 1H, CH2 na 3) ,
3,50 (dt, J = 9 a 3 Hz, 1H, H na 9a) , 3,56 (mt, 1H, H na 4) ,
3,72 (s, 3H, ArOCH3) , 5,52 a 5,68 (v tomto pořádá s a s
(široký), vždy 1H, =CH2) , 6,42 (široký d, J = 7,5 Hz, 1H, H na
8), 6,95 (široký t, J = 7,5 Hz, 1H, aromatické H v para poloze vzhledem k OCH3) , 7,03 (široký d, J - 7,5 Hz, 1H, aromatické H v ortho poloze vzhledem k OCH3) , 7,00 až 7,40 (mt, 9H, H na 5,
4« ·»·♦ ·· *4 ·4 • 4 4 4 4 •444 4 4444 4 44
112 ·* »··!·**» «*·*«·· · · ·» «·
H na 6, Η na 7, aromatické Η v meta poloze vzhledem k OCH3 a H v ortho a meta polohách aromatického kruhu na 9) . Při teplotě místnosti se pozorovaly signály odpovídající zaměnitelností:
8,70 (nerozlišený pík, ÍH, CONH), 10,65 (nerozlisený pík, ÍH,
OH.) .
Příklad 17
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] - 9 - (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu
Roztok 0,24 ml oxalylchloridu v 5 ml dichlormethanu se přikape k roztoku 1,24 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2-[2 -(2-methoxyf enyl )propenoyl]-9-{4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyseliny v 10 ml dichlormethanu a 1 kapky N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolo 20 °C, potom se ochladí na treplotu okolo 0 °C a přikape se k roztoku 0,26 ml 3 - (aminomethyl) pyridinu a 0,7 ml triethylaminu v 10 ml dichlormethanu ochlazenému na teplotu okolo 0 °C.Reakční směs se míchá při teplotě okolo 0 °C 15 minut a potom dvě hodiny při teplotě okolo 20 °C a potom se nalije do 100 ml destilované vody. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dvakrát 50 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se 50 ml destilované vody a potom 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400), za eluce směsí cyklohexan/methanol (95/5, objemově) a krystalizací varem v isopropanolu, se získá 1,0 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] 9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu, který má následující charakteristiky:
*· ···» ·· ·· ·· · I · · » · a · ·
113 teplota tání: 234 °C.
XH-NMR spektrum (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při
teplotě 120 °C, δ v ppm): 1,40, 1, 62 a 1,90 až 2,20 (3 mt,
v tomto pořadí ÍH, ÍH a 2H, CH2CH2) , 2,39 (s, 3H, ArCH3 ) , 3,20
až 3,40 (AB, 2H, CH2 na 1} , 3, , 44 (d, J = 12,5 Hz, 1H . ÍH
skupiny CH2 na 3} , 3,55 až 3,65 (mt , 2H, CH na 4 a CH na 9a) ,
3,68 (s, 3H, ArOCH3) , 4,10 až 4,35 (mt, 3H, druhý H skupiny CH2 na 3 a NCH2Ar) , 5,51 a 5,68 (2 s, vždy 1H, =CH2) , 6,42 (široký d, J = 7,5 Hz, ÍH, H na 8), 6,90 až 7,50 (mt, 13H, H na 5, H na 6, H na 7, aromatické H 2-methoxyfenylove skupiny, aromatické H 4-methylfenylové skupiny, H na 4 pyridylové skupiny a H na 5 pyridylové skupiny}, 8,05 (nerozlišený pík, ÍH, CONH,’ 8,39 (široký s, ÍH, H na 2 pyridylové skupiny), 8,44 (široký d, J =
Hz, ÍH, H na 6 pyridylové skupiny).
Příklad 18
Izolace pravotočivého izomeru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl) propenoyl] -9-(4-methylfenyl}-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu, získaného v příkladu 17, se rozdělí v 12 nástřicích 1 g, na chirální sílikagelové koloně Whelk 01 (SS), 2a eluce směsi n-heptan/dichlormethan/propanol (50/50/2 objemově). Po spojení první eluované frakce tlaku (retenční čas 42 minut) a odpaření rozpouštědla za sníženého se získá 4,78 g pravotočivého enant iometu (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9 -ethano- 2 -[2 -(2-methoxyfenyl) propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu, který má následující charakteristiky:
·· 00 ·· 99
9 9 9 9 9 9
999 0 9 99» 0 0 0 0 « ·« 0» 00 040 040
00*40 0 0 «04 000 00 00 00 00
M ···· 4 0
114
- teplota táni = 210 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z - 583 (M”) optická otáčicost: [a] 23365 = + 104,6 +/- 1,6° (c = 0,5, methanol)
Příklad 19
Izolace levotočivého enantiomerů (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindoi- 3a-N-(3-pyridylmethyl) karboxamidu g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl ] - 9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f ] isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu, získaného v příkladu 17, se rozdělí v 12 nástřicích 1 g na chirální silikagelovou kolonu Whelk 01 (SS) , za eluce směsí n-heptan/dichlormethan/propanol (50/50/2 objemově). Po spojení druhé eluované frakce (retenční čas 65 minut) a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 4,86 g levotočivého enantiomerů (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] 9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindoi3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 210 °C
- hmotvé spektrum (El) : M/Z = 583 (M*)
- optická otáčivost : [a] 20365 = - 102,2 +/- 1,5° (c = 0,5, methanol )
Příklad 20
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindoi-3a-N-(4-pyridylmethyl)karboxamidu ·« *···
Podle postupu popsaného v příkladu 17, ale z 1,24 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] 9 -(4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylové kyseliny, z 1 kapky N,N-dimethylformamidu, z 0,24 ml oxalylchloridu, 0,26 ml 4 - (aminomethyl)pyridinu a z 0,7 ml triethylaminu, se po rekrystalizaci ze směsi isopropanol /diisopropylether (50/50, objemově), získá 0,7 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] 9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-N-(4-pyridylmethyl)karboxamidu, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 202 °C.
Příklad 21
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo [f]isoindol-3a-hydroxamátu
Roztok 0,24 ml oxalylchloridu v 5 ml dichlormethanu se přikape k roztoku 1,24 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyf enyl) propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydroTH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny v 10 ml dichlormethanu a jedné kapky N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolo 20 °C a potom se přidá k roztoku 0,21 g hydrochloridu O-methylhydroxylaminu ve směsi 1,05 ml triethylaminu a 10 ml dichlormethanu ochlazené na teplotu okolo 0 °C. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě okolo 0 °C a potom 1 hodinu při teplotě 20 °C, nalije se do 50 ml destilované vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát 50 ml destilované vody, dvakrát 20 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného, 50 ml destilované vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad • ·♦·
116 .· ···*··· · * ♦ · · · síranem horečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po rekrystalizaci z 20 ml vroucího isopropanolu se získá 0,95 g methyl (3aRS,4 SR,9SR,9aRS)-4,9 -ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)pro penoyi] - 9 - (4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [ f ] isoindol-3a-hvdroxamátu, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 256 °C 1H-NMR spektrum (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 110 °C, δ v ppm) : 1,38, 1,62 a 1,90 až 2,20 (3 mt, v tomto pořadí IH, IH a 2H, CH2CH2) , 2,40 (s, 3H, ArCHj) , 3,15 až 3,45 (v comco pořadí dd a mt, J = 12 a 9 Hz, 2H, CH2 na i) , 3,30 až 3,60 (mt, 3H, CH na 9a, CH na 4 a IH skupiny CH2 na 3), 3,48 (s, 3H, NOCHj) ; 3,71 (s, 3H, ArOCH3), 4,14 (široký d, J =
12,5 Hz, IH, druhý H skupiny CH2 na 3), 5,52 a 5,69 (2 s, vždy IH, =CHj) , 6,43 (široký d, J = 7,5 Hz, IH, H na 8), 6,90 až 7,40 (mt, 11H, H na 5, H na 6, H na 7 a aromatické H 2methoxyfenylové skupiny a aromatické H 4-methylfenylove skupiny).
Příklad 22
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-N,N'-dimethylkarbohydrazidu
Roztok 0,24 ml oxalylchloridu v 5 ml dichlormethanu se přikape k roztoku 1,24 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2-(2-methoxyf enyl) propenoyl]- 9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydroΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny ve směsi 10 ml dichlormethanu a jedné kapky N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá2 hodiny při teplotě okolo 20 °C a potom se nalije do roztoku 0,2 mi Ν,Ν-dimethylhydrazinu a 0,7 ml triethylaminu v 10 ml dichlormethanu ochlazeného na teplotu okolo 0 °C. Reakční směs se 30 minut míchá při. teplotě okolo 0 °C, potom 1 • * · *
117 hodinu při teplotě okolo 20 °C a porom se nalije do 50 ml destilované vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se 50 ml destilované vody, dvakrát 25 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného, 50 ml destilované vody a 50 mi nasyceného vodného roztoku chloridu sodné, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400), za eluce směsí cyklohexan/methanol (97,5/2,5, objemově) a krystalizací z 50 ml směsi isopropanol/diisopropylether (1/9, objemově), se získá 0,95 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl ]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo [f ] isoindol-3a-N,N'-dimethylkarbohydrazidu, který má následující charakteristiky:
- teplota tání: 230 °C XH-NMR spektrum (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 110 °C, S v ppm) : 1,38, 1,60 a 1,90 az 2,20 (3 mt, v tomto pořadí 1H, 1H a 2H, CH2CH2) , 2,40 (s, 3H, ArCHj , 2,47 (s, 6H, N(CH3)2), 3,21 a 3,35 (v tomto pořadí dd a mt, J = 12 a 9 Hz, vždy 1H, CH2 na 1), 3,40 a 4,19 (v tomto pořadí - d a d (široký), J = 13 Hz, vždy 1H, CH2 na 3), 3,50 až 3,65 (mt, 2H, CH na 9a a CH na 4), 3,71 (s, 3H, ArOCKj , 5,51 a 5,69 (2 s, vždy 1H, =CH2) , 6,4 2 (široký d, J = 7,5 Hz, 1H, H na 8), 6,90
Λ·ν· Ί zl Pí ίm ř
4_> i γ -x _· \ nu ·— t —· — * * f - * ---. f , * * x —i. . x . · methoxyfenvlové skupiny a aromatické skupiny), 8,41 (nerozlišený pík, 1H, CONH) aromaticxe
4—methyl fenyIové
Příklad 23
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl) propenoyl]- 9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzolf]isoindol-3a-N'-fenylkarbohydražidu
118
Podle postupu popsaného v příkladu 22, ale z 0,5 g (3aRS,4 SR,9SR,9aRS)- 4 ,9-ethano-2- [2-{2-methoxyfenyl)propenoyl] 9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo(f]isoindol3a-karboxylové kyseliny, jedné kapky N,N-dimethylformamidu, z 0,095 ml oxalylchloridu, 0,098 ml N- f enylhydrazmu a z 0,28 ml triethylaminu, se po rekrystalizaci z 10 ml diisopropyletheru zíksá 0,22 g (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) - 4,9 ethano-2 - [2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo [f]isoindol-3a-N'-fenylkarbohydrazidu, který má následující charakteristiky:
- teplota tání: 220 °C.
Příklad 24
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]- 9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-N',N'-pentamethylenkarbohydrazidu
Podle postupu popsaného v příkladu 22, ale z 0,5 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylové kyseliny, z jedné kapky N,N-dimethylformamidu, z 0,095 ml oxalylchloridu, 0,095 ml 1-aminopiperidinu a z 0,28 ml triethylaminu, se o čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400), za eluce ethylacetátem a po krystalizací z dnsopropyletheru získá 0,06 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano- 2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] 9- (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f]isoindol3a-N',N'-pentamethylenekarbohydrazidu, který má následující charakteristiku:
teplota tání: 220 °C.
• ···
Příklad 25 (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2(methoxyfenyl)propenoyl)-9(4-methylíenyl) -3a-fenylsulfonylaminokarbonyl-2,3,3a,4,S,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f1Isoindol
Roztok 0,096 ml oxalylchloridu v 0,5 ml dichlormethanu se přikape k roztoku 0,5 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2-(2methoxyfenyl)propenoyl]- 9 -(4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a~karboxylové kyseliny v 5 ml dichlormethanu a jedné kapky N,N-dimethylformamídu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se nalije do směsi 0,12 g 60 % suspenze hydridu sodného v petroleji a 0,31 g benzensulfonylamidu v 5 ml N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá tři dny při teplotě okolo 20 °C. Postupně se přidá 10 ml destilované -vody a směs se extrahuje dvakrát 20 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 20 ml destilované vody a potom 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400), za eluce směsí dichlormethan/methanol (98/2, objemově) a krystalizaci z diisopropyletheru se získá 0,005 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2- [2(methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-3a-fenylsulfonylaminokarbonyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindolu, který má následující charakteristiky:
- teplota tání: asi 166 °C.
Ή-NMR spektrum (400 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 120 °C, 6 v ppm) : 1,35, 1,58, 1,97 a 2,09 (4 mt, vždy
ÍH, CH2CH:) , 2,39 (s, 3H, ArCH3), 3,20 a 3,31 (v tomto pořadí dd a d (široký) , J = 12,5 a 9 Hz a J = 12,5 Hz, vždy ÍH, CH2 na 1), 3,40 až 3,50 (mt, ÍH, CH na 9a), 3,45 a 4,14 (v tomto « ·« ·
120 pořadí dd a d (široký), J = 13 Hz, vždy 1H, CH2 na 3), 3,59 (mt, 1H, CH na 4), 3,66 (s, 3H, ArOCHj , 5,45 a 5,65 (2 s, vždy 1H, =CH.) , 6,35 (mt, 1H, H na 8), 6,85 až 7,60 (mt, 14H, H na 5, H na 6, H na 7, aromatické H 2-methoxyfenylové skupiny, aromatické H 4-methylfenylové skupiny, aromatické H v meta polohách fenylsulfonylové skupiny a aromatické H v para poloze fenylsulfonylové skupiny), 7,77 (d, J - 8 Hz, 2H, aromatické H v ortho polohách fenylsulfonylové skupiny), 8,00 (široký s, 1H, CONH).
Ο·ΐ~ i Ίχ· T ’Ι χί Ο £
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-N-(N-oxo-3-pyridyl)methylkarboxamidu
0,20 g uhličitanu sodného a 6 ml destilované vody se přidá k roztoku 0,29 g (3aRS,4SR, 9SR, 9aRS)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyf enyl) propenoyl] -9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydrolH-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu v 8 ml chloroformu. Reakční směs se ochladí na teplotu okolo 0 °C a přidá se 0,11 g metachlorperbenzoové kyseliny. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 2 °C a potom 22 hodin při teplotě okolo 20 °C. Znovu se přidá 0,22 g meta-chlorperbenzoové kyseliny a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě okolo 20 °C a potom se zředí 10 mi dichlormethanu. Organikcá vrstva se oddělí, promyje s etřikrát 5 ml 10% vodného roztoku siřičitanu sodného, třikrát 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 5 ml destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí rekrystalizace z 3 ml isopropylacetátu za získání 0,25 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl)-propenoyl] -9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoin• · ·*·* ·0 00 00 • · 0 « 0 000
dol-3a-N-(N-oxc-3-pyridyl)methylkarboxamidu, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 250 °C.
H-NMR spektrum (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, pří teplotě 110 °C, δ v ppm) : 1,40, 1,62 a 1,90 až 2,25 (3 mt, v tomto pořadí 1H, IH a 2H, CH,CHJ , 2,40 (s, 3H, ArCHJ , 3,20 až 3,50 (AB, 2H, CH2 na 1), 3,44 (d, J = 12,5 Hz, 1H, 1H skupiny CH2 na 3), 3,50 až 3,65 (mt, 1H, CH na 9a), 3,57 (mt,
1H, CH na 4), 3,70 (s, 3H, ArOCH3), 4,00 až 4,30 (mt, 3H, druhý H skupiny CH2 na 3 a NCH2Ar) , 5,51 a 5,68 (2 s, vždy 1H, =CH2) , 6,41 (široký d, J = 7,5 Hz, 1H, H na 8), 6,90 až 7,40 (mt, 13H, H na 5, H na 6, H na 7, aromatické H 2-methoxyfenylové skupiny, H na 4 N-oxopyridylové skupiny, H na 5 N-oxopyridylové skupiny a aromatické H 4-methylfenylové skupiny), 8,00 (široký s, 1H, H na 2 N-oxopyridylové skupiny), 8,05 (široký d, J = 5 Hz, 1H, H na 6 N-oxopyridylové skupiny) , 3,11 (široký t, J = 5 Hz, 1H,
CONH).
Příklad 27
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl) propenoyl] - 9 - (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzotf]isoindol-3a-N-(4-methoxyfenyl)karbohydrazidu
0,21 g hydrochloridů 4-methoxyfenylhydrazinu, 0,23 g hydrochloridu 1 - ethyl - 3-[(dimethylamino)propyl]karbodiimidu, 0,08 g hydrátu N-1-hydroxybenzotriazolu a 0,17 ml triethylaminu se postupně přidá k roztoku 0,49 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano2 - [2 -(2 -methoxyfenyl}propenoyl] -9- (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolo 20 °C a potom se zředí 15 ml dichlormethanu. Organická
122 • · * * • ·*« ·« vrstva se promyje třikrát 10 ml destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým v přítomnsoti 3Ξ aktivního uhlí a odpaří se za sníženého tlaku. Po krystalizací z 10 ml isopropylacetátu se získá 0,36 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2- [2 - (2-methoxyfenyl)propenoylJ - 9 (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9, 9a -hexahydro-1Hbenzo[fjisoindol-3a-N'-(4-methoxyfenyl)karbohydrazidu, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 180 °C.
Ή-NMR spektrum (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při
teplotě 110 °C, δ v ppm) : 1,40, 1,62 a 1,90 až 2,25 (3 mt,
v tomto pořadí IH, IH a 2H, CH2CH2) , 2,38 (s, 3H, ArCHý , 3,25
(dd, J = 12 a 9 Hz, IH, IH skupiny CH2 na 1) , 3,39 (široký d, J
= 12 Hz, IH, druhý H skupiny CH2 na 1), 3,48 a 4,22 (v. tomto
pořad í d a d ( široký), J = 12,5 Hz, vždy IH, CH2 na 3) , 3,56
(mt, IH, CH na 9a) , 3,60 až 3,75 (mt, IH, CH na 4) , 3,68 (s,
6H, 2 ArOCHj) , 5,52 a 5,69 (2 s, vždy IH, -CH.,) , 6,42 (ši .roky
d, J = 7,5 Hz, IH, H na 8), 6,56 a 6,69 (2 d, J = 8 Hz, vždy
2H, aromatické H v ortho a meta polohách vzhledem k OCH3) , 6,80 (široký s, IH, ArNH) , 6,90 až 7,40 (mt, 11H, H na 5, H na 6, H na 7, aromatické H 2-methoxyfenylové skupiny a aromatické H 4methylfenylové skupiny), 9,46 (široký s, IH, -CONH).
Příklad 28
Příprava (3aRS,4SR,95R,9aRS) -4 ,9-ethano-2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl·] - 9 - (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3a-N'-methyl-Ν'-fenylkarbohydrazidu
Podle postupu popsaného v příkladu 27, ale z 0,49 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]9- (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a~karboxylové kyseliny acid, 0,14 ml N-methyl-N-fenylhydra123 ♦ · φφ » ·* ·φ ΦΦΦΦ • φ φ φ φ φ • · φ φ φ φ φφ « · · φ · · φφ φφφ φ* • ΦΦΦΦ» φ • ΦΦ ΦΦΦ ·· ·· φφ ·· zinu, 0,23 g hydrochloridu 1-ethyl - 3-[(dimethylamino)propyl ] karbodiimidu, 80 mg hydrátu N-l-hydroxybenzotriazolu a 0,17 ml triethylaminu, po krystalizaci z 5 ml isopropanolu získá 0,22 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] 9 - (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f j isoindol 3a-'Í-methyl-N-fenylkarbohydrazidu, který má následující charakteristiku:
- teplota tání = 240 °C.
Příklad 29
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -(2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]- 9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-N-(2-methylfenyl)karbohydrazidu
Podle postupu popsaného v příkladu 27, ale z 0,4 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] 9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[£]isoindol3a-karboxylové kyseliny, 0,16 g N-(2-methylfenyl)hydrazinu,
0,19 g hydrochloridu 1-ethyl-3-[(dimethylamino)propyl]karbodiimidu, 60 mg hydrátu N-l-hydroxybenzotriazolu a 0,14 ml triethylaminu, se po krystalizaci z 7,5 ml isopropylacetátu získá 0,28 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]- 9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-N-(2-methylfenyl)karbohydrazidu, který má následující charakteristiku:
- teplota tání = 235 ’C.
Příklad 30
Izolace pravotočivého enantiomeru (3aRS,4SR,9SR,9aR3)-4,9ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)acetyl]-9-(4-methylfenyl)« * · · k * * 4 k · · 4 • · · ·· ·
2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f ]i soindol - 3 a -karboxylové kyseliny ( 3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9 -Ethano- 2 - [2 - (2-rnethoxyfenyl)acetyl] - 9 (4-methylfenyl} -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f ]isoindol- 3akarboxylové kyseliny, získané v příkladu 5, se může rozdělit na chirální silikagelové koloně obsahující N-(3,5-dinitrobenzoyl)(S)-fenylalaninové rouby, jako v příkladu 3. Po spojení druhé frakce eluované směsí dichlormethanu, isopropanolu a n-heptanu (85/10/5 objemově), se po odpaření ve vakuu získá 70 mg
PíTeLV^ u- >_·>_ _u v^.4. o.iwn c. j_ u. ( J ciao , “i c λ , j or ř 7ct ( rt O / ~ 1 ~ C L I Id I iU ’ Z - [ ’ (2-methoxyfenyl)acetyl]- 9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 205 °C.
- hmotové spektrum (El): M/Z = 481 (MU
- optická otáčivost: [a] 20,ss = + 59,5 +/- 0,9° (c = 0,5, methanol )
Příklad 31
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4,9-ethano-2 -[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl12,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu
Krok A
7,1 ml 1,4-benzodioxanu se v argonové atmosféře přidá k 6,3 g methyl (3aRS,4SR,7aRS) -2-benzyl-7-oxo-4 -fenyloktahydroisoindol3a-karboxylátu v 60 ml dichlormethanu stabilizovaného nad amylenem; tento roztok se ochladí v lázni led/voda a během 5 minut se přidá 10,7 ml 99% trifluormethansulfonové kyseliny. Po míchání v ledové lázni se teplota nechá vystoupit přibližně na 20 °C a reakce probíhá při této teplotě, v argonové atmosféře titi • ti • ti titititi
12; <1 ·· I · · > · * · * hodin. Potem se přidá 200 ml destilované vody, potom 300 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a postupně se promyje třikrát ISO ml IN vodného rozteku hydroxidu sodného a potom 240 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci se organická vrstva odpaří za sníženého tlaku za získání 10,8 g oleje. Tento olej se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na koloně o průměru 8 cm na 430 g silikagelu (zrnitost 230-400) , za eluce 1 1 směsi cykiohexan/ethylacetát (98/2, objemově), potom 2 1 směsi cyklohexan/ethylacetát (95/5, objemově) a potom směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10, objemově), přičemž se jímají 50ml frakce. Po odpaření za sníženého tlaku še získá 5,41 g znečištěného methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-9-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -4 ,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pěny, která se bez dalšího čistění použije v následujícím kroku, a která má následující charakteristiky:
- hmotové spektrum (El) : M/Z - 481 (M)
- lH-NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 1,45,
1,65 a 2,40 až 2,55 (3 mt, v tomto pořadí 1H, 1H a 2H, CH2CH2) ,
2,31 a 3,20 (2d, J = 10 Hz, vždy 1K, CHZ na 3), 2,35 až 2,45 (mt, 1H, 1H skupiny CH2 na 1), 2,81 (d, J = 10 Hz, 1H, druhý H
skupiny CH2 ; na l) , 3,00 až 3,20 (mt, 1H, CH na 9a) , 3,30 až
3,45 a 3,71 (v tomto pořadí mt a d (široký) < J = 13 Hz, v ždy
1H, NCH-Ar) , 3,39 (široký s, 1H, CH na 4) , 3 , 55 (s, 3H,
COOCHJ , 4,31 (s, 4H, OCH2CH2O) , 6,63 (široký d, J = 7, 5 Hz, 1H,
H na S) , 6, 85 až 7,40 (mt , 11H, K na 5, H na 6, H na 7,
aromatické H benzylové skupiny a aromatické Η 1 ,4-
benzodioxanylové skupiny).
·· «*·* « *
126
Krok Β
Podle postupu popsaného v příkladu 1 v kroku E, z 5,4 g methyl (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) -2-benzy1-9- (2,3 -dihydro-1,4-benzodioxin-6 yl) -4,9-ethano-2,3,3a,4,9,3a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindolkarboxylátu, z 2,16 g mravenčnanu amonného, 1,35 g 10% (hmotnostně) hydroxidu palladia na aktivním uhlí v 80 ml vroucího methanolu, po 5 hodinách varu, se získají 4 g znečištěného methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (2,3-dihydro-1,4 benzodioxin - 6 - yl) -4 , 9-ethano-2,3 , 3a , 4,9 , 9a-hexahyd.ro- 1H-benzoΓ f 1 i dni nHnl - ~ zi . Ir a rhn vizi λ t-τι irc F vm z=i τ' Ί <£ morií/ V h é±, v- -= r-- mA u _ J--------------- .L.·— f JK - X. LILU^U použit bez dalšího čištění v následujícím kroku a má následující charakteristiky:
- hmotová spektroskopie (DCI): M/Z - 392 (M+H*)
Krok C
Podle postupu popsaného v příkladu 1 kroku G, z roztoku 0,275 g 2-(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny v 5 ml dichlormethanu obsahujícího 4 kapky N,N-dimethylformamidu, ke kterému se přikape roztok 0,2 ml oxalylchloridu v 7 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá další dvě hodiny při teplotě okolo 20 °C a potom se ochladí na teplotu okolo 0 °C; potom se 20 minut přidává roztok 0,73 g znečištěného methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)9- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu v 15 ml dichlormethanu a potom 0,4 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá při stejné teplotě 1 hodinu a potom se přidá 100 ml destilované vody; směs se zředí dichlormethanem tak, aby organická vrstva měla asi 200 ml. Přidáním 10 ml 32% vodného roztoku amoniaku se pH zvýší na 11, vodná vrstva se oddělí a potom se organická vrstva prcmyje postupně 100 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, potom 100 ml destilované vody a 100 ml
127 ·· «««« *» «« ·· * · * * · · · · • 999 » · ··· · » 9 » « 999 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9
99991*9 99 99 ·* 99 nasyceného vodného roztoku chgloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým, odpaření organické vrstvy se získá 0,75 g oleje, který se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400), za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (60/40, objemově); odebírají se lOml frakce. Frakce obsahující požadovanou látku (140-650 ml) se spojí a odpaří se za vzniku oleje, který se převede do diisopropyletheru; 465 mg methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(2,3-dihydro1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9-ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiku :
- teplota tání = 184 °C.
- hmotové spektrum (El): M/Z = 551 (Mj lH-NMR spektrum (400 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 130 °C, δ v ppm): 1,40, 1,58, 1,96 a 2 ,12 (4 mt, vždy
IH, CH2CHj) , 3,25 až 3,45 (mt, 3H, CH2 na 1 a CH na 9a), 3,42 (mt, IH, CH na 4), 3,52 (S, 3H, COOCHJ , 3,60 a 4,06 (v tomto pořadí d a d (široký), J = 13 Hz, vždy IH, CH2 na 3), 3,73 (s, 3H, ArOCHj , 4,31 (s, 4H, OCH2CH2O) , 5,54 a 5,68 (2 s, vždy IH, =CH2) , 6,51 (široký d, J = 7,5 Hz, IH, H na 8), 6,75 až 7,35 (mt, 10H, H na 5, H na 6, H na 7, aromatické H 2methoxyfenylové skupiny a aromatické Η 1,4-benzodioxanylové skupiny).
Příklad 32
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 -(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6 yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoylJ-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny * · 0 0 « 0
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 5,43 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9 ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydroIH-benzo [f]isoindol-3a-karboxylátu, získaného v předchozím příkladu, a z 40 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného se za varu ve 150 ml dioxanu po dobu 16 hodin, potom přidáním 50 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a varem 4 hodiny a potom přidáním 3,5 ml ION vodného roztoku hydroxidu sodného a varem 16 hodin získá po zpracování v diisopropyletheru 3,76 g béžové zabarvené pevné látky. Rozpuštěním v 50 ml absolutního ethanolu a potom zředěním 12,5 ml destilované vody se získá 2,64 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin- 6-yl)-4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylové kyseliny, která má následující charakteristiku:
- teplota tání = 78 °C.
- hmotové spektrum (El): M/Z ~ 537 (ff) ^-NMR spektrum (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 110 °C,5 v ppm) : 1,38, 1,57, 1,94 a 2,'11 (4 mt, vždy 1H, CH2CH2) , 3,20 až 3,45 (mt, 3H, CH: na 1 a CH na 9a), 3,42 (mt, 1H, CH na 4), 3,59 a 4,06 (v tomto pořadí d a d (široký),
J - 13 Hz, vždy 1H, CH2 na 3), 3,73 (s, 3H, ArOCHj , 4,31 (s, 4H, OCH.CH..O; , 5,54 a 5,69 (2 s, vždy 1H, =CH2) , 6,50 (široký d,
J = 7,5 Hz, 1H, H na 8), 6,75 až 7,40 (mt, 10H, H na 5, H na 6,
H na 7, aromatické H 2-methoxyfenylové skupiny a aromatické H 1,4-benzodioxanylové skupiny).
Příklad 33
Příprava (3aRS,4 SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6yl) - 4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoylj-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzoff]isoindol- 3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu
44444 4«
4444 444 44 ♦· 44 *·
Podle postupu popsaného v příkladu 13, ale z 0,5 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroIH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, z 0,24 ml oxalylchloridu a 0,5 ml N,N-dimethylformamidu, v 20 ml dichlormethanu, mícháním 2 hodiny, potom odpařením do sucha, převedením do 20 ml dichlormethanu a přidáním 0,0 9 ml 3aminomethylpyridinu a 0,26 ml triethylaminu v 15 ml dichlormethanu,- potom, po 18 hodinách míchání při teplotě 20 °C, se postupně přidá 50 ml destilované vody a 40 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného; směs se zředí 200 ml dichlormethanu,- organická vrstva se oddělí a promyje se dvakrát 100 ml normálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, pootm 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a nakonec se suší nad síranem hořečnatým, přičemž se získá 0,38 g žlutozelené pěny, která se rekrystali zuje z diisopropyletheru za vzniku 249 mg žluté pevné látky, která se čistí na preparativní silikagelové desce od firmy Merck 60F254, za eluce směsí dichlormethan/methanol (90/10, objemově). Získá se oranžový olej, který se převede do diisopropyletheru, za získání 165 mg (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) - 9- {2,3--dihydro-1,4-benzodioxin- 6-yl)-4,9-ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]2,3,3a,'4,9,9a-hexahydro- 1H-benzo [f ] isoindol-3a-N- (3 -pyridylmethyl)karboxamidu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 228 °C.
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 627 (M‘) XH-NMR spektrum (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při
tep lotě 100 °C, δ v ppm): 1,38, 1,56, 1,93 a 2,10 (4 mt, vždy
ÍH, CH.CHJ , 3,20 až 3,55 (mt, 3H, CH2 na 1 a CH na 9a) , 3,43
(d, J = 12,5 Hz, ÍH, ÍH skupiny CH2 na 3) , 3,57 (široký s, , ÍH,
CH na 4), 3,71 (s, 3H, ArOCH3) , 4,05 až 4,30 (mt, 3H, druhý H ·« ··»« «« ·· *· *· • * · « « · ♦ · · · • ♦ · · · · «Μ · ♦ · * i3G · ϊ * : ί ί I * ί ‘Ί skupiny CH2 na 3 a NCH.Ar) , 4,3 1 (s, 4H, 0CH,CH2O) , 5,52 a 5,70 (2s, vždy IH, =CH2) , 6,48 (mt, IH, H na 8) , 6,75 až 7,45 (mt, 12H, H na 5, H na 6, H na 7, aromatické H 2-methoxyfenylové skupiny, aromatické Η 1,4-benzodioxanylové skupiny, H na 4 pyridylové skupiny a K na 5 pyridylové skupiny) , 8,10 (mt, IH,
CONH), 8,33 (široký s, IH, ί na 2 pyridylové skupiny) , 8,45
(široký d, J = 5 Hz, IH, H na 6 pyridylové skupiny).
Příklad 34
Izolace pravotočivého enantiomerů (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3 dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -4,9-ethano-2 - [2 - (2-methoxyfenyl) propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3 a-N-(3pyridylmethyl)karboxamidu
Podle postupu popsaného v příkladu 18, ale ze 17 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroIH-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu, v 10 postupných nástřicích na chirální silikagelovou kolonu Whelk 01 (SS) , za eluce směsí n-heptan/ethanol/triethylamin (70/30/0,05 objemově) se izoluje produkt, který se eluuje jako první (retenční čas 45 minut) a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 8,4 g pravotočivého enantiomerů (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -4,9-ethano-2 - [2(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindoi-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu, který má následující charakteristiky:
- hmotové spektrum (El): M/Z = 627 (Mj
- optická otáčivost: [a] 20365 - + 103,2 +/- 1,5° (c - 0,5, methanol )
Příklad 35
Izolace levotočivého enantiomeru {3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9~(2,3 dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -4,9-ethano-2- [2- (2 -methoxyfenyl) propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-N-(3pyridylmethyl)karboxamidu
Podle postupu popsaného v příkladu 19, ale ze 17 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -4,9 ethano-2-[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroIH-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu, v 10 postupných nástřicích na chrální si1ikagelovou kolonu Whelk 01 (SS), za eluce směsí n-heptanu, ethanolu a triethylaminu (70/30/0,05 objemově) se izoluje sloučenina, která se eluuje jako druhá (retenční čas 67 minut) a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 6,6 g levotočivého enantiomeru (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9-(2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro IH-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu, který má následující charakteristiky:
- hmotové spektrum (El) : M/Z - 627 (Mř)
- optická otáčivost : [ot] 2a36. = - 102 +/- 1,5° (c = 0,5, methanol)
Příklad 36
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6 yl) -4,9-ethano-2 -[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl ] - 2,3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-N-(2 -thienylmethyl)karboxamidu
Podle postupu popsaného v příkladu 33, ale z 0,5 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -4,9-ethano-2 [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, z 0,24 ml oxalylchloridu,
132 z 0,1 ml Ν,N-dimethylformamidu, v 20 ml dichlormethanu, a potom z 0,1 ml 2 -(aminomethyl)thiofenu a z 0,26 ml triethylaminu v 15 ml dichlormethanu, se po lyofilizaci získá 29 mg (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin- 6-yl)- 4 ,9 ethano- 2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroIH-benzo[f]isoindol-3a-N-(2-thíenylmethyl)karboxamidu ve formě prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání - 134 °C
- hmotové spektrum (El): M/Z = 632 (Mj
Příklad 37
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 -[(2-methoxyfenyl) acetyl]- 9-(3,4,5-trimethylfenyl) -2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Krok A
Podle postupu popsaného v příkladu 31, kroku A, se z 3,49 g methyl (3aRS,4SR, 7aRS)-2 -[(2-methoxyfenyl)acetyl]-7-oxo-4 - f e nyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu v 40 ml dichlormethanu stabilizovaného nad amylenem, z 3,34 ml 1,2,3-trimethylbenzenu a z 5,1 ml trifluormethansulfonové kyseliny; po 18 hodinách míchání při teplotě okolo 2 0 °C se přidá 2,8 ml anhydridu trif luormethansul f onové kyseliny a reakční směs se míchá dalších 18 hodin. Takto se získá 263 mg methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9etnano-2- [(2-methoxyfenyl)acetyl] - 9-(3,4,5 -trimethylfenyl)2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu .ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 159 °C.
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 523 (M*) *· ·**♦
133
Krok Β
Podle postupu popsaného v příkladu 2, z 192 mg methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9 -ethano-2 - 1(2-methoxyfenyl)acetyl]- 9 (3,4,5 -trimethylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f] isoindol-3a-karboxylátu po 18 hodinách varu v 0,55 ml vodného roztoku hydroxidu sodného a 20 ml ethanolu se po rekrystalizaci z 5 ml diisopropyletheru získá 69,3 mg (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9ethano-2-[(2-methoxyfenyl)acetyl]-9-(3,4,5-trimethylfenyl)2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky :
- teplota tání = > 260°C.
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 509 (M*)
Příklad 38
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl] - 9-(2-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 1, ale z 1,33 ml 2bromtoluenu, z 0,2 7 g hořčíkových hoblin a z 2 g methyl (3aRS,4SR,7aRS) -2-benzyl-7-oxo-4- fenyioktanyaroisoindol-3akarboxylátu, se po velmi rychlé chromatografií na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10, objemově), získá 2,2 g methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS) -2benzyl-7-hydroxy-7 -{2-methylfenyl) -4 -fenyloktahydroisoindol-3akarboxylátu ve formě světle žluté pěny, která se použije v následujícím kroku.
Β Β Β * · φ Β · Β ·« * ·
Krok Β
Směs 3,2 ml trifluormethansulfonové kyseliny a 3 ml dichlormethanu se přikape k roztoku 2,2 g methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS)2 -benzyl- 7-hydroxy-7 - (2-methylfenyl) - 4 -fenyloktahydroisoindol3a-karboxylátu v 20 ml dichlormethanu a teplota se udržuje okolo 0 °C. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě okolo 0 °C a 20 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se ochladí na 0 °C. Přidáním normálního roztoku hydroxidu sodného se pH roztoku zvýší na 8. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se třikrát 50 mi dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se třikrát 100 Ml destilované vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 1,9 g methyl {3aRS,4SR)-2-benzyl-7 -(2-methylfenyl) -4-feny11,3,3a,4,5,6hexahydroisoindol-3a-karboxylátu ve formě oleje, který se bez dalšího čištění použije v následujícím kroku a má následující charakteristiky:
^-NMR spektrum (250 MHz, deuterochloroform s přidáním několika kapek perdeuterooctové kyseliny, δ v ppm) : 1,90 (mt,
IH, IH skupiny CH. na 5), 2,17 (s, 3H, ArCH3) , 2,40 až 2,55 (mt, 2H, druhý H skupiny CK2 na 5 a IH skupiny CH. na 6) , 2,66 (mt, IH, druhý H skupiny CH2 na 6), 3,08 (dd, J = 11 a 2,5 Hz,
IH, CH na 4), 3,32 (mt, IH, IH skupiny CH. na 1), 3,63 (s, 3H,
COOCH3) , 3,60 až 3,70 (mt, IH, IH skupiny CH, na 3) , 3 ,75 (d, J
= 11,5 Hz, druhý H skupiny CH. na 1) , 3,92 (d, J = 10 Hz, druhý
H skupiny CH. na 3) , 3 , 98 a 4,32 (2 d, J = 11 Hz, vždy IH,
NCH2Ar) , 6,90 až 7,40 (mt, 14H, aromatické H fenylové skupiny,
aromatické H benzylové skupiny a aromatické H 2-methylfenylové skupiny).
135
4404 * 4 4 4 44
Krok
Směs 5,8 ml· .trifluormethansulfonové kyseliny a 5 ml dichlormethanu se přikape k roztoku 1,9 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)2-benzyl-7-(2-methylfenyl}-4 -fenyl-1,3,3a,4,5,6-hexahydroisoindol-3a-karboxylátu v 50 ml dichlormethanu při 0 °C.Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolo 0 °C a potom 96 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se ochladí na 0 °C. Přidáním normálního roztoku hydroxidu sodného se pH zvýší na 8. Organická vrstva se oddělí, promyje se 100 ml destilované vody ď ICO iTii iiásycěuelio vodného roztoku culonj-cíu sodnčhů/ susi se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (95/5 obemově). Získá se 0,85 g methyl {3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl4,9-ethano-9 -(2-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxyláru ve formě oleje, který se použije v dalším kroku.
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku E příkladu 1, ale z 0,85 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -2-benzyl-4,9-ethano- 9-(2-methylfenyl )-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 0,3 7 g mravenčnanu amonného a z 0,15 g 10% (hmotnostně) palladia na aktivním uhlí, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově) získá 0,6 g methyl (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS)-4,9-ethano-9-(2-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bezbarvého oleje, který se použije při další syntéze.
·♦ ····
136
Krok E
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 0,6 g methyl (3 aRS,4SR,9S R,9aRS) -4,9-ethano- 9 - (2-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 0,31 g 2-(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny a z 0,15 ml oxalylchloridu, se po čistění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově) získá 0,51 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]n t η .v,Ί -3 -, -, λ n Ql-.r-l-.-U· > \ lil1,- .. 1 Ly . .γ _ A- , J , , Ί , 1 L i J, '_L .
3a-karboxylátu ve fromě bílé pěny, která se použije při další syntéze.
Krok F
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 0,51 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(2-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylátu v 1,5 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 15 ml ethanolu, po rekrystalizaci z isopropanolu získá 0,22 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2- [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] - 9 -(2-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, která má následující charakteristiky:
- teplota tání: vyšší než 260 °C
H-NMR spektrum (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 120 °C, δ v ppm) : 1,15 až 1,50 a 2,05 až 2,35 (2 mt, vždy 2H, CH2CH2) , 2,25 (s, 3H, ArCH3), 3,13 (dd, J = 12 a 9 Hz,
IH, IH skupiny CH2 na 1), 3,31 (široký d, J = 12 Hz, IH, druhý H skupiny CH.na 1), 3,44 (mt, IH, CH na 4), 3,60 a 4,05 (v tomto pořadí d a d (široký), J = 12,5 Hz, vždy IH, CH2 na 3), ·· ft· a * ·« ftftftft
137 a* ·· * · ι * a aa
3,75 (s, 3H, ArCCHj) , 5,54 a 5,69 (2 s, vždy IH, =CH2), 6,62 (široký d, J = 7,5 Hz, IH, H na 8', 6,90 až 7,45 (mt, 11H, H na
5, H na 6, H na 7, aromatické H 2-mechoxyfenylové skupiny a aromatické H 2-methylfenylové skupiny).
Příklad 39
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl)nropenoyl]-9-[(4-trifluormethyl)fenyl]-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu
0,8 g hořčíkových hoblin se přidá k 7,2 g 4-(trifluormethyl)brombenzenu v 40 ml suchého diethyletheru. Reakční směs se spontánně 10 minut vaří a potom se zahřívá 20 minut k varu. Reakční směs se potom ochladí a během 15 minut se při 10 ŮC přidá roztok methyl (3aRS,4SR,7aRS) -2-benzyl-7-oxo-4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu v 40 ml suchého diethyletheru. Reakční směs se míchá 10 minut při těplotě okolo 10 °C a potom se nalije do 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se třikrát 75 ml diethyletheru. Organické vrstvy se spojí, promyjí se postupně třikrát 75 ml destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým v přítomnosti 3S aktivního uhlí a odpaří se za sníženého tlaku. Po krystalizací z 25 ml pentanu se získá 5,2 g methyl ( 3aRS,4SR,7RS,7aRS)-2-benzyl- 7-hydroxy-7 - ((4 -tri fluormethyl) fenyl]-4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu ve formě béžové pevné látky, která má následující charakteristiku:
teolota tání
164 °C.
0*00
138 ·· ·· 00 w · · · · 0 • · · 0 · 0 00 • · 0 0 0 «0 00 00 00
Krok B g methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS) -2-benzyl-7-hydroxy-7 -[(4 tri fluormethyl)fenyl] - 4 - fenyloktahydroisoindol- 3 a -karboxylátu se přidají k 20 ml trifluormethansulfonové kyseliny ochlazené na teplotu okolo 0 °C. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolo 20 °C a potom se ochladí na teplotu okolo 10 °C. Potom se přidá 50 ml destilované vody a přidáním 3 0% vodného roztoku hydroxidu sodného se pH zvýší na 8 až 9, teplota se pomocí lázně obsahující ethanol a suchý led stále udržuje mezi lú až 15 ύύ. vodná vrstva se oddělí a extrahuje se třikrát 7b ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se třikrát 75 ml destilované vody, suší se nad síranme hořečnatým v přítomnosti 3S aktivního uhlí a odpaří se za sníženého tlaku.
Po krystalizací z petroletheru se získá 3,4 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9-[(4-trifluormethyl)fenyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoíndol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiku:
- teplota tání: 132 °C.
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku E příkladu 1, ale z 3,4 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzy1-4,9-ethano-9-[(4-trif1uorme thyl)fenyl1 -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol- 3akarboxylátu, z 1,3 g mravenčnanu amonného a z 10% (hmotnostně) palladia na aktivním uhlí, se získá 2,2 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9- (4 - trifluormethylfenyl)2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání 172 °C.
*· ···»
9 ·· ·« ·« «·· ···· • «·· · » ··* · ·« » • ·«· ·» ·· <*· ·* • ····· · · *··· ··· *· ·· ·· ··
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 1,4 g methyl ( 3aRS,4 SR,9SR,9aRS)- 4 ,9-ethano-9- [(4 - trifluormethylJfenyl ] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 0,62 g 2-(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,94 ml triethylaminu a z 0,3 ml oxalylchloridu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cykiohexan/ethylacetát (50/50 objemově) a po krystalizaci z diisopropyletheru získá 1,3 g methyl / “5 a P C díl1 CCD Q zi C C — Δ Q-cí-nsrn-? - Γ 0 — ( 0 — mo ^nv’. z -F » γί λ γΊ \ rty+iT+ísmcťl 1 — \ J - l s — — — |_ «-1 .i·.'- -- j
9- (4 - trifluormethyl)fenyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, který má následující'charakteristíky:
- teplota tání = 163 °C.
^-NMR spektrum (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při
teplotě 100 °C, δ v ppm) : 1,45, 1,72 a 1,95 až 2,25 (3 mt,
v tomto pořadí 1H, 1H a 2H, CH3CH3) , 3,20 až 3 ,45 (mt, 3H, CH2
na 1 a CH na 9a), 3,48 (mt, 1H, CH na 4), 3,55 (s, 3H, COOCHj) ,
3,61 a 4,11 (v tomto pořadí d a d (široký), J = 12,5 Hz, vždy
1Η, CH2 na 3 ) , 3,70 (s, 3H, ArOCH-j) , 5,55 a 5,68 (2 s, vždy 1H,
=CH2) , 6,36 (široký d, J = 7,5 Hz, 1H, H na 8) , 6,90 až 7,40
(mt, 7H, H na 5, H na 6, H na 7 a are matické H 2-
methoxyfenyl ové skupiny), 7,59 a 7 ,83 (2 široké d, J = 8 Hz,
vždy 2H, aromatické H 4-trifluormethylfenylové skupiny) .
Příklad 40
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl) propenoyl]-9-[(4 - trifluormethyl)fenyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Podle postupu popsaného pro reakci v příkladu 2, ale z 1,1 g methyl (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2- [2- (2-methoxyfenyl)propenoyl] - 9 - Π 4-trifluormethyl)fenyl] -2 ,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 9,8 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 20 ml methanolu, se po krystalizací z diisopropyletheru, acidobaziké úpravě a rekrystalizaci z 8 ml isopropylacetátu získá 0,65 g (3aR3,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl] -9- [(4 - trifluormethyl)fenyl] 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 153 °C.
Příklad 41
Izolace pravotočivého enantiomeru (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] - 9 - [ (4-trifluormethyl)fenyl]-2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro-IK-benzo[f ]isoindol-3akarboxvlové kyseliny g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-[(4 -trifluormethyl)fenyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, získané v příkladu 40, se rozdělí na chirální silikagelové koloně obsahující N(3,5-dinitrobenzoyl) - (R) -fenylalaninové rouby, ve čtyřech postupných nástřicích a za eluce směsí n-heptanu, dichlormethanu a ethanolu (50/50/1 objemově). Jímá se první eluovaná frakce (retenční čas 31 minut) a po odpaření za sníženého tlaku se získá 5 g pravotočivého enantiomeru (3aRS,4SR, 9SR,9aRS) -4,9ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-[(4-trifluormethyl)fenyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 228 °C
- hmotové spektrum (ΞΙ) : M/Z = 547 (M') ·» «Φ • φ φ · Φ · ·
ΦΦΦΦ « ΦΦΦΦ φ • Φ ΦΦΦΦ
- optická otáčivost: [ct] nol)
1 + 63,1 +/- 1,2
ΦΦΦ φ φ φφ φφ φφ < *
0,5, methaChirální stacionární fáze obsahující N-(3,5-dinitrobenzoyl)(R)-fenylalaninové rouby se může připravit podle postupu uvedeného v příkladu 3, N-(3,5-dinitrobenzoyl)-(S)-fenyialaninu N-(3,5-dinitrobenzoyl)-(R)-fenylalaninem.
Příklad 42
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 - (2-methoxyfenyl) propenoyl] - 9 - [(4-trifluormethvl)fenyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydroΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridyImethyl)karboxamidu
0,24 ml 3-(aminomethyl)pyridinu, 0,46 g hydrochloridu 1-ethyl3 -[3 -(dimethylamino)propyl]karbodiimidu a 0,16 g hydrátu N-lhydroxybenzotriazolu se postupně přidá k roztoku 1,1 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -9 - [ (4 -trifluormethyl)fenyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny v 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě okolo 20 °C. Organická vrstva se třikrát promyje 10 ml destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po rekrystalizaci z 15 ml isoprcpanolu se získá 0,95 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9 -ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] 9 - [ (4-tri fluormethyl)fenyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IK-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu, který má následující charakteristiku:
teplota tání = 214 °C.
« · » · · ·
142
Příklad 43
Příprava ( 3 aRS,4 SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 - (2 -methoxy fenyl) propenoylJ - 9 - [(4 -t ri fluormethyl)fenyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroÍH-benzo[f]isoindol-3a-N'-benzoylkarbohydrazidu
0,16 g benzoylhydrazinu, 0,23 g hydrochloridu l-ethyl-3- [3(dimethylamino)propyl]karbodiimidu a 81 mg hydrátu N-l-hydroxybenzotriazolu se postupně přidá k roztoku 0,55 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]9 - [ (4 - trifluormethyl)fenyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se filtruje přes fritu. Sraženina se promyje postupně třikrát
1.5 ml dichlormathanu a potom třikrát 2,5 ml destilované vody. Získá se 0,34 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2-(2-methoxyfenyl )propenoyl]-9-[(4-trifluormethyl}fenyl]-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-N'-benzoylkarbohydrazidu, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 275 °C.
H-NMR spektrum (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 110 °C, δ v ppm): 1,44, 1,70, 2,01 a 2 ,18 (4 mt, vždy ÍH, CH.CH.) , 3,20 až 3,40 (AB, 2H, CH2 na 1), 3,55 až 3,85 (mt, 3H, ÍH skupiny CH. na 3, CH na 9a a CH na 4) , 3,72 (s, 3H,
ArOCH,) , 4,36 (široký d, J = 12,5 Hz, ÍH, druhý H skupiny CH2 na 3), 5,57 a 5,70 (2 s, vždy ÍH, =CH.) , 6,34 (široký d, J =
7.5 Hz, ÍH, H na 8), 6,85 až 7,60 (mt, 10H, H na 5, H na 6, H na '7, aromatické H v meta polohách benzoylkarbohydrazidové skupiny, aromatické H v para poloze benzoylkarbohydrazidové skupiny a aromatické H 2-methoxyfenylové skupiny), 7,60 a 7,85 (2d, J = 8 Hz, vždy 2H, aromatické H 4 - tri f luormethyl fenylové skupiny), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H, aromatické H v ortho polohách • « »» benzoylkarbchydrazidové skupiny), 9,66 a 9,91 (2 široký s, vždy
1K , CONKNHCO) .
Příklad 44
Příprava (3aR5,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 - (2-methoxyfenyl) propenoyl] - 9 -(4 - tri fluormethylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-N'-fenylkarbohydrazidu
0,12 ml fenylhydrazinu, 0,23 g hydrochloridu 1-ethyl-3 - [3(dimethylamino)propyl)karbodiimidu a 81 mg hydrátu N-l-hydroxy1 benzotriazolu se postupně přidá k roztoku 0,55 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl)9-(4-trifluormethylfenyl)-2,3, 3a, 4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo [f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě okolo 20 °C. Reakční směs se zředí 15 ml dichlormethanu, promyje se třikrát 10 ml destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým v přítomnsoti 3S aktivního uhlí a odpaří se za sníženého tlaku. Po rekrystalizaci z 10 ml isopropanolu se získá 0,21 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-{4-trifluormethylf enyl ) - 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f1isoindol-3a-N'fenylkarbohydrazidu, který má následující charakteristiky:
- teplota tání: 226 °C.
^-NMR soektrum (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 110 °C, 5 v ppm) : 1,44, 1,69 a 1,95 až 2,25 (3 mt, v tomto pořadí IH, IH a 2H, CH2CH2) , 3,20 až 3,45 (AB, 2H, CH2 na 1), 3,52 a 4,26 (v tomto pořadí d a d (široký), J - 12,5 Hz, vždy IH, CH2 na 3) , 3,63 (mt, IH, CH na 9a) , 3,69 (s, 3H,
ArOCHj , 3,75 (mt, IH, CH na 4), 5,55 a 5,68 (2 s, vždy IH, = CH2) , 6,35 (široký d, J = 7,5 Hz, IH, H na 8), 6,60 (d, J =
7,5 Hz, 2H, aromatické H v ortho polohách fenylkarbohydrazidu), ·« ·«··
144
6,70 (t, J = 7,5 Hz, IH, aromatické H v para poloze fenylkarbohydrazidu) , 6,90 až 7,45 (mt, 10H, H na 5, H na β , H na 7, aromatické H v meta polohách fenylkarbohydrazidu, aromatické H 2-methoxyfenylové skupiny a ArNH), 7,61 a 7,82 (2d, J - 8 Hz, vždy 2H, aromatické H 4-trif luormethylf enylové skupiny), 9,52 (široký s, IH, CONH).
Příklad 45
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyf enyl) propenoyl]-9-(2-naftyl)-2,3 , 3a,4,9,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu
Krok A
21,4 g hydrátu hydrazinu se přidá k roztoku 40 g methyl 2benzyl- 7-oxo-4 -fenyloktahydroisoindol- 3a-karboxylátu, získaného v kroku B příkladu 1, v 300 ml ethanolu a potom se reakční směs zahřívá 2,5 hodiny k varu. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek převede do vody a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření za sníženého tlaku se získá 38,73 g (93 %) methyl (3aRs,4SR,7aRS)-2-benzyl-7hydrazono-4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu ve formě hnědého oleje, který má následující charakteristiky:
- hmotové spekt rum (El) : M/Z = 377 (Mý
- IČ spektrum ( v roztoku v dichlormethanu):
3400 cm1 n NH
3030 , 3060, 3C45 , 3030 cm'1 n CH, aromatické
2950 , 2300 cm'1 n CH, alifatické
2730 cm 1 n CH , N(CHý3
1720 cm 1 π C=0, methylester
1605 , 1495 , 1455 , 1435 cm * dýchání aromatického
1435 cm'L d3 CH3, methylester
1220 cm
145 π O -C = O, mechylesí «0 00 • 0 0 9 9 0 0 v «000 9 90 ·
Krok B
52,07 g jódu, rozpuštěného v tetrahydrofuranu, se přikape k roztoku 37,75 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-7-hydrazono4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu v 200 ml tetrahydrofuranu a 43 ml triethylaminu. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Organická vrstva se oddělí, postupně se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (95/5 objemově). Získá se 22,25 g (47 %) methyl (3aRS,4SR,7aRS) - 2-benzyl-7-íodo-2,3,3a,4,5,7ahexahydro-lH-isoindol-3a-karboxylátu ve formě žluté pastovité pevné látky, která má následující charakteristiky·.
- hmotové spektrum (El) : M/Z - 473 (M*)
- IČ spektrum (roztok v tetrachlormethanu);
3080 , 3060, 3030 cm'1 n CH, aromatické
2925 , 2800 cm*' n CH, ali Eatické
2730 cm'1 n CH, N { CH:) 3
1730 cm*1 n c=o. methylester
1600, 1495, 1455, 1435 cm1 dýchá ní aromatického
1435 cm': d3 ch3, methylester
1210 cm'' n o-c= 0, methylester
700 cm1 g CH, aromatické
Krok C
240 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia a potom roztok 0,69 g 2-naftylbornové kyseliny, izolované ve formě trimerního anhydridu, v 20 ml methanolu se přidá k roztoku 2 g methyl
9
4«
9 999
146 »> * · • 9 9
I 4 4 44«
4 (3aRS,4SR,7aRS) -2-benzyl- 7 -iodo-4-fenyl- 2,3,a,4,5,7a-hexahydroisoindol-3a-karboxylátu v 40 ml toluenu. Přikape se 45 ml 2N vodného roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se zahřívá 4 hodiny k varu. Po ochlazení se přidá 80 ml vody a 60 ml ethylacetátu. Organikcá vrstva se oddělí, promyje se vodou do neutrální reakce a suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově). Získá se 1,33 g (67 %) methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-7-(2-naftyl)-4-fenyl2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1H-isoindo1 - 3a-karboxylátu ve formě bílé pěny, která má následující charakteristiku:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 473 (M') .
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 38, ale z 1,66 g methyl (3aR3,4SR,7aRS)-2-benzyl-7-(2-naftyl)-4-fenyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1H-isoindol-3a-karboxylátu a z 1,9 ml trifluormethansulfonové kyseliny rozpuštěné v 20 ml suchého dichlormethanu, po 4 hodinách při teplotě místnosti, se po čistění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (95/5 objemově) získá 1,22 g (51 %) bílé pěny, která zejména obsahuje (podle kvantitativního určení pomocí NMR asi 90 %) methyl
s.
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9 -(2-naftyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, který se použije v další syntéze a má následující charakteristiky:
- 1H-NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 1,40 až 2,00 a 2,52 (2 mt, vždy 2H, CH3CK2), 2,20 az 2,40 (mt, 2H, 1H skupiny CH2 na 1 a 1H skupiny CH; na 3) , 2,68 (široký d, J = 10 Hz, 1H, druhý H skupiny CH3 na 1) , 3,21 (široký d, ,J = ·« ·
147 ·· · · ·« · * • · · · · · · · »··« · ···* « · · • « · · a ft · »»«·· ·· * · ·· ·*
Hz, druhý H skupiny CH. na 3), 3,31 a 3,67 (d, J = 12,5 Hz, 2H,
NCH.Ar) , 3,36 (mt, ÍH, CH na 9a), 3,45 (široký s, ÍH, CH na 4) ,
3,58 (s, 3H, COOCHj), 6,61 (široký d, J = 7,5 Hz, ÍH, H na 8),
6,91 až 8,00 (mt, 15H, H na 5, H na 6, H na 7, aromatické H naftylové skupiny a aromatické H benzylové skupiny).
Krok E
1,2 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 2-benzyl4,9-ethano-9 -{2-naftyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, rozpuštěného v 50 ml methanolu a 2 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu se míchá v přítomnosti 115 mg (hmotnostně) palladia na aktivním uhlí 5 hodin při 50 °C ve vodíkové atmosféře. Po odfiltrování katalyzátoru se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získá se 0,96 g (91 %) hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 4,9-ethano-9 -(2-naftyl )-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu ve formě béžového prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání > 260 °C
- hmotové spektrum (ΞΙ): M/Z = 333 (Mj .
Krok F
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 0,96 g hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9 -(2-naftyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-beri zo[f]isoindol- 3 a-karboxylátu, z 0,41 g 2-(2-methoxyfenyl) propenové kyseliny, z 0,2 ml oxalylchloridu a z 0,64 ml triethylaminu rozpuštěného v 60 ml dichlormethanu se po 20 hodinách při teplotě místnosti a po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400} za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově) získá 1,15 g (78 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS} -4,9 ethano-2 -[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(2-naftyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu ve bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 140-142 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 473 (M') .
• 0 · «0. 4 0 · * formě
Příklad 46
Příprava sodné soli (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 -[2 -(2 methoxyfenyl)propenoyl]- 9 -(2-naftyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroIH-benzo [f3isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z i ,15 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9- (2-naftyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3akarboxylátu po 5 hodinách varu v 6,3 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 40 ml ethanolu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230400) za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5 objemově) a potom pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie na C18 Walters roubované silikagelové koloně za eluce směsí vody a acetonitrilu (70/30 objemově) získá 50 mg (4,8 %) sodné soli (3aRS,4SR,9SR,SaRS)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] 9-(2-naftyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3akarboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání > 260 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 52 9 (M') .
Příklad 47
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]- 9 -(5-methyl-2 -thienyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro- IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu
149 • · 0 0
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 31, ale z 2 g methyl (3aR3,43R,93R,3aR3) -2-benzy1-7-oxo- 4 - i enyloktahydroisoindol-3akarboxylátu, z 0,8 ml 2-methylthiofenu a z 3 ml trifluormethansulfonové kyseliny v 30 ml dichlormethanu po 5 hodinách při teplotě místnosti, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově) získá 0,49 g methyl (3aR3,4SR,9SR, 9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano- 9 - (5-methyl -2 -thienyl) 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo Γf1 isoindol-3a-karboxvlátu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- 1H-NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 1,14,
1,66 a 2,35 až 2,55 (3 mt, v tomto pořadí 1H, 1H a 2H, CH2CH2) ,
2.29 a 3,18 (d, J = 10 Hz, vždy 1H, CH2 na 3), 2,35 až 2,55 a 3,00 (v tomto pořadí mt a d, J = 10 Hz, vždy 1H, CH2 na 1) , 2,52 (s, 3H, ArCH3) , 3,10 (široký d, J - 8 Hz, 1H, CH na 9a) ,
3.30 až 3,40 (mt, 2H, H na 4 a 1H skupiny NCH2Ar) , 3,54 (s, 3H, COOCH3) , 3,74 (d, J = 12,5 Hz, 1H, druhý H skupiny NCH2Ar) , 6,71 (mt, 1H, H na 8) , 6,71 a 6,74 (v tomto pořadí mt a d, J = 4 Hz, vždy 1H, aromatické H thienylové skupiny), 6,95 až 7,45 (mt, 8H, H na 5, H na 6, K na 7 a aromatické H benzylové skupiny).
Krok B
Roztok 0,48 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -2-benzyl-4,9-ethano-9(5-methyl-2 -thienyl) -2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-1H-benzo[f] isoíndol-3a-karboxylátu a 0,17 ml vinylchlorformiátu v 25 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnostilS hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí pomocí velmi rycjlé chromatografie na silikagelu za eluce směsí cyklohexan a ethylacetát (85/15 objemově), za získání 0,37 g
150 • · * * pěny, která se znovu rozpustí v 7 ml methanolu .’*Po£óm sé přidá 1,65 ml normálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se tři hodiny zahřívá k varu. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rekrystali zuje ze směs {50/50 objemově). Získá se 0, (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) -4,9ethano 2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-IH-ben formě světle zelené pevné charakteristiky:
- teplota tání = 226-230 °C u Λ 1 _ _ _____/ 7-, T \ nx-Zr-T
V t: £> U C fs. L, J_ LU LL \ ± / : 1*1/ =
L isopropanolu a isopropyletheru 3 g (70 %) hydrochloridu methyl
-9-(5-methyl-2-thienyl)ίο[f] isoindol-3a-karboxylátu ve látky, která má následující
53 (M’) .
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 0,58 g hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(5methyl-2-thienyl) - 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f]isoindoi3a-karboxylátu, z 0,27 g 2-(2methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,13 ml oxalylchloridu a z 0,42 ml triethylaminu rozpuštěného v 35 ml dichlormethanu po 20 hodinách při teplotě místnosti se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (80/20 potom 60/40 objemově) získá 0,53 g (69 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2 -(2 -methoxyfenyl)propenoyl]9- (5-methyl- 2 -thienyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě světle béžového prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 112-115 °C
- hmotové spektrum (El): M/Z = 513 (Mj , • · « · * «
151 « · * · » · · • · * »·· · · « • ··« · · · « *·· « · « · · · · «·»··« · * 4« ·*
Příklad 48
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 - (2 - methoxyfenyl)propenoylj - 9 - (5-methyl - 2 -thienyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo [f] isomdol-3a-karboxylové kyseliny
Podle postupu uvedeného v příkladu 2, ale z 0,4 5 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 4 ,9-ethano- 2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(5-methy1-2-thienyl}-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu po 5 hodinách varu v 2,6 ml normálního roztoku hydroxidu sodného a 15 mi ethanolu, se po čištění pomocí rekrystalizace z d isopropyletheru získá 285 mg (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(5-methyl-2-thienyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo [f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny ve formě světle béžové pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 164-166 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 4 99 (M‘) ,
Příklad 49
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR, 9aRS)-9-(4-bromfenyl)-4,9-ethano2 [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo [f ] isomdol-3a-karboxylátu
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 45, ale z 1 g methyl (3aRS,4 SR,7aRS) - 2-benzyl- 7 -iodo-4 -fenyl-2,3,a,4,5,7a hexahydroisoindol-3a-karboxylátu v 20 ml toluenu, ze 120 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia, z 0,46 g 4-bromfenylboronové kyseliny v 10 ml methanolu a z 15 ml 2N vodného roztoku uhličitanu sodného po 18 hodinách varu se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově) získá 0,77 •· ···♦ • · • 4 44
152 • · ♦· • 4 4 ·*4 4 « a · 4 4 g (73 '%) methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-7-(4-bromfenyl)-4fenyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1H-isoindol- 3 a -karboxylátu ve formě bílé pěny, která má následující charakteristiku:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 502 (M‘) .
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 38, ale z 0,77 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)- 2-benzyl- 7 - (4-bromfenyl) -4 -fenyl2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1K-isoindol-3a-karboxylátu a z 1,18 ml trifluormethansulfonové kyseliny v 20 ml dichlormethanu po 18 hodinách při teplotě místnosti se získá 0,71 g (92 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-9 -(4-bromfenyl)-4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě béžového prášku, který se použije při další syntéze a má následující charakteristiky:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 502 (M*) .
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku B příkladu 47, ale z 0,71 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-9-(4-bromfenyl)-4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-isoindol-3a-karboxylátu a z 0,4 ml vinylchloroformiátu po 72 hodinách· při teplotě místnosti v 20 ml dichlormethanu a po přidání 40 ml methanolu a 5 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a 3 hodinách varu a krystalizaci z diisopropyletheru se získá 0,45 g (77 %) hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aR3)- 9 -(4-bromfenyl) -4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílých krystalu, které mají následující charakteristiku:
- hmotové spektrum (El) ; M/Z = 412 (M*) .
153 «··· • « • · ·· » · · • · «*·
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 0,4 5 g hyÚLOchlor idu methyl { 3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (4-bromfenyl) -4,9 ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 0,21 g 2-(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,10 ml oxalylchloridu a z 0,33 ml triethylaminu rozpuštěného v 30 ml dichlormethanu po 22 hodinách při teplotě místnosti se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově) získá 0,25 g (40 %) methyl (3aRS,45R,32R, bromfenyl)-4,9-ethano-2[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě světle béžového prášku, který má následující charakteristiky :
- teplota tání = 190-192 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 572 (M*) .
Příklad 50
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-bromfenyl)-4,9-ethano-2-[2(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 0,19 g methyl (3aRS,4 5R,95R,9aRS)-9-(4-bromfenyl)-4,9 -ethano-2(2 -(2 -methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol3a-karboxylátu po 3 hodinách varu v 0,44 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a v 10 ml ethanolu se po čištění pomocí krystalizace z diisopropyletheru získá 120 mg (66 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 -(4-bromfenyl) -4,9-ethano-2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol·· • »
154 * 4
4 • »4 4
3a-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné následující charakteristiky:
látky, k;
e ra ma
- teplota tání = 169 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 553 (M‘) .
Příklad 51
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9-(3,4-dichlorfenyl)-4,9-ethano-2[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku příkladu 39, ale z 3,6 g 3,4dichlorbrombenzenu, z 0,4 g hořčíkových hoblin v 20 ml diethyletheru a z 2,9 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-7-oxo-4fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu v 20 ml diethyletheru, se po rekrystalizaci z 35 ml isopropanolu získá 1,3 g methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS) - 2-benzyl- 7 - (3,4 -dichlorfenyl) - 7-hydroxy-4 fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 144 °C.
Po odpaření filtrátu do sucha a krystalizaci z diisopropyletheru je možné získat dalších 0,6 g produktu. Po čištění tohoto druhého filtrátu pomocí velmi rychlé chromatografie na
silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohe-
xan/ethylacetát (SC/20 objemově) se může získat, po krys -
talizaci z diisopropyletheru, dalších 0,25 g produktu.
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku D příkladu 1, ale z 1,2 g
methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS)-2-benzyl-7- (3,4 -dichlorfenyl) -7hydroxy-4-fenyl-1,3,3a,4,5,6-hexahydroisoindol-3a-karboxylátu, z 3 ·* ·· • · * • · ·
155
ml trifluormethansulfonové kyseliny a z 45 ml dichlormethanu, se získá 1,1 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -2-benzyl-9 - (3,4di chlor fenyl - 4,9 - ethano - 2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro - IH-benzo [ f ] isoindol·-3 a-karboxylátu ve formě bílé pěny, která se použije v následující syntéze.
Krok C
0,18 ml vinylchloroformiátu se přidá k roztoku 0,7 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 2-benzyl-9-(3,4-díchlorfenyl) -4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu v
7,5 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá okolo 20 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 7,5 ml methanolu. K tomuto roztoku se přidá 14 ml roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do 2 5 ml dichlormethanu a 2 0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se potom oddělí a extrahuje se dvakrát 15 ml diethyletheru. Organické vrstvy se spojí, promyjí se třikrát 15 ml destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (80/20 objemově) a krystalizací z 5 ml diisopropvletheru se získá 0,21 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9(3,4 -dichlorfenyl) -4,9-ethano-2 , 3 , 3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiku:
teplota tání
185 °C.
• *
4· ·* »··«
156 ·· ·♦ • ♦ · • · ···
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 0,2 g methyl (3aRS,4SR,95R,9aRS)- 9 - (3,4-dichlorfenyl)-4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 0,1 g 2 - (2-methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,04 ml oxalylchloridu a z 0,14 ml triethylaminu, se po krystalizací z diisopropyletheru získá 0,19 g methyl· (3aRS,4SR,9SR, 9aRS) - 9 - (3,4 dichlorfenyl)-4,9-ethano-2-(2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-IH-benzo[f] isoindol- 3a-karboxylátu ve f or ΓΓ.θ b r ]_ é pevné ]_ s t ky t k t θ r η γρ.θ. ná ξ 1 o bii J ící cb.Hzcs.ktsristrku:
- teplota tání = 150 °C.
Krok E
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 0,16 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9-(3,4-dichlorfenyl) -4,9-ethano-2- [2- (2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 1,4 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 3 ml methanolu, se po rekrystalizaci z 2,5 ml isopropylacetátu získá 0,1 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (3,4 dichlorfenyl) -4,9-ethano-2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, která má následující charakteristiku:
teplota tání = 168 °C.
Příklad 52
Příprava methyl ( 3aRS , 4SR,'9SR, 9aRS) - 9- (4-chlor fenyl) -4,9 ethano-2 -[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroIH-benzc[f]isoindol-3a-karboxylátu • fl fl· fl ·· I • ·· 1
157 »· fl··» • · fl · ·· • fl flfl · · fl flflflfl
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 1, ale z 9,58 g 4„hl V. ., . ~ 1 O ~ 1__.11.-··_____< !__>_ t J Ί — ~ X- 1---7 z_ x f z, <-) nul <> xjs.<j v y lí i i iud _l n i o. i > t i y me u i iy 1 (3aRS,4SR,7aRS) - 2-benzyl- 7 -oxo- 4 -fenyloktahydroisoindol- 3a karboxylátu, se po rekrystalizaci z 25 ml isopropanolu získá 7,9 g methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS)-2-benzyl-7-(4-chlorfenyl)-7hydroxy-4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiku:
- teplota tání: 189 °C.
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku D příkladu 1, ale z 7,5 g methyl (3aRS,4SR,7RS,7aSR)-2-benzyl- 7 -(4-chlorfenyl)- 7-hydroxy4-fenyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydroisoindol-3a-karboxylátu, z 25 ml trifluormethansulfonové kyseliny a z 80 ml dichlormethanu se po krystalizací z 100 ml isopropanolu získá 6,35 g methyl {3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-9-(4-chlorfenyl)-4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
teplota tání = 142 °C.
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 51, ale z 2,29 g methyl (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) - 2-benzyl-9-(4 -chlorfenyl) -4,9-ethano -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu a z 0,98 ml vinylchloroformiátu v 7,5 ml dichlormethanu a potom reakcí meziproduktu zředěného 25 ml methanolu s 8,5 ml šestinormálního chlorovodíku v dioxanu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí dichlormethan/methanol (98/2 objemově) získá 0,8 g
158 ·» · • ·
I · · · · *· ·· • » · methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (4 -chlorfenyl)-4,9-ethano-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, který se použije při další syntéze.
Krok D
Podle postupu uvedeného v kroku G příkladu 1, ale z 0,75 g methyl (3aRS , 4SR, 9SR,9aRS)-9-(4-chlorfenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 0,36 g 2 - (2-methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,17 ml oxalylchloridu a z 0,57 ml triethylaminu, se získá 0,8 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (4-chlorfenyl) - 4,9-ethano-2 - [2- (2-methoxyf enyl )propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylátu, který má následující charakteristiky:
teplota tání = 90 °C.
Příklad 53
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS}-9-(4-chlorfenyl)-4,9-ethano-2 - [2 (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 0,7 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 -(4-chlorfenyl) -4,9-ethano-2-[2 -(2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo(f]isoindol3a-karboxylátu, z 2 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 30 ml ethanolu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí dichlormethan/methanol (98/2 objemově) získá 0,45 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(4 -chlorfenyl) -4,9-ethano-2- [2- (2-methoxyf enyl )propenoyl] -2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylové kyseliny, která má následující charakteristiky:
- teplota tání: asi 160 °C.
·· ·«·« ·· ·· ·» ♦· • · · · * « *··· ···· ♦ ··· · · · · » · · · · · · * «·· ·· • «···· · « ··»* ··· ·· ·< · ··
159
Příklad 54
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4 ,9-ethano- 2 - [2 -{2methoxyfenyl) nrnnpnnvl 1 - 9 - l 4 - mp C hn - 3 - mt- Hwl f řsnvl 'i _ o τ τ = δ q i a ,·λ _
4. k - · - - - - _* ---J — > *- / -- / - t * r ' ! * *— ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 31, ale z 2 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-7-oxo-4-fenyloktahydroisoindol-3akarboxylátu, z 2 g 2-methylanisolu a z 2,9 ml trifluormeťnan•sulfonové kyseliny v 30 ml dichlormethanu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan ethylacetát (90/10 objemově) získá 2,3 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -2-benzyl-4,9-ethano-9 - (4-methoxy-3 methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol- 3akarboxylátu ve formě bílé pěny, která se použije v následující reakci.
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku E příkladu 1, ale z 2,3 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -2-benzyl-4,9 -ethano-9 -(4-methoxy-3 methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1K-benzo[f]isoindol-3akarboxylatu, z 0,93 g mravenčnanu amonného a z 0,5 g 10% palladia na aktivním uhlí, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí dichlormethan/methanol (99/1 objemově) rekrystalizací z 20 ml isopropanolu získá 0,5 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano9-(4-methoxy-3-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]lsoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teploca tání =
123 °C.
·· · · k · · k · · · * »« ·«· l · · • · »·
160
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 1,1 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano- 9 - (4-rnethoxy-3methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f] isoindol- 3a-karboxylatu, z 0,52 g 2 -(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny, 0,25 ml oxalylchloridu a z 0,82 ml triethylaminu, se po čištěni pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsi dichlormethan/methanol (99/1 objemově) a rekrystalizaci z 5 ml isopropanolu získá 0,85 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9 -ethano-2 - [2 - (2methoxyfenyl)propenoyl] 9- (4-rnethoxy-3-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lK-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, který má následující charakteristiku:
- teplota tání = 125 °C.
Krok D
Podle postupu uvedeného v příkladu 2, ale z 0,8 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9- (4-rnethoxy-3-methylfenyl)-2,3, 3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 2,25 ml pětinormálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 40 ml ethanolu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230400) za eluce směsí dichlormethan/methanol (97,5/2,5 objemově) získá 0,45 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]- 9-(4-rnethoxy-3-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny ve formě amorfní bílé pevné látky.
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 523 (M') ··
161
Příklad 55 · *t·· ·· ·· • · t · · · • ··« ♦ · ··· • » · · · · * · · · · »·*···· ♦ · ··
Příprava methyl <3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl·)propenoyl] - 9 - (3 -indolyl) -2,3,3a,4,9,5a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylátu
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 31, ale z 3,63 g methyl (3aRS,4SR,7aRS) -2-benzyl-7-oxo-4 -fenyloktahydroisoindol3a-karboxylátu, z 3,85 g 1-fenylsulfonylindolu a z 5,3 ml trifluormethansulfonové kyseliny v 30 ml dichlormethanu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (80/20 objemově) získá 2,1 g surového produktu, který se spojí s druhým podílem pocházejícím z experimentu vycházejícího ze stejných množství. Po čištění pomocí velmi rychlé chroraatografie na silikagelu (zrnitost 230-400), za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (95/5 objemově) se získá 1 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano- 9 -(3 -indolyl) 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu ve formě bílé pěny, která se použije v následujícím kroku a má následující charakteristiky:
- lH-NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform, 6 v ppm) : 1,30 až 1,60 a 2,55 (2 mt, vždy 2H, CH2CH,), 2,11 a 2,65 (v tomto
pořadí dd a d, J - 10 a 9 Hz a J = 10 Hz, vždy IH, CH. na 1) ,
2,31 a 3,21 (2d, J = 10 Hz, vždy IH, CH. na 3) , 3 , 37 a 3,51 (2
d, J = 12 , 5 Hz, vždy IH, NCH.Ar) , 3,42 (široký s, , IH, CH na 4),
3,50 až 3,70 (mt, IH, CH na 9a), 3,59 (s, 3H, COOCH3) , 6,81 (široký d, J = 7,5 Hz, IH, H na 8), 6,90 až 7,60 (mt, 13H, H na
5, H na 6, H na 7, aromatické H indolového kruhu a aromatické H benzylové skupiny), 8,11 (široký s, IH, NH).
162 ·· ···· »1 00 00 90 • · 0 «000 • · ·»« 0 9 0 0
Krck Β
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 51, ale z 1 g methyl (3aRS,4SR, 9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9 -(3 - indolyl) 2,3,3 a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f] isoindol-3a-karboxylátu a z 0,285 ml vinylchlorformiátu v 20 ml dichlormethanu a potom zpracováním meziproduktu, rozpuštěného v 20 ml methanolu, 21,4 ml normálního roztoku chlorovodíku v diethyletheru, se po čistění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí dichlormethan/methanol (97,5/2,5 objemově) získá 0,3 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9ethano-9 -(3 - indoly1) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě oranžové pěny, která se použije při další syntéze.
Krok G
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 0,3 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(3-indolyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 0,145 g 2(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny a z 0,07 ml oxalylchloridu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (50/50 objemově) a krystalizaci z diisopropyletheru získá 0,16 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyi]- 9 -(3 -indolyl) -2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-IH-benzo [f]isoindol-3a-karboxylátu, který má následující charakteristiky:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 532 (M’) lH-NMR spektrum (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 110 °C, δ v ppm): 1,46 a 2,16 (2 mt, vždy 2H, CH,CH2) ,
3,30 až 3,80 (mt, 4H, CH2na 1, CH na 9a a 1H skupiny CH, na 3), 3,47 (mt, 1H, CH na 4), 3,57 (s, 3H, COOCH3), 3,71 (s, 3H, ArOCH-,) , 4,10 (široký d, J = 12,5 Hz, 1H, druhý H skupiny CH2 na 3), 5,52 a 5,67 (2 s, vždy 1H, =CHJ , 6,65 (široký d, J = • 00· 0 0 00 ·· 00 ··
00
0
0
0»
3 «0 ···« • · ·»»
7,5 Hz, IH, H na na 7, aromatické fenylové skupiny)
8), 6,90 až 7,83 (mt, 12H, H ri*a
K indolové skupiny a aromatické •0 0« *00 0
0 0 0 0
5·; K na é: H H 2-methoxyPříklad 56
Příprava {3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9-(4 -isopropylfenyl)-2[ (2-methoxyfenyl)acetyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 1, ale z 6 g methyl (3aRS,4SR,7aRS) -2-benzyl-7-oxo-4 -fenyloktahydroisoindol-3akarboxylátu v 60 ml suchého diethyletheru a z roztoku 4isopropylfenylmagnesiumbromidu, připraveného za použití 4 g 4bromisopropylbenzenu a 0,52 g hořčíkových hoblin v 7 ml suchého diethyletheru, po 18 hodinách při teplotě místnosti se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce gradientem směsi cyklohexan/ethylacetát (98/2 až 80/20 objemově) získá 3,3 g (41 %) methyl (3aRS,4 SR,7RS,7aRS) -2-benzyl-7 - (4 -isopropylfenyl) - 7-hydroxy-4fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu ve formě žlutého oleje, který má následující charakteristiky:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 483 (M‘) .
Krok B
Podle postupu popsaného v krokuD příkladu 1, ale z 1,7 g methyl (3aRS,4 SR,7RS,7aRS)-2-benzyl- 7 -(4 -isopropylfenyl) - 7-hydroxy-4fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu a z 2,3 ml trifluormethansulfonové kyseliny v 22 ml dichlormethanu po 3 hodinách pří teplotě místnosti získá 1,44 g (90 %) methyl (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) -2-benzyl-4,9 -ethano-9 -(4 -isopropylfenyl)-
·· **·· • · • ···
164
2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[£]isoindol- 3 a karboxylátu ve formě hnědého viskózního oleje, který se použije při další syntéze a má následující charakteristiky:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 465 (M‘) .
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 45, ale z 1,4 g (3 mmol) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 2-benzyl-4,9-ethano-9 -(4-isopropylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol- 3akarboxylátu a z 140 mg 10% (hmotnostně) palladia na aktivním uhlí v 125 ml methanolu a 3,3 ml normálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové po 4 hodinách při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře po krystalizaci z diisopropyletheru získá 1,03 g (86 %) hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9ethano-9-(4-isopropylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě béžového prášku, který má následující charakteristiky:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 375 (M‘) .
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 5, ale z 500 mg hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano-9 - (4-isopropylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3akarboxylátu, z 240 mg 2-methoxyfenyloctové kyseliny, z 280 mg hydrochloridu l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl)karbodiimidu, z 16 mg hydrátu N-l-hydroxybenzotriazolu a z 0,2 ml triethylaminu v 55 ml dichlormethanu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově), získá 460 mg (76 %) methyl (3aRS,4 SR,9SR,9aRS)-4,9-etnano-9-(4-isopropy1 feny1)-2 [2-(methoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo [f]165 isoindol-3 a-karboxylátu ve formě bílého následující charakterisciky:
• 0 • 00
0_0Ί0 000 η 0· ^0 0 ' 00 00 prasku, Který ma
- teplota tání = 85-87 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 523 (M') .
Krok E
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 0,379 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano- 9 -{4 -isopropylfenyl)- 2 - [2 (methoxyfenyl)acetyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f] isoindol-3a-karboxylátu po 3 hodinách varu v 0,85 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 15 ml ethanolu, se po čištění mícháním v ethylacetátu v přítomnosti silikagelu (zrnitost 230-400) a potom rekrystalizací z pentanu získá 170 mg (47 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9 -(4-isopropylfenyl}2 - [ (2-methoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a, 4,9,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 135-136 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 509 (M*) .
Příklad 57
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-isopropylfenyl)-2[2-(2-methoxyfenyl) propenoyl]-2,3, 3a,4,9,9a-hexahydro-1Kbenzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 0,53 g hydrochloridů methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-isopropylfenyl )-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3akarboxylátu, získaného v kroku C příkladu 56, z 0,25 g 2-(2methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,12 ml oxalylchlorid a z 0,4 ml triethylaminu rozpuštěného v 30 ml dichlormethanu po 20 hodinách při teplotě místnosti, se po čištění pomocí velmi • ft ftftft* «· ·· *· ftft
- Λ- - ftftft *·· ftftftft lbe *··· ····· ···* • ··· ·* ·· *·· ·** * ····· · · ···· ··· <· ·· ·· ·* rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce gradientem směsi cyklohexan/ethylacetát (98/2 až 70/30 objemově) získá 0,375 g (54 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9 ethano-9 -(4 -isopropylfenyl) -2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] 2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-1K-benzo(f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílého prásku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 98-100 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 53 5 (M') .
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 0,32 g methyl (3aRS,4SR, 9SR,9aRS) -4,9-ethano-9 - (4 -isopropylfenyl) -2 - [2 - (2 methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo [f] isoindol-3a-karboxylátu po 2 hodinách varu v 0,71 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 15 ml ethanolu, se po čištění mícháním v ethylacetátu v přítomnosti silikagelu (zrnitost 230-400) a po rekrystalizaci z pentanu získá 190 mg (59 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9 -(4-1sopropylfenyl) -2[2 (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo [f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 168-170 ’C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 521 (M~) .
Příklad 58
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR , 9aRS)-4,9-ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl )propenoyl]-9-(3 -thienyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylatu
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 45, ale z 1,2 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl- 7-j od-4 -fenyl-2,3,3a,4,5,7ahexahydroísoindol-3a-karboxylátu v 30 ml toluenu, z 150 mg
167 tetrakis(trifenylfosfm)palladia, z
kyseliny v 15 ml methanólu a z 28 ml 2N vodného roztoku uhličitanu sodného po 3 hodinách varu se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (85/15 objemově) získá 0,99 g (93 %) methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-4-fenyl-7-(3-thienyl)2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1H-isoindol-3a-karboxylátu ve formě žlutého oleje, který má následující charakteristiky:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 429 (Mj .
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 38, ale z 1,1 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-4 -fenyl-7-(3-thienyl)-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1H-isoindol-3a-karboxylátu a z 1,4 ml trifluormethansulfonové kyseliny v 15 ml dichlormethanu po 18 hodinách při teplotě místnosti získá 0,62 g (56 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 2-benzyl-4,9-ethano-9-(3 -thienyl}2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě béžového prášku, který se použije v následujícím kroku, a který má následující charakteristiky:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 429 (M’) .
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku B příkladu 47, ale z 0,62 g methyl (3aRS , 4SR, 9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano- 9-(3 -thienyl) 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu a z 0,19 ml vinylchlorformiátu po 22 hodinách při teplotě místnosti v 10 ml dichlormethanu, a potom po přidání 20 ml methanólu a 2,7 ml 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu a po 2 hodinách varu a krystalizaci z diisopropyletheru se získá 0,48 g (89 %) hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-etnano-9• ti
168 • · titi ti ti · • ti ti titi·· * titititi ti titi ti ti « ti titi titi tititi * ««tititi ti (3 - thienyl > - 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo [ f ] i’šo*indol -3 a - * karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- hmotové spektrum (El): M/Z = 339 (Mj .
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 0,48 g hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethand-9 -(3-thienyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol- 3 a-karboxylátu, z 0,27 g 2-(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny, from 0,12 ml oxalylchloridu a z 0,36 ml triethylaminu rozpuštěného v 35 ml dichlormethanu po 20 hodinách při teplotě místnosti, se po čistění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cykiohexan/ethylacetát (60/40 objemově) a poto rekrystalizací z diisopropyletheru získá 0,40 g (63 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(3-thienyl) - 2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-lHbenzo [f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 174 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 4 99 (M+) .
Krok E
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 0,3 5 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9 - (3 -thienyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3akarboxylátu po 3 hodinách varu v 2,1 ml normálního vodného rozteku hydroxidu sodného a 12 ml ethanolu, po čistění pomocí rekrystalizace z prtroletheru (40-65 °C) získá 340 mg (88 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] 9 -(3-thienyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol- 3a • ·
169 * * · « · · · · * · ·· • 0 ♦ «·« «·· • · · · · * · · · · · · • · · * · * · «·· • · · · · · · «··« ··· ·· ·· ·· karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 170 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 485 (M') .
Příklad 59
Příprava methyl (3aR5,45R,95R,9aRS)-4,9-ethano-9 -(4-ethylfenyl) - 2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroIH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 45, ale z 1,35 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)2-benzyl-7 -j od-4 -fenyl-2,3,a,4,5,7ahexahydroisoindol-3a-karboxylátu v 20 ml toluenu, z 340 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia, z 0,38 g trimerního anhydridu 4-ethylfenylboronové kyseliny v 10 ml methanolu a z 15 ml 2N vodného roztoku uhličitanu sodného po 18 hodinách varu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově) získá 0, 92 g (72%) methyl (3aRS,4SR,7aRS) -2-benzyl-7{4-ethylfenyl)-4 -fenyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1H-isoindol- 3 a karboxylátu ve formě viskózního žlutého oleje, který má následující charakteristiky:
_ ’nrrre··»^ o V- F v-, * il l .u· 1_ u· / u C J J_ t
M/Z /1 Γ 1 / '4* \ kt i }
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 38, ale z 0,92 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)2-benzyl-7-(4-ethylfenyl) -4 -fenyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1H~isoindol-3a-karboxylátu a z 1,18 ml trifluormethansulfonové kyseliny v 18 ml dichlormethanu po 6 hodinách při teplotě místnosti, se po čištění pomocí velmi • ·
170 .* *··. <: ·: ..
• a * · · · ***«.«* ·♦ a * rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (95/5 objemově) získá 0,68 g (74%) methyl (3aR5,4SR,9SR,9aRS) -2-benzyl-4,9-ethano-9 - (4-ethylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu ve formě žlutého viskózního oleje, který má následující charakteristiky :
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 451 (Mr) .
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku Ξ příkladu i, ale z 0,6a g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 2-benzyl-4,9-ethano- 9 - (4 - ethylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu a z 0,27 g mravenčnanu amonného v 40 ml methanolu v přítomnosti 200 mg 3% (hmotnostně) palladia na aktivním uhlí po 4 hodnách varu se získá 0,47 g (87 %) methyl (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) -4, 9ethano-9-(4-ethylfenyl)2,3,3a,4,9, 9 a-hexahydro-ÍH-benzo[f ]isoindol-3a-karboxylátu ve formě žluté pastovité pevné látky, která má následující charakteristiky:
- hmotové spektrum (El) : M/Z - 461 (M’) .
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 5, ale z 0,47 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-ethylfenyl)- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 0,23 g 2 - (2-methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,3 g hydrochloridu 1-ethyl-3 -[3 -(dimethylamino)propyl]karbodiimidu a z 20 mg hydrátu N-l-hydroxybenzotriazolu v 30 ml dichlormethanu po 6 hodinách při teplotě místnosti, se po čistění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově) získá 0,26 g (38 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano-9 - (4 - ethylfenyl) - 2 - [2 • ·
171 (2 - methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo(f ] isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 90-92 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 521 (M”) .
Příklad 60
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-ethylfenyl)-2- [2(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 0,18 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9-(4-ethylfenyl) -2- (2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylátu po 3 hodinách varu v 0,43 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 10 ml methanolu se po čištění pomocí rekrystalizace z petroletheru získá 59 mg (34 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-ethylfenyl)-2 -[2 -(2-methoxyf enyl} propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 141 °C
- hmotové spektrum (ΞΙ) : M/Z = 507 (Μ’) ,
Příklad 61
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9-(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)-4,9-ethano-2 -[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] -2, 3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 31, ale z 2,5 g methyl (3aRS,4SR,7aRS) -2-benzyl-7-oxo-4 -fenyloktahydroisoindol *« ··*·
3a-karboxylátu v 250 ml dichlormethanu, z 2,4 ml 2,3díhydrobenzofuranu a z 4,25 ml trifluormethansulfonové kyseliny se po míchání 18 hodin při teplotě okolo 20 °C získá 1,56 g methyl (3 aRS,4 SR,9SR,9aRS) -2-benzyl-9- (2,3-dihydrobenzofuran-5 yl) - 4, 9 - ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindoi-3akarboxylátu ve formě oranžovo-šlutého oleje, který má následující charakteristiky:
- hmotové spektrum (El) : M/Z - 465 (M+)
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku E příkladu 1, ale z 1,56 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl- 9- (2,3-dihydrobenzofuran-5yl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3akarboxylátu, z 0,63 g mravenčnanu amonného a z 0,2 g 10% (hmotnostně) palladia na aktivním uhlí v 30 ml methanolu po 5 hodinách varu se získá 0,995 g znečištěného methyl (3aRS,4SR,9SR, 9aRS) - 9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindoi-3a-karboxylátu ve formě oranžového skla, které se může použít v ásledujícím kroku, a které má následující charakteristiky
- hmotové spektrum (DCI) : M/Z = 376 (M+H’)
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z roztoku 0,45 g 2-(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny v 20 ml dichlormethanu obsahujícího 4 kapky N,N-dimethylformamidu a z 0,54 ml oxalylchloridu, po jedné noci míchání při teplotě okolo 20 °C, odpaření do sucha a převedení zbytku do 20 ml dichlormethanu; potom nalití tohoto roztoku do roztoku 0,99 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9- (2,3 -dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindoi- 3a -karboxylátu, ftft ···· ·· ·* ftft ·· η -? q · · · ··· · · ·
-L / -5 ···· · ft ftftft ftft* • ·«· · · ftft ····· • · · ft · · · ziskaneno v předchozím kroku, přidaní 0,31 ml triethylaminu v 20 ml dichlormethanu, se získá 39 mg methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (2,3-dihydrobenzofuran-5 -yl) - 4 ,9-ethano- 2 - [2 -(2-methoxyf enyl·)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f] isoindol3a-karboxvlátu ve formě béžové pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání - 200 °C (za rozkladu)
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 535 (M‘)
Příklad 62
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)4,9-ethano- 2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 7,21 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, připraveného v předchozím příkladu, z 50 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a ze 100 ml dioxanu po třech hodinách za varu, se po krystalizací z 80 ml směsi ethanol/voda (75/25 objemově) získá 3,44 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -4,9 ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny ve formě bílé krystalické látky, která má následujíící charakteristiky:
- teplota tání = 241 °C
- hmotové spektrum (El) . M/Z = 521 (M‘)
Příklad 63
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)4,9-ethano- 2 - [2 -(2 -methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro -IH-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu
Φ·
4«
174
Podle postupu popsaného v příkladu 42, ale z 522 mg (3 aRS , 4 SR, 9 SR., 9 aRS) -9 - (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9 - ethano2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, z 0,122 ml 3-(aminomethyl)pyridinu, z 0,23 g hydrochloridů l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiímidu a 80 mg hydrátu N-1-hydroxybenzotriazolu v 15 ml dichlormethanu se získá 462 mg (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano-2 [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[ f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu ve formě bílého prášku, který je charaktzerizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 238 °C (za rozkladu)
- hmotové spektrum (El): M/Z = 611 (Mj 1H-NMR spektrum (400 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 110 °C, δ v ppm) : 1,40, 1,60, 199 a 2,14 (4 mt, vždy
1H, CH2CH2) , 3,29 a 3,41 (v tomto pořadí dd a d (široký) , J = 12 a 9 Hz a J = 12 Hz, vždy 1H, CH2 na 1) , 3,2 6 (široký t, J = 8,5 Hz, 2H, ArCH2 2, 3-dihydrobenzof uranu) , 3,47 a 4,17 (2d, J =
12,5 Hz, vždy 1H, CH2 na 3) , 3 ,53 (mt, 1H, CH na 9a) , 3,56
(široký s , 1H, CH na 4), 3 ,70 (s. , 3H, ArOCHj) , 4,22 (AS, J = 15
a 6 Hz, 2H, NCH2Ar) , 4, 60 (t, J = 8,5 Hz , 2H, CH3O 2,3-
dihydrobenzofuranu) , 5,52 a 5,68 (2 s, vždy 1H, = CK2) , 6,48
(mt, 1H, H na 8), 6,75 až 7,50 ( (mt, 12H, H na 5 , H na 6, H na
Ί, aromatické H 2-methoxyfenyiové skupiny, aromatické H 2,3dihyarobenzofuranu, H v poloze 4 pyridylového kruhu a H v poloze 3 pyridylové skupiny), 7,96 (mt, 1H, CONH), 8,38 (široký s, 1H, H na 2 pyridylové skupiny), 8,44 (široký d, J = 5 a 1,5 Hz, 1H, H na 6 pyridylové skupiny).
•0 «0
0
0
0*
175
Příklad 64
Příprava methyl {3aRS,4SR,9SR,SaRS)-4,9-ethano-9 -(4-fluorfenyl) -2- [2 - (2-methoxyfenyl)propenoylj -2,3,3a,4,9,9a-ňexaftydro1H-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 39, ale z 2,8 g 4fluorbrombenzenu, z 0,4 g hořčíkových hoblin v 20 ml diethyletheru a z 2,9 g methyl (3aRS,4SR,SRS,9aRS)-2-benzyl-7-oxo-4Λ 1 „ j -i , 1 < t_ , , , . n r\ ___ __
V Z, U IU1 U _ C U i iý 1 C L i ί 1 U. , C po krystalizaci z 40 ml směsi isopropanol/diisopropylether (50/50 objemově) získá 1,2 g methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS) -2benzyl- 7 -(4 -fluorfenyl)- 7-hydroxy-4-fenyloktahydroisoindol-3akarboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 130 °C.
Po čištění filtrátu pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400), za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (80/20 objemově), je možné získat ještě 1,2 g produktu.
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 33, ale z 2,2 g methyl (3aRS,4SR)-2-benzyl-7-(4-fluorfenyl) -7-hydroxy-4-fenyl2,3,3a,4,5,6-hexahydro!soindol-3a-karboxylátu, z 6,3 ml trifluormethansulfonové kyseliny a z 21 ml dichlormethanu, se po krystalizaci z 24 ml diisopropyletheru získá 1,0 g methyl (3aRS,4SR,9SR, 9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9 -(4 - fluorfenyl)2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiku:
teplota tání
135 °C.
176 • · • • • «··· · ·· 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
Po odpaření filtrátu z 2 5 ml petroletheru se muže získat
dalších 0,75 g produktu.
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku E příkladu 1 , ale z 1,5 g
methyl· (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9 -ethano-9-(4 -fluorfenyl) - 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 0,64 g mravenčnanu amonného a z 0,2 g 10% (hmotnostně) palladia na aktivním uhlí se získá 1,0 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano- 9 - (4 -fluorfenyl)-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 145 °C.
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 1,0 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9 -(4 -fluorfenyl) 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 0,51 g 2 -(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,2 4 ml oxalylchloridu a z 0,79 ml triethylaminu, se po krystalizaci z 16 ml isopropanolu získá 0,7 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano9-(4-fluorfenyl)-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo(f]isoindol-3a-karboxyiátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 165 °C
Příklad 65
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano- 9 - (4 - fluorfenyl- 2 -[2 (2 - methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny «· ·«·* #· ·# ** »« « · · ef* * · f ~ — · ··· ··♦·♦ · ·
1/7 * «re·*·· >*· *· • · · f · « * • ·· ··♦ ♦* ·· *· »«
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 0,85 g methyl (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano- 9 - (4 - fluorfenyl) - 2 - [2-(2-methoxyf enyl ) propenoyl]-2,3,3a,4,9,Sa-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylátu, z 8,5 mi normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a z 15 ml methanolu se po krystalizací z vodně kyselého média získá 0,65 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9- (4-fluorfenyl) -2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroIH-benzo[f]isoíndol-3a-karboxylové kyseliny, která je charakterizována následujícím způsobem:
_ Hon ο - z - ze ί Ί T Ρ. ΟΓ1 — -L. >
Příklad 66
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(4-chlor-3-fluorfenyl}4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 1, ale z 6,3 g 4chlor-3-fluorbrombenzenu, z 0,73 g hořčíkových hoblin a z 5,45 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-7-oxo-4-fenyloctahydroisoindol-3a-karboxylátu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethyiacetát (95/5 objemově) a rekrystalizací ze 75 ml isopropanolu získá 4,8 g methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS)-2-benzyl7-(4-chlor-3-fluorfenyl)- 7-hydroxy-4 -fenyloktahydroisoindol- 3 a karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
teplota tání = 175 °C.
♦ ··
178 «» ···* » ·· ·« • ··
Krok Β • · · · · » · · · ·· «· ·» ► ·
I · ·♦· • ·
Podle postupu popsaného v kroku D příkladu 1, ale z 4,6 g
C-CC /ICO TOČ C-COI -) U „, . I '7 lA „ V. 7 — v- -, JT 7 . , „ „ C „ „ . . 1 \ .i l%_ * j j. , J. s ·.·. / / X ·.!—' , - ’-Α * S ! i X í_ y -L- · l i _· L .- -L··—' -1_ rrUOj.J.h4./r,' / hydroxy-4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu, z 12,4 ml trifluormethansulfonové kyseliny a z 50 ml dichlormethanu, se po krystalizací z 25 ml isopropanolu získají 3 g methyl (3aRS,4 SR,9SR, 9aRS)- 2-benzyl-9- (4-chlor-3 -fluorfenyl)-4,9ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která je charakterizována následujícím způsobem:
- teolota tání - 136 °C.
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 51, ale z 2,8 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-9 -(4-chlor-3 - fluorfenyl)4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3akarboxylátu a z 1,95 ml vinylchlorf ormiátu v 40 ml dichlormethanu a po zpracování meziproduktu, rozpuštěného v 40 ml methanolu, 59 ml normálního roztoku plynného chlorovodíku v diethyletheru, se po čistění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí dichlormethan/methanol (97,5/2,5 objemově) získá 1 g methyl {3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9-(4-chlor-3 -fluorfenyl) -4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě žluté pěny, která se použije při další syntéze.
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 1,4 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-chlor-3-fluorfenyl)-4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro~IH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu, z 0,67 g 2-(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,33 ml • * ♦ 0 0 0
179
0 0 0 0 0 0 · · 0« 0 0 0 · oxalylchloridu a z 1,06 ml triethylaminu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově) a po rekrystalizaci ze směsi isopropanol/diisopropy1ether (1/1 objemově) získá 1,5 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9-{4 - chlor-3 fluorfenyl)- 4 ,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, který má následující charakteristiku:
teplota tání = 173 °C.
Příklad 67
Příprava (3aRS,4SR, 9SR,9aRS) - 9-(4-chlor-3-fluorfenyl) -4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IHbenzo [f] isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 1,2 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -{4 - chlor-3 - fluorfenyl)-4,9 -ethano-2- [2 (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 3,3 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 20 ml ethanolu se po rekrystalizaci z 5 ml isopropanolu získá 1,15 g {3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9-(4-chlor-3fluorfenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[£]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 170 °C.
Příklad 68
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl )propenoyl]-9-(3-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo [ f]isoindol-3a-karboxylátu
180 * 0··0 ί 0 ·
0 00
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 1, ale z 3,63 ml 3; l· ke νν<_ η 11k j_ _l ϊ i α. ± ώ , *± u y mě L i ty ± (3aRS,4SR,7aRS) -2-benzyl- 7-oxo-4 -fenyloktahydroisoindol- 3akarboxylátu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (95/5 objemově) a po rekrystalizací z 75 ml isopropanolu získá 4,2 g methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS)-2-benzyl-7hydroxy-7-(3-methylfenyl) - 4-fenyloktahydroisoindol-3a karboxylátu ve formě oranžovožluté pěny, která se použije v následující syntéze.
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 38, ale z 4,2 g methyl (3aRS,4SR,7RS,7aRS)-2-benzyl- 7-hydroxy-7 -(3-methylfenyl}-4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu, z 12,4 ml trifluormethansulfonové kyseliny a z 42 ml dichlormethanu, se získají 4 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 2-benzyl-4,9-ethano-9 (3-methyl fenyl)-2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3akarboxylátu ve formě oranžové pěny, která se použije při další syntéze.
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku E příkladu 1, ale ze 4 g methyl (3aRS , 4 SR, 9 SR, 9aRS) - 2 - benzyl'- 4 , 9-ethano - 9 - (3 - methyl fenyl) 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f ] isoindol-3a-karboxylátu, z 1,73 g mravenčnanu amonného a z 0,75 g 10% (hmotnostně) palladia na aktivním uhlí, se získají 3 g methyl (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano-9 -(3-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo(f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě žlutého oleje, který se použije při další syntéze.
• 4 ««·* «4 · · · · *4
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 3 g methyl ( 3 aRS,4 SR,9SR, 9aRS) - 4 ,9 -ethano-3 (3 -methylfenyl) -2,3,3a,4, 9 ,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 1,54 g 2- (2methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,74 ml oxalylchloridu a z 2,45 ml triethylaminu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cykiohexan/ethylacetát (50/50 objemově) a po rekrystalizací z 10 ml isopropanolu získá 2,5 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9v - — —. O Γ -Ί / Ί u ,Ί Ί η / -i \ c ι_ iiai-uj _ χ ι. áO “ \ χ - lí lc ι_ 1γ^λ. γ χ ςχιιγ χ / ^χ OJpciiL· v i j ” ? ~ ~ Hic L. 11 y X X. C1 X y X / ~
2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Η-benzo[f)isoindol-3a-karboxylátu, který má následující charakteristiku:
- teplota tání - 142 °C.
Příklad 69
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(3-methylfenyl)-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-lHbenzo [f]isoindol-3a-karboxylová kyseliny
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 2,2 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] 9-(3-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol3a-karboxylátu, z 8,7 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 22 ml ethanolu se po krystalizaci z 50 ml isopropanolu získá 1,75 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-etnano-2- [2 (2-methoxyfenyl)propenoyl]- 9-(3-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, která je charakterizována následujícím způsobem:
- teplota tání = 252 °C.
182 * η
Příprava methyl ί3aRS,4SR,2SR,9aRS) -9- (1,3-benzodioxol-5-yl) 4 , y-etfiano-2 - [2 - (2 - methoxyfenyl) propenoyl] - 2,3 , 3a, 4, 9, 9a-hexahydro - ÍH-benzo [f]isoindol-3a-karboxylátu
Krok A *· · β • ί*
Příklad 70
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 31, ale z 5,9 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl- 7-oxo-4-fenyloktahydroisoindol3a-karboxylátu, z 2,5 ml veratrolu a z 6,3 ml trifluormethansulfonove kyseliny v 26 mi dichlůmiKLhdiiu, se po ciscění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově) získá 1,8 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl- 9 -(3,4-dimethoxyfenyl)-4,9ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3akarboxylátu ve formě bezbarvého oleje, který se použije při další syntéze.
Krok B
Roztok 1,8 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-9-(3,4dimethoxyfenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu v 20 ml dichlormethanu se přidá k 22,3 ml tribromidu kyseliny boronové ochlazenému na teplotu okolo 50 °C. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolo -50 °C a potom se přidá 75 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dvakrát 25 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se třikrát 15 ml destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230400) za eluce směsi dichlormethan/methanol (97,5/2,5 objemově). Takto se získá 0,8 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -2-benzyl-9 183 ·· φ««· Φ· «· *· ·· ·*· · · · · * · · ··♦ φ · ··♦ « · » · · · · « · · · «···«· φ ·«·« Φ » (3,4 - di hydroxy fenyl )-4, 9-ethano - 2,3 , 3a, 4**9 * 9a-hexahydro- 1Hbenzo [f]isoindol-3a-karboxylátu, ve formě oranžového oleje, který se použije bez dalšího čištění v následující syntéze a 1,0 g směsi methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -2-benzyl-4,9-ethano-9 (3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2, 3, 3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu a methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2 benzyl-4,9-ethano-9 - (4-hydroxy-3-methoxyfenyl) -2,3,3a,4,9,9a~ hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, ve formě oranžového oleje, který se použije bez dalšího čištění v následující syntéze.
Krok C
Roztok 1,8 g uhličitanu draselného v 4 ml destilované vody a potom 60 mg Adogen 464 se přidá k roztoku 0,58 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-9-(3,4-dihydroxyfenyl}4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f 1 isoindol-3a-karboxylátu ve 4 ml dibrommethanu. Reakční směs se 90 minut za míchání zahřívá k varu, potom se ochladí na teplotu okolo 20 °C a zředí se 25 ml dichlormethanu. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se 15 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se třikrát 15 ml destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Takto se získá 0,8 g surového produktu, který se spojí s druhým podílem 0,4 g pocházejícím z jiného experimentu. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 23,-400), za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově), se získá 0,45 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 - (1,3-benzodioxol- 5-yl) -2-benzyl-4,9 ethano-2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3 a-karboxylátu ve formě bílé pěny, která se použije při další syntéze a je charakterizována následujícím způsobem:
’Ή-NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, při teplotě 60 °C, δ v ppm): 1,43, 1,65 a 2,47 (3 mt, v tomto pořadí IH, IH
CH2 na 1) , 2,36 (široký d, J = «9 ··*· ·* «· ·· ·4 · · * * · ·· *·· · · · ·
184 · · · • * a 2Η, CH2CH2) , 2,25 aš 2,40 (mt, IH, IH skupiny (d, J = 10 Hz, IH, IH skupiny CH, na 3) , 2,77
9,5 Hz, IH, druhý H skupiny CH. na 1), 3,15 až 3,25 (mt, IH, CH na 9a), 3,21 (d, J = 10 Hz, IH, druhý H skupiny CH2 na 3), 3,39 (široký s, IH, CH na 4), 3,43 a 3,67 (2 d, J = 13 Hz, vždy IH,
NCH2Ar) , 3 , 55 (s, 3H, COOCH.), 5,98 (AB, 2H, OCH2O) , 6,63
(široký d, J = 7,5 Hz, IH, H na 8), 6, 85 a 6,91 (2 široký d, J
= 8,5 Hz, vždy IH, H na 6 a H na 7 1, 3-benzodioxolu) , 6,96
(široký s, IH, H na 4 1,3-benzodioxolu ) , 7,00 aš 7,35 (mt, 8H,
H na 5, H na 6, H na 7 a aromatické H benzylové skupiny) .
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku E příkladu 1, ale z 0,5 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)9-(1,3-benzodioxol- 5-yl) - 2-benzyl4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3 akarboxylátu, z 0,21 g mravenčnanu amonného a z 70 mg 10% «
(hmotnostně) palladia na aktivním uhlí se získá 0,25 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9- (1,3-benzodioxol- 5 -yl) -4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f] isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která se použije při další syntéze.
Krok E
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 0,25 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu, z 0,12 g 2 -(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,06 ml oxalylchloridu a z 0,19 ml triethylaminu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na'silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsi dichlormethan/methanol (97,5/2,5 objemově) získá 0,26 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(1,3-benzodioxol- 5-yl)-4,9 -ethano2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-1HΛ 9 benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu ve formě bílé pěny, použije při další syntéze.
185 • · B · · 9 9 • ♦
4* · která se
Krok F
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 0,26 g (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) - 9 - (1,3-benzodíoxol- 5-yl) - 4 ,9-ethano- 2 - [2 (2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4, 9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 2,4 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml methanolu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí dichlormethan/methanol (97,5/2,5 objemově) a po krystalizaci z 2,5 ml diisopropyletheru získá 80 mg (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(1,3-benzodíoxol-5-yl) -4,9-ethano-2-[2- (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylové kyseliny, která je charakterizována následujícím způsobem:
- teplota tání = 204 °C.
Příklad 71
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9-(3,4-dimethylfenyl}-4,9ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydroΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 31, ale z 10,34 g methyl {3aRS,4SR,7aRS)- 2-benzyl- 7-oxo-4 -fenyloktahydroisoindol3a-karboxylátu v 40 ml dichlormethanu, z 50 ml orthoxylenu, z 24 ml 99% trifluormethansulfonové kyseliny a z 6,5 ml anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny v argonové atmosféře po 23 hodinách při teplotě okolo 20 °C se získá 7,27 g znečištěného methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl- 9 -(3,4-dimethylfenyl)-4,9186 · «·* • 4
4*4 • 4 * 444 • · · 4 4 4 4 4
4444 444 «4 44 4· «* ethano-2,3,3a,4,9 ,9ahexahydro-1Η-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, který se použije v následujícím kroku a má následující charakteristiku:
- hmotové spektrum (DCI) : M/Z = 452 (M+H*) .
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku E příkladu 1, ale z 9,51 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl- 9-(3,4-dimethylfenyl) -4,9ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu, získaného v předchozím kroku, z 4 g mravenčnanu amonného, z 0,5 g 10% (hmotnostně) palladia na uhlí ve 150 ml methanolu a ze 100 ml dioxanu po 6 hodinách zahřívání na 50 °C, se po čištěni pomocí velmi rychlé chromatografie na 500 g silikagelu (zrnitost 230-400} za eluce postupně 1 1 čistého dichlormethanu, potom 1 1 směsi dichlormethan/ethanol (98/2 objemově), potom 1 1 směsi dichlormethan/rnethanol (95/5 objemově), potom 1 1 směsi dichlormethan/rnethanol (90/10 objemově) a potom směsí dichlormethan/rnethanol (80/20 objemově) získá 5,79 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(3,4-dimethy1fenyl) -4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě lehce pěnivého bezbarvého skla, které se bez dalšího čištění použije v následujícím kroku a má následující charakteristiku:
- hmotové spektrum (DCI) : M/Z = 361 (M*) .
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z roztoku
2,67 g 2 -(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny v 50 ml dichlormethanu obsahujícího 2 kapky N,N-dimethylformamidu, z 1,31 ml oxalylchloridu, po 2 hodinách, z roztoku 5,075 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9-(3,4-dimethylfenyl)-4,9-ethano• ·
9 · 0 · · · • · ♦ · · · 0· *
7 φ* · * « « ΐ * · · ·«*»·« ** «0 «< · »
2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f] isoindol-3a-karboxylátu, získaného v předchozím kroku, a z 4,4 ml triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu. a potom po 1 hodině nsbrím do inn ml vody.
se získají 3,4 g methyl (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) - 9 - (3,4-dimethylfenyl}-4,9-ethano-2- [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] 2 , 3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky-.
- teplota tání = 163 °C (za rozkladu)
- hmotové spektrum (El): M/Z - 521 (M') .
Příklad 72
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano- 9 -(3,4-dimethylfenyl)2 - (2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] - 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 4,736 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-dimethylfenyl) -4,9-ethano-2-[2 -(2 methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f Jisoindol -3a-karboxylátu, získaného v předchozím kroku, a z 36 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného v 50 ml ethanolu a 100 ml dioxanu po 16 hodinách pří teplotě okolo 70 °C, se získá 3,375 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9(3,4-dimethylfenyl)-4,9-ethano-2[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Kbenzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
teplota tání = 200 °C, potom 245 °C.
NMR spektrum č. 127748 hmotové spektrum (El) : M/Z 507 (M) .
« » ··· ·
Příklad 73
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano-9 - (4-methoxyfenyl)-2-(2-(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroIH-benzo[f]isoindol - 3a-karboxylátu
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 31, ale z 11,5 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)- 2-benzyl- 7-oxo-4- fenyloktahydroisoindoi3a-karboxylátu, z 13,1 ml anisolu a z 21,2 ml trifluormethansulfonové kyseliny ve 120 ml dichlormethanu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově) získá 12 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -2-benzyl-4,9-ethano-9-(4 methoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindoi-3akarboxylátu, který má následující charakteristiky-.
- teplota tání = 150 °C.
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku E příkladu 1, ale z 11,4 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f ]isoindol-3a-karboxylátu, z 4,76 g mravenčnanu amonného a z 1 g 10% (hmotnostně) palladia na aktivním uhlí, se získá 9 g metnyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindoi-3a-karboxylátu, který se použije při následující syntéze:
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 8,9 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9 -(4-methoxyfenyl)2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindoi- 3a-karboxylátu, z
4,36 g 2 - (2-methoxyfenyl)propanové kyseliny, z 2,1 ml oxalylchloridu a z 6,9 ml triethylaminu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (50/50 objemově) získá 0,47 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9 -ethano-9 -(4-methoxyfenyl} - 2 - [2 (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pěny, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 90 °C.
Příklad
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9 - (4-methoxyfenyl)-2 [2- (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyseliny
Podle postupu .popsaného v příkladu 2, ale z 11 g methyl (3aRS , 4SR, 9SR, 9aRS) - 4,9 - ethano - 9 - (4 - methoxyfenyl) - 2 - [‘2 - (2 methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 42 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 100 ml methanolu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 98/2 objemově) získá 2,15 g (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl) 2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,Sa-hexahydro-lHbenzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, která má následující charakteristiky:
teplota tání = 165 °C.
Příklad 75
Izolace pravotočivého enantiomeru (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9ethano-9-(4-methoxyfenyl)-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]·· ···» • · · ·
190 «· ·· ·· *·
9 9 9 9 9 9
9 99 9 * · · · • ·»· · · ·» ··· ··· • ♦····· · ·»···« ·· « 9 9 9 9 9
2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f] isoindol - 3a-karboxylové kyseliny
9,2 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9- (4-methoxyfenyl)-2 - [2 (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, získané v příkladu 74, se rozdělí na chirální silikagelové koloně obsahující N-(3,5dinitrobenzoyl)-(R)-fenylalaninové rouby, v pěti nástřicích za eluce směsí n-heptan/dichlormethan/methanol (50/50/3 objemově). Spojením prvních eluovaných frakcí (retenční čas 42 minut) se pO O cíp 01ΓΟ O. i Í7O Ξ p O TJL O t O d. C O ΞίΓΐί ŽenCiiG 13_ 0i ΞΣ i. O j”^· i 3 51 pravotočivého enantiomeru (3aRS , 4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4 methoxyfenyl) 2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 203 °C
- hmotové spektrum (El): M/Z = 509 (M')
- optická otáčivost: [a] 203SS = + 71,7 +/- 1,2 ° (c = 0,5, methanol)
Příklad 76
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9 - ethano-9 -(4-methoxyfenyl)-2 [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu
Podle postupu popsaného v příkladu 42, ale z 1 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano- 9- (4-methoxyfenyl) -2 - [2 - (2methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4, 9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, 0,24 ml 3-(aminomethyl)pyridinu, 0,46 g hydrochloridu l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiimidu a 0,16 g hydrátu Ν-1-hydroxybenzotriazolu, se po krystalizaci z 11 ml směsi isopropanol/diísopropylether (10/90 objemově) získá 0,72 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9- (4 ·· *·«* «· ·· «· *· η Q - » · · · · · ·»·* r > 1 · ··♦ «···* ···» • * 9 · · · · · ··♦>·· • *»««· · * methoxyf enyl) -2 [2 - (2 - methoxyf enyl) propenoyl] -2,3,*3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoíndol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu, který má následující charakteristiku:
- teplota tání = 121 °C.
Příklad 77
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9 -ethano- 9-(4-methoxyfenyl)-2 [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl1-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-N-fenylkarbohydrazidu
Podle postupu popsaného v příkladu 27, ale z 1 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl) -2 - [2 - (2 methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f ] isoindol-3a-karboxylové kyseliny, 0,25 ml N-fenylhydrazinu, 0,45 g hydrochloridu l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiimidu a 0,16 g hydrátu N-l-hydroxybenzotriazolu, se po krystalizaci z 11 ml směsi iscpropanol/diisopropylether (10/90 objemově) získá 0,9 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4methoxyfenyl)-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-N'-fenylkarbohydrazidu, který má následující charakteristiku:
- teplota tání = 180 °C.
Příklad 78
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9 -(4-methoxyfenyl) -2 [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-hydroxamové kyseliny
Krok A
Roztok 0,83 g O-benzylhydroxylaminu a 0,73 ml triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se přidá k roztoku 2,2 g (3aRS,4SR,• · ftftftft • · • · · ·
192 ftft* ftft ftft • ftft · · · · « ftft*· · ftft · • ftftft ftft ft· ftftft ftftft ft ftftftft· · · • ftft··· ft* ftft ·♦ ftft
9SR,9aRS) -4,9-ethano-9 - (4-methoxyfenyl) -2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lh-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, 1 g 1-ethyl-3 - [3 - (dimethylamino)propyl]karbodiimidu a 0,35 g hydrátu N-1-hydroxybenzotriazolu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se přidá 15 mi destilované vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se 20 ml destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje z 25 ml směsi isopropanol/diisopropylether (20/80 objemově). Získá se 2,03 g benzyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl)-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f ]isoindol- 3-hydroxamátu ve formě bílé pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 201 °C.
Krok B
Podle postupu popsaného v příkladu 16, ale z 1,84 g benzyl (3aRS,4SR,9SR, 9aRS)-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl)-2-[2-(2-methoxyf enyl )propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol - 3 -hydroxamátu, z 1 g chloridu hlinitého a z 0,98 ml anisolu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsi dichlormethan/methanol· (90/10 objemově) získá 0,5 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)4,9 -ethano- 9 - (4-methoxyfenyl) -2 - (2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] 2,3,3a , 4,9 , Sa-hexahydro - IK-benzo [f ] isoindol - 3a-'nydroxamové kyseliny ve formě bílé surové pevné látky, která má následující charakteristiky:
- teplota tání = 165 °C.
193 • fl flfl·· • · • fl·· flfl «· fl flfl « flfl·· • fl ·· • fl * · fl flfl
Příklad 79
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9 - (4-methoxyfenyl) -2 [2 - (2 - methoxy fenyl) propenoyl ] - 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro - 1H-benzo[ f]isoindol-3a-Ν'-(3-pyridyl)karbohydražidu
Podle postupu popsaného v příkladu 27, ale z 1 g (3aRS,4SR,9SR, 9aRS)-4,9-ethano- 9 -(4-methoxyfenyl) - 2 - [2 - (2 methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f]isoindo1 - 3 a-karboxylové kyseliny, 0,26 g N-(3-pyridyl)hydrazinu, 0,45 g hydrochloridu 1-ethyl-3 - [3 -(dimethylamino)propyl] karbodiimidu a z 0,16 g hydrátu N-1-hydroxybenzotriazolu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5 až 90/10 objemově) a rekrystalizaci z isopropanolu získá 0,6 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9- (4-methoxyfenyl) -2- [2 - (2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-(3-pyridyl)karbohydrazidu, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 180 °C.
Příklad 80
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl)-2[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl ] - 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3 -thienylmethyl)karboxamidu
Podle postupu popsaného v příkladu 42, ale z 1 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl) -2 - [2 - (2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, 0,2 g 3-aminomethylthiofenu, 0,45 g 1-ethyl-3 - [3 -(dimethylamino)propyl]karbodiimidu hydrochlorid a 0,16 g hydrátu Ν-1-hydroxybenzotriazolu, se po rekrystalizaci z 11 ml směsi isopropanol/diisopropylether · · · 0 • · • ·
194
9 99 9
0 0· (10/90 objemově) získá 1 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4, 9-ethano-9-(4 methoxyfenyl)-2 -[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3a-N-(3-thienylmethyl)karboxamidu, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 130 °C.
Příklad 81
Příprava (RS)- a (SR) - 2 - { (3aRS , 4 SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano-9 - (4 methoxyfenyl)-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9abpYC ΤίίγΗ ΥΌ, - 1 ν-'οΟΓνο Γ F l -i oni οοοΊ _ 3 Cl _ b- m τΊ >-ι \ Z-4 v** -i řl Λ Λ » „ V, i ί.γ j- t- o v γ a x kyselin
Krok A
Podle postupu popsaného v příkladu 42, ale z 1,27 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl)-2-[2-(2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, 0,61 g hydrochloridu methyl fenylglycinátu, 0,59 g hydrochloridu 1-ethyl-3-[3 -(dimethylamino)propyl]karbodiimidu, 0,42 ml triethylaminu a 0,2 g hydrátu N-1-hydroxvbenzotriazolu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí dichlormethan/methanol (99/1 objemově) získá 1 g směsi methyl (RS) a (SR)-2-{(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyi) - 2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroIH-benzo[f]isoindol-3a-karbonylamino}fenyiacetátů ve formě pěny, která se použije při další syntéze.
Krok B
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 0,6 g směsi methyl (RS)- a (SR)-2-{(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl) -2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroΦΒ ΒΒΒΒ ΒΒ Βφ φφ φφ . _ _ Β Β Β ♦ β Β ΒΒΒΦ
19^ ΒΒΦΒ Φ φ φ φ Β ΒΒΒΒ
Β Β Β φ Β ♦ Φ ·
ΦΦΦΦΒΒφ φΒ «φ φφ ΦΦ
ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karbonylamino}fenylacetátů v 1,83 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 2 0 ml ethanolu se získá 0,5 g surového produktu, který se spojí s další dávkou z jiného experimentu. Po čistění pomocí krystalizace z 50 ml směsi isopropanol/diisopropylether (50/50 objemově) se získá 1,05 g ekvimolární směsi (RS) - a (SR) -2 - { (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9 - ethano-5 - (4-methoxyfenyl) - 2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3 a-karbonylamino}fenyloctových kyselin, které mají následující charakteristiky:
- teplota tání = 196 °C 1H-NMR spektrum (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, při teplotě 110 °C, 6 v ppm) , Směs dvou diastereoizomerú v poměru
50/50. * 1,38, 1,60, 1,98 a 2,14 (4 mt, vždy IH, CH2CH2), 3,15 až 3,80 (mt, 5H, CH2 na 1, IH skupiny CH2 na 3, CH na 9a a CH na 4), 3,64, 3,71 a 3,84 (3 s, 6H celkem, 2 ArOCH3) , 4,20 až 4,45 (mt, IH, druhý H skupiny CH2 na 3), 5,19 (mt, IH, NCHAr),
5,47, 5,51, 5,66 a 5,69 (4 široký s, 2H celkem, =CH2) , 6,42 (mt, IH, H at 8) , 6,80 až 7,50 (mt, 16H, H na 5, H na 6, H na 7, aromatické H 4-methoxyfenylové skupiny, aromatické H 2methoxyfenylové skupiny a aromatické H fenylové skupiny), 7,98 a 8,02 (2 široký s, IH celkem, CONH).
Příklad 82
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9 -ethano- 2 -[ 2 - (2 -me thoxyf enyl) propenoyl]- 9 -(4 - trifluormethcxyfenyl) -2,3,3a,4,9,9a -hexahydroIH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylové kyseliny
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 45, ale z 1,51 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl- 7 -j od-4 -fenyl-2,3,a,4,5,7a-hexahydroisoindol-3a-karboxylátu, z 0,17 g tetrakis(trifenyl196 ·· ···* » ·· ·· • · · · · · · · ··»» · • v·· · · · a- * · • ···«· · · fosfin)palladia, 0,73 g 4 - trii luorme thok’ýf ěríylbďřorfdvé ftysěliny, získané ve formě trimerního anhydridu podle reakce popsané v patentu D.E. 4,218,614, a 1,5 g uhličitanu sodného po 2 hodinách varu v 15 ml toluenu a 13 ml methanolu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (80/20 objemově) získá 1,2 g (79 %) methyl {3aRS , 4SR,7aRS)- 2-benzyl-4-fenyl-7 (4-trifluormethoxyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1H-isoindol3a-karboxylátu ve formě světle žlutého oleje, který je charakterizován následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El): M/Z = 507 (MU .
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 38, ale z 0,48 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-4 - fenyl-7 -(4-trifluormethoxyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1H-isoindol-3 a-karboxylátu a z 1,18 ml trifluormethansulfonové kyseliny v 2 ml dichlormethanu po 2 hodinách při teplotě místnosti, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově) získá 0,43 g (89 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 2-benzyl-4,9-ethano-9 - (4-1rifluormethoxyfenyl) -2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-IH-benzo [ f]isoindol3a-karboxylátu ve formě béžové pasty, která se použije v následujícím kroku a je charakterizována následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El): M/Z = 507 (MU .
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku B příkladu 47, ale z 0,83 g methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS) -2-benzyl-4,9-ethano-9 - (4 -trif1uorme thoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-isoindol- 3a-karboxylátu a z 0,29 ml vinylchlorformiátu po 18 hodinách při teplotě
197
ΦΦ ···· • Φ Φ Φ « Φ
Φ« Φ Φ • · Φ · φ φ Φ Φ místnosti a po přidání 20 ml normál ní HČ>**ftrztotad OhlordVodťku v isopropanolu a 1 hodině varu, se po neutralizaci normálním roztokem hydroxidu sodného a potom extrakci dichlormethanem a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku získá 0,59 g (75 %) methyl (3aRS, 4SR, 9RS, 9aRS) -4,9-ethan.o-9- (4 - trif luormethoxyfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f] isoindol- 3a-karboxylátu ve formě bílé pěny, která se použije v dalším kroku, a která je charakterizována následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 417 (M*) .
T*i k-zrs.
Podle postupu popsaného v kroku E přikladu 5, ale z 0,59 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-trifluormethoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo(f]isoindol-3a-karboxylátu, z 0,25 g 2 -(2-methoxyfenyl)propanové kyseliny, z 0,2 g hydrochloridů 1-ethyl-3 -[3 -(dimethylamino)propyl]karbodiimídu a z 27 mg hydrátu N-1-hydroxybenzotríazolu v 15 ml dichlormethanu po 18 hodinách při teplotě místnosti, se po Čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (60/40 objemově) získá 0,41 g (53 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]- 9-(4-trifluormethoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě světle béžového prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání - 86 °C
- hmotové spektrum (El): M/Z = 577 (M*)
Krok E
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 0,38 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 - [2 - (2-methoxyfenyl)progenoyl] 9 -(4 -trifluormethoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo [ f]isoindol·- 3a-karboxylátu po
198 «4 «444 h 4 4
4 44
4 4 ► 4 4 » * 4 * * hodinách
4 4 4 varu v
4«
4 4 4 4 * 4
• 4
• 4 •
.3 ml
13 ml
(54 %)
(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] 9- (4 - tri fluormethoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f]isoindol-3 a-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, která je charakterizována následujícím způsobem:
- teplota tání = 160 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 563 (M') .
Příklad 83
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (3-bromfenyl)-4,9-ethano2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylátu
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 45, ale z 11,61 g methyl (3aRS,4SR,7aRS) -2-benzyl- 7 -iodo-4 -fenyl-2,3,a,4,5,7ahexahydroisoindol-3a-karboxylátu, z 1,33 g tetrakis(trifenylfosf in) palladia , z 5,46 g 3-bromfenylboronové kyseliny, získané ve formě trimerního anhydridu a z 11,5 g uhličitanu sodného po dvou hodinách varu v 70 ml toluenu a 50 ml methanolu, se po čištěni pomocí velmi rychlé chromatociraf ie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (80/20 objemově) získá 8,5 g (75 %) methyl (3aRS,4SR,7aRS) -2-benzyl-7(3-bromfenyl) - 4 -fenyl-2,3,3a,4,5, 7a-hexahydro-IH-isoindol-3akarboxylátu ve formě světle žlutého oleje, který má následující charakteristiku:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 502 (M‘) .
199
Krok Β «· ···· ·« «« ·· ·· » · · «·· ···· • ··· · · ··· · · · · • · « · « · «· ··· *·· • · · · · · · · ···«·*· ·· ·· ·· ·
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 38, ale z 8,6 g methyl (3aRS, 4SR,7aRS) -2 -benzyl- 7 -(3-bromfenyl) -4 -fenyl2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1H-isoindol-3a-karboxylátu a z 25 ml trifluormethansulfonové kyseliny v 25 ml dichlormethanu po 2 hodinách při teplotě místnosti, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově) získá 4,58 g (64 %) methyl (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) - 2-benzyl-9 - (3-bromfenyl) -4,9ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-běnzo[f]isoindol 3a karboxylátu ve formě béžového prášku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 74 °C
- hmotové spektrum (El): M/Z - 502 [ΜΊ .
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku B přikladu 47, ale z 1,88 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl- 9 -(3-bromfenyl)-4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo(f]isoindol-3a-karboxylátu a z 0,6 ml vinylchlorformiátu po 2 hodinách při teplotě místnosti v 15 ml dichlormethanu a po přidání 3 0 ml 2M roztoku plynného chlorovodíku v methanu a 3 hodinách varu se po krystalizaci z diisopropyletheru získá 1,72 g (76 %) hydrochloridu methyl {3aRS,4 SR,9SR,9aRS)- 9- (3-bromfenyl) -4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílých krystalů, kceré jsou charakterizovány následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (ΞΙ) : M/Z = 412 (M‘) .
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku E příkladu 5, ale z 1,72 g hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(3-bromfenyl) -4,9 -
200 ethano-2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu, z 0,68 g 2-(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,73 g hydrochloridu 1-ethyl -3 -(3 -(dimethylamino)propyl]karbodi imidu, z 50 mg hydrátu Ν-1 -hydroxybenzotriazolu a z 0,54 ml triethylaminu v 15 ml dichlormethane po 18 hodinách při teplotě místnosti, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově) získá 0,58 g (27 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(3-bromfenyl) - 4,9-ethano-2 - [2 - (2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě světle béžového prášku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 184-185 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 572 (M*) .
Příklad 84
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (3-bromfenyl)-4,9-ethano-2- [2(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-lHbenzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 0,50 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9- (3-bromfenyl) -4,9-ethano-2 -(2 -(2-methoxyf enyl )propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylátu po 4 hodinách varu v 70 ml desetinonormálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 70 ml methanolu se po čištění pomocí rekrystalizace ze směsi voda a ethanol (90/10 objemově) získá 170 mg (35 %} (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9-(3 bromfenyl) -4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, která je charakterizována následujícím způsobem:
- teplota tání: 164 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 558 (M*) .
ζΟ i
Příklad 85
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9 - (3-fluorfenyl) -2 - [2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro1H-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 1, ale z 2 g hořčíkových hoblin, z 9,1 ml 3 - f luorbrombenzenu, v 60 ml diethyletheru, potom v 20 ml toluenu, a potom z 15 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)- 2-benzyl-/-oxo-4 -fenyloktahydroisoindol-3 akarboxylátu v 60 ml toluenu se získá 21,29 g znečištěného methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-2-benzyl-7-(3-fluorfenyl)-7-hydroxy4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu ve formě hnědého oleje, který je charakterizován následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (DCI) : M/Z = 460 (M+H’) .
Krok B
Podle postupu uvedeného v kroku D příkladu 1, ale z 21,29 g methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS)- 2-benzyl- 7 -(3 - fluorfenyl) - 7 -hydroxy4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu a z 40 ml 99% trifluormethansulfonové kyseliny v 300 ml dichlormethanu v argonové atmosféře po 40 hodinách při teplotě okolo 20 °C, se získá 14,38 g znečištěného methyl (3aRS , 4SR , 9SR, 9aR.S)-2-benzyl-4,9ethano- 9 -(3 -fluorfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol - 3a-karboxylátu ve fotmě hnědého oleje, který je charakterizován následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 441 (M’) .
• · · *
02
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku Ξ příkladu 1, ale z 14,33 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 2-benzyl- 4,9-ethano-9- (3 -fluorfenyl) -2 , 3 , 3a, 4 , 9 , 9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 5,53 g mravenčnanu amonného a z 1,8 g 10% (hmotnostně) palladia na aktivním uhlí v 200 ml methanolu po 16 hodinách varu se získá 10,36 g znečistěného methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)4,9-ethano-9 -(3 -fluorfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[ f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě hnědého oleje, který se použije v následujícím kroku a je charakterizován následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 351 [MU .
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z roztoku 5,66 g 2 -(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny v 50 ml dichlormethanu obsahujícího 2 kapky N,N-dimethylformamidu, z 2,75 ml oxalylchloridu, po 2 hodinách, z roztoku 10,36 g methyl (3aRS,4SR,9SR, 9aRS) - 4,9-ethano-9 - (3 -fluorfenyl)-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, získaného v předchozím kroku a z 7,3 ml triethylaminu v 100 ml dichlormethanu, se po krystalizací z petroletheru (40-60 °C) získá 3,59 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9 - (3-fluorfenyl)-2 - [2 - (2methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo [f]isoindol - 3a-karboxylátu ve formě béžového prášku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 151 °C.
^-NMR spektrum (250 MHz, ppm): 1,43, 1,67, 2,00 a 2,14 (mt, 3H, CH; na 1 a CH na 9a), perdeuterodimethylsulfoxíd, δ v (4 mt, 1H, CK.CHJ , 3,30 až 3,45
3,46 (mt, ÍH, CH na 4), 3,54 (s,
• 0 0 0 · · 203 · : • 0 «0 • « · 0 0 0 0 · • « 0 • 00 « 0 0 0
0 · · 0 0 0 0 0 0 0
3H, COOCH.) , 3,61 a 4,09 (v tomto pořadí d a d (široký ), J =
12,5 Hz, vždy 1H, CH. na 3), 3,71 (g, 3H, ArOCH 5,5 a 5, 68
(2s, vždy 1H, CH., 6,41 (široký d, J = 7,5 Hz, 1H, H na 3) ,
6,90 až 7,40 (mt, 10H, H na 6, at 7 a aromatické H 3-
fluorfenylové skupiny), 7,54 (široký kv, J = 7,5 Hz, 1H, H na 5
-fluorfenylové skupiny) hmotové spektrum (ΞΙ) : M/Z = 511 (Mj .
Příklad 86
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9- (3 - fluorfenyl) -2- [2(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 1,02 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9 - (3 - fluorfenyl)-2-[2-(2-methoxy fenyl )propenoyl]-2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol3a-karbcxyiátu, získaného v předchozím kroku, a z 24 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného v 30 ml dioxanu po 18 hodinách varu, se získá 0,71 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano9 -(3 -fluorfenyl)-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
- teplota tání = 161 °C.
hmotové spektrum (El) : M/Z = 4 97 (M') .
Příklad 87
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9 - (3 -fluorfenyl) -2 - [2 (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2, 3,3a, 4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo [f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu
Podle postupu popsaného v příkladu 42, ale z 0,52 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 4,9-ethano-9 -(3 -fluorfenyl)-2- [2-(2-metho-
xyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylové kyseliny, z 0,128 ml 3 -(aminomethyl)pyridinu, z 0,24 g hydrochloridu 1-ethyl-3 - [3 -(dimethylamino)propyl]karbodiimidu a z 85 mg hydrátu Ν-1-hydroxybenzotriazolu v 30 ml dichlormethanu, se po 16 hodinách při teplotě okolo 20 °C získá 183,6 mg (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano-9 - (3-fluorfenyl) - 2 - [2 (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu ve formě bělavého prásku, který je charakterizován následujícím způsobem:
--- i- h ř n -m -i ri uu. uai.x — k- .
- hmotové spektrum (El): M/Z = 587 (Mý .
Příklad 88
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-chlorfhenyl)-4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylátu
Krok A
Podle postupu uvedeného v kroku C příkladu 1, ale z 2 g hořčíkových hoblin, z 9,75 ml 3-chlorbrombenzenu, v 60 ml diethyletheru, potom v 20 ml' toluenu, a potom z 15 g methyl (3aRs,4SR,7aRS)-2-benzyl-7-oxo-4 -fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu v 60 ml toluenu, se získá 31,2 g znečiště (3aRS,4SR,7RS,7aRS}- 2-benzyl- 7 -(3-chlorfenyl)- 7-hydroxy-4-fenyloktahvdroisoindol-3a-karboxylátu, ve formě oranžového oleje který se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku a je charakterizován následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (DCI) : M/Z = 476 (M+H’) .
205
Λ
Krok Β
Podle postupu popsaného v kroku D příkladu 1, ale z 3 1,2 g methyl (3aRS,4 SR,7aRS)-2-benzyl-7-(3-chlorfenyl)-7-hydroxy-4 fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu, získaného v předcházejícím kroku, a z 40 ml 99% trifluormethansulfonové kyseliny v 300 ml dichlormethanu pod argonovou atmosférou při teplotě okolo 20 °C, se získá 23,88 g znečištěného methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-9-(3-chlorfenyl)-4 , 9 -ethano-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku a který je charakterizován následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 457 (M’) .
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku B příkladu 47, ale z 23,88 g znečištěného methyl (3aRS,4SR, 9SR,9aRS)-2-benzyl-9-(3-chlorfenyl) -4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3akarboxylátu, z 5,4 ml vinylchlorformiátu a 11,5 g uhličitanu draselného v 200 ml dichlormethanu po 16 hodinách při teplotě okolo 20 °C, se získá 24,4 g znečištěného methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 -(3-chlorfenyl) -4,9-ethano-2 -vinyloxykarbonyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu ve formě hnědého oleje, který se bez dalšího čištění použije v následujícím kroku a je charakterizován následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 437 (M*) .
Po 6 hodinách reakce tohoto oleje v 6N roztoku chlorovodíku v dioxanu se získá 18,28 g znečištěného hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR, 9aRS) - 7 - (3-chlorfenyl) -4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě hustého ·· ····
2Ú6 hnědého oleje, který se použije v následujícím kroku a je charakterizován následujícím způsobem;
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 368 (M') .
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z roztoku 8,76 g 2-(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny v 50 ml dichlormethanu obsahujícího 2 kapky N,N-dimethylformamidu, z 4,21 ml oxalylchloridu, po 2,5 hodinách, potom z roztoku 18,5 g hydrochloridu methyl (saKtí,4SR, 9SR,9aRS)-7-(3-chlortenyi)-4,9ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindoi-3a-karboxylátu, získaného v předchozím kroku, a z 11,5 ml triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu, potom po 42 hodinách reakce ve 100 ml vody, se získá 0,95 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9-(3-chlorfenyl)-4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindoi-3a-karboxylátu ve formě béžového prášku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 159 °C.
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 527 (M’) .
Příklad 89
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9-(3-chlorfenyl) -4,9-ethano-2 - [2(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindoi-3a-karboxylové kyseliny
Podle postupu popsaného v příkladu 42, ale z 795 mg methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (3 - chlorfenyl) -4,9-ethano-2 - [2- (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]ísoindol3a-karboxylátu, získaného v předchozím kroku a z 30 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného v 30 ml dioxanu po 18 hodinách varu, se získá 0,77 g { 3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 - (3-chlor207 ·· ·ftft· • ft fenyl)-4,9-ethano-2 - [2 - (2-methoxyf enyl)-fiVó^&ŮioylT- ”
2,3,3a,4,9 ,9a-hexahydro-IH-benzo[ f ]isoindol- 3a-karboxylové kyseliny ve formě bílého prášku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 170 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 513 (M*) .
Příklad 90
Příprava (3aRS,4SR, 9SR,9aRS)-9- (3-chlorfenyl) -4,9-ethano-2-[2 (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f ] iso indol -3 a- N - (3-pyr i dy line triy 1) karboxamidu
Podle postupu popsaného v příkladu 42, ale z 0,46 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 -(3-chlorfenyl) -4,9-ethano-2 -[2-(2-methoxyf enyl) propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylové kyseliny, z 0,11 ml 3-(aminomethyl)pyridinu, z 0,21 g hydrochloridu l-ethyl-3[3 -(dimethylamino)propyl]karbodiimidu a z 7 0 mg hydrátu N-1-hydroxybenzotriazolu v 3 0 ml dichlormethanu, se po 16 hodinách při teplotě okolo 20 °C získá 269,8 mg (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9-(3-chlorfenyl)-4,9-ethano-2 - [2 (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3, 3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu ve formě bílého prášku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 244 °C.
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 603 (M) .
Příklad 91
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9-(3N,N-dimethylaminofenyl}-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu
Krok A ·« ···· • * • to to * to* toto • · to * to to ·
O f·' o · ··· · · to to * · · · · \J U φ ········«···<
• · · · · · * * ···« toto· toto ·· · *
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 45, ale z 2,5 g methyl - (3aRS,4 SR,7aRS) -2-benzyl-7 -j od-4 -fenyl-2,3,3a,4,5,7ahexahydroisoíndol-3a-karboxylátu, z 0,30 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia, z 0,77 g 3-N,N-dimethylaminofenylboronové kyseliny, získané ve formě trimerního anhydridu a 20 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného, po 7 hodinách varu v 20 ml toluenu a 10 ml methanolu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatograf ie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově) získá 2,09 g (85 %) methyl (3aRS,4SR,7aRS) -2-benzyl-7- (3 - Ν,N-dimethylaminofeny1) -4 fenyl-2,3,3a, 4,5,7a-hexahydro-IH-isoindol -3a-karboxylátu ve formě oranžové pastovíté pevné látky, která se použije v následujícím kroku a je charakterizována následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 46S (M*)
Krok B
Reakce se provádí podle postupu popsaného v kroku B příkladu 39, ale vychází se z 2,09 g methyl ( 3aRS ,4SR,7aRS)-2-benzyl-7(3 -Ν,N-dimethylaminofenyl)-4-fenyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1Hísoindol-3a-karboxylátu a z 20 ml čisté trifluormethansulfonové kyseliny 4 dny při teplotě místnosti. Po neutralizaci 30% vodným roztokem hydroxidu sodného v přítomnosti dichlormethanu se organická vrstva oddělí, promyje se vodou a suší se nad síranem hořečnatým a míchá se 1 hodinu s 20 g silikagelu (zrnitost 230-400) . Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 1,74 g (83 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-9(3-Ν,N-dimethylaminofenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě žluté pastovité pevné látky, která se použije v následujícím kroku a je charakterizována následujícím způsobem:
209 ·· ···· » · • ·· * ··
- hmotové spektrum (El): M/Z
6 6 (M‘) • · · · · • · · ·* *·
Krok C
Reakce se provádí podle postupu popsaného v kroku B příkladu 47, ale vychází se z 2,21 g methyl (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) -2benzyl- 9 -(3 -N,N-dimethylamínofenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 3 ml vinylchloroformiátu a z 4,6 ml triethylaminu po dobu sedmi hodin ve 20 ml dichlormethanu. Po hydrolýze se organická vrstva oddělí a odpaří se za sníženého tlaku. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (85/15 objemově) se získá 0,27 g (27 %} methyl (3aRS,4SR,7aRS)-9-(3-N,N-dimethylaminofenyl)-4,9-ethano2-vinyloxykarbonyl-2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro-lH-isoindol-3akarboxylátu, který se rozpustí v methanolu a zahřívá se 5 hodin k varu v přítomnosti 5 ml 5M roztoku plynného chlorovodíku v dioxanu. Po krystalizaci z diisopropyletheru se získá 0,68 g (98 %) dihydrochloridu methyl (3aRS,4SR,7aRS)-9-(3-N,N-dimethylaminofenyl)-4,9-ethano-2,3,3a , 4,9,9a-hexahydro-IH-isoindol3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která je charakterizována následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El): M/Z = 376 (MJ .
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku E příkladu 5, ale z 0,68 g dihydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9~(3-N,N-dimethylaminofenyl)-4,9 -ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 0,29 g 2 -(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,38 g hydrochloridu 1-ethyl-3 -[3 -(dimethylamino)propyl]karbodiimidu, z 20 mg hydrátu N-l-hydroxybenzotriazolu a z 0,42 ml triethylaminu v 15 ml dichlormethanu po 24 hodinách
10 ·* • a • ·« · >· «α ·· « ··♦ • · a při teplotě místnosti, se po čištění***j5<5?rfocí ••velTmi YycfíLé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově) a po rekrystalizaci z pentanu získá 0,27 g (33 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9 - (3 Ν, N- dimethylaminofenyl)-4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl ] - 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílého prášku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 95 °C
Cl/ ťJ = 3 JO l, ΓΊ /
Příklad 92
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9- (3-Ν,N-dimethylaminofenyl) -4,9ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydroIH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 0,23 g methyl (3aRS,4SR,9SR, 9aRS) -9- (3-Ν,N-dimethylaminofenyl)-4,9-ethano-2[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzoif]isoindol-3a-karboxylátu po pěti hodinách varu v 2 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a v 5 ml ethanolu, se po rekrystalizaci ze směsi dichlormethan/pentan (50/50 objemově) získá 120 mg (55 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9-(3-N,N-dimethylaminofenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl!2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, která je charakterizovaná následujícím způsobem:
- teplota tání = 194 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 522 (M’) .
211 • ··· • « »
·· ·· • · · * · ·
Příklad 93 ...............
Příprava hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (3-aminofenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]-isoindol-3a-karboxylátu
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku C přikladu 45, ale z 2,5 g methyl (3aRS,4SR,7RS)-2-benzyl-7-jod-4-fenyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro isoindol - 3a-karboxylátu , z 0,30 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia, z 0,72 g 3-aminofenylboronové kyseliny a z 20 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného po 7 hodinách varu v 20 ml toluenu a 10 ml methanolu, se po čištěni pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cykiohexan/ethylacetát (80/20 objemově) získá 1,60 g (70 %) methyl (3aRS,4SR,7aRS)-7-(3-aminofenyl)-2-benzyl-4-fenyl2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1H-isoindol-3a-karboxylátu ve formě oranžové pevné látky, která je charakterizována následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 438 (M‘) .
Krok B
Reakce se provádí podle postupu popsaného v kroku B příkladu 39, ale vychází se z 0,20 g (0,4 mmol) methyl (3aRS, 4SR, 7aRS) 7 -(3-aminofenyl)-2-benzyl-4 -fenyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1Hisoindol-3a-karboxylátu a z 5 ml čisté kyseliny trifluormethansulfonové a reaguje se 3 dny pří teplotě místnosti. acid for three days at room temperature. Po neutralizaci 30% vodným roztokem hydroxidu sodného v přítomnosti dichlormethanu se organická vrstva oddělí, potom se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým a míchá se 1 hodinu s 20 g silikagelu (zrnitost 230-400) . Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku
212 ·· ·· • * · ···· · · * · se získá 0,16 g (80 %) methyl (3aRS , 4SR, 9SRV?áí?3) 9-*( 3-áminófenyl) -2 benzyl 4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f] isoindol-3a-karboxylátu ve formě hnědého oleje, který se použije v dalším kroku a je charakterizován následujícím zpsůobem:
- hmotové spektrum (El): M/Z = 438 (Mj .
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku E příkladu 45, ale z 1,5 g methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS) - 9 - (3 -aminofenyl) - 2-benzyl- 4 ,9 -ethano-2 , 3 , 3a, 4 , 9 , 9a-hexahydro-IH-isoindol - 3a-karboxylátu a z 0,6 g 10% (hmotnostně) palladia na uhlí v 100 ml methanolu a 3,5 ml plynného chlorovodíku jako 1M roztoku v methanolu, po 8 hodinách při 50 °C ve vodíkové atmosféře, se po rekrystalizaci z diisopropyletheru získá 1,27 g (79 %) dihydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-9-(3-aminofenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-lH-isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která je charakterizována následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 348 (M~) .
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 0,74 g dihydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9-(3-aminofenyl)4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3akarboxylátu, z 0,41 g 2- (2-methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,22 ml oxalylchloridu a z 0,76 ml triethylaminu v 10 ml dichlormethanu, po 20 hodinách při teplotě místnosti, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (50/50 objemově) a rekrystalizaci z diisopropyletheru získá 0,20 g (21 %) hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9-(3-aminofenyl)4,9-ethano-2- [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3, 3a,4, 9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílého prášku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 186 °C
- hmotové spektrum (El): M/Z = 508 (Mj .
Příklad 94
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 -(4-Ν,Ndimethylaminofenyl)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxvnhenyl)propenoyl] 2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku C příkladu 45, ale z 1,15 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl- 7-jod-4 -fenyl- 2,3,3a,4,5,7ahexahydroisoindol-3a-karboxylátu, z 0,12 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia, z 0,44 g 4-N,N-dimethylaminofenylboronové kyseliny a z 15 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného po 4 hodinách varu v 20 ml toluenu a 10 ml methanolu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (80/20 objemově) získá 0,93 g (82 %) methyl {3aRs,4SR,7aRS) - 2-benzyl-7 -(4-Ν,Ndimethylamínofenyl)-4-fenyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1K-isoindol -3 a-karboxylátu ve formě oranžového oleje, který je charakterizován následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 466 (Mý .
Krok B
Reakce se provádí podle postupu popsaného v kroku B příkladu
39, ale vychází se z 0,53 g methyl (3aRs,4SR,7aRS)-2-benzyl-7(4 - N,N-dimethylaminofenyl}-4 -fenyl-2,3,3a,4,5,7 a-hexahydro-IH214 • · · « · « • · ··· · ♦ · • · « · ·· ·· ····· • · ···· .
isoindol-3a-karboxylátu a z 10 ml čisté trifluormethansuífonové kyseliny a reaguje se dva dny při teplotě místnosti. Po neutralizaci 30% vodným roztokem hydroxidu sodného v přítomnosti dichlormethanu se organická vrstva oddělí, potom se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově). Získá se 0,34 g (64 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 2-benzyl-9 - (4-Ν,N-dimethylaminofenyl·) -4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo [f] isoindol-3a-karboxylátu ve formě bezbarvého oleje, který je charakterizován následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 466 (M*) .
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku E příkladu 45, ale z 0,34 g methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-2-benzyl-9 -(4-Ν,N-dimethylaminofenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-isoindol-3a-karboxylátu a z 0,15 g 10% (hmotnostně) palladia na uhlí v 20 ml methanolu, 10 ml chloroformu a 1,5 ml 1M roztoku plynného chlorovodíku v methanolu po 5 hodinách při 40 °C ve vodíkové atmosféře se po krystalizaci z diisopropyletheru získá 0,31 g (96 %) dihydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-9 -(4-Ν,Ndimethylaminofenyl) -4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hisoindoi-3a-karboxylátu ve formě světle zelené pevné látky, která je charakterizována následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 376 (M*) .
Krok D
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 0,30 g dihydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9 -(4-N,N-dimethyl« ·
4
215 * ··· · · ··· φ 4*· · · · * ··· ** „ 4··»· * *
4444 444 ·« «· “ ** aminofenyl)-4, 9-ethano-2,3 , 3a , 4 , 9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 0,13 g 2 - (2-methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,07 ml oxalylchloridu a z 0,3 ml triethylaminu v 5 ml dichlormethanu po 18 hodinách při teplotě místnosti, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát/28% roztok amoniaku (60/40/0,2 objemově) získá 0,18 g (50 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9 -(4 -N,N-dimethylaminofenyl)- 4,9-ethano-2[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílého prášku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 86-90 °C
- hmotové spektrum (EZ) : M/Z = 536 (M~) .
Příklad 95
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 -(4-kyanonhenyl)4,9-ethano-2- (2 (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Krok A
1,15 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia a 5,84 g kyanidu zinečnatého se pod argonovou atmosférou přidá k roztoku 5,02 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl- 9- (4-bromfenyl)-4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu, získaného v kroku B příkladu 49, v 50 ml dimethylformamidu, směs se 5 hodin zahřívá k varu a potom se míchá 18 hodin při teplotě místnosti stále pod argonovou atmosférou. Po přidání vody a ethylacetátu se organická vrstva oddělí, promyje se vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (95/5 objemově).
• « · 0
216
Získá se 3,09 g (69 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -2-benzyl-9 (4 - kyanofenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f] isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílého prášku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání - 158 °C
- LH-NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 1,46,
1,70 a 2,49 (3 mt, v tomto pořadí 1H, 1H a 2H, CH2CH2) , 2,25 až 2,40 a 2,63 (v tomto pořadí mt a d, J = 10 Hz, vždy 1H, CH2 na 1), 2,31 a 3,21 (2 d, J = 10 Hz, vždy 1H, CH2 na 3), 3,23 (mt, 1H, CH na 9a), 3,41 a 3,63 (2 d, J = 12,5 Hz, vždy 1H, NCH2Ar) , 3,45 (široký s, 1H, CH na 4), 3,55 (s, 3H, COOCHJ , 6,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H na 8), 6,95 až 7,80 (mt, 12H, H na 5, H na 6, H na 7, aromatické H 4-kyanofenylové sklupiny, aromatické H benzylové skupiny).
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 448 (M*) .
Krok B
Reakce se provádí podle postupu popsaného v kroku B příkladu 47, ale z 0,80 g methyl <3aRS,4SR,9RS,9aRS)-2-benzyl-9-(4 kyanofenyl)-4,9-ethano-2,3,3a, 4,9 , 9a-hexahydro-1H-isoindol-3akarboxylátu a z 1 ml vinylchloroformiátu 20 hodin při teplotě místnosti v 20 ml dichlormethanu. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově) se získá 0,69 g (91 %) methyl {3aRS,4SR,7aRS)- 9 -(4-kyanofenyl)-4,9-ethano-2vinyloxykarbonyl-2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro-1H-isoindol-3akarboxylátu, který se rozpustí v 20 ml methanolu a zahřívá se 5 hodin v přítomnsoti 5 ml 5M roztoku plynného chlorovodíku v dioxanu. PO krystalizaci z diisopropyletheru se získá 0,62 g (98 %) hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS) - 9 - (4-kyanofe-1 T -n » * * Σ 217 ♦♦·· * * ··· · · « ·«· · * *· ··« • « · · · · · ««····« · · · · · · nyl) - 4 ,9-ethano-2,3 , 3 a,4,9,9a -hexahydro-1Η-isoindol- 3 a -karboxylátu, který je charakterizován následujícím způsobem:
hmotové spektrum (El): M/Z = 358 (Mý .
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 0,72 g hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-kyanofenyl)-4,9ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylátu, z 0,32 g 2 -(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,175 ml oxalylchloridu a z 0,55 ml triethylaminu v 20 ml dichlormethanu po 18 hodinách při teplotě místnosti, se po čištění pomoci velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400} za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově) získá 0,52 g (55 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9-(4-kyanofenyl} -4,9ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydroΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílého prášku, který je charakterizován následujícím zpsuobem:
- teplota tání = 90-92 °C
- hmotové spektrum (El) . M/Z = 518 (M+) .
Krok D
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 0,50 g methyl (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) - 9 - (4-kyanofenyl) - 4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyf enyl )propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo L f j i soindol3a-karboxylátu po 5 hodinách varu v 1,1 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 20 ml ethanolu, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230400) za eluce gradientem směsi cyklohexan/ethylacetát (95/5 až 50/50 objemově) získá 220 mg (45 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (4 kyanofenyl)-4,9-ethano-2-(2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové ·
218 kyseliny ve formě bílé pevné látky, která je charakterizována následujícím způsobem:
- teplota tání = 182 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 504 (Mj .
Příklad 96
Příprava methyl (3aRS, 4SR,9SR,9aRS) - 9-(3-kyanofenyl) -4,9ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydrolH-benzo [f]isoindoi-3a-karboxylátu
Krok A
Podle postupu popsaného v kroku A příkladu 95, ale z 2,69 g methyl (3aRS,4 SR,9SR,9aRS)-2-benzyl- 9 - (3-bromfenyl) -4,9-ethano2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindoi-3a-karboxylátu, získaného v kroku B příkladu 83, z 0,62 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia a 3,14 g kyanidu zinečnatého v 50 ml dimethylformamidu po 5 hodinách varu a potom po dalších 18 hodinách při teplotě místnosti v argonové atmosféře, se po Čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově) získá 2,0 g (83 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2 benzyl- 9 -(3-kyanofenyl) - 4 ,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-1Hbynzo[f]isoindoi-3a-karboxylátu ve formě bílého prášku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 88 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z - 448 (Mj .
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku B příkladu 47, ale z 2,0 g methyl (3aRS,4SR,9RS,9aRS)-2-benzyl-9- (3-kyanofenyl)-4,9- ethano -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-isoindoi-3a-karboxylátu a z 0,6 ml vinylchlorforomiátů po 4 hodinách při teplotě místnosti v 20 • · · ·
ml dichlormethanu, a přidáním 20 ml methanolu a 10 ml normálního roztoku plynného chlorovodíku v isopropanolu po 2 hodinách varu, se po neutralizaci 5N roztokem hydroxidu sodného a extrakci diethyletherem získá 1,22 g (77 %) methyl (3aRS,4 SR,9RS,9aRS) -9- (3-kyanofenyl)-4,9 -ethano-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-1H-isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pěny, která se použije v následujícím kroku a je charakterizována následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El): M/Z = 358 (M+).
Krok C
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 1,22 g hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 -(3-kyanofenyl) -4,9 ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, z 0,61 g 2-(2methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,3 ml oxalylchloridu a z 0,96 ml triethylaminu v 25 ml dichlormethanu po 2 hodinách při teplotě místnosti, se po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (95/5 a potom 80/20 objemově) získá 0,75 g (48 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(3-kyanofenyl) -4,9-ethano-2- [2- (2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílého prášku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 176-178 °C
- hmotové spektrum (El) ; M/Z - 518 (Mj .
Příklad 97
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9- (3-hydroxy-4 -rnethoxyfenyl)-2-[2-(2-methoxvnhenyl)propenoyl]-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
220
Krok A
Podle postupu opsaného v kroku E přikladu 1, ale z 3,1 g směsi methyl (3aRS,4 SR,9SR,9aRS)- 2 -benzy1- 4,9ethano - 9 -(3-hydroxy-4methoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3 akarboxyiátu a methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9-ethano-9 (4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f ] isoindol-3a-karboxylátu, získaného v kroku B přikladu 70, z 1,25 g mravenčnanu amonného a z 0,4 g 10% (hmotnostně) palladia na uhlí, se získá 2,1 g směsi methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9 ethano-9 -(3-hydroxy-4-methoxyfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[fJisoindol-3a-karboxylátu a methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)4,9-ethano-9-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[fjisoindol-3a-karboxylátu ve formě bezbarvého oleje, který se použije při další syntéze.
Krok B
Podle postupu popsaného v kroku G příkladu 1, ale z 2,1 g směsi methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- 9 -(3 -hydroxy-4-methoxyfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu a methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-hydroxy-3methoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol-3akarboxylátu, z 1,0 g 2-(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny, z 0,47 ml oxalylchloridu a z 1,5 ml triethylaminu, se po třech čistěních pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce nejprve směsí dichlormethan/methanol (96,5/3,5 objemově), podruhé dichlormethan/methanol (99/1 objemově) a potřetí dichlormethan/methanol (99,5/0,5 objemově) a po krystalizací z 25 ml acetonitrilú získá 0,4 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl ) - 2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydroΙΗ-benzo [f]isoindol-3a-karboxylátu, obsahujícího 5 % methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9 -(4-hydroxy-3-methoxyfenyl) -2 « 0
221
00·· ··· ·· ·· ** [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu, přičemž produkt je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 242 °C.
Krok C
Podle postupu popsaného v příkladu 2, ale z 0,35 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-{3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl ] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[ f] isoindol-3a-karboxylátu, z 3,25 mi normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml methanólu, se po rekrystalizaci z 6 ml isopropanolu získá 0,24 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano9- (3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2- [2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, která je charakterizována následujícím způsobem:
- teplota tání = 278 °C.
perdeuterodimethylsulfoxid, při
- 1H-NMR spektrum (250 MHz,
teplotě 110 °C, δ v ppm) : 1,38,
1H, CH2CH2) , 3,20 až 3,50 (mt,
(mt, 1H, CH na 4) , 3,59 a 4,06
J = 12,5 Hz, vždy 1H, CH2 na 3)
1,56, 1,96 a 2 ,12 (4 mt, vždy
3H, CH3 na 1 a CH na 9a), 3,42 (v tomto pořadí d a d (široký), a 3,86 (2 s, vždy 3H, dvě d a s (široký) , J = 1 Hz, c c n, w ςη 73
3-hydroxy-4-methoxyfenylové H v poloze 2 3-hydroxy-48H, H na 5, H na 6, skupiny a
8,90 (široký
3,73
ArOCH-,, 5,54 a 5,6 9 (v tomto pořadí vždy 1H, =CH-) , 6, 52 (široký d, J (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, H v poloze 6 skupiny), 6,86 (d, J = 2 Hz, 1H, methoxyfenylové skupiny), 6,90 až 7,40 (mt,
H na 7, H v poloze 5 3-hydroxy-4-methoxyfenylové aromatické H 2-methoxyfenylové skupiny), 8,20 až nerozlišený pík, 1H, ArOH).
> φ · » · φ
ΦΦΦ 1
222 • ΦΦΦ φ
ΦΦΦ
Příklad 98
Příprava methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-5-methoxy-2 - [2 (2-methoxyfenyl) - 2-propenoyl] - 9 - (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo [f ] isoindol - 3a - karboxylátu.
Krok A
77,5 g (1,1 mol) methylvinylketonu a 1,1 1 normálního vodného roztoku hydroxidu sodného se postupně přidá k roztoku 178 g (0,917 mol) (2-methoxyfenyl)pyrohroznové kyseliny, která se připraví podle Org. Synth., 1939, 19, 1-3, v 970 ml methanolu ochlazenému na 0 °C a směs se potom míchá při teplotě okolo 20 °C dvě hodiny. Po neutralizaci 1,1 1 normálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a odpaření methanolu se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje se vodou a potom se suší při 20 °C. Získá se 189,7 g (78 %) 6-(2-methoxyfenyl)-3 oxocyklohexan-l-ol-1-karboxylové kyseliny ve formě žlutého prášku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 204 °C
- ^-NMR spektrum (250 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 1,20
(t, J = 7 Hz, 3H, CH3 ethylové skupiny), 1,47 (d, J = 7 Hz,
3H, CH3) , 4,17 (kv, J = 7 Hz, 2H, OCH2 ethylové skupiny) , 4,49
(kv, J - 7 Hz, 1H, ArCH) , 7,15 až 7,45 (mt, 5H, aromatické H) .
Krok B
396,7 g (1,5 mol) 6 -(2-methoxyfenyl)-3-oxocyklohexan-1-ol-1karboxylové kyseliny se 2 hodiny zahřívá k varu v 13,3 1 toluenu v přítomnosti 39,7 g para-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku a vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se isopropyletherem a potom se suší při 50 °C. Získá se 288 g (78 %) (RS)-6-(2-methoxyfenyl) 223 • 0 ··♦ ···· • · ·_ v* · oxocyklohexen-1-karboxylové kyseliny ve hnede pevfté ·· látky, která je charakterizována následujícím způsobem:
- teplota tání = 177 °c
- hmotové spektrum (El): M/Z = 246 (M‘ .
- lH-NMR spektrum (300 MHz, deuterochlorof orm, δ v ppm) : 2,10 až 2,50 (mt, 4H, CH2CH2) , 3,70 (s, 3H, COOCHJ , 3,90 (s, 3H, ArOCH3} , 4,61 (mt, 1H, ArCH) , 6,80 až 7,00 a 7,25 (2 mt, 5H celkem, =CH a aromatické H).
Krok C
235 g (1,66 mol) methyljodidu a 212 g (1,39 mol) 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu se postupně přikape k roztoku 288 g (1,17 mol) (RS)- 6 -(2-methoxyfenyl)-3-oxocyklohexen-1karboxylové kyseliny v 2,5 1 acetonu a směs se potom jednu hodinu zahřívá k varu. Aceton se potom odpaří a zbytek se míchá sil vody. Po ochlazení na 10 °C se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje se petroletherem a suší se při 50 °C. Získá se 2S9 g (95 %) methyl (RS)-6 -(2-methoxyfenyl) -3-oxocyklohexen1-karboxylátu ve formě hořčicově zbarveného prášku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 76 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 260 (Mř) .
Krok D
Roztok 6 g (0,023 mol) methyl (RS)6-(2-methoxyfenyl) -3 oxocyklohexen-1-karboxylátu a 0,3 ml trifluoroctové kyseliny v 185 ml dichlormethanu se zahřívá k varu. Potom se ke směsi přikape 7,7 g (0,0275 mol) N-n-butoxymethyl-N(trimethylsilylmethyl)benzylaminu, který se získá podle Chem. Pharm. Bull., 1985, 27.6, a směs se zahřívá 3 hodiny k varu. Reakční směs se
224 • to ···· ·· · · ·· ·· • to * to · · · * to to·· « toto · „ w , · ·· ·· ··· ··· potom ochladí na 20 °C. Po 1 hodině míchán«»**»*prib4eižft£ 5’’ uhličitanu draselného se organická vrstva odpaří a získaný žlutý olej se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (95/5 objemově), Získá se 6,1 g (68 %) methyl (3aRS, 4SR,7aRS)-2 benzyl- 4 -(2-methoxyfenyl)-7-oxooktahydroisoindol-3a-karboxylátu ve formě žlutého oleje, který je charakterizován následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El): M/Z = 393 (MN .
Krok E
Roztok 166,6 g (0,42-4 mol) methyl (3aRS,4SR,7aRS) -2-benzyl-4 (2-methoxyfenyl)-7-oxooktahydroisoindol-3a-karboxylátu a 84,5 g (1,69 mol) hydrátu hydrazinu v 2,8 1 methanolu se 2 hodiny zahřívá k varu. Po odpaření methanolu za sníženého tlaku se zbytek převede do 2 1 dichlormethanu, promyje se čtyřikrát 1 1 destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 175,2 g methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2benzyl-7-hydrazon-4-(2-methoxyfenyl)oktahydroisoindol-3akarboxylátu ve formě žlutého oleje, který je charakterizován následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 407 (M*) .
Krok F
106,1 g (0,418 mol) jodu v 1,1 i tetrahydrofuranu se přikape k roztoku 85 g (0,209 mol) methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-7hydrazon-4 -(2-methoxyfenyl)oktahydroisoindol-3a-karboxylátu v 2 1 tetrahydrofuranu. Po přidání 2 1 ethylacetátu se organická vrstva promyje dvakrát 1 1 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, promyje se dvakrát 1 · 1 nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného, potom se suší nad síranem » « » » • 44
225
4« 44·· horečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. *Pt? ’??iště?ňí *£>omoči velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (95/5 objemově) se získá 51 g (48 %) methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-7-jod-4-(2-methoxyfenyl )-1,2,3,4,5, 7a-hexahydro-isoindol-3a-karboxylátu ve formě hnědého oleje, který je charakterizován následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (ΕΣ) : M/Z = 503 [MU .
Krok G
Roztok 0,41 g (2,99 mmol) 4-methylfenylboronové kyseliny v 13 ml methanolu a 30 ml 2N vodného roztoku uhličitanu sodného se postupně přidá k roztoku 1,37 g (2,7 mmol) methyl (3aRS,4SR,7aRS)- 2-benzyl- 7 -j od-4 -(2-methoxyfenyl) -1,2,3,4,5,7ahexahydroisoindol-3a-karboxylátu a 0,15 g (0,13 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia v 30 ml toluenu a reakční směs se dvě hodiny zahřívá k varu. Po ochlazení na 2 0 °C se reakční směs extrahuje 100 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát 50 ml destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým a potom se odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (95/5 objemově). Získá se 1,2 g (93 %) methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-4 - (2-methoxyfenyl)-7-(4-methylfenyl)-1,2,3,4,5 , 7a-hexahydro-isoindol-3a-karboxylátu ve formě žlutého oleje, který je charakterizován následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 467 (MU ·
Krok H ml trifluormethansulfonové kyseliny se při teplotě okolo 0 °C přikape k roztoku 66,4 g (0,142 mol) methyl (3aRS,4SR,7aRS) -2-benzyl-4-(2-methoxyfenyl)-7-(4-methylfenyl)1,2,3,4,5,7a-hexahydroisoindol-3a-karboxylátu v 750 ml dichlor226 ftft ft··' • · · ·* methanu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při tej»lót*§ *ο}ςο·ίρ ®c; ··;
ftft ftft a potom se ochladí na teplotu okolo 0 °C. Přidá se 700 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická vrstva se oddělí, třikrát 150 ml promyje se postupné destilované vody a dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po promytí diisopropyletherem se získá 54,9 g (82 %) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 2-benzyl-4,9-ethano-5-methoxy-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která je charakterizována následujícím způsobem:
- teplota tání = 129 °C
- LH-NMR spektrum (250 MHz, deuterochloroform, δ v ppm): 1,41, 1,73 a 2,40 až 2,60 (3 mt, v tomto pořadí IH, IH a 2H, CH2CH2) , 2,30 až 2,40 (mt, 2H, IH skupiny CH2 na 1 a IH skupiny CH2 na 3) , 2,39 (s, 3H, ArCH3) , 2,75 (široký d, J = 10 Hz, IH, druhý H skupiny CH2 na 1), 3,23 (d, J = 9,5 Hz, IH, druhý H skupiny CH2 na 3), 3,26 (mt, IH, CH na 9a), 3,41 a 3,65 (2 d, J = 12,5 Hz, vždy IH, NCH2Ar) , 3,55 (s, 3H, COOCH3) , 3,81 (s, 3H, ArOCH3) , 3,96 (mt, IH, CH na 4), 6,21 (d, J = 7,5 Hz, IH, H na 8), 6,71 (d, J = 7,5 Hz, IH, H na 6), 6,99 (t, J = 7,5 Hz, IH, H na 7), 7,15 až 7,40 (mt, 9H, aromatické H 4-methylfenylové skupiny a aromatické H benzylové skupiny).
Krok I
Z 0,54 g (1,1 mmol) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9ethano-5-methoxy-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo[f]isoindol-3a-karboxylátu rozpuštěného v 100 ml methanolu a v přítomnosti 54 mg 10% (hmotnostně) palladia na uhlí, se po 1 hodině míchání ve vodíkové atmosféře za atmosférockého tlaku pří 40 °C, po odfiltrování katalyzátoru a odpaření do sucha
227 •fl ·· ···· ·♦_.·' ·*··**· • ? Íx. t · flflfl ♦ · · * • ···.,: :· ·» ··· ··· připraví 0,5 g hydrochloridu methyl (3aRS ,.4fift^©*SR?^á£e·)·- 4 ,<&- ** ethano-5-methoxy9- (4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo [ f ] í somdol - 3 a - karboxyl átu ve formě béžové pevné látky, která je charakterizována následujícím způsobem:
- teplota tání > 260 °C
- IČ spektrum (KBr):
3050-2250 cm1 n N”H + n CH, aromatické a alifatické
2333 cm- n CH, OCH3
1733 cm1 n C=0, methylester
1603, 1534, 1514, 1477 cm1 dýchání aromatického jádra
1258 cm· n 0-C=0, methyl ester, +
na C-0, ether
824 cm' g CH, paradisubstituovaná fenylová aromatická
skupina
776, 755 cm'1 g CH, trisubstituovaná fenylová aromatická
skupina
Krok J
Roztok 0,058 ml oxalylchloridu v 5 ml dichlormethanu se přikape k roztoku 0,12 g 2-(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny v 5 ml dichlormethanu obsahujícího 3 kapky N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolo 20 °C, potom se ochladí na teplotu okolo 0 °C a přikape se k roztoku 0,25 g hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-5-methoxy9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol3a-karboxylátu v 7 ml dichlormethanu a 0,19 ml triethylaminu, přičemž se teplota udržuje okolo 0 °C. Reakční směs se míchá další 1 hodinu při teplotě okolo 0 °C a přes noc při 200 °C a nalije se do 15 ml destilované vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát 15 ml destilované vody a potom 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230• » · ti · ·
228 ti··· ··· • ti ti ·
400) za eluce směsí cykiohexan/ethylacetát (70/30 objemově) se získá 0,17 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-5-methoxy-2 [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]- 9 -(4-methylfenyl)- 2,3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, která je charakterizována následujícím způsobem:
- teplota tání = 185 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z - 537 (M') .
Příklad 99
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-5-methoxy-2 - [2 - (2methoxyfenyl)pronenoyl] - 9 -(4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro - IH-benzo [f3 isoindol-3a-karboxylové kyseliny
0,365 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-5-methoxy-2 - [2 (2-methoxyfenyl)propenoyl]- 9 -(4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu se tři hodiny zahřívá k varu v 3 0 ml ethanolu v přítomnosti 0,82 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 10 ml destilované vody. Vodná vrstva se promyje dvakrát 10 ml dichlormethanu, okyselí se normálním vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH okolo 2, extrahuje se dichlormethanu, promyje se destilovanou vodou, suší síranem hořečnatým a potom se odpaří za sníženého tlaku. Získaná oranžová pevná látka se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsí dichlormethan/methanol/kyselina octová (98/1,5/0,5 objemově). Získá se 0,09 g (26 %) (3aRS , 4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-5-methoxy-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, která je charakterizována následujícím způsobem:
0 ml se nad teplota tání > 260 °C
229 «· *·· · · * * » · ♦ · · · » · · · · · · * · a · · · · · « · • * · • * · •
- ^-NMR spektrum (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid , při
teplotě 110 °C, δ v ppm) : 1,32, 1,60 a 1,85 až 2,20 ( 3 mt,
v tomto pořadí IH, IH a 2H, CH;CK J , 2,38 (S, 3H, ArCHj , 3 , 34
(mt, 3H, CH2 na 1 a CH na 9a) , 3, 62 a 4,04 (2 d, J = 12, 5 Hz,
vždy IH, CH2 na 3) , 3,72 a 3,81 (2 s, vždy 3H, ArOCHj, 3 , 93
(mt, IH, CH na 4) , 5,52 a 5,66 (2 široké s, vždy IH, =CHJ ,
6,06 (d, J = 7,5 Hz, IH, H na 8) , 6,82 (d, J - 7,5 Hz, IH, H na
6} , 6,90 až 7,10 (mt, 3H, H na 7 a 2 aromatické H 2-methoxy-
fenylové skupiny) , 7,20 až 7,40 (mt, 6H, 2 aromatické H 2-
methoxyfenylové skupiny a aromatické H 4-methoxyfenylové skupiny} .
Příklad 100
Izolace pravotočivého enantiomerů (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9ethano-5-methoxy-2 -[2-(2-methoxyfenyl)-2-propenoyl]-9-(4methylfenyl)-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3 akarboxylové kyseliny
6,5 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-5-methoxy-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo [f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny, získané v příkladu 99, se rozdělí na silikagelové koloně obsahující N-(3,5dinitrobenzoyl)-(R)-fenylalaninové rouby, při čtyřech postupných nástřicích za eluce směsí n-heptan/dichlormethan/ethanol (50/50/1 objemově). Jímáním první eluované frakce (retenční čas 30 minut) se po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku získá 2,81 g pravotočivého enantiomerů (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9ethano-5-methoxy-2 - [2- (2-methoxyfenyl)propenoyl] -9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylové kyseliny ve formě bílého prásku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El): M/Z - 523 (MJ
230
• ·
- optická otáčivost: [α]Ζ03ί5 = + 36,5 +/- 1° (c = 0,5, dichlormethane)
Příklad 101
Příprava (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 - [2 -{2-methoxmhenyl) 2-propenoyl] - 9 -(4-methoxyfenyl}- 4-methyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzotf]isoindol-3a-karboxylové kyseliny
Krok A
1,6 N roztok n-butyllithia v hexanu se přikape k roztoku 33 g (0,220 mol} (RS) - 2-fenylpropionové kyseliny v 220 ml tetrahydrofuranu a 44 ml N,N'-tetramethylethylendiaminu ochlazenému na -70 °C. Po třech hodinách mícháni při -70 °C se reakční směs nechá ohřát na teplotu okolo 20 °C a získaný roztok se přidá k roztoku 75 ml (0,55 mol) ethyloxalátu v 110 ml tetrahydrofuranu a teplota se během přidávání a potom 1 hodinu udržuje na -75 °C. Reakční směs se hydrolyzuje 800 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát 100 ml ethylacetátu, promyje se třikrát 50 ml normálního vodného roztoku chlorovodíku, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 44 g (97 %) ethyl (RS) -2-oxo-3-fenylbutyrátu ve formě oranžového oleje, který je charakterizován následujícím způsobem:
- 1H-NMR spektrum (2 50 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H, CH, ethylové skupiny), 1,47 (d, J = 7 Hz, 3H, CHJ , 4,17 (kv, J = 7 Hz, 2H, OCH2 ethylové skupiny), 4,49 (kv, J = 7 Hz, IH, ArCH), 7,15 až 7,45 (mt, 5H, aromatické H).
Krok B
3,5 ml (39 mmol) methylvinylketonu a 72 ml (71,5 mmol) normálního vodného roztoku hydroxidu sodného se postupně přidá
231 • 0« 00 *0 00« 0 0 0·· * » 0« * * · · k roztoku 6,7 g (32,5 mmol) ethyl (RS) -2-oxo-3-fenylbutyrátu v 68 ml ethanolu ochlazenému na 7 °C a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolo 20 °C. Reakční směs se ochladí na 15 °C a přidá se 72 ml normálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a potom se suší při 50 °C. Získá se 4,4 g (50 %) (1RS,2RS)- 2-methyl- 5-oxo-2 -fenylcyklohexan-1-ol- 1-karboxylové kyseliny ve formě béžového prášku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- 1H-NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 1,79 (s, 3H, CH.) , 2,00 až 2,25 a 2,25 až 2,55 (2 mt, vždy 2H,
CH.CHJ , 3,59 (s, 3H, COOCHJ, 6,72 (s, IH, =CH) , 7,15 až 7,35 (mt, 5H, aromatické H).
Krok C
4,4 g (17,6 mmol) (1RS,2RS) -2-methyl-5-oxo-2-fenylcyklohexan-Ιοί -1-karboxylové kyseliny se jednu hodinu zahřívá k varu v 100 ml toluenu v přítomnsoti 0,34 g paratoluensulfonové kyseliny. Reakční směs se ochladí na 0 °C a vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se ethyletherem a potom se suší při 50 °C. Získá se 2,8 g (69 %) (RS)-2-methyl-5-oxo-2-fenylcyklohexen-1karboxylové kyseliny ve formě růžové pevné látky, která je charakterizována následujícím způsobem:
- teplota tání = 206 °C hmotové spektrum (El): M/Z = 230 (MJ
Krok D
0,88 ml (14 mmol) methyljodidu a 1,8 ml (12 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, se postupně přikape k roztoku 2,3 g (10 mmol) (RS)-2-methyl - 5-oxo-2-fenylcyklohexene-1-karboxylové kyseliny v 20 ml acetonu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá
232 k varu. Aceton se potom odpaří, zbytek se míchá s 100 ml vody a potom se extrahuje třikrát 30 ml ethylacetátu. Po sušení nad síranem hořečnatým a odpaření za sníženého tlaku se získá 2,3 g (94 %) methyl (RS)-2-methyl-5-oxo-2-fenylcyklohexen-1-karboxylátu ve formě oranžového oleje, který je charakterizován následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El): M/Z = 244 [Mj
Krok E
Roztok 18,3 g (0,075 mol) methyl (RS) - 2-methyl-5-oxo-2fenylcyklohexen-1'-karboxylátu a 0,57 ml trifluoroctové kyseliny v 145 ml dichlormethanu se zahřeje k varu. Potom se přikape roztok 31,4 g (0,112 mol) N-n-butoxymethyl-N-(trimethylsilylmethyl)benzylaminu, který se připraví podle Chem. Pharm. Bull., 1985, 276, a reakční směs se 4 hodiny zahřívá k varu. Reakční směs se potom ochladí na 2 0 °C. Po 1 hodině míchání s asi 15 g uhličitanu sodného se organická vrstva odpaří a získaný olej se krystalizuje z pentanu. Po filtraci se získá 19 g (67 %) methyl (3aRS,4SR,7aRS) - 2-benzyl-4-methyl-7-oxo-4fenyloktahydroisoinaol-3a-karboxylátu ve formě žluté pevné látky, která je chrakterizována následujícím způsobem:
- teplota tání = 115 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 377 (ΡΓ)
Krok F
Roztok 3 g (7,95 mmol) methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-4methyl-7-oxo-4-fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu a 1,55 ml (31,8 mmol) hydrátu hydrazinu v 30 ml methanolu se 2 hodiny zahřívá k varu,Po odpaření methanolu za sníženého tlaku se zbytek převede do dichlormethanu, promyje se třikrát 30 ml destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za
0 0 0·· sníženého tlaku. Získá se 2,8 g (89 %) methyl (3aRS,4SR,7aRS)2-benzyl- 7 - hydrazono-4-methyl - 4 -fenyloktahydroisoindol-3akarboxylátu ve formě hnědého oleje, který je charakterizován následujícím způsobem:
- lH-NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform, δ v ppm) : 1,33 (s, 3H, CH3) , 1,86, 2,24, 2,48 a 2,84 (4 mt , vždy 1H, CH, na 5 a CH2 na 6), 2,43 a 3,47 (2 d, J = 9 Hz, vždy lHy CH2 na 3),
2,67 a 3,19 (2 t, J = 8,5 Hz, vždy 1H, CH2 na 1) , 3,10 (s, 3H,
COOCHJ , 3,53 a 3,71 (2 d, J = 13 Hz, vždy 1H, NCH2Ar) , 3 , 78
(t, J = 8,5 Hz, 1H, H na 7a), 4,98 (široký s, 2H, NH2) , 7, 10 až
7,35 (mt, 10H, aromatické H fenylové skupiny a aromatické H benzylové skupiny).
Krok G
2,95 ml triethylaminu se přidá k roztoku 2,8 g (7 mmol) methyl (3aRS ,4SR,7aRS)-2-benzyl-7-hydrazono-4-methyl-4 -fenyloktahydroisoindol-3a-karboxylátu v 80 ml tetrahydrofuranu a přikape se roztok 3,6 g (14,1 mmol) jodu v 40 ml tetrahydrofuranu. Po přidání ethylacetátu se organická vrstva promyje dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, promyje se dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsi cyklohexan/ethylacetát (85/15 objemově) se získají 2,4 g (69 %) methyl (3aRS,4 SR,7aRS)-2-benzyl-7 -j od-4 -(2-methoxyfenyl) -1,2,3,4,5,7ahexahydroisoindol-3a-karboxylátu ve formě žlutého oleje, který je charakterizován následujícím způsobem:
- hmotové spektrum (El): M/Z = 487 (Mj
A«
234
Krok H
Roztok 20,1 g (0,132 mol) 4-methoxyfenylboronové kyseliny v 580 ml methanol a 1170 ml 2N vodného roztoku uhličitanu sodného se postupně přidá k roztoku 58,6 g (0,12 mol) methyl (3aRS,4 SR,7aRS) - 2 -benzy1 - 7 -jod-4 - (2-methoxyfenyl) -1,2,3,4,5,7ahexahydroisoindol-3a-karboxylátu a 7 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia v 30 ml toluenu a reakční směs se potom 24 hodin zahřívá k varu. Po ochlazení na 20 °C se reakční směs extrahuje ethylacetátem, promyje se destilovanou vodou, suší se nad síranem hořečnatým a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu (zrnitost 230-400) za eluce směsi cyklohexan/ethylacetát (98/2 objemově). Získá se 29 g (52 %) methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2benzyl-7-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-4 -fenyl-1,2,3,4,5,7a-hexahydroisoindol-3a-karboxylátu ve formě hnědého prášku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 132 °C
- 1H-NMR spektrum (250 MHz , deuterochloroform, δ v ppm) : 1,60
(s, 3H, CH3 na 4) , 2,03 (dd, J = 9 a 5 Hz, IH, IH skupiny CH2 na
5) , 2,40 až 2,90 (mt, IH, druhý H skupiny CH2 na 5) , 3,5 6 (s,
3H, COOCHJ , 3,40 až 3 , 95 ( mt, 2H, NCH.Ar) , 3,79 (mt, IH, CH na
7a) , 3,83 (s, 3H, , ArOCHý , 6,08 (mt, IH, =CH na 6), 6,75 až
7,45 (mt, 14H, aromatické H 4-methoxyfenylové skupiny, aromatické H benzylové skupiny a aromatické H fenylové skupiny).
Krok I
105 ml trifluormethansulfonové kyseliny se přikape k roztoku 54,7 g (0,117 mol) methyl (3aRS,4SR,7aRS)-2-benzyl-7-(4methoxyfenyl)-4-methyl-4-fenyl-1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindol3a-karboxylátu v 700 ml dichlormethanu, přičemž se teplota ♦ ·
235 udržuje okolo 5 °C. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolo 20 °C a potom se ochaldí na teplotu okolo 0 °C. Přidá se 100 ml ION vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, postupně se promyje třikrát 100 ml destilované vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po promytí petroletherem se získá 50 g (92 %) methyl (3aRS,4SR,9SR, 9aRS)-2-benzyl-4 , 9-ethano-9 - (4-methoxyfenyl) -4 methyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo(f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě šedé pevné látky, která je charakterizována následujícím způsobem:
- teplota tání = 143 °C
- 1H-NMR spektrum (400 MHz, deuterochloroform, 5 v ppm) : 1,21,
1,79, 2,36 a 2,53 (4 mt, vždy 1H, CH2CH2) , 1,41 (s, 3H, CH3),
2,37 a 2, 55 (2 mt, vždy 1H, CH2 na 1) , 2,74 a 3,14 (2 d, J = 10
Hz, vždy 1H, CH2 na 3) , 3,19 (mt, 1H, CH na 9a) , 3,44 (s, 3H,
COOCH3) , 3,47 a 3,61 (2 d, J = 13 Hz , vždy 1H, NCH2Ar ), 3,86
(s, 3H, ArOCH3) , 6,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H na 8), 6,96 (široký d, J = 7,5 Hz, 2H, aromatické H v polohách ortho vzhledem k OCHJ , 7,0 5 až 7,25 (mt, 3H, H na 5, H na 6 a H na 7), 7,2 5 až
7,45 (mt, 7H, aromatické H v polohách meta vzhledem k OCH3 a aromatické H benzylové skupiny).
Krok J
Z 13 g (0,028 mol) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-benzyl-4,9 ethano-9 -(4-methoxyfenyl) -4-methyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo[f]isoindol-3a-karboxylátu rozpuštěného v 260 ml methanolu a v přítomnosti 1,7 g 10% (hmotnostně) palladia na uhlí se po 4 hodinách míchání v atmosféře vodíku za atmosférického tlaku při 40 °C, po odfiltrování katalyzátoru a odpaření do sucha za sníženého tlaku získá 10,2 g (97 %) hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9 - (4-methoxyfenyl) -4-methyl 236
2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě žluté pevné látky, která je charakterizována následujícím způsobem:
- IČ spektrum (KBr) 3050-225 0 cm 1 2342 cm 1 1737 cm'1
1611, 1571, 1516, 1460 cm1
1253 cm'1
825 cm'1
76Θ cm'1 n WH + n CH, aromatické a alifatické n CH, OCHj n C=O, methylester dýchání aromatického jádra n O-C=O, methyl ester, + na C-0, ether g CH, paradisubstituovaná fenylová aromatická skupina g CH, orthodisubstituovaná fenylová aromatická skupina
Krok K
Roztok 3,1 ml oxalylchloridu v 50 ml dichlormethanu se přikape k roztoku 4,62 g (0,026 mol) 2 -(2-methoxyfenyl)propenové kyseliny v 10 0 ml dichlormethanu obsahujícího 2 kapky N, řídíme thyl formamidu. Reakční směs se míchá další dvě hodiny při teplotě okolo 20 °C, potom se ochladí na teplotu okolo 0 °C a přikape se k roztoku 8,3 g (0,024 mol) hydrochloridu methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl)-4-methyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu v
100 ml dichlormethanu a 6,1 ml triethylaminu, přičemž se teplota udržuje okolo 0 °C. Reakční směs se míchá další hodinu při teplotě okolo 0 °C potom přes noc při teplotě okolo 20 °C. Po dvojím promytí 100 ml destilované vody se organická vrstva oddělí, postupně se promyje dvakrát 100 ml normálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 100 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po čištění pomocí velmi rychlé chromatgorafie na silikagelu (zrnitost 230-400) za • · »* • · * · eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově) se získá
9,1 g methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl}propenoyl]-4-methyl - 9 - (4-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylátu ve formě oranžové pevné látky, která je charakterizována následujícím způsobem:
237
- teplota tání - 141 °C ^-NMR spektrum (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, δ v ppm) : 0,95 až 1,25 a 1,55 až 2,10 (2 mt, 4H celkem, CH2CH2) ,
1,38 a 1,46 (2 s, 3H celkem, CH3) , 3,05 až 3,35 (mt, 3H, CH2 na 1 a CH na 9a) , 3,3 0 až 3,40 a 3,41 (v tomto pořadí mt a s, 3H
celkem, COOCH3) , 3,62, 3,72, 3,80 a 3,83 (4 s, 6H celkem,
ArOCH3) , 3,80 až 4,20 (mt, 2H, CH2 na 3), 5,43, 5,56, 5,60 a
5,78 (4 s, 2H celkem, =CH2) , 6,39 a 6,42 (2 d, J = 7,5 Hz, 1H
celkem, H na 8), 6,85 až 7,45 (mt, 11H, H na 5, H na 6, H na 7,
aromatické H 4-methoxyfenyiové skupiny a aromatické H 2-
methoxyfenyiové skupiny).
Krok L
13,4 g (0,025 mol) methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2(2-methoxyfenyl)propenoyl]-4-methyl-9-(4-methoxyfenyl)2, 3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-karboxyláru se 3 hodiny zahřívá k varu v 250 ml ethanolu v přítomnsoti 52 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 250 ml destilované vody. Vodná vrstva se dvakrát promyje 100 ml ethyletheru, okyselí se 60 ml normálního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se dvakrát 150 ml dichlormethanu, suší se nad síranem hořečnatým a potom se odpaří za sníženého tlaku. Po čistění promytím 100 ml pentanu se získá bílá pevná látka. Získá se 10,8 g (83 %) (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 - [2 - (2-methoxyfenyl}propenoyl] « ·
238 ···
9-{4-methoxyfenyl)-4-methyl-2 , 3 , 3a, 4,9,9a-hexahydro-lHbenzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, která je charakterizovaná následujícím způsobem:
- teplota tání = 157 °C hmotové spektrum (El) : M/Z = 523 (M')
Izolace pravotočivého enantiomeru (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9 ethano-2-[2-(2-methoxytohenyl)propenoyl]-9-(4-methoxyfenyl)-Ιώβ thyl -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol- 3 a-karboxylové kyseliny
17,6 g (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl ]- 9 -(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny se rozdělí ve čtyřech postupných nástřicích na chirální silikagelovou kolonu Whelk 01 (SS) , za eluce směsí n-heptan/díchlormethan/propanol (50/48/2 objemově) obsahující 0,05 % trifluoroctové kyseliny. Jímáním první eluované frakce (retenční čas 38 minut) se po odpaření za sníženého tlaku získá 7,01 g pravotočivého enantiomeru (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2,3 , 3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny ve formě bílého prásku, který je charakterizován následujícím způsobem:
- teplota tání = 233 °C
- hmotové spektrum (El) : M/Z = 523 (M'}
- optická otáčivost: [a] = + 74,4 +/- 1,3° (c = 0,5, methanol )
Příklad 102
Hodnocení aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu vůči farnesyltrans feráze * 0 • *··
3 9 0 · « · · · *•0000» 00 ·· ·· ··
Aktivita farnesyltransferázy se měří množstvím farnesylovaného K-ras substrátu nebo substrátu odvozeného od peptidu odpovídajícího jeho C-koncové části, přičemž farnesylové skupiny se zavádějí pomocí farnesylpyrofosfátu (FPP).
Specificky se použitý biotinylovaný . substrát, což je K-ras :BIOT- (βΑ) 3-S-K-D-G- (K) ,-S-K-T-K-C-V-I-M, [3H] -farnesyluje na jeho cysteinovém C farnesyltransferázou v přítomnosti [3H] FPP, Potom se uvede do styku s PVT*-streptavidinovými (Amersham)® perličkami a kvantifikuje se pomocí proximitní scintilace (ΞΡΑ test) mezi tritiem a PVT perličkami následkem interakce mezi streptavidinem a biotinem.
Experimentálně se farnesyltransferáza, čištěná podle přiloženého postupu, pro účel tohoto testu zředí na takovou koncentraci, že se dosáhne spotřeby substrátu nižší než 30 %. Konečná molární koncentrace každého substrátu se upraví podle příslušné Km: 50 nM na biotinylovaný K-ras peptid a 120 nM na FPP, se přidá při objemu 20 μΐ do konečného objemu 100 μΐ reakční směsi založené na 50 mM pH 7,5 pufru HEPES, 5 mM MgCl2, 40 mM KCl, 5 mM dithiothreitolu, 0,01% Triton X100.
Inhibitory, které se mají testovat, nejprve rozpuštěné při 1 mM ve vhodném rozpouštědle (dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid) , se zředí testovým pufrem a přidá se v množství 10 μΐ (test se provádí trojnásobně) k reakční směsi při koncentraci desetkrát vyšší než je konečná koncentrace.
Reakce, která se provádí v mikrotitračních destičkách Optiplates 963, se zahájí enzymem a trvá šedesát minut při 37 °C. Ukončí se přidáním 150 μΐ směsi blokujícího pufru při pH 4 obsahujícího 0,2M H3PO4, 1,5M MgCl2, 0,5M (hmotnost/objem) BSA), 0,05% (hmotnost/objem) azidu sodného obsahujícího 200 μ9 PVT streptavidinových perliček.
Po třiceti minutách pomalého třepání (aby se odstranila chemiluminiscence) se desky vyhodnotí jako [3H] CPM v Top Count® (Packard) scintilačním počítači pro mikrotitrační destičky, kde se převádějí na [3H] DPM podle barevného činidla zeslabujícího scintilaci (zhášení).
«**· *♦ ··
240
Procentuální inhibice se počítá vzhledem ke kontrolnímu testu bez íhhibitoru po odečtení tohoto blanku, obsahujícího pouze substráty a pufr, od všech hodnot.
Hodnoty ICS0 se počítají nebo měří u inhibitorů získaných při devíti různých koncentracích pomocí software Enzfitter® nebo Grafit®. Hodnoty IC50, které jsou uvedeny ve výsledcích, jsou středními hodnotami měření a výpočtů dvou hodnot 1C5O. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce I.
Sloučenina in vitro inhibiční aktivita (KiRas) IC50 (μΜ)
Příklad 1 0,305
Příklad 2 0,045
Příklad 3 0,028
Příklad 4 1,80
Příklad 5 0,050
Příklad 6 0,0575
Příklad 7 0,050
Příklad 8 0,100
Příklad 9 0 , 055
Příklad 10 0, 160
Příklad 11 0 , 345
Příklad 12 0,045
Příklad 13 0,140
Příklad 14 0,210
Příklad 15 0,170
Příklad 16 0, 360
Příklad 17 0,235
Příklad 18 0, 050
Příklad'19 0,181
• · · ·· ···· • · • · · ·
241
Příklad 20 0,140
Příklad 21 0,111
Příklad 22 0,131
Příklad 23 0,277
Příklad 24 0,084
Příklad 2Ξ 0,193
Příklad 26 0,145
Příklad 27 0 , 009
Příklad 28 0, 054
Příklad 29 0,140
Příklad 20 0,074
Příklad 31 0,101
Příklad 32 0,106
Příklad 33 0,242
Příklad 34 <0,02
Příklad 35 0,084
Příklad 36 0,120
Příklad 37 0,088
Příklad 38 0,099
Příklad 39 0,273
Příklad 40 0,083
Příklad 41 0 , 009
Příklad 42 0, 083
Příklad 43 0,590
Příklad 44 0,369
Příklad 45 0, 181
Příklad 46 0, 132
Příklad 47 0,207
Příklad 48 0,095
Příklad 49 0,229
Příklad 50 0,059
Příklad 51 0,068
Příklad 52 0,181
Příklad 53 0,020
Příklad 54 0,078
Příklad 55 0,558
Příklad 56 0 , 589
φ · 4··· 4 4 * · • 4 · 4 4 4
4>·4 4 444«
Ο Z! -i · 4 4 4 · 4 4
Z Z, 4 4 4 4 4 «
4«« 444 «« · ·
«4 «
Příklad 57 0,280
Příklad 58 0,138
Příklad 59 0,408
Příklad 60 0,124
Příklad 61 0 , 173
Příklad 62 0,136
Příklad 63 < 0,020
Příklad 64 0,325
Příklad 65 0,040
Příklad 66 0,379
Příklad 67 0 , 101
Příklad 68 0,431
Příklad 69 0 , 053
Příklad 70 0,067
Příklad 71 0,335
Příklad 72 0,098
Příklad 73 0 , 460
Příklad 74 0 , 048
Příklad 75 0 , 008
Příklad 76 0,244
Příklad 77 0 , 204
Příklad 78 0, 048
Příklad 79 0 , 045
Příklad 80 0, 067
Příklad 81 0, 018
Příklad 32 0, 097
Příklad 83 0, 319
Příklad 84 0,008
Příklad 85 0, 508
Příklad 86 0,005
Příklad 87 0, 064
Příklad 88 0,404
Příklad 89 0 , 005
Příklad 90 0 , 068
Příklad 91 0,183
Příklad 92 0,028
Příklad 93 0,786
·· *·*· · ·« • · · · • · · · · · · · • *
243
Příklad 94 0,557
Příklad 95 0,177
Příklad 96 0,955
Přiklad 97 0,040
Příklad 98 0 , 663
Příklad 99 0,018
Příklad 100 < 0,019
Příklad 101 < 0,019
Příklad 103
Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu se také hodnotila pomocí schopnosti jmenovaných sloučenin inhibovat růst klonů vzniklých z lidských nádorových kmenů na agaru. Například buňky z humánního kmene rakoviny tračníku HCT116, dodávaného ATCC, se kultivují jako monovrstva v kultivačním médiu Dulbecco modifikované Eagle obsahujícím 2mM L-glutaminu, 200 U/ml penicilinu, 200 pg/ml streptomicinu doplněného 10 % objemovými teplem deaktivovaného fetálního séra telat. Buňky v exponenciálním stádiu růstu se trypsinizuj£, promyjí PBS a zředí na konečnou koncentraci 5000 buněk/ml v úplném kultivačním médiu. Potom se do 2,5 ml buněčné suspenze připravené výše přidají inhibitory, které se mají testovat nebo kontrolní rozpouštědlo při objemu 50 μΐ. Potom se přidá 0,4 ml roztoku agaru Noble Difco, teplota se udržuje na 45 °C, a potom se směs promíchá. Takto získané médium se okamžitě umístí do Petriho misek, pět minut se udržuje při 4 °C a potom se inkubuje při 37 °C v atmosféře obsahující 5% oxid uhličitý. Po 12 dnech inkubace při 37 °C v atmosféře obsahující 5% oxid uhličitý se sečte počet buněčných klonů (více než 50 buněk). Každý inhibitor se testuje dvojnásobně při konečných koncentracích v agaru 10, 1, 0,1 0,01 a 0,001 pg/ml. Výsledky jsou vyjádřeny jako procentuální inhibice klonogenicity vzhledem k neléčeným kontrolním testům. Inhibiční dávky IC50 se určí graficky ze ft ft
244 * · *
• * · · ·
semiiogaritmické křivky hodnot získaných pro každou, koncent raci.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují farnesylaci proteinu Ras z 50 % při koncentracích 0,1 nM až 100 μΜ.
Příklad 104
Protinádorová aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu se může také demonstrovat pomocí in vivo testu na myších podle testů a postupů, které se běžně1 používají (Corbett a kol., Cancer Research 42, 1707-1715 (1982), Corbett a kol., Cancer Treatment Report, 66, 1187-1200 (1982), Corbett a kol., 40, 2660-2680 (1977)} .
Studoval se vliv sloučenin podle předkládaného vynálezu podávaných myším na růst nádorů humánního původu naroubovaných podkožně těmto myším.
Ve dni 0 experimentu se myším oboustranně pod kůži podala část nádoru (30-60 mg) za použití trocaru. Oboustranné implementování nádorů zajiščuje jednotnější hmotnost nádoru na myš a tedy umožňuje snížit počet zvířat ve skupině. Myši se potom rozdělily do různých léčených a neléčených skupin.
Sloučenina se suspendovala ve vodném roztoku při koncentraci v rozmezí 0,01 až 1200 mg/ml, což odpovídá dávkám 0,1 až 10 000 mg/kg.
Léčiva nebo jejich možné přísady se podávaly každý den orálně, při maximálním objemu 0,2 ml, doba podávání závisí na době, kdy se nádor zdvojnásobí.
Nádory se měří dvakrát až třikrát za týden za použití posuvného měřidla, při dvou měřeních v mm, která se potom převedla na hmotnost nádoru podle následujícího vzorce:
·440
5 • 0 ♦*
0 0 «0 «
000 ·0· • · ·· hmotnost nádoru (mg) = délka (mm) x šířka2 (mm2)
Aktivní sloučeninou je sloučenina, která po podání umožňuje omezení růstu nádoru.
Následující příklad je uveden jako ilustrace a v žádném ohledu vynález neomezuje:
Stabilizace nádoru se dosáhlo při dávce 400 mg/kg sloučeniny podle příkldu 3, která se orálně podávala myším, kterým byl podkožně naroubován humánní kmen rakoviny tlustého střeva HCT116 dodávaný od ATCC (Brattain a kol., Cancer Research, 41, 1751-1756 (1981) ) .
Příklad 105
Příklad A
Podle obvyklého postupu se připravily tvrdé želatinové tobolky obsahující 50 mg aktivní sloučeniny, které mají následující složení:
Aktivní sloučenina 50 mg
Celulóza 18 mg
Laktóza 55 mg
Koloidní oxid křemičitý 1 mg
Sodná sůl karboxymethylškrobu 10 mg
Mastek 10 mg
Stearát hořečnatý 1 mg
Příklad B
Podle obvyklého postupu se připravily tablety obsahující 50 mg aktivní složky, které obsahují následující složky:
Aktivní sloučenina mg 104 mg
Laktóza > · * » · · · ·
I · *
I · Φ φ» φ» ·· ·· • · · φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ ··#· ·
6
Celulóza 4 0 mg
Polyvidon 10 mg
Sodná súl karboxymethylškrobu 2 2 mg
Mastek 10 mg
Stearát horečnatý 2 mg
Koloidní oxid křemičitý 2 mg
Směs hydroxymethylcelulózy, glycerolu a
oxidu titaničitého (72/3,5/24,5) na 1
tabletu do 2 4 5 mg
Příklad C
Připravil se injektovatelný roztok obsahující 5 0 mg
sloučeniny, který má následující složení:
Aktivní sloučenina 50 mg
Kyselina benzoová 80 mg
Benzylalkohol 0,06 ml
Benzoan sodný 8 0 mg
95% ethanol 0,4 ml
Hydroxid sodný 24 mg
Propylenglykol 1,6 ml
Voda do 4 ml
aktivní

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ ··< » to * • ··« toto *· « · · • toto·· to ·· toto • ·· · «· ·*
    NÁROKY aaj toto ·· • · * · « «· ·
    Ol *·· • β to· ··
    1, Sloučeniny obecného vzorce I kde
    - Ar j e • fenylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy nebo zbytky, které jsou stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a následující skupiny: alkyová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina, alkylsulfonylová skupina nebo alkylsulfinylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, formylová skupina, alkylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina nebo dialkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 aš 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, jejíž alkylová část je popřípadě perhalogenovaná nebo • fenylová skupina kondenzovaná s čtyřčlenným až sedmičlenným heterocyklem obsahujícím jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry.
    • aromatická nebo nearomatická polycyklická skupina, • · · • · ·
    248 ·· «·· • · ·· ·· • pětičlenná až dvanáctičlenná aromatická nebo nearomatická heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, vázaná ke kondenzovanému kruhu vazbou uhlíkuhlík, tato skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo zbytky, které jsou stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu a následující zbytky: alkylová skupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina, alkylsulfonylová skupina nebo alkylsulfinylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, formylová skupina, alkylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina nebo dialkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina, ve všech těchto skupinách alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
    - R j e • zbytek obecného vzorce (CH2)„-X,- (CH2)n-Z kde
    - X.. jednoduchá vazba nebo atom kyslíku nebo atom síry,
    - m je celé číslo 0 nebo 1,
    - n je celé číslo 0, 1 nebo 2,
    - jeden nebo více methylenových zbytků může být substituován karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou, dialkylkarbamoylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoft · · · • ft
    249 .****· · ! ϊ Ϊ**· · • « ««*· *«« v* *« ** skupinou, kde pro všechny tyto zbytky alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
    - Z je
    - karboxylový zbytek,
    - zbytek COOR6, kde R.; je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo
    - zbytek vzorce CON(R7) (Ra) , kde
    - R7 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a
    - Ra je
    - atom vodíku,
    - hydroxylová skupina,
    - arylsulfonylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami, které jsou stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina a alkyloxyskupina, přičemž v těchto zbytcích alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, pětičlenná až sedmičlenná heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry, tento heterocyklus může být vázaný přes heteroatom,
    - aminoskupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z následujících skupin:
    alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, • · *·· ·
    250 arylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina nebo alkyloxyskupina, přičemž pro tyto zbytky obsahuje alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku,
    - pětičlenná až sedmičlenná heterocyklylová skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry, arylkarbonylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina nebo alkyloxyskupina, v těchto zbytcích alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
    - alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je přímá nebo rozvětvená, popřípadě substituovaná fenylovou skupinou
    - přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, popřípadě substituovaná aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo kyanoskupinou, popřípadě substituovaná mono- nebo polycyklická aromatická skupina obsahující 5 až 12 členů kruhu, která může nebo nemusí obsahovat jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry nebo může být aromatickou skupinou fenylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami, aminoskupinami nebo trifluormethylovými skupinami nebo jednou nebo více alkylovými skupinami nebo alkenylovými skupinami, alkoxyskupinami, alkyl thioskupinami, alkylaminoskupinami, alkylkarbonylovými skupinami nebo alkoxykarbonylovými skupinami obsahujícími 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovými skupinami, alkylkarbamoylovými skupinami nebo dialkylkarbamoylovými skupinami, alkylová část těchto skupin obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku nebo formylovými zbytky nebo alternativně 1- nebo 2-naftylová skupina, * Z je
    - skupina PO(OR9)2, kde R9 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,nebo
    - skupina -NH-CO-T, kde T je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná aminoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou, merkaptoskupinou nebo alkylthioskupinou, nebo alternativně
    -zbytek + //A
    -CH,-N ý obsahující anion jako trifluormethansulfonát, jako protiion, přičemž všechny zbytky obsahující alkylovou skupinu uvedené v definicí Z jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    - R; a R:, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina, alkyloxyskupina, každá tato skupina je popřípadě substituovaná dialkylaminoskupinou, každá alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoři s atomem *·♦· dusíku nasycený heterocyklus obsahující 5 až 6 členů kruhu, alkylthioskupina nebo alkyloxykarbonylová· skupina nebo alternativně, pokud jsou vzájemně v poloze ortho, R. a R: tvoři nasycený nebo nenasycený heterocyklus obsahuj ící 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku a atom kyslíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo alkylovou skupinou nebo alkyloxyskupinou, přičemž pro všechny zbytky obsahující alkylovou skupinu v definici Rx a R2 obsahuje alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku,
    - R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylová skupina, hydroxylová skupina, alkyloxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina, alkylsulfonylová skupina nebo alkylsulfinylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, alkyloxykarbonylaminoskupina, karboxylové skupina, alkyloxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina nebo dialkylkarbamoylová skupina, formylová skupina, alkylkarbonylová skupina, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina, přičemž pro všechny zbytky obsahující alkylovou skupinu uvedené v definici R. a R. alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
    Rs je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo alkylthioskupina, přičemž každá alkylová skupina uvedená v definici R5 obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
    - X je atom kyslíku nebo atom síry nebo jedna z následujících skupin: skupina -NH-, skupina -C0-, methylenová skupina, alken1,1-diylová skupina nebo cykloalkan-1,1-díylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, • ·· · • « * 0
    253 * » · · · · · *»·«·· »· ** · · a
    - Y je atom kyslíku nebo atom síry, v racemické formě nebo ve formě optických izomerů, stejně jako soli sloučenin obecného vzorce I.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde pokud Ar je substituovaná fenylová skupina, alkylová skupina je methylová skupina.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1, kde pokud Ar je substituovaná fenylová skupina, alkoxyskupina je methoxyskupina.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1, kde pokud Ar je substituovaná fenylová skupina, alkoxyskupina, jejíž alkylová část je popřípadě perhalogenovaná, je trifluormethoxyskupina.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 1, kde Rs j e methylová skupina.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 1, kde pokud R3 je arylsulfonylová skupina, je to fenylsulfonylová skupina.
  7. 7. Sloučeniny podle nároku 1, kde pokud R3 je aminoskupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou, je to fenylová skupina.
  8. 8. Sloučeniny podle nároku 1, kde pokud R3 je aminoskupina popřípadě substituovaná arylkarbonylovou skupinou, je to benzoylová skupina.
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 1, kde pokud Ra je alkylová skupina, je to methylová skupina.
  10. 10. Sloučeniny podle nároku 1, kde pokud Z je skupina • *
    254
    -CH.
    aniontem je tri £luormethansulfonát.
  11. 11. Sloučeniny podle nároku 1, kde v definici R3 a/nebo R2 je alkoxyskupinou methoxyskupina.
  12. 12. Sloučeniny podle nároku 1, kde v definici X je alken-1,1diylovou skupinou vinyldiylová skupina.
  13. 13. Sloučeniny podle nároku 1, kde Ar je 2,3-dihydro-1,4 benzodioxin-6-ylová skupina, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylová skupina, 2,3-dihydrobenzopyran-6-ylová skupina, 1- nebo 2naftylová skupina, 5-indanylová skupina nebo 1,2,3,4tetrahydronaft-6-ylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná v poloze 4 methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo methoxyskupinou.
  14. 14. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároku 1 až 13, kde R je karboxylová skupina nebo skupina -COOMe nebo alternativně skupina -CON(R7) (Ra) , kde R7 je atom vodíku, Ra je methylová skupina substituovaná 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou nebo N-oxid pyridinu.
  15. 15. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, kde Ar je
    2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylová skupina nebo 2,3dihydrobenzofuran-5-ylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná v poloze 4 methylovou skupinou, tnfluormethylovou skupinou nebo methoxyskupinou.
  16. 16. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 15, kde R je karboxylová skupina nebo skupina -COOMe nebo alternativně skupina -CON(R7) (Ra) , kde R7 je atom vodíku, Ra je methylová skupina substituovaná 3-pyridylovou skupinou.
    ·· 00«·
    255
    Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 16, kde jedna ze skupin Rx nebo R; je atom vodíku a druhá je methoxyskupina.
    Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, kde bud' obě skupiny R3 a R4 jsou atom vodíku nebo jedna ze skupin R3 nebo R4 je atom vodíku a druhá ze skupin R3 nebo R4 je methoxyskupina.
    Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 18, kde Rs je atom vodíku nebo methylová skupina.
    Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 19, kde X je methylenová skupina nebo vinyldiylová skupina.
    Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 20, kde Y je atom kyslíku.
    Sloučenina podle nároku 1, která se vyznačuje tím, že je jednotlivě vybrána ze skupiny, kterou tvoří methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] - 9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f] isoindoi-3a-karboxylát (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 4,9-ethano-2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl- 9 (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindoi-3akarboxylová kyselina;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[(2-methoxyfenyl)acetyl]-9-(4methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-IH-benzo[f]isoindoi-3akarboxylová kyselina;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano- 9 - (4-methoxyfenyl) -2 - [(2-methoxy fenyl) acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindoi-3akarboxylová kyselina;
    256 (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 - [(2-methoxyfenyl)acetyl] -9- (4methylsulfanylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-1H-benzo[f]isoindol -3a-karboxylová kyselina;
    (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9- (4-fluorfenyl) -2-((2-methoxyfenyl )acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3akarboxylová kyselina;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- ( (2-methoxyfenyl)acetyl]-9- (3methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol- 3 a karboxylová kyselina,· (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(3-methoxyfenyl)-2[(2-methoxyfenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3akarboxylová kyselina,· methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-dimethylfenyl) -4,9-ethano-2 [ (2-methoxyfenyl)acetyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9-(3,4-dimethylfenyl) -4,9-ethano-2- [ (2 methoxyfenyl)acetyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo [f ] isoindol-3a-karboxylová kyselina;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -3a-N-benzylkarbamoyl-4,9-ethano-2 -[2 - (2methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 3a-karbamoyl-4,9-ethano-2- [2 - (2-methoxyfenyl )propenoyl] - 9 -(4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol;
    benzyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl ]- 9 -(4-methylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-hydroxamát • · *«·· • « (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[ 2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4, 9, 9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol3a-hydroxamová kyselina;
    (3aRS,4 SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2- (2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f ]isoindol3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamid;
    (3 aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9 -ethano- 2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4, 9, 9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol3a-N-(4-pyridylmethyl)karboxamid;
    methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano-2 -[2 -{2methoxyfenyl)propenoyl] - 9 -(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hydroxamát;
    (3aRS ,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9 - (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol3a-N,N'-dimethylkarbohydrazid;
    (3aRS,4SR,9SR, 9aRS) -4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9- (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol3 a-N'-f eny1karbohydra z i d;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9- (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol3a-N',N'-pentamethylenkarbohydrazid;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano- 2 - [2 -(methoxyfenyl)propenoyl]- 9(4-methylfenyl) - 3a-fenylsulfonylaminokarbonyl-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano-2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl] 9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol3a-N-(N-oxo-3-pyridyl)methylkarboxamid;
    258 *· «··· • 4 • 4 · · (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9 -ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol3a-N'-(4-methoxyfenyl)karbohydrazid;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9 - (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol3 a - N'-methyl-Ν'-fenylkarbohydrazid;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 - (2 -methoxyfeny1)propenoyl]9- (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol3a-N-(2-methylfenyl)karbohydrazid;
    methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6 yl)-4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro1H-benzo [f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamid;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydroIH-benzo[f]isoindol-3a-N-(2-thíenylmethyl)karboxamid;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [(2-methoxyfenyl)acetyl] - 9 (3,4,5-trimethylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f] isoindol- 3a-karboxylová kyselina;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-(2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]9 -(2-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol3a-karboxylová kyselina;
    ti ti
    259 titi titititi titititi titi • ti * ti ti ti ti • ti·· ti titititi ti ti tititi titi titi titi ti ····· ti ti • tititi tititi titi titi titi titi methyl (3aRS,4SR,9SR,SaRS)-4,9 ethano-2- [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl ] - 9 - (4 - tri fluormethylfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IHbenzo [f]isoindol-3a-karboxylát;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9- (4 - trifluormethyIfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
    (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) -4,9 -ethano- 2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9 - (4 - trifluormethylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f] isoindol-3a-N-(4-pyridylmethyl)karboxamid;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9- (4 - trifluormethy1fenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IHbenzo [f]isoindol-3a-N-benzoylkarbohydrazid;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl}propenoyl]9- (4-trifluormethylfenyl)-2,3, 3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f] isoindol-3a-N'-fenylkarbohydrazid;
    methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2 -(2 - methoxyfenyl)propenoyl]-9-(2-naftyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo [f]isoindol- 3a-karboxylát;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano- 2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9 - (2-naftyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3akarboxylová kyselina;
    methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[ 2 -(2methoxyfenyl)propenoyl ]- 9 -(5-methyl- 2 -thienyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lHbenzo [f]isoindol- 3a-karboxylát;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano- 2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9-(5-methyl-2 -thienyl) -2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-1H-benzo [f] isoindol-3a-karboxylová kyselina;
    «···«· ·· ·· *· ·· « · » · · «···
    260 methyl ( 3aRS,4SR,9SR,9 aRS) -9- (4 - bromfenyl)-4,9 --ethano - 2 - [2- (2 methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9 - (4-bromfenyl) -4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxy- t fenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylové kyselina;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (3 ,4-dichlorfenyl) -4,9-ethano-2- [2- (2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
    methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2-[2-(2- methoxyfenyl)propenoyl]- 9 -(4-chlorfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-chlorfenyl)-4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyf enyl) propenoyl ] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f ]isoindol3a-karboxylové kyselina,· (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] 9-(4-methoxy-3-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo [f ] isoindol-3a-karboxylová kyselina,· methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 - [2 - (2 - methoxyfenyl)propenoyl]-9 -(3-indolyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f]isoindol-3a-karboxylát;
    (3 aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9 -ethano-9 -(4 -isopropylfenyl)-2-((2metnoxyfenyl)acetyl] -2,3,3a,4 , 9,9a-hexahydro-IH-benzo [ř] isoindol-3a-karboxylové kyselina;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9 -ethano-9 -(4 -isopropylfenyl) -2 - [2 -(2 methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-IH-benzo[f ] i soindol- 3 a -karboxylové kyselina;
    ·· ·♦·· φ« φ« φφ φφ φφφ φφφ ΦΦΦΦ φ φφφ φ φ φφφ φ φ · φ
    261 · φφφφφ φφ φφφφφφφ φφ φφ ·φ #φ methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 [2 - (2methoxyfenyl)propenoyl ] -9- (3-thienyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol -3a-karboxylát;
    methyl (3aRS, 4 SR, 9SR, 9aRS) --4,9-ethano-9- (4 - ethyl fenyl) - 2- [2- (2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol -3a-karboxylát;
    {3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9 - (4-ethylfenyl) - 2 - [2 - (2 raethoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f]isoindol-3 a-karboxylová kyselina;
    methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 - (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -4,9ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydroΙΗ-benzo[£]isoindol-3a-karboxylát;
    methyl (3aRS, 4SR,9SR,9aRS}-9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro1H-benzo [f ] isoindol - 3a-karboxylát,(3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 -(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano2- [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol- 3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamid;
    methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 4,9-ethano-9 -(4 - fluorfenyl) - 2 -[2-(2 methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoíndol-3a-karboxylát;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-fluorfenyl)-2-[2-(2-methoxy fenyl )propenoyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol3a-karboxylová kyselina;
    methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-chlor-3 - fluorfenyl)-4,9-ethano2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo [f]isoindol-3a-karboxylát;
    · ·«·· ·· to· toto ·· ·· toto* v*··
    262 (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9- (4-chlor-3 - fluorfenyl) -4,9-ethano-2 · (2 (2 - methoxyf enyl) propenoyl ] - 2,3,3a,4,9, 9a-hexahyd.ro -lH-benzo[f] isoindol-3a-karboxylová kyselina,methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 -[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl] -9-(3-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]9 - (3-methylfenyl) -2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylová kyselina;
    methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,9-ethano2- [2-(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]ísoindol-3a-karboxylát;
    methyl {3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 -(3 ,4-dimethylfenyl)-4,9-ethano-2 [2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9-(3,4-dimethylfenyl)-4,9-ethano-2- [2- (2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
    methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano- 9-(4-methoxyfenyl)-2 -[2 (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f]isoindol-3a-karboxylát;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 4,9-ethano-9 -(4-methoxyfenyl) - 2 - [2 - (2 methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1K-benzo [f] isoindol-3a-karboxylová kyselina;
    ( 3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 4,9-ethano-9 -(4-methoxyfenyl)-2 -[2 -(2 methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamid;
    ·· ····
    263 ·· · · «· • · · · · · * • · · ♦ · 9 99 9
    9 9 9 9 9 9
    99 99 99 99 (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9 -ethano-9 - (4-methoxyfenyl)- 2 - [2- (2 methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f] isoindol-3a-N'-fenylkarbohydrazid;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl) -2 - [2 - (2 methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo [f ] isoindol-3a-hydroxamová kyselina;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl)-2-[2-(2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-N'-(3-pyridyl)karbohydrazid;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-9- (4-methoxyfenyl}-2 - [2 - (2 methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol- 3a-N-(3 -thienylmethyl)karboxamid;
    (RS)- a (SR)-2-{(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9-(4-methoxyfenyl)-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydroIH-benzo[f]isoindol-3a-karbonylamino}fenyloctové kyseliny;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]9- (4-trifluormethoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
    methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9-(3-bromfenyl)-4,9-ethano-2 -[2 -(2 methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-bromfenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IK-benzo[f]isoindol3a-karboxylová kyselina;
    methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9- (3 - fluorfenyl)-2 - [2 - (2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
    *· ··«· • · • ··♦
    264 »· ftft ♦♦ • ftft ftftftft • ftftftft ft ftft · » ftftft ft* «» ftftft·*· « ····· « ft ··· ftftft ftft ftft ftft ftft (3aRS, 4SR,9SR,9aRS)-4,9 -ethano- 9 -(3 -fluorfenyl) - 2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f ]isoindol3a-karboxylová kyselina;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-9 -{3 - fluorfenyl) -2- [2- (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f ]isoindol3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamid;
    methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-chlorfenyl)-4,9-ethano-2 -[2 -(2methcxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-IH-benzo[f ] isoindol-3a-karboxylát;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-chlorfenyl)-4,9-ethano-2 -[2-(2-methoxy fenyl) propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-karboxylová kyselina;
    {3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9 - (3-chlorfenyl) -4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyf enyl }propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamid;
    methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-N,N-dimethylaminofenyl)-4,9ethano-2-[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-lH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-N,N-dimethylaminofenyl)-4,9-ethano-2[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9,9 a-hexahydro-IHbenzo [f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
    hydrochlorid methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 -(3-aminofenyl)-4,9-ethano-2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9,9ahexahydro-IH-benzo(f]isoindol-3a-karboxylátu;
    methyl (3 aRS,4SR,9SR,9aRS) - 9 -(4-N,N-dimethylaminofenyl) -4,9ethano-2-[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-IH-benzc [f]isoindol-3a-karboxylát;
    ©Φ φφφφ • · φ ΦΦΦ
    265 *φ φφ φφ φφ • · * · φ · · φ φ «φφ φ φ φ φ φ ΦΦΦ φφ · ΦΦΦ ΦΦΦ φ φφφφφ φ φ
    ΦΦΦ ΦΦΦ φφ φφ φφ φφ (3aRS,4SR,9SR,9aRS) -9- (4-kyanofenyl) -4,9-ethano-2- [2-(2-methoxyfenyl)propenoyl] -2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo [f] isoindol-3a-karboxylová kyselina;
    methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-kyanofenyl)-4,9-ethano-2- [2 - (2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9,9 a -hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
    ( 3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano- 9- (3-hydroxy-4-methoxyfenyl) -2[2 - (2 - methoxyfenyl)propenoyl ] - 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
    methyl (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-ethano-5-methoxy-2 - [2-(2-methoxyf enyl) propenoyl]-9-(4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylát;
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS}-4,9-ethano-5-methoxy-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-methylfenyl) -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-IH-benzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
    ( 3aRS,4SR,9SR,9aRS) -4,9-ethano-2 - [2- (2-methoxyfenyl)-2-propenoyl ]-4-methyl- 9 -(4-methoxyfenyl) -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]isoindol-3a-karboxylová kyselina;
    v racemické formě nebo ve formě optických izomerů, stejně jako její soli.
    23. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (3aRS,4SR,9SR,9aRS)4,9 -ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl] - 9 -(4-methylfenyl ) - 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol- 3a-karboxylová kyselina v racemické formě nebo ve formě optických izomeru, stejně jako ve formě soli.
    24. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (3aRS,4SR,9SR,9aRS)4,9-ethano-2- [2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9- (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3 »·«·
    266 pyridylmethyl)karboxamid v racemické formě nebo ve formě optických izomerů, stejně jako ve formě soli.
    25. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (3aRS,4SR,9SR,9aRS)- 9 (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -4,9-ethano-2- [2- (2methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-lH-benzo[ f ] isoindol - 3a-N -(3-pyridylmethyl) karboxamid v rac.emické formě nebo ve formě optických izomerů, stejně jako ve formě solí .
    26. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (3aRS,4SR,9SR,9aRS)4.9- ethano-2-[2-(2-methoxyfenyl)propenoyl]-9-(4-trifluormethyl fenyl )-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol3a-karboxylová kyselina v racemické formě nebo ve formě optických izomerů, stejně jako ve formě soli.
    27. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano-2 -[2 -(2-methoxyfenyl )propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol -3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamid v racemické formě nebo ve formě optických izomerů, stejně jako ve formě soli.
    28. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (3aRS,4SR,9SR,9aRS)4.9- ethano- 9 -(4-methoxyfenyl) - 2 - [2 -(2-methoxyfenyl)propenoví]-2,3,3a,4,9,9 a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol- 3 a-karboxylová kyselina v racemické formě nebo ve formě optických izomerů, stejně jako ve formě soli.
    29. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (3aRS, 4SR,9SR,9aRS)4.9- ethano-5-methoxy-2 -[2 -(2-methoxyfenyl)propenoyl]- 9 -(4 methylfenyl) -2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol3a -karboxylová kyselina v racemické formě nebo ve formě optických izomerů, stejně jako ve formě soli.
    • *
    30. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (3aRS,4 SR,9SR,9aRS) 4,9-ethano-2- (2-(2-methoxyfenyl) - 2-propenoyl] -4-methyl-9(4-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-ÍH-benzo[f]isoindol -3a-karboxylová kyselina v racemické formě nebo ve formě optických izomeru, stejně jako ve formě soli.
    267
    31. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 30, která je ve formě pravotočivého izomeru.
    32. Sloučenina podle nároku 1, kterou je pravotočivý enantiomer (3aRS,4 SR,9SR,9aRS)4,9-ethano- 2 - [2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl ] 9 - (4-methylfenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-karboxylové kyseliny.
    33. Sloučenina podle nároku 1, kterou je pravotočivý enantiomer (3aRS,4SR,9SR,9aRS)9-(2,3-dihydro-1,4-benzodíoxin-6-yl)4,9-ethano-2-[2 - (2-methoxyfenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-ΙΗ-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)karboxamidu .
    34 . Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 33, kde Y je atom kyslíku nebo atom síry a X je jedna z následujících skupin·, skupina -C0-, methylenová skupina, alken-1,1-diylová skupina, jako je vinyldiylová skupina nebo cykloalkan-1,1-diylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že se kyselina obecného vzorce II:
    kde R, a R, jsou definovány podle nároku 1, X je stejné, jako bylo definováno výše a Y je atom kyslíku nebo atom síry, její methylester nebo derivát této kyseliny, jako je
    268 halogenid nebo anhydrid, reaguje se sloučeninou obecného vzorce III:
    (ID) kde Ar, R, R-, R4 a R5 jsou definovány v nároku 1 a Gj je atom vodíku.
    35. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 33, kde Y je atom kyslíku nebo atom síry a X je atom kyslíku, vyznačující se tím, že se haloformiát nebo halothioformiát obecného vzorce IV:
    R2 (IV) kde Y je atom kyslíku nebo atom síry, RL a R2 jsou definovány v nároku 1 a Hal je atom halogenu, reaguje se sloučeninou obecného vzorce III, která je definována v nároku 34.
    36. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 33, kde Y je atom kyslíku nebo atom síry a X je skupina NH, vyznačující se tím, že se isokyanát nebo isothiokyanát obecného vzorce
    R, (V) • 0 • 0 kde Y je atom kyslíku nebo atom síry a R. a R2 jsou definovány podle nároku 1, reaguje se sloučeninou obecného vzorce III, která je definována v nároku 34.
    37. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 33, kde
    R je skupina obecného vzorce
    - (CHJ.-X,- (CH2)n-Z kde :
    Xx, man jsou definovány výše a
    Z je skupina -CON(R7) (Rs) , kde
    R7 je atom vodíku nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a
    - R8 3θ atom vodíku hydroxylová skupina arylsulfonylová skupina, jako je fenylsulfonylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu a alkylová skupina nebe alkyloxyskupina, přičemž alkylové skupiny v těchto zbytcích obsahují 1 až 4 atomy uhlíku pětičlenná až sedmičlenná heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomú vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, přičemž jmenovaný heterocyklus může být připojen přes heteroatom, • · * ·
    270 · *···· « · tf«« *·* ·· *· ·· ·· aminoskupina popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma skupinami, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z následujících skupin:
    alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, jako je fenylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina nebo alkyloxyskupina, přičemž alkylové skupiny v těchto skupinách obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, pětičlenná až sedmičlenná heterocyklylová skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoři atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, arylkarbonylová skupina, jako je benzoylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina nebo alkyloxyskupina, přičemž alkylové skupiny v těchto skupinách obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je přímá nebo rozvětvená a je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, popřípadě substituovaná aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo kyanoskupinou, popřípadě substituovaná mono- nebo polycyklická aromatická skupina obsahující 5 až 12 členů kruhu, která může nebo nemusí obsahovat jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, • · * · ·« ·· ·* kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry nebo to také múze být fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami, aminoskupinami nebo trifluormethýlovými skupinami nebo by jednou nebo více alkylovými skupinami nebo alkenylovými skupinami, alkoxyskupinami, alkylthioskupinamí, alkylaminoskupinami, alkylkarbonylovými skupinami nebo alkoxykarbonylovými skupinami obsahujícími 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovými skupinami, alkylkarbamoylovými skupinami nebo dialkylkarbamoylovými skupinami, jejichž alkylová část obsahuje 1 až 8 atomu uhlíku nebo formylovými skupinami nebo alternativně 1nebo 2-naftylová skupina, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce :
    HN(R7) (Re) kde R7 a Rs jsou definovány výše, reaguje se sloučeninou obecného vzorce I, kde Z je karboxylová skupina.
    38 . Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 33, kde R je skupina obecného vzorce -NHCO-T, kde T je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná aminoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou, merkaptoskupinou nebo alkylthioskupinou, vyznačuj ící se tím, že se kyselina obecného vzorce T-CO-OH, kde T je definováno výše, reaguje se sloučeninou obecného vzorce
    N • · ··
    272 kde Ar, Rx, R2, R3, R4, Rs, X a Y jsou definovány podle nároku 1.
    39. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 33, kde R je skupina
    -CH,vyznačující se tím, že se přebytek pyridinu a silné kyseliny nebo derivátu této kyseliny reaguje se sloučeninou obecného vzorce VII:
    R: (VH) kde Ar, R3, R2, R3, R„, R5, X a Y jsou definovány podle nároku 1
    40. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III (ΠΓ) kde R,, R4, Rs, Ar a R jsou definovány podle nároku 1 a G3 j e benzylová skupina, ze sloučeniny obecného vzorce IX:
    (IX)
    273 kde R3, jící
    R.
    R6 a Gj jsou definovány výše, vyznačut í m , že se připraví meziprodukt obecného vzorce XV (XV) kde R3, R4, Rs, Rs, Ar a G3 jsou definovány výše, a převede se pomocí intramolekulární cyklizační reakce Friedel-Craftsova typu na sloučeninu obecného vzorce III, která je definovaná v nároku 34.
    41. Sloučenina obecného vzorce XV (XV) kde R3, R4, Rs a Ar jsou definovány podle nároku 1, Gx je benzylová skupina a Rs je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, v racemické formě a také ve formě optických i zomerú.
    42. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XV podle nároku 40, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IX •0 0«»0 (IX) kde Rj, R4, Rs a Ar jsou definovány podle nároku 1, GL je benzylová skupina a R6 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, převede v poloze 7 buď na jodethylenový derivát pomocí Bartoňovy reakce nebo na enoltriflát a potom .se podrobí « kondenzační reakci na palladiu, tak zvané Suzukiho reakci s arylboronovou kyselinou nebo Stilleho reakci s arylstannanem.
    43- Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III podle nároku 34, kde Ar je s výhodou • fenylové jádro substituované v para, meta-para nebo metapara-meta' polohách elektrondonorní skupinou, • elektronově bohatá heterocyklická skupina nebo • heterocyklická skupina vhodně substituovaná elektrondonorní mi s kup i námi, vyznačující se tím, že se aromatický nebo heterocyklický derivát Ar-H reaguje podle intermolekulární a potom intramolekulární cyklizační reakce Friedel-Craftsova typu, se sloučeninou obecného vzorce IX, kde R3, R., R5 a Ar jsou definovány podle nároku 1, Gx je benzylová skupina a R6 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, v organickém rozpouštědle v přítomnosti přebytku silné kyseliny nebo Lewisovy kyseliny.
    44. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III
    II ··*· • 0
    Φ 0 0 0 αιτ)
    275 kde R., R4, R5 a Ar jsou definovány podle nároku 1, G, je benzylová skupina a R je karboxylová skupina nebo skupina obecného vzorce COOR6 a R6 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se provede intramolekulární cyklizační reakce Friedel-Craftsova typu působením trifluormethansulfonové kyseliny na sloučeninu obecného vzorce VIII :
    R3, R4, Rs a Ar jsou definovány podle nároku 1, G3 je benzylová skupina a Rs je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, potom se skupina G3 nahradí atomem vodíku bud' pomocí hydrogenolýzy a potom se popřípadě nahradí atom vodíku terč.butoxykarbonylovou skupinou reakcí s terč.butoxykarbonylanhydrídem v organickém rozpouštědle nebo benzyloxykarbonylovou skupinou reakcí s benzyloxykarbonylchloridem; nebo pomocí reakce s alkylchloroformiátem, potom hydrolýzou karbamátu vzniklého jako meziprodukt, potom popřípadě zmýdelněním získaného produktu.
    45. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VIII, kde Ar, R3, R4, Rs, R6 a Gx jsou definovány v nároku 44, vyzná44 >444 44 ·· » 44 • * 4 • 4 4 »4 4 4 4
    276 č u j i c í se tím, že se připraví ze sloučeniny obecného vzorce IX (IX) kde R3, R4, Rs, Re a G3 jsou definovány v nároku 43, buď reakcí s organohořečnatým derivátem obecného vzorce Ar-Mg-X, kde Ar je definováno výše a X je atom halogenu, v přítomnosti bezvodého chloridu čeřitého v organickém rozpouštědle při teplotě 0 °C až teplota varu reakční směsi, nebo reakcí s organolithným derivátem obecného vzorce Ar-Li, kde Ar je definováno v nároku 1, přičemž se reakce provádí v organickém rozpouštědle při teplotě -78 °C až -20 °C.
    46. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IX, která je definována v nároku 42 nebo 45, kde R3, R4, R5 a Ar jsou definovány v nároku 1, G2 je benzylová skupina a RĚ je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, v y z načujíci se t £ m , že se N-trialkylsilylmethyl N-(alkoxymethyl)amin, nesoucí skupinu chránící aminoskupinu, reaguje s derivátem cyklohexenonu obecného vzorce X:
    R.· (X)
    R «* ·♦·· • · · t ··· ♦ ♦ ·«
    277 kde R3, R4 a R. jsou definovány v nároku 1 a RĚ j e alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
    47. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoli z nároku 1 až 33 v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo přísadami, které jsou inertní nebo biologicky aktivní.
    48. Použití sloučenin podle kteréhokoli z předchozích nároků 1 až 33 pro přípravu farmaceutických prostředků využitelných pro inhibici farnesyltransferázy.
    49. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčbu onemocnění souvisejících s maligní nebo benigní buněčnou proliferaci buněk různých tkání a/nebo orgánů, mezi které patří svaly, kosti nebo pojivové tkáně, kůže, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatický nebo ledvinový systém, prsní nebo krevní buňky, játra, trávicí systém, střevo, slinivka břišní a štítná žláza nebo nadledvinky a pro léčbu následujících onemocnění: psoriáza, restenóza, pevné nádory, Kaposiho sarkom, karcinomy, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinova nemoc, melanomy, teratokarcinomy, gliomy, mnohočetné myelomy, chronická lymfatická leukémie, akutní nebo chronický granulocytický lymfom a rakoviny, jako je rakovina slinivky břišní, tlustého střeva, plic, vaječníků, prsu, mozku, prostaty, jater, žaludku, močového měchýře nebo varlat.
    50. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 pro přípravu farmaceutických prostředků vhodných pro léčbu onemocnění souvisejících s buněčnou proliferaci pomocí inhibice farnesyltransferázy.
    00 ···
    27S
    00 0· 00 • · 0 0 0 0 0 »00» 0 · · • 0 0 0 0 · »0 00 0· 0*
    51. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčbu rakoviny.
    52 . Použití sloučeniny podle nároku 32 pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčbu rakoviny.
    53, Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčbu rakoviny tlustého střeva.
    54. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčbu rakoviny slinivky břišní.
    55. Použití sloučeniny podle nároku 32 farmaceutických prostředků pro léčbu rakoviny tlustého střeva.
    pro pripravu
    56. Použití sloučeniny podle nároku 32 pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčbu rakoviny slinivky břišní.
    57. Synergická terapeutická kombinace vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 33 s jednou nebo více kompatibilními a farmakologicky aktivními sloučeninami a/nebo s radioterapeutickou léčbou.
CZ992335A 1996-12-30 1997-12-23 Inhibitory farnesyltransferázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ233599A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9616206A FR2757855B1 (fr) 1996-12-30 1996-12-30 Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ233599A3 true CZ233599A3 (cs) 1999-09-15

Family

ID=9499293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ992335A CZ233599A3 (cs) 1996-12-30 1997-12-23 Inhibitory farnesyltransferázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0948483B1 (cs)
JP (1) JP2001509147A (cs)
KR (1) KR20000062391A (cs)
AR (1) AR008950A1 (cs)
AT (1) ATE214367T1 (cs)
AU (1) AU741921B2 (cs)
BR (1) BR9714498A (cs)
CA (1) CA2275943A1 (cs)
CO (1) CO4920252A1 (cs)
CZ (1) CZ233599A3 (cs)
DE (1) DE69711081T2 (cs)
DK (1) DK0948483T3 (cs)
DZ (1) DZ2389A1 (cs)
EA (1) EA002114B1 (cs)
ES (1) ES2172033T3 (cs)
FR (1) FR2757855B1 (cs)
HU (1) HUP0001747A3 (cs)
ID (1) ID22922A (cs)
IL (1) IL130453A0 (cs)
MA (1) MA26460A1 (cs)
NO (1) NO993225L (cs)
NZ (1) NZ336042A (cs)
PE (1) PE28199A1 (cs)
PL (1) PL334345A1 (cs)
PT (1) PT948483E (cs)
SK (1) SK88399A3 (cs)
TN (1) TNSN97214A1 (cs)
TR (1) TR199901502T2 (cs)
UY (1) UY24832A1 (cs)
WO (1) WO1998029390A1 (cs)
YU (1) YU30299A (cs)
ZA (1) ZA9711734B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2787327B1 (fr) * 1998-12-21 2003-01-17 Aventis Pharma Sa Compositions contenant des inhibiteurs de farnesyle transferase
FR2796640A1 (fr) * 1999-07-22 2001-01-26 Aventis Pharma Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments
FR2796641B1 (fr) * 1999-07-22 2001-09-21 Aventis Pharma Sa Nouveau procede de preparation de composes benzoperhydroisoindole
FR2845994B1 (fr) * 2002-10-18 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20060106060A1 (en) * 2004-03-18 2006-05-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ275691A (en) * 1993-11-05 1998-03-25 Warner Lambert Co Di and tripeptides and compositions thereof which inhibit farnesyl transferase
FR2736641B1 (fr) * 1995-07-10 1997-08-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
DE69711081T2 (de) 2002-08-01
NZ336042A (en) 2000-12-22
HUP0001747A3 (en) 2000-10-30
EP0948483A1 (fr) 1999-10-13
UY24832A1 (es) 2001-08-27
PL334345A1 (en) 2000-02-28
FR2757855A1 (fr) 1998-07-03
SK88399A3 (en) 2000-05-16
ID22922A (cs) 1999-12-16
CA2275943A1 (fr) 1998-07-09
NO993225L (no) 1999-08-24
ATE214367T1 (de) 2002-03-15
PE28199A1 (es) 1999-06-05
YU30299A (sh) 2002-03-18
DZ2389A1 (fr) 2002-12-28
ES2172033T3 (es) 2002-09-16
EA199900608A1 (ru) 2000-02-28
DE69711081D1 (de) 2002-04-18
WO1998029390A1 (fr) 1998-07-09
TR199901502T2 (xx) 1999-09-21
NO993225D0 (no) 1999-06-29
JP2001509147A (ja) 2001-07-10
EP0948483B1 (fr) 2002-03-13
AU741921B2 (en) 2001-12-13
AU5669498A (en) 1998-07-31
DK0948483T3 (da) 2002-07-01
IL130453A0 (en) 2000-06-01
CO4920252A1 (es) 2000-05-29
BR9714498A (pt) 2000-03-21
TNSN97214A1 (fr) 2005-03-15
AR008950A1 (es) 2000-02-23
MA26460A1 (fr) 2004-12-20
KR20000062391A (ko) 2000-10-25
HUP0001747A2 (hu) 2000-09-28
ZA9711734B (en) 1998-06-25
PT948483E (pt) 2002-08-30
FR2757855B1 (fr) 1999-01-29
EA002114B1 (ru) 2001-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6218406B1 (en) Farnesyl transferase inhibitors, their preparation, the pharmaceutical compositions which contain them and their use in the preparation of medicaments
US6124465A (en) Farnesyl transferase inhibitors, their preparation, the pharmaceutical compositions which contain them and their use in the preparation of medicaments
US7220769B2 (en) Azolylbenzamides and analogues and their use for treating osteoporosis
US7795250B2 (en) Indole derivatives as antiviral agents
CZ20014496A3 (cs) Indolové deriváty a jejich pouľití pro léčení osteoporózy
KR20050083918A (ko) Ｇｓｋ-3베타 억제제로서의 피리다지논 유도체
JP2004536057A (ja) ｐ３８インヒビターとして使用する２，５−二置換ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよび１，２，４−トリアジンの誘導体
AU2008320718A1 (en) Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof
CZ233599A3 (cs) Inhibitory farnesyltransferázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
DE69021855T2 (de) Quinazolinderivate und ihre Herstellung.
JPH06316564A (ja) モルフアナン類のｏ−アリールエーテル
US6291679B1 (en) Process for preparing benzoperhydroisoindole compounds
HUP0100785A2 (hu) Indolszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP2000514078A (ja) 骨吸収阻害剤として有用なヘテロ芳香族ペンタジエン酸誘導体
JP4685307B2 (ja) ビトロネクチン受容体アンタゴニスト
JP2001527078A (ja) 新規なファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、それらの製造、それらを含有する製薬学的組成物及び医薬品の製造のためのそれらの使用
WO2001036420A1 (fr) Derives d&#39;aza-indolizine tricyclique ayant un effet inhibiteur sur spla¿2?
US4609733A (en) 3-keto-substituted-N-pyridylindoles
FR2772764A1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic