CS222765B1 - Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4 - Google Patents

Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4 Download PDF

Info

Publication number
CS222765B1
CS222765B1 CS551281A CS551281A CS222765B1 CS 222765 B1 CS222765 B1 CS 222765B1 CS 551281 A CS551281 A CS 551281A CS 551281 A CS551281 A CS 551281A CS 222765 B1 CS222765 B1 CS 222765B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
tolyl
methyl
toluene
quinazolone
amount
Prior art date
Application number
CS551281A
Other languages
English (en)
Inventor
Frantisek Kvis
Jiri Zak
Original Assignee
Frantisek Kvis
Jiri Zak
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Frantisek Kvis, Jiri Zak filed Critical Frantisek Kvis
Priority to CS551281A priority Critical patent/CS222765B1/cs
Publication of CS222765B1 publication Critical patent/CS222765B1/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Vynález se týká způsobu čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4, známého klinicky užívaného hypnotika, připraveného z kyseliny acetylanthranilové a o-toluidinu za cyklizačního působení fosforoxychloridu.Podstata tohoto způsobu spočívá .v tom, že po ukončené reakci se reakční směs rozkládá nejprve methanolem a potom acetonem, načež;se vyloučený velice čistý produkt z tohoto prostředí izoluje.

Description

Vynález ae týká způsobu čistění 2-methy1-3/2-tolyl/-ohinazolonu-4 vzorce
klinicky používaného bypnotiká.
Jak je známo, byly svého čaau klasickými prostředky chemoterapie spánku, tj. hypnotiky, barbituráty, jejichž syntéza a farmakologické testování byly již v podstatě uzavřeny. Vzhledem k jejich vedlejším účinkům byly hledány jiné látky. V roce 1946 byla popsána nová cesta přípravy 4-chinazolonů, vycházející z kyseliny anthranilové a substituovaných primárních aminů za cyklizačního působení chloridu fosforitého /H.W.Grimmel se sp., J.Am.Chem.Soc. 68, 542, 1946/. Tyto látky vyzkoušel jako potenciální hypnotika M.L.Gujral se sp. /Indián J.Med.Hesearoh 43» 637» 1955/f jako nejvýhodnější se ukázal právě 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolon-4» který byl zaveden do klinické praxe.
Původní způsob přípravy byl později rozšířen výrazně jen v oblasti cyklizačních činidel, a to na thionylchlorid a fosfor oxychlorid /fc.Kolčakova se sp., Parmaoija /Sofia/ 20, 5» 1-4» 1970/. Nověji se objevila zpráva, zakládající se na literárních odkazech, ve které se využívá reaktivity acetylanthranilu s primárními aminy za vzniku cyklických produktů typu
- 2 222 7 8 5 benzodiazinů/L.A.Brrede ae sp·, J.Org.Chem. 41, 1976,
1763/.
Při kontrole kvality substancí sloužících k výrobě léčiv je rozhodujíoí jak čistota meziproduktů, tak zejména konečného produktu. Uzavření diazlnového skeletu při vlastním průběhu reakoe je totiž provázeno řadou vedlejších reakcí, které probíhají současně s oyklizací. Je s podivem, že aí již reakce probíhá v homogenní či v heterogenní fázi v prostředí organiokýoh rozpouštědel, je kvalitativně její průběh podle chromatografické kontroly téměř shodný. Vedle výchozích látek, tj· kyseliny acetylanthranilové a o-toluidinu, je vždy přítomen transacylaoí vzniklý aoetyltoluidin, kyselina anthranilová /rezultující deaoylaoí/ a produkt pravděpodobně pivního stupně cyklizace, tj· o-toluidid kyseliny acetylanthranilové· Hlavním problémem výroby, kromě výtěžku reakce, je tedy odstranění nežádoucích látek vzniklých při reakci či tuto reakci provážejíoí, jež se dostávají až do konečného produktu a jež lze obtížně odstranit jen se značnými ztrátami· Většina citovanýoh publikaoí uvádí jako reakční prostředí toluen, ve kterém jsou prakticky všechny uvedené látky nerozpustné. Také rozklad pevného produktu reakoe, směsi věeoh komponent, je obtížný·
Uvedené nevýhody a nedostatky odstraňuje podle vynálezu způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazólonu-4» připraveného z kyseliny acetylanthranilové a o-toluidinu za cyklizačního působení iosforoxyohloridu, v prostředí toluenu) jeho podstata spočívá v tom, že se po ukončení cyklizační reakce rozkládá reakční směs nejprve methanolem v množství, které se rovná 2/3 množství toluenu a potom acetonem v množství, které je stejné jako množství toluenu, použitého jako reakční prostředí, načež se z této směsi izoluje čistý produkt·
Při provedení způsobu podle vynálezu se uvedená rozpouštědla přidávají k reakční směsi co nejdříve po ukončení cyklizaoe, jakmile teplota poklesne pod teplotu varu methanolu, resp· aoetonu. Za těohto podmínek se vytvoří homogenní prostředí, ze kterého se produkt vylučuje zvolna, nikoliv
- 3 222 765 ihned, přičemž balaetní látky zůstanou v roztoku. Izoluje ee chromatograficky čistý hydrochlorid 2-methyl-3/2-toIyl/-ohinazolonu, který pro další použití není už třeba čistit, pouze převést na aplikační formu, tj. bázi. Způsob podle vynálezu je proti postupům, které využívají toluenového prostředí výhodný v tom, že získaný produkt nemá analyticky zachytitelné další průvodní nečistoty a že jeho výtěžek je shodný s vysokými výtěžky uváděnými v literatuře.
Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujícího příkladu provedení.
Ve směsi 300 ml toluenu a 50 ml chloroformu se rozmísí 179,0 g /1 mol/ kyseliny acetylanthranilové. Po přidání 107,0 g /1 mol/ o-toluldinu ae při teplotě do 30 °C vnese 205»O g fosforoxychloridu. Heterogenní směs se potom vyhřívá 3 h na vnitřní teplotu 90 °C, přičemž se z olejovité emulze reakčního prostředí zvolna vylučuje žádaný produkt. Bez dalšího zahřívání se reakční směs rozloží 200 ml methanolu a 300 ml acetonu. Po krátké době se v uvedené směsi rozpouštědel nečistoty kvantitativně rozpustí a po ochlazení se čistý bílý krystalický hydrochlorid 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4 odsaje a promyje acetonem. Výtěžek 220,0 g, tj. 76,7 # teorie. Produkt je chromatogreficky čistý.

Claims (1)

  1. Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-ohinazolonu-4, připraveného z kyseliny aoetylanthranilové a o-toluidinu za cyklizačního působení fosforoxychloridu, v prostředí toluenu, vyznačující se tím, že se po ukončení cyklizační xeakce rozkládá reakční směs nejprve methanolem v množství, které se rovná 2/3 množství toluenu a potom acetonem v množství, které je stejné jako množství toluenu, použitého jako reakční prostředí, načež se z této směsi Izoluje čistý produkt·
CS551281A 1981-07-20 1981-07-20 Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4 CS222765B1 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS551281A CS222765B1 (cs) 1981-07-20 1981-07-20 Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS551281A CS222765B1 (cs) 1981-07-20 1981-07-20 Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS222765B1 true CS222765B1 (cs) 1983-07-29

Family

ID=5400147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS551281A CS222765B1 (cs) 1981-07-20 1981-07-20 Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS222765B1 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3634951B1 (en) Novel substituted sulfoximine compounds
PT1543002E (pt) Preparação de intermediários 1h-imidazo ( 4,5-c )quinolin-4-aminas via 1h- imidazo (4,5-c ) quinolina-4-ftalimida
HU191301B (en) Process for preparing 1-/hydroxy-methyl/-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-/1,3/-oxazino- or -thiazino/4,3-a/isoquinoline -derivatives
DE69629341T2 (de) Pyrrolocarbazolderivate
CN116655557B (zh) 苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用
JPS6169773A (ja) イソインドリノン誘導体
JPS6058747B2 (ja) アミノ化合物の製法
CS222765B1 (cs) Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4
McKay et al. STEROIDS: II. REACTION OF AMINES WITH CHOLESTERYL CHLOROFORMATE AND PYROLYSIS OF N-BENZYL CHOLESTERYL CARBAMATE
US4216221A (en) 1,3-Disubstituted (2-thio)ureas
DE2640831A1 (de) 1,5-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2- on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
SU566521A3 (ru) Способ получени лактамов
JPH0710863B2 (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置2で置換された4―ohキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
EP0165592A2 (en) Antitumor agents
EP0063359A1 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives and processes for preparing the same
CA1297878C (en) Process for the obtention of the ethyl ester of the apovincaminic acid
Wawzonek et al. Pyrolysis of 1-methyl-2-phenylpiperidine-1-acylimides
RU2072985C1 (ru) Способ получения ванилиламида пеларгоновой кислоты
JPH0395192A (ja) アゾ化合物
US3539630A (en) Acetylated(1-adamantyloxy) alkylamine compounds
SU417939A3 (cs)
US4545935A (en) Amidoalkylation reactions of anilines
Kim et al. Reactions of 4-(2-hydroxyethylamino)-2-phenyl-5-pyrimidinecarboxylic acid with acetic anhydride. Syntheses of 8, 9-dihydro-6. alpha.-methyl-2-phenyl-5H, 6aH-oxazolo [2, 3-b] pyrimido [4, 5-d][1, 3] oxazin-5-one and 8, 9-dihydro-8, 8-dimethyl-2-phenyl-5H-oxazolo [2', 3': 6, 1] pyrido [2, 3-d] pyrimidin-5-one
CA1274828A (en) Triazolo(1,5-c) pyrimidines as bronchodilating agents
EP0159692A2 (en) Annulated 4H-1,4-benzothiazine derivatives