CS222765B1 - Method of cleaning the 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolone-4 - Google Patents
Method of cleaning the 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolone-4 Download PDFInfo
- Publication number
- CS222765B1 CS222765B1 CS551281A CS551281A CS222765B1 CS 222765 B1 CS222765 B1 CS 222765B1 CS 551281 A CS551281 A CS 551281A CS 551281 A CS551281 A CS 551281A CS 222765 B1 CS222765 B1 CS 222765B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tolyl
- methyl
- toluene
- quinazolone
- amount
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4, známého klinicky užívaného hypnotika, připraveného z kyseliny acetylanthranilové a o-toluidinu za cyklizačního působení fosforoxychloridu.Podstata tohoto způsobu spočívá .v tom, že po ukončené reakci se reakční směs rozkládá nejprve methanolem a potom acetonem, načež;se vyloučený velice čistý produkt z tohoto prostředí izoluje.The present invention relates to a process for the purification of 2-methyl-3/2-tolyl / quinazolone-4, known clinically the hypnotic acid used acetylanthranilic acid and o-toluidine as cyclization phosphorus oxychloride this method consists in being finished The reaction mixture is first decomposed with methanol and then with acetone, whereupon it is excluded a very clean product from this environment isolates.
Description
Vynález ae týká způsobu čistění 2-methy1-3/2-tolyl/-ohinazolonu-4 vzorceThe invention relates to a process for purifying 2-methyl-3 (2-tolyl) -quinazoline-4 of the formula
klinicky používaného bypnotiká.of a clinically used byte.
Jak je známo, byly svého čaau klasickými prostředky chemoterapie spánku, tj. hypnotiky, barbituráty, jejichž syntéza a farmakologické testování byly již v podstatě uzavřeny. Vzhledem k jejich vedlejším účinkům byly hledány jiné látky. V roce 1946 byla popsána nová cesta přípravy 4-chinazolonů, vycházející z kyseliny anthranilové a substituovaných primárních aminů za cyklizačního působení chloridu fosforitého /H.W.Grimmel se sp., J.Am.Chem.Soc. 68, 542, 1946/. Tyto látky vyzkoušel jako potenciální hypnotika M.L.Gujral se sp. /Indián J.Med.Hesearoh 43» 637» 1955/f jako nejvýhodnější se ukázal právě 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolon-4» který byl zaveden do klinické praxe.As is known, the classical means of sleep chemotherapy, i.e. hypnotics, barbiturates, whose synthesis and pharmacological testing have already been essentially closed, have been known to be their chau. Due to their side effects, other substances have been sought. In 1946, a new route for the preparation of 4-quinazolones, starting from anthranilic acid and substituted primary amines under the cyclizing action of phosphorus trichloride / H.W. Grimmel et al., J. Am.Chem.Soc. 68, 542 (1946)]. He tried these substances as potential hypnotics M.L.Gujral se sp. (Indian J. Med. Hesearoh 43, 637, 1955), 2-methyl-3 (2-tolyl) quinazolone-4, which was introduced into clinical practice, proved to be the most advantageous.
Původní způsob přípravy byl později rozšířen výrazně jen v oblasti cyklizačních činidel, a to na thionylchlorid a fosfor oxychlorid /fc.Kolčakova se sp., Parmaoija /Sofia/ 20, 5» 1-4» 1970/. Nověji se objevila zpráva, zakládající se na literárních odkazech, ve které se využívá reaktivity acetylanthranilu s primárními aminy za vzniku cyklických produktů typuThe original preparation process was later significantly extended only in the field of cyclizing agents, namely to thionyl chloride and phosphorus oxychloride (f.Kolchakova et al., Parmaoija (Sofia, 20, 5, 1-4, 1970). More recently, a report based on literary references has emerged, utilizing the reactivity of acetylanthranil with primary amines to form cyclic products of the type
- 2 222 7 8 5 benzodiazinů/L.A.Brrede ae sp·, J.Org.Chem. 41, 1976,2 222 7 8 5 Benzodiazines / L. A. Brrede ae sp., J. Org. 41, 1976,
1763/.1763 /.
Při kontrole kvality substancí sloužících k výrobě léčiv je rozhodujíoí jak čistota meziproduktů, tak zejména konečného produktu. Uzavření diazlnového skeletu při vlastním průběhu reakoe je totiž provázeno řadou vedlejších reakcí, které probíhají současně s oyklizací. Je s podivem, že aí již reakce probíhá v homogenní či v heterogenní fázi v prostředí organiokýoh rozpouštědel, je kvalitativně její průběh podle chromatografické kontroly téměř shodný. Vedle výchozích látek, tj· kyseliny acetylanthranilové a o-toluidinu, je vždy přítomen transacylaoí vzniklý aoetyltoluidin, kyselina anthranilová /rezultující deaoylaoí/ a produkt pravděpodobně pivního stupně cyklizace, tj· o-toluidid kyseliny acetylanthranilové· Hlavním problémem výroby, kromě výtěžku reakce, je tedy odstranění nežádoucích látek vzniklých při reakci či tuto reakci provážejíoí, jež se dostávají až do konečného produktu a jež lze obtížně odstranit jen se značnými ztrátami· Většina citovanýoh publikaoí uvádí jako reakční prostředí toluen, ve kterém jsou prakticky všechny uvedené látky nerozpustné. Také rozklad pevného produktu reakoe, směsi věeoh komponent, je obtížný·Both the purity of the intermediates and, in particular, the end product are decisive in the quality control of the substances used in the manufacture of the medicaments. Indeed, the closure of the diaphragm skeleton in the course of the reaction is accompanied by a series of side reactions that take place simultaneously with the cyclization. It is surprising that even if the reaction proceeds in a homogeneous or heterogeneous phase in the environment of org and low solvents, its quality is almost identical according to chromatographic control. In addition to the starting materials, ie acetylanthranilic acid and o-toluidine, there is always transacylalo-formed acetyltoluidine, anthranilic acid (resulting in deaoylaloic acid) and probably a product of beer cyclization, ie acetylanthranilic acid o-toluide. that is, the removal of undesirable substances formed in the reaction or accompanying the reaction, which reaches the final product and which is difficult to remove with considerable losses. Also, the decomposition of a solid reakoe product, a mixture of many components, is difficult.
Uvedené nevýhody a nedostatky odstraňuje podle vynálezu způsob čistění 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazólonu-4» připraveného z kyseliny acetylanthranilové a o-toluidinu za cyklizačního působení iosforoxyohloridu, v prostředí toluenu) jeho podstata spočívá v tom, že se po ukončení cyklizační reakce rozkládá reakční směs nejprve methanolem v množství, které se rovná 2/3 množství toluenu a potom acetonem v množství, které je stejné jako množství toluenu, použitého jako reakční prostředí, načež se z této směsi izoluje čistý produkt·According to the invention, the above mentioned disadvantages and drawbacks are eliminated by the method of purification of 2-methyl-3 (2-tolyl) -quinazolone-4 ' prepared from acetylanthranilic acid and o-toluidine under the cyclizing action of phosphorus oxychloride completion of the cyclization reaction decomposes the reaction mixture first with methanol in an amount equal to 2/3 of the amount of toluene and then with acetone in an amount equal to the amount of toluene used as the reaction medium, whereupon the pure product is recovered from this mixture ·
Při provedení způsobu podle vynálezu se uvedená rozpouštědla přidávají k reakční směsi co nejdříve po ukončení cyklizaoe, jakmile teplota poklesne pod teplotu varu methanolu, resp· aoetonu. Za těohto podmínek se vytvoří homogenní prostředí, ze kterého se produkt vylučuje zvolna, nikolivIn carrying out the process according to the invention, said solvents are added to the reaction mixture as soon as possible after the cyclization is complete, as soon as the temperature falls below the boiling point of methanol and acetone. Under these conditions, a homogeneous environment is formed from which the product is slowly released, not
- 3 222 765 ihned, přičemž balaetní látky zůstanou v roztoku. Izoluje ee chromatograficky čistý hydrochlorid 2-methyl-3/2-toIyl/-ohinazolonu, který pro další použití není už třeba čistit, pouze převést na aplikační formu, tj. bázi. Způsob podle vynálezu je proti postupům, které využívají toluenového prostředí výhodný v tom, že získaný produkt nemá analyticky zachytitelné další průvodní nečistoty a že jeho výtěžek je shodný s vysokými výtěžky uváděnými v literatuře.- 3 222 765 immediately, while the balaetics remain in solution. The chromatographically pure 2-methyl-3 (2-tolyl) quinazolone hydrochloride is isolated, which is no longer required for purification, but only converted to the use form, i.e. base. The process according to the invention is advantageous over processes using a toluene medium in that the product obtained has no analytically detectable accompanying impurities and that its yield is identical to the high yields reported in the literature.
Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujícího příkladu provedení.Further details of the process according to the invention can be seen from the following exemplary embodiment.
Ve směsi 300 ml toluenu a 50 ml chloroformu se rozmísí 179,0 g /1 mol/ kyseliny acetylanthranilové. Po přidání 107,0 g /1 mol/ o-toluldinu ae při teplotě do 30 °C vnese 205»O g fosforoxychloridu. Heterogenní směs se potom vyhřívá 3 h na vnitřní teplotu 90 °C, přičemž se z olejovité emulze reakčního prostředí zvolna vylučuje žádaný produkt. Bez dalšího zahřívání se reakční směs rozloží 200 ml methanolu a 300 ml acetonu. Po krátké době se v uvedené směsi rozpouštědel nečistoty kvantitativně rozpustí a po ochlazení se čistý bílý krystalický hydrochlorid 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolonu-4 odsaje a promyje acetonem. Výtěžek 220,0 g, tj. 76,7 # teorie. Produkt je chromatogreficky čistý.Acetylanthranilic acid (179.0 g, 1 mol) was mixed in a mixture of toluene (300 ml) and chloroform (50 ml). After addition of 107.0 g (1 mol) of o-tolulidine and at a temperature of up to 30 ° C, it adds 205 g of phosphorus oxychloride. The heterogeneous mixture is then heated at an internal temperature of 90 ° C for 3 hours, whereby the desired product is slowly precipitated from the oily emulsion of the reaction medium. Without further heating, the reaction mixture was quenched with 200 mL of methanol and 300 mL of acetone. After a short time, the impurity solvent is quantitatively dissolved and, after cooling, the pure white crystalline 2-methyl-3 (2-tolyl) quinazolone-4 hydrochloride is filtered off with suction and washed with acetone. Yield: 220.0 g (76.7%). The product is chromatographically pure.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS551281A CS222765B1 (en) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Method of cleaning the 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolone-4 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS551281A CS222765B1 (en) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Method of cleaning the 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolone-4 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS222765B1 true CS222765B1 (en) | 1983-07-29 |
Family
ID=5400147
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS551281A CS222765B1 (en) | 1981-07-20 | 1981-07-20 | Method of cleaning the 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolone-4 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS222765B1 (en) |
-
1981
- 1981-07-20 CS CS551281A patent/CS222765B1/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3634951B1 (en) | Novel substituted sulfoximine compounds | |
PT1543002E (en) | Preparation of 1h-imidazo 4,5-c | |
DE69426880T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING AMINO ACID ESTERS FROM NUCLEOSIDE ANALOGS | |
HU191301B (en) | Process for preparing 1-/hydroxy-methyl/-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-/1,3/-oxazino- or -thiazino/4,3-a/isoquinoline -derivatives | |
DE69629341T2 (en) | PYRROLOCARBAZOLDERIVATE | |
JPS6169773A (en) | Isoindolinone derivative | |
McKay et al. | STEROIDS: II. REACTION OF AMINES WITH CHOLESTERYL CHLOROFORMATE AND PYROLYSIS OF N-BENZYL CHOLESTERYL CARBAMATE | |
CS222765B1 (en) | Method of cleaning the 2-methyl-3/2-tolyl/-chinazolone-4 | |
DE2640831A1 (en) | 1,5-DIHYDRO-2H-1,4-BENZODIAZEPINE-2-ON DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS | |
SU566521A3 (en) | Method of obtaining lactams | |
JPH0710863B2 (en) | Novel derivative of 4-OH quinolinecarboxylic acid substituted at position 2 with an etherifiable or esterifiable dihydroxy group, a process for its preparation and its use as a medicament | |
JPS6183163A (en) | Antitumoral | |
EP0063359A1 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives and processes for preparing the same | |
CA1297878C (en) | Process for the obtention of the ethyl ester of the apovincaminic acid | |
Wawzonek et al. | Pyrolysis of 1-methyl-2-phenylpiperidine-1-acylimides | |
CN113429424B (en) | Preparation method of [1,2,4] oxadiazino indoline-3-ketone derivative | |
RU2072985C1 (en) | Method of synthesis of pelargonic acid vanilyl amide | |
Kim et al. | Reactions of 4-(2-hydroxyethylamino)-2-phenyl-5-pyrimidinecarboxylic acid with acetic anhydride. Syntheses of 8, 9-dihydro-6. alpha.-methyl-2-phenyl-5H, 6aH-oxazolo [2, 3-b] pyrimido [4, 5-d][1, 3] oxazin-5-one and 8, 9-dihydro-8, 8-dimethyl-2-phenyl-5H-oxazolo [2', 3': 6, 1] pyrido [2, 3-d] pyrimidin-5-one | |
SU417939A3 (en) | ||
DK161077B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 1,7-DIHYDROPYROLE OE3,4-EAA-OE1,4AADIAZEPIN-2 (3H) -ON DERIVATIVES OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS. | |
US4545935A (en) | Amidoalkylation reactions of anilines | |
US3539630A (en) | Acetylated(1-adamantyloxy) alkylamine compounds | |
CA1274828A (en) | Triazolo(1,5-c) pyrimidines as bronchodilating agents | |
US6333414B1 (en) | Process for the synthesis of trisubstituted oxazoles | |
JP2020186182A (en) | Proteolysis targeting compound |