CZ224995A3 - Crystalline cyclodextrin complexes of ranitidin hydrochloride, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Crystalline cyclodextrin complexes of ranitidin hydrochloride, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ224995A3
CZ224995A3 CZ952249A CZ224995A CZ224995A3 CZ 224995 A3 CZ224995 A3 CZ 224995A3 CZ 952249 A CZ952249 A CZ 952249A CZ 224995 A CZ224995 A CZ 224995A CZ 224995 A3 CZ224995 A3 CZ 224995A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ranitidine
complex
cyclodextrin
component
hydrochloride
Prior art date
Application number
CZ952249A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Fischer
Karin Klokkers
Original Assignee
Hexal Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexal Pharma Gmbh filed Critical Hexal Pharma Gmbh
Publication of CZ224995A3 publication Critical patent/CZ224995A3/cs

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nového typu krystalického cyklodextrinového inkluzního komplexu, způsobu jeho přípravy a farmaceutických prostředků s jeho obsahem.
Dosavadní stav techniky
Ranitidin.HCI, t.j. N-[2(5-dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio]ethyl-N-methyl-2-nitro-l-ethendiamin hydrochlorid je používaný jako antagonista histamin H2 receptorů k léčení žaludečních a duodenálních vředů a také k léčení nadměrného překyselení. Tato látka tlumí normální i stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a tím snižuje obsah kyselin a pepsinu v žaludeční šťávě i její celkové množství.
Dosud byly popsány u ranitidinu.HCI dvě krystalické modifikace nazývané forma 1 a forma 2.
Základní modifikace neboli forma 1 vzniká působením kyseliny chlorovodíkové na ranitidinovou bázi v etanolickém roztoku. Forma 1 však, jak je známo, obtížně filtruje a těžko se suší, neboť je značně hygroskopická. Forma 2 se získá rekrystalizací formy 1 z izopropanolu.
Příprava formy 2 je popsána v US-A-4 672 133. Shora zmíněné dvě krystalické modifikace ranitidinu.HCI lze dobře vzájemně odlišit rentgenovou práškovou difrakční metodou, neboť jejich charakteristické píky vykazují různé hodnoty theta úhlů.
Z technologického hlediska je výhodnější forma 2, která má větší krystaly, dobře se filtruje a suší, a je méně citlivá na vlhkost.
Při skladování se forma 1 pomalu samovolně přeměňuje na formu 2.
Skutečnost, že dochází k samovolné přeměně jedné modifikace léčiva na jinou, je nevýhodou, neboť působí problémy s dodržením farmaceutických požadavků a specifikací. Fyzikálně chemické vlastnosti výrobku, který je takto polymorfní, se mění podle momentálního poměru jednotlivých modifikací.
Podstata vynálezu
S překvapením bylo nyní zjištěno, že silně hydrofilní a ve vodě plně rozpustný ranitidin hydrochlorid tvoří dobře definované krystalické inkluzní komplexy s cyklodextriny, výhodně s β-cyklodextrinem.
Předmětem vynálezu jsou tedy za prvé komplexy obsahující ranitidin hydrochlorid jako složku zachycenou v komplexu a cyklodextrin jako složku komplexotvornou.
Jako příklady cyklodextrinu lze uvést α-, β- a/nebo gamma-cyklodextrin a/nebo jejich alkylované a/nebo hydroxyalkylované deriváty.
Komplexně navázanou látkou v komplexech podle vynálezu může být ranitidin.HC1 forma 1 nebo ranitidin.HC1 forma 2.
Molární poměr komplexotvorné a navázané složky v komplexech podle vynálezu je normálně větší než jedna nebo roven jedné.
Komplexy ranitidin hydrochloridu, v nichž je ranitidin hydrochlorid zachycenou složkou a cyklodextrin komplexotvornou složkou, se vyrábějí podle vynálezu vysušením vodného roztoku nebo vodné suspenze zachycované a komplexotvorné složky, t.j. odstraněním vody z roztoku nebo suspenze. Vodný roztok či suspenze obsahuje například 5 až 70 %, výhodně 20 až 40 % β-cyklodextrinu. Ranitidin.HC1 forma 1 nebo ranitidin.HC1 forma 2 může být použit jako zachycená složka, nebo lze komplex vytvořit tak, že se vychází z ranitidinové báze jako prekursoru ranitidin hydrochloridu, který vzniká in šitu a zachycuje se do komplexu.
Ze získaného roztoku se odstraňuje voda například lyofylizacx, rozstřikovacím sušením, vakuovým odpařováním za nízké teploty nebo vakuovým sušením.
Součástí vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které obsahují jako účinnou složku uvedené komplexy, ve kterých je ranitidin hydrochlorid zachycenou složkou a cyklodextrin jako komplexotvornou složku a vedle těchto komplexů obvyklé přísady a/nebo nosiče.
Shora uvedená zjištění jsou překvapivá přestože cyklodextriny jsou známým komplexotvorným činidlem, které tvoří krystalické inkluzní komplexy zachycováním nepolárních molekul s nízkou rozpustností.
Obě thermoanalytické studie (DSC: diferenciální skenovací kalorimetrie) a Rentgenová prášková difraktometrie ukazují na existenci nové pevné fáze a vznik inkluzního komplexu.
Využití cyklodextrinů pro komplexaci ve vodě špatně rozpustných a obtížně absorbovatelných léčivých látek s cílem zvýšení stability, vodorozpustnosti a biologické snášitelnosti bylo již v literatuře popsáno. Je známo a předmětem diskuse již několik příkladů takového použití (cf. Szejtli, J. , Cyklodextrin Technology, Kluwer Academie Publ., Dordrecht, 1988.
V literatuře však nebyla nikdy popsána tak neobvyklá komplexace, jako je zachycení inkluzi vykazujícího ranitidin hydrochloridu způsobem, popsaným v tomto vynálezu.
Odstranění vody lze provádět jakýmikoliv známými metodami, t.j. rozstřikovacím sušením vakuovým odpařováním za nízké teploty nebo vakuovým sušením nebo působením mikrovln.
Vzhledem k tomu, že komplex výhodně připravuje ve vodném přípravy technologicky výhodnější proces.
ranitidin roztoku, formy 2 hydrochloridu se odpadá nutnost pro komplexační
Pro komplexaci lze totiž použít jak formu 1, tak i formu 2 ranitidin hydrochloridu a lze dokonce použít i ranitidinovou bázi, neboť v takovém případě se přemění tato báze působením ekvivalentního množství kyseliny chlorovodíkové na jeho hydrochlorid, který se uvede do komplexu. Při tomto postupu se nemusejí ve zvláštním stupni připravovat čisté a vysoce krystalické soli ranitidin hydrochloridu.
Inkluzní komplex připravený podle vynálezu se jeví jako mikrokrystalický bílý prášek, který je méně hygroskopický a může být přímo tabletován.
Dokonce ani přípravek takto komp1 exu) žádným při dlouhém skladování nepodléhá léčivý molekulárně zapouzdřený (zachycený do polymorfním změnám, a proto je jeho farmaceutické použití mnohem výhodnější než použití známých modifikací ranitidin hydrochloridu (formy 1 a 2).
Příprava a charakterizace inkluzního komplexu podle vynálezu je dále v podrobnostech ilustrována příklady provedení, které však vynález neomezují.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: Rentgenové práškové difraktogramy ranitidinu.HCl, β-cyklodextrinu (dále PCD) a inkluzních komplexů v tomto pořadí:
A: ranitidin.HC1 βθϋ komplex připravený podle příkladu 1 B: ranitidin.HC1 βθϋ komplex připravený podle příkladu 3 C: ranitidin.HCl forma 2
D: β-cyklodextrin (βθϋ)
Obr. 2: DSC diagramy ranitidinu.HCl mechanicky smíšeného s βθϋ a inkluzních komplexů v tomto pořadí:
A: ranitidin.HCl βθϋ komplex podle příkladu 1 B: ranitidin.HCl βθϋ komplex podle příkladu 3 C: ranitidin.HCl forma 2
D: ranitidin.HCl + βθϋ (mechanická směs v molárním poměru 1:1)
Obr. 3: Rentgenové práškové difraktogramy ranitidinu.HCl βθϋ komplexů a ranitidin.HCl formy 2 v následujícím pořadí:
A: ranitidin.HCl βθϋ komplex (1 : 1)
B: ranitidin.HCl βθϋ komplex (1:1) po dvanáctiměsíčním skladování při relativní vlhkosti 76 %
C: ranitidin.HC1 forma 2
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava β-cyklodextrinového komplexu ranitidin hydrochloridu v molárním poměru 1:1.
V 5 ml deionizované vody se rozpustí při teplotě okolí 0,7 g (2 mmoly) ranitidin hydrochloridu. Pak se do roztoku přidá 2,6 (2 mmoly) β-cyklodextrinu (s obsahem vody 14 %) a směs se intenzivně promíchává, dokud nevznikne čirý roztok. Získaná hustá, medovitá suspenze se poté suší vymrazováním.
Výtěžek: 3,1 béžového prášku s obsahem ranitidin hydrochloridu 21 hmot. %.
Charakterizace komplexu získaného podle příkladu 1: Vznik komplexu byl potvrzen Rentgenovým práškovým difrakčním diagramem a DSC.
Rentgenové práškové difraktogramy:
Rentgenogramu komplexu (obr. 1A) se signifikantně liší od formy 2 ranitidin hydrochloridu (obr. ÍC) i od identicky fyzikálně upraveného β-cyklodextrinu (obr. ID).
Jak je možno vidět na obr. 1, komplex má 2. píků hodnot Θ úhlů odlišných od píků ranitidin hydrochloridu formy 2 a β-cyklodextrinu. Tyto nejtypičtější dvě hodnoty Θ úhlů, při kterých se objevují výrazné píky jsou u formy 2 2Θ = 20,2 ° a 23,4 °, na diagramu výsledného komplexu zcela mizí. Tato skutečnost nepřímo potvrzuje vznik nové krystalické mřížky, která se liší od dosud známé mřížky krystalů ranitidin hydrochloridu. Jinak řečeno, tyto výsledky lze pokládat za důkaz vzniku inkluzního komplexu. (Nejvýraznější píky získané metodou rentgenové práškové difrakce jsou v podobě číselných hodnot shrnuty v tabulce 1) .
Tabulka 1.
Vybrané hodnoty šesti nejvýraznějších píků hodnot 2Θ úhlů ranitidinu.HCl (formy 2) a vybrané nejvýraznější píky β-cyklodextrinu a inkluzního komplexu v molárním poměru 1 : 1 a 1 : 2 (viz též obr. 1).
Ranitidin.HC1 (forma 1) β-cyklodextrin Ranitidin.ΗΟΙ-βΟϋ komplex
1:1 1:2
6,6 6,8
7,4 7,6
8,3 8,5 8,7
10,8 10,6
12,8 12,6 12,6
13,4 14,7 13,0
15,2 15,4
16,4
16,6 17,1
18,7 18,1
19,5 19,7 19,7
20,2 20,8
22,7 22,7
23,4
Charakteristické reflexní píky formy 1 se nacházejí na hodnotách 2Θ úhlů = 15,4, 16,8, 22,1, které jsou také průkazně odlišné od reflexních píků inkluzního komplexu podle příkladu 1.
Termoanalytické testy:
DSC křivky ranitidin hydrochloridu, komplexu a odpovídající mechanické směsi léčiva s β-cyklodextrinem jsou znázorněny na obr. 2.
Ostrý spodní endothermní pík, charakteristický pro tání, se u formy 1 ranitidinu.HCI objevuje na hodnotách 143 až 145 °C (obr. 2C) a při stejné hodnotě je vidět na DSC křivce mechanické směsi (obr. 2D).
DSC křivka inkluzního komplexu nevykazuje žádný endothermní pík v rozmezí teplot tání, což dokazuje vznik komplexu mezi léčivem a β-cyklodextrinem (obr. 2A).
Příklad 2
Příprava ranitidin.HCl^-cyklodextrinového komplexu o molárním poměru 1 : 1 jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se voda odstraňuje vakuovým sušením:
Vodný roztok komplexu byl připraven stejně, jek je popsáno v příkladu 1. Medovitá suspenze byla sušena za sníženého tlaku při teplotě okolí až byl získán pevný komplexní produkt.
Výtěžek: 3,1 g béžového prášku s obsahem ranitidinu.HCI 21 hmot. %.
Pro charakterizaci komplexu byl získán práškový rentgenový difraktogram a bylo zjištěno, že je shodný s difraktogramem komplexu získaného vymrazovacím sušením podle příkladu 1.
Opět bylo pozorováno úplné vymizení nejvýraznějších reflexních píků ranitidinu.HCl formy 2 při 2Θ = 20,2 a 23,4 a objevení méně výrazných nových píků při hodnotách 2Θ = 10,8, 12,6 a 19,7.
Příklad 3
Příprava ranitidin.HCl-p-cyklodextrinového komplexu o molárním poměru 1:2.
V 5 ml deionizované vody se rozpustí 0,7 g (2 mmoly) ranitidin hydrochloriduo^přidá se do tohoto míchaného roztoku 5,2 g (4 mmoly) β-cyklodextrinu. Směs se intenzivně míchá 3 hodiny při pokojové teplotě, aby se dosáhlo co nej lepšího rozpuštění β-cyklodextrinu. Hustá těžko míchatelná suspenze se pak za mrazu suší.
Výtéžek: 5,5 g světle béžového prášku s obsahem ranitidin hydrochloridu 12 hmot. %.
Charakterizace komplexu
Rentgenová prášková difraktometrie :
Práškový difraktogram shora uvedeného komplexu je znázorněn na obr. IB, kde je vidět výrazný rozdíl mezi difraktogramy obou komponent ve srovnání s komplexem o molárním poměru 1 : 1 (obr. IA). Vymizení výrazných reflexních píků ranitidinu.HCl formy 2 lze vidět i na difraktogramu komplexu s molárním poměrem 1:2.
Thermoanalytický test:
Křivka DSC komplexu je znázorněna na obr endothermního píku tání dokazuje zachycený v β-cyklodextrinu podle příkladu 3.
2B. Vymizení stav léčiva
Příklad 4
Příprava ranitidinu.HCl-pCD z ranitidinové báze:
molárním poměru 1
132,0 g (0,42 molu) ranitidinové volné báze se smíchá s 418 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové. Pak se do získaného roztoku přidá 546 g (0,42 molu) β-cyklodextrinu (obsah vody 13,8 %). Směs se intenzivně míchá magnetickým míchadlem 2,5 hodiny. Získaná hustá medovitá suspenze se pak za mrazu suší. V průběhu celého procesu se látky chrání před světlem.
Výtěžek: 590 ±10 g béžového prášku s obsahem ranitidinu 22 ±0,5 % hmotnostních.
Thermoanalytický test:
Na DSC křivce ranitidinu.HC1 forma 2 je vidět charakteristický endothermní pík tání při 143 až 145 °C. Takový endothermní pík se neobjevuje nikde na DSC křivce komplexu podle příkladu 4, což dokazuje existenci inkluzního komplexu.
Rentgenová difraktometrie:
Práškový difraktogram komplexu je znázorněn na obr. 3A. Difraktogram komplexu je identický s tím, který byl připraven z ranitidinu.HC1 podle příkladu 1.
Test stability při skladování:
Vzorek komplexu připraveného podle příkladu 4 byl skladován při 76% relativní vlhkosti a pokojové teplotě 12 týdnů. Pak byl změřen rentgenový difraktogram tohoto skladovaného vzorku, který je znázorněn na obr. 3B. Difraktogram vzorku po skladování nevykazuje žádné změny krystalické struktury ve srovnání se vzorkem čerstvé připraveným (obr. 3A). Krystalický podíl v komplexu mírně vzrostl, výška píků se mírně vlivem skladování při zvýšené vlhkosti změnila, nicméně charakteristické píky ranitidinu.HCl formy 2 se na rentgenovém difraktogramu ani po 12 měsících skladování neobjevily.
Příklad 5
Příprava ranitidin.HCl-pCD komplexu o molárním poměru 1 : 1 jako v příkladu 4, s tím rozdílem, že voda se odstraňuje vakuovým sušením:
Příprava suspenze se provádí stejně, jak je popsáno v příkladu 4. Hustá suspenze se suší za sníženého tlaku při teplotě okolí až se získá pevný komplex.
Výtěžek: 3,9 g světle béžového prášku s obsahem ranitidinu.HCl 21 hmot. %.
Pro charakterizaci komplexu byla použita rentgenová difraktometrie, při které byly získány pro komplex výsledky identické s příkladem 2.
Příklad 6
Zapouzdřený přípravek granulí ranitidin.HCl-pCD komplexu s obsahem 150 mg ranitidinu počítáno jako báze obsahuje v jedné dávkovači jednotce:
Ranitidin.HCl-pCD komplex Sorbit
Citrónovou příchuť Sacharin podle příkladu 1 800 mg
500 mg mg 5 mg
325 mg
Komplex se homogenizuje se sorbit a ostatními přísadami a pak se dávkuje do sáčků.
Příklad 7
Ranitidin.HCl-pCD v podobě tablet obsahuje na 100 mg ranitidinové báze tyto složky:
Ranitidin.HCl^CD komplex podle příkladu 5 500 mg
Fosforečnan vápenatý 80 mg
Laktoza 45 mg
Stearat hořečnatý 5 mg
630 mg
Komplex se homogenizuje s přísadami a do tvaru tablet.
přímo se lisuje
Příklad 8
Příprava ranitidin.HCI-PCD komplexu o molárním poměru 1 : 1 z ranitidinové báze sprejovýn sušením:
3,15 g ranitidinové báze (0,01 mol) se smísí s 10 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Poté se k roztoku přidá 13,0 g β-cyklodextrinu (0,01 mol, obsah vody 13,8 %) a 90 ml destilované vody. Směs se míchá hodinu magnetickým míchadlem, načež se suší ve sprejové minisušičce Bůchi 190. Podmínky sušení:
Vstupní teplota Výstupní Průtok
155 °C 85 °C až 4 ml/min.
Výtěžek ranitidinu.HCl g světle 22 ± 0,5 hmot béžového
%.
prášku s obsahem
Rentgenová prášková difraktogram komplexu ukazuje difraktometrie. Práškový na zcela amorfní strukturu.
Srovnávací příklad 1
Vzorky ranitidinu.HCl-pCD (podle příkladu 4), ranitidinu.HCl-PCD (podle příkladu 2), ranitidinu.HCl formy 1 a ranitidinu.HCl formy 2 byly skladovány 48 hodin v atmosféře nasycené vodní parou při teplotě 20 °C. Bylo měřeno pohlcování vody jednotlivými vzorky. Výsledky jsou následující (pohlcená voda v %):
čas (h) ranit.HCl-pCD komplex podle př.l podle př.2 ranitidin.HC1 forma 1 ranitidin.HC1 forma 2
0 5,5 8,9 0,4 0,2
1 12,9 12,9 4,0 0,4
24 18,0 neměřeno > 50 neměřeno
48 42,0 48,3 > 150 118,4
Po 24 ha 48 h byl komplex podle příkladů 1 a 4 pevný, zatímco ranitidin.HC1 forma 1 a 2 se změnil v sirupovitou kapalinu.

Claims (8)

1. Komplexy ranitidin hydrochloridu jako zachycené složky s α-, β- a/nebo gama-cyklodextrinem jako komplexotvornou složkou.
2. Komplexy podle nároku 1, získané použitím ranitidinu.HCl formy 1 nebo ranitidinu.HCl formy 2 jako zachycené složky.
3. Komplexy podle nároků 1 až 2, vyznačuj ícís e t i m , že molární poměr komplexotvorné složky ku zachycené složce je větší nebo roven 1.
4. Způsob výroby komplexů ranitidin hydrochloridu jako zachycené složky s cyklodextrinem jako komplexotvornou složkou, vyznačuj ícísetím, že se připraví vodný roztok nebo suspenze zachycované složky a komplexotvorné složky a poté se odstraní voda.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačuj ícísetí m , že se připravuje vodný roztok nebo suspenze s obsahem 5 až 70, výhodně 20 až 40 % D-cyklodextrinu.
6. Způsob podle nároků 4 nebo 5, vyznačuj ícís e t í m , že se jako výchozí materiál pro zachycovanou složku používá ranitidin hydrochlorid.
7. Způsob podle některého z nároků 4 až 6, vyznaču j ícísetím, že voda se odstraňuje lyofylizací, sprejovým sušením, nízkoteplotním vakuovým odpařováním nebo vakuovým sušením.
8. Farmaceutická kompozice vyznačuj ícísetí m , že obsahuje jako účinnou látku komplex ranitidin hydrochloridu jako zachycené složky s cyklodextrinem jako
- 15 komplexotvornou složkou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 nebo získaného způsobem podle kteréhokoliv z nároků 4 až 7 a kromě této účinné látky běžné přísady a/nebo nosiče.
CZ952249A 1993-03-05 1994-03-04 Crystalline cyclodextrin complexes of ranitidin hydrochloride, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof CZ224995A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9306024 1993-03-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ224995A3 true CZ224995A3 (en) 1995-12-13

Family

ID=10984320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ952249A CZ224995A3 (en) 1993-03-05 1994-03-04 Crystalline cyclodextrin complexes of ranitidin hydrochloride, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5665767A (cs)
EP (1) EP0687174B1 (cs)
JP (1) JPH09502698A (cs)
AT (1) ATE201990T1 (cs)
CA (1) CA2157190A1 (cs)
CZ (1) CZ224995A3 (cs)
DE (1) DE69427467T2 (cs)
RU (1) RU2143896C1 (cs)
WO (1) WO1994020091A1 (cs)
ZA (1) ZA941544B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996001129A1 (en) * 1994-07-06 1996-01-18 Farmarc Nederland B.V. Inclusion complexes of ranitidine
EP1367057B1 (de) * 1996-11-18 2008-09-17 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilone E und F
RU2203048C2 (ru) * 1998-08-18 2003-04-27 Леонидов Николай Борисович Физически устойчивая рентгеноаморфная форма ранитидина гидрохлорида с повышенной противоязвенной активностью и способ ее получения
GB9915231D0 (en) 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
ITMI20012749A1 (it) * 2001-12-21 2003-06-21 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione mediante trattamento con microonde di composti di inclusione tra farmaco e ciclodestrine e prodotti ottenut
US20040202694A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-14 Vascular Control Systems, Inc. Embolic occlusion of uterine arteries
PT1793862E (pt) * 2004-08-02 2011-04-08 Chiesi Farma Spa Processo para a preparação de um composto de inclusão de piroxicam:beta-ciclodextrina
EP2439201B1 (en) 2006-06-16 2013-08-07 H. Lundbeck A/S Compounds with combined sert, 5-ht3 and 5-ht1a activity
US8889243B2 (en) 2012-08-16 2014-11-18 3M Innovative Properties Company Mechanical fastening nets and methods of making the same
WO2021079183A1 (en) * 2019-10-21 2021-04-29 Sms Pharmaceuticals Limited Isopropyl alcohol solvent free crystalline ranitidine hydrochloride form-2 which is free of nitrosamine (ndma) impurity
JP2023517760A (ja) * 2020-03-19 2023-04-26 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ － オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション シクロデキストリン複合体としての化合物の安定化

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
EP0518930A4 (en) * 1990-03-02 1993-09-15 Australian Commercial Research & Development Limited Cyclodextrin compositions and methods for pharmaceutical and industrial applications
IT1241417B (it) * 1990-03-06 1994-01-14 Vectorpharma Int Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione

Also Published As

Publication number Publication date
EP0687174A1 (en) 1995-12-20
ZA941544B (en) 1994-10-31
DE69427467D1 (de) 2001-07-19
DE69427467T2 (de) 2002-06-06
EP0687174B1 (en) 2001-06-13
RU2143896C1 (ru) 2000-01-10
US5665767A (en) 1997-09-09
CA2157190A1 (en) 1994-09-15
JPH09502698A (ja) 1997-03-18
ATE201990T1 (de) 2001-06-15
WO1994020091A1 (en) 1994-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2460306C (en) Stable and taste masked pharmaceutical dosage form using porous apatite grains
KR102386665B1 (ko) 팔보시클립의 약학 제제 및 그 제조 방법
RU2493831C2 (ru) Фармацевтические композиции
CZ224995A3 (en) Crystalline cyclodextrin complexes of ranitidin hydrochloride, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JPH0370705B2 (cs)
US4518588A (en) Process for the preparation of an inclusion complex of N-(1--phenylethyl)-3,3-diphenylpropylamine and the hydrochloride thereof respectively with cyclodextrin
JPH08502272A (ja) ラニチジン組成物
JPH01313420A (ja) 医薬咀しゃく錠組成物
JPH03206090A (ja) シクロデキストリンとのシリビニンの封入錯体、その製造法、該化合物を含有する、肝臓製剤療法のための医薬製剤および該医薬製剤の製造法
EP1490024B1 (en) Effervescent compositions comprising alendronate
US20110280967A1 (en) Disintegrable formulations of lanthanum carbonate
RU2111216C1 (ru) Комплекс включения n-этоксикарбонил-3-морфолинсиднонимина или его соли с циклодекстрином или производным циклодекстрина, способ получения этого комплекса включения, фармацевтические композиции и способ их получения, способ лечения
US20050171057A1 (en) Pantoprazole cyclodextrin inclusion complexes
EP0583976A2 (en) Gastroprotective complexes with cyclodextrin
WO2007025715A1 (en) Chitosan-silicon dioxide coprecipitate and use as excipient in solid dosage forms
WO2000076548A1 (en) Filler binder for tablets
AU698425B2 (en) Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties
SI21703A (en) Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia
SI21748A (sl) Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli, postopek za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te komplekse in njihova uporaba za zdravljenje tromboze
WO2009031026A2 (en) Novel pharmaceutical compositions
Sravya et al. Research Article Development of Orodispersible Tablets of Candesartan Cilexetil-𝛽-cyclodextrin Complex
EP1852110A1 (en) Co-precipitate of chitin or chitin derivative and a silicon dioxide or derivative for the use as tablet excipient
HU212940B (en) Process for producing silybinin inclusion complexes and pharmaceutical compositions comprising same
WO2005084682A1 (en) Pharmaceutical composition comprising cyclodextrin complex of tibolone