CS222765B1 - Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4 - Google Patents
Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4 Download PDFInfo
- Publication number
- CS222765B1 CS222765B1 CS551281A CS551281A CS222765B1 CS 222765 B1 CS222765 B1 CS 222765B1 CS 551281 A CS551281 A CS 551281A CS 551281 A CS551281 A CS 551281A CS 222765 B1 CS222765 B1 CS 222765B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tolyl
- methyl
- toluene
- quinazolone
- amount
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 title abstract description 6
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 title 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-N N-acetylanthranilic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 (2-tolyl) quinazolone hydrochloride Chemical compound 0.000 description 1
- GCJRXAOVNVDYQU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,1-benzoxazol-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C)ON=C21 GCJRXAOVNVDYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEXTIMJLDWDTL-UHFFFAOYSA-N 2`-Methylacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C BPEXTIMJLDWDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical class N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4,
známého klinicky
užívaného hypnotika, připraveného z kyseliny
acetylanthranilové a o-toluidinu za cyklizačního
působení fosforoxychloridu.Podstata
tohoto způsobu spočívá .v tom, že po ukončené
reakci se reakční směs rozkládá nejprve methanolem
a potom acetonem, načež;se vyloučený
velice čistý produkt z tohoto prostředí
izoluje.
Description
Vynález ae týká způsobu čistění 2-methy1-3/2-tolyl/-ohinazolonu-4 vzorce
klinicky používaného bypnotiká.
Jak je známo, byly svého čaau klasickými prostředky chemoterapie spánku, tj. hypnotiky, barbituráty, jejichž syntéza a farmakologické testování byly již v podstatě uzavřeny. Vzhledem k jejich vedlejším účinkům byly hledány jiné látky. V roce 1946 byla popsána nová cesta přípravy 4-chinazolonů, vycházející z kyseliny anthranilové a substituovaných primárních aminů za cyklizačního působení chloridu fosforitého /H.W.Grimmel se sp., J.Am.Chem.Soc. 68, 542, 1946/. Tyto látky vyzkoušel jako potenciální hypnotika M.L.Gujral se sp. /Indián J.Med.Hesearoh 43» 637» 1955/f jako nejvýhodnější se ukázal právě 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolon-4» který byl zaveden do klinické praxe.
Původní způsob přípravy byl později rozšířen výrazně jen v oblasti cyklizačních činidel, a to na thionylchlorid a fosfor oxychlorid /fc.Kolčakova se sp., Parmaoija /Sofia/ 20, 5» 1-4» 1970/. Nověji se objevila zpráva, zakládající se na literárních odkazech, ve které se využívá reaktivity acetylanthranilu s primárními aminy za vzniku cyklických produktů typu
- 2 222 7 8 5 benzodiazinů/L.A.Brrede ae sp·, J.Org.Chem. 41, 1976,
1763/.
Při kontrole kvality substancí sloužících k výrobě léčiv je rozhodujíoí jak čistota meziproduktů, tak zejména konečného produktu. Uzavření diazlnového skeletu při vlastním průběhu reakoe je totiž provázeno řadou vedlejších reakcí, které probíhají současně s oyklizací. Je s podivem, že aí již reakce probíhá v homogenní či v heterogenní fázi v prostředí organiokýoh rozpouštědel, je kvalitativně její průběh podle chromatografické kontroly téměř shodný. Vedle výchozích látek, tj· kyseliny acetylanthranilové a o-toluidinu, je vždy přítomen transacylaoí vzniklý aoetyltoluidin, kyselina anthranilová /rezultující deaoylaoí/ a produkt pravděpodobně pivního stupně cyklizace, tj· o-toluidid kyseliny acetylanthranilové· Hlavním problémem výroby, kromě výtěžku reakce, je tedy odstranění nežádoucích látek vzniklých při reakci či tuto reakci provážejíoí, jež se dostávají až do konečného produktu a jež lze obtížně odstranit jen se značnými ztrátami· Většina citovanýoh publikaoí uvádí jako reakční prostředí toluen, ve kterém jsou prakticky všechny uvedené látky nerozpustné. Také rozklad pevného produktu reakoe, směsi věeoh komponent, je obtížný·
Uvedené nevýhody a nedostatky odstraňuje podle vynálezu způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazólonu-4» připraveného z kyseliny acetylanthranilové a o-toluidinu za cyklizačního působení iosforoxyohloridu, v prostředí toluenu) jeho podstata spočívá v tom, že se po ukončení cyklizační reakce rozkládá reakční směs nejprve methanolem v množství, které se rovná 2/3 množství toluenu a potom acetonem v množství, které je stejné jako množství toluenu, použitého jako reakční prostředí, načež se z této směsi izoluje čistý produkt·
Při provedení způsobu podle vynálezu se uvedená rozpouštědla přidávají k reakční směsi co nejdříve po ukončení cyklizaoe, jakmile teplota poklesne pod teplotu varu methanolu, resp· aoetonu. Za těohto podmínek se vytvoří homogenní prostředí, ze kterého se produkt vylučuje zvolna, nikoliv
- 3 222 765 ihned, přičemž balaetní látky zůstanou v roztoku. Izoluje ee chromatograficky čistý hydrochlorid 2-methyl-3/2-toIyl/-ohinazolonu, který pro další použití není už třeba čistit, pouze převést na aplikační formu, tj. bázi. Způsob podle vynálezu je proti postupům, které využívají toluenového prostředí výhodný v tom, že získaný produkt nemá analyticky zachytitelné další průvodní nečistoty a že jeho výtěžek je shodný s vysokými výtěžky uváděnými v literatuře.
Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujícího příkladu provedení.
Ve směsi 300 ml toluenu a 50 ml chloroformu se rozmísí 179,0 g /1 mol/ kyseliny acetylanthranilové. Po přidání 107,0 g /1 mol/ o-toluldinu ae při teplotě do 30 °C vnese 205»O g fosforoxychloridu. Heterogenní směs se potom vyhřívá 3 h na vnitřní teplotu 90 °C, přičemž se z olejovité emulze reakčního prostředí zvolna vylučuje žádaný produkt. Bez dalšího zahřívání se reakční směs rozloží 200 ml methanolu a 300 ml acetonu. Po krátké době se v uvedené směsi rozpouštědel nečistoty kvantitativně rozpustí a po ochlazení se čistý bílý krystalický hydrochlorid 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4 odsaje a promyje acetonem. Výtěžek 220,0 g, tj. 76,7 # teorie. Produkt je chromatogreficky čistý.
Claims (1)
- Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-ohinazolonu-4, připraveného z kyseliny aoetylanthranilové a o-toluidinu za cyklizačního působení fosforoxychloridu, v prostředí toluenu, vyznačující se tím, že se po ukončení cyklizační xeakce rozkládá reakční směs nejprve methanolem v množství, které se rovná 2/3 množství toluenu a potom acetonem v množství, které je stejné jako množství toluenu, použitého jako reakční prostředí, načež se z této směsi Izoluje čistý produkt·
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS551281A CS222765B1 (cs) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS551281A CS222765B1 (cs) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS222765B1 true CS222765B1 (cs) | 1983-07-29 |
Family
ID=5400147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS551281A CS222765B1 (cs) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS222765B1 (cs) |
-
1981
- 1981-07-20 CS CS551281A patent/CS222765B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3634951B1 (en) | Novel substituted sulfoximine compounds | |
| PT1543002E (pt) | Preparação de intermediários 1h-imidazo ( 4,5-c )quinolin-4-aminas via 1h- imidazo (4,5-c ) quinolina-4-ftalimida | |
| HU191301B (en) | Process for preparing 1-/hydroxy-methyl/-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-/1,3/-oxazino- or -thiazino/4,3-a/isoquinoline -derivatives | |
| DE69629341T2 (de) | Pyrrolocarbazolderivate | |
| CN116655557B (zh) | 苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用 | |
| JPS6169773A (ja) | イソインドリノン誘導体 | |
| JPS6058747B2 (ja) | アミノ化合物の製法 | |
| CS222765B1 (cs) | Způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4 | |
| McKay et al. | STEROIDS: II. REACTION OF AMINES WITH CHOLESTERYL CHLOROFORMATE AND PYROLYSIS OF N-BENZYL CHOLESTERYL CARBAMATE | |
| US4216221A (en) | 1,3-Disubstituted (2-thio)ureas | |
| DE2640831A1 (de) | 1,5-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2- on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| SU566521A3 (ru) | Способ получени лактамов | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| EP0165592A2 (en) | Antitumor agents | |
| EP0063359A1 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives and processes for preparing the same | |
| CA1297878C (en) | Process for the obtention of the ethyl ester of the apovincaminic acid | |
| Wawzonek et al. | Pyrolysis of 1-methyl-2-phenylpiperidine-1-acylimides | |
| RU2072985C1 (ru) | Способ получения ванилиламида пеларгоновой кислоты | |
| JPH0395192A (ja) | アゾ化合物 | |
| US3539630A (en) | Acetylated(1-adamantyloxy) alkylamine compounds | |
| SU417939A3 (cs) | ||
| US4545935A (en) | Amidoalkylation reactions of anilines | |
| Kim et al. | Reactions of 4-(2-hydroxyethylamino)-2-phenyl-5-pyrimidinecarboxylic acid with acetic anhydride. Syntheses of 8, 9-dihydro-6. alpha.-methyl-2-phenyl-5H, 6aH-oxazolo [2, 3-b] pyrimido [4, 5-d][1, 3] oxazin-5-one and 8, 9-dihydro-8, 8-dimethyl-2-phenyl-5H-oxazolo [2', 3': 6, 1] pyrido [2, 3-d] pyrimidin-5-one | |
| CA1274828A (en) | Triazolo(1,5-c) pyrimidines as bronchodilating agents | |
| EP0159692A2 (en) | Annulated 4H-1,4-benzothiazine derivatives |