CZ219594A3

CZ219594A3 - Process for preparing 5-amino-2,2-dialkyl-1,3-dioxanes

Info

Publication number: CZ219594A3
Application number: CZ942195A
Authority: CZ
Inventors: Marco Villa; Antonio Nardi
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1993-09-10
Filing date: 1994-09-09
Publication date: 1995-03-15
Also published as: DE69406077T2; ITMI931938A0; EP0643055A1; DK0643055T3; IT1271469B; ATE159016T1; DE69406077D1; EP0643055B1; JP3793584B2; JPH07149755A; ITMI931938A1; US5580993A

Description

Způsob výroby 5-amino-2,2-dialkyl-l,3-dioxanů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby 5-amino-2,2-dialkyl-1,3-dioxanů. Tyto acetaly 2-amino-l,3-propandiolu se s výhodou užívají jako syntetické meziprodukty pro výrobu (S)-N,N -bis-/2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethy 1/-5-/ (2_hydroxy-1-oxopropyl) amino/-2 ,’4,6-tri jod-1,3-benzendikarboxamidu, který je znám pod mezinárodním názvem Iopamidol (Merck Index, XI. vad., str. 799, č. 4943).

Dosavadní stav techniky

Iopamidol byl poprvé popsán v britském patentovém spisu č. 1 472 050 (Savac A.G.) a je používán v diagnostice jako neiontový kontrastní prostředek při rentgenovém vyšetření.

Výroba Iopamidolu, tak jak je popsána v uvedeném patentovém spisu spočívá v tom, že se kondenzuje dichlorid kyseliny L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-triodisoftalové s 2-amino-l,3-propandiolem, známým jako serinol v dimethylacetamidu v přítomnosti baze.

V tomtéž patentovém spisu je popsán ještě další postup, který spočívá v kondenzaci svrchu uvedeného dichloridu kyseliny s acetalem serinolu. Pak se hydrolyzuje běžným způsobem vytvořený diacetal, čímž se získá požadovaný produkt.

Z použitelných acetalů serinolu se uvádějí 5-amino-2,2-dialkyl-l,3-dioxanu. V literatuře je již popsáno několik postupů pro přípravu těchto látek.

V britském patentovém spisu č. 2 081 256 (Rhone-Poulenc Industries) a v US patentovém spisu č. 3 812 186 (Eprova A.G.) se popisuje způsob výroby 5-amino-2,2-dialkyl-l,3-dioxanů katalytickou hydrogenací odpovídajících 5-nitroderivátů, které se připravují přímou cyklizací 2-nitro-l,3-propandiolu působením příslušného ketonu v přítomnosti etherátu fluoridu boritého

V US patentovém spisu č. 4 978 793 (W. R. Grace a Co.) se popisuje způsob výroby 5-amino-2,2-dialkyl-l,3-dioxanů, který spočívá v tom, že se nejprve připraví odpovídající 5-nitroderiváty třístupňovým postupem, při němž se vychází z nitromethanu a formaldehydu, s následnou redukcí nitroskupiny.

Způsoby pro výrobu 5-amino-2,2-dialkyl-l,3-dioxanů, které byly až dosud v literatuře popsány, mají tu společnou nevýhodu, že se při jejich provádění jako meziproduktu užívají nitroderiváty, které jsou velmi nestálé a exlosivní.

Vynález si klade za úkol navrhnout postup, který by byl prostý uvedených nevýhod.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby 5-amino-2,2-dialkyl-l ,3-dioxanů obecného vzorce I

R kde

R a Rp stejné nebo různé, znamenají alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalifatický kruh o 5 až 6 atomech uhlíku, postup spočívá v tom, že se převede ester kyseliny 2,2-dialkyl -1,3-dioxan-5-karboxylové obecného vzorce II

COOR,

(II) kde

R a R^ mají svrchu uvedený význam a

Rj znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o až 4 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný nitroskupinami nebo benzyl, na odpovídající amid obecného vzorce III conh₂ (III) kde R a R₁ mají svrchu uvedený význam, s následným seskupením za vzniku 5-amino-2,2-dialkyl-l,3-dioxanů obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I, získané svrchu uvedeným způsobem je možno použít jako takové, například tak, jak bylo popsáno ve svrchu uvedeném britském patentovém spisu 1 472 050 nebo je možno je hydrolyzovat běžným způsobem za získání serinolu.

Specifickými příklady sloučenin obecného vzorce I mohou být následující látky:

5-amino-2,2-dimethyl-l ,3-dioxan,

5-amino-2,2-diethyl-l, 3-diox'an,

5-amino-2,2-di-n-propy1-1,3-dioxan,

5-amino-2-ethyl-2-methyl-l,3-dioxan,

3-amino-l,5-dioxaspiro/5.5/undekan,

3-amino-l,5-dioxaspiro/4.5/dekan.

Přeměna esteru obecného vzorce II na odpovídající amid obecného vzorce III se provádí působením amoniaku, s výhodou ve vodném roztoku.

Sloučeninu obecného vzorce III je pak možno snadno izolovat odpařením rozpouštědla.

Přeskupení amidů obecného vzorce III jako meziproduktů se provádí působením hypohalogenitu, například hypobromitu nebo hypochloritu sodného ve vodném roztoku.

S výhodou se užije hypobromit sodný, popřípadě připra vený přímo v reakční směsi z hydroxidu sodného a bromu.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou známě nebo je možno je snadno připravit známými postupy, například podle H.A. Bates a další, J. Org. Chem., 1986, 51, 2637 - 2641.

5-aminokarbony1-2,2-dialkyl-l,3-dioxany obecného vzorce III jsou nové látky, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.

Amidy je možno obecně připravit několika způsoby, které jsou popsány v literatuře, je možno odkázat například na přehledný článek March, Advanced Organic Chemistry, IV.vyd., str. 1275 - 1276. 5-aminokarbonyl-2,2-dialkyl-l,3-dioxany obecného vzorce III je tedy možno připravit některým z postupů, které jsou v literatuře uvedeny.

Dále bude uvedeno výhodné provedení způsobu podle vynálezu .

Na ester kyseliny 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-karboxylové se působí vodným roztokem amoniaku několik hodin při teplotě místnosti. Odpařením rozpouštědla se v prakticky kvantitativním výtěžku získá surový 5-aminokarbonyl-2,-dimethyl-1,3-dioxan který se užije jako takový pro následující seskupení.

5-aminokarbonyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan se přidá k zásaditému vodnému roztoku hypobromitu sodného, připraveného in šitu z hydroxidu sodného a bromu a výsledná směs se zahřívá několik hodin na 80 °C.

Po odpaření vody se odparek oddělí a čistí působením organického rozpouštědla, čímž se v dobrém výtěžku získá 5-aminokarbonyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan.

Způsob podle vynálezu je zvláště vhodný pro provádění v průmyslovém měřítku, také proto, že výchozí látky je možno snadno připravit.

Výchozí látky i meziprodukty jsou stálé sloučeniny, takže nevzniká nebezpečí vzniku nebezpečných nebo nežádoucích reakcí, například explozí při provádění postupu.

Mimoto nevyžaduje provádění způsobu podle vynálezu použití drastických reakčních podmínek, jako je například redukce při vysokém tlaku.

Další výhodou způsobu podle vynálezu je skutečnost, že se celý postup provádí ve vodném prostředí, které dovoluje snadnou izolaci výsledných produktů v dobrém výtěžku.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 5-aminokarbonyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu

Směs 4,1 g, 21,8 mmol 2,2-dimethyl-5-ethoxykarbonyl-1,3-dioxanu a 10 ml 30% vodného amoniaku se 20 hodin energie ky míchá.

Na konci reakce se voda odpaří za sníženého tlaku.

Ve výtěžku 98 % se získá 3,4 g surového 5-aminokarbonyl-2,27 dimethyl-1,3-dioxanu, který je možno použít bez dalšího čištění pro následující seskupení.

Krystalizací z toluenu se ve výtěžku 80 % získá 2,76 g čistého produktu.

¹H-NMR (DMSO-dg), ppm: J (Hz): 1,27 (3H, s), 1,35 (3H, s),

2,6 (1H, m), 3,85 (4H, m), 7,0 (lH,bs), 7,3 (1H, bs).

¹³C-NMR (DMSO-dg), ppm: 19,9 (q), 27,7 (q), 40,6 (d), 60,8 (t) 97,1 (s), 172,11 (s).

IR (KBr): cm^-1 3360, 1665, 1635.

Hmotové spektrum (m/e): 160 (M+l)~ .

Příklad 2

Příprava 5-amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu g, 37,5 mmol bromu se v průběhu 5 minut po kapkách přidá k roztoku 4,5 g, 112,5 mmol hydroxidu sodného ve 22 ml vody, zchlazenému na 0 °C, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 0 až 5 °C v průběhu přidávání. Pak se směs míchá ještě 15 minut při teplotě 0 °C a pak se najednou přidají 3 g,

18,75 mmol 5-aminokarbonyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu.

Směs se ještě jednu hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak se 16 hodin zahřívá na 80 °C.

Na konci této doby se voda odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí ve 25 ml methylenchloridu, přidá se bezvodý síran sodný a směs se ještě 15 minut míchá.

Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.

Tímto způsobem se získá 1,4 g surového 5-amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxanu, který obsahuje 5 % výchozího materiálu

Čistý produkt je možno získat destilací.

Příklad 3

Příprava 5-aminokarbonyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu

Směs 850 g, 3,76 molu 2,2-dimethyl-5-methoxykarbonyl-1,3-dioxanu s titrem 77 % při plynové chromatografii GC a 0,814 molu 2,2-dimethyl-5-ethoxykarbonyl-l,3-dioxanu s titrem 18 % při GC a 940 ml 30% vodného amoniaku se 24 hodin energie ky míchá pod dusíkem při teplotě místnosti.

Na konci této doby se reakční směs zchladí na 0 °C a při této teplotě se míchá 60 minut.

Získá se pevná látka, která se odfiltruje, promyje se 100 ml vody a pak se suší ve vakuu při teplotě 70 °C, čímž se ve výtěžku 74 % získá 541 g 5-aminokarbonyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu, který se užije jako takový pro následující přeskupení. Teplota tání produktu je 132 až 134 °C.

Příklad 4

Příprava 5-amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu g, 37,5 mmol bromu se po kapkách přidá v průběhu 5 minut při udržování teploty v rozmezí 0 až 5 °C k roztoku

4,5 g, 112,5 mmol hydroxidu sodného ve 22 ml vody, zchlazenému na 0 °C.

Směs se 15 minut míchá při teplotě 0 °C a pak se roztok přidá ke 3 g, 18,75 mmol 5-aminokarbonyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxanu.

Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak se 15 hodin zahřívá na 80 °C.

Na konci této doby se voda odpaří ve vakuu, odparek se extrahuje 25 ml methylenchloridu, přidá se bezvodý síran sodný a směs se 15 minut míchá.

Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odp ří za sníženého tlaku.

Získá se 1,4 g surového 5-amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu, obsahujícího 5 % výchozího materiálu.

Čistý výsledný produkt je možno získat destilací.

Příklad 5

Příprava 2-amino-l,3-propandiolhydrochloridu

A) 122 ml, 30% roztoku hydroxidu sodného ve vodě a

250 ml, 1,85 M běžně dodávaného roztoku hypochloritu sodného se vloží do reaktoru s objemem 600 ml, opatřeného mechanickým míchadlem, při teplotě 15 °C a pod dusíkem.

Pak se přidá 60 g, 0,38 molu 5-aminokarbonyl-2,2-dimethyl-l , 3-dioxanu, připraveného podle příkladu 3 a suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě 15 °C.

V průběhu dvou hodin se reakční směs postupně zahřej až na 70 °C a při této teplotě se míchá 90 minut.

Na konci této doby se reakční směs destiluje a získá se 438 g vodného roztoku, který se titruje 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, čímž je možno prokázat, že se ve výtěžku 91,2 % získá 0,346 molu 5-amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxanu s titrem 10,37 %.

Uvedený roztok se přímo použije v následujícím stupni.

B) 33 ml, 37% roztoku kyseliny chlorovodíkové se v průběhu 30 minut při teplotě 25 °C po částech přidá k vodnému roztoku, připravenému ve stupni A. Reakční směs se pak 60 minut míchá při teplotě 40 °C.

Odpařením reakční směsi ve vakuu se získá olejovitý zbytek, který se míchá při teplotě 40 °C.

Surový produkt se nechá krystalizovat ze 100 ml acetonu, získaný pevný podíl se odfiltruje a promyje se 10 ml acetonu.

Po usušení ve vakuu při teplotě 40 °C se ve výtěžku 74 % získá 34,5 g 2-amino-l,3-propandiolhydrochloridu s titrem 99 % při GC. Tento hydrochlorid je možno převést na odpovídající volný serinol běžným způsobem, například při použití roztoku amoniaku nebo jiného alkalického roztoku.

Claims

PATENTOVÉ ’ ' ' ' c i

N Á R~0 K Y o

CD

1. Způsob výroby 5-amino-2,2-dialkyl-l,3-dioxanú obecného vzorce I

NH₂ (I) kde

R a R^, stejné nebo různé znamenají alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku nebo tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalifatický kruh o 5 až 6 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se převede ester kyseliny 2,2-dialkyl-l,3-dioxan-5-karboxylové obecného vzorce II coor₂ •0 (II) kde

R a mají svrchu uvedený význam, a

Rg znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný nitroskupinami nebo benzyl, na odpovídající amid obecného vzorce III (III) kde R a mají svrchu uvedený význam, s následným přeskupením za vzniku 5-amino-2,2-dialkyl-l,3-dioxanu obecného vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se ester obecného vzorce II převádí na odpovídající amid obecného vzorce III působením amoniaku ve vodném roztoku
3. Způsob podle nároku I,vyznačující se tím, že se přeskupení uskuteční působením hypohalogenitu ve vodném roztoku.
4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že se přeskupení uskuteční působením hypobromitu sodného .
5. Způsob podle nároku 1,vyznačující s t í m , že připravovanou látkou je 5-amino-2,2-dimethyl-l,3

-dioxan.

5. Sloučenina obecného vzorce III (III) kde R a R^ stejné nebo různé, znamenají alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalifatický kruh o 5 až
6 atomech uhlíku, jako meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1,

5-aminokarbonyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan.
8. Způsob výroby 5-amino-2,2-dialkyl-l,3-dioxanů obecného vzorce I

R R_x kde R a Rj., stejné nebo různé, znamenají alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalifatický kruh o 5 až 6 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se přeskupí amid obecného vzorce III (III) kde R a mají svrchu uvedený význam, působením hypohalogenitu ve vodném roztoku za vzniku 5-amino-2,2-dialkyl-l,3-dioxanu obecného vzorce I.