CZ222392A3

CZ222392A3 - Amino substituted piperazine derivatives

Info

Publication number: CZ222392A3
Application number: CS922223A
Authority: CZ
Inventors: Pier Giorgio Dr Ferrini
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1991-07-19
Filing date: 1992-07-16
Publication date: 1993-02-17
Also published as: NO922853D0; IE922336A1; KR930002330A; US5286728A; JPH05202014A; FI923280A0; IL102533A0; AU650989B2; NO922853L; CA2074154A1; FI923280A; HUT67047A; NZ243607A; EP0524146A1; HU9202359D0; MX9204171A; AU2031792A

Description

.Sj

A

A/ z

Tento vynález se týká nových aminosubstituováných piperazinových derivátů obecného vzorce I

ve kterém

R-j. znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižši alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, aryloxy(nižší alkylovou) skupinu, aryl(nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, N-(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu nebo N,N-di(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu,

R₂ znamená nižší alkenoylovou skupinu, /karboxy- nebo (nižší alkoxy)karbonyl/-(nižší alkenoylovou) skupinu, elektronegativně substituovanou nižší alkanoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, karboxykarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl-karbonylovou skupinu, /karbamoyl-, N-(nižší alkyl)karbamoyl- nebo N,N-di(nižší alkyl)karbamoyl/karbonylovou skupinu, nebo

R₂, pokud R-]_ představuje (nižši alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižši alkoxy)-(nižši alkylovou) skupinu, aryloxy(nižší alkylovou) skupinu, aryl(nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, N-(nižší alkyl)amino-(nižši alkylovou) skupinu nebo N,N-di(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu, může znamenat také atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu nebo aryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu,

R₃ a R₄ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu nebo (nižší alkyl)thioskupinu,

R₅ a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu, nižši alkoxyskupinu, (nižší alkyl)thioskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, (nižší alkyl)aminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu nebo (nižší alkanoyl)aminoskupinu a

X a Y znamenají nezávisle na sobě přímou vazbu, nižší álkylenovou skupinu nebo nižší alkenylenovou skupinu, a jejich solí, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují a použití těchto sloučenin k terapeutickému ošetřování lidského nebo zvířecího těla nebo k výrobě farmaceutických prostředků.

Elektronegativně substituovaná nižší alkanoylová skupina znamená například nižší alkanoylovou skupinu, která je například substituována atomem halogenu, aminoskupinou, (nižší alkyl)aminoskupinou, /karboxy- nebo (nižší alkoxy)karbonyl/-(nižší alkyl)aminoskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, čtyřčlennou až šestičlennou (nižší alkylen)aminoskupinou, například piperidinoskupinou, dále morfolinoskupinou, thiomorfolinoskupinou, piperazinoskupinou, které jsou popřípadě substituovány v poloze 4 nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkanoylovou skupinou, dále hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, acyloxyskupinou, (nižší alkyl)thioskupinou, (nižší alkyl)sulfinylovou skupinou, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinou, arylthioskupinou, arylsulfinylovou skupinou, arylsulfonylovou skupinou, karboxyskupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou.

V předcházející části i v následujícím textu se pod nižšími skupinami, zbytky a sloučeninami rozumí například takové skupiny, zbytky a sloučeniny, které obsahují až 7 atomů uhlíku včetně , zvláště až se 4 atomy uhlíku včetně.

Nižší alkylová skupina je například alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, zvláště alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methylová skupina nebo dále ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina nebo n-butylová skupina, může se však také jednat o isobutylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu nebo pentylovou skupinu, hexylovou skupinu nebo heptylovou skupinu.

Halogen(nižší alkylovou) skupinou je například skupina trifluormethylová.

Nižší alkenoylovou skupinou je například alkenoylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, s výhodou alkenoylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku, jako

2-propenoylová skupina (akryloylová skupina), 2-methyl-2-propenoylová skupina (methakryloylová skupina), 2-butenoylová skupina, 3-butenoylová skupina, 3-methyl-3-butenoylová skupina nebo 4-pentenoylová skupina.

Atomem halogenu je zvláště atom chloru nebo atom fluoru, dále atom bromu, avšak může jít také o atom jodu.

Halogen(nižší alkanoylovou) skupinou je například halogenalkanoylová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku, přičemž atomem halogenu je zvláště atom chloru, avšak dále může také jít o atom fluoru nebo atom bromu, a s výhodou se jedná o chloralkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je chloracetylová skupina, 3-chlorpropionylová skupina nebo 4-chlorbutyrylová skupina.

Di(nižší alkyl)amino-(nižší alkanoylová) skupina je například alkylaminoalkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové části a s výhodou jde o Ν,Ν-dimethylaminoalkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, jako je dimethylaminoacetylová skupina.

Čtyřčlennou až šestičlennou (nižší alkylen)amino-(nižší alkanoylovou) skupinou je například pyrrolidinoalkanoylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a s výhodou piperidinoalkanoylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, jako je piperidinoacetylová skupina.

(Nižší alkoxy)-(nižši alkylová) skupina obsahuje nižší alkoxyskupinu s výhodou ve vzdálenější než a-poloze a jde například o odpovídající alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je 2-methoxyethylová skupina,

2-ethoxyethylová skupina, 2-propoxyethylová skupina, 2-isopropoxyethylová skupina, 3-methoxypropylová skupina,

3- ethoxypropylová skupina, 3-isopropoxypropylová skupina nebo

4- methoxybutylová skupina.

Karboxykarbonylová skupina představuje skupinu vzorce -C(=O)-COOH.

Arylová skupina je například fenylová skupina, která není nesubstituována nebo obsahuje jeden nebo dva substituenty, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu a především jde o fenylovou skupinu.

Acylová skupina je například nižší alkanoylová skupina.

Solemi sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště farmaceuticky použitelné soli, jako například adiční soli s vhodnými minerálními kyselinami, jako jsou kyseliny halogenovodíkové, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty nebo fosfáty, nebo soli s vhodnými alifatickými nebo aromatickými sulfonovými kyselinami nebo N-substituovanými sulfaminokyselinami, například methansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty nebo N-cyklohexylsulfamáty (cyklamáty), nebo soli se silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako nižšími alkankarboxylovými kyselinami nebo popřípadě nenasycenými nebo hydroxylovanými dikarboxylovými kyselinami, jako jsou například acetáty, oxaláty, malonáty, maleináty, fumaráty, maleáty, tartráty nebo citráty.

K izolaci a čistění mohou nalézt použití také soli nevhodné z farmaceutického hlediska. K terapeutickému užití se daří používat pouze farmaceuticky použitelné, netoxické soli, které jsou z tohoto důvodu výhodné.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky použitelné soli mají cenné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny a soli zvláště projevuji výrazný účinek potlačující biosyntézu interleukinu-1 (IL-1). Interleukin-1 náleží do třídy proinflamatických proteinů a hraje důležitou roli při syntéze prostaglandinů, syntéze neutrálních proteáz pomocí fibroplastů, synoviální buněk a chondrocytů, při aktivaci endothelialních buněk a při indukci dalších proinflamatických cytokinů, jako α-tumorového nekrózního faktoru (TNF) a interleukinu-6 (IL-6). Dále povzbuzuje kostní resorpci, reguluje tělesnou teplotu teplokrevných jedinců a mimo jiné reguluje vývoj, aktivaci, diferenciaci a proliferaci lymfocytů. Terapeuticky zvláště důležitý je potlačující účinek sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí na biosyntézu IL-1, TNF a IL-6. Toto se může doložit in vitro například na monocytech člověka stimulovaných lipopolysacharidy (LPS-stimulovaných) podle C. Rordorf-Adama a kol. (Drugs Exptl. Clin. Res. XV. 355 -362 /1989/) v rozmezí koncentrace od přibližně 1 μηοΐ a in vivo na myši na základě potlačení LPS-indukované tvorby serumamyloidu (SAP) při hodnotě ED₅₀ přibližně od 1 do 15 mg/kg při perorálním podání a na kryse na základě poklesu umělé horečky vyvolané LPS při hodnotě ED₅₀ přibližně od 0,05 do 3,5 mg/kg při perorálním podáni.

Na základě svých vlastností jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli přednostně vhodné pro terapeutické ošetřování chorob, které jsou způsobeny nebo u kterých hraje přitéžující úlohu nadměrná produkce IL-1, jako jsou zánětlivé nebo degenerativní onemocnění kloubů, například reumatoidní artritida, osteoartroza, psoriatická nebo infekční artritida, Reiterův syndrom, artritida uratická a traumatická a jiné akutní nebo chronické záněty, například zánětlivé onemocnění střev, meningitida, onemocnění kůže, jako je lupénka, pemfigus prostý a podobně, alergické kožní reakce, ateroskleroza a autoimunitní onemocnění, jako diabetes (typ 1) a tyreoditida.

Jako další onemocnění, která jsou způsobena nebo u kterých hraje důležitou úlohu nadměrná produkce IL-1, se například uvádějí kostní metabolizmus s poruchami regulace, například Pagetova choroba, osteoporoza, periodontitida nebo zhoubné nádory, nebo endotoxický šok, například spojený s horečkou, hypotenzí a fulminantním selháním jater.

Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli mají výrazný analgetický účinek, který se dá prokázat například na základě potlačení Writhingova syndromu vyvolaného fenyl-p-benzochinonem na myši, například při pokusném uspořádání, které uvádějí Hendershot a Forsaith /J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 237 /1959/), s hodnotou ED₅₀ od 1 do 30 mg/kg při perorálním podání.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou na základě toho používat také jako analgetický účinné látky ve farmaceutických prostředcích k ošetřování bolestivých stavů různého původu, zvláště jako periferní analgetika.

Tento vynález se přednostně týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, fenoxy(nižší alkylovou) skupinu nebo fenyl(nižší alkoxy)-(nižši alkylovou) skupinu, přičemž ve fenoxy(nižší alkylové) skupině a fenyl(nižší alkoxy)-(nižší alkylové) skupině fenylová část není substituována nebo je substituována nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo hydroxyskupinou, nebo dále znamená N-(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu nebo N,N-di(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu, R2 znamená nižší alkenoylovou skupinu, /karboxy- nebo (nižší alkoxy)karbonyl/-(nižší alkenoylovou) skupinu, halogen(nižší alkanoylovou) skupinu, amino(nižší alkanoylovou) skupinu, N-(nižší alkyl)amino-(nižší alkanoylovou) skupinu,

N-/karboxy- nebo (nižší alkoxy)karbonyl-(nižší alkyl)amino/-(nižší alkanoylovou) skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkylen)amino-(nižší alkanoylovou) skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, morfolino(nižší alkanoylovou) skupinu, thiomorfolino(nižší alkanoylovou) skupinu, piperazino(nižší alkanoylovou) skupinu, přičemž piperazinová část není substituována nebo je substituována v poloze 4 nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkanoylovou skupinou, hydroxy(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkanoyloxy)-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkyl)thio-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkyl)sulfinyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkyl)sulfonyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenylthio-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenylsulfinyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenylsulfonyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, přičemž ve fenylthio-(nižší alkanoylové) skupině, fenylsulfinyl-(nižší alkanoylové) skupině a fenylsulfonyl-(nižší alkanoylové) skupině je fenylová skupina vždy nesubstituována nebo je substituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo hydroxyskupinou, dále znamená karboxy(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, karbamoyl(nižší alkanoylovou) skupinu, N-(nižší alkyl)karbamoyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N,N-di(nižší alkyl)karbamoyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kyan(nižší alkanoylovou) skupinu, karbamoylovou skupinu, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, karboxykarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl-karbonylovou skupinu, /karbamoyl-, N-(nižší alkyl)karbamoyl- nebo N,N-di(nižší alkyl)karbamoy1/karbonylovou skupinu, nebo R₂, pokud R^ představuje (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, nesubstituovanou nebo jak výše uvedeno substituovanou fenoxy(nižší alkylovou) skupinu, fenyl(nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, N-(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu nebo N,N-di(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu, může znamenat také atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo fenyl(nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, přičemž fenylová část není substituována nebo je substituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo hydroxyskupinou, R₃ a R₄ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu nebo (nižší alkyl)thioskupinu, R₅ a R_g znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu, nižší alkoxyskupinu, (nižší alkyl)thioskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, (nižší alkyl)aminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu nebo (nižší alkanoyl)aminoskupinu a X a Y znamenají nezávisle na sobě přímou vazbu, nižší alkylenovou skupinu nebo nižší alkenylenovou skupinu, a jejich solí.

Tento vynález se zvláště výhodně týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)-(.nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, fenoxy(nižší alkylovou) skupinu, N-(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu nebo N,N-di(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu, R₂ znamená nižší alkenoylovou skupinu, /karboxy- nebo (nižší alkoxy)karbonyl/-(nižši alkenoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-(nižší alkyl)amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-/(karboxy- nebo (nižší alkoxy)karbonyl)-(nižší alkyl)amino/-(nižší alkanoylovou) skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, piperidino(nižší alkanoylovou) skupinu, hydroxy(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkanoyloxy)-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkyl)thio-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkyl)sulfinyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkyl)sulfonyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenylthio-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenylsulfinyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenylsulfonyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, karboxy(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N,N-di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonyl-karbonylovou skupinu, nebo R₂, pokud R^ představuje (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu nebo N,N-di(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu, může znamenat také atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu,

R₃ a R₄ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu nebo (nižší alkyl)thioskupinu, R₅ a R₆ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, (nižší alkyl)thioskupinu, atom halogenu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu a X a Y znamenají nezávisle na sobě přímou vazbu, nižší álkylenovou skupinu nebo nižší alkenylenovou skupinu, a jejich solí.

Tento vynález se zvláště výhodně týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R-l znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu R₂ znamená nižší alkenoylovou skupinu nebo halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, nebo R₂, pokud R^ představuje (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, může znamenat také atom vodíku, Rg a R₄ znamenají atom vodíku, Rg znamená atom chloru, Rg znamená atom vodíku, X znamená přímou vazbu a Y představuje 1,2-ethylenovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Vynález se dále obzvláště týká sloučenin obecného vzorce Ia

ve kterém

R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu,

R₂ znamená nižší alkenoylovou skupinu nebo nižší alkanoylovou skupinu, která je substituována atomem halogenu, di(nižší alkyl)aminoskupinou, čtyřčlennou až šestičlennou (nižší alkylen)aminoskupinou nebo (nižší alkyl)thioskupinou, nebo

R₂, pokud R-j_ představuje (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, může znamenat také atom vodíku,

R₃ a R₄ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylov«u skupinu, atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu a

R₅ znamená nižší alkylthioskupinu, atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu, a jejich solí.

Tento vynález se týká především sloučenin obecného vzorce Ia, ve kterém R·^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, R₂ znamená nižší alkanoylovou skupinu, která je substituována atomem halogenu, (nižší alkyl)thioskupinou, (nižší alkyl)sulfinylovou skupinou nebo (nižší alkyl)sulfonylovou skupinou, nebo R₂, pokud Rj představuje (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, může znamenat také atom vodíku, R₃ a R₄ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu a R₅ znamená nižší alkylthioskupinu, atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu, a jejich solí.

Tento vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce Ia, ve kterém R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, R₂ znamená alkenoylovou skupinu se až 7 atomy uhlíku, chloralkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylsulfinylalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo alkylsulfonylalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, nebo pokud R_x znamená alkoxyalkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, R₂ může představovat atom vodíku, R₃ a R₄znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru nebo atom chloru a R₅ znamená atom chloru, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Tento vynález se obzvláště týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo 2-isopropoxyethylovou skupinu, R₂ znamená 2-propenoylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, 3-chlorpropionylovou skupinu, methylthioacetylovou skupinu nebo ethylthioacetylovou skupinu, R₃ a R₄ znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru a Rg znamená atom chloru, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Vynález se jmenovitě týká sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, zvláště jejich farmaceuticky přija telných solí, jmenovaných v příkladech.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I spočívá na metodách, které jsou jako takové známé a vyznačuje se například tím, že

a) sloučenina obecného vzorce II

(II) ve kterém

R-j_ až R₄ a X mají významy uvedené výše a představuje karboxyskupinu nebo reaktivní funkčně .obměněnou karboxyskupinu, nebo její sůl, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

ve kterém

R₅, Rg a Y mají významy uvedené výše a

X₂ znamená atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, nebo

b) sloučenina obecného vzorce IV

(IV) ve kterém

R^ až R₄ a X mají významy uvedené výše, nebo její sůl, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

ve kterém

Rg, Rg a Y mají významy uvedené výše a

X₃ znamená hydroxyskupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, nebo

c) cyklizuje se sloučenina obecného vzorce VI

Rp (VI) ve kterém

R-^až Rg, X a Y mají významy uvedené výše a jeden ze substituentů

X4 a X5 znamená atom vodíku a druhý ze substituentů

X₄ a X₅ znamená skupinu obecného vzorce Via

-ch₂-ch₂-x₃ (Via), kde X₃ představuje hydroxyskupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, nebo ·d) oxiduje se sloučenina obecného vzorce VII

až Rg, X a Y mají významy uvedené výše a

Z představuje skupinu oxidovatelnou na karbonylovou skupinu, nebo

e) do sloučeniny obecného vzorce VIII

ve kterém

R_x, R₃, R₄, Rg, Rg, X a Y mají významy uvedené výše, zavede skupina R₂ s podmínkou, že R₂ má jiný význam než je atom vodíku,

f) pro výrobu sloučenin, kde R-j_ znamená (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, do sloučeniny obecného vzorce IX

ve kterém

R₃, R₄, R₅, Rg, X a Y mají významy uvedené výše, zavede skupina R-^, a vždy podle potřeby se sloučenina získaná podle některého popsaného způsobu nebo získaná jiným způsobem převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, isomerní směs vyrobitelná popsaným způsobem rozdělí na složky, volná sloučenina obecného vzorce I vyrobitelná uvedeným způsobem převede na sůl a/nebo sůl vyrobitelná popsaným způsobem, převede na volnou sloučeninu obecného vzorce I nebo na jinou sůl.

Reakce popsané v předcházejícím textu i dále, se provádějí podle o sobě známých způsobů, například v nepřítomnosti rozpouštědla nebo ředidla nebo obvykle v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, popřípadě jejich směsi, přičemž se vždy podle potřeby pracuje za chlazení, při teplotě místnosti nebo při zahřívání, například v teplotním rozmezí od přibližně -78 °C až do teploty varu reakčního prostředí, s výhodou za teploty přibližně od -10 až do zhruba 150 °C a pokud je to vhodné, v uzavřené nádobě za tlaku, v inertní atmosféře a/nebo za bezvodých podmínek.

Ve výchozích látkách mohou být bázická centra, například ve formě adičních solí s kyselinami, jako například v souvislosti se svrchu uvedenými kyselinami zavedenými se solemi sloučenin obecného vzorce I, zatímco výchozí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X·^ znamená karboxyskupinu, mohou vytvářet soli s bázemi. Vhodné soli s bázemi jsou například odpovídající soli alkalických kovů nebo alkalických zemin, například soli sodné, draselné nebo hořečnaté, farmaceuticky použitelné soli přechodných kovů, jako soli zinečnaté a soli mědi, nebo soli amoniaku nebo organických aminů, jako jsou cyklické aminy, jako monohydroxyalkylaminy s 1 až 7 atomy uhlíku, dihydroxyalkylaminy s 1 až 7 atomy uhlíku, trihydroxyalkylaminy s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkyl-alkylaminy s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo polyhydroxyalkylaminy se 4 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části. Cyklickými aminy je například morfolin, thiomorfolin, piperidin nebo pyrrolidin. Jako monoalkylaminy s 1 až 7 atomy uhlíku přicházejí v úvahu například ethylamin nebo terč.-butylamin, jako dialkylaminy s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části přicházejí v úvahu například diethylamin nebo diisopropylamin a jako trialkylaminy s 1 až 7 atomy uhlíku přicházejí v úvahu například trimethylamin nebo triethylamin. Odpovídající hydroxyalkylaminy s 1 až 7 atomy uhlíku jsou například monoethanolamin, diethanolamin nebo triethanolamin a hydroxyalkyl-alkylaminy s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou například N,N-dimethylaminoethanol nebo Ν,Ν-diethylaminoethanol a dále pak glukosamin, jako polyhydroxyalkylaminy se 6 atomy uhlíku.

Reaktivní funkčně obměněná karboxyskupina Χ_χznamená například esterifikovanou a především reaktivně esterifikovanou karboxyskupinu, anhydridovanou karboxyskupinu nebo amidovanou karboxyskupinu.

Esterifikovanou karboxyskupinou je například popřípadě substituovaná alkoxykarbonylová skupina s l až 7 atomy uhlíku, jako ethoxykarbonylová skupina, s výhodou však reaktivní esterifikovaná karboxyskupina, například popřípadě, například alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinou, doplňkově aktivovaná vinyloxykarbonylová skupina, jako je alkoxyvinyloxykarbonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako 1-ethoxyvinyloxykarbonylová skupina, nebo 2-(N-alkylkarbamoyl)vinyloxykarbonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, například 2-(N-ethylkarbamoyl)vinylkoxykarbonylová skupina, stejně jako fenoxykarbonylová nebo thiofenoxykarbonylová skupina, které jsou popřípadě substituovány nitroskupinou, atomem halogenu, alkansulfonylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylazoskupinou, jako je

4-nitrofenoxykarbonylová, 2,4,5-trichlorfenoxykarbonylová, pentachlorfenoxykarbonylová, 4-methansulfonylfenoxykarbonylová,

4-fenylazofenoxykarbonylová skupina, thiofenoxyfenoxykarbonylová skupina nebo 4-nitrothiofenoxykarbonylová skupina a rovněž methoxykarbonylová skupina aktivovaná například kyanoskupinou nebo dále popřípadě esterifikovanou karboxyskupinou, zvláště kyanmethoxykarbonylová skupina. Reaktivními esterifikovanými karboxyskupinami mohou rovněž být 1,1-disubstituovaná nebo 1,3-disubstituovaná 2-isoureidokarbonylová skupina, jako je 1,1-di(nižší alkyl)-2-isoureidokarbonylová skupina,

1.1- diaryl-2-isoureidokarbonylová skupina nebo

1.1- diarylalkyl-2-isoureidokarbonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, například 1,l-diethyl-2-isoureidokarbonylová skupina, 1,l-difenyl-2-isoureidokarbonylová skupina nebo 1,l-dibenzyl-2-isoureidokarbonylová skupina, nebo 1,3-dicykloalkyl-2-isoureidokarbonylová skupina, například 1,3-dicyklohexyl-2-isoureidokarbonylová skupina, nebo N-alkylenaminooxykarbonylová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku, jako N-piperidinyloxykarbonylová skupina, stejně jako N-imidooxykarbonylová skupina, například N-sukcinimidooxykarbonylová skupina nebo N-ftalimidooxykarbonylová skupina.

Anhydridovanou karboxyskupinou se má rozumět například alkoxykarbonyloxykarbonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, které je popřípadě rozvětvena, jako je ethoxykarbonyloxykarbonylová skupina nebo isobutoxykarbonyloxykarbonylová skupina, halogenkarbonylová skupina, jako chlorkarbonylová skupina, azidokarbonylová skupina, halogenfosforyloxykarbonylová skupina, jako je dichlorfosforyloxykarbonylová skupina, nebo alkanoyloxykarbonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové části, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo arylovou skupinou, jako je pivaloyloxyoxykarbonylová skupina, trifluoracetyloxykarbonylová skupina nebo fenylacetoxykarbonylová skupina.

Reaktivní amidovanou karboxyskupinou je například 1-imidazolylkarbonylová skupina nebo 1-pyrazolylkarbonylová skupina, které jsou popřípadě substituovány například alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je 3,5-dimethylpyrazolylkarbonylová skupina.

Skupinou chránící aminoskupinu X₂ je například acylová skupina, jako alkanoylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, například formylová skupina nebo acetylová skupina, halogenkarbonylová skupina, jako je chlorkarbonylová skupina, dále popřípadě substituovaná arylsulfonylová skupina nebo heteroarylsulfonylová skupina, jako je 2-pyridylsulfonylová skupina nebo 2-nitrofenylsulfonylová skupina.

V rámci předcházejícího i dále uvedeného popisu způsobů znamená reaktivní esterifikovaná hydroxyskupina, například X₃, pokud není uvedeno jinak, hydroxyskupinu zvláště esterifikovanou silnou anorganickou kyselinou nebo organickou sulfonovou kyselinou, například atom halogenu, jako atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, sulfonyloxyskupinu, jako hydroxysulfonyloxyskupinu, halogensulfonyloxyskupinu, například fluorsulfonyloxyskupinu, alkansulfonyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou například atomem halogenu, jako je například methansulfonyloxyskupina nebo triflourmethansulfonyloxyskupina, cykloalkansulfonyloxyskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, například cyklohexansulfonyloxyskupinu, nebo benzensulfonyloxyskupinu popřípadě substituovanou například alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, jako je například p-bromfenylsulfonyloxyskupina nebo p-toleunsulfonyloxyskupina.

Pokud se v předcházejícím i dále uvedeném textu při popisu reakcí například použije bází, tak přicházejí v úvahu, pokud není uvedeno jinak, například hydroxidy, hydridy, amidy, alkoxidy, uhličitany, trifenylmethylidy, dialkylamidy s 1 až 7 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylamidy s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsilylamidy s 1 až 7 atomy uhlíku alkalických kovů, naftylamin, alkylarainy s 1 až 7 atomy uhlíku, bázické heterocyklické sloučeniny, hydroxid amonný, stejně jako karbocyklické aminy. Jako příklady se uvádějí hydroxid lithný, hydroxid sodný, natriumhydrid, natriumamid, ethoxid sodný, terč.-butoxid draselný, uhličitan draselný, trifenylmethylid lithia, lithiumdiisopropylamid, kalium-3-(aminopropyl)amid, kalium-bis(trimethylsilyl)amid, dimethylaminonaftalen, diethylamin, triethylamin, pyridin, benzyltrimethylamoniumhydroxid, l,5-diaza-bicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN), stejně jako l,8-diaza-bicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).

Varianta a)

N-Acylace podle tohoto vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, podle potřeby v přítomnosti kondenzačního prostředku, který je zvláště bázický. Jako báze přicházejí v úvahu například báze, jejichž zástupci byli uvedeni výše. často postačuje bazicita sloučeniny obecného vzorce III.

V případě, že Xj_ znamená karboxyskupinu, především se tvoří například amonné soli, které se mohou dehydratovat zahříváním nebo působením vhodného dehydratačního činidla (jako kondenzačního činidla), jako jsou karbodiimidy, například Ν,Ν’-di(nižší alkyl)karbodiimid nebo N,N'-dicykloalkylkarbodiimid, jako je N,N'-diethylkarbodiimid, N,Ν’-diisopropylkarbodiimid nebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, s výhodou za přídavku N-hydroxysukcinimidu nebo 1-hydroxybenzotriazolu, popřípadě substituovaného například atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, nebo N-hydroxy-5-norbo-2,3-dikarboxamidu, stejně jako Ν,Ν-karbonyldiimidazolu. S karbodiimidy se mohou imtermediárně tvořit například odpovídající 1-isoureidokarbonylové sloučeniny. Jako kondenzační činidla vázající vodu se mohou dále použít N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, fosforylkyanamidy nebo fosforylazidy, jako je diethylfosforylkyanamid nebo difenylfosforylazid, trifenylfosfindisulfid nebo l-(nižší alkyl)-2-halogenpyridiniumhalogenidy, jako je l-methyl-2-chlorpyrxdiniumjodid.

Výchozí látky používané při této variantě způsobu jsou z části známé nebo se mohou vyrobit podle známých způsobů.

K výrobě sloučenin obecného vzorce II, ve kterém znamená popřípadě substituovanou alkoxykarbonylovou skupinu s l až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, se může vycházet z volných kyselin (Xq_ znamená karboxyskupinu) nebo z anhydridu kyseliny (Χ_χ znamená například halogenkarbonylovou skupinu) a tyto sloučeniny se nechají reagovat s odpovídajícími alkoholy, které jsou podle potřeby v reaktivní formě, například jako alkylhalogenidy s 1 až 7 atomy uhlíku. Výroba sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Xg_ znamená vinyloxykarbonylovou skupinu, která je popřípadě doplňkově aktivovaná, se může povádět například reesterifikací alkylesteru s 1 až 7 atomy uhlíku vinylacetátem (metoda aktivního vinylesteru), reakcí sloučeniny obecného vzorce II ve formě volné kyseliny s (nižšími alkoxy)acetyleny (například ethoxyacetylenová metoda) nebo analogickým způsobem podle Woodwarda, s 1,2-oxazoliovou solí. Sloučeniny obecného vzorce II, obsahující popřípadě substituovanou fenoxykarbonylovou skupinu nebo thiofenoxykarbonylovou skupinu, se mohou dostat například podle karbodiimidové metody reakcí s odpovídajícím fenolem nebo thiofenolem, při které se vychází z volné kyseliny. Jestliže se rovněž vychází z volné kyseliny obecného vzorce II, mohou se sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X·^ představuje aktivovanou methoxykarbonylovou skupinu, 1,1-disubstituovanou

2-isoureidokarbonylovou skupinu nebo 1,3-disubstituovanou 2-isoureidokarbonylovou skupinu získat například reakcí s halogenacetonitrilem, jako chloracetonitrilem (kyanmethylesterová metoda), s karbodiimidem nebo kyanamidem (karbodiimidová nebo kyanamidová metoda). Výroba N-alkylenaminooxykarbonylových sloučenin se 2 až 7 atomy uhlíku v alkylenové části obecného vzorce II nebo N-imidooxykarbonylových sloučenin obecného vzorce II se může například provádět při použití volné kyseliny obecného vzorce II z odpovídajících N-hydroxysloučenin pomocí karbodiimidů podle metody aktivního N-hydroxyesteru. Pro výrobu sloučenin obecného vzorcxe II, ve kterém X-j_ znamená popřípadě rozvětvenou alkoxykarbonyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenfosforyloxykarbonylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkanoyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, se může vycházet například z volné kyseliny obecného vzorce II, která se může zpracovat například s halogenidem, jako popřípadě substituovaným halogenidem alkankarboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části (metoda smíšeného O-anhydridu kyseliny karboxylové), fosforoxyhalogenidem (například fosforoxychloridová metoda) nebo popřípadě substituovaným alkanoylhalogenidem s 1 až 7 atomy uhlíku (metoda smíšeného halogenidu karboxylové kyseliny). Azidokarbonylové sloučeniny obecného vzorce II jsou například dostupné zpracováním odpovídajících hydrazidů s kyselinou dusičnou (azidová metoda). K výrobě sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Xj znamená popřípadě substituovanou 1-imidazolylkarbonylovou skupinu nebo 1-pyrazolylkarbonylovou skupinu se nechá reagovat volná kyselina obecného vzorce II například s di-(1-imidazolyl)karbonylovou sloučeninou (imidazolylová metoda) nebo se nechá reagovat příslušný hydrazid například s odpovídajícím 1,3-diketonem (pyrazolidová metoda).

Varianta b)

Skupina X₃ znamená zvláště reaktivně esterifikovanou hydroxyskupinu, například atom halogenu, jako atom chloru.

N-Alkylace podle tohoto vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, podle potřeby v přítomnosti báze, jejíž příklady byly uvedeny výše.

Tak například se výchozí sloučenina obecného vzorce IV vyrobí, jestliže se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X-^ znamená karboxyskupinu nebo reaktivní funkčně obměněnou karboxyskupinu, nebo její sůl nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IVa

(IVa) ve kterém

Z-j. znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny, jako je benzylová skupina, nebo její sůl, způsobem popsaným u varianty a) a popřípadě se hydrogenolýzou prováděnou za obvyklých podmínek odštěpí chránící skupina aminoskupiny, jako například benzylová skupina.

Varianta c)

Cyklizace způsobem podle vynálezu (intramolekulární N-alkylace) se provádí o sobé známým způsobem, popřípadě v přítomnosti kondenzačního činidla, které je zvláště bazické. Jako báze se používají například báze uvedené výše.

Skupina X₃ znamená přitom zvláště reaktivně esterifikovanou hydroxyskupinu, s výhodou atom halogenu, jako atom chloru.

Výchozí sloučenina se může vyrobit například způsobem, který je znám jako takový. Například se vychází ze sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Χχ znamená karboxyskupinu nebo reaktivní funkčně obměněnou karboxyskupinu, nebo její soli a tato látka se nechá nejprve reagovat sloučeninou obecného vzorce IVb

(VIb) ve kterém

Rg, Rg a Y mají významy uvedené výše, obdobně jako ve variantě a). V následujícím reakčním kroku se získaná sloučenina nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Víc ^X3”^ch2^ch2^X3 (^VIc) ve kterém

X₃ má význam uvedený výše, za podmínek pro N-alkylaci podle varianty b).

Varianta d)

Skupina Z oxidovatelná na skupinu -CO- je v prvé řadě methylenová skupina. Oxidace odpovídajících sloučenin obecného vzorce VII se provádí pomocí vhodného oxidačního činidla, přičemž se s výhodou používá tetraalkylamoniumpermanganátu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, který je popřípadě substituován fenylovou skupinou, jako je především benzyltriethylamoniumpermanganát.

Výchozí sloučenina obecného vzorce VII se vyrobí o sobě známým«způsobem. Přitom se například vychází ze sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X₂ znamená atom vodíku, a tato sloučenina se nechá reagovat za N-alkylačních podmínek popsaných pod variantou b), se sloučeninou obecného vzorce Vila

(Vila) ve kterém

R_lř R₂, R₃, R₄ a X mají významy uvedené výše a

X_g představuje hydroxyskupinu nebo především reaktivně esterifikovanou hydroxyskupinu, zvláště atom halogenu, jako atom chloru nebo atom bromu.

Varianta e)

Zavedení nižší alkenoylové skupiny nebo elektronegativně substituované nižší alkanoylové skupiny (N-acylace) se provádí o sobě známým způsobem, popřípadě v přítomnosti kondenzačního činidla, které je zvláště bázické. Jako báze přicházejí v úvahu například báze, jejíž zástupci jsou uvedeni výše.

Varianta f)

Zavedení (nižší alkoxy)-(nižší alkylové) skupiny R_x (N-alkoxyalkylace) se provádí o sobě známým způsobem, popřípadě v přítomnosti kondenzačního činidla, které je zvláště bázické. Jako báze přicházejí v úvahu například báze, jejíž zástupcijsou uvedeni výše.

Sloučenina podle tohoto vynálezu vyrobitelná podle popsaných způsobů nebo jiným způsobem se může převést o sobě známým postupem na jinou sloučeninu podle vynálezu.

Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R^ znamená (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu a R₂ znamená atom vodíku, se může N-acylovat aminoskupina způsobem uvedeným výše pod variantami a), b) nebo e). Rovněž sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená atom vodíku a R₂představuje nižší alkenoylovou skupinu nebo elektronegativně substituovanou nižší alkanoylovou skupinu, se může podrobit nižší alkyláci na atomu dusíku nebo substituovat na atomu dusíku (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinou způsobem uvedeným pro variantu způsobu f). Nižší alkylace na atomu dusíku se může přitom provádět reduktivné, analogicky jako Leuckart-Wallachova reakce (nebo Eschweiler-Clarkeova reakce) za použití karbonylových sloučenin, například s kyselinou mravenčí jako redukčním činidlem.

Získané soli se mohou převést o sobě známým způsobem na volné sloučeniny, například zpracováním s bází, jako hydroxidem alkalického kovu, uhličitanem nebo hydrogenuhličitnem kovu nebo amoniakem nebo jinou, již jmenovanou bází tořící soli, nebo zpracováním s kyselinou, jako je minerální kyselina, například s kyselinou chlorovodíkovou, nebo jinou, již uvedenou kyselinou tvořící soli.

Získané soli se mohou převést na jiné soli o sobě známým způsobem. Adiční soli s kyselinami se mohou například zpracovat s vhodnou kovovou solí, jako je sůl sodná, barnatá nebo stříbrná, nebo zpracovat s jinou kyselinou ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je tvořící se anorganická sůl nerozpustná a tím vychyluje reakční rovnováhu a dále se mohou získat z bázických solí uvolněním volné kyseliny a převedením na novou sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I včetně jejich solí se mohou také získat ve formě hydrátů nebo vyloučit z rozpouštědla použitého pro krystalizaci.

V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě svých solí se v předcházejícím i dále uvedeném textu pod volnými sloučeninami a jejich solemi rozumí podle smyslu a účelu popřípadě také odpovídající soli nebo volné sloučeniny.

Vynález se také týká takových forem provedení způsobu, podle kterých se vychází ze sloučenin získaných jako meziprodukt v libovolném stupni způsobu a provedou se chybějící stupně nebo se použije výchozí látky ve formě soli nebo zvláště se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek.

Předmět tohoto vynálezu tvoří rovněž nové výchozí látky, které byly zvláště vyvinuty pro výrobu sloučenin podle tohoto vynálezu, obzvláště vybraných výchozích sloučenin vedoucích k sloučeninám obecného vzorce I, již označeným jako výhodné, způsobu jejich výroby a jejich použití jako meziproduktů.

Použití

Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou nacházet použití například ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují terapeuticky účinné množství účinné látky, popřípadě společně s anorganickými nebo organickými, tuhými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosnými látkami, které se hodí pro enterální, například perorální nebo parenterální podání. Tak se používají tablety nebo želatinové kapsle, které obsahují účinnou látku společně s ředidlem, například laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitem, sorbitem, celulózou a/nebo kluznými látkami, například rozsivkovou zeminou, mastkem, kyselinou stearovou nebo jejími solemi, jako stearátem hořečnatým nebo stearátem vápenatým a/nebo polyethylenglykolem. Tablety mohou rovněž obsahovat pojivá, jako křemičitan hořečnato hlinitý, škroby, jako kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo táliový škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu a/nebo polyvinylpyrrolidon, a pokud je žádoucí, látky usnadňující rozpad, jako jsou škroby, agar, kyselina alginová a její sůl, například alginát sodný, a/nebo šumivé směsi nebo absorpční prostředky, barviva, ochucovadla a sladidla. Nové sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou používat ve formě parenterálně aplikovatelných prostředků nebo infuzních roztoků. Takovými roztoky jsou s výhodou isotonické vodné roztoky nebo suspenze, které se například mohou připravit před použitím z lyofilizovaných prostředků, jež obsahují účinnou látku samotnou nebo společně s nosnou látkou, například mannitem. Farmaceutické prostředky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, například konzervační, stabilizační, smáčecí a/nebo emulgační prostředky, látky napomáhající rozpuštění, soli k regulování osmotického tlaku a/nebo pufry. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu, které mohou obsahovat podle potřeby další farmakologicky účinné látky, se vyrábějí o sobě známým způsobem, například mísicimi, granulačními, dražirovacími, rozpouštěcími nebo lyofilizačními způsoby a obsahují přibližně od 0,1 do 100 % hmotnostních, zvláště zhruba od 1 do přibližné 50 % hmotnostních účinné látky, lyofilizáty až do přibližně 100 % hmotnostních.

Tento vynález se týká také použití sloučenin obecného vzorce I, s výhodou ve formě farmaceutických prostředků. Dávkování může být závislé na různých okolnostech, jako cestě podání, druhu ošetřovaného jedince, stáří a/nebo jeho individuálním stavu. Denní dávka pro ošetřování je při perorálním podání od přibližně 0,25 do zhruba 10 mg/kg a teplokrevným jedincům o tělesné hmotnosti přibližně 70 kg se podává s výhodou od přibližně 20 do zhruba 500 mg.

Příklady provedeni vynálezu

Příklady uvedené dále slouží k ilustraci vynálezu. (BOC₂)O označuje di-terc.-butyldikarbonát. Výraz etylacetát je rovnocenný výrazu ethylester kyseliny octové, výraz ether slouží k pojmenování diethyletheru.

Příklad 1

3,4 g l-(4-aminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu a 2,6 g 2-isopropoxyethyl-p-toluensulfonátu se suspenduje ve 30 ml toluenu a zahřeje k varu. Takto získaný čirý roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin a poté se odpaří. Odparek se uvede do styku s vodou, zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a vytřepe methy lenchloridem. Surový olej se chromatografuje na silikagelu a krystaluje z acetonu jako hydrochlorid. Získá se hydrochlorid 1-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 184 až 185 °C.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

37,2 g l-(4-nitrobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/ piperazinu ve 370 ml tetrahydrofuranu se redukuje v přítomnosti 20 g Raneyova niklu za teploty místnosti. Zfiltrovaný reakční roztok se odpaří a získaný olej se krystaluje ze směsi isopropanolu a petroletheru. Získá se 30 g l-(4-aminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 111 až 112 °C.

1-(4-Nitrobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin se vyrobí z kyseliny 4-nitrobenzoové a l-/(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu v N,N-dimethylformamidu za přítomnosti Ν,Ν-karbonylimidazolu. Tato sloučenina má teplotu tání 109 až 110 °C.

Příklad 2

69,8 g l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-terc.-butoxykarbonylamino/benzoyl ] -4-/2- (4-chlorf enyl) ethyl/piperazinu se rozpustí v 900 ml methylenchloridu a přidá se 600 ml kyseliny trifluoroctové. Tmavý roztok se nechá stát přes noc za teploty místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se uvede do styku s ledově studenou vodou, zalkalizuje amoniakem a vytřepe s methylenchloridem. Tmavý olej se chromatografuje na silikagelu. Eluát směsi methylenchloridu a acetonu v poměru 7:3 se odpaří a vysuší za sníženého tlaku. Olejovitý odparek l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu pomalu tuhne. Sloučenina má teplotu tání 61 až 63 °C.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

g 4-(N-acetylamino)benzoyl-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu (evropský patent č. 250 361A) se rozpustí ve 400 ml acetonitrilu. K roztoku se přidá roztok 1,2 g 4-dimethylaminopyridinu rozpuštěného ve 20 ml acetonitrilu a poté se přikape roztok 24,5 g (BOC₂)O ve 100 ml acetonitrilu. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin a poté se přidá dalších 5 g (BOC₂)O. Po 5 minutách stání reakční směsi za teploty 35 °C se během jedné hodiny k ní za teploty místnosti přidá 20 g 2-diethylaminoethylaminu. Vše se míchá za teploty místnosti přes noc, přičemž intermediárně vzniklý 1-[4-/N-(acetyl)-N-terc.-butoxykarbonylamino/ben33 zoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin se štěpí na 1-/N- (terč.-butoxykarbonylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin. Sloučenina se izoluje odpařením, extrakcí ethylacetátem a krystalizací z etheru. Získaná sloučenina má teplotu tání 129 až 131 °C.

4,4 g 1-/N-(terč.-butoxykarbonylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu se rozpustí v 15 ml dimethylsulfoxidu a k roztoku se přidá 0,67 g práškového hydroxidu draselného. Vše se míchá za teploty místnosti 15 minut a poté se přikape roztok 3 g 0-(2-isopropoxyethyl)tosylátu v 10 ml dimethylsulfoxidu. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 7 hodin a za teploty 60 až 70 °C po dobu 3 hodinPoté se roztok nechá stát přes noc. Reakční směs se vylije na 150 ml vody, dekantuje a ještě jednou vylije na 150 ml vody. Vysrážený olej se extrahuje ethylacetátem, promyje vodou do neutrální reakce a odpaří. Tak se získá l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl )-N-terc.-butoxykarbonylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 182 až 184 °C.

Příklad 3 g l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu (příklad 2) a 20,7 g uhličitanu draselného se vnese do 650 ml toluenu a udržuje za teploty 45 °C po dobu 15 minut. Při této teplotě a za míchání se k reakční směsi přikape roztok 7,1 g chloracetylchloridu ve 30 ml toluenu. Vše se míchá za teploty 45 °C po dobu 30 minut a poté dále za teploty místnosti. Reakční roztok se zředí 500 ml ethylacetátu a dvakrát promyje vždy 250 ml vody. Olej získaný po odpaření se chromatografuje na silikagelu a látka ve formě hydrochloridu se rekrystaluje ze směsi acetonu a etheru. Tak se získá hydrochlorid l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl )-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)34 ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 146 až 147 °C.

Po zpracován hydrochloridu s amoniakem se získá volná báze, která se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se odpaří a chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jeko elučního činidla. Olejovitá báze se krystaluje z isopropyletheru, její teplota tání je 83 až 84 °C.

K roztoku 4,83 g volné báze v 50 ml ethanolu se přidá 1,06 g kyseliny fumarové v 70 ml ethanolu a po 3 dnech za teploty místnosti dojde k náznaku krystalizace. Po přídavku malého množství směsi acetonu a etheru a dalším dvoudenním stáni za teploty místnosti a konečně po 12 hodinách za teploty 0 °C se získá suspenze, která se dělí na nuči. Filtrační koláč se vysuší v exikátoru za teploty 60 °C nad hydroxidem draselným. Získá se tak fumarát l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-/2-( 4-chlorfenyl) ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 105 a 107 °C.

Příklad 4

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladech 1 až 3, se mohou dále vyrobit tyto sloučeniny:

a) 1-/4-(N-methyl-N-chloracetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 113 až 115 °c,

b) 1-[4-/N-(3-methylbutyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin,

c) l-/2-chlor-4-(N-chloracetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin,

d) 1-/3-methoxy-4-(N-chloracetylamino)benzoyl/-4-/2-(435

-chlorfenyl)ethyl/piperazin,

e) 1-[4-/N-(4-methylpentyl)-N-chloracetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 90 až 91 °C.

Příklad 5 g l-(4-aminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu a 5,7 g 3-ethoxypropylbromidu se suspenduje ve 150 ml isopropanolu a roztok se uvede na teplotu 100 °C.

K roztoku se přidá 9,4 g uhličitanu draselného a vše se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Po odpaření a chromatograf ování na silikagelu se získá olej, který se krystaluje ze směsi methylenchloridu a petroletheru. Získá se tak 1-/4-(3-ethoxypropylamino)benzoy1/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 87 až 89 °C.

Příklad 6

1,7 g l-(4-aminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu a 0,55 g triethylaminu ve vnese do 25 ml methylenchloridu a poté se přikape roztok 0,6 g chloracetylchloridu. Tmavý roztok se nechá stát přes noc, zředí se 50 ml methylenchloridu, promyje 1-normálním roztokem hydroxidu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Tak získaná krystalická látka se rekrystaluje z acetonu. Dostane se 1-(4-chloracetylaminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 146 až 147 °C.

Příklad 7

2,34 g 1-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu a 1,57 g Hůnigovy báze (to jest N-ethyldiisopropylaminu) se vnese do 40 ml tetrahydrofuranu a k reakční směsi se po malých částech přidá 2,36 g chloridu kyseliny 4-chloracetylaminobenzoové (J. Med. Chem. 28. 910 /1985/). Roztok se po 30 minutách odpaří za teploty 40 °C. Odparek se chromatografuje na sililkagelu a rekrystaluje z acetonu. Získá se tak 1- (4-chloracetylaminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 146 až 147 °C.

Příklad 8

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 3, se z 1,6 g l-(4-methylaminobenzoyl)-4-/2-(4-methylmerkaptofenyl)ethyl/piperazinu reakcí s chloracetylchloridem získá l-/4-(N-chloracetyl-N-methylamino)benzoyl/-4-/2-( 4-methylmerkaptofenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 120 až 121 °C.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

a) 64,3 g 4-chlorethylthiofenolu se vnese do 13,3 g dimethylsulfátu a za chlazení na vnitřní teplotu nižší než °C se poté přikape 41 ml 25% roztoku hydroxidu sodného. Přibližně po jedné hodině se vnější chlazení odstraní a reakční směs se opatrně zahřívá na teplotu 125 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení se roztok výjme etherem a destiluje. Získá se 4-methylmerkaptofenylethylchlorid, který má teplotu varu 94 až 95 °C/10 Pa.

b) Pod dusíkovou atmosférou se 59,6 g 4-methylmerkaptofenylethylchloridu zahřívá s 75,7 g 1-ethoxykarbonylpiperazinu na teplotu 130 °C po dobu 90 minut. Poté se k reakční směsi přidá ještě 25,2 g 1-ethoxykarbonylpiperazinu a po dalších 90 minutách opět ještě 25,2 g 1-ethoxykarbonylpiperazinu. Celkově po 4,5 hodinách se roztok vylije na směs ledu s vodou, silné zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje etherem. Po odpaření se dostane pohyblivý olej, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluování dichlormethanem a směsí dichlormethanu a acetonu v poměru 8:2. 90 g takto získaného l-/(4-methylmerkaptofenyl)ethyl/-4-ethoxykarbonylpiperazinu se vaří v 700 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin. Roztok se zředí ledovou vodou, zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného, extrahuje ethylacetátem, odpaří a rekrystaluje ze směsi etheru a petroletheru. Získaný 1-/2-(4-methylmerkaptofenyl)ethyl/piperazin má teplotu tání 52 až 54 °C.

c) 1-(4-Methylaminobenzoyl)-4-/2-(4-methylmerkaptof enyl )ethyl/piperazin se vyrobí z 1,66 g kyseliny

4-methylaminobenzoové, 1,95 g Ν,Ν-karbonyldiimidazolu a 2,35 g l-/2-(4-methylmerkaptofenyl)ethyl/piperazinu v dimethylformamidu za teploty 85 °C. Báze se čistí přes hydrochlorid (teplota tání 185 °C, za rozkladu) a sama má teplotu tání 120 až 121 °C.

Příklad 9

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 3, se z 0,4 g 1-(4-methylaminobenzoyl)-4-/2-(4-bromfenyl)ethyl/piperazinu reakcí s chloracetylchloridem získá 1-/4-(N-chloracetyl-N-methylamino)benzoyl/-4-/2-(4-bromfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 127 až 129 °C.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

a) Roztok 1,6 g kyseliny p-N-methylaminobenzoové ve 25 ml bezvodého dimethylformamidu míchaný za teploty místnosti se uvede do styku s 1,9 g Ν,Ν-karbonyldiimidazolu. Přibližně po 15 minutách ustane vývoj plynu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 60 °C a po 5 minutách se přidá 1,7 g 1-/2-(4-bromfenyl)ethyl/piperidinu. Vše se míchá na olejové lázni za teploty 80 až 85 °C po dobu 45 minut. Ochlazený roztok se uvede do styku s 2-normálním roztokem hydroxidu sodného a vodou a míchá. Ze směsi vykrystaluje l-/4-(N-methylamino)benzoyl/-4-/2-(4-bromfenyl)ethyl/piperazin, který se odsaje na nuči a promyje vodou. Látka má teplotu tání 93 až 94 °C.

Příklad 10

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 3, se z 1 g l-(4-ethylaminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu (zveřejněná evropská patentová přihláška č. 489 690 přiklad 23) reakcí s chloracetylchloridem získá l-/4-(N-ethyl-N-chloracetylamino)benzoyl/-4-/2-( 4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 118 až 120 °C.

Výchozí sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 9a z kyseliny 4-ethylaminobenzoové a 1-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu. Tato sloučenina má teplotu tání 99 až 101 °c.

Příklad 11

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 6, se z 1,35 g 1-/4-(2-isopropoxyethyl)aminobenzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu reakcí s chloracetylchloridem získá olejovitý l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino)benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin.

IČ spektrum (CH₂CH₂): 1650 cm“¹ (široký),

NMR spektrum (CDC1₃): 1,15 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,5 (m) a

2,6 (t) (dohromady 6H), 2,8 (t, 2H), 3,4 (m, 6H), 3,85 (m, 6H), 7,15 (d, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,5 (d, 2H) ppm.

Příklad 12

2,5 g kyseliny 4-ethylmerkaptoacetylaminobenzoové se vnese do 30 ml dimethylformamidu a přidá se 1,75 g N,N-karbonyldiimidazolu. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 10 minut. Za teploty 80 °C se přidá 1,75 g

1- /2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu a reakční směs se míchá za teploty 80 °C po dobu 45 minut. Reakční roztok se odpaří a olej chromatografuje. Hydrochlorid se rekrystaluje se směsi ethanolu a etheru. Získá se tak hydrochlorid 1-/4-(ethylmerkaptoethylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 229 až 231 °C.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

a) 55,2 g kyseliny thioglykolové se vnese do baňky s kulatým dnem a zahřeje na teplotu 140 až 150 °C. K reakční směsi se po částech přidá 54,8 g kyseliny 4-aminobenzoové a vše se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 2 hodin, poté nechá ochadit na teplotu 100 °C, uvede do styku s 500 ml

2- normálního roztoku hydroxidu sodného a tím se dosáhne rozpuštění. Reakční směs se filtruje přes filtrační prostředek Hyflo (ochranná známka pro rozsivkovou zeminu) a okyselí 80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pevný podíl se oddělí na nuči, promyje vodou, za vlhka rozpustí v 800 ml methanolu a odpaří na objem přibližně 600 ml. Tím vykrystaluje kyselina 4-merkaptoacetylaminobenzoová, která má teplotu tání 220 až 222 °C.

b) 15 b kyseliny 4-merkaptoacetylaminobenzoové se rozpustí ve 450 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá

39,2 g uhličitanu draselného a 17,24 ml ethyljodidu v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc a poté se přidá 200 ml vody a malý objem 2-normálního roztoku hydroxidu sodného. Zakalený roztok se filtruje a filtrát okyselí kon40 centrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Žluté krystaly se odsají na nuči a rekrystaluji z isopropanolu. Získá se kyselina 4-ethylmerkaptoacetylaminobenzoová, která má teplotu tání 209 až 211 °C.

Příklad 13

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 12 a podle potřeby připojenou S-oxidací, například působením kyseliny m-chlorperbenzoové, se mohou dále vyrobit tyto sloučeniny:

a) 1-/4-(methylmerkaptoacetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin,

b) 1-/4-(methylsulf inylacetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin a

c) 1-/4-(methylsulfonylacetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin.

Příklad 14

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladech 12 a 14a se může vyrobit 1-/4-(N-methyl-N-methylmerkaptoacetylamino )benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin.

Příklad 14a

1,3 g kyseliny ethylmerkaptooctové se rozpustí v 25 ml dimethylformamidu a přidá se 2,3 g N,N-karbonyldiimidazolu. Vše se nechá za teploty místnosti po dobu 15 minut a potom se směs zahřívá na vnější teplotu 90 °C po dobu 5 minut. Poté se přidá 3,5 g l-/4-(N-methylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu (zveřejněná evropská paten41 tová přihláška č. 489 690, příklad 9) a reakční směs se udržuje za vnější teploty 110 °C po dobu 14 hodin. Reakční směs se odpaří a olej chromatografuje, za použití elučního činidla tvořeného směsí dichlormethanu a acetonu v poměru 8:2. Po zpracování s alkoholickou kyselinou chlorovodíkovou se získá hydrochlorid 1-/4-(N-methyl-N-ethylmerkaptoacetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 163 až 164 °C.

Přiklad 15

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 12, se z 3,8 g kyseliny 4-akryloylaminobenzoové /to jest kyseliny 4-(2-propen-l-on-l-ylamino)benzoové/ a 4,4 g 1-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu vyrobí l-/4-(akryloylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 163 až 165 °C.

Přiklad 16 g l-(4-aminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu a 0,82 g Hůnigovy báze se vnese do 40 ml tetrahydrofuránu a k reakční směsi se přikape 0,8 g chloridu kyseliny 3-chlorpropionové. Roztok se nechá stát přes noc, vzniklá suspenze se odpaří a odparek výjme směsí methylenchloridu a vody. Z organické fáze se získá 1-/4-(3-chlorpropionylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl )ethyl/piperazin, který má teplotu tání 190 až 191 °C.

Příklad 17

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 16, se ze 2 g 1-(4-aminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu a 0,9 g chloridu kyseliny 4-chlormáselné vyrobí 1-/4-(4-chlorbutyrylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)42 ethyl/piperazin, který má teplotu tání 155 až 156 °C.

Příklad 18

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 16, se ze 2 g l-(4-aminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu a 0,98 g chloridu kyseliny 5-chlorvalerové vyrobí 1-/4-(5-chlorvaleroylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 115 až 116 °C.

Příklad 19

0,5 g l-/4-(3-chlorpropionylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu a 0,4 g triethylaminu se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, poté se odpaří a dostane se l-(4-akryloylaminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 163 až 165 °C.

Příklad 20

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladech 1 až 19, se mohou vyrobit tyto sloučeniny:

a) 1-/4-(N,N-dimethylaminoacetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin a

b) l-/4-(piperidinoacetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfeny1)ethyl/pipera z in.

Příklad 21 g l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu (příklad 3) se rozpustí v 50 ml absolutního ethanolu a uvede do styku s 1,471 g thiofenolátu sodného. Reakční směs se nechá míchat za teploty místnosti po dobu 1 hodiny a poté ještě jednou přidá 1 g thiofenolátu sodného. Vše se míchá za teploty místnosti ještě 3 hodiny a potom se reakční roztok odpaří. Olejovitý odparek se extrahuje etherem a etherická fáze se postupně promyje vodou, roztokem sody a vodou, odpaří a světle žlutý olej krystaluje ze směsi etheru a hexanu. Tak se získá 1-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-fenylmerkaptoacetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 47 až 49 °C.

Příklad 22 g l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu (příklad 1) se rozpustí v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a za míchání ochladí na teplotu 3 °C. K reakční směsi se přidá 1,8 g Hunigovy báze a poté se v průběhu 5 minut přikape roztok 1,38 g methoxyacetylchloridu v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu. Vše se nechá míchat za teploty místnosti po dobu 30 minut a poté odpaří. Odparek se vyjme vodou, organická fáze se promyje do neutrální reakce roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom odpaří. Hnědý olej se chromatografuje na silikagelu. Získaná látka se uvede do styku s etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Po rekrystalizaci ze směsi acetonu a etheru se dostane hydrochlorid 1-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-methoxyacetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 149 až 151 °C.

Příklad 23 g l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu se rozpustí ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu a za míchání ochladí na teplotu 3 °C. K reakční směsi se přidá 1,08 g Hunigovy báze a poté se v průběhu 5 minut přikape roztok 0,65 g chloridu kyseliny akrylové v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu. Vše se nechá míchat za teploty místnosti a poté odpaří. Odparek se výjme vodou a ethylacetátem, organická fáze se promyje do neutrální reakce roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom odpaří. Hnědý olej se chromatografuje na silikagelu. Získaná látka se uvede do styku s etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Po rekrystalizaci ze směsi acetonu a etheru se dostane hydrochlorid l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-akryloylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 132 až 134 °C.

Příklad 24

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 23, se ze 3 g l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu reakcí s acetylchloridem získá hydrochlorid l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-acetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 142 až 144 °C.

Příklad 25

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 23, se ze 3 g l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu reakcí s chloridem methylesteru kyseliny oxalové získá hydrochlorid l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl )-N-methoxykarbony1-karbonylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 152 až 154 °C.

Příklad 25a

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 23, se reakcí l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(445

-chlorfenyl)ethyl/piperazinu s chloridem methylesteru kyseliny maleinové získá l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-(3-methoxykarbonyl-prop-2-en(Z)-l-onyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl )ethyl/piperazin.

Příklad 25b

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 23, se reakcí l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu s chloridem methylesteru kyseliny fumarové získá l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-(3-methoxykarbonyl-prop-2-en(E)-1-onyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl )ethyl/piperazin.

Příklad 25c

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 23, se získá z l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu a chloridu ethylesteru kyseliny maleinové 1-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-(3-ethoxykarbonyl-prop-2-en(Z)-1-onyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin. Hydrochlorid této sloučeniny má teplotu tání 181 až 183 °C.

Příklad 25d

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 23, se získá z l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu a chloridu ethylesteru kyseliny fumarové 1-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-(3-ethoxykarbonyl-prop-2-en(E)-1-onyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin. Hydrochlorid této sloučeniny má teplotu tání 180 až 182 °C.

Příklad 26

2,18 g 4-chlorpiperazinu se rozpustí ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu. Za míchání se k roztoku postupně přidá 1,73 g Hunigovy báze a 2,64 g chloridu kyseliny

4-chloracetylaminobenzoové. Přitom vnitřní teplota vystoupí na přibližně 38 °C. Po 30 minutách se roztok odpaří. Olejovitý odparek se digeruje vodou. Získá se tak l-/4-(N-chloracetylamino)benzoyl/-4-(4-chlorbenzyl)piperazin který má teplotu tání 205 až 207 °C.

Příklad 27

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 26, se získá z 2,03 g 1-cinnamylpiperazinu /to jest l-(3-fenyl-2-propenyl)piperazinu/ a chloridu kyseliny

4-chloracetylaminobenzoové l-/4-(N-chloracetylamino)benzoyl/-4-(3-fenyl-2-propenyl)piperazin, který má teplotu tání 141 až 144 °C.

Příklad 28

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 26, se získá z 1,54 g 1-/3-(4-chlorfenyl)propyl/piperazinu a 1,24 g chloridu kyseliny 4-chloracetylaminobenzoové 1-/4- (N-chloracetylamino)benzoy1/-4-/3-(4-chlorfenyl)propyl/piperazin, který má teplotu tání 158 až 161 °C.

Příklad 29

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 22, se získá ze 2 g l-(2-aminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu reakcí s chloracetylchloridem l-/2-(N-chloracetylamino) benzoyl/-4-/2- (4-chlorf enyl) ethyl/piperazin, který má teplotu tání 108 až 109 °C.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

g anhydridu kyseliny isatonové se suspenduje ve 100 ml dioxanu. Tato suspenze se ohřeje na vnitřní teplotu 60 °C a během 10 minut se přikape roztok 13,74 g 1-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu ve 20 ml dioxanu. Vše se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut a poté se odpaří. Odparek se rozpustí v etheru a promyje 1% roztokem uhličitanu sodného. Etherový roztok se odpaří a žlutý olej se rekrystaluje z hexanu. Získá se tak l-(2-aminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 78 až 80 °C.

Příklad 30

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 26, se získá ze 2 g 1-/4-(4-chlorfenyl)butyl/piperazinu (US patent č. 4 725 597) a 1,93 g chloridu kyseliny 4-chloracetylaminobenzoové l-/4-(N-chloracetylamino)benzoyl/-4-/4-(4-chlorfenyl)butyl/piperazin, který má teplotu tání 158 až 160 °C.

Příklad 31

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 26, se získá ze 2,5 g l-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu a 2,72 g chloridu kyseliny 3-chloracetylaminobenzoové (US patent č. 4 093 739) l-/3-(N-chloracetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 125 až 126 °C.

Příklad 32

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 26, se získá ze 2,33 g l-(2-chlorfenyl)piperazinu a 2,44 g chlo48 ridu kyseliny 4-chloracetylaminobenzoové l-/4-(N-chloracetylamino)benzoyl/-4-(2-chlorfenyl)piperazin, který má teplotu tání 177 až 179 °C.

Příklad 33

0,42 g 50% disperze natriumhydridu se vnese do 25 ml absolutního dimethylformamidu. Za teploty místnosti se ke směsi dále přikape roztok l-/4-(N-dimethylkarbamoylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu ve 30 ml absolutního dimethylformamidu. Asi po 15 minutách nastane vývoj plynu a k ukončení dojde po 5 minutách za vnitřní teploty 60 °C. K reakční směsi se přidí za teploty 30 °C roztok 2-isopropoxyethylbromidu v 5 ml absolutního dimethylformamidu. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu jedné hodiny a za teploty 60 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu alkoholickou kyselinou chlorovodíkovou. Získá se tak hydrochlorid l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl) -N- (Ν' , N' -dimethylkarbamoy1)amino/benzoy 1 ] -4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 179 až 181 °C.

Příklad 34

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 26, se získá ze 2 g l-(4-chlorfenyl)piperazinu a 2,36 g chloridu kyseliny 4-chloracetylaminobenzoové l-/4-(N-chloracetylamino)benzoyl/-4-(4-chlorfenyl)piperazin, který má teplotu tání 218 až 221 °C.

Příklad 35

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 26, se získá z 5,02 g l-(3-chlorfenyl)piperazinu a 6,51 g chloridu kyseliny 4-chloracetylaminobenzoové l-/4-(N-chloracetylami49 no)benzoyl/-4-(3-chlorfenyl)piperazin, který má teplotu tání 174 až 175 °C.

Příklad 36

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 26, se získá z 1,66 g l-/(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu a 2 g chloridu kyseliny 4-chloracetylaminofenyloctové (J. Amer. Chem. Soc. 41, 469 /1919/) 1-/4-(N-chloracetylamino)fenylacetyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 163 až 165 °C.

Příklad 37

3,4 g l-(4-aminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu se rozpustí ve 100 ml absolutního dichlormethanu. K reakční směsi se přidá 1,2 g triethylaminu a poté přikape 1,3 g dimethylkarbamoylchloridu v 5 ml absolutního dichlormethanu. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 20 hodin a potom se přidá 0,12 g 4-dimethylaminopyridinu a dále se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Organická fáze se promyje vodou a odpaří. Vysoce viskózní olej může krystalovat jako hydrochlorid. Získá se tak hydrochlorid 1-/4-(N-dimethylkarbamoylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 245 až 247 °C.

Příklad 38

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 26, se získá z 1,45 g l-(4-chlorfenylJpiperazinu a 1,99 g chloridu kyseliny 4-chloracetylaminofenyloctové l-/4-(N-chloracetylamino)fenylacetyl/-4-(4-chlorfenyl)piperazin, který má teplotu tání 195 až 197 °C.

Příklad 39

1,55 g l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-fenylmerkaptoacetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu (příklad 21) se rozpustí a míchá v 50 ml dichlormethanu. K reakční směsi se přidá 0,56 g 90% kyseliny m-chlorperbenzoové, přičemž vnitřní teplota vystoupí na 26 °C. K reakční směsi se po 30 minutách přidá ještě 0,1 g 90% kyseliny m-chlorperbenzoové. Po dalších 15 minutách se roztok odpaří. Odparek se výjme vodou a ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou do neutrální reakce a odpaří. Odparek se digeruje etherem. Získá se tak 1-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-fenylsulfonylacetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 115 až 116 °C.

Příklad 40

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 23, se získá z 1 g l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu (příklad 1) reakcí s chloridem methylesteru kyseliny malonové hydrochlorid l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-methoxykarbonylacetylamino/benzoyl]-4-/2- (4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 77 až 79 °C.

Příklad 41

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 23, se získá z 5 g l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu (příklad 21) reakcí s chloridem kyseliny acetoxyoctové hydrochlorid l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-acetoxyacetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 130 až 132 °C.

Příklad 42

1,2 g l-[4-/N-( 2-isopropoxyethyl )-N-acetoxyacetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu (příklad 41) se rozpustí ve 20 ml ethanolu. K reakční směsi se přidá 1,5 ml 2-normálního roztoku hydroxidu sodného v 5 ml vody a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Poté se provede odpaření a odparek se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou. Po odpaření se provede zpracování s etherickou kyselinou chlorovodíkovou a získá se hydrochlorid 1“[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-hydroxyacetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 99 až 101 °C.

Příklad 43

1,2 g l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu se rozpustí v 15 ml toluenu a přidá 1,1 g uhličitanu draselného. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 10 minut a poté se přikape 1,9 g benzylesteru kyseliny chlormravenčí ve 4 ml toluenu. Reakční směs se nechá míchat za teploty místnosti přes noc, odpaří a odparek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, odpaří a chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Po zpracování s alkoholickou kyselinou chlorovodíkovou se dostane hydrochlorid l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)benzyloxykarbonylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 135 až 137 °C.

Příklad 44

0,85 g l-[4-/N-(3-ethoxypropyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu se rozpustí ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu a postupně se přidá 0,33 g Hůnigovy báze a 1,34 ml benzylesteru kyseliny chlormravenčí v toluenu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut, vytřepe s ethylacetátem, uvede do styku s kyselinou chlorovodíkovou a opět odpaří. Po rekrystalizaci ze směsi hexanu a etheru se získá hydrochlorid l-[4-/N-(3-ethoxypropyl)benzyloxykarbonylamino/benzoyl ] -4-/2- (4-chlorfenyl) ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 113 až 115 °C.

Příklad 45

200 g l-/N-(terc.-butoxykarbonylamino)benzoyl/-4-/2-( 4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu se rozpustí v 700 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a přidá se 34 g práškového hydroxidu draselného. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut a poté se k reakční směsi během 15 minut přikape roztok 136 g O-(2-isopropoxyethyl)tosylátu ve 150 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut a za teploty 40 až 50 °C po dobu 4 hodin, odpaří, výjme etherem, promyje vodou a odpaří. Po zpracování s alkoholickou kyselinou chlorovodíkovou se dostane hydrochlorid 1-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-terč.-butoxykarbonylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 182 až 184 °C.

Příklad 46 g kyseliny 4-(ethylsulfinylacetylamino)benzoové se suspendují s 1,5 g Ν,Ν-karbonyldiimidazolu v 30 ml absolutního dimethylformamidu a zahřívají na vnější teplotu 80 °C po dobu 20 minut. Získá se čirý roztok, ke kterému se přidá 1,75 g 1-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu za teploty 80 °C. Po 30 minutách za této teploty se roztok odpaří. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje vodou. Poté se roztok chromatografuje na silikagelu a krystaluje z ethanolu. Získá se l-/4-(N-(ethylsulfinylacetylamino)benzoyl/-4-/2-(453

-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 163 až 164 °C.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

9,2 g kyseliny 4-(ethylmerkaptoacetylamino)benzoové se rozpustí ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu.

K roztoku se přikape za teploty 35 °C roztok kyseliny

3-chlorperbenzoové ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Suspenze se odsaje na nuči a krystalická látka se rekrystaluje z ethanolu. Získaná kyselina 4-(ethylsulfinylacetylamino)benzoová má teplotu tání 203 až 205 °C.

Příklad 47

1,4 g l-/4-(N-(ethylsulfinylacetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu (příklad 46) se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a za teploty místnosti se přikape roztok 85% kyseliny 3-chlorperbenzoové ve 30 ml tetrahydrofuranu. Čirý roztok se míchá za teploty místnosti přes noc. Po odpaření se odparek promyje vodou a upraví na neutrální hodnotu pH, poté se extrahuje dichlormethanem, chromatografuje na silikagelu a krystaluje ze směsi etheru, petroletheru a alkoholu. Získá se tak l-[4-/N-(ethylsulfonylacetylamino)benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin který má teplotu tání 135 až 136 °C.

Příklad 48

1,15 g anhydridů kyseliny N-(2-isopropoxyethyl) isatonové /to jest N-(2-isopropoxyethyl)dihydro-2,4-dioxo-3,1-benzoxazinu/ se rozpustí ve 20 ml dioxanu a poté se přidá 0,942 g 1-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu. Vše se míchá za vnitřní teploty 50 °C, přičemž hned dojde k unikání oxidu uhličitého. Po jedné hodině se reakční roztok odpaří, odparek se vyjme ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou do neutrální reakce, poté se odpaří a chromatografuje na silikagelu. Po zpracování s etherickou kyselinou chlorovodíkovou se získá hydrochlorid l-[2-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 237 až 240 °C.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

g anhydridu kyseliny isatonové se rozpustí v 50 ml destilovaného hexametapolu (to jest hexamethylamidu kyseliny fosforečné). Roztok se ochladí na teplotu 5 °C a uvede do styku s 0,96 g 55% natriumhydridu, zbaveného oleje působením hexanu. Vše se nechá míchat za teploty místnosti po dobu 30 minut a poté se přidá 5,67 g 0-(2-isopropoxyethyl)tosylátu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut a poté za teploty 50 °C po dobu 1 hodiny. Směs se nechá stát přes noc, vylije na led, organická vrstva se oddělí a promyje vodou. Poté se provede odpaření, odparek se digeruje etherem a vysuší se. Získá se tak anhydrid kyseliny N-(2-isopropoxyethyl)isatonové, který má teplotu tání 107 až 108 °c.

Příklad 49

0,82 g l-[2-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu (příklad 48) se vnese do 30 ml absolutního tetrahydrofuranu. Poté se ke směsi přidá za vnějšího chlazení 0,295 g Hůnigovy báze a nakonec roztok 0,236 g chloracetylchloridu ve 2 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po třicetiminutovém míchání za teploty místnosti se reakce ukončí. Reakční směs se odpaří a odparek extrahuje ethylacetátem, promyje vodou a znovu odpaří. Po zpracování s etherickou kyselinou chlorovodíkovou se získá hydrochlorid

1- [ 2-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 112 až 113 °C.

Příklad 50

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 26, se získá z 7,72 g 1-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu a 8 g chloridu kyseliny 4-(N-chloracetyl-N-methylamino)benzoové 1-/4-(N-chloracetyl-N-methylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který po chromatografickém čistění na sillikagelu, za použití elučního činidla tvořeného směsí dichlormethanu a acetonu, má teplotu tání 113 až 115 °C.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

g kyseliny 4-(N-methylamino)benzoové se vnese do 500 ml dichlormethanu s 30,7 g Hůnigovy báze a za teploty 5 °C se přidá 24,6 g chloracetylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, poté se suspenze odpaří, odparek se digeruje vodou, odsaje na nuči a promyje 1-normální kyselinou chlorovodíkovou. Směs se digeruje etherem a dělí na nuči. Získá se kyselina

4-(N-chloracetyl-N-methylamino)benzoová o teplotě tání (186 °C) 195 až 197 °C. 10 g této sloučeniny se vaří v 150 ml methylenchloridu s 5 kapkami pyridinu a 15 ml thionylchloridu po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem, potom se odpaří a rekrystaluje z hexanu. Získaný chlorid kyseliny

4-(N-chloracetyl-N-methylamino)benzoové má teplotu tání 61 až 63 °C.

Příklad 51

0,9 g hydrochloridu glycinethylesteru se rozpus56 tí ve 20 ml ethanolu a uvede do styku s 0,87 g Hunigovy báze a 0,5 g l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu (příklad 3). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou do neutrální reakce. Po odpaření a zpracování s etherickou kyselinou chlorovodíkovou se získá hydrochlorid l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl) -N- (N' -ethoxykarbonylmethylamino) acetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 124 až 126 °C.

Příklad 52 ml kyseliny trifluoroctové se vnese do 100 ml dichlormethanu a během 5 minut se přidá roztok 7,2 g l-[3-/N- (2-isopropoxyethyl) -N-terc. -butoxykarbonylamino/benzoyl ] -4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu. Reakční roztok se odpaří za teploty místnosti po 2 hodinách, odparek se neutralizuje roztokem hydroxidu sodného a výjme etherem. Po odpaření a zpracování s etherickou kyselinou chlorovodíkovou se získá hydrochlorid 1-/3-(2-isopropoxyethylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 157 až 159 °C.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

a) Kyselina 3-acetylaminobenzoová se působením thionylchloridu převede na chlorid kyseliny (teplota tání 101 až 102 °C) a tato sloučenina se poté kondenzuje s 1-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinem, přičemž se jako pěna získá 1- (3-acetylaminobenzoyl) -4-/2- (4-chlorfenyl) ethyl/piperazin. Tato sloučenina se nechá reagovat s (BOC)₂O na l-[3-/(N-acetyl-N-terc. -butoxykarbonyl) amino/benzoyl ] -4-/2- (4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 113 až 114 °C. Následující štěpení působením dimethylaminoethylaminu vede k pěně, která odpovídá 1-/3-(N-terc.-butoxykarbonylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl) ethyl/piperazinu.

b) 6 g 1-/3-(N-terc.-butoxykarbonylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu a 4,18 g 2-isopropoxyethyl-p-toluensulfonátu se nechá reagovat v dimethylformamidu za přítomnosti 1,01 g jemně práškového hydroxidu draselného. Takto získaný olejovitý l-[3-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-terc.-butoxykarbonylamino/benzoyl ] -4-/2- (4-chlorfenyl) ethyl/piperazin se nechá přímo dále reagovat.

Příklad 53

2,77 g 1-/3-(2-isopropoxyethylamino)benzoyl/-4-2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu se rozpustí v 50 ml absolut ního tetrahydrofuránu a za teploty místnosti míchá s 1,07 g Hůnigovy báze a 0,794 g chloracetylchloridu v 5 ml absolutního tetrahydrofuránu. Po přibližně 15 minutách se suspenze odpaří, rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou do neutrální reakce. Po odpaření, chromatografii odparku na silikagelu za použiti ethylacetátu jako elučního činidla a zpracování s etherickou kyselinou chlorovodíkovou se dostane hydrochlorid l-[3-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 115 až 117 °C.

Příklad 54a

Analogickým způsobem jako v příkladě 22 se nechá reagovat 1-/4-(2-dimethylaminoethylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin (příklad 54b) s chloracetylchloridem, čímž se dostane l-(4-/N-(2-dimethylaminoethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin. Hydrochlorid této sloučeniny má teplotu tání 215 až 216 °C.

Příklad 54b

1,9 g l-[4-/N-(2-dimethylaminoethyl)-N-benzyloxykarbonylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfeny1)ethyl/piperazinu se hydrogenuje v 30 ml methanolu za přítomnosti 0,4 g palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se dělí na nuči, filtrát se odpaří, zalkalizuje 2-normálním roztokem hydroxidu sodného, vyjme etherem a po odpaření rekrystaluje z etheru. Získá se 1-/4-(2-dimethylaminoethylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 74 až 78 °C. Působením alkoholické kyseliny chlorovodíkové se dostane hydrochlorid 1-/4-(2-dimethylaminoethylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání vyšší než 275 °C.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

0,5 g 50% disperze natriumhydridu se suspenduje v 15 ml N,N-dimethylformamidu. Poté se k suspenzi přikape roztok 4,7 g l-/4-(N-benzyloxykarbonylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu (zveřejněná evropská patentová přihláška č. 489 690, příklad 28) ve 30 ml

N,N-dimethylformamidu. Po 30 minutách se přidá 1,18 g l-chlor-2-dimethylaminoethanu v 1 ml N,N-dimethylformamidu a vše se nechá míchat za teploty místnosti přes noc. Reakční smés se odpaří, uvede do styku s vodou a vytřepe s ethylacetátem, odpaří a chromatografuje na silikagelu za použití elučního činidla, kterým je směs dichlormethanu, acetonu a methanolu v poměru 70:30:8. Viskózní olej odpovídá 1- [ 4-/N- (2-dimethylaminoethyl) -N-benzyloxykarbonylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu a nechá se přímo reagovat dále.

Příklad 55

0,8 g l-(2-fenylethyl)piperazinu se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a postupně se přidá 0,56 g Hunigovy báze a 1,5 g 4-(N-2-isopropoxyethyl-N-chloracetylamino)benzoylchloridu v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se nechá míchat přes noc, odpaří, rozdělí mezi dichlormethan a vodu, organická fáze se odpaří a chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a acetonu v poměru 50:8 a 50:10 jako elučního činidla. Po zpracování s alkoholickou kyselinou chlorovodíkovou se dostane hydrochlorid l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-(2-chlorfenyl)piperazinu, který má teplotu tání 170 až 171 °C.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

a) 22,4 g ethylesteru kyseliny 4-aminobenzoové se nechá stát ve 220 ml pyridinu a 220 ml acetanhydridu za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se potom odpaří, odparek se vyjme vodou a dichlormethanem, organická fáze se promyje do neutrální reakce, odpaří a zředí etherem. Vykrystalovaný ethylester kyseliny 4-acetylaminobenzoové se odsaje na nuči. Tento ester má teplotu tání 110 až 111 °C.

b) 8,3 g ethylesteru kyseliny 4-acetylaminobenzoové se rozpustí ve 100 ml acetonitrilu a přidá se 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu. Poté se v průběhu 5 minut přikape

10.5 g (BOC)₂0 v 50 ml acetonitrilu. Reakční směs se nechá stát za teploty místnosti přes noc, poté se přidá dalších

1.5 g (BOC)₂O a vše se nechá stát ještě 6 hodin. Potom se k roztoku přidá ethylester kyseliny 4-(N-acetyl-N-terč.-butoxykarbony lamino) benzoové. K tomuto roztoku se přidá 8 g 2-diethylaminoethylaminu a směs. se nechá stát přes noc. Reakční směs se odpaří, odparek se vyjme ethylacetátem a promyje vodou, odpaří, odsaje na nuči a promyje směsí petroletheru a ethylacetátu. Tak se získá ethylester kyseliny

4-N-terc.-butoxykarbonylaminobenzoové, který má teplotu tání 149 až 150 °C.

c) 2,6 g ethylesteru kyseliny 4-N-terc.-butoxykarbonylaminobenzoové se rozpustí v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a přidá se 0,7 g práškového hydroxidu draselného. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 15 minut, poté se rychle přikapou 3 g0-(2-isopropoxyethyl)tosylátu v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, poté se reakční směs ponechá za vnitřní teploty 45 až 50 °C po dobu 5,5 hodin a nechá stát za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se vylije na led, okyselí 2-normální kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem, odpaří a chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Jako olej se tak získá ethylester kyseliny 4-/N-terc.-butoxykarbonyl-N-(2-isopropoxyethyl )amino/benzoové. Tento ester se použije přímo dále.

d) 7,7 g ethylesteru kyseliny 4-/N-terc.-butoxykarbonyl-N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoové se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, přidá se 60 ml kyseliny trifluoroctové a míchá za teploty místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se odpaří, odparek uvede do styku s vodou, zalkalizuje amoniakem a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se odpaří a surový ethylester kyseliny 4-/N-(2-isopropoxyethyl)/benzoové se zmýdelní v 50 ml ethanolu působením 21,6 ml 2-normálního roztoku hydroxidu sodného za teploty místnosti a poté za teploty 50 až 55 °C během 4 hodin. K reakční směsi se potom přidá 21,6 ml 2-normálni kyseliny chlorovodíkové a sraženina se odsaje na nuči. Získá se kyselina 4-/N-(2-isopropoxyethyl )amino/benzoová, která má teplotu tání 116 až 118 °C.

e) 0,22 g kyseliny 4-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoové v 10 ml dichlormethanu se spojí s roztokem 0,17 g chloracetylchloridu ve 3 ml dichlormethanu. Reakční směs se nechá stát za teploty místnosti přes noc, odpaří, odparek se výjme etherem, promyje vodou, odpaří na objem přibližně 15 ml a uvede do styku s petroletherem. Krystalizát se odsaje na nuči. Získá se tak kyselina 4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoová, která má teplotu tání 129 až 130 °C.

Příklad 56

Analogickým způsobem jako v příkladě 55 se nechá reagovat 1,5 g 4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoylchloridu s 1,07 g /2-(4-bromfenyl)ethyl/piperazinu, čímž se dostane l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-bromfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 92 až 93 °C.

Příklad 57

Analogickým způsobem jako v příkladě 55 se nechá reagovat 1,5 g 4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoylchloridu s 0,9 g /2-(4-fluorfenyl)ethyl/piperazinu, čímž se dostane 1-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl ]-4-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/piperazin. Hydrochlorid této sloučeniny má teplotu tání 166 až 167 °C.

Příklad 58

Analogickým způsobem jako v příkladě 55 se nechá reagovat 1,5 g 4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoylchloridu s 0,95 g /2-(4-methylmerkaptofenyl)ethyl/piperazinu, čímž se dostane l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-methylmerkaptofenyl)ethyl/piperazin. Hydrochlorid této sloučeniny má teplotu tání 115 až 116 °C.

Příklad 59

Analogickým způsobem jako v příkladě 55 se nechá reagovat 1,5 g 4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoylchloridu s 0,88 g /2-(4-metoxyfenyl)ethyl/piperazinu, čímž se dostane l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/piperazin. Hydrochlorid této sloučeniny má teplotu tání 139 až 140 °C.

Příklad 59a

Analogickým způsobem jako v příkladě 55 se nechá reagovat 1,5 g 4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoylchloridu s 0,8 g /2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, čímž se dostane 1-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 82 až 83 °C.

Příklad 59b

Analogickým způsobem jako v příkladě 55 se nechá reagovat 1,5 g 4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoylchloridu s 0,76 g 2-methylbenzylpiperazinu, čímž se získá l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-(2-methylbenzyl)piperazin. Hydrochlorid této sloučeniny má teplotu tání 142 až 143 °C.

Příklad 60

Analogickým způsobem jako v příkladě 55 se nechá reagovat 1,5 g 4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoylchloridu s 0,81 g cinnamylpiperazinu (příklad 27),

Čímž se získá l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-(3-fenyl-2-propenyl)piperazin. Hydrochlorid té63 to sloučeniny má teplotu tání 188 až 190 °C.

Příklad 61

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladě 22 se nechá reagovat l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin (příklad 1) a N,N-dimethylglycinchlorid, čímž se získá l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N,N-dimethylaminoacetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin. Difumarát této sloučeniny má teplotu tání 187 až 188 °C.

Příklad 62

Analogickým způsobem jako v příkladě 51, se nechá reagovat l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl] -4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin (příklad 3) s piperidinem, čímž se získá l-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-piperidinoacetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin. Difumarát této sloučeniny má teplotu tání 179 až 180 °C.

Příklad 63

1,02 g l-(2-chlor-4-aminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu (zveřejněná evropská patentová přihláška č. 489 690, příklad 7) v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se acyluje 0,33 g chloracetylchloridu obdobně jako v příkladě 22, čímž se získá hydrochlorid l-/(2-chlor-4-chloracetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu, který má teplotu tání 290 až 293 °C.

Příklad 64

Analogickým způsobem jako v příkladě 63, se nechá reagovat 1-(4-fluor-3-aminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin s chloracetylchloridem, čímž se získá 1-/(4-fluor-3-chloracetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin.

Příklad 65

Analogickým způsobem jako v příkladě 63, se nechá reagovat l-(2-chlor-3-aminobenzoyl)-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin s chloracetylchloridem, čímž se získá 1-/(2-chlor-3-chloracetylamino )benzoyl/-4-/2-( 4-chlorfenyl )ethyl/piperazin, který má teplotu tání 156 až 157 °C.

Příklad 66 g chloridu kyseliny 4-chlor-3-chloracetylaminobenzoové (vyrobeného z odpovídající kyseliny a thionylchloridu, teplota tání 139 až 140 °C) ve 12 ml absolutního tetrahydrofuranu se uvedou do styku s 1,75 g Hůnigovy báze a 2,59 g 1-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu ve 40 ml tetrahydrofuranu za teploty 5 °C. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut a poté se směs odpaří. Odparek se výjme etherem, promyje vodou, odpaří a sraženina se odsaje na nuči. Získá se tak l-/(4-chlor-3-chloracetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 64 až 65 °C.

Příklad 67

Analogickým způsobem jako v příkladě 66, se nechá reagovat chlorid kyseliny 3-methoxy-4-chloracetylaminobenzoové s 1-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinem, čímž se získá l-/( 3-methoxy-4-chloracetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin.

Příklad 68

Analogickým způsobem jako v příkladě 66, se nechá reagovat chlorid kyseliny 3-methyl-4-chloracetylaminobenzoové (teplota tání 105 až 106 °C) s 1-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinem, přičemž se získá l-/(3-methyl-4-chloracetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin, který má teplotu tání 143 až 144 °C.

Příklad 69

Analogickým způsobem jako v příkladě 29, se z odpovídajících substituovaných anhydridů kyseliny isatonové synteticky vyrobí tyto sloučeniny:

a) l-/(3-chlor-2-chloracetylamino)benzoy1/-4-/2-(4-chlorfenyl )ethyl/piperazin,

b) l-/(4-chlor-2-chloracetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl )ethyl/piperazin,

c) 1—/(5-chlor-2-chloracetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl ) ethyl/piperazin, který má teplotu tání 140 až 141 °C,

d) 1-/(3,5-dichlor-2-chloracetylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin.

Příklad 70

Analogickým způsobem jako v příkladech 2 a 3 se syntetizují tyto sloučeniny:

a) 1-[4-/N-(2-methoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl ] -4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin,

b) l-[4-/N-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)-N-chloracetylami66 no/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin,

c) 1-[4-/N-(2-n-butoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl ] -4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin,

d) 1-[4-/N-(2-ethoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4 -/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin,

e) 1-[4-/N-(2-fenoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4 -/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin,

f) 1-[4-/N-(3-methoxypropyl)-N-chloracetylamino/benzoyl] -4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin.

Příklad 71

Analogickým způsobem jako v příkladě 7 se nechá reagovat 1-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin a chlorid kyseliny 4-chloracetylaminoskořicové na l-[3-/4-(N-chloracetylamino )fenyl/2-propen-l-onyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin.

Příklad 72

Tablety, z nichž každá obsahuje 50 mg l-[4-/N- (2-isopropoxyethyl) -N-chloracetylamino/benzoyl ] -4-/2- (4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu nebo jeho soli, například hydrochloridu, se vyrobí například takto:

Složení (10 000 tablet) účinná látka 500,0 g laktóza 500,0 g bramborový škrob 352,0 g želatina 8,0 g

- 67 mastek stearát hořečnatý oxid křemičitý (vysoce disperzní) ethanol

60,0 g 10,0 g 20,0 g podle potřeby

Účinná látka se smíchá s laktózou a 292 g bramborového škrobu, směs se zvlhčí ethanolickým roztokem želatiny a granuluje sítem. Po vysušení se přimíchá zbytek bramborového škrobu, stearát hořečnatý, mastek a oxid křemičitý a vzniklá směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 145,0 mg s obsahem účinné látky 50,0 mg, které se mohou podle potřeby opatřit dělící rýhou k jemnější úpravě dávkování.

Příklad 73

Želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje 100 mg například 1-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu nebo jeho soli, například hydrochloridu, se vyrobí například takto:

Složení (pro 1000 kapslí) účinná látka 100,0 g laktóza 250,0 g mikrokrystalická celulóza 30,0 g laurylsulfát sodný 2,0 g stearát hořečnatý 8,0 g

Laurylsulfát sodný se prošije sítem se světlostí ok 0,2 mm a spojí s lyofilizovanou účinnou látkou. Obě složky se důkladně promíchají. Poté se prošije sítem se světlostí ok 0,6 mm nejprve laktóza a potom sítem se světlostí ok 0,9 mm mikrokrystalická celulóza a přesáté složky se přidají k výše uvedené směsi. Poté se vše důkladně míchá po dobu 10 minut.

Potom se ke směsi přidá stearát hořečnatý, který byl proset sítem se světlostí ok 0,8 mm. Po dalším míšení po dobu 3 minut se plní vždy 390 mg získané směsi do želatinových kapslí velikosti 0.

Příklad 74

Lakované tablety, z nichž každá obsahuje 100 mg 1“ [ 4-/N- (2-isopropoxyethyl) -N-chloracetylamino/benzoyl ] -4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazinu nebo jeho soli, například hydrochloridu, se vyrobí například takto:

Složení (pro 1000 lakovaných tablet) účinná látka laktóza kukuřičný škrob mastek stearát vápenatý hydroxypropylmethylcelulóza šelak voda methylenchlorid

100,0 g 100,0 g

70,0 g

8.5 g

1.5 g 2,36 g 0,64 g podle potřeby podle potřeby

Účinná látka, laktóza a 40 g kukuřičného škrobu se smíchá, zvlhčí škrobovým mazem, připraveným z 15 g kukuřičného škrobu a vody (při zahřátí) a granuluje. Granulát se vysuší, přidá se zbytek kukuřičného škrobu, mastek a stearát hořečnatý a granulát se promíchá. Smés pro tabletu (o hmotnosti 280 mg) se slisuje a tablety se lakují roztokem hydroxypropylmethylcelulózy a šelaku v methylenchloridu. Konečná hmotnost lakovaných tablet činí 283 mg.

Příklad 75

0,2% injekční nebo infuzní roztok obsahující 1-[4-/N-(2-isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-/2 -(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin nebo jeho sůl, například hyd rochlorid, se vyrobí například takto:

Složení (pro 1000 ampulí) účinná látka 5,0 g chlorid sodný 22,5 g fosfátový pufr (pH = 7,4) 300,0 g demineralizované voda do 2500,0 ml

Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v 1000 ml vody a roztok se filtruje přes mikrofiltr. Poté se přidá roztok pufru a doplní vodou na objem 2500 ml. K výrobě dávkových jednotkových forem se plní vždy po 1,0 nebo 2,5 ml do skleněných ampulí, které obsahují vždy 2,0 nebo 5,0 mg účinné látky.

Příklad 76

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladech 72 až 75, se mohou také vyrobit farmaceutické prostředky, které obsahují jiné sloučeniny jmenované v příkladech 1 až

Claims

1. Sloučeniny obecného vzorce I ά \

Ra ve kterém

R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, aryloxy(nižši alkylovou) skupinu, aryl(nižší alkoxy)-(nižši alkylovou) skupinu, N-(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu nebo N,N-di(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu,

R₂, pokud R-l představuje (nižši alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu^ (nižši alkoxy)-(nižší alkoxy)-(nižší . alkylovou) skupinu, aryloxy(nižší alkylovou) skupinu, aryl(nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, N-(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu nebo N,N-di(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu, může znamenat také atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu nebo aryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu,

R₅ a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu, nižší alkoxyskupinu, (nižší alkyl)thioskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, (nižší alkyl)aminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu nebo (nižší alkanoyl)aminoskupinu a

X a Y znamenají nezávisle na sobě přímou vazbu, nižší alkylenovou skupinu nebo nižší alkenylenovou skupinu, a jejich soli.

2. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, fenoxy(nižší alkylovou) skupinu nebo fenyl(nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, přičemž ve fenoxy(nižší alkylové) skupině a fenyl(nižší alkoxy)-(nižší alkylové) skupině fenylová část není substituována nebo je substituována nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo hydroxyskupinou, nebo dále znamená N-(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu nebo N,N-di(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu, R₂ znamená nižší alkenoylovou skupinu, /karboxy- nebo (nižší alkoxy)karbonyl/-(nižší alkenoylovou) skupinu, halogen(nižší alkanoylovou) skupinu, amino(nižší alkanoylovou) skupinu,

N-(nižší alkyl)amino-(nižší alkanoylovou) skupinu,

N-/karboxy- nebo (nižší alkoxy)karbonyl-(nižší alkyl)amino/-(nižší alkanoylovou) skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkylen)amino-(nižší alkanoylovou) skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, morfolino(nižší alkanoylovou) skupinu, thiomorfolino(nižší alkanoylovou) skupinu, piperazino(nižši alkanoylovou) skupinu, přičemž piperazinová část není substituována nebo je substituována v poloze 4 nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkanoylovou skupinou, hydroxy(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkanoyl)oxy-(nižši alkanoylovou) skupinu, (nižší alkyl)thio-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkyl)sulfinyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkyl)sulfonyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenylthio-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenylsulfinyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenylsulfonyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, přičemž ve fenylthio-(nižší alkanoylové) skupině, fenylsulfinyl-(nižší alkanoylové) skupině a fenylsulfonyl-(nižší alkanoylové) skupině je fenylová skupina vždy nesubstituována nebo je substituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo hydroxyskupinou, dále znamená karboxy(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižši alkoxy)karbonyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, karbamoyl(nižší alkanoylovou) skupinu, N-(nižší alkyl)karbamoyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N,N-di(nižší alkyl)karbamoyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kyan(nižší alkanoylovou) skupinu, karbamoylovou skupinu, N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, karboxykarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbony1-karbonylovou skupinu, /karbamoyl-, N-(nižší alkyl)karbamoyl- nebo N,N-di(nižší alkyl)karbamoyl/karbony73 lovou skupinu, nebo R₂, pokud R_x představuje (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, nesubstituovanou nebo jak výše uvedeno substituovanou fenoxy(nižší alkylovou) skupinu, fenyl(nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, N-(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu nebo N,N-di(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu, může znamenat také atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo fenyl(nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, přičemž fenylová část není substituována nebo je substituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu a/nebo hydroxyskupinou, R₃ a R₄ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu nebo (nižší alkyl)thioskupinu, R₅ a R₆ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu, nižší alkoxyskupinu, (nižší alkyl)thioskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, (nižší alkyl)aminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu nebo (nižší alkanoyl)aminoskupinu a X a Y znamenají nezávisle na sobě přímou vazbu, nižší alkylenovou skupinu nebo nižší alkenylenovou skupinu, a jejich soli.

3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, fenoxy(nižší alkylovou) skupinu, N-(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu nebo N,N-di(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu, R₂ znamená nižší alkenoylovou skupinu, /karboxy- nebo (nižší alkoxy)karbonyl/-(nižší alkenoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-(nižší alkyl)amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-/(karboxy- nebo (nižší alkoxy)karbonyl)-(nižší alkyl)amino/-(nižší alkanoylovou) skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, piperidino(nižší alkanoylovou) skupinu, hydroxy(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkanoyloxy)-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkyl)thio-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkyl)sulfinyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkyl)sulfonyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenylthio-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenylsulfinyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenylsulfonyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, karboxy(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N,N-di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu nebo (nižší alkoxyJkarbonyl-karbonylovou skupinu, nebo R₂, pokud R₃ představuje (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu nebo N,N-di(nižší alkyl)amino-(nižší alkylovou) skupinu, může znamenat také atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, R₃ a R₄ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkylthioskupinu, R₅ a R_gznamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, (nižší alkyl)thioskupinu, atom halogenu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu a X a Y znamenají nezávisle na sobě přímou vazbu, nižší alkylenovou skupinu nebo nižší alkenylenovou skupinu, a jejich soli.

4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R₃ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, R₂ znamená nižší alkenoylovou skupinu nebo halogen(nižší alkanoylovou) skupinu, nebo R₂, pokud R_x představuje (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, může znamenat také atom vodíku, R₃ a R₄znamenají atom vodíku, R₅ znamená atom chloru, R_g znamená atom vodíku, X znamená přímou vazbu a Y představuje

75 1,2-ethylenovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

5. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce la

- CH₂CH₂//

R₅ (la) ve kterém

R-j_ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo (niž ší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu,

R₂ znamená nižší alkenoylovou skupinu nebo nižší alkanoylovou skupinu, která je substituována atomem halogenu, di(nižší alkyl)aminoskupinou, čtyřčlennou až šestičlennou (nižší alkylen)aminoskupinou nebo (nižší alkyl)thioskupinou nebo

R₂, pokud R^ představuje (nižší alkoxy)-(nižši alkylovou) skupinu, může znamenat také atom vodíku,

R₃ a R₄ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu a

R₅ znamená nižší alkylthioskupinu, atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu, a jejich soli.

6. Sloučeniny obecného vzorce la podle nároku 5, kde R_x znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo

- 76 (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, R₂ znamená nižší alkanoylovou skupinu, která je substituována atomem halogenu, (nižší alkyl)thioskupinou, (nižší alkyl)sulfinylovou skupinou nebo (nižší alkyl) sulf onylovou skupinou, nebo R₂, pokud Rpředstavuje (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, může znamenat také atom vodíku, R₃ a R₄ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu a R₅ znamená nižší alkylthioskupinu, atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu, a jejich soli.

7. Sloučeniny obecného vzorce la podle nároku 5, kde R-j_ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, R₂ znamená alkenoylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, chloralkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylsulfinylalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo alkylsulfonylalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, nebo pokud R^ znamená alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, R₂ může představovat atom vodíku, R₃ a R₄ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru nebo atom chloru a R₅ znamená atom chloru, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

8. Sloučeniny obecného vzorce la podle nároku 1, kde Rjl znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo 2-isopropoxyethylovou skupinu, R₂ znamená

2- propenoylovou skupinu, chloracetylovou skupinu,

3- chlorpropionylovou skupinu, methylthioacetylovou skupinu nebo ethylthioacetylovou skupinu, R₃ a R₄ znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru a R₅ znamená atom chloru, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

9. l-[4-/N-(2-Isopropoxyethyl)amino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.

10. l-[4-/N-(2-Isopropoxyethyl)-N-chloracetylamino/benzoyl]-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.

11. 1-/4-(Akryloylamino)benzoyl/-4-/2-(4-chlorfenyl)ethyl/piperazin podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.

12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 11 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosný materiál.

13. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 11 pro použití při způsobu terapeutického ošetřování lidského nebo zvířecího těla.

14. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 11 pro použití při ošetřování nemocí, které vyžaduje potlačení interleukinu-1.

15. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 11 pro výrobu farmaceutického prostředku.

16. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 11 pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování nemocí, které vyžaduje potlačení interleukinu-1.

78 .17. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že

a) sloučenina obecného vzorce II ve kterém až R₄ a X máji významy uvedené výše a

X^ představuje karboxyskupinu nebo reaktivní funkčně obměněnou karboxyskupinu, nebo její sůl, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém

R₅, Rg a Y mají významy uvedené výše a

X₂ znamená atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, nebo

79 .- ve kterém

R^ až R₄ a X mají významy uvedené výše, nebo její sůl, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V ve kterém

R₅, Rg a Y mají významy uvedené výše a

c) cyklizuje se sloučenina obecného vzorce VI ve kterém

Rj.až Rg, X a Y mají významy uvedené výše a jeden ze substituentů

X₄ a X₅ znamená atom vodíku a druhý ze substituentů

X₄ a X₅ znamená skupinu obecného vzorce Via

-ch₂-ch₂-x₃ (Via), kde X₃ představuje hydroxyskupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, nebo

d) oxiduje se sloučenina obecného vzorce VII ^R1 \—/

Y .R« (VII) ve kterém až Rg, X a Y mají významy uvedené výše a předstayuje skupinu, skupinu oxidovatelnou na karbonylovou

81 nebo

e) do sloučeniny obecného vzorce VIII ve kterém

R_lz R₃, R₄, Rg, Rg, X a Y mají významy uvedené výše, zavede skupina R₂ s podmínkou, že R₂ má jiný význam než je atom vodíku,

f) pro výrobu sloučenin, kde R^ znamená (nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) skupinu, do sloučeniny obecného vzorce IX ve kterém

R₃, R₄, Rg, Rg, X a Y mají významy uvedené výše, zavede skupina Rj, a vždy podle potřeby se sloučenina získaná podle popsaného způsobu nebo získaná jiným způsobem převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, isomerní směs vyrobená popsaným způsobem rozdělí na složky, volná sloučenina obecného vzorce

I vyrobená popsaným způsobem převede na sůl a/nebo sůl vyrobená popsaným způsobem, převede na volnou sloučeninu obecného vzorce I nebo na jinou sůl.

*