Vynález ae týká způsobu čistění 2-methy1-3/2-tolyl/-ohinazolonu-4 vzorce

klinicky používaného bypnotiká.

Jak je známo, byly svého čaau klasickými prostředky chemoterapie spánku, tj. hypnotiky, barbituráty, jejichž syntéza a farmakologické testování byly již v podstatě uzavřeny. Vzhledem k jejich vedlejším účinkům byly hledány jiné látky. V roce 1946 byla popsána nová cesta přípravy 4-chinazolonů, vycházející z kyseliny anthranilové a substituovaných primárních aminů za cyklizačního působení chloridu fosforitého /H.W.Grimmel se sp., J.Am.Chem.Soc. 68, 542, 1946/. Tyto látky vyzkoušel jako potenciální hypnotika M.L.Gujral se sp. /Indián J.Med.Hesearoh 43» 637» 1955/f jako nejvýhodnější se ukázal právě 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolon-4» který byl zaveden do klinické praxe.

Původní způsob přípravy byl později rozšířen výrazně jen v oblasti cyklizačních činidel, a to na thionylchlorid a fosfor oxychlorid /fc.Kolčakova se sp., Parmaoija /Sofia/ 20, 5» 1-4» 1970/. Nověji se objevila zpráva, zakládající se na literárních odkazech, ve které se využívá reaktivity acetylanthranilu s primárními aminy za vzniku cyklických produktů typu

- 2 222 7 8 5 benzodiazinů/L.A.Brrede ae sp·, J.Org.Chem. 41, 1976,

1763/.

Při kontrole kvality substancí sloužících k výrobě léčiv je rozhodujíoí jak čistota meziproduktů, tak zejména konečného produktu. Uzavření diazlnového skeletu při vlastním průběhu reakoe je totiž provázeno řadou vedlejších reakcí, které probíhají současně s oyklizací. Je s podivem, že aí již reakce probíhá v homogenní či v heterogenní fázi v prostředí org_aniokýoh rozpouštědel, je kvalitativně její průběh podle chromatografické kontroly téměř shodný. Vedle výchozích látek, tj· kyseliny acetylanthranilové a o-toluidinu, je vždy přítomen transacylaoí vzniklý aoetyltoluidin, kyselina anthranilová /rezultující deaoylaoí/ a produkt pravděpodobně pivního stupně cyklizace, tj· o-toluidid kyseliny acetylanthranilové· Hlavním problémem výroby, kromě výtěžku reakce, je tedy odstranění nežádoucích látek vzniklých při reakci či tuto reakci provážejíoí, jež se dostávají až do konečného produktu a jež lze obtížně odstranit jen se značnými ztrátami· Většina citovanýoh publikaoí uvádí jako reakční prostředí toluen, ve kterém jsou prakticky všechny uvedené látky nerozpustné. Také rozklad pevného produktu reakoe, směsi věeoh komponent, je obtížný·

Uvedené nevýhody a nedostatky odstraňuje podle vynálezu způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazólonu-4» připraveného z kyseliny acetylanthranilové a o-toluidinu za cyklizačního působení iosforoxyohloridu, v prostředí toluenu) jeho podstata spočívá v tom, že se po ukončení cyklizační reakce rozkládá reakční směs nejprve methanolem v množství, které se rovná 2/3 množství toluenu a potom acetonem v množství, které je stejné jako množství toluenu, použitého jako reakční prostředí, načež se z této směsi izoluje čistý produkt·

Při provedení způsobu podle vynálezu se uvedená rozpouštědla přidávají k reakční směsi co nejdříve po ukončení cyklizaoe, jakmile teplota poklesne pod teplotu varu methanolu, resp· aoetonu. Za těohto podmínek se vytvoří homogenní prostředí, ze kterého se produkt vylučuje zvolna, nikoliv

- 3 222 765 ihned, přičemž balaetní látky zůstanou v roztoku. Izoluje ee chromatograficky čistý hydrochlorid 2-methyl-3/2-toIyl/-ohinazolonu, který pro další použití není už třeba čistit, pouze převést na aplikační formu, tj. bázi. Způsob podle vynálezu je proti postupům, které využívají toluenového prostředí výhodný v tom, že získaný produkt nemá analyticky zachytitelné další průvodní nečistoty a že jeho výtěžek je shodný s vysokými výtěžky uváděnými v literatuře.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujícího příkladu provedení.

Ve směsi 300 ml toluenu a 50 ml chloroformu se rozmísí 179,0 g /1 mol/ kyseliny acetylanthranilové. Po přidání 107,0 g /1 mol/ o-toluldinu ae při teplotě do 30 °C vnese 205»O g fosforoxychloridu. Heterogenní směs se potom vyhřívá 3 h na vnitřní teplotu 90 °C, přičemž se z olejovité emulze reakčního prostředí zvolna vylučuje žádaný produkt. Bez dalšího zahřívání se reakční směs rozloží 200 ml methanolu a 300 ml acetonu. Po krátké době se v uvedené směsi rozpouštědel nečistoty kvantitativně rozpustí a po ochlazení se čistý bílý krystalický hydrochlorid 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4 odsaje a promyje acetonem. Výtěžek 220,0 g, tj. 76,7 # teorie. Produkt je chromatogreficky čistý.