CZ2020144A3 - Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi derivátů 1-[2-(hydroxy-alkyl)fenyl]-3-yl-močoviny, přípravky je obsahující a jejich použití - Google Patents

Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi derivátů 1-[2-(hydroxy-alkyl)fenyl]-3-yl-močoviny, přípravky je obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2020144A3
CZ2020144A3 CZ2020144A CZ2020144A CZ2020144A3 CZ 2020144 A3 CZ2020144 A3 CZ 2020144A3 CZ 2020144 A CZ2020144 A CZ 2020144A CZ 2020144 A CZ2020144 A CZ 2020144A CZ 2020144 A3 CZ2020144 A3 CZ 2020144A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
urea
hydroxy
hydroxymethyl
chloro
Prior art date
Application number
CZ2020144A
Other languages
English (en)
Inventor
Jaroslav NISLER
Jaroslav Mgr Nisler
David Kopečný
David Mgr Kopečný
Lukáš Spíchal
Lukáš Mgr Spíchal
Miroslav Strnad
Miroslav prof. Ing Strnad
Original Assignee
Univerzita Palackého v Olomouci
Univerzita Palackého v Olomouci
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci, Univerzita Palackého v Olomouci filed Critical Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci
Priority to CZ2020144A priority Critical patent/CZ2020144A3/cs
Priority to PCT/CZ2020/050038 priority patent/WO2021185391A1/en
Priority to EP20732479.9A priority patent/EP4121415B1/en
Publication of CZ2020144A3 publication Critical patent/CZ2020144A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/30—Derivatives containing the group >N—CO—N aryl or >N—CS—N—aryl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/36—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< directly attached to at least one heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N2300/00—Combinations or mixtures of active ingredients covered by classes A01N27/00 - A01N65/48 with other active or formulation relevant ingredients, e.g. specific carrier materials or surfactants, covered by classes A01N25/00 - A01N65/48

Abstract

Popisují se substituované deriváty 1-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny obecného vzorce (I), které inhibují jeden z klíčových rostlinných enzymů cytokinin oxidázu/dehydrogenázu (CKX); přičemž R1 je vodík, halogen, methoxy skupina, trifluoromethoxy skupina, methylsulfanylová skupina nebo trifluoromethylsulfanylová skupina, R2 je vodík, halogen, amino skupina, (C1 až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl nebo (C1 až C5)alkylamino skupina, přičemž (C1 až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl nebo (C1 až C5)alkylamino skupina je popřípadě substituovaná hydroxy a/ nebo amino skupinou; a R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vodík nebo halogen, a přičemž platí, že když X je dusík, potom R2 je vodík nebo halogen. Dále se popisuje použití těchto látek v zemědělství jako stimulátorů růstu a vývoje rostlin a antistresových faktorů a přípravků obsahujících tyto deriváty.

Description

Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi derivátů l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny, přípravky je obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných derivátů l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny a přípravků tyto deriváty obsahující, pro použití jako stimulátorů růstu a vývoje rostlin v optimálních a stresových podmínkách.
Dosavadní stav techniky
Rostlinné hormony cytokininy regulují růst a vývoj rostlin. Cytokininy byly hojně testovány v polních podmínkách a bylo prokázáno, že zlepšují vývoj rostlin a zvyšují výnos zemědělsky významných plodin. Pozitivní efekt na oba parametry byl pozorován jak v optimálních, tak i ve stresových podmínkách (přehledně shrnuto v Kopma R. et al., 2016, Bioorg. Med. Chem. 24, 484492).
Cytokinin oxidasa/dehydrogenasa (CKX, EC 1.5.99.12) je enzym, který cytokininy rozkládá ve všech rostlinách. Inhibice tohoto enzymu tedy vede k lepšímu vývoji a vyššímu výnosu různých zemědělsky významných plodin. Např. došlo ke zvýšení odnožování a celkového výnosu u rýže (Ashikari M. et al., 2005, Science 309, 741-745; Yeh S.Y. et al., 2015, Rice (N Y). 8, 36-49). U modelové rostliny hůseníčku thalova (Arabidopsis thaliana) vede inhibice CKX také ke zvýšení násady květů, a následně i lusků což vedlo ke zvýšení celkového výnosu (Bartrina I. et al., 2011, The Plant Cell 23, 69-80). Nagar et al. (2015, Bioscan 10, 67-72) ukázal, že aplikace cytokininu zvýšila výnos obilí u pšeničných odrůd tolerantních k suchu a k suchu citlivých. A to za optimálních podmínek i za podmínek nedostatku vody. Inhibice CKX enzymu vede jednoznačně ke zvýšení obsahu endogenních cytokininů v rostlinách což má pozitivní vliv na jejich vývoj v nepříznivých podmínkách.
Několik skupin sloučenin majících CKX inhibiční aktivitu bylo vyvinuto v minulosti. Patří mezi ně zejména CPPU - 1-(2-chloro-pyridin-4-yl)-3-fenyl-močovina, DCPPU - l-(2,6-dichloropyridin-4-yl)-3-fenyl-močovina a jejich deriváty (Kopečný D. et al., 2010, Biochimie 92, 105262). Tyto látky ovšem mají nízkou inihibiční sílu k enzymu CKX. Z tohoto důvodu, je potřeba poskytnout nové skupiny látek, které by měly vyšší inhibiční sílu k tomuto enzymu. Vývoj nových inhibitorů CKX je požadován a vysoce oceňován agrochemickým průmyslem.
Podstata vynálezu
Zjistili jsme, že deriváty CPPU, DCPPU a jim podobné difenyl močovinové deriváty mají výrazně zvýšenou CKX inhibiční aktivitu, pokud nesou v poloze ortho hydroxymethylovou nebo 2hydroxy-ethylovou skupinu. Některé deriváty nesoucí 2-hydroxy-ethylovou skupinu byly již připravené. Nicméně, tyto deriváty jsou známé pouze pro farmaceutické využití jako látky proti bolesti (JP 2003192659 A 20030709). Žádná z těchto látek nebyla popsána pro použití na rostliny. Tyto látky zvyšují výnos a odolonost rostlin vůči stresům.
Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny obecného vzorce (I),
-1 CZ 2020 - 144 A3
(I) kde nje 1 nebo 2
X je dusík (N) nebo uhlík (C);
Rl je vodík, halogen, methoxy skupina, trifluoromethoxy skupina, methylsulfanylová skupina nebo trifluoromethylsulfanylová skupina;
R2 je vodík, halogen, amino skupina, (Cl až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl, nebo (Cl až C5)alkylamino skupina, přičemž (Cl až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl a (Cl až C5)alkylamino skupina je popřípadě substituovaná hydroxy a/ nebo amino skupinou;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vodík nebo halogen;
přičemž platí, že když X je dusík, potom R2 je vodík nebo halogen;
a přičemž z rozsahu derivátů l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny obecného vzorce (I) jsou vyloučeny l-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[2-(2-hydroxyethyl)-fenyl]-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-methoxyfenyl)-urea, l-(3,5-dichloro-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea.
Generické názvy substituentů mají významy, jak je definováno níže:
alkyl znamená rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu;
(Cl až C5)alkyl znamená rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu o počtu uhlíkových atomů od 1 do 5;
alkenyl znamená rozvětvený nebo lineární uhlovodíkový řetězec s alespoň jednou dvojnou vazbou;
alkynyl znamená rozvětvený nebo lineární uhlovodíkový řetězec s alespoň jednou trojnou vazbou;
halogen je vybrán ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a jod;
hydroxy označuje skupinu -OH;
alkyloxy označuje skupinu -O-alkyl, s výhodou alkyloxy je methyloxy nebo ethyloxy;
- 2 CZ 2020 - 144 A3 trifluoroalkoxy skupina označuje skupinu -O-trifluoroalkyl, s výhodou je to trifluoromethyloxy OCF3;
methylsulfanylová skupina označuje -SCH3;
trifluoromethylsulfanylová skupina označuje -SCF3;
alkylthio skupina označuje -S-alkyl, s výhodou alkylthio je methylthio nebo ethylthio.
Pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují chirální centrum, pak všechny enantiomery, směsi enantiomerů a racemátů spadají do rámce tohoto vynálezu. Předkládaný vynález dále zahrnuje rovněž sloučeniny obecného vzorce (I) ve formě solí s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, amonné soli nebo aminy, jakož i ve formě adičních solí s kyselinami.
Ve výhodném provedení je n=l (hydroxymethyl).
Ve výhodném provedení je R1 vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methoxy skupiny, trifluoromethoxy skupiny, methylsulfanylové skupiny a trifluoromethylsulfanylové skupiny.
Ve výhodném provedení je R2 vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, fluoru, chloru, bromu, amino skupiny, 2-amino-ethylamino skupiny a 2-hydroxyethylamino skupiny.
Ve výhodném provedení jsou R3 a R4 nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor nebo brom, výhodněji R4 je fluor, chlor nebo brom a R3 je vodík.
V jednom výhodném provedení je n = 1, Rlje vybraný ze skupiny sestávající z fluoru, chloru, bromu, methoxy skupiny, trifluoromethoxy skupiny, methylsulfanylové skupiny a trifluoromethylsulfanylové skupiny; R2 je vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, fluoru, chloru, bromu, amino skupiny, 2-amino-ethylamino skupiny, 2-hydroxy-ethylamino skupiny; R3 aR4jsou nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor nebo brom.
V jednom provedení je X dusík, n je 1 a derivát l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny obecného vzorce (I) je vybraný ze skupiny, sestávající z:
Rí je F, R2 je H: l-(2-fluoro-pyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3-fluoro-2 hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-fluoro-pyridin-4-yl)-urea, l-(3-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2fluoro-pyridin-4-yl)-urea, l-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-fluoro-pyridin-4-yl)-urea, 1(5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-fluoro-pyridin-4-yl)-urea, 1 -(5 -chloro-2 -hydroxymethylfenyl)-3-(2-fluoro-pyridin-4-yl)-urea, l-(5-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-fluoro-pyridin-4yl)-urea, l-(3,5-difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-fluoro-pyridin-4-yl)-urea, l-(3,5-dichloro2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-fluoro-pyridin-4-yl)-urea, 1 -(3,5 -dibromo-2 -hydroxymethyl-fenyl)3-(2-fluoro-pyridin-4-yl)-urea,
Rí je F, R2 je F: l-(2,6-difluoro-pyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3-fluoro-2 hydroxymethyl-fenyl)-3-(2,6-difluoro-pyridin-4-yl)-urea, 1-(3-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3(2,6-difluoro-pyridin-4-yl)-urea, l-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2,6-difluoro-pyridin-4yl)-urea, l-(5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2,6-difluoro-pyridin-4-yl)-urea, 1-(5-chloro-2 hydroxymethyl-fenyl)-3-(2,6-difluoro-pyridin-4-yl)-urea, 1-(5-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3(2,6-difluoro-pyridin-4-yl)-urea, l-(3,5-difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2,6-difluoro-pyridin4-yl)-urea, 1-(3,5-dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2,6-difluoro-pyridin-4-yl)-urea, 1-(3,5dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2,6-difluoro-pyridin-4-yl)-urea,
R1 je Cl, R2 je H: l-(2-chloro-pyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(3-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3
-3CZ 2020 - 144 A3 (2-chloro-pyridin-4-yl)-urea, 1-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-chloro-pyridin-4-yl)-urea, l-(2-chloro-pyridin-4-yl)-3-(5 -fluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(5-chloro-2 hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-chloro-pyridin-4-yl)-urea, 1-(5 -bromo-2 -hydroxymethyl-fenyl)-3 -(2chloro-pyridin-4-yl)-urea, 1 -(2-chloro-pyridin-4-yl)-3-(3,5 -difluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)urea, 1-(3,5 -dichloro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-chloro-pyridin-4-yl)-urea, 1-(3,5-dibromo-2hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-chloro-pyridin-4-yl)-urea,
Rl je Cl, R2 je Cl: 1-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(2,6dichloro-pyridin-4-yl)-3-(3 -fluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3-chloro-2-hydroxymethyl fenyl)-3-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-urea, l-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2,6-dichloropyridin-4-yl)-urea, l-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl-3- (5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(5chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-urea, l-(5-bromo-2hydroxymethyl-fenyl)-3-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-urea, l-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-3-(3,5difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3,5-dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2,6-dichloropyridin-4-yl)-urea, 1-(3,5-dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-urea,
Rl je Br, R2 je H: l-(2-bromo-pyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(2-bromopyridin-4-yl)-3-(3 -fluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(2-bromo-pyridin-4-yl)-3-(3-chloro-2 hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-bromo-pyridin-4-yl)-urea, l-(2-bromo-pyridin-4-yl)-3-(5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(2-bromo-pyridin-4-yl)-3(5-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(5-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-bromopyridin-4-yl)-urea, l-(2-bromo-pyridin-4-yl)-3-(3,5-difluoro-2-hydroxy-methyl-fenyl)-urea, 1-(2bromo-pyridin-4-yl)-3-(3,5-dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3,5-dibromo-2 hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-bromo-pyridin-4-yl)-urea,
Rl je OCH3, R2 je H: l-(2-methoxy-pyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-fluoro2 -hydroxymethyl -fenyl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-yl)-urea, 1-(3-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)3-(2-methoxy-pyridin-4-yl)-urea, 1-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-methoxy-pyridin-4yl)-urea, l-(5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-yl)-urea, 1-(5-chloro-2 hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-yl)-urea, 1-(5-bromo-2-hydroxy-methyl-fenyl)-3(2 -methoxy -pyridin-4-yl)-urea, 1-(3,5-difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-methoxy-pyridin-4yl)-urea, l-(3,5-dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-yl)-urea, 1-(3,5dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-yl)-urea,
V jednom provedení je X uhlík, n je 1 a derivát l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny obecného vzorce (I) je vybraný ze skupiny, sestávající z:
Rl je SCF3, R2 je H: l-(2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethylsulfanyl-fenyl)-urea, l-(3fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethylsulfanyl-fenyl)-urea, 1-(3-chloro-2 hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -trifluoromethylsulfanyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-2-hydroxy-methylfenyl)-3-(3-trifluoromethylsulfanyl-fenyl)-urea, 1 -(5 -fluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3trifluoromethylsulfanyl-fenyl)-urea, 1 -(5 -chloro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-3-(3 -trifluoromethylsulfanyl-fenyl)-urea, l-(5-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethyl-sulfanylfenyl)-urea, l-(3,5-difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethylsulfanyl-fenyl)-urea, 1(3,5 -dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -trifluoromethylsulfanyl-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -dibromo2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethylsulfanyl-fenyl)-urea,
Rl je SCH3, R2 je Η: 1-(2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-methylsulfanyl-fenyl)-urea, 1-(3-fluoro-2 hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -methylsulfanyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 (3-methylsulfanyl-fenyl)-urea, l-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-methylsulfanyl-fenyl)urea, l-(5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-methylsulfanyl-fenyl)-urea, 1-(5-chloro-2 hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -methylsulfanyl-fenyl)-urea, 1 -(5 -bromo-2 -hydroxy-methyl-fenyl)-3 (3 -methylsulfanyl-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -methylsulfanyl fenyl)-urea, l-(3,5-dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-methylsulfanyl-fenyl)-urea, 1-(3,5dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-methylsulfanyl-fenyl)-urea,
-4CZ 2020 - 144 A3
RI je OCF3, R2 je H: l-(2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-(3-fluoro2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(3 -chloro-2 -hydroxymethyl -fenyl)3 -(3 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -trifluoro-methoxyfenyl)-urea, l-(5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-(5-chloro2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1-(5 -bromo-2 -hydroxymethyl -fenyl)3 -(3 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -difluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -trifluoromethoxyfenyl)-urea, 1 -(3,5 -dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea,
RI je OCF3, R2 je F: l-(3-fluoro-5-trifluoromethoxy-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1(3 -fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -fluoro-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(3 -chloro-2hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -fluoro-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -fluoro-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(5 -fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 (3 -fluoro-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(5 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -fluoro-5 trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(5 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -fluoro-5 trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -fluoro-5 trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -fluoro-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -fluoro-5 -trifluoromethoxyfenyl)-urea,
RI je OCF3, R2 je Cl: l-(3-chloro-5-trifluoromethoxy-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1(3 -chloro-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-3 -(3 -fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -chloro-2hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -chloro-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-chloro-5-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-(5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)3 -(3 -chloro-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(5 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -chloro-5 trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(5 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -chloro-5 trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -chloro-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1-(3,5 -dichloro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-3-(3 -chloro-5 -trifluoromethoxyfenyl)-urea, 1 -(3,5 -dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -chloro-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea,
RI je OCF3, R2 je Br: l-(3-bromo-5-trifluoromethoxy-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1(3 -bromo-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-3 -(3 -fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-5 trifluoromethoxy-fenyl)-3 -(3 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -bromo-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-5 -trifluoromethoxyfenyl)-3 -(5 -fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-3 -(5chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(5 -bromo-2 -hydroxymethyl-fenyl)-3-(3 -bromo-5 trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-(3-bromo-5-trifluoromethoxy-fenyl)-3-(3,5-difluoro-2hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-bromo-5-trifluoromethoxy-fenyl)-3-(3,5-dichloro-2hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3,5-dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-bromo-5trifluoromethoxy-fenyl)-urea,
RI je OCF3, R2 je NHetOH: l-[3-(2-hydroxy-ethylamino)-5-trifluoromethoxy-fenyl]-3-(2hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-[3-(2-hydroxy-ethylamino)-5trifluoromethoxy-fenyl]-urea, l-(3-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-[3-(2-hydroxy-ethylamino)5 -trifluoromethoxy-fenyl] -urea, 1 -(3 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2-hydroxyethylamino)-5 -trifluoromethoxy-fenyl] -urea, 1 -(5 -fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2hydroxy-ethylamino)-5-trifluoromethoxy-fenyl]-urea, l-(5-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-[3(2 -hydroxy-ethylamino)-5 -trifluoromethoxy-fenyl] -urea, 1 -(5 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 [3-(2-hydroxy-ethylamino)-5-trifluoromethoxy-fenyl]-urea, 1-(3,5-difluoro-2 -hydroxymethylfenyl)-3 -[3 -(2-hydroxy-ethylamino)-5 -trifluoromethoxy-fenyl] -urea, 1 -(3,5-dichloro-2hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2-hydroxy-ethylamino)-5 -trifluoromethoxy-fenyl] -urea, 1-(3,5dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-[3-(2-hydroxy-ethylamino)-5-trifluoromethoxy-fenyl]-urea,
-5CZ 2020 - 144 A3
Rl je OCF3, R2 je NHetNH2: l-[3-(2-amino-ethylamino)-5-trifluoromethoxy-fenyl]-3-(2hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-[3-(2-amino-ethylamino)-5trifluoromethoxy-fenyl] -urea, 1 -(3 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2-amino-ethylamino)-5 trifluoromethoxy-fenyl] -urea, 1 -(3 -bromo-2 -hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2-amino-ethylamino)-5 trifluoromethoxy-fenyl] -urea, 1 -(5 -fluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2-amino-ethylamino)-5 trifluoromethoxy-fenyl] -urea, 1 -(5 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2-amino-ethylamino)-5 trifluoromethoxy-fenyl] -urea, 1 -(5 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2-amino-ethylamino)-5 trifluoromethoxy-fenyl]-urea, 1-(3,5-difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-[3-(2-aminoethylamino)-5 -trifluoromethoxy-fenyl] -urea, 1 -(3,5 -dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2amino-ethylamino)-5 -trifluoromethoxy-fenyl] -urea, 1 -(3,5 -dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 [3-(2-amino-ethylamino)-5-trifluoromethoxy-fenyl]-urea,
Rl je OCH3, R2 je H: l-(2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-methoxy-fenyl)-urea, 1-(3-fluoro-2hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -methoxy-fenyl)-urea, 1 -(3 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 methoxy-fenyl)-urea, l-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-methoxy-fenyl)-urea, l-(5-fluoro2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -methoxy-fenyl)-urea, 1 -(5 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 methoxy-fenyl)-urea, 1 -(5 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -methoxy-fenyl)-urea, 1-(3,5difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-methoxy-fenyl)-urea, 1-(3,5-dichloro-2-hydroxymethylfenyl)-3 -(3 -methoxy-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -methoxy-fenyl)urea,
Rl je OCH3, R2 je F: l-(3-fluoro-5-methoxy-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-fluoro2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-fluoro-5-methoxy-fenyl)-urea, 1-(3-chloro-2-hydroxymethyl fenyl)-3 -(3 -fluoro-5 -methoxy-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -fluoro-5 methoxy-fenyl)-urea, l-(5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-fluoro-5-methoxy-fenyl)-urea, 1(5 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -fluoro-5 -methoxy-fenyl)-urea, 1 -(5 -bromo-2hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -fluoro-5 -methoxy-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -difluoro-2 -hydroxymethyl fenyl)-3-(3-fluoro-5-methoxy-fenyl)-urea, 1-(3,5 -dichloro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-3-(3 -fluoro-5 methoxy-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -fluoro-5 -methoxy-fenyl)urea,
Rl je OCH3, R2 je Cl: l-(3-chloro-5-methoxy-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3chloro-5 -methoxy-fenyl)-3 -(3 -fluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -chloro-2hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -chloro-5 -methoxy-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-2 -hydroxymethyl -fenyl)3 -(3 -chloro-5 -methoxy-fenyl)-urea, 1 -(5 -fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -chloro-5 -methoxyfenyl)-urea, 1 -(5 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -chloro-5 -methoxy-fenyl)-urea, 1 -(5 -bromo2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-chloro-5-methoxy-fenyl)-urea, 1-(3,5-difluoro-2-hydroxymethyl fenyl)-3-(3-chloro-5-methoxy-fenyl)-urea, 1-(3,5-dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-chloro5 -methoxy-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -chloro-5 -methoxy-fenyl)urea,
Rl je OCH3, R2 je Br: l-(3-bromo-5-methoxy-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3bromo-5-methoxy-fenyl)-3-(3-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3 -bromo-5 -methoxyfenyl)-3 -(3 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3bromo-5 -methoxy-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-5 -methoxy-fenyl)-3 -(5 -fluoro-2-hydroxymethyl fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-5 -methoxy-fenyl)-3 -(5 -chloro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(5 bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -bromo-5 -methoxy-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-5 -methoxyfenyl)-3 -(3,5 -difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-5 -methoxy-fenyl)-3 -(3,5dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -bromo-5 methoxy-fenyl)-urea,
Rl je OCH3, R2 je NHetOH: l-[3-(2-hydroxy-ethylamino)-5-methoxy-fenyl]-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, methoxy-fenyl] -urea, methoxy-fenyl] -urea,
-(3 -fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2-hydroxy-ethylamino)-5 l-(3-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-[3-(2-hydroxy-ethylamino)-51-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-[3-(2-hydroxy-ethylamino)-5-6CZ 2020 - 144 A3 methoxy-fenyl] -urea, methoxy-fenyl] -urea, methoxy-fenyl] -urea, methoxy-fenyl] -urea, methoxy-fenyl] -urea, methoxy-fenyl] -urea, methoxy-fenyl] -urea,
-(5 -fluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2 -hydroxy-ethylamino)-5 l-(5-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-[3-(2-hydroxy-ethylamino)-5l-(5-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-[3-(2-hydroxy-ethylamino)-51 -(3,5 -difluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-3-[3-(2-hydroxy-ethylamino)-5 1 -(3,5 -dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2-hydroxy-ethylamino)-5 1 -(3,5 -dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2-hydroxy-ethylamino)-5 Rl je OCH3, R2 je NHetNH2: l-[3-(2-amino-ethylamino)-5-methoxy-fenyl]-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-[3-(2-amino-ethylamino)-5-methoxyfenyl]-urea, l-(3-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-[3-(2-amino-ethylamino)-5-methoxy-fenyl]urea, l-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-[3-(2-amino-ethylamino)-5-methoxy-fenyl]-urea, 1(5 -fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2-amino-ethylamino)-5 -methoxy-fenyl] -urea, 1 -(5 chloro-2 -hydroxymethyl -fenyl)-3-[3-(2-amino-ethylamino)-5-methoxy-fenyl]-urea, l-(5-bromo
2-hydroxymethyl-fenyl)-3-[3-(2-amino-ethylamino)-5-methoxy-fenyl]-urea, hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2-amino-ethylamino)-5 -methoxy-fenyl] -urea, hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2-amino-ethylamino)-5 -methoxy-fenyl] -urea, hydroxymethyl-fenyl)-3 -[3 -(2-amino-ethylamino)-5 -methoxy-fenyl] -urea,
1-(3,5 -difluoro-2 l-(3,5-dichloro-21 -(3,5 -dibromo-2 Rl je Br, R2 je H: l-(3-bromo-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3-bromo-fenyl)-3-(3fluoro-2 -hydroxymethyl -fenyl)-urea, l-(3-bromo-fenyl)-3-(3-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)urea, l-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-bromo-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-fenyl)-3 -(5fluoro-2 -hydroxymethyl -fenyl)-urea, l-(3-bromo-fenyl)-3-(5-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)urea, l-(5-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-bromo-fenyl)-urea, l-(3-bromo-fenyl)-3-(3,5difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-fenyl)-3-(3,5 -dichloro-2 -hydroxymethyl fenyl)-urea, 1 -(3,5 -dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -bromo-fenyl)-urea,
Rl je Br, R2 je F: l-(3-bromo-5-fluoro-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-bromo-5fluoro-fenyl)-3-(3-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3 -bromo-5 -fluoro-fenyl)-3-(3 -chloro2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-5 -fluoro-fenyl)-3 -(3 -bromo-2 -hydroxymethyl-fenyl)urea, l-(3-bromo-5-fluoro-fenyl)-3-(5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3-bromo-5-fluorofenyl)-3 -(5 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-5 -fluoro-fenyl)-3 -(5 -bromo-2hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3 -bromo-5 -fluoro-fenyl)-3-(3,5 -difluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)urea, l-(3-bromo-5-fluoro-fenyl)-3-(3,5-dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-bromo-5fluoro-fenyl)-3-(3,5-dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea,
Rl je Br, R2 je Cl: l-(3-bromo-5-chloro-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-bromo-5chloro-fenyl)-3-(3-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-bromo-5-chloro-fenyl)-3-(3-chloro2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-5 -chloro-fenyl)-3 -(3 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)urea, l-(3-bromo-5-chloro-fenyl)-3-(5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3-bromo-5-chlorofenyl)-3 -(5 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-5 -chloro-fenyl)-3 -(5 -bromo-2hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3-bromo-5-chloro-fenyl)-3-(3,5-difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)urea, l-(3-bromo-5-chloro-fenyl)-3-(3,5-dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-bromo-5chloro-fenyl)-3-(3,5-dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea,
Rl je Br, R2 je Br: l-(3,5-dibromo-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3,5-dibromofenyl)-3-(3-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3,5-dibromo-fenyl)-3-(3-chloro-2hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3,5-dibromo-fenyl)-3-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1(3,5 -dibromo-fenyl)-3 -(5 -fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -dibromo-fenyl)-3 -(5chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3,5 -dibromo-fenyl)-3-(5 -bromo-2 -hydroxymethyl fenyl)-urea, 1 -(3,5 -dibromo-fenyl)-3 -(3,5 -difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -dibromofenyl)-3-(3,5-dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3,5-dibromo-fenyl)-3-(3,5-dibromo-2hydroxymethyl-fenyl)-urea,
-7 CZ 2020 - 144 A3
RI je Br, R2 je NHetOH: l-[3-bromo-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-(2-hydroxymethyl fenyl)-urea, l-[3-bromo-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-(3-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)urea, 1 -[3 -bromo-5 -(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl] -3 -(3 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 [3 -bromo-5 -(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl] -3 -(3 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -[3bromo-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-(5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-[3-bromo
5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-(5-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, hydroxy-ethylamino) -fenyl] -3 -(5 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, hydroxy-ethylamino) -fenyl] -3 -(3,5 -difluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, hydroxy-ethylamino)-fenyl] -3 -(3,5 -dichloro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, hydroxy-ethylamino)-fenyl] -3 -(3,5 -dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-[3-bromo-5-(2l-[3-bromo-5-(2l-[3-bromo-5-(2l-[3-bromo-5-(2R1 je Br, R2 je NHetNH2: l-[3-bromo-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-(2-hydroxymethylfenyl)-urea, l-[3-bromo-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-(3-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl) urea, l-[3-bromo-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-(3-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-[3 bromo-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-[3-bromo-5(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-(5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, ethylamino)-fenyl] -3 -(5 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, ethylamino)-fenyl] -3 -(5 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, ethylamino)-fenyl] -3 -(3,5 -difluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, ethylamino)-fenyl] -3 -(3,5 -dichloro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, ethylamino)-fenyl] -3 -(3,5 -dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-[3-bromo-5-(2-aminol-[3-bromo-5-(2-aminol-[3-bromo-5-(2-aminol-[3-bromo-5-(2-amino1 -[3 -bromo-5 -(2-aminoR1 je Cl, R2 je H: l-(3-chloro-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-chloro-fenyl)-3-(3fluoro-2 -hydroxymethyl -fenyl)-urea, l-(3-chloro-fenyl)-3-(3-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)urea, l-(3-chloro-fenyl)-3-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-chloro-fenyl)-3-(5fluoro-2 -hydroxymethyl -fenyl)-urea, l-(3-chloro-fenyl)-3-(5-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)urea, l-(3-chloro-fenyl)-3-(5-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-chloro-fenyl)-3-(3,5difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -chloro-fenyl)-3-(3,5 -dichloro-2 -hydroxymethyl fenyl)-urea, 1-(3-chloro-fenyl)-3-(3,5-dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea,
RI je Cl, R2 je F: l-(3-chloro-5-fluoro-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3-chloro-5 fluoro-fenyl)-3-(3-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3-chloro-5-fluoro-fenyl)-3-(3-chloro2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -chloro-5 -fluoro-fenyl)-3 -(3 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)urea, l-(3-chloro-5-fluoro-fenyl)-3-(5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3-chloro-5-fluorofenyl)-3-(5-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-chloro-5-fluoro-fenyl)-3-(5-bromo-2hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3 -chloro-5 -fluoro-fenyl)-3-(3,5 -difluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)urea, l-(3-chloro-5-fluoro-fenyl)-3-(3,5-dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3-chloro-5 fluoro-fenyl)-3-(3,5-dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea,
RI je Cl, R2 je Cl: 1-(3,5-dichloro-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3,5-dichlorofenyl)-3-(3-fluoro-2 -hydroxymethyl -fenyl)-urea, l-(3,5-dichloro-fenyl)-3-(3-chloro-2hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3,5-dichloro-fenyl)-3-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1(3,5-dichloro-fenyl)-3-(5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3,5-dichloro-fenyl)-3-(5chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3,5-dichloro-fenyl)-3-(5-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)urea, 1 -(3,5 -dichloro-fenyl)-3 -(3,5 -difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -dichloro-fenyl)3 -(3,5 -dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -dichloro-fenyl)-3 -(3,5 -dibromo-2 hydroxymethyl-fenyl)-urea,
RI je Cl, R2 je NHetOH: l-[3-chloro-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-(2-hydroxymethylfenyl)-urea, l-[3-chloro-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-(3-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)urea, 1 -[3 -chloro-5 -(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl] -3 -(3 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 [3 -chloro-5 -(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl] -3 -(3 -bromo-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -[3chloro-5 -(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl] -3 -(5 -fluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -[3 -chloro-5 (2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-(5-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-[3-chloro-5-(2hydroxy-ethylamino)-fenyl] -3 -(5 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -[3 -chloro-5 -(2-8CZ 2020 - 144 A3 hydroxy-ethylamino)-fenyl] -3 -(3,5 -difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, hydroxy-ethylamino)-fenyl] -3 -(3,5 -dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, hydroxy-ethylamino)-fenyl] -3 -(3,5 -dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-[3-chloro-5-(2l-[3-chloro-5-(2R1 je Cl, R2 je NHetNH2: l-[3-chloro-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-(2-hydroxymethylfenyl)-urea, l-[3-chloro-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-(3-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl) urea, l-[3-chloro-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-(3-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-[3 chloro-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-[3-chloro-5(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-(5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, ethylamino)-fenyl] -3 -(5 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, ethylamino)-fenyl] -3 -(5 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, ethylamino)-fenyl] -3 -(3,5 -difluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, ethylamino)-fenyl] -3 -(3,5 -dichloro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, ethylamino)-fenyl] -3 -(3,5 -dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea,
1-[3-chloro-5-(2-aminol-[3-chloro-5-(2-amino1 -[3 -chloro-5 -(2-amino1-[3-chloro-5-(2-amino1 -[3 -chloro-5 -(2-aminoR1 je F, R2 je H: l-(3-fluoro-fenyl) -3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3-fluoro-2hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-fluoro-fenyl)-urea, 1-(3-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-fluorofenyl)-urea, l-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-fluoro-fenyl)-urea, 1-(5-fluoro-2hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-fluoro-fenyl)-urea, 1-(5-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-fluorofenyl)-urea, l-(5-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-fluoro-fenyl)-urea, l-(3,5-difluoro-2hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-fluoro-fenyl)-urea, 1-(3,5-dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl) -3-(3fluoro-fenyl)-urea, l-(3,5-dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-fluoro-fenyl)-urea,
Rl je F, R2 je F: 1-(3,5-difluoro-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-fluoro-2hydroxymethyl-fenyl)-3-(3,5-difluoro-fenyl)-urea, 1-(3-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3,5difluoro-fenyl)-urea, l-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3,5-difluoro-fenyl)-urea, 1-(5fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3,5-difluoro-fenyl)-urea, l-(5-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)3 -(3,5 -difluoro-fenyl)-urea, 1 -(5 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3,5 -difluoro-fenyl)-urea, 1 (3,5 -difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3,5 -difluoro-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -dichloro-2hydroxymethyl-fenyl)-3-(3,5-difluoro-fenyl)-urea, 1 -(3,5 -dibromo-2 -hydroxymethyl -fenyl)-3(3,5 -difluoro -fenyl)-urea,
Rl je F, R2 je NHetOH: l-[3-fluoro-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-(2-hydroxymethylfenyl)-urea, l-[3-fluoro-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-(3-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)urea, 1 -[3 -fluoro-5 -(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl] -3 -(3 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 [3 -fluoro-5 -(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl] -3 -(3 -bromo-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -[3fluoro-5 -(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl] -3 -(5 -fluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -[3 -fluoro-5 (2-hydroxy-ethylamino)-fenyl] -3 -(5 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -[3 -fluoro-5 -(2hydroxy-ethylamino) -fenyl] -3 -(5 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -[3 -fluoro-5 -(2-hydroxyethy lamino)-fenyl] -3 -(3,5 -difluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -[3 -fluoro-5 -(2-hydroxyethy lamino)-fenyl] -3 -(3,5 -dichloro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -[3 -fluoro-5 -(2-hydroxyethy lamino)-fenyl] -3 -(3,5 -dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea,
Rl je F, R2 je NHetNH2: l-[3-fluoro-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-(2-hydroxymethyl-fenyl) urea, l-[3-fluoro-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-(3-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-[3 fluoro-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-(3-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-[3-fluoro-5(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-(3-bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-[3-fluoro-5-(2-aminoethylamino)-fenyl] -3 -(5 -fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, ethylamino)-fenyl] -3 -(5 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, ethylamino)-fenyl] -3 -(5 -bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, ethylamino)-fenyl] -3 -(3,5 -difluoro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, ethylamino)-fenyl] -3 -(3,5 -dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, ethylamino)-fenyl] -3 -(3,5 -dibromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-urea.
-[3 -fluoro-5 -(2-amino1 -[3 -fluoro-5 -(2-amino1 -[3 -fluoro-5 -(2-amino1 -[3 -fluoro-5 -(2-amino1 -[3 -fluoro-5 -(2-amino-9CZ 2020 - 144 A3
V jednom provedení je X dusík, n je 2 a derivát l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny obecného vzorce (I) je vybraný ze skupiny, sestávající z:
R1 je F, R2 je H: l-(2-fluoro-pyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[3-chloro-2-(2hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(2-fluoro-pyridin-4-yl)-urea, l-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3(2-fluoro-pyridin-4-yl)-urea, l-[5-fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(2-fluoro-pyridin-4-yl)urea, l-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(2-fluoro-pyridin-4-yl)-urea,
R1 je F, R2 je F: l-(2,6-difluoro-pyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[3-chloro-2(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(2,6-difluoro-pyridin-4-yl)-urea, l-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-3-(2,6-difluoro-pyridin-4-yl)-urea, l-[5-fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(2,6-difluoropyridin-4-yl)-urea, l-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(2,6-difluoro-pyridin-4-yl)-urea,
R1 je Cl, R2 je H: l-(2-chloro-pyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[3-chloro-2(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(2-chloro-pyridin-4-yl)-urea, l-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]3-(2-chloro-pyridin-4-yl)-urea, l-(2-chloro-pyridin-4-yl)-3-[5-fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]urea, l-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(2-chloro-pyridin-4-yl)-urea,
R1 je Cl, R2 je Cl: l-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-urea, 1[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-urea, l-[5-fluoro-2-(2hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-urea, l-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-3-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-urea,
R1 je Br, R2 je H: l-(2-bromo-pyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(2-bromopyridin-4-yl)-3-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(2-bromo-pyridin-4-yl)-3-[5-chloro2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(2-bromo-pyridin-4-yl)-3-[5-fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-urea, l-(2-bromo-pyridin-4-yl)-3-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea,
R1 je OCH3, R2 je H: l-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(2-methoxy-pyridin-4-yl)-urea, l-[3chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(2-methoxy-pyridin-4-yl)-urea, l-[5-chloro-2-(2-hydroxyethyl)-fenyl]-3-(2-methoxy-pyridin-4-yl)-urea, l-[5-fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(2methoxy-pyridin-4-yl)-urea, l-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(2-methoxy-pyridin-4yl)-urea,
V jednom provedení je X uhlík, n je 2 a derivát l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny obecného vzorce (I) je vybraný ze skupiny, sestávající z:
R1 je SCF3, R2 je H: l-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-trifluoromethylsulfanyl-fenyl)-urea, 1[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-trifluoromethylsulfanyl-fenyl)-urea, l-[5-chloro-2-(2hydroxy-ethylj-fenyl] -3 -(3 -trifluoromethylsulfanyl-fenyl)-urea, 1 -[5 -fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-3-(3-trifluoromethylsulfanyl-fenyl)-urea, l-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3trifluoromethylsulfanyl -fenyl) -urea,
R1 je SCH3, R2 je H: l-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-methylsulfanyl-fenyl)-urea, l-[3-chloro2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-methylsulfanyl-fenyl)-urea, l-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl] -3 -(3 -methylsulfanyl-fenyl)-urea, 1 -[5 -fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -3 -(3 methylsulfanyl-fenyl)-urea, l-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-methylsulfanylfenyl)-urea,
R1 je OCF3, R2 je H: l-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-[5-fluoro-2-(2hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl] -3 -(3 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea,
-10CZ 2020 - 144 A3
Rl je OCF3, R2 je F: l-(3-fluoro-5-trifluoromethoxy-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-fluoro-5-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-[5-chloro2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-fluoro-5-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-[5-fluoro-2-(2-hydroxyethyl)-fenyl]-3-(3-fluoro-5-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl] -3-(3 -fluoro -5 -trifluoromethoxy-fenyl) -urea,
Rl je OCF3, R2 je Cl: l-(3-chloro-5-trifluoromethoxy-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-chloro-5-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-[5-chloro2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -3 -(3 -chloro-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(3 -chloro-5 trifluoromethoxy-fenyl)-3-[5-fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[3,5-dichloro-2-(2hydroxy-ethyl)-fenyl] -3 -(3 -chloro-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea,
Rl je OCF3, R2 je Br: l-(3-bromo-5-trifluoromethoxy-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, 1 -(3 -bromo-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-3 -[3 -chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -urea, 1 -(3 -bromo5-trifluoromethoxy-fenyl)-3-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3-bromo-5trifluoromethoxy-fenyl)-3 -[5 -fluoro-2-(2 -hydroxy-ethyl) -fenyl] -urea, 1 -(3 -bromo-5 trifluoromethoxy-fenyl)-3-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea,
Rl je OCF3, R2 je NHetOH: l-[3-(2-hydroxy-ethylamino)-5-trifluoromethoxy-fenyl]-3-[2-(2hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-[3-(2-hydroxy-ethylamino)5-trifluoromethoxy-fenyl]-urea, l-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-[3-(2-hydroxyethylamino)-5-trifluoromethoxy-fenyl]-urea, l-[5-fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-[3-(2hydroxy-ethylamino)-5-trifluoromethoxy-fenyl]-urea, l-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-3-[3-(2-hydroxy-ethylamino)-5-trifluoromethoxy-fenyl]-urea,
Rl je OCF3, R2 je NHetNH2: l-[3-(2-amino-ethylamino)-5-trifluoromethoxy-fenyl]-3-[2-(2hydroxy-ethyl)-fenyl-urea, l-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-[3-(2-amino-ethylamino)-5trifluoromethoxy-fenyl]-urea, l-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-[3-(2-amino-ethylamino)5 -trifluoromethoxy-fenyl] -urea, 1 -[5 -fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -3 -[3 -(2-aminoethylamino)-5 -trifluoromethoxy-fenyl] -urea, 1 -[3,5 -dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -3 -[3 -(2amino-ethylamino)-5-trifluoromethoxy-fenyl]-urea,
Rl je OCH3, R2 je H: l-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-methoxy-fenyl)-urea, l-[5chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-methoxy-fenyl)-urea, l-[5-fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl] -3-(3 -methoxy-fenyl)-urea, 1 - [3,5 -dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl) -fenyl] -3-(3 -methoxyfenyl)-urea,
Rl je OCH3, R2 je F: l-(3-fluoro-5-methoxy-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[3chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-fluoro-5-methoxy-fenyl)-urea, l-[5-chloro-2-(2-hydroxyethyl)-fenyl] -3 -(3 -fluoro-5 -methoxy-fenyl)-urea, 1 -[5 -fluoro-2-(2 -hydroxy-ethyl) -fenyl] -3-(3fluoro-5 -methoxy-fenyl)-urea, 1 -[3,5 -dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -3 -(3 -fluoro-5 methoxy-fenyl)-urea,
Rl je OCH3, R2 je Cl: l-(3-chloro-5-methoxy-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[3chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-chloro-5-methoxy-fenyl)-urea, l-[5-chloro-2-(2-hydroxyethyl)-fenyl] -3 -(3 -chloro-5 -methoxy-fenyl)-urea, 1 -(3 -chloro-5 -methoxy-fenyl)-3 -[5 -fluoro-2-(2hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-chloro-5-methoxyfenyl)-urea,
Rl je OCH3, R2 je Br: l-(3-bromo-5-methoxy-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, 1-(3bromo-5-methoxy-fenyl)-3-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, 1 -(3 -bromo-5 -methoxyfenyl)-3 -[5 -chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -urea, 1 -(3 -bromo-5 -methoxy-fenyl)-3 -[5 -fluoro-2 (2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -urea, 1 -(3 -bromo-5 -methoxy-fenyl)-3 -[3,5 -dichloro-2-(2-hydroxyethyl) -fenyl] -urea,
-11 CZ 2020 - 144 A3
RI je OCH3, R2 je NHetOH: l-[3-(2-hydroxy-ethylamino)-5-methoxy-fenyl]-3- [2-(2-hydroxyethyl)-fenyl]-urea,l-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-[3-(2-hydroxy-ethylamino)-5methoxy-fenyl] -urea, 1 -[5 -chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -3 -[3 -(2-hydroxy-ethylamino)-5 methoxy-fenyl] -urea, 1 -[5 -fluoro-2-(2 -hydroxy-ethyl) -fenyl] -3 -[3 -(2-hydroxy-ethylamino)-5 methoxy-fenyl] -urea, 1 -[3,5 -dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -3 -[3 -(2-hydroxy-ethylamino)-5 methoxy-fenyl] -urea,
RI je OCH3, R2 je NHetNH2: l-[3-(2-amino-ethylamino)-5-methoxy-fenyl]-3-[2-(2-hydroxyethyl)-fenyl-urea, l-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-[3-(2-amino-ethylamino)-5-methoxyfenyl]-urea, l-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-[3-(2-amino-ethylamino)-5-methoxyfenyl] -urea, 1 -[5 -fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -3 -[3 -(2-amino-ethylamino)-5 -methoxyfenyl]-urea, l-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-[3-(2-amino-ethylamino)-5-methoxyfenyl]-urea,
RI je Br, R2 je H: l-(3-bromo-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3-bromo-fenyl)-3[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3-bromo-fenyl)-3-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl] -urea, 1 -(3 -bromo-fenyl)-3 -[5 -fluoro-2-(2 -hydroxy-ethyl) -fenyl] -urea, 1 -(3 -bromo-fenyl)-3 [3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea,
RI je Br, R2 je F: l-(3-bromo-5-fluoro-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3-bromo-5fluoro-fenyl)-3-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3-bromo-5-fhioro-fenyl)-3-[5chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3-bromo-5-fluoro-fenyl)-3-[5-fluoro-2-(2-hydroxyethyl)-fenyl]-urea, l-(3-bromo-5-fluoro-fenyl)-3-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea,
RI je Br, R2 je Cl: l-(3-bromo-5-chloro-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3-bromo5 -chloro-fenyl)-3 -[3 -chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -urea, 1 -(3 -bromo-5 -chloro-fenyl)-3 -[5 chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3-bromo-5-chloro-fenyl)-3-[5-fluoro-2-(2-hydroxyethyl)-fenyl]-urea, l-(3-bromo-5-chloro-fenyl)-3-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea,
RI je Br, R2 je Br: l-(3,5-dibromo-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, 1-(3,5-dibromofenyl)-3-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, 1-(3,5-dibromo-fenyl)-3-[5-chloro-2-(2 hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3,5-dibromo-fenyl)-3-[5-fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3,5-dibromo-fenyl)-3-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea,
RI je Br, R2 je NHetOH: l-[3-bromo-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-urea, l-[3-bromo-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-urea, l-[3-bromo-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-urea, l-[3-bromo-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-[5-fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-urea, l-[3-bromo-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-urea,
RI je Br, R2 je NHetNH2: l-[3-bromo-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-urea, l-[3-bromo-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]urea, l-[3-bromo-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, 1[3 -bromo-5 -(2-amino-ethylamino)-fenyl] -3 -[5 -fluoro-2-(2 -hydroxy-ethyl) -fenyl] -urea, 1 -[3bromo-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea,
RI je Cl, R2 je H: l-(3-chloro-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3-chloro-fenyl)-3-[3chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3-chloro-fenyl)-3-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-urea, l-(3-chloro-fenyl)-3-[5-fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3-chloro-fenyl)-3[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea,
Rí je Cl, R2 je F: l-(3-chloro-5-fluoro-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, 1-(3-chloro-5 fluoro-fenyl)-3-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3-chloro-5-fluoro-fenyl)-3-[5
-12 CZ 2020 - 144 A3 chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3-chloro-5-fluoro-fenyl)-3-[5-fluoro-2-(2-hydroxyethyl)-fenyl] -urea, 1 -(3 -chloro-5 -fluoro-fenyl)-3 -[3,5 -dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -urea,
RI je Cl, R2 je Cl: 1-(3,5-dichloro-fenyl)-3-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, 1-(3,5dichloro-fenyl)-3-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, 1-(3,5-dichloro-fenyl)-3-[5-fluoro2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, 1-(3,5-dichloro-fenyl)-3-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-urea,
RI je Cl, R2 je NHetOH: l-[3-chloro-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-urea, l-[3-chloro-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-urea, l-[3-chloro-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-urea, l-[3-chloro-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-[5-fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]urea, l-[3-chloro-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]urea,
RI je Cl, R2 je NHetNH2: l-[3-chloro-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-urea, l-[3-chloro-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]urea, l-[3-chloro-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, 1[3 -chloro-5 -(2-amino-ethylamino)-fenyl] -3 -[5 -fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -urea, 1 -[3chloro-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea,
RI je F, R2 je H: l-(3-fluoro-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[3-chloro-2-(2hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-fluoro-fenyl)-urea, l-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3fluoro-fenyl)-urea, l-[5-fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-fluoro-fenyl)—urea, l-[3,5dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]- 3-(3-fluoro-fenyl)-urea,
RI je F, R2 je F: 1-(3,5-difluoro-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[3-chloro-2-(2hydroxy-ethyl)-fenyl] -3 -(3,5 -difluoro-fenyl)-urea, 1 -[5 -chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -3-(3,5difluoro-fenyl)-urea, l-[5-fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3,5-difluoro-fenyl)-urea, l-[3,5dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3,5-difluoro-fenyl)-urea,
RI je F, R2 je NHetOH: l-[3-fluoro-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-urea, l-[3-fluoro-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-[3-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]urea, l-[3-fluoro-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[3-fluoro-5-(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl]-3-[5-fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[3fluoro-5 -(2-hydroxy-ethylamino)-fenyl] -3 -[3,5 -dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -urea,
RI je F, R2 je NHetNH2: l-[3-fluoro-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -urea, 1 -[3 -fluoro-5 -(2-amino-ethylamino)-fenyl] -3 -[3 -chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] urea, l-[3-fluoro-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-[5-chloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, 1[3 -fluoro-5 -(2-amino-ethylamino)-fenyl] -3 -[5 -fluoro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -urea, 1 - [3 fluoro-5-(2-amino-ethylamino)-fenyl]-3-[3,5-dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea.
V nej výhodnějším provedení je látka obecného vzorce (I) vybraná ze skupiny sestávající z:
l-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(5 -chloro-2 -hydroxymethyl fenyl)-3-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-urea, l-(2-methoxy-pyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)-urea, 1 -(5 -chloro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-yl)-urea, l-(2hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-(5-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3(3 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(3 -chloro-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-3 -(2-hydroxymethylfenyl)-urea, l-(3-bromo-5-trifluoromethoxy-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-chloro5 -methoxy-fenyl)-3 -(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-5 -methoxy-fenyl)-3 -(2hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-bromo-5-chloro-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3,5dichloro-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)-fenyl]-urea, l-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-(3-chloro
-13 CZ 2020 - 144 A3
5-methoxy-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3-bromo-5-methoxy-fenyl)-3-[2-(2hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3,5-dichloro-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předkládaného vynálezu effektivně zvyšují endogenní hladiny cytokininů v rostlinách, což vede k jejich vyšší životaschopnosti nejen ve stresu a k vyššímu výnosu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití látky obecného vzorce (la) kde n je 1 nebo 2;
X je dusík (N) nebo uhlík (C);
R1 je vodík, halogen, methoxy skupina, trifluoromethoxy skupina, methylsulfanylová skupina nebo trifluoromethylsulfanylová skupina;
R2 je vodík, halogen, amino skupina (Cl až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl, nebo (Cl až C5)alkylamino skupina, přičemž (Cl až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl nebo (Cl až C5)alkylamino skupina je popřípadě substituovaná hydroxy a/ nebo amino skupinou;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vodík nebo halogen;
přičemž platí, že když X je dusík, potom R2 je vodík nebo halogen;
v zemědělství, zejména pro oddálení degradace chlorofylu a senescence rostlinných pletiv. Tyto účinky zvyšují životaschopnost rostlin ve stresových podmínkách a zvyšují tak výnos plodin.
Ve výhodném provedení použití látky obecného vzorce (la) v zemědělství je n=l (hydroxymethyl).
Ve výhodném provedení použití látky obecného vzorce (la) v zemědělství je R1 vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methoxy skupiny, trifluoromethoxy skupiny, methylsulfanylové skupiny a trifluoromethylsulfanylové skupiny.
Ve výhodném provedení použití látky obecného vzorce (la) v zemědělství je R2 vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, fluoru, chloru, bromu, amino skupiny, 2-amino-ethylamino skupiny a 2-hydroxyethylamino skupiny.
Ve výhodném provedení použití látky obecného vzorce (la) v zemědělství jsou R3 a R4 nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor nebo brom, výhodněji R4 je fluor, chlor nebo brom a R3 je vodík.
-14CZ 2020 - 144 A3
V jednom výhodném provedení použití látky obecného vzorce (la) v zemědělství je n = 1, R1 je vybraný ze skupiny sestávající z fluoru, chloru, bromu, methoxy skupiny, trifluoromethoxy skupiny, methylsulfanylové skupiny a trifluoromethylsulfanylové skupiny; R2 je vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, fluoru, chloru, bromu, amino skupiny, 2-amino-ethylamino skupiny, 2-hydroxy-ethylamino skupiny; R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor nebo brom.
Ve výhodném provedení použití látky obecného vzorce (la) v zemědělství je látka obecného vzorce (la) vybraná ze skupiny sestávající z:
l-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(5-chloro-2-hydroxymethyl fenyl)-3-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-urea, l-(2-methoxy-pyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)-urea, 1-(5-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2-methoxy-pyridin-4-yl)-urea, l-(2hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-(5-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3(3 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(3 -chloro-5 -trifluoromethoxy-fenyl)-3 -(2-hydroxymethylfenyl)-urea, l-(3-bromo-5-trifluoromethoxy-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-chloro5 -methoxy-fenyl)-3 -(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-5 -methoxy-fenyl)-3 -(2hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3-bromo-5-chloro-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3,5dichloro-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)-fenyl]-urea, l-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-(3-chloro5-methoxy-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3-bromo-5-methoxy-fenyl)-3-[2-(2hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-(3,5-dichloro-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, 1-(2,6dichloro-pyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-methoxy-fenyl)-urea, 1-(3,5dichloro-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea.
Sloučeniny obecného vzorce (la) podle předkládaného vynálezu mohou být při použití v zemědělství aplikovány na celé rostliny, rostlinné orgány, nebo na rostlinné buňky a pletiva. Sloučeniny obecného vzorce (la) podle předkládaného vynálezu jsou vhodné i pro použití v tkáňových kulturách, kde brání rozkladu cytokininů a zvyšují tak životaschopnost nových rostlin, regeneraci pupenů a výhonů z explantátů, růst kalusů, potlačují apikální dominanci, snižují hyperhydricitu rostlin pěstovaných in vitro a vykazují velmi silnou mikropropagační aktivitu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití derivátů l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny obecného vzorce (la) jako inhibitorů stresu a stresem indukované senescence v produkci plodin, zejména za účelem zvýšení výnosu a kvality zemědělských produktů v nepříznivých podmínkách, jakými jsou zejména sucho, teplo, salinita, světlo, chlad, mráz a záplavy. Ze zemědělských významných plodin lze vybrat zejména obiloviny (pšenice, ječmen, rýže, kukuřice, žito, oves, čirok a příbuzné druhy), řepu (cukrová řepa a krmná řepa); malvice, peckovice a měkké ovoce (jablka, hrušky, švestky, broskve, mandle, třešně, jahody a ostružiny); luštěniny (fazole, čočka, hrách, sójové boby); olejniny (řepka, hořčice, mák, olivy, slunečnice, kokos, ricinus, kakaové boby, podzemnice olejná); okurky (dýně, okurky, melouny); vláknité rostliny (bavlna, len, konopí, juta); citrusové plody (pomeranče, citrony, grapefruity, mandarinky); zeleninu (špenát, skořicovník, kafr) nebo rostliny, jako je tabák, ořechy, lilek, cukrová třtina, čaj, vinná réva, chmel, banány a přírodní kaučuk a léčivé rostliny, stejně jako okrasné rostliny. Mezi stresy můžeme zařadit zejména ty, které jsou způsobené suchem, horkem a salinitou (salinní stres). Sloučeniny obecného vzorce (la) urychlují nalévání semen a zvětšení velikosti semen a plodů rostlin, zkracují dobu klíčení semen, zvyšují výnosy a kvalitu zemědělských produktů, a konečně zvyšují rezistenci ke stresu vlivem faktorů zevního prostředí.
Vynález dále zahrnuje anti-senescenční nebo anti-stresové přípravky pro rostliny, rostlinné orgány a rostlinné buňky, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) nebo (la) a alespoň jednu pomocnou látku. Pomocné látky mohou být pevné nebo kapalné.
-15 CZ 2020 - 144 A3
Pomocnou látkou se rozumí rozpouštědla, pevné nosiče, povrchově aktivní látky (surfaktanty), emulgátory, dispergační látky, zvlhčovadla, smáčedla, stabilizátory, odpěňovače, konzervační přípravky, viskozitní činidla, pojivá, lepidla, a také hnojivá a další aktivní přísady.
Vhodnými rozpouštědly jsou například aromatické uhlovodíky o počtu uhlíků 8 až 12 (deriváty xylenu nebo naftalenu), ftaláty (například dibutylftalát, dioktylftalát), alifatické uhlovodíky (cyklohexan, parafin), alkoholy, glykoly a jejich ethery a estery (ethanol, ethylenglykol, 2methoxyethanol, 2-ethoxyethanol), ketony (cyklohexanon, N-methyl-2-pyrrolidon, DMSO, DMF), rostlinné oleje, voda.
Pevnými nosičů jsou typicky kalcit, talek, kaolin, montmorillonit nebo attapulgit, kyselina křemičitá, polymery, drcený vápenec.
Vhodnými povrchově aktivními látkami jsou neiontové, kationtové nebo aniontové surfaktanty (soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin nebo amonné soli vyšších mastných kyselin o počtu uhlíků 10 až 20, zejména sodné nebo draselné soli kyseliny olejové nebo stearové, sulfonované mastné kyseliny, sulfonované deriváty benzimidazolu, alkylsulfonáty, estery kyseliny fosforečné). Niontovými surfaktanty jsou typicky deriváty polyglykoletheru a alifatických nebo cykloalifatických alkoholů nebo saturovaných či nesaturovaných mastných kyselin a alkylfenolů, vodorozpustné adukty polyethylenoxidu s polyethylenglykolem.
Stabilizátory jsou např. rostlinné oleje nebo epoxidované rostlinné oleje (epoxidovaný palmový olej, řepkový nebo olivový olej).
Odpěňovačem je např. silikonový olej.
Příklady dalších vhodných aniontových, neiontových a kationtových smáčedel jsou shrnuty například ve WO 97/34485.
Vynález se dále týká způsobu inhibice stresu a/nebo senescence v rostlinách, rostlinných orgánech a/nebo v rostlinných buňkách, který zahrnuje aplikaci alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (la) na rostlinu, rostlinný orgán a/nebo rostlinnou buňku.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a (la) podle tohoto vynálezu mohou být připraveny způsobem, ve kterém je fenylamin nesoucí RI a R2 převeden na isokyanát konvenční metodou za použití difosgenu (Kurita K. a Iwakura Y., (1976) J. Org. Chem. 41, 2070-71). Získaný isocyanát se pak nechá reagovat s fenylaminm nesoucím hydroxyalkylovou skupinu, čímž se získá požadovaný produkt. Pro zvýšení výtěžku může být hydroxylová skupina chráněna vhodnou chránící skupinou. Tato chránící skupina musí být odstraněna po reakci s izokyanátem.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a (la) se používají v nemodifikované formě nebo výhodně společně s pomocnými látkami běžně používanými pro formulaci přípravků. Za tímto účelem jsou přípravky výhodně formulovány jako koncentráty účinných látek, jakož i suspenze a disperze, s výhodou izotonické vodné roztoky, suspenze a disperze, zředěné emulze, rozpustné prášky, poprašky, granuláty, krémy, gely, olejové suspenze a také obalované formulace, např. polymemími látkami. Stejně jako u typu přípravku, způsoby aplikace, jako je postřik, rozprašování, práškování, rozptyl, natírání nebo zalévání, se volí v souladu se zamýšlenými cíli a převažujícími okolnostmi. Přípravky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat další pomocné látky neutrální povahy, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, solubilizační činidla, stejně jako hnojivá, donory stopových prvků nebo jiných prostředků k dosažení speciálních efektů.
Přípravky
Přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (la) (aktivní složka) nebo jejich soli, a pokud je třeba, jednu nebo více pevných nebo kapalných pomocných látek, jsou připraveny
-16 CZ 2020 - 144 A3 známými způsoby, například smísením nebo mletím účinné látky s pomocnými látkami, jako jsou např. rozpouštědla nebo pevné nosiče. Do přípravků mohou být přidávány povrchově aktivní látky (surfaktanty).
V závislosti na povaze sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (la) nebo její soli, která má být formulována, vhodné povrchově aktivní látky jsou neiontové, kationtové a/nebo aniontové povrchově aktivní látky a jejich směsi mající dobré emulzifikační, dispergační a zvlhčovači vlastnosti.
Příklady vhodných aniontových, neiontových a kationtových smáčedel jsou shrnuty například ve WO 97/34485.
Také vhodné pro přípravu kompozic, které obsahují sloučeniny odvozené od obecného vzorce (I) nebo (la) podle vynálezu, jsou povrchově aktivní látky běžně používané při formulaci prostředků, které jsou popsány např. v McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual MC Publishing Corp., Ridgewood New Jersey, 1981, Stache, H., Tensid- Taschenbuch, Carl Hanser Verlag, MunichNienna, 1981 and M. and J. Ash, Encyclopedia of Surfactants, Vol-111, Chemical Publishing Co., New York, 1980-81.
Formulace přípravku obsahuje váhově od 0,01 do 99,09 % (w/w), zejména pak od 0,1 do 95 % (w/w) aktivní složky odpovídající látce nebo směsi látek obecného vzorce (I) nebo (la), přičemž dále obsahuje od 0,01 do 99,09 % (w/w) směsi přísad či jiných nosičů, a to v závislosti na způsobech aplikace, s výhodou od 5 do 99,9 % (w/w) směsi přísad či jiných nosičů; a popřípadě může dále obsahovat i váhově od 0,1 do 40 % (w/w) smáčedla, s výhodou 0,5 až 30 % (w/w) smáčedla, výhodněji 1 až 20 % (w/w) smáčedla.
Ačkoliv jsou komerční produkty obvykle připravovány ve formě koncentrátů, konečný uživatel upotřebí naředěný přípravek. Kompozice může proto obsahovat i další přísady, jakými jsou stabilizátory, např. rostlinné oleje nebo epoxidované rostlinné oleje (epoxidovaný palmový olej, řepkový nebo olivový olej), odpěňovače, např. silikonový olej, konzervační přípravky, stabilizátory, zvlhčovadla anebo emulgátory, viskozitní činidla, pojivá, lepidla, a také hnojivá a další aktivní přísady. S výhodou jsou používány přípravky následujícího složení: (% = hmotnostní procento).
Emulgované koncentráty:
aktivní složka: 0,01 až 90 %, smáčedlo: 1 až 30 %, kapalný nosič: 5 až 94%
Prášky:
aktivní složka: 0,1 až 10 %, pevný nosič: 99,9 až 90 %,
Suspenzní koncentráty:
aktivní složka: 0,5 až 75 %, voda: 94 až 24 %, smáčedlo: 1 až 40 %,
Smáčívé prášky:
aktivní složka: 0,5 až 90 %, smáčedlo: 0,5 až 20 %, pevný nosič: 5 až 95 %,
Granule:
aktivní složka: 0,1 až 30 %, pevný nosič: 99,9 až 70 %.
-17 CZ 2020 - 144 A3
Kompozice mohou rovněž obsahovat další příměsi, jakými jsou stabilizátory, například rostlinné oleje nebo epoxidované rostlinné oleje (epoxidovaný kokosový olej, řepkový olej nebo sójový olej), odpěňovače, např. silikonový olej, konzervační látky, regulátory viskozity, pojivá, zahušťovadla, a také hnojivá a další aktivní látky. Pro použití sloučenin obecného vzorce (I) nebo (la) nebo jejich solí, nebo kompozic je obsahujících, se používají rozdílné metody a technologie, kterými jsou například následující:
i) Obalování osiva
a) Obalování osiva smáčivou práškovou formulací sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (la) nebo její soli, a to mícháním v nádobě až do stejnorodé distribuce na povrchu semen (suché obalování). Při takové proceduře je přibližně 1 až 500 g sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (la) nebo její soli, (4 g až 2 kg smáčivého prášku) používáno na 100 kg osiva.
b) Obalování osiva emulzifikovaným koncentrátem sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (la) nebo její soli, v souladu s metodou a) (mokré obalování).
c) Obalování osiva cestou máčení semen po dobu 1 až 72 h v tekutině obsahující od 100 do 1000 ppm sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (la) nebo její soli, a s výhodou následného usušení semen (imerzní obalování).
Obecně jsou látky vzorce (I) nebo (la) nebo jejich soli používány v množství od 1 do 1000 g, s výhodou od 5 do 250 g, na 100 kg semen, avšak v závislosti na metodice, která rovněž umožňuje přidání dalších aktivních látek nebo mikroživin; určené koncentrační limity se mohou pohybovat nahoru nebo dolů (opakované obalování).
ii) Aplikace cisternové směsi
Kapalná formulace je aplikována v množství od 0,005 do 5,0 kg na hektar. Taková cisternová aplikace se provádí před anebo po setí.
iii) Aplikace do semenné brázdy
Sloučenina obecného vzorce (I) nebo (la) nebo její sůl, je zavedena do otevřené brázdy oseté semenem ve formě emulzifikováného koncentrátu, smáčivého prášku nebo granulí. Jakmile je semenná brázda zaklopena, je růstový stimulátor aplikován cestou obvykle používanou při preemergentním procesu.
iv) Kontrolované uvolňování aktivních látek
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (la) nebo jejich soli, jsou aplikovány v roztoku k minerálním granulovaným nosičům nebo polymerizovaným granulím (močovina, formaldehyd) a jsou vysušeny. V případě, že je to žádoucí, tak se provádí obalování, které umožňuje postupné uvolňování látky v měřitelných množstvích po určitou specifickou periodu (obalované granule).
Způsob přípravy látek obecného vzorce (I) nebo (la) spočívá v reakci 1 ekvivalentu substituovaného pyridin-4-yl isokyanátu nebo substituovaného isokyanáto-benzenu s 1 ekvivalentem substituovaného fenylaminu dle Schématu 1 (krok B). Komerčně nedostupné isokyanáty se připraví reakcí substituovaného pyridin-4-yl aminu nebo substituovaného fenylaminu s difosgenem v THF (Kurita K. a Iwakura Y., (1976) J. Org. Chem. 41, 2070-71) dle Schématu 1 (krok A).
-18 CZ 2020 - 144 A3
Schéma 1.
Objasnění výkresů
Obrázek 1 znázorňuje: vliv látky 61 na redukci růstu způsobeného dvěma stresovými faktory
Příklady provedení vynálezu
Všechny látky, které byly syntetizovány a spadají do obecného vzorce (la) byly připraveny reakcí 1 ekvivalentu substituovaného pyridin-4-yl isokyanátu nebo substituovaného fenyl isokyanátu s 1 ekvivalentem substituovaného fenylaminu dle Schématu 1 (krok B). Komerčně dostupné isokyanáty využité v tomto vynálezu: 2,6-dichlor-4-isocyanato-pyridin, l,3-difluor-5-isocyanatobenzen, l,3-dichlor-5-isocyanato-benzen, l-isocyanato-3-trifluormethoxy-benzen, 1-isocyanato3-trifluormethylsulfanyl-benzen.
Pokud isokyanát není komerčně dostupný, byl připraven známou reakcí substituovaného pyridin4-ylaminu nebo substituovaného fenylaminu s difosgenem v THF (Kurita K. a Iwakura Y., (1976) J. Org. Chem. 41, 2070-71) dle Schématu 1 (krok A, Příklad 1). Za tímto účelem byly použity tyto komerčně dostupné aminy: 2-fluor-pyridin-4-ylamin, 2,6-difluor-pyridin-4-ylamin, 2-chlorpyridin-4-ylamin, 2-methoxy-pyridin-4-ylamin, 3,5-dibrom-fenylamin, 3-brom-5-fluorfenylamin, 3-brom-5-chlor-fenylamin, 3-fluor-5-methoxy-fenylamin, 3-chlor-5-methoxyfenylamin, 3-brom-5-methoxy-fenylamin, 3-methylsulfanyl-fenylamin, 3-chlor-5trifluormethoxy-fenylamin, 3-brom-5-trifluormethoxy-fenylamin.
Izokyanát připravený z těchto aminů byl v surové podobě použit do další syntézy (Schema 1, krok B). Většina fenylaminů pro přípravu isokyanátů je komerčně dostupná. Některé amino-fenylalkoholy, které jsme reagovali s izokyanáty, nebyly dosud připraveny. Jejich syntéza je zde také popsána.
Příklad 1. Popis syntézy isokyanátů ekvivalent substituovaného pyridin-4-ylaminu nebo substituovaného fenylaminu byl rozpuštěn v suchém THF (10 mL) a smíchán s 2 ekvivalenty trietylaminu. Tato směs byla pomalu přikapána do roztoku difosgenu (0,6 ekvivalentu) v THF (10 mL) při -20 °C. Teplota reakční směsi byla potom přivedena až k laboratorní teplotě nebo vyšší (cca 60 °C). Vysrážený trietylamin hydrochlorid byl odfiltrován a filtrát byl odpařen do sucha. V reakční nádobě zůstal surový izokyanát, který byl použit do další syntézy.
-19 CZ 2020 - 144 A3
Příklad 2. l-(2-Chloro-pyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea (12)
Všechny aromatické aminy použité v tomto vynálezu obsahují hydroxylovou skupinu. Ta byla chráněna tert-butyldimethylsilylovou skupinou ještě před reakcí se substitutovaným pyridin-4-yl isokyanátem či fenyl-isokyanátem. Odstranění chránící skupiny bylo provedeno v propanolické HC1, vše podle Greene TW and Wuts PGM; Protective Groups in Organic Synthesis 3rd ed., New York, (1991). Podrobný popis metody je uveden níže atakto byl použit pro syntézu všech ostatních látek.
2-(2-Amino-fenyl)-ethanol (274 mg, 2 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF a postupně byl přidán triethylamin (0,5 mL, 3 mmol), tert-butyl-dimethyl-silyl chlorid (350 mg, 2,2 mmol) a dimethylaminopyridine (5 mg, katalytické množství). Reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Druhý den byl odfiltrován triethylamin hydrochlorid a THF byl odpařen do suha. Produkt ve formě kapaliny byl rozdělen mezi vodu a etylacetát. Etylacetát byl vysušen MgSO4 a odpařen do sucha. Produktem byla růžová hustá kapalina 2-[2-(/er/-butyl-dimethylsilanyloxy)-ethyl]-fenylamin (12a).
2-Chloro-4-isocyanato-pyridine (127 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byla přidána látka 12a (126 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchala 1 h za laboratorní teploty. Pak TLC indikovala vznik chráněného produktu a nepřítomnost výchozích látek. THF byl následně odpařen do sucha a přidán ethanol (10 mL) a 0,3 mL 35% HC1. Průběh odchránění OH-skupiny byl sledován na tenké vrstvě (mobilní fáze CHCE). Po odchránění bylo vše několikrát odpařeno do sucha s přídavky ethanolu. Nakonec byl produkt re-suspendován ve vodě, odfiltrován a krystalován z ethanolu (popřípadě ze směsi ethanol, voda). Izolováno 50 mg, 34%. EM 291; HPLC: punty 98.5%, Rt = 22.07 min.; Ή NMR (500 MHz, DMSO-íÚ): δ 2.71 (2H, t, J=6.5 Hz, CH2), 3.58 (2H, q, J7=4.5 Hz, J2=7 ň Hz, CH2), 4.90 (1H, t, J=4.5 Hz, OH), 7.02 (1H, t, J=7.0 Hz, ArH), 7.15 (1H, t, J=W Hz, ArH), 7.18 (1H, d, J=7.5 Hz, ArH), 7.25 (1H, d, J=5.5 Hz, ArH), 7.60 (1H, d, J=7.5 Hz, ArH), 7.63 (1H, ds, J=1.5 Hz, ArH), 8.13 (1H, d, J=5.5 Hz, ArH), 8.33 (1H, s, NH), 9.75 (1H, s, NH); ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 292.0 [M+H]+ (100), 294.0 [M+H]+ (60).
Stejný postup pro chránění i odchránění hydroxy-skupiny byl použit i u všech dalších látek.
Příklad 3. l-(2,6-Dichloro-pyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea (13)
2,6-Dichloro-4-isocyanato-pyridin (95 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 12a (126 mg, 0.5 mmol). Reakční směs se míchala 1 h za laboratorní teploty. Produkt byl získán dle Příkladu 2. Izolováno 81 mg, (50%). EM 325; HPLC: purity 99.25%, Rt = 22.9 min.; Ή NMR (500 MHz, DMSO-íú): δ 2.70 (2H, t, J=6.5 Hz, CH2), 3.58 (2H, q, J7=4.5 Hz, ·Λ=7.0 Hz, CH2), 4.95 (1H, t, ./ 4.5 Hz, OH), 7.04 (1H, t, J=7.5 Hz, ArH), 7.15 (1H, t, J=7.5 Hz, ArH), 7.19 (1H, d, J=7.5 Hz, ArH), 7.51 (2H, s, ArH), 7.56 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 8.47 (1H, s, NH), 9.96 (1H, s, NH); ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 326.0 [M+H]+ (100), 328.0 [M+H]+ (80).
Příklad 4. l-(3,5-Dichloro-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea (18)
3,5-Dichlorofenylisokyanát (94 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 2(/ert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-fenylamin (118 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchala 1 h za laboratorní teploty. Produkt byl získán dle Příkladu 2. Izolováno 141 mg, 91%). EM 310; HPLC: purity 98.6%, Rt = 25.0 min.; Ή NMR (500 MHz, DMSO-íÚ): δ 4.48 (2H, s, CH2), 5.45 (1H, 5 (br), OH), 7.0 (1H, t, J=7.5 Hz, ArH), 7.10 (1H, s, ArH), 7.20 (1H, t, J=7.5 Hz, ArH), 7.26 (1H, d, J=7.Q Hz, ArH), 7.50 (2H, s, ArH), 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 8.31 (1H, s, NH), 9.72 (1H, s, NH); ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 292.9 [M-0H]+ (40), 294.7 [M-0H]+ (30), 311.0 [M+H]+ (30), 313.0 [M+H]+ (25), 332.8 [M+Na]+ (100), 334.7 [M+Na]+ (70); ESI-MS CV 20 V, m/z (rel. int.): 308.8 [M-H] (70), 344.8 [M+Cl]’ (80), 346.7 [M+Cl]’ (100).
-20CZ 2020 - 144 A3
Příklad 5. l-(3-Chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3,5-dichloro-fenyl)-urea (20)
3,5-Dichlorofenylisokyanát (75 mg, 0,4 mmol) byl rozpuštěn v acetonu a za míchání byl přidán 2(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-3-chloro-fenylamin (136 mg, 0,5 mmol). Produkt byl získán dle Příkladu 2. Izolováno 50 mg, 33%). EM 344; Ή NMR (500 MHz, DMSO-íŘ): δ 4.67 (2H, d, ./=2,8 Hz, CH2), 5.64 (1H, t (br), OH), 7.11 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.13 (1H, t, J=\.l Hz, ArH), 7.25 (1H, t, J=8.6 Hz, ArH), 7.50 (2H, d, J=2.3 Hz, ArH), 7.80 (1H, d, J=1.5 Hz, ArH), 8.57 (1H, s, NH), 9.91 (1H, s, NH); ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 345.0 a 347.0 [M+H]+ (80 a 80), 367.0 a 369.0 [M+Na]+ (100 a 100), 713.0 a 715.0 [2M+Na]+ (50 a 40); ESI-MS CV 20 V, m/z (rel. int.): 343.0 a 344.9 [M-H](100 a 80), 378.8 a 380.8 [M+Cl] (70 a 60).
Příklad 6. l-(3,5-Dichloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3,5-dichloro-fenyl)-urea (21)
2-Amino-4,6-dichloro-benzoová kyselina (70 mg, 0,34 mmol) byla rozpuštěna v THF (10 mL) a roztok byl podchlazen na 0°C. Tento roztok byl 30 minut probubláván diboranem, poté byl roztok převeden do vysokotlaké tuby a reakční směs byla míchána 15 h při 60 °C. Po reakci byl do reakční směsi přidán 1 mL nasyceného roztoku NaHCO3. THF byl následně odpařen a zbytek byl rozdělen mezi vodu a etylacetát. Po odpaření etylacetátu byl získán surový (2-amino-4,6-dichloro-fenyl)metanol, který byl převeden na 2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-3,5-dichloro-fenylamin dle příkladu 2. Ten byl přidán k roztoku 3,5-dichlorofenylisokyanátu (64 mg, 0,34 mmol) v acetonu a tato reakční směs byla míchána přes noc při 40 °C. Pak byla RS zpracována dle příkladu 2. Čistý produkt byl krystalován z chloroformu. Izolováno 35 mg (27%). EM 378. Ή NMR (500 MHz, DMSO-íŘ): δ 4.65 (2H, d, J=5.1 Hz, CH2), 5.73 (1H, t, J=5.1 Hz, OH), 7.17 (1H, t, J=1.7 Hz, ArH), 7.25 (1H, d, J=2B Hz, ArH), 7.50 (2H, d, J=1.7 Hz, ArH), 7.98 (1H, d, J=2B Hz, ArH), 8.72 (1H, s,NH), 10.02 (1H, s, NH). ESI-MS+CV 15 V, m/z (rel. int.): 379.0 [M+H]+ (100). ESIMS CV 15 V, m/z (rel. int.): 377.1 [M-H](100).
Příklad 7. l-(2-Hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea (28) l-Isocyanato-3-trifluoromethoxy-benzen (102 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-fenylamin (118 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchala 1 h za laboratorní teploty. Produkt byl získán dle Příkladu 2. Izolováno 90 mg (55%). EM 326; HPLC: purity 99.9 %, Rt = 24.1 min.; Ή NMR (500 MHz, DMSO-rŘ): δ 4.47 (2H, d, J=6.0 Hz, CH2), 5.40 (1H, t, J=5.0 Hz, OH), 6.88 (1H, d, J=1 ň Hz, ArH), 6.98 (1H, t, J=15 Hz, ArH), 7.19 (1H, t, J=15 Hz, ArH), 7.26 (2H, t, J=15 Hz, ArH), 7.34 (1H, t, J=8.0 Hz, ArH), 7.65 (1H, s, NH), 7.70 (1H, d, J=15 Hz, ArH), 8.21 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 15 V, m/z (rel. int.): 326.9 [M+H]+ (100). ESI-MS CV 15 V, m/z (rel. int.): 325.0 [M-H](100), 651 [2M-H]- (30).
Příklad 8. 1 -(3-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl) -3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea (29) l-Isocyanato-3-trifluoromethoxy-benzen (102 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-3-fluoro-fenylamin (0,5 mmol). Reakční směs se míchala 1 h za laboratorní teploty a byla zpracována dle příkladu 2. Čistý produkt byl krystalován z chloroformu. Bílý krystal byl zfiltrován a vysušen. Izolováno 40 mg (30%). EM 344. Ή NMR (500 MHz, DMSO-íŘ): δ 4.55 (2H, s, CH2), 5.49 (1H, s (br), OH), 6.82 (1H, t, J=8.6 Hz, ArH), 6.91 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.24 (1H, q, J=1.6 Hz, ArH), 7.28 (1H, d, J=8.3 Hz, ArH), 7.36 (1H, t, J=8.0 Hz, ArH), 7.66, 1H, s, ArH), 7.74 (1H, d, J=8.3 Hz, ArH), 8.43 (1H, s, NH), 9.84 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 327.0 [M-H20]+ (20), 345.0 [M+H]+ (70), 367.0 [M+Na]+ (40), 689.1 [2M+H]+ (50), 711.1 [2M+Na]+ (100). ESI-MS+ CV 40 V, m/z (rel. int.): 327.0 [M-H20]+ (100), 345.0 [M+H]+ (30), 367.0 [M+Na]+ (90).
Příklad 9. l-(3-Chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea (30) l-Isocyanato-3-trifluoromethoxy-benzen (102 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-3-chloro-fenylamin (0,5 mmol). Reakční
- 21 CZ 2020 - 144 A3 směs se míchala 3 h při 55°C a pak přes noc za laboratorní teploty. RS byla zpracována dle příkladu 2. Čistý produkt byl krystalován z chloroformu. Bílý krystal byl zfiltrován, a vysušen. Izolováno 54 mg (30%). EM 360. Ή NMR (500 MHz, DMSO-ri6): δ 4.67 (2H, d, 7=5.7 Hz, CH2), 5.58 (1H, t, 7=5.7 Hz, OH), 6.91 (1H, d, 7=8.0 Hz, ArH), 7.10 (1H, d, 7=8.0 Hz, ArH), 7.24 (1H, t, 7=8.0 Hz, ArH), 7.29 (1H, d, 7=7.5 Hz, ArH), 7.36 (1H, t, 7=8.0 Hz, ArH), 7.66 (1H, s, ArH), 7.82 (1H, d, 7=7.5 Hz, ArH), 8.51 (1H, s, NH), 9.84 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 25 V, m/z (rel. int.): 343.0 a 345.0 [M-H20]+ (100 a 30), 383.0 a 385.0 [M+Na]+ (60 a 20). ESI-MS CV 20 V, m/z (rel. int.): 358.9 [M-H](100).
Příklad 10. l-(5-fluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea (32) l-Isocyanato-3-trifluoromethoxy-benzen (102 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 2-(íert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-fluoro-fenylamin (0,5 mmol). Reakční směs se míchala přes noc za laboratorní teploty. RS byla zpracována dle příkladu 2. Čistý produkt byl získán sloupcovou chromatografri (mobilní fáze chloroform). Izolován bílý krystal (30 mg, 17%). EM 344; Ή NMR (500 MHz, DMSO-ri6): δ 4.47 (2H, d, 7=5.7 Hz, CH2), 5.45 (1H, t, 7=5.5 Hz, OH), 6.78 (1H, dt, 7=8.6 Hz, Jd=2A Hz, ArH), 6.92 (1H, td, 7^8.0 Hz, 7=1.2 Hz, ArH), 7.26 (1H, d, 7=6.9 Hz, ArH), 7.26 (1H, d, 7=6.9, ArH), 7.29 (1H, d, 7=7.5 Hz, ArH), 7.37 (1H, t, 7=8.0 Hz, ArH), 7.65 (1H, s, ArH), 7.77 (1H, dd, 77=12.0 Hz, 72=2.9 Hz, ArH), 8.39 (1H, s, NH), 9.78 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 345.0 [M+H]+ (20), 367.0 [M+Na]+ (100), 711.0 [2M+Na]+ (20). ESI-MS CV 20 V, m/z (rel. int.): 342.9 [M-H] (100), 687.0 [2M-H] (20).
Příklad 11. l-(5-Chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea (33) l-Isocyanato-3-trifluoromethoxy-benzen (102 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 2-(íert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-bromo-fenylamin (0,5 mmol). Získáno stejně jako v příkladu 12. Izolován bílý krystal (63 mg, 35%). EM 360. Ή NMR (500 MHz, DMSO-7): δ 4.47 (2H, d, 7=5.7 Hz, CH2), 5.50 (1H, t, 7=5.0 Hz, OH), 6.92 (1H, d, 7=8.0 Hz, ArH), 7.03 (1H, dd, 77=8.0 Hz, 72=1.7 Hz, ArH), 7.28 (2H, d, 7=8.0 Hz, ArH), 7.37 (1H, t, 7=8.0 Hz, ArH), 7.66 (1H, s, ArH), 7.98 (1H, d, 7=2.3 Hz, ArH), 8.35 (1H, s, NH), 9.75 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 343.0 a 345.0 [M-H20]+ (100 a 35), 361.0 a 363.1 [M+H]+ (30 a 10), 383.0 [M+Na] + (30). ESI-MS+ CV 8 V, m/z (rel. int.): 343.0 a 345.0 [M-H20]+ (40 a 15), 361.0 a 363.1 [M+H]+ (100 a 35), 383.0 [M+Na]+ (30). ESI-MS CV 20 V, m/z (rel. int.) with NH4OH: 359.0 a 361.0 [M-H] (100 a 35).
Příklad 12. l-(5-Bromo-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea (34) l-Isocyanato-3-trifluoromethoxy-benzen (102 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 2-(íert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-bromo-fenylamin (0,5 mmol). Získáno stejně jako v příkladu 12. Izolován bílý krystal (101 mg, 50%). EM 405. Ή NMR (500 MHz, DMSO-7;): δ 4.56 (2H, s, CH2), 5.50 (1H, s (br), OH), 6.92 (1H, d, 7=8.0 Hz, ArH), 7.17 (1H, dd, 77=8.0 Hz, 72=1.7 Hz, ArH), 7.22 (1H, d, 7=8.0 Hz, ArH), 7.28 (1H, d, 7=8.6, ArH), 7.36 (1H, t, 7=8.0 Hz, ArH), 7.66 (1H, s, ArH), 8.11 (1H, d, 7=1.7 Hz, ArH), 8.34 (1H, s, NH), 9.74 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 405.0 [M+H]+ (20), 407.0 [M+H]+ (20), 427.0 [M+Na] + (100), 429.0 [M+Na]+ (100). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 402.8 [M-H] (100), 404.7 [M-H] (100).
Příklad 13. l-(3,5-Difluoro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea (35) l-Isocyanato-3-trifluoromethoxy-benzen (102 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl pňdán 2-(íert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-3,5-difluoro-fenylamin (0,5 mmol). Získáno stejně jako v příkladu 12. Izolován bílý krystal (100 mg, 55%). EM 362. 'HNMR (500 MHz, DMSO-7;): δ 4.51 (2H, s, CH2), 5.51 (1H, t, 7=5.2 Hz, OH), 6.83 (1H, t, 7=9.5 Hz, ArH), 6.93 (1H, d, 7=7.5 Hz, ArH), 7.29 (1H, d, 7=7.5 Hz, ArH), 7.37 (1H, t, 7=8.0 Hz, ArH), 7.64 (1H, s,
- 22 CZ 2020 - 144 A3
ArH), 7.73 (1H, d, 7=11.0 Hz, ArH), 8.58 (1H, s, NH), 9.94 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 15 V, m/z (rel. int.): 362.9 [M+H]+ (100). ESI-MS CV 15 V, m/z (rel. int.): 361.0 [M-H] (100).
Příklad 14. l-(3,5-Dichloro-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea (45)
3,5-Dichlorofenylisokyanát (188 mg, 1 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 12a (251.5 mg, 1 mmol). Reakční směs se míchala 1 h za laboratorní teploty. Po odchránění OH skupiny byl THF odpařen a produkt získán čištěním na sloupcové chromatografii (CHC13:MeOH, 95:5). Bílý krystal byl zfiltrován (izolováno 163 mg, 50%). EM 324; HPLC: purity 97.40 %, Rt = 25.2 min.; Ή NMR (500 MHz, DMSO-7;): δ 2.70 (2H, t, J=6.1 Hz, CH2), 3.59 (2H, t, J=6A Hz, CH2), 4.90 (1H, 5 (br), OH), 7.00 (1H, t, 7=7.6 Hz, ArH), 7.09-7.25 (4H, m, ArH), 7.48-7.53 (2H, m, ArH), 7.6 (1H, d, 7=7.95 Hz, ArH), 8.20 (1H, s, NH), 9.43 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.), with FA: 325.0 [M+H]+ (80), 327.0 [M+H]+ (55), 347.0 [M+Na]+ (100), 349.0 [M+Na]+ (70). ESI-MS CV 20 V, m/z (rel. int.), with FA: 323.1 [M-H] (65), 325.1 [M-H] (50), 359.0 [M+Cl] (100), 361.0 [M+Cl] (100).
Příklad 15. l-[3,5-Dichloro-2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3,5-dichloro-fenyl)-urea (49)
Tert-butoxid draselný (2 g, 18 mmol) je míchán v bezvodém THF při -40°C. Do této směsi je přikapán roztok l,3-dichloro-5-nitro-benzenu (1 g, 5.2 mmol) a chloroctanu etylnatého (0,75 mL, 7 mmol) v THF během 1 hodiny. Pak je RS pomalu ponechána přejít na teplotu 0°C. Při 0°C je přidána 2M HC1 (5 mL). Poté byl THF odpařen a zbytek byl rozdělen mezi vodu a etylacetát. Po odpaření etylacetátu byl získán surový (2,4-dichloro-6-nitro-fenyl)-octan etylnatý (800 mg, 55%), který byl následně redukován diisobutylaluminium hydridem (10 ekv) v THF při 0 °C na 2-(2,4dichloro-6-nitro-fenyl)-etanol (670mg, 99%). EM 235. APCI-MS CV14, t=250 °C, m/z (rel. int.): 235.0 a 237.0 [M-H] (100 a 60).
2-(2,4-Dichloro-6-nitro-fenyl)-etanol (250 mg, 1,06 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml etylacetátu a byl přidán SnCl2 (570 mg, 3 mmol). RS byla míchána 15 h při laboratorní teplotě. Po reakci byl přidán do RS vodný nasycený roztok NaHCO3 až do zásadité reakce. RS byla centrifugována a etylacetátová vrstva oddělena. Po odpaření etylacetátu byl získán surový 2-(2-amino-4,6-dichlorofenyl)-etanol (200 mg, 98%). EM 205. ESI-MS+ CV 15 V, m/z (rel. int.): 206.0 a 208.0 [M+H]+ (100 a 80). ESI-MS CV 15 V, m/z (rel. int.): 203.9 a 205.9 [M-H] (100 a 70), 240.0 a 242.0 [M+Cl] (40 a 40). Ten byl dle příkladu 5 ochráněn na 2-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]3,5-dichloro-fenylamin, který byl přidán (60 mg, 0,18 mmol) k roztoku 3,5dichlorofenylisokyanátu (33 mg, 0,18 mmol) v acetonu a tato reakční směs byla míchána 10 h při laboratorní teplotě. Silylovaný produkt l-{2-[2-(/ert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-3,5dichloro-fenyl}-3-(3,5-dichloro-fenyl)-urea byl izolován sloupcovou chromatografii (mobilní fáze chloroform) a následně převeden na hydroxy-derivát (produkt) dle příkladu 2. Izolováno 40 mg (55%). EM 392. Ή NMR (500 MHz, DMSO-76): δ 2.90 (2H, t,7=6.0 Hz, CH2), 3.59 (2H, t,7=6.5 Hz, CH2OH), 5.15 (1H, s (br), OH), 7.15 (1H, t, 7=2.3 Hz, ArH), 7.30 (1H, d, 7=2.3 Hz, ArH, 7.50 (2H, d, 7=1.7 Hz, ArH), 7.83 (1H, d, 7= 1.7 Hz, ArH), 8.46 (1H, s, NH), 9.83 (1H, s, NH). ESIMS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 415.0, 417.0 a 419.0 [M+Na] + (80, 100 a 60). ESI-MS CV 20 V, m/z (rel. int.): 391.0, 393.0 a 394.8 [M-H] (80, 100 a 60).
Příklad 16. l-(3-Chloro-5-methoxy-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea (55) l-chloro-3-isocyanato-5-methoxy-benzen (64 mg, 0,4 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 12a (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala 1 h za laboratorní teploty. RS byla zpracována dle příkladu 2 a čistý produkt byl získán krystalizací z chloroformu. Bílý krystal (100 mg, 78%). EM 320. Ή NMR (500 MHz, DMSO-76): δ 2.71 (2H, t, 7=6.7 Hz, CH2), 3.58 (2H, t, 7=6.7 Hz, CH2OH), 3.71 (3H, s, CH3), 4.87 (1H, s (br), OH), 6.58 (1H, t, 7=1.8 Hz, ArH), 6.92 (1H, t, 7=1.8 Hz, ArH), 6.99 (1H, dt, 7=7.6 Hz, 7^1.0 Hz, ArH), 7.13 (1H, dt, 7=8.0,7^1.5 Hz, ArH), 7.17 (1H, dd, 7;=7.6 Hz, 72=1.2 Hz, ArH), 7.19 (1H, t, 7=1.5 Hz, ArH), 7.65 (1H, d, 7=7.3
- 23 CZ 2020 - 144 A3
Hz, ArH), 8.08 (1H, s, NH), 9.26 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 15 V, m/z (rel. int.): 320.9 [M+H]+ (100). ESI-MS CV 15 V, m/z (rel. int.): 318.9 [M-H] (100), 320.1 [2M-H]- (30).
Příklad 17. l-[2-(2-Hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea (61)
1-Isocyanate-3-trifluoromethoxy-benzen (102 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 12a (126 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchala 1 h za laboratorní teploty. Surový produkt byl získán dle Příkladu 2 a čistý produkt byl získán krystalizací z horkého chloroformu. Bílé krystaly, izolováno 73 mg (43%). EM 340. HPLC: purity 99.6%, Rt = 24.0 min.; Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.71 (2H, t, J=7.0 Hz, CH2), 3.58 (2H, q, .7=6,5 Hz, CH2), 4.85 (1H, t, .7=4,5 Hz, OH), 6.87 (1H, d, J=9ň Hz, ArH), 6.97 (1H, t, J=7.5 Hz, ArH), 7.12 (1H, t, J=7.5 Hz, ArH), 7.16 (1H, d, J=7.5 Hz, ArH), 7.25 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.34 (1H, t, J=8.0 Hz, ArH), 7.64-7.67 (2H, m, ArH), 8.10 (1H, s, NH), 9.37 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 340.9 [M+H]+ (40), 362.9 [M+Na]+ (100). ESI-MS CV 20 V, m/z (rel. int.): 338.9 [M-H] (90), 374.9 [M+Cl] (100), 376.8 [M+Cl] (40).
Příklad 18. l-(3-Chloro-5-trifluoromethoxy-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea (64) l-chlor-3-isocyanato-5-trifluoromethoxy-benzen (118 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v DCM a za míchání byl přidán 12a (126 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchala 3 h při 50°C a pak přes noc za laboratorní teploty. RS byla zpracována dle příkladu 2 a čistý produkt byl izolován po čištění sloupcovou chromatografri (mobilní fáze 5% MeOH v chloroformu). Bílý krystal (64 mg, 34%). EM 374. HPLC: purity 98.6%, Rt = 25.2 min.; Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/6): δ 2.71 (2H, t, J=6.9 Hz, CH2), 3.60 (2H, q, .7=4,6 Hz, CH2), 4.92 (1H, t, .7=4,6 Hz, OH), 7.01 (1H, t, J=7.5 Hz, ArH), 7.05 (1H, s, ArH), 7.15 (1H, t, J=7.5 Hz, ArH), 7.18 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.49 (1H, s, ArH), 7.54 (1H, t, J=1.7 Hz, ArH), 7.61 (1H, d, J=7.5 Hz, ArH), 8.24 (1H, s, NH), 9.56 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 375.1 a 377.1 [M+H]+ (70 a 25), 397.1 a 399.1 [M+Na]+ (100 a 35). ESI-MS CV 20 V, m/z (rel. int.): 373.0 a 375.0 [M-H] (80 a 30), 409.0 a411.0 [M+Cl] (100 a 60).
Příklad 19. l-(3-Bromo-5-trifluoromethoxy-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea (65) l-brom-3-isocyanato-5-trifluoromethoxy-benzen (282 mg, 1 mmol) byl rozpuštěn v DCM a za míchání byl přidán 12a (252 mg, 1 mmol). Reakční směs se míchala přes noc za laboratorní teploty. RS byla zpracována dle příkladu 2. Bílý krystal (348 mg, 83%). EM 419. HPLC: purity 99.3%, Rt = 25.5 min.; Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/6): δ 2.71 (2H, t, J=6.3 Hz, CH2), 3.60 (2H, q, .7=4,6 Hz, CH2), 4.92 (1H, t, .7=4,0 Hz, OH), 7.01 (1H, t, J=7.5 Hz, ArH), 7.11-7.21 (3H, m, ArH), 7.52 (1H, s, ArH), 7.61 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.68 (1H, s, ArH), 8.23 (1H, s, NH), 9.56 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 440.4 a 442.2 [M+Na]+ (100, 90). ESI-MS CV 20 V, m/z (rel. int.): 416.5 a 418.6 [M-H] (97, 100), 452.5 a 454.5 [M+Cl] (30, 55).
Příklad 20. l-[3-(2-Hydroxy-ethylamino)-5-trifluoromethoxy-fenyl]-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)fenyl]-urea (66) l-(3-Bromo-5-trifluoromethoxy-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea (134 mg, 0.32 mmol) připravená dle příkladu 27 byla rozpuštěna v 0,5 mL aminoetanolu. Do této reakční směsi byl přidán CuCl (3 mg, 0,03 mmol) a KOH (33 mg, 0,6 mmol). Reakční směs byla míchána 4h při 90°C. Po reakci byl do RS přidán etanol (1 mL) a RS byla odpařena do sucha za sníženého tlaku. Do zbytku byla přidána voda a produkt byl extrahován eterem. Čistý produkt byl získán sloupcovou chromatografri (mobilní fáze - 7% metanol v chloroformu). Izolováno 28 mg bílé krystalické látky (22%). EM 399. HPLC: purity 97.7%, Rt = 22.4 min.; Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/6): δ 2.70 (2H, t, J=7.Q Hz, CH2CH2OH), 3.03 (2H, q, J=5.5 Hz, CH2), 3.50 (2H, q, J=5.5 Hz, CH2), 3.57 (2H, q, J=4.5 Hz, CH2), 4.70 (1H, t,.7 5.0 Hz. OH), 7.83 (1H, t, J=4.5 Hz, OH), 5.99 (1H, t, J=5.Q Hz, NHCH2CH2OH), 6.09 (1H, s, ArH), 6.52 (1H, s, ArH), 6.76 (1H, s, ArH), 6.95(1H, t, J=7.5 Hz, ArH), 7.11 (1H, t, J=8.0 Hz, ArH), 7.15 (1H, d, J=7.5 Hz, ArH), 7.69 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH),
-24CZ 2020 - 144 A3
7.99 (1H, s,NH), 9.12 (1H, s,NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 421.9 [M+Na]+ (100), 821.1 [2M+Na]+(60). ESI-MS CV 20 V, m/z (rel. int.): 398.0 [M-H] (100).
Příklad 21. l-[2-(2-Hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-trifluoromethylsulfanyl-fenyl)-urea (68) l-Isocyanato-3-trifluoromethylsulfanyl-benzen (110 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v DCM a za míchání byl přidán 12a (125 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchala 2 h za laboratorní teploty. RS byla zpracována dle příkladu 2 a čistý produkt byl získán krystalizací z eteru. Bílý krystal (124 mg, 70%). EM 356. HPLC: purity 98.6%, Rt = 24.5 min.; Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/6): δ 2.71 (2H, t, J=6.9 Hz, CH2), 3.58 (2H, q, J=4.6 Hz, CH2OH), 4.85 (1H, t, J=4.6 Hz, OH), 6.97 (1H, t, J=7.7 Hz, ArH), 7.12 (1H, t, J=7.5 Hz, ArH), 7.15 (1H, d, J=7.5 Hz, ArH), 7.23 (1H, d, J=7.5 Hz, ArH), 7.38 (1H, t, J=8.0 Hz, ArH), 7.52 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.66 (1H, d, J=8.0 Hz, ArH), 7.93 (1H, s, ArH), 8.11 (1H, s, NH), 9.38 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 356.9 [M+H]+ (100), 378.8 [M+Na]+ (60), 734.8 [2M+Na]+ (60). ESI-MS CV 20 V, m/z (rel. int.): 354.8 [M-H] (100).
Dle uvedených postupů z příkladů 1-21 byly připraveny další látky, které jsou v Tabulce 1.
Tabulka 1: Přehled substituentů v polohách R1-R4 pro syntetizované látky, jejich hodnoty ES MS [M+H]+ a IC50 v jednotkách mikromolů s enzymem ZmCKXl. Pokud substituent není uveden je v dané poloze vodík (H). Vysvětlivky: HM - hydroxymethyl skupina, HE - hydroxyethyl skupina, CP-chloro-pyridyl, P - pyridyl, D - di, F - fluor, Cl (C) - chlor, Br - brom, MeO - methoxy skupina, MeS - methylthio skupina, TFM - trifluoromethoxy skupina, TFS - trifluoromethylsulfanylová skupina, AEA - aminoethyl-amino skupina, AEH - aminoethyl-hydroxy skupina. Číslice označuje polohu substituentu na fenylu, pomlčka odděluje dvě fenylová jádra. Zkrtaky neobsahují slova fenyl a urea (kromě standardu - 3,5DC1-Ph-U). Zkratky začínají pyridylovým jádrem nebo později kde X=C jádrem, které nenese alkoholovou skupinu.
číslo látky Zkratka látky n = R1 R2 R3 R4 ES MS [M+H] IC50 (μΜ) ZmCKXl
Látky kde X=N
CPPU (standard) 0 Cl 20,5
DCPPU (standard) 0 Cl Cl 4,5
1 FP-2HM 1 F 262,1 2,5
- 25 CZ 2020 - 144 A3
2 FP-2HM,5C1 1 F Cl 296,0 0,27
3 DFP-2HM 1 F F 279,9 0,82
4 CP-2HM 1 Cl 278,2 1,6
5 DCP-2HM 1 Cl Cl 312,1 0,70
6 DCP-2HM,5C1 1 Cl Cl Cl 346,1 0,10
7 MeOP-2HM 1 OCH3 274,0 1,1
8 MeOP-2HM,5Br 1 OCH3 Br 352,9 0,13
9 FP-2HE 2 F 276,1 1,6
10 DFP-2HE 2 F F 294,1 0,72
11 DFP-2HE,5C1 2 F F Cl 328,1 0,095
12 CP-2HE 2 Cl 292,0 1,3
13 DCP-2HE 2 Cl Cl 326,2 0,43
14 DCP-2HE,5F 2 Cl Cl F 344,1 0,056
15 MeOP-2HE,5F 2 OCH3 F 306,0 0,15
16 MeOP-2HE,3,5DC 2 OCH3 Cl Cl 356,0 0,081
Látky kde X=C
3,5DC1-Ph-U (standard) 0 0,84
17 3,5DF-2HM 1 F F 279,0 0,65
18 3,5DC1-2HM 1 Cl Cl 311,1 0,40
19 3,5DBr-2HM 1 Br Br 401,0 0,33
20 3,5DC-2HM,3C1 1 Cl Cl Cl 344,8 0,27
21 TC1,2HM 1 Cl Cl Cl Cl 379,1 0,02
22 3MeO,5Br-2HM 1 OCH3 Br 351,8 0,26
23 3MeO,5AEH-2HM 1 OCH3 AEH 332,0 0,20
24 3MeO,5AEA-2HM 1 OCH3 AEA 331,1 0,18
25 3MeO,5AEA-2HM,5Cl 1 OCH3 AEA Cl 365,0 0,024
26 3MeS-2HM 1 SCH3 288,9 1,5
27 3MeS-2HM,5Br 1 SCH3 Br 367,9 0,17
28 3TFM-2HM 1 OCF3 327,0 1,3
29 3TFM-2HM,3F 1 OCF3 F 344,8 0,36
30 3TFM-2HM,3C1 1 OCF3 Cl 361,1 0,30
31 3TFM-2HM,3Br 1 OCF3 Br 406,1 0,37
32 3TFM-2HM,5F 1 OCF3 F 344,9 0,11
33 3TFM-2HM,5C1 1 OCF3 Cl 361,0 0,060
34 3TFM-2HM,5Br 1 OCF3 Br 405,9 0,10
35 3TFM-2HM,3,5DF 1 OCF3 F F 363,1 0,085
36 3TFM-2HM,3,5DC1 1 OCF3 Cl Cl 395,0 0,032
37 3TFM-2HM,3,5DBr 1 OCF3 Br Br 485,0 0,051
38 3TFM,5AEH-2HM 1 OCF3 AEH 386,1 0,10
39 3TFM,5AEA-2HM 1 OCF3 AEA 385,2 0,095
40 3TFM,5AEA-2HM, 5C1 1 OCF3 AEA Cl 419,0 0,010
41 3TFS-2HM 1 SCF3 343,1 0,14
42 3TFS-2HM,5F 1 SCF3 F 360,9 0,080
43 3TFS-2HM,5C1 1 SCF3 Cl 376,9 0,020
44 3,5DF-2HE 2 F F 293,0 0,36
45 3,5DC-2HE 2 Cl Cl 325,0 0,18
46 3,5DBr-2HE 2 Br Br 414,9 0,14
47 3Br,5F-2HE 2 Br F 354,1 0,17
48 3C1,5F-2HE 2 Cl F 309,0 0,21
49 TC1,2HE 2 Cl Cl Cl Cl 392,9 0,010
50 3MeO-2HE 2 OCH3 287,1 0,27
51 3MeO-2HE,5F 2 OCH3 F 305,1 0,080
52 3MeO-2HE,5Cl 2 OCH3 Cl 321,1 0,066
- 26 CZ 2020 - 144 A3
53 3MeO-2HE,5Br 2 OCH3 Br 366,0 0,074
54 3MeO,5F-2HE 2 OCH3 F 305,0 0,28
55 3MeO,5Cl-2HE 2 OCH3 Cl 321,1 0,18
56 3MeO,5Br-2HE 2 OCH3 Br 366,1 0,14
57 3MeO,5AEH-2HE 2 OCH3 AEH 346,0 0,16
58 3MeO,5AEA-2HE 2 OCH3 AEA 345,2 0,13
59 3MeO,5AEA-2HE,5Cl 2 OCH3 AEA Cl 378,9 0,008
60 3MeS-2HE,5Cl 2 SCH3 Cl 337,0 0,035
61 3TFM-2HE 2 OCF3 340,9 0,18
62 3TFM-2HE,5C1 2 OCF3 Cl 374,9 0,021
63 3TFM-2HE,5F 2 OCF3 F 359,0 0,036
64 3TFM,5C1-2HE 2 OCF3 Cl 375,0 0,058
65 3TFM,5Br-2HE 2 OCF3 Br 420,1 0,035
66 3TFM,5AEH-2HE 2 OCF3 AEH 399,9 0,029
67 3TFM,5AEA-2HE 2 OCF3 AEA 399,0 0,022
68 3TFS-2HE 2 SCF3 357,0 0,074
Příklad 22. Látky inhibují aktivitu kukuřičného enzymu cytokinin oxidázy/dehydrogenázy 1 (ZmCKXl)
Metodou PMS/MTT [fenazin methosulfát / 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyl-tetrazolium bromid] bylo měřeno IC50 (koncentrace látky, která působí 50% inhibici enzymu). Test byl prováděn v 96-jamkových mikrotitračních deskách. Každá jamka obsahovala reakční směs o finální koncentraci: 0,1 Μ KH2PO4, pH 7,4, 1 mM MTT, 0,2 mM PMS, testovanou látku od koncentrace 0,1 nM - 1 μΜ a 10 pM N6- isopentenyladenine (iP) jako substrát. Do této reakční směsi bylo přidáno 100 pL média obsahující aktivní enzym ZmCKXl. Enzym byl produkován kvasinkami Yarrowia lipolytica a izolován podle protokolu (Kopečný D. et al., 2005, Biochimie 87:1011-1022). Desky byly inkubovány 30 min při 37°C a enzymatická reakce byla zastavena přídavkem 25 pL 35% kyseliny octové. Poté byla měřena absorbance při 578 nm na spektrofotometru, absorbance vzorku bez substrátu byla odečtena jako referenční hodnota. Hodnota IC50 byla odečtena z koncentračně závislých křivek. Hodnoty zobrazené v Tabulce 1 jsou průměrem minimálně dvou měření. Všechny uvedené deriváty CPPU nebo DCPPU mají výrazně nižší hodnoty IC50 než jejich mateřské molekuly CPPU a DCPPU, které nejsou substituované na fenylovém zbytku. Stejně jsou na tom deriváty 3,5-DCl-Ph-U.
Příklad 23. Nové sloučeniny vykazují anti-senescenční aktivitu v senescenčním testu na listových segmentech pšenice kultivovaných ve tmě
Semena ozimé pšenice Triticum aestivum cv. Hereward byla promyta pod tekoucí vodou po 4 hod. a poté vyseta do vermikulitu nasyceného Knopovým živným roztokem. Nádoby se semeny byly umístěny do klimatizované růstové komory s 16/8 hodinovou světelnou periodou (světelná intenzita 50 pmol.m ýs1) ateplotou 15 °C. Po 7 dnech měly semenáčky vyvinutý první praporcový list a druhý list začínal prorůstat. Z prvních listů vždy od 4 rostlin byly odebrány vrcholové sekce dlouhé přibližně 40 mm, které byly zkráceny tak, aby jejich váha byla přesně 100 mg. Bazální konce těchto 4 listových segmentů byly umístěny do jamek mikrotitračních polystyrénových destiček obsahujících 150 pL roztoku testovaného derivátu. Destičky byly umístěny do plastového boxu vystlaného filtračním papírem, který byl nasycen vodou za účelem maximální vzdušné vlhkosti. Po 96 hodinách inkubace ve tmě při 25 °C byly listové sekce vyjmuty a chlorofyl extrahován v 5 mL 80% ethanolu zahřátím při 80°C po dobu 40 min. Objem vzorku byl poté doplněn na 5 mL přidáním 80% ethanolu. Absorbance extraktů byla měřena při 665 nm. Jako kontroly byly měřeny rovněž chlorofylové extrakty z listů a listových vrcholů inkubované v deionizované vodě (tzv. žlutá kontrola). Jako zelená kontrola sloužili čestvě odřezané listy (o váze 100 mg), z nichž byl stejným způsobem extrahován chlorofyl a změřen jeho obsah. Vypočtené
- 27 CZ 2020 - 144 A3 hodnoty jsou průměrem z 5 opakování a celý experiment byl zopakován minimálně 2-krát. Testované látky byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO) a zásobní roztok doplněn vodou na ΙΟ-3 M. Tento zásobní roztok byl dále ředěn testovacím médiem na koncentraci 10 mikromolámí. V této koncetraci byly látky testovány. Finální koncentrace DMSO v médiu nepřevýšila 0,2 % a v této koncentraci neovlivňovala biologickou aktivitu testu.
Všechny testované sloučeniny obecného vzorce (la) vykazují pozitivní vliv na oddálení senescence v segmentech listů pšenice vyvolané působením tmy. Všechny nově připravené a testované deriváty difenyl močoviny obecného vzorce (la) udržely množství chlorofylu alespoň nad 23% oproti žluté kontrole (Tabulka 2).
Tabulka 2. Vliv nových sloučenin na oddálení senescence v dekapitovaných segmentech listů pšenice (Triticum aestivum cv. Hereward) ve tmě.
číslo látky Zkratka látky Senescenční biotest (% chlorofylu nad kontrolou)
žlutá kontrola (0,2 % DMSO) 0%
standard CPPU 12%
2 FP-2HM,5C1 23 %
6 DCP-2HM,5C1 29 %
8 MeOP-2HM,5Br 25 %
11 DFP-2HE,5C1 31 %
16 MeOP-2HE,3,5DC 35 %
22 3MeO,5Br-2HM 25 %
25 3MeO,5AEA-2HM,5Cl 45 %
27 3MeS-2HM,5Br 26 %
34 3TFM-2HM,5Br 32 %
40 3TFM,5AEA-2HM, 5C1 39 %
42 3TFS-2HM,5F 25 %
51 3MeO-2HE,5F 30 %
52 3MeO-2HE,5Cl 37 %
53 3MeO-2HE,5Br 35 %
59 3MeO,5AEA-2HE,5Cl 48 %
60 3MeS-2HE,5Cl 36 %
61 3TFM-2HE 24 %
62 3TFM-2HE,5C1 39 %
65 3TFM,5Br-2HE 30 %
66 3TFM,5AEH-2HE 36 %
68 3TFS-2HE 34 %
Příklad 24. Látka 61 redukuje následky abiotického stresu na vývoj semenáčků Arabidopsis
Látka 61 byla testována na svou schopnost zmírňovat účinky abiotického stresu, který představuje aplikace 100 mM NaCl (salinní stres) a 100 mM mannitolu (osmotický stres). Test byl proveden tak, jak je popsáno v (Ugena et al., 2018, Front Plant Sci. 9, 1327. doi: 10.3389/fpls.2018.01327). Semena Arabidopsis thaliana (ecotyp Col-0) byla klíčena na růstovém médiu MS po dobu tří dnů bez přítomnosti jakéhokoli ošetření. Poté byly přeneseny do stejného média obsahujícího 10 nM látku 61 v nepřítomnosti nebo přítomnosti abiotického stresového faktoru. Stejná koncentrace dimethylsulfoxidu byla použita ve všech kontrolních variantách. Dynamika tvorby biomasy a relativní rychlost růstu semenáčků byly vyhodnoceny zaznamenáním zelené plochy dvakrát denně během 6 dnů růstu po přenosu semenáčků. Abiotické stresové podmínky způsobily velkou redukci v obou hodnocených vlastnostech (tabulka 3 a obrázek 1). Sůl amannitolový stres snížily zelenou plochu výhonku o 63% a 42%. Přítomnost látky 61 zvrátila redukci téměř o 20% (tabulka 3 a
- 28 CZ 2020 - 144 A3 obrázek 1). Totéž bylo pozorováno v případě průměrné relativní rychlosti růstu, která byla snížena na 51% a 62% dvěma stresory, zatímco současná přítomnost látky 61 snížila účinek stresorů o cca. 11% (Tabulka 3).
Tabulka 3. Vliv látky 61 na redukci rychlosti růstu a biomasy způsobeného dvěma stresovými faktory.
typ stres» ošetření konečná biomasa relativní nrv
zelená oblast (pixely) % z kontroly újma (%) redukce ůimv (%) průměr % z kontroly újma (%) redukce újmy (%)
100 mM NaCl Kontrola, bez stresu kontrola 4- stres látka. 61 - stres 3082 100 0 1142 37,0 62.9 174S 56,7 43,2 19,7 0,34 100 0 0,1? 50,6 49,4 0,21 62,1 37,9 i 1,5
100 mM Mannitol Kontrola ϊχ·ζ stresu kontrola -r stres látka 61 + stres 3082 100 0 li 08 35,9 64,0 1668 54,1 45,8 18,2 0,34 100 0 0,18 53,6 46,4 0,22 65,1 34,9 11,5
Příklad 25. Listová aplikace látky 61 zvyšuje výnos semen Arabidopsis thaliana
Již dříve bylo ukázáno, že snížení aktivity enzymů CKX v Arabidopsis vedlo ke zvýšení počtu květů/šešulí a zvýšení množství semen v jednotlivých šešulích. Výsledkem bylo 55% zvýšení celkového výnosu semen oproti kontrolním rostlinám (Bartrina et al., 2011, Plant Cell 23, 69-80).
V našem experimentu byly mladé rostlinky Arabidopsis thaliana, pěstované v malých květináčích ve hlíně, postříkány 0,1 μΜ vodným roztokem látky 61 ve fázi 4 pravých listů (asi 14-20 dnů po zasetí). Ošetřené (n=25) i kontrolní rostliny (n=25) byly dále pěstovány za optimálních podmínek až do fáze jejich přirozené smrti. Následně byly sklizeny semena ze všech rostlin a byl vyhodnocen výnos. Zatímco kontrolní rostliny měly v průměru 44 (±8) semen v jedné šešuli a celkový výnos semen na jednu rostlinu činil 130 (±16) mg, ošetřené rostliny měly v průměru 52 (±4) semen v jedné šešuli a celkový výnos semen na jednu rostlinu činil 155 (±19) mg. To znamená zvýšení celkového výnosu semen o 19%.
Celý tento experiment byl opakován s podobným výsledkem: kontrolní rostliny měly v průměru 40 (±6) semen v jedné šešuli a celkový výnos semen na jednu rostlinu činil 112 (±13) mg, ošetřené rostliny měly v průměru 49 (±6) semen v jedné šešuli a celkový výnos semen na jednu rostlinu činil 138 (±15) mg. To znamená zvýšení celkového výnosu semen o 23%.
Příklad 26. Listová aplikace látky 61 prodlužuje délku života Arabidopsis thaliana v optimálních podmínkách
Mladé rostlinky Arabidopsis thaliana, pěstované v malých květináčích ve hlíně byly postříkány 0,1 pM vodným roztokem látky 61 ve fázi 4 pravých listů (do 14-20 dnů po zasetí). Ošetřené (n=25) i kontrolní rostliny (n=25) byly dále pěstovány za optimálních podmínek až do fáze jejich přirozené smrti stejně jako v příkladu 25. Ošetřené rostliny vykazovaly v průměru o 10 dní delší životaschopnost. Ošetřené rostliny byly déle zelenější (oddálená senescence), což jim umožnilo nastřádat více produktů fotosyntézy, což ve výsledku mohlo přispět i k vyššímu výnosu těchto rostlin.
Příklad 27. Aplikace látky 61 zvyšuje výnos semene ozimé řepky v polních podmínkách
- 29 CZ 2020 - 144 A3
V roce 2017 byl sledován vliv listové aplikace látky 61 (koncentrace 5 μΜ v objemu 300 L na hektar) na výnos ozimé řepky v polních podmínkách. Polní pokusy byly opět provedeny dle kritérií platných pro „správnou zemědělskou praxi“ (dle příkladu 25). Látka 61 byla aplikována na rostliny ve dvou různých období - BBCH 30 a BBCH 33-35. V prvním případě došlo ke zvýšení výnosu semene řepky na 105,7% oproti kontrole a v druhém případě došlo ke zvýšení výnosu semene na 107,5% oproti kontrole (100%). Dále bylo zjištěno, že semena ošetřených rostlin byla mírně těžší, hmotnost tisíce semen u kontroly byla 5,51 g. Hmotnost tisíce semen u ošetřených rostlin byla 5,7 g (BBCH 30) a 5,8 g (BBCH 33-35). Tento jev se podílel na zvýšení celkového výnosu semen.
Příklad 28. Látky 64 a 66 oddalují senescenci rostlin pšenice stresovaných salinním stresem
Zasolení je jedním z hlavních problémů, které negativně ovlivňují úrodnost půdy a omezuje růst a produkci rostlin (Richards, L. A. (Ed.) 1954. USDA Agriculture Handbook 60, Washington D. C). Při salinním stresu, může nastat fyziologické sucho, přebytek soli rostlinám narušuje buněčné funkce a poškozuje fýziologické procesy, jako jsou fotosyntéza a dýchání (Staples, R.C., Toenniessen G.H. (Eds.), Salinity Tolerance in Plants. John Wiley and Sons, New York: 67-76, Marschner H., 1995. Mineral Nutrition of Higher Plants. Academic Press, London), které společně vedou ke stresem-vyvolané senescenci rostlinných orgánů, a může mít za následek smrt rostlin.
Pro zkoumání účinků sloučenin 64 a 66 na solí-vyvolanou senescenci, byla semena ozimé pšenice, Triticum aestivum cv. Hereward, promyta pod tekoucí vodou po dobu 4 hodin a pak vyseta do 1 L nádob na perlit nasáklý vodou (kontrola), nebo 100 nM vodným roztokem sloučeniny 64 a 66. Nádoby byly umístěny v růstové komoře při 25 °C s 16/8 h světlo/tma při intenzitě 50 pmoLm ýs f Sedm dní po výsadbě byly rostliny ošetřeny 75 mM roztokem NaCl. Rostliny se nechaly růst a po 30 dnech od výsadby bylo zhodnoceno poškození rostlin.
Použití sloučeniny 64 nebo 66 zpomalilo poškození a senescenci pšeničných rostlin, které jsou pěstovány v solných stresových podmínkách. Zatímco rostliny bez ošetření mají první listy mrtvé a druhé listy žloutnou, rostliny ošetřené CKX inhibitory mají první listy žloutnoucí a druhé listy zelené. Analýza celkového obsahu chlorofýlu v celých rostlinách ukázala, že neošetřené rostliny stresované salinitou mají v průměru o 27 % méně chlorofylu než rostliny stresované, ale ošetřené látkymi 64 nebo 66. Tato data jasně ukazují, že CKX inhibitory signifikantně oddalují stresem indukovanou senescenci pšeničných rostlin. Tento in vivo experiment je důkazem toho, že CKX inhibitory prodlužují fotosyntetickou životaschopnost rostlin pšenice, které byly vystaveny stresu životního prostředí.
Příklad 29. Přípravky
Aktivní složkou v přípravcích může být kterákoliv sloučenina obecného vzorce (I) nebo (la).
AL Emulgovatelné koncentráty a) b) c) d)
Aktivní složka 5% 10% 25% 50%
dodecylbenzensulfonan vápenatý polyoxyethylovaný ricinový olej 6% 8% 6% 8%
(polyglykol ether ricinového oleje) (36 mol ethylen oxid) 4% - 4% 4%
oktylfenol polyglykol ether (7-8 mol ethylen oxid) - 2% - 2%
cyklohexanon - - 10 % 20 %
směs aromatických uhlovodíků 83 % 82% 53 % 18 %
C9-C12
Emulze o vyžadované finální koncentraci mohou být získány z takového koncentrátu zředěním vodou.
-30CZ 2020 - 144 A3
A2, Roztoky a) b) c) d)
Aktivní složka 5 % 10 % 50% 90%
l-methoxy-3-( 3-methoxypropoxy)-propan - 20% 20% -
polyethylenglykol MW 400 20% 10% - -
N -methyl -2-pyrrolidon - - 30% 10%
směs aromatických uhlovodíků C9-Ci2 75 % 60% - -
Roztoky jsou vhodné k aplikaci ve formě mikrokapének.
A3, Smáčivé prášky a) b) c) d)
Aktivní složka 5 % 25 % 50% 80 %
ligninsulfonan sodný 4% - 3 % -
laurylsulfát sodný 9 0/ Z /o 3 % - 4%
diisobutylnaftalensulfonát sodný - 6% c 0/ J /0 6%
oktylfenol polyglykol ether - 1 0/ 1 /0 9 o/ Z /o -
(7-8 mol ethylen oxid)
vysoce disperzní kyselina křemičitá 1 % 3 % 5 % 10 %
kaolin 87% 61 % 37% -
Aktivní složka je důkladně promísena s pomocnými látkami a směs je důkladně rozemleta ve vhodném mlýnu. Suspenzi libovolné koncentrace je možné získat smísením vzniklého prachu s vodou.
A4, Potahované granule a) b) c)
Aktivní složka vysoce disperzní kyselina křemičitá anorganický nosič (0,1 -1 mm) např. CaCO3 nebo SiO2
0.1 % CO/ J /0 15%
0.9 % 2% 2%
99.0 % 93 % 83 %
Aktivní složka je rozpuštěna v methylenchloridu a nasprejována na nosič. Rozpouštědlo je odpařeno ve vakuu.
A5, Potahované granule a) b) c)
Aktivní složka polyethylenglykol MW 200 vysoce disperzní kyselina křemičitá anorganický nosič (AE 0,1 -Imm) např. CaCO3 nebo SiO2
0.1 %
0.9 %
98.0 % % 15 % % 3 % % 2 % % 80 %
Jemně rozemletá aktivní složka je v mixéru stejnoměrně polyethylenglykolem. Takto jsou získány neprašné granule.
nanesena na nosič zvlhčený
A6, Extrudované granule a) b) c)
d)
Aktivní složka ligninsulfonan sodný karboxymethylcelulosa kaolin
0.1 %
1.5 %
1.4%
97.0 % o 0/ /o o/
Z /o
2% %
c 0/
J /0 o o/ /o
2% %
% 4% 2% %
-31CZ 2020 - 144 A3
Aktivní složka je smísena a rozemleta s pomocnými látkami a složka je zvlhčena vodou. Směs je extrudována a usušena v proudu vzduchu.
A7, Prachy a) b) c)
5 Aktivní složka 0.1 % 1 % 5 %
talek 39.9 % 49 % 35 %
kaolin 60.0 % 50 % 60 %
Prachy k přímému použití j sou získány rozemletím aktivní složky s nosičem ve vhodném mlýnu
A8, Suspenzní koncentrát a) b) c) d)
Aktivní složka QO/ 3 /o 10% 25% 50%
ethylen glykol C 0/ J /0 5 % 5 % 5%
15 nonylfenol polyglykol ether - 1 0/ 1 /o 2% -
(15 mol ethylen oxid)
lignosulfonát sodný o o/ 3 /o Q 0/ 3 /o 4% c 0/ J /0
karboxymethylcelulosa 1 % 1 % 1 % 1%
37 % vodný roztok formaldehydu 0.2 % 0.2 % 0.2 % 0.2%
20 emulse silikonového oleje 0.8 % 0.8 % 0.8 % 0.8%
voda 86% 78 % 64 % 38%
Jemně rozemletá aktivní složka je smíchána s pomocnými látkami. Vzniklý suspenzní koncentrát umožňuje přípravu suspenze o požadované koncentraci zředěním vodou.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Deriváty l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny obecného vzorce (I),
kde nje 1 nebo 2
X je dusík (N) nebo uhlík (C);
R1 je vodík, halogen, methoxy skupina, trifluoromethoxy skupina, methylsulfanylová skupina nebo trifluoromethylsulfanylová skupina;
R2 je vodík, halogen, amino skupina, (Cl až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl, nebo (Cl až C5)alkylamino skupina, přičemž (Cl až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl nebo (Cl až C5)alkylamino skupina je popřípadě substituovaná hydroxy a/ nebo amino skupinou;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vodík nebo halogen;
přičemž platí, že když X je dusík, potom R2 je vodík nebo halogen;
a přičemž z rozsahu derivátů l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny obecného vzorce (I) jsou vyloučeny l-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[2-(2-hydroxyethyl)-fenyl]-3-(3-trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3-methoxyfenyl)-urea, l-(3,5-dichloro-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea.
2. Deriváty l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny podle nároku 1, kde R1 je vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methoxy skupiny, trifluoromethoxy skupiny, methylsulfanylové skupiny a trifluoromethylsulfanylové skupiny.
3. Deriváty l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny podle nároku 1 nebo 2, kde R2 je vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, fluoru, chloru, bromu, amino skupiny, 2-aminoethylamino skupiny a 2-hydroxyethylamino skupiny.
4. Deriváty l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny podle nároku 1, 2 nebo 3, kde R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor nebo brom.
5. Deriváty l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 4, vybrané ze skupiny sestávající z: l-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)-urea, 1-(5-chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3-(2,6-dichloro-pyridin-4-yl)-urea, l-(2
-33CZ 2020 - 144 A3 methoxy-pyndin-4-yl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(5 -chloro-2 -hydroxymethyl-fenyl)-3(2 -methoxy -pyridin-4-yl)-urea, 1 -(2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 (5 -chloro-2-hydroxymethyl-fenyl)-3 -(3 -trifluoromethoxy-fenyl)-urea, 1 -(3 -chloro-5 trifluoromethoxy-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(3 -bromo-5 -trifluoromethoxy-fenyl)3 -(2 -hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -chloro-5 -methoxy-fenyl)-3 -(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-5 -methoxy-fenyl)-3 -(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1 -(3 -bromo-5 -chloro-fenyl)-3 -(2hydroxymethyl-fenyl)-urea, l-(3,5-dichloro-fenyl)-3-(2-hydroxymethyl-fenyl)-urea, 1-(2,6dichloro-pyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, l-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-3-(3trifluoromethoxy-fenyl)-urea, l-(3-chloro-5-methoxy-fenyl)-3-[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl]-urea, 1 -(3 -bromo-5 -methoxy-fenyl)-3 -[2-(2-hydroxy-ethyl)-fenyl] -urea, 1 -(3,5 -dichloro-fenyl)-3 -[2-(2hydroxy-ethyl)-fenyl] -urea.
6. Použití derivátů l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny obecného vzorce (la)
R3
N^O (la) kde n je 1 nebo 2;
X je dusík (N) nebo uhlík (C);
R1 je vodík, halogen, methoxy skupina, trifluoromethoxy skupina, methylsulfanylová skupina nebo trifluoromethylsulfanylová skupina;
R2 je vodík, halogen, amino skupina, (Cl až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl, nebo (Cl až C5)alkylamino skupina, přičemž (Cl až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl a (Cl až C5)alkylamino skupina je popřípadě substituovaná hydroxy a/ nebo amino skupinou;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vodík nebo halogen;
přičemž platí, že když X je dusík, potom R2 je vodík nebo halogen;
v zemědělství, s výhodou jako inhibitorů cytokinin oxidasy při produkci užitkových rostlin.
7. Použití derivátů l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny obecného vzorce (la) pro inhibici stresu v celých rostlinách, v rostlinných orgánech, pletivech a/nebo buňkách.
8. Použití derivátů l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny obecného vzorce (la) pro stimulaci klíčení semen, růstu semenáčků a růstu a vývoje rostlin.
9. Použití derivátů l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny obecného vzorce (la) v přípravcích určených pro klonování rostlinných buněk, pletiv, orgánů a rostlin.
-34CZ 2020 - 144 A3
10. Použití derivátů l-[2-(hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny obecného vzorce (la) pro inhibici senescence a degradace chlorofylu a chloroplastů.
5 11. Přípravek pro ošetření rostlin, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát l-[2- (hydroxy-alkyl)-fenyl]-3-yl-močoviny obecného vzorce (I) nebo (la) nebo jeho sůl s alkalickým kovem, amoniakem či aminem ve formě racemátu nebo opticky aktivního isomeru, nebo jeho adiční soli s kyselinou; a alespoň jednu pomocnou látku, vybranou ze skupiny zahrnující rozpouštědla, pevné nosiče, povrchově aktivní látky, emulgátory, dispergační látky, zvlhčovadla, ίο smáčedla, stabilizátory, odpěňovače, konzervační přípravky, viskozitní činidla, pojivá, lepidla, a hnojivá.
CZ2020144A 2020-03-16 2020-03-16 Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi derivátů 1-[2-(hydroxy-alkyl)fenyl]-3-yl-močoviny, přípravky je obsahující a jejich použití CZ2020144A3 (cs)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2020144A CZ2020144A3 (cs) 2020-03-16 2020-03-16 Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi derivátů 1-[2-(hydroxy-alkyl)fenyl]-3-yl-močoviny, přípravky je obsahující a jejich použití
PCT/CZ2020/050038 WO2021185391A1 (en) 2020-03-16 2020-06-02 Inhibitors of cytokinin oxidase derived from 1-[2-(hydroxyalkyl)phenyl]-3-ylurea, use thereof and preparations containing these derivatives
EP20732479.9A EP4121415B1 (en) 2020-03-16 2020-06-02 Inhibitors of cytokinin oxidase derived from 1-[2-(hydroxyalkyl)phenyl]-3-ylurea, use thereof and preparations containing these derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2020144A CZ2020144A3 (cs) 2020-03-16 2020-03-16 Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi derivátů 1-[2-(hydroxy-alkyl)fenyl]-3-yl-močoviny, přípravky je obsahující a jejich použití

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2020144A3 true CZ2020144A3 (cs) 2021-09-29

Family

ID=71092226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2020144A CZ2020144A3 (cs) 2020-03-16 2020-03-16 Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi derivátů 1-[2-(hydroxy-alkyl)fenyl]-3-yl-močoviny, přípravky je obsahující a jejich použití

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP4121415B1 (cs)
CZ (1) CZ2020144A3 (cs)
WO (1) WO2021185391A1 (cs)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997034485A1 (en) 1996-03-15 1997-09-25 Novartis Ag Herbicidal synergistic composition and method of weed control
DE10114330B4 (de) 2001-03-23 2005-03-10 Ferton Holding Sa Ventilanordnung bei einem midizinischen Gerät
JP2003192659A (ja) 2001-12-26 2003-07-09 Bayer Ag フェニル尿素誘導体
CN106831494B (zh) * 2017-03-14 2018-04-17 青岛科技大学 一种邻酰胺基二苯脲类化合物及其用途
CN107892598A (zh) * 2017-11-07 2018-04-10 王庆贤 一种植物生根助剂

Also Published As

Publication number Publication date
EP4121415C0 (en) 2024-02-07
EP4121415B1 (en) 2024-02-07
WO2021185391A1 (en) 2021-09-23
EP4121415A1 (en) 2023-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910000524B1 (ko) N-알릴설포닐-n&#39;-피리미디닐우레아의 제조방법
US4279639A (en) N-(2-Substituted-4-pyridyl)ureas and thioureas as well as plant growth regulators containing same, and method for using compounds as plant growth regulators
US4193788A (en) N-(2-Chloro-4-pyridyl)ureas
WO1999045774A1 (fr) Agent regulant la croissance de vegetaux
NZ207333A (en) Heterocyclyl-substituted guanidines and herbicides
HU190702B (en) Herbicide and plant growth regulating compositions containing n-/phenyl-sulphonyl/-n&#39;-pyrimidinyl-and-triazinyl-carbamide derivatives further process for preparing the active substances
EA004941B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ N-(5,7-ДИМЕТОКСИ[1,2,4]ТРИАЗОЛО [1,5-a]ПИРИМИДИН-2-ил) АРИЛСУЛЬФОНАМИДА И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ ГЕРБИЦИДОВ
JPS58219179A (ja) 新規スルホニル（チオ）尿素，その製造法，並びに除草および／又は生長調節用組成物
US4308054A (en) N-(2,6-Disubstituted-4-pyridyl)-N&#39;-phenylureas
KR900008397B1 (ko) N-아릴설포닐-n&#39;-트리아졸일우레아류의 제조방법
JPH04235984A (ja) 新規なスルホニル尿素
US4397678A (en) Plant growth regulators
JPS62169764A (ja) １、２−ジ置換ピペリンジン、それらの製造方法および植物保護におけるそれらの用途
CZ2020144A3 (cs) Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi derivátů 1-[2-(hydroxy-alkyl)fenyl]-3-yl-močoviny, přípravky je obsahující a jejich použití
DD154057A5 (de) Mittel zur bekaempfung eines befalls durch phytopathogene mikroorganismen
JPH0720960B2 (ja) 新規スルホニル尿素，および除草および／又は生長調節用組成物
JPS63104965A (ja) イミダゾール
WO2022078533A1 (en) Substituted 1,3-diphenylurea derivatives and 1-phenyl-3-pyridylurea derivatives for plant biotechnology, preparations containing these compounds and use thereof
EP4120837B1 (en) Inhibitors of cytokinin oxidase derived from 2-(3-phenylureido)benzamide, use thereof and preparations containing these derivatives
US4066437A (en) Triazolidine compounds useful as herbicides
EP0052668B1 (en) N-(4-pyridazinyl)-n&#39;-phenylureas and -thioureas as well as plant growth regulators containing same
JPH02258764A (ja) フツ素含有置換基を有するｎ―アリール窒素複素環式化合物
CS208667B2 (en) Herbicide means and method of making the active substances
USRE31550E (en) N-(2-Chloro-4-pyridyl) ureas
US4178169A (en) Diphenyl sulfide, sulfoxide and sulfone plant growth regulators