CZ310218B6 - Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi sloučenin 1-[2(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny, přípravky je obsahující a jejich použití - Google Patents

Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi sloučenin 1-[2(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny, přípravky je obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ310218B6
CZ310218B6 CZ2020-144A CZ2020144A CZ310218B6 CZ 310218 B6 CZ310218 B6 CZ 310218B6 CZ 2020144 A CZ2020144 A CZ 2020144A CZ 310218 B6 CZ310218 B6 CZ 310218B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
urea
phenyl
hydroxymethylphenyl
chloro
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
CZ2020-144A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2020144A3 (cs
Inventor
Jaroslav NISLER
Nisler Jaroslav Mgr., Ph.D
David Kopečný
Kopečný David Mgr., Ph.D
Lukáš Spíchal
Spíchal Lukáš Mgr., Ph.D
Miroslav Strnad
CSc. DSc Strnad Miroslav prof. Ing.
Original Assignee
Univerzita Palackého v Olomouci
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerzita Palackého v Olomouci filed Critical Univerzita Palackého v Olomouci
Priority to CZ2020-144A priority Critical patent/CZ310218B6/cs
Priority to PCT/CZ2020/050038 priority patent/WO2021185391A1/en
Priority to EP20732479.9A priority patent/EP4121415B1/en
Publication of CZ2020144A3 publication Critical patent/CZ2020144A3/cs
Publication of CZ310218B6 publication Critical patent/CZ310218B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/30—Derivatives containing the group >N—CO—N aryl or >N—CS—N—aryl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/36—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< directly attached to at least one heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N2300/00—Combinations or mixtures of active ingredients covered by classes A01N27/00 - A01N65/48 with other active or formulation relevant ingredients, e.g. specific carrier materials or surfactants, covered by classes A01N25/00 - A01N65/48

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Popisují se sloučeniny 1-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny obecného vzorce I, které inhibují jeden z klíčových rostlinných enzymů cytokinin oxidázu/dehydrogenázu (CKX); přičemž R1 je halogen, methoxy skupina, trifluormethoxy skupina, methylsulfanylová skupina nebo trifluormethylsulfanylová skupina, R2 je vodík, halogen, amino skupina, (C1 až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl nebo (C1 až C5)alkylamino skupina, přičemž (C1 až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl nebo (C1 až C5)alkylamino skupina je popřípadě substituovaná hydroxy a/ nebo amino skupinou; a R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vodík nebo halogen, a přičemž platí, že když X je dusík, potom R2 je vodík nebo halogen. Dále se popisuje použití těchto látek v zemědělství jako stimulátorů růstu a vývoje rostlin a antistresových faktorů a přípravků obsahujících tyto deriváty.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných sloučenin 1-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny a přípravků tyto sloučeniny obsahující, pro použití jako stimulátorů růstu a vývoje rostlin v optimálních a stresových podmínkách.
Dosavadní stav techniky
Rostlinné hormony cytokininy regulují růst a vývoj rostlin. Cytokininy byly hojně testovány v polních podmínkách a bylo prokázáno, že zlepšují vývoj rostlin a zvyšují výnos zemědělsky významných plodin. Pozitivní efekt na oba parametry byl pozorován jak v optimálních, tak i ve stresových podmínkách (přehledně shrnuto v Koprna R. et al., 2016, Bioorg. Med. Chem. 24, 484-492).
Cytokinin oxidasa/dehydrogenasa (CKX, EC 1.5.99.12) je enzym, který cytokininy rozkládá ve všech rostlinách. Inhibice tohoto enzymu tedy vede k lepšímu vývoji a vyššímu výnosu různých zemědělsky významných plodin. Např. došlo ke zvýšení odnožování a celkového výnosu u rýže (Ashikari M. et al., 2005, Science 309, 741-745; Yeh S.Y. et al., 2015, Rice (N Y). 8, 36-49). U modelové rostliny hůseníčku thalova (Arabidopsis thaliana) vede inhibice CKX také ke zvýšení násady květů, a následně i lusků což vedlo ke zvýšení celkového výnosu (Bartrina I. et al., 2011, The Plant Cell 23, 69-80). Nagar et al. (2015, Bioscan 10, 67-72) ukázal, že aplikace cytokininu zvýšila výnos obilí u pšeničných odrůd tolerantních k suchu a k suchu citlivých. A to za optimálních podmínek i za podmínek nedostatku vody. Inhibice CKX enzymu vede jednoznačně ke zvýšení obsahu endogenních cytokininů v rostlinách což má pozitivní vliv na jejich vývoj v nepříznivých podmínkách.
Několik skupin sloučenin majících CKX inhibiční aktivitu bylo vyvinuto v minulosti. Patří mezi ně zejména CPPU - 1-(2-chlorpyridin-4-yl)-3-fenylmočovina, DCPPU - 1-(2,6-dichlorpyridin-4yl)-3-fenylmočovina a jejich deriváty (Kopečný D. et al., 2010, Biochimie 92, 1052-62). Tyto látky ovšem mají nízkou inihibiční sílu k enzymu CKX. Z tohoto důvodu, je potřeba poskytnout nové skupiny látek, které by měly vyšší inhibiční sílu k tomuto enzymu. Vývoj nových inhibitorů CKX je požadován a vysoce oceňován agrochemickým průmyslem.
Podstata vynálezu
Zjistili jsme, že deriváty CPPU, DCPPU a jim podobné difenyl močovinové deriváty mají výrazně zvýšenou CKX inhibiční aktivitu, pokud nesou v poloze ortho hydroxymethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu. Některé deriváty nesoucí 2-hydroxyethylovou skupinu byly již připravené. Nicméně, tyto deriváty jsou známé pouze pro farmaceutické využití jako látky proti bolesti (JP 2003192659 A 20030709). Žádná z těchto látek nebyla popsána pro použití na rostliny. Tyto látky zvyšují výnos a odolonost rostlin vůči stresům.
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny 1-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny obecného vzorce I,
- 1 CZ 310218 B6
kde n je 1 nebo 2;
X je dusík (N) nebo uhlík (C);
R1 je halogen, methoxy skupina, trifluormethoxy skupina, methylsulfanylová skupina nebo trifluormethylsulfanylová skupina;
R2 je vodík, halogen, amino skupina, (Cl až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl, nebo (Cl až C5)alkylamino skupina, přičemž (Cl až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl a (Cl až C5)alkylamino skupina je popřípadě substituovaná hydroxy a/ nebo amino skupinou;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vodík nebo halogen;
přičemž platí, že když X je dusík, potom R2 je vodík nebo halogen;
a přičemž z rozsahu sloučenin l-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny obecného vzorce I jsou vyloučeny 1 -(2,6-dichlorpyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, l-[2-(2hy droxy ethyl) fenyl] -3 -(3 -trifluormethoxyfenyljmočovina, 1 - [2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3 -(3 methoxyfenyljmočovina, 1 -(3,5-dichlorfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1 -(3,5difluorfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, l-(3-fluorfenyl)-3-[2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina.
Generické názvy substitoentů mají významy, jak je definováno níže:
alkyl znamená rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu;
(Cl až C5)alkyl znamená rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu o počtu uhlíkových atomů od 1 do 5;
alkenyl znamená rozvětvený nebo lineární uhlovodíkový řetězec s alespoň jednou dvojnou vazbou;
alkynyl znamená rozvětvený nebo lineární uhlovodíkový řetězec s alespoň jednou trojnou vazbou;
halogen je vybrán ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a jod;
-2CZ 310218 B6 hydroxy označuje skupinu -OH;
alkyloxy označuje skupinu -O-alkyl, s výhodou alkyloxy je methyloxy nebo ethyloxy;
trifluoralkoxy skupina označuje skupinu -O-trifluoralkyl, s výhodou je to trifluormethyloxy OCF3;
methylsulfanylová skupina označuje -SCH3;
trifluormethylsulfanylová skupina označuje -SCF3;
alkylthio skupina označuje -S-alkyl, s výhodou alkylthio je methylthio nebo ethylthio.
Pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují chirální centrum, pak všechny enantiomery, směsi enantiomerů a racemátů spadají do rámce tohoto vynálezu. Předkládaný vynález dále zahrnuje rovněž sloučeniny obecného vzorce I ve formě solí s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, amonné soli nebo aminy, jakož i ve formě adičních solí s kyselinami.
Ve výhodném provedení je n=1 (hydroxymethyl).
Ve výhodném provedení je R1 vybraný ze skupiny sestávající z fluoru, chloru, bromu, methoxy skupiny, trifluormethoxy skupiny, methylsulfanylové skupiny a trifluormethylsulfanylové skupiny.
Ve výhodném provedení je R2 vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, fluoru, chloru, bromu, amino skupiny, 2-aminoethylamino skupiny a 2-hydroxyethylamino skupiny.
Ve výhodném provedení jsou R3 a R4 nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor nebo brom, výhodněji R4 je fluor, chlor nebo brom a R3 je vodík.
V jednom výhodném provedení je n = 1, R1 je vybraný ze skupiny sestávající z fluoru, chloru, bromu, methoxy skupiny, trifluormethoxy skupiny, methylsulfanylové skupiny a trifluormethylsulfanylové skupiny; R2 je vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, fluoru, chloru, bromu, amino skupiny, 2-aminoethylamino skupiny, 2-hydroxyethylamino skupiny; R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor nebo brom.
V jednom provedení je X dusík, n je 1 a sloučenina 1-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny obecného vzorce I je vybraná ze skupiny, sestávající z:
R1 je F, R2je H: 1-(2-fluorpyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-fluor-2hydroxymethylfenyl)-3-(2-fluorpyridin-4-yl)močovina, 1-(3-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2fluorpyridin-4-yl)močovina, 1-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2-fluorpyridin-4-yl)močovina, 1-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2-fluorpyridin-4-yl)močovina, 1-(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(2-fluorpyridin-4-yl)močovina, 1-(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2fluorpyridin-4-yl)močovina, 1-(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2-fluorpyridin-4yl)močovina, 1-(3,5-dichlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2-fluorpyridin-4-yl)močovina, 1-(3,5dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2-fluorpyridin-4-yl)močovina,
R1 je F, R2je F: 1-(2,6-difluorpyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-fluor-2hydroxymethylfenyl)-3-(2,6-difluorpyridin-4-yl)močovina, 1-(3-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3(2,6-difluorpyridin-4-yl)močovina, 1-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2,6-difluorpyridin-4yl)močovina, 1-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2,6-difluorpyridin-4-yl)močovina, 1-(5-chlor2-hydroxymethylfenyl)-3-(2,6-difluorpyridin-4-yl)močovina, 1-(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)3-(2,6-difluorpyridin-4-yl)močovina, 1-(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2,6
- 3 CZ 310218 B6 difluorpyridin-4-yl)močovina, 1-(3,5-dichlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2,6-difluorpyridin-4yl)močovina, 1-(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2,6-difluorpyridin-4-yl)močovina,
R1 je Cl, R2je H: 1-(2-chlorpyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(2chlorpyridin-4-yl)-3-(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(2-chlorpyridin-4-yl)močovina, 1-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2chlorpyridin-4-yl)močovina, 1-(2-chlorpyridin-4-yl)-3-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2-chlorpyridin-4-yl)močovina, 1 -(5-brom-2hydroxymethylfenyl)-3-(2-chlorpyridin-4-yl)močovina, 1-(2-chlorpyridin-4-yl)-3-(3,5-difluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3,5-dichlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2-chlorpyridin-4yl)močovina, 1-(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2-chlorpyridin-4-yl)močovina,
R1 je Cl, R2je Cl: 1-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(2,6dichlorpyridin-4-yl)-3-(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)močovina, 1-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3(2,6-dichlorpyridin-4-yl)močovina, 1-(2,6-dichlorpyridin-4-yl-3- (5-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2,6-dichlorpyridin-4yl)močovina, 1 -(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)močovina, 1 -(2,6dichlorpyridin-4-yl)-3-(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3,5-dichlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)močovina, 1-(3,5-dibrom-2hydroxymethylfenyl)-3-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)močovina,
R1 je Br, R2je H: 1-(2-brompyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(2brompyridin-4-yl)-3-(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(2-brompyridin-4-yl)-3-(3chlor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2-brompyridin-4yl)močovina, 1 -(2-brompyridin-4-yl)-3-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(2brompyridin-4-yl)-3-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(5-brom-2hydroxymethylfenyl)-3-(2-brompyridin-4-yl)močovina, 1-(2-brompyridin-4-yl)-3-(3,5-difluor-2hydroxy-methylfenyl)močovina, 1-(2-brompyridin-4-yl)-3-(3,5-dichlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2-brompyridin-4yl)močovina,
R1 je OCH3, R2je H: 1-(2-methoxypyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)močovina, 1-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)močovina, 1-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3(2-methoxypyridin-4-yl)močovina, 1-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2-methoxypyridin-4yl)močovina, 1 -(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)močovina, 1 -(5-brom2-hydroxy-methylfenyl)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)močovina, 1-(3,5-difluor-2hydroxymethylfenyl)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)močovina, 1-(3,5-dichlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)močovina, 1-(3,5-dibrom-2hydroxymethylfenyl)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)močovina,
V jednom provedení je X uhlík, n je 1 a sloučenina 1-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny obecného vzorce I je vybraná ze skupiny, sestávající z:
R1 je SCF3, R2je H: 1-(2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)močovina, 1(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)močovina, 1-(3-brom-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)močovina, 1-(5-fluor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)močovina, 1-(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)močovina, 1-(5 -brom-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)močovina, 1 -(3,5-difluor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)močovina, 1 -(3,5-dichlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)močovina, 1 -(3,5-dibrom-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)močovina,
- 4 CZ 310218 B6
R1 je SCH3, R2 je H: 1-(2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-methylsulfanylfenyl)močovina, 1-(3-fluor2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-methylsulfanylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-2-hydroxymethylfenyl)3-(3-methylsulfanylfenyl)močovina, 1-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3methylsulfanylfenyl)močovina, 1-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3methylsulfanylfenyl)močovina, 1-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3methylsulfanylfenyl)močovina, 1-(5-brom-2-hydroxy-methylfenyl)-3-(3methylsulfanylfenyl)močovina, 1 -(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3methylsulfanylfenyl)močovina, 1-(3,5-dichlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3methylsulfanylfenyl)močovina, 1-(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3methylsulfanylfenyl)močovina,
R1 je OCF3, R2je H: 1-(2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(3fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(3 -brom-2-hydroxymethylfenyl)-3(3-trifluor-methoxyfenyl)močovina, 1-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3trifluormethoxyfenyl)močovina, 1 -(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3 trifluormethoxyfenyl)močovina, 1 -(3,5-dichlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3 trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3trifluormethoxyfenyl)močovina,
R1 je OCF3, R2je F: 1-(3-fluor-5-trifluormethoxyfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluor-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluor-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(3 -brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluor-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1 -(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3(3-fluor-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluor-5trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluor-5trifluormethoxyfenyl)močovina, 1 -(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluor-5trifluormethoxyfenyl)močovina, 1 -(3,5-dichlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluor-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluor-5trifluormethoxyfenyl)močovina,
R1 je OCF3, R2 je Cl: 1 -(3-chlor-5-trifluormethoxyfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3-chlor-5-trifluormethoxyfenyl)-3-(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-chlor-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-chlor-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3(3-chlor-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1 -(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-chlor-5trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-chlor-5trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-chlor-5trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(3,5-dichlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-chlor-5trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-chlor-5trifluormethoxyfenyl)močovina,
R1 je OCF3, R2 je Br: 1 -(3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)-3-(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5trifluormethoxyfenyl)-3-(3-chlor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(3-brom-5trifluormethoxyfenyl)-3-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5trifluormethoxyfenyl)-3-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(5-brom-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(3-brom-5trifluormethoxyfenyl)-3-(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5trifluormethoxyfenyl)-3-(3,5-dichlor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3,5-dibrom-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)močovina,
- 5 CZ 310218 B6
R1 je OCF3, R2 je NHetOH: 1-[3-(2-hydroxyethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]-3-(2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-hydroxyethylamino)5-trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-(3-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2hydroxyethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-(3 -brom-2-hydroxymethylfenyl)-3- [3 (2-hydroxyethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3[3-(2-hydroxyethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)3-[3-(2-hydroxyethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-(5-brom-2hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-hydroxyethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-(3,5difluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-hydroxyethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-(3,5-dichlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-hydroxyethylamino)-5trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2hydroxyethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]močovina,
R1 je OCF3, R2 je NHetNH2: 1-[3-(2-aminoethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]-3-(2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3 -fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3- [3-(2-aminoethylamino)-5 trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-(3-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-aminoethylamino)-5trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-aminoethylamino)-5trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-aminoethylamino)-5trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-aminoethylamino)-5trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-aminoethylamino)-5trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2aminoethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-(3,5-dichlor-2-hydroxymethylfenyl)-3[3-(2-aminoethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-(3,5-dibrom-2hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-aminoethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]močovina,
R1 je OCH3, R2 je H: 1-(2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)močovina, 1-(3-fluor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)močovina, 1-(3-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3methoxyfenyl)močovina, 1-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)močovina, 1-(5fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)močovina, 1-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3(3-methoxyfenyl)močovina, 1 -(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)močovina, 1 (3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3 -methoxyfenyl)močovina, 1 -(3,5-dichlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)močovina, 1 -(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3methoxyfenyl)močovina,
R1 je OCH3, R2 je F: 1-(3-fluor-5-methoxyfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluor-5-methoxyfenyl)močovina, 1-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluor-5-methoxyfenyl)močovina, 1-(3 -brom-2-hydroxymethylfenyl)3-(3-fluor-5-methoxyfenyl)močovina, 1-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluor-5methoxyfenyl)močovina, 1-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluor-5methoxyfenyl)močovina, 1-(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluor-5methoxyfenyl)močovina, 1-(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluor-5methoxyfenyl)močovina, 1-(3,5-dichlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluor-5methoxyfenyl)močovina, 1-(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluor-5methoxyfenyl)močovina,
R1 je OCH3, R2 je Cl: 1-(3-chlor-5-methoxyfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3chlor-5-methoxyfenyl)-3-(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-chlor-5-methoxyfenyl)močovina, 1-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)3-(3-chlor-5-methoxyfenyl)močovina, 1-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-chlor-5methoxyfenyl)močovina, 1-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-chlor-5methoxyfenyl)močovina, 1-(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-chlor-5methoxyfenyl)močovina, 1-(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-chlor-5methoxyfenyl)močovina, 1-(3,5-dichlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-chlor-5
- 6 CZ 310218 B6 methoxyfenyl)močovina, 1-(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-chlor-5methoxyfenyl)močovina,
R1 je OCH3, R2je Br: 1-(3-brom-5-methoxyfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3brom-5-methoxyfenyl)-3-(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-methoxyfenyl)3-(3-chlor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-brom-5methoxyfenyl)močovina, 1 -(3-brom-5-methoxyfenyl)-3-(5-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-methoxyfenyl)-3-(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-brom-5methoxyfenyl)močovina, 1-(3 -brom-5-methoxyfenyl)-3-(3,5-difluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-methoxyfenyl)-3-(3,5-dichlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-brom-5methoxyfenyl)močovina,
R1 je OCH3, R2 je NHetOH: 1-[3-(2-hydroxyethylamino)-5-methoxyfenyl]-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3- [3-(2-hydroxyethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1 -(3-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-hydroxyethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-hydroxyethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-hydroxyethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1 -(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-hydroxyethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-hydroxyethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-hydroxyethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-(3,5-dichlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-hydroxyethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1 -(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-hydroxyethylamino)-5methoxyfenyl]močovina,
R1 je OCH3, R2 je NHetNH2: 1-[3-(2-aminoethylamino)-5-methoxyfenyl]-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-aminoethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-(3-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-aminoethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-aminoethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-aminoethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-aminoethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-aminoethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-aminoethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-(3,5-dichlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-aminoethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-[3-(2-aminoethylamino)-5methoxyfenyl]močovina,
R1 je Br, R2 je H: 1-(3-brom-fenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-fenyl)-3-(3fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-fenyl)-3-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-brom-fenyl)močovina, 1(3-brom-fenyl)-3-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-fenyl)-3-(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-brom-fenyl)močovina, 1(3 -brom-fenyl)-3-(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3-brom-fenyl)-3-(3,5-dichlor2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3bromfenyl)močovina,
R1 je Br, R2je F: 1-(3-brom-5-fluorfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5fluorfenyl)-3-(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-fluorfenyl)-3-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-fluorfenyl)-3-(3-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-fluorfenyl)-3-(5-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-fluorfenyl)-3-(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-fluorfenyl)-3-(5-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-fluorfenyl)-3-(3,5-difluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-fluorfenyl)-3-(3,5-dichlor-2
- 7 CZ 310218 B6 hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-fluorfenyl)-3-(3,5-dibrom-2hydroxymethylfenyl)močovina,
R1 je Br, R2je Cl: 1-(3-brom-5-chlorfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5chlorfenyl)-3-(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-chlorfenyl)-3-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-chlorfenyl)-3-(3-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-chlorfenyl)-3-(5-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-chlorfenyl)-3-(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-chlorfenyl)-3-(5-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-chlorfenyl)-3-(3,5-difluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-chlorfenyl)-3-(3,5-dichlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-brom-5-chlorfenyl)-3-(3,5-dibrom-2hydroxymethylfenyl)močovina,
R1 je Br, R2je Br: 1-(3,5-dibrom-fenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3,5-dibromfenyl)-3-(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3,5-dibrom-fenyl)-3-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3,5-dibrom-fenyl)-3-(3-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3,5-dibrom-fenyl)-3-(5-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3,5-dibrom-fenyl)-3-(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3,5-dibrom-fenyl)-3-(5-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3,5-dibrom-fenyl)-3-(3,5-difluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3,5-dibrom-fenyl)-3-(3,5-dichlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3,5-dibrom-fenyl)-3-(3,5-dibrom-2hydroxymethylfenyl)močovina,
R1 je Br, R2 je NHetOH: 1-[3-brom-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(5-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(5-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3,5-difluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3,5-dichlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3,5-dibrom-2hydroxymethylfenyl)močovina,
R1 je Br, R2 je NHetNH2: 1-[3-brom-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(3-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(3-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(5-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(5-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(3,5-difluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(3,5-dichlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-brom-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(3,5-dibrom-2hydroxymethylfenyl)močovina,
R1 je Cl, R2 je H: 1-(3-chlorfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlorfenyl)-3-(3fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlorfenyl)-3-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlorfenyl)-3-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1(3-chlorfenyl)-3-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlorfenyl)-3-(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlorfenyl)-3-(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1(3-chlorfenyl)-3-(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlorfenyl)-3-(3,5-dichlor-2
- 8 CZ 310218 B6 hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlorfenyl)-3-(3,5-dibrom-2hydroxymethylfenyl)močovina,
R1 je Cl, R2 je F: 1-(3-chlor-5-fluorfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-5fluorfenyl)-3-(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-5-fluorfenyl)-3-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-5-fluorfenyl)-3-(3-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-5-fluorfenyl)-3-(5-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-5-fluorfenyl)-3-(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-5-fluorfenyl)-3-(5-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-5-fluorfenyl)-3-(3,5-difluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-5-fluorfenyl)-3-(3,5-dichlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-5-fluorfenyl)-3-(3,5-dibrom-2hydroxymethylfenyl)močovina,
R1 je Cl, R2 je Cl: 1-(3,5-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3,5dichlorfenyl)-3-(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3,5-dichlorfenyl)-3-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3,5-dichlorfenyl)-3-(3-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3,5-dichlorfenyl)-3-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3,5-dichlorfenyl)-3-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3,5-dichlorfenyl)-3-(5brom-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3,5-dichlorfenyl)-3-(3,5-difluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3,5-dichlorfenyl)-3-(3,5-dichlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3,5-dichlorfenyl)-3-(3,5-dibrom-2hydroxymethylfenyl)močovina,
R1 je Cl, R2 je NHetOH: 1-[3-chlor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(5-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(5-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3,5-difluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3,5-dichlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3,5-dibrom-2hydroxymethylfenyl)močovina,
R1 je Cl, R2 je NHetNH2: 1-[3-chlor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(3-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(3-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(5-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(5-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(3,5-difluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(3,5-dichlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-chlor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(3,5-dibrom-2hydroxymethylfenyl)močovina,
R1 je F, R2 je H: 1-(3-fluorfenyl) -3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-fluor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluorfenyl)močovina, 1-(3-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3fluorfenyl)močovina, 1-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluorfenyl)močovina, 1-(5-fluor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluorfenyl)močovina, 1-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3fluorfenyl)močovina, 1 -(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluorfenyl)močovina, 1 -(3,5difluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluorfenyl)močovina, 1-(3,5-dichlor-2-hydroxymethylfenyl) -3-(3-fluorfenyl)močovina, 1-(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-fluorfenyl)močovina,
- 9 CZ 310218 B6
R1 je F, R2 je F: 1-(3,5-difluorfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-fluor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3,5-difluorfenyl)močovina, 1-(3-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3,5difluorfenyl)močovina, 1 -(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3,5-difluorfenyl)močovina, 1 -(5fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3,5-difluorfenyl)močovina, 1-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3(3,5-difluorfenyl)močovina, 1-(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3,5-difluorfenyl)močovina, 1(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3,5-difluorfenyl)močovina, 1 -(3,5-dichlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3,5-difluorfenyl)močovina, 1-(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)-3(3,5-difluorfenyl)močovina,
R1 je F, R2 je NHetOH: 1-[3-fluor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(5-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(5-brom-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3,5-difluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3,5-dichlor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-(3,5-dibrom-2hydroxymethylfenyl)močovina,
R1 je F, R2 je NHetNH2: 1-[3-fluor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(3-fluor-2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(3-chlor-2hydroxymethylfenyl)močovina,
1-[3-fluor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(3-brom-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor-5-(2aminoethylamino)fenyl]-3-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor-5-(2aminoethylamino)fenyl]-3-(5-brom-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor-5-(2aminoethylamino)fenyl]-3-(3,5-difluor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor-5-(2aminoethylamino)fenyl]-3-(3,5-dichlor-2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-[3-fluor-5-(2aminoethylamino)fenyl]-3-(3,5-dibrom-2-hydroxymethylfenyl)močovina.
V jednom provedení je X dusík, n je 2 a sloučenina 1-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny obecného vzorce I je vybraná ze skupiny, sestávající z:
R1 je F, R2 je H: 1-(2-fluorpyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(2-fluorpyridin-4-yl)močovina, 1-[5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(2fluorpyridin-4-yl)močovina, 1-[5-fluor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(2-fluorpyridin-4yl)močovina, 1-[3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(2-fluorpyridin-4-yl)močovina,
R1 je F, R2 je F: 1-(2,6-difluorpyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-chlor-2(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(2,6-difluorpyridin-4-yl)močovina, 1-[5-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(2,6-difluorpyridin-4-yl)močovina, 1-[5-fluor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3(2,6-difluorpyridin-4-yl)močovina, 1-[3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(2,6difluorpyridin-4-yl)močovina,
R1 je Cl, R2 je H: 1-(2-chlorpyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-chlor-2(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(2-chlorpyridin-4-yl)močovina, 1-[5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3(2-chlorpyridin-4-yl)močovina, 1-(2-chlorpyridin-4-yl)-3-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(2-chlorpyridin-4yl)močovina,
- 10 CZ 310218 B6
R1 je Cl, R2 je Cl: 1-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)močovina, 1[5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)močovina, 1-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)močovina, 1 - [3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)močovina,
R1 je Br, R2 je H: 1-(2-brompyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(2brompyridin-4-yl)-3-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(2-brompyridin-4-yl)-3-[5chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(2-brompyridin-4-yl)-3-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(2-brompyridin-4-yl)-3-[3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina,
R1 je OCH3, R2 je H: 1-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(2-methoxypyridin-4-yl)močovina, 1-[3chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(2-methoxypyridin-4-yl)močovina, 1-[5-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(2-methoxypyridin-4-yl)močovina, 1-[5-fluor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3(2-methoxypyridin-4-yl)močovina, 1-[3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(2methoxypyridin-4-yl)močovina,
Vjednom provedení je X uhlík, n je 2 a sloučenina 1-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny obecného vzorce I je vybraná ze skupiny, sestávající z:
R1 je SCF3, R2 je H: 1-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)močovina, 1[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)močovina, 1-[5-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(3 -trifluormethylsulfanylfenyl)močovina, 1 - [5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)močovina, 1-[3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)močovina,
R1 je SCH3, R2 je H: 1-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-methylsulfanylfenyl)močovina, 1-[3chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-methylsulfanylfenyl)močovina, 1-[5-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-methylsulfanylfenyl)močovina, 1-[5-fluor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3(3-methylsulfanylfenyl)močovina, 1-[3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3methylsulfanylfenyl)močovina,
R1 je OCF3, R2je H: 1-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-[5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(3 -trifluormethoxyfenyl)močovina, 1 - [3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina,
R1 je OCF3, R2 je F: 1 -(3-fluor-5-trifluormethoxyfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-fluor-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-[5-chlor-2(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-fluor-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-fluor-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1 - [3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-fluor-5-trifluormethoxyfenyl)močovina,
R1 je OCF3, R2 je Cl: 1 -(3-chlor-5-trifluormethoxyfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-chlor-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-[5-chlor-2(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-chlor-5-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(3-chlor-5trifluormethoxyfenyl)-3-[5-fluor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-chlor-5-trifluormethoxyfenyl)močovina,
R1 je OCF3, R2 je Br: 1-(3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)-3-[2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)-3-[3-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)-3-[5-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)-3-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)-3-[3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina,
- 11 CZ 310218 B6
R1 je OCF3, R2 je NHetOH: 1-[3-(2-hydroxyethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]-3-[2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-[3-(2-hydroxyethylamino)5-trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-[5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-[3-(2hydroxyethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]močovina, 1 - [5-fluor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-[3(2-hydroxyethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-[3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3- [3-(2-hydroxyethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]močovina,
R1 je OCF3, R2 je NHetNH2: 1-[3-(2-aminoethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]-3-[2-(2hydroxyethyl)fenylmočovina, 1-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-[3-(2-aminoethylamino)-5trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-[5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-[3-(2-aminoethylamino)5-trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-[5-fluor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-[3-(2aminoethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]močovina, 1-[3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3[3-(2-aminoethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]močovina,
R1 je OCH3, R2 je H: 1-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-methoxyfenyl)močovina, 1-[5chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-methoxyfenyl)močovina, 1-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-methoxyfenyl)močovina, 1-[3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3methoxyfenyl)močovina,
R1 je OCH3, R2 je F: 1-(3-fluor-5-methoxyfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-fluor-5-methoxyfenyl)močovina, 1-[5-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-fluor-5-methoxyfenyl)močovina, 1-[5-fluor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]3-(3-fluor-5-methoxyfenyl)močovina, 1-[3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-fluor-5methoxyfenyl)močovina,
R1 je OCH3, R2 je Cl: 1-(3-chlor-5-methoxyfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-chlor-5-methoxyfenyl)močovina, 1-[5-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-chlor-5-methoxyfenyl)močovina, 1-(3-chlor-5-methoxyfenyl)-3-[5fluor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-chlor-5methoxyfenyl)močovina,
R1 je OCH3, R2 je Br: 1-(3-brom-5-methoxyfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3brom-5-methoxyfenyl)-3-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-5methoxyfenyl)-3-[5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-5-methoxyfenyl)-3-[5fluor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-5-methoxyfenyl)-3-[3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina,
R1 je OCH3, R2 je NHetOH: 1-[3-(2-hydroxyethylamino)-5-methoxyfenyl]-3-[2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovma,1-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-[3-(2-hydroxyethylamino)5-methoxyfenyl]močovina, 1-[5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-[3-(2-hydroxyethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-[5-fluor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-[3-(2-hydroxyethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-[3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-[3-(2-hydroxyethylamino)-5methoxyfenyl]močovina,
R1 je OCH3, R2 je NHetNH2: 1-[3-(2-aminoethylamino)-5-methoxyfenyl]-3-[2-(2hydroxyethyl)fenylmočovina, 1-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-[3-(2-aminoethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-[5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-[3-(2-aminoethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-[5-fluor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-[3-(2-aminoethylamino)-5methoxyfenyl]močovina, 1-[3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-[3-(2-aminoethylamino)-5methoxyfenyl]močovina,
R1 je Br, R2 je H: 1-(3-brom-fenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-fenyl)-3[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-fenyl)-3-[5-chlor-2-(2
- 12 CZ 310218 B6 hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-fenyl)-3-[5-fluor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-fenyl)-3-[3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina,
R1 je Br, R2 je F: 1-(3-brom-5-fluorfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-5fluorfenyl)-3-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-5-fluorfenyl)-3-[5-chlor-2(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-5-fluorfenyl)-3-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1 -(3-brom-5-fluorfenyl)-3- [3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina,
R1 je Br, R2 je Cl: 1-(3-brom-5-chlorfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-5chlorfenyl)-3-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-5-chlorfenyl)-3-[5-chlor-2(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-5-chlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1 -(3-brom-5-chlorfenyl)-3- [3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina,
R1 je Br, R2 je Br: 1-(3,5-dibrom-fenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3,5-dibromfenyl)-3-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3,5-dibrom-fenyl)-3-[5-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3,5-dibrom-fenyl)-3-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3,5-dibrom-fenyl)-3-[3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina,
R1 je Br, R2 je NHetOH: 1-[3-brom-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-[2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-brom-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-[3-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-brom-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-[5-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-brom-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-brom-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-[3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina,
R1 je Br, R2 je NHetNH2: 1-[3-brom-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-[2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-brom-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-[3-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-brom-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-[5-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-brom-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-brom-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-[3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina,
R1 je Cl, R2 je H: 1-(3-chlorfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-chlorfenyl)-3-[3chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-chlorfenyl)-3-[5-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1 -(3-chlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1 (3-chlorfenyl)-3- [3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina,
R1 je Cl, R2 je F: 1-(3-chlor-5-fluorfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-chlor-5fluorfenyl)-3-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-chlor-5-fluorfenyl)-3-[5-chlor-2(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-chlor-5-fluorfenyl)-3-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-chlor-5-fluorfenyl)-3-[3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina,
R1 je Cl, R2 je Cl: 1-(3,5-dichlorfenyl)-3-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3,5dichlorfenyl)-3-[5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3,5-dichlorfenyl)-3-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3,5-dichlorfenyl)-3-[3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina,
R1 je Cl, R2 je NHetOH: 1-[3-chlor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-[2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-chlor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-[3-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-chlor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-[5-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-chlor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-[5-fluor-2-(2
- 13 CZ 310218 B6 hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-chlor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-[3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina,
R1 je Cl, R2 je NHetNH2: 1-[3-chlor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-[2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-chlor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-[3-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-chlor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-[5-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-chlor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-chlor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-[3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina,
R1 je F, R2 je H: 1-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-fluorfenyl)močovina, 1-[5-chlor-2(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-fluorfenyl)močovina, 1-[5-fluor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3fluorfenyl)--močovina, 1 -[3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]- 3-(3-fluorfenyl)močovina,
R1 je F, R2 je F: 1-[3-chlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3,5-difluorfenyl)močovina, 1-[5-chlor2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3,5-difluorfenyl)močovina, 1-[5-fluor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3(3,5-difluorfenyl)močovina, 1 - [3,5-dichlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3,5difluorfenyl)močovina,
R1 je F, R2 je NHetOH: 1-[3-fluor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-[2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-fluor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-[3-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-fluor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-[5-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-fluor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-fluor-5-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-3-[3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina,
R1 je F, R2 je NHetNH2: 1-[3-fluor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-[2-(2-hydroxyethyl)-fenyl]močovina, 1 -[3-fluor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3- [3-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-fluor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-[5-chlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-fluor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-[5-fluor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[3-fluor-5-(2-aminoethylamino)fenyl]-3-[3,5-dichlor-2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina.
V nejvýhodnějším provedení je látka obecného vzorce I vybraná ze skupiny sestávající z:
-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)močovina, 1-(2-methoxypyridin-4-yl)-3-(2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2-methoxypyridin-4yl)močovina, 1 -(2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1 -(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1 -(3-chlor-5-trifluormethoxyfenyl)-3(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3 -brom-5-trifluormethoxyfenyl)-3-(2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-5-methoxyfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3-brom-5-methoxyfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3-brom-5-chlorfenyl)-3-(2hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3,5-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(2,6dichlorpyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(3-chlor-5-methoxyfenyl)-3-[2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-5-methoxyfenyl)-3-[2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovinachlor.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu effektivně zvyšují endogenní hladiny cytokininů v rostlinách, což vede k jejich vyšší životaschopnosti nejen ve stresu a k vyššímu výnosu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití látky obecného vzorce Ia
- 14 CZ 310218 B6
kde n je 1 nebo 2;
X je dusík (N) nebo uhlík (C);
R1 je vodík, halogen, methoxy skupina, trifluormethoxy skupina, methylsulfanylová skupina nebo trifluormethylsulfanylová skupina;
R2 je vodík, halogen, amino skupina (Cl až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl, nebo (Cl až C5)alkylamino skupina, přičemž (Cl až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl nebo (Cl až C5)alkylamino skupina je popřípadě substituovaná hydroxy a/ nebo amino skupinou;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vodík nebo halogen;
přičemž platí, že když X je dusík, potom R2 je vodík nebo halogen;
v zemědělství, zejména pro oddálení degradace chlorofylu a senescence rostlinných pletiv. Tyto účinky zvyšují životaschopnost rostlin ve stresových podmínkách a zvyšují tak výnos plodin.
Ve výhodném provedení použití látky obecného vzorce la v zemědělství je n = 1 (hydroxymethyl).
Ve výhodném provedení použití látky obecného vzorce la v zemědělství je R1 vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methoxy skupiny, trifluormethoxy skupiny, methylsulfanylové skupiny a trifluormethylsulfanylové skupiny.
Ve výhodném provedení použití látky obecného vzorce la v zemědělství je R2 vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, fluoru, chloru, bromu, amino skupiny, 2-aminoethylamino skupiny a 2-hydroxyethylamino skupiny.
Ve výhodném provedení použití látky obecného vzorce la v zemědělství jsou R3 a R4 nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor nebo brom, výhodněji R4 je fluor, chlor nebo brom a R3 je vodík.
V jednom výhodném provedení použití látky obecného vzorce la v zemědělství je n = 1, R1 je vybraný ze skupiny sestávající z fluoru, chloru, bromu, methoxy skupiny, trifluormethoxy skupiny, methylsulfanylové skupiny a trifluormethylsulfanylové skupiny; R2 je vybraný ze
- 15 CZ 310218 B6 skupiny sestávající z vodíku, fluoru, chloru, bromu, amino skupiny, 2-aminoethylamino skupiny, 2-hydroxyethylamino skupiny; R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor nebo brom.
Ve výhodném provedení použití látky obecného vzorce Ia v zemědělství je látka obecného vzorce Ia vybraná ze skupiny sestávající z:
-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)močovina, 1-(2-methoxypyridin-4-yl)-3-(2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2-methoxypyridin-4yl)močovina, 1 -(2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1 -(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1 -(3-chlor-5-trifluormethoxyfenyl)-3(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3 -brom-5-trifluormethoxyfenyl)-3-(2hydroxymethylfenyl)močovina, 1-(3-chlor-5-methoxyfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3-brom-5-methoxyfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3-brom-5-chlorfenyl)-3-(2hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(3,5-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina, 1 -(2,6dichlorpyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-(3-chlor-5-methoxyfenyl)-3-[2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3-brom-5-methoxyfenyl)-3-[2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-(3,5-dichlorfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1(2,6-dichlorpyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3(3-trifluormethoxyfenyl)močovina, 1-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-methoxyfenyl)močovina, 1 (3,5-dichlorfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina.
Sloučeniny obecného vzorce Ia podle předkládaného vynálezu mohou být při použití v zemědělství aplikovány na celé rostliny, rostlinné orgány, nebo na rostlinné buňky a pletiva. Sloučeniny obecného vzorce Ia podle předkládaného vynálezu jsou vhodné i pro použití v tkáňových kulturách, kde brání rozkladu cytokininů a zvyšují tak životaschopnost nových rostlin, regeneraci pupenů a výhonů z explantátů, růst kalusů, potlačují apikální dominanci, snižují hyperhydricitu rostlin pěstovaných in vitro a vykazují velmi silnou mikropropagační aktivitu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití sloučeninů 1-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny obecného vzorce Ia jako inhibitorů stresu a stresem indukované senescence v produkci plodin, zejména za účelem zvýšení výnosu a kvality zemědělských produktů v nepříznivých podmínkách, jakými jsou zejména sucho, teplo, salinita, světlo, chlad, mráz a záplavy. Ze zemědělských významných plodin lze vybrat zejména obiloviny (pšenice, ječmen, rýže, kukuřice, žito, oves, čirok a příbuzné druhy), řepu (cukrová řepa a krmná řepa); malvice, peckovice a měkké ovoce (jablka, hrušky, švestky, broskve, mandle, třešně, jahody a ostružiny); luštěniny (fazole, čočka, hrách, sójové boby); olejniny (řepka, hořčice, mák, olivy, slunečnice, kokos, ricinus, kakaové boby, podzemnice olejná); okurky (dýně, okurky, melouny); vláknité rostliny (bavlna, len, konopí, juta); citrusové plody (pomeranče, citrony, grapefruity, mandarinky); zeleninu (špenát, skořicovník, kafr) nebo rostliny, jako je tabák, ořechy, lilek, cukrová třtina, čaj, vinná réva, chmel, banány a přírodní kaučuk a léčivé rostliny, stejně jako okrasné rostliny. Mezi stresy můžeme zařadit zejména ty, které jsou způsobené suchem, horkem a salinitou (salinní stres). Sloučeniny obecného vzorce Ia urychlují nalévání semen a zvětšení velikosti semen a plodů rostlin, zkracují dobu klíčení semen, zvyšují výnosy a kvalitu zemědělských produktů, a konečně zvyšují rezistenci ke stresu vlivem faktorů zevního prostředí.
Vynález dále zahrnuje anti-senescenční nebo anti-stresové přípravky pro rostliny, rostlinné orgány a rostlinné buňky, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo (Ia) a alespoň jednu pomocnou látku. Pomocné látky mohou být pevné nebo kapalné.
Pomocnou látkou se rozumí rozpouštědla, pevné nosiče, povrchově aktivní látky (surfaktanty), emulgátory, dispergační látky, zvlhčovadla, smáčedla, stabilizátory, odpěňovače, konzervační přípravky, viskozitní činidla, pojiva, lepidla, a také hnojiva a další aktivní přísady.
- 16 CZ 310218 B6
Vhodnými rozpouštědly jsou například aromatické uhlovodíky o počtu uhlíků 8 až 12 (deriváty xylenu nebo naftalenu), ftaláty (například dibutylftalát, dioktylftalát), alifatické uhlovodíky (cyklohexan, parafin), alkoholy, glykoly a jejich ethery a estery (ethanol, ethylenglykol, 2methoxyethanol, 2-ethoxyethanol), ketony (cyklohexanon, N-methyl-2-pyrrolidon, DMSO, DMF), rostlinné oleje, voda.
Pevnými nosiču jsou typicky kalcit, talek, kaolin, montmorillonit nebo attapulgit, kyselina křemičitá, polymery, drcený vápenec.
Vhodnými povrchově aktivními látkami jsou neiontové, kationtové nebo aniontové surfaktanty (soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin nebo amonné soli vyšších mastných kyselin o počtu uhlíků 10 až 20, zejména sodné nebo draselné soli kyseliny olejové nebo stearové, sulfonované mastné kyseliny, sulfonované deriváty benzimidazolu, alkylsulfonáty, estery kyseliny fosforečné). Niontovými surfaktanty jsou typicky deriváty polyglykoletheru a alifatických nebo cykloalifatických alkoholů nebo saturovaných či nesaturovaných mastných kyselin a alkylfenolů, vodorozpustné adukty polyethylenoxidu s polyethylenglykolem.
Stabilizátory jsou např. rostlinné oleje nebo epoxidované rostlinné oleje (epoxidovaný palmový olej, řepkový nebo olivový olej).
Odpěňovačem je např. silikonový olej.
Příklady dalších vhodných aniontových, neiontových a kationtových smáčedel jsou shrnuty například ve WO 97/34485.
Vynález se dále týká způsobu inhibice stresu a/nebo senescence v rostlinách, rostlinných orgánech a/nebo v rostlinných buňkách, který zahrnuje aplikaci alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo (Ia) na rostlinu, rostlinný orgán a/nebo rostlinnou buňku.
Sloučeniny obecného vzorce I a (Ia) podle tohoto vynálezu mohou být připraveny způsobem, ve kterém je fenylamin nesoucí R1 a R2 převeden na isokyanát konvenční metodou za použití difosgenu (Kurita K. a Iwakura Y., (1976) J. Org. Chem. 41, 2070-71). Získaný isokyanát se pak nechá reagovat s fenylaminem nesoucím hydroxyalkylovou skupinu, čímž se získá požadovaný produkt. Pro zvýšení výtěžku může být hydroxylová skupina chráněna vhodnou chránicí skupinou. Tato chránící skupina musí být odstraněna po reakci s izokyanátem.
Sloučeniny obecného vzorce I a (Ia) se používají v nemodifikované formě nebo výhodně společně s pomocnými látkami běžně používanými pro formulaci přípravků. Za tímto účelem jsou přípravky výhodně formulovány jako koncentráty účinných látek, jakož i suspenze a disperze, s výhodou izotonické vodné roztoky, suspenze a disperze, zředěné emulze, rozpustné prášky, poprašky, granuláty, krémy, gely, olejové suspenze a také obalované formulace, např. polymerními látkami. Stejně jako u typu přípravku, způsoby aplikace, jako je postřik, rozprašování, práškování, rozptyl, natírání nebo zalévání, se volí v souladu se zamýšlenými cíli a převažujícími okolnostmi. Přípravky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat další pomocné látky neutrální povahy, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, solubilizační činidla, stejně jako hnojiva, donory stopových prvků nebo jiných prostředků k dosažení speciálních efektů.
Přípravky
Přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I nebo (Ia) (aktivní složka) nebo jejich soli, a pokud je třeba, jednu nebo více pevných nebo kapalných pomocných látek, jsou připraveny známými způsoby, například smísením nebo mletím účinné látky s pomocnými látkami, jako jsou např. rozpouštědla nebo pevné nosiče. Do přípravků mohou být přidávány povrchově aktivní látky (surfaktanty).
- 17 CZ 310218 B6
V závislosti na povaze sloučeniny obecného vzorce I nebo (la) nebo její soli, která má být formulována, vhodné povrchově aktivní látky jsou neiontové, kationtové a/nebo aniontové povrchově aktivní látky a jejich směsi mající dobré emulzifikační, dispergační a zvlhčovací vlastnosti.
Příklady vhodných aniontových, neiontových a kationtových smáčedel jsou shrnuty například ve WO 97/34485.
Také vhodné pro přípravu kompozic, které obsahují sloučeniny odvozené od obecného vzorce I nebo (Ia) podle vynálezu, jsou povrchově aktivní látky běžně používané při formulaci prostředků, které jsou popsány např. v McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual MC Publishing Corp., Ridgewood New Jersey, 1981, Stache, H., Tensid- Taschenbuch, Carl Hanser Verlag, MunichNienna, 1981 and M. and J. Ash, Encyclopedia of Surfactants, Vol-lll, Chemical Publishing Co., New York, 1980-81.
Formulace přípravku obsahuje váhově od 0,01 do 99,09 % (w/w), zejména pak od 0,1 do 95 % (w/w) aktivní složky odpovídající látce nebo směsi látek obecného vzorce I nebo (Ia), přičemž dále obsahuje od 0,01 do 99,09 % (w/w) směsi přísad či jiných nosičů, a to v závislosti na způsobech aplikace, s výhodou od 5 do 99,9 % (w/w) směsi přísad či jiných nosičů; a popřípadě může dále obsahovat i váhově od 0,1 do 40 % (w/w) smáčedla, s výhodou 0,5 až 30 % (w/w) smáčedla, výhodněji 1 až 20 % (w/w) smáčedla.
Ačkoliv jsou komerční produkty obvykle připravovány ve formě koncentrátů, konečný uživatel upotřebí naředěný přípravek. Kompozice může proto obsahovat i další přísady, jakými jsou stabilizátory, např. rostlinné oleje nebo epoxidované rostlinné oleje (epoxidovaný palmový olej, řepkový nebo olivový olej), odpěňovače, např. silikonový olej, konzervační přípravky, stabilizátory, zvlhčovadla anebo emulgátory, viskozitní činidla, pojiva, lepidla, a také hnojiva a další aktivní přísady. S výhodou jsou používány přípravky následujícího složení: (% = hmotnostní procento).
Emulgované koncentráty:
aktivní složka: 0,01 až 90 %, smáčedlo: 1 až 30 %, kapalný nosič: 5 až 94 %,
Prášky:
aktivní složka: 0,1 až 10 %, pevný nosič: 99,9 až 90 %,
Suspenzní koncentráty:
aktivní složka: 0,5 až 75 %, voda: 94 až 24 %, smáčedlo:1 až 40 %,
Smáčivé prášky:
aktivní složka: 0,5 až 90 %, smáčedlo: 0,5 až 20 %, pevný nosič: 5 až 95 %,
Granule:
aktivní složka: 0,1 až 30 %, pevný nosič: 99,9 až 70 %.
Kompozice mohou rovněž obsahovat další příměsi, jakými jsou stabilizátory, například rostlinné oleje nebo epoxidované rostlinné oleje (epoxidovaný kokosový olej, řepkový olej nebo sójový olej), odpěňovače, např. silikonový olej, konzervační látky, regulátory viskozity, pojiva, zahušťovadla, a také hnojiva a další aktivní látky. Pro použití sloučenin obecného vzorce I nebo
- 18 CZ 310218 B6 (Ia) nebo jejich solí, nebo kompozic je obsahujících, se používají rozdílné metody a technologie, kterými jsou například následující:
i) Obalování osiva
a) Obalování osiva smáčivou práškovou formulací sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia nebo její soli, a to mícháním v nádobě až do stejnorodé distribuce na povrchu semen (suché obalování). Při takové proceduře je přibližně 1 až 500 g sloučeniny obecného vzorce I nebo la nebo její soli, (4 g až 2 kg smáčivého prášku) používáno na 100 kg osiva.
b) Obalování osiva emulzifikovaným koncentrátem sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia nebo její soli, v souladu s metodou a) (mokré obalování).
c) Obalování osiva cestou máčení semen po dobu 1 až 72 h v tekutině obsahující od 100 do 1000 ppm sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia nebo její soli, a s výhodou následného usušení semen (imerzní obalování).
Obecně jsou látky vzorce I nebo Ia nebo jejich soli používány v množství od 1 do 1000 g, s výhodou od 5 do 250 g, na 100 kg semen, avšak v závislosti na metodice, která rovněž umožňuje přidání dalších aktivních látek nebo mikroživin; určené koncentrační limity se mohou pohybovat nahoru nebo dolů (opakované obalování).
ii) Aplikace cisternové směsi
Kapalná formulace je aplikována v množství od 0,005 do 5,0 kg na hektar. Taková cisternová aplikace se provádí před anebo po setí.
iii) Aplikace do semenné brázdy
Sloučenina obecného vzorce I nebo Ia nebo její sůl, je zavedena do otevřené brázdy oseté semenem ve formě emulzifikovaného koncentrátu, smáčivého prášku nebo granulí. Jakmile je semenná brázda zaklopena, je růstový stimulátor aplikován cestou obvykle používanou při preemergentním procesu.
iv) Kontrolované uvolňování aktivních látek
Sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia nebo jejich soli, jsou aplikovány v roztoku k minerálním granulovaným nosičům nebo polymerizovaným granulím (močovina, formaldehyd) a jsou vysušeny. V případě, že je to žádoucí, tak se provádí obalování, které umožňuje postupné uvolňování látky v měřitelných množstvích po určitou specifickou periodu (obalované granule).
Způsob přípravy látek obecného vzorce I nebo Ia spočívá v reakci 1 ekvivalentu substituovaného pyridin-4-yl isokyanátu nebo substituovaného isokyanáto-benzenu s 1 ekvivalentem substituovaného fenylaminu podle Schematu 1 (krok B). Komerčně nedostupné isokyanáty se připraví reakcí substituovaného pyridin-4-yl aminu nebo substituovaného fenylaminu s difosgenem v THF (Kurita K. a Iwakura Y., (1976) J. Org. Chem. 41, 2070-71) dle Schematu 1 (krok A).
- 19 CZ 310218 B6
Objasnění výkresů
Obrázek 1 znázorňuje: vliv látky 61 na redukci růstu způsobeného dvěma stresovými faktory.
Příklady uskutečnění vynálezu
Všechny látky, které byly syntetizovány a spadají do obecného vzorce la byly připraveny reakcí 1 ekvivalentu substituovaného pyridin-4-yl isokyanátu nebo substituovaného fenyl isokyanátu s 1 ekvivalentem substituovaného fenylaminu dle Schématu 1 (krok B). Komerčně dostupné isokyanáty využité v tomto vynálezu: 2,6-dichlor-4-isokyanatopyridin, l,3-difluor-5-isokyanatobenzen, l,3-dichlor-5-isokyanatobenzen, l-isokyanato-3-trifluormethoxybenzen, l-isokyanato-3trifluormethylsulfanylbenzen.
Pokud isokyanát není komerčně dostupný, byl připraven známou reakcí substituovaného pyridin4-ylaminu nebo substituovaného fenylaminu s difosgenem v THF (Kurita K. a Iwakura Y., (1976) J. Org. Chem. 41, 2070-71) dle Schématu 1 (krok A, příklad 1). Za tímto účelem byly použity tyto komerčně dostupné aminy: 2-fluorpyridin-4-ylamin, 2,6-difluorpyridin-4-ylamin, 2chlorpyridin-4-ylamin, 2-methoxypyridin-4-ylamin, 3,5-dibromfenylamin, 3-brom-5fluorfenylamin, 3-brom-5-chlorfenylamin, 3-fluor-5-methoxyfenylamin, 3-chlor-5methoxyfenylamin, 3-brom-5-methoxyfenylamin, 3-methylsulfanylfenylamin, 3-chlor-5trifluormethoxyfenylamin, 3 -brom-5-trifluormethoxyfenylamin.
Izokyanát připravený z těchto aminů byl v surové podobě použit do další syntézy (Schema 1, krok B). Většina fenylaminů pro přípravu isokyanátů je komerčně dostupná. Některé aminofenyl-alkoholy, které jsme reagovali s izokyanáty, nebyly dosud připraveny. Jejich syntéza je zde také popsána.
Příklad 1. Popis syntézy isokyanátů ekvivalent substituovaného pyridin-4-ylaminu nebo substituovaného fenylaminu byl rozpuštěn v suchém THF (10 ml) a smíchán s 2 ekvivalenty trietylaminu. Tato směs byla pomalu přikapána do roztoku difosgenu (0,6 ekvivalentu) v THF (10 ml) při -20 °C. Teplota reakční směsi byla potom přivedena až k teplotě místnosti nebo vyšší (cca 60 °C). Vysrážený trietylamin hydrochlorid byl odfiltrován a filtrát byl odpařen do sucha. V reakční nádobě zůstal surový izokyanát, který byl použit do další syntézy.
Příklad 2. l-(2-Chlorpyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina (12)
-20CZ 310218 B6
Všechny aromatické aminy použité v tomto vynálezu obsahují hydroxylovou skupinu. Ta byla chráněna terc-butyldimethylsilylovou skupinou ještě před reakcí se substitutovaným pyridin-4-yl isokyanátem či fenyl-isokyanátem. Odstranění chránící skupiny bylo provedeno v propanolické HCl, vše podle Greene TW and Wuts PGM; Protective Groups in Organic Synthesis 3rd ed., New York, (1991). Podrobný popis metody je uveden níže a takto byl použit pro syntézu všech ostatních látek.
2-(2-Aminofenyl)ethanol (274 mg, 2 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF a postupně byl přidán triethylamin (0,5 ml, 3 mmol), terc-butyldimethylsilyl chlorid (350 mg, 2,2 mmol) a dimethylaminopyridin (5 mg, katalytické množství). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Druhý den byl odfiltrován triethylamin hydrochlorid a THF byl odpařen do suha. Produkt ve formě kapaliny byl rozdělen mezi vodu a etylacetát. Etylacetát byl vysušen MgSO4 a odpařen do sucha. Produktem byla růžová hustá kapalina 2-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]fenylamin (12a).
2-Chlor-4-isokyanato-pyridine (127 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byla přidána látka 12a (126 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchala 1 h za teploty místnosti. Pak TLC indikovala vznik chráněného produktu a nepřítomnost výchozích látek. THF byl následně odpařen do sucha a přidán ethanol (10 ml) a 0,3 ml 35% HCl. Průběh odchránění OH-skupiny byl sledován na tenké vrstvě (mobilní fáze CHCl3). Po odchránění bylo vše několikrát odpařeno do sucha s přídavky ethanolu. Nakonec byl produkt re-suspendován ve vodě, odfiltrován a krystalován z ethanolu (popřípadě ze směsi ethanol, voda). Izolováno 50 mg, 34%. EM 291; HPLC: čistota 98,5%, R t = 22,07 min; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 2,71 (2H, t, J= 6,5 Hz, CH2), 3,58 (2H, q, Ji=4,5 Hz, J2=7,0 Hz, CH2), 4,90 (1H, t, J= 4,5 Hz, OH), 7,02 (1H, t, J= 7,0 Hz, ArH), 7,15 (1H, t, J=8,0 Hz, ArH), 7,18 (1H, d, J= 7,5 Hz, ArH), 7,25 (1H, d, J= 5,5 Hz, ArH), 7,60 (1H, d, J= 7,5 Hz, ArH), 7,63 (1H, ds, J= 1,5 Hz, ArH), 8,13 (1H, d, J= 5,5 Hz, ArH), 8,33 (1H, s, NH), 9,75 (1H, s, NH); ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 292,0 [M+H]+ (100), 294,0 [M+H]+ (60).
Stejný postup pro chránění i odchránění hydroxy-skupiny byl použit i u všech dalších látek.
Příklad 3. 1-(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina (13)
2,6-Dichlor-4-isokyanatopyridin (95 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 12a (126 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchala 1 h za teploty místnosti. Produkt byl získán podle příkladu 2. Izolováno 81 mg, (50%). EM 325; HPLC: čistota 99,25%, R t = 22,9 min.; 1HNMR (500 MHz, DMSO-de): δ 2,70 (2H, t, J= 6,5 Hz, CH2), 3,58 (2H, q, Ji=4,5 Hz, J2=7,0 Hz, CH2), 4,95 (1H, t, J=4,5 Hz, OH), 7,04 (1H, t, J=7,5 Hz, ArH), 7,15 (1H, t, J=7,5 Hz, ArH), 7,19 (1H, d, J= 7,5 Hz, ArH), 7,51 (2H, s, ArH), 7,56 (1H, d, J= 8,0 Hz, ArH), 8,47 (1H, s, NH), 9,96 (1H, s, NH); ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 326,0 [M+H]+ (100), 328,0 [M+H]+ (80).
Příklad 4. 1-(3,5-Dichlorfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močovina (18)
3,5-Dichlorfenylisokyanát (94 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 2(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)fenylamin (118 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchala 1 h za teploty místnosti. Produkt byl získán podle příkladu 2. Izolováno 141 mg, 91%). EM 310; HPLC: čistota 98,6%, Rt = 25,0 min.; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 4,48 (2H, s, CH2), 5,45 (1H, s (br), OH), 7,0 (1H, t, J= 7,5 Hz, ArH), 7,10 (1H, s, ArH), 7,20 (1H, t, J= 7,5 Hz, ArH), 7,26 (1H, d, J= 7,0 Hz, ArH), 7,50 (2H, s, ArH), 7,76 (1H, d, J= 8,0 Hz, ArH), 8,31 (1H, s, NH), 9,72 (1H, s, NH); ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 292,9 [M-OH]+ (40), 294,7 [M-OH]+ (30), 311,0 [M+H]+ (30), 313,0 [M+H]+ (25), 332,8 [M+Na]+ (100), 334,7 [M+Na]+ (70); ESI-MS CV 20 V, m/z (rel. int.): 308,8 [M-H]-(70), 344,8 [M+Cl]- (80), 346,7 [M+Cl]- (100).
Příklad 5. 1-(3-Chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)močovina (20)
- 21 CZ 310218 B6
3,5-Dichlorfenylisokyanát (75 mg, 0,4 mmol) byl rozpuštěn v acetonu a za míchání byl přidán 2(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-chlorfenylamin (136 mg, 0,5 mmol). Produkt byl získán dle Příkladu 2. Izolováno 50 mg, 33%). EM 344; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 4,67 (2H, d, J=2,8 Hz, CH2), 5,64 (1H, t (br), OH), 7,11 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,13 (1H, t, J=1,7 Hz, ArH), 7,25 (1H, t, J=8,6 Hz, ArH), 7,50 (2H, d, J=2,3 Hz, ArH), 7,80 (1H, d, J=7,5 Hz, ArH), 8,57 (1H, s, NH), 9,91 (1H, s, NH); ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 345,0 a 347,0 [M+H]+ (80 a 80), 367,0 a 369,0 [M+Na]+ (100 a 100), 713,0 a 715,0 [2M+Na]+ (50 a 40); ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 343,0 a 344,9 [M-H](100 a 80), 378,8 a 380,8 [M+Cl]-(70 a 60).
Příklad 6. 1-(3,5-Dichlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)močovina (21)
2-Amino-4,6-dichlor-benzoová kyselina (70 mg, 0,34 mmol) byla rozpuštěna v THF (10 ml) a roztok byl podchlazen na 0 °C. Tento roztok byl 30 minut probubláván diboranem, poté byl roztok převeden do vysokotlaké tuby a reakční směs byla míchána 15 h při 60 °C. Po reakci byl do reakční směsi přidán 1 ml nasyceného roztoku NaHCO3. THF byl následně odpařen a zbytek byl rozdělen mezi vodu a etylacetát. Po odpaření etylacetátu byl získán surový (2-amino-4,6dichlorfenyl)-metanol, který byl převeden na 2-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-3,5dichlorfenylamin podle příkladu 2. Ten byl přidán k roztoku 3,5-dichlorfenylisokyanátu (64 mg, 0,34 mmol) v acetonu a tato reakční směs byla míchána přes noc při 40 °C. Pak byla RS zpracována podle příkladu 2. Čistý produkt byl krystalován z chloroformu. Izolováno 35 mg (27%). EM 378. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 4,65 (2H, d, J=5,7 Hz, CH2), 5,73 (1H, t, J=5,7 Hz, OH), 7,17 (1H, t, J=1,7 Hz, ArH), 7,25 (1H, d, J=2,3 Hz, ArH), 7,50 (2H, d, J=1,7 Hz, ArH), 7,98 (1H, d, J=2,3 Hz, ArH), 8,72 (1H, s, NH), 10,02 (1H, s, NH). ESI-MS' CV 15 V, m/z (rel. int.): 379,0 [M+H]+ (100). ESI-MS- CV 15 V, m/z (rel. int.): 377,1 [M-H]-(100).
Příklad 7. 1-(2-Hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina (28)
1-Isokyanato-3-trifluormethoxybenzen (102 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 2-( terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)fenylamin (118 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchala 1 h za teploty místnosti. Produkt byl získán podle příkladu 2. Izolováno 90 mg (55%). EM 326; HPLC: čistota 99,9 %, Rt = 24,1 min.; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 4,47 (2H, d, J= 6,0 Hz, CH2), 5,40 (1H, t, J= 5,0 Hz, OH), 6,88 (1H, d, J= 7,0 Hz, ArH), 6,98 (1H, t, J= 7,5 Hz, ArH), 7,19 (1H, t, J= 7,5 Hz, ArH), 7,26 (2H, t, J=7,5 Hz, ArH), 7,34 (1H, t, J= 8,0 Hz, ArH), 7,65 (1H, s, NH), 7,70 (1H, d, J= 7,5 Hz, ArH), 8,21 (1H, s, NH). ESI-MS' CV 15 V, m/z (rel. int.): 326,9 [M+H]+ (100). ESI-MS- CV 15 V, m/z (rel. int.): 325,0 [M-H]-(100), 651 [2M-H] (30).
Příklad 8. 1-(3-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina (29)
1-Isokyanato-3-trifluormethoxybenzen (102 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 2-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-fluorfenylamin (0,5 mmol). Reakční směs se míchala 1 h za teploty místnosti a byla zpracována dle příkladu 2. Čistý produkt byl krystalován z chloroformu. Bílý krystal byl zfiltrován a vysušen. Izolováno 40 mg (30%). EM 344. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 4,55 (2H, s, CH2), 5,49 (1H, s (br), OH), 6,82 (1H, t, J=8,6 Hz, ArH), 6,91 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,24 (1H, q, J=7,6 Hz, ArH), 7,28 (1H, d, J=8,3 Hz, ArH), 7,36 (1H, t, J=8,0 Hz, ArH), 7,66, 1H, s, ArH), 7,74 (1H, d, J=8,3 Hz, ArH), 8,43 (1H, s, NH), 9,84 (1H, s, NH). ESI-MS' CV 20 V, m/z (rel. int.): 327,0 [M-H2O]+ (20), 345,0 [M+H]+ (70), 367,0 [M+Na]+ (40), 689,1 [2M+H]+ (50), 711,1 [2M+Na]+ (100). ESI-MS' CV 40 V, m/z (rel. int.): 327,0 [M-H2O]+ (100), 345,0 [M+H]+ (30), 367,0 [M+Na]+ (90).
Příklad 9. 1-(3-Chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina (30)
1-Isokyanato-3-trifluormethoxybenzen (102 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 2-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-chlorfenylamin (0,5 mmol). Reakční směs
- 22 CZ 310218 B6 se míchala 3 h při 55 °C a pak přes noc za teploty místnosti. RS byla zpracována podle příkladu 2. Čistý produkt byl krystalován z chloroformu. Bílý krystal byl zfiltrován, a vysušen. Izolováno 54 mg (30%). EM 360. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 4,67 (2H, d, J=5,7 Hz, CH2), 5,58 (1H, t, J=5,7 Hz, OH), 6,91 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,10 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,24 (1H, t, J=8,0 Hz, ArH), 7,29 (1H, d, J=7,5 Hz, ArH), 7,36 (1H, t, J=8,0 Hz, ArH), 7,66 (1H, s, ArH), 7,82 (1H, d, J=7,5 Hz, ArH), 8,51 (1H, s, NH), 9,84 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 25 V, m/z (rel. int.): 343,0 a 345,0 [M-H2O]+ (100 a 30), 383,0 a 385,0 [M+Na]+ (60 a 20). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 358,9 [M-H]-(100).
Příklad 10. 1-(5-fluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina (32)
1-Isokyanato-3-trifluormethoxybenzen (102 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 2-( terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-5-fluorfenylamin (0,5 mmol). Reakční směs se míchala přes noc za teploty místnosti. RS byla zpracována podle příkladu 2. Čistý produkt byl získán sloupcovou chromatografií (mobilní fáze chloroform). Izolován bílý krystal (30 mg, 17%). EM 344; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 4,47 (2H, d, J=5,7 Hz, CH2), 5,45 (1H, t, J=5,5 Hz, OH), 6,78 (1H, dt, Jt=8,6 Hz, Jd=2,9 Hz, ArH), 6,92 (1H, td, Jd=8,0 Hz, Jt=1,2 Hz, ArH), 7,26 (1H, d, J=6,9 Hz, ArH), 7,26 (1H, d, J=6,9, ArH), 7,29 (1H, d, J=7,5 Hz, ArH), 7,37 (1H, t, J=8,0 Hz, ArH), 7,65 (1H, s, ArH), 7,77 (1H, dd, Ji=12,0 Hz, J2=2,9 Hz, ArH), 8,39 (1H, s, NH), 9,78 (1H, s, NH). ESI-MS' CV 20 V, m/z (rel. int.): 345,0 [M+H]+ (20), 367,0 [M+Na]+ (100), 711,0 [2M+Na]+ (20). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 342,9 [M-H]-(100), 687,0 [2M-H]-(20).
Příklad 11. 1-(5-Chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina (33)
1-Isokyanato-3-trifluormethoxybenzen (102 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 2-( terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-5-brom-fenylamin (0,5 mmol). Získáno stejně jako v příkladu 12. Izolován bílý krystal (63 mg, 35%). EM 360. 1H-NMR (500 MHz, DMSOde): δ 4,47 (2H, d, J=5,7 Hz, CH2), 5,50 (1H, t, J=5,0 Hz, OH), 6,92 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,03 (1H, dd, Ji=8,0 Hz, J2 =1,7 Hz, ArH), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,37 (1H, t, J=8,0 Hz, ArH), 7,66 (1H, s, ArH), 7,98 (1H, d, J=2,3 Hz, ArH), 8,35 (1H, s, NH), 9,75 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 343,0 a 345,0 [M-H2O]+ (100 a 35), 361,0 a 363,1 [M+H]+ (30 a 10), 383,0 [M+Na] + (30). ESI-MS' CV 8 V, m/z (rel. int.): 343,0 a 345,0 [M-H2O]+ (40 a 15), 361,0 a 363,1 [M+H]+ (100 a 35), 383,0 [M+Na]+ (30). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.) s NH4OH: 359,0 a 361,0 [M-H]- (100 a 35).
Příklad 12. 1-(5-Brom-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina (34)
1-Isokyanato-3-trifluormethoxybenzen (102 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 2-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-5-bromfenylamin (0,5 mmol). Získáno stejně jako v příkladu 12. Izolován bílý krystal (101 mg, 50%). EM 405. 1H-NMR (500 MHz, DMSOde): δ 4,56 (2H, s, CH2), 5,50 (1H, s (br), OH), 6,92 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,17 (1H, dd, Ji=8,0 Hz, J2 =1,7 Hz, ArH), 7,22 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,28 (1H, d, J=8,6, ArH), 7,36 (1H, t, J=8,0 Hz, ArH), 7,66 (1H, s, ArH), 8,11 (1H, d, J=1,7 Hz, ArH), 8,34 (1H, s, NH), 9,74 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 405,0 [M+H]+ (20), 407,0 [M+H]+ (20), 427,0 [M+Na] + (100), 429,0 [M+Na]+ (100). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 402,8 [M-H]-(100), 404,7 [M-H] (100).
Příklad 13. 1-(3,5-Difluor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina (35)
1-Isokyanato-3-trifluormethoxybenzen (102 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 2-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-3,5-difluorfenylamin (0,5 mmol). Získáno stejně jako v příkladu 12. Izolován bílý krystal (100 mg, 55%). EM 362. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 4,51 (2H, s, CH2), 5,51 (1H, t, J= 5,2 Hz, OH), 6,83 (1H, t, J= 9,5 Hz, ArH), 6,93 (1H, d, J= 7,5 Hz, ArH), 7,29 (1H, d, J= 7,5 Hz, ArH), 7,37 (1H, t, J= 8,0 Hz, ArH), 7,64 (1H, s,
- 23 CZ 310218 B6
ArH), 7,73 (1H, d, J= 11,0 Hz, ArH), 8,58 (1H, s, NH), 9,94 (1H, s, NH). ESI-MS' CV 15 V, m/z (rel. int.): 362,9 [M+H]+ (100). ESI-MS- CV 15 V, m/z (rel. int.): 361,0 [M-H]-(100).
Příklad 14. 1-(3,5-Dichlorfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina (45)
3,5-Dichlorfenylisokyanát (188 mg, 1 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 12a (251,5 mg, 1 mmol). Reakční směs se míchala 1 h za teploty místnosti. Po odchránění OH skupiny byl THF odpařen a produkt získán čištěním na sloupcové chromatografii (CHCh:MeOH, 95:5). Bílý krystal byl zfiltrován (izolováno 163 mg, 50%). EM 324; HPLC: čistota 97,40 %, Rt = 25,2 min.; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 2,70 (2H, t, J= 6,7 Hz, CH2), 3,59 (2H, t, J= 6,4 Hz, CH2), 4,90 (1H, s (br), OH), 7,00 (1H, t, J= 7,6 Hz, ArH), 7,09-7,25 (4H, m, ArH), 7,48-7,53 (2H, m, ArH), 7,6 (1H, d, J= 7,95 Hz, ArH), 8,20 (1H, s, NH), 9,43 (1H, s, NH). ESI-MS' CV 20 V, m/z (rel. int.), s FA: 325,0 [M+H]+ (80), 327,0 [M+H]+ (55), 347,0 [M+Na]+ (100), 349,0 [M+Na]+ (70). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.), s FA: 323,1 [M-H]- (65), 325,1 [M-H]- (50), 359,0 [M+Cl]- (100), 361,0 [M+Cl]- (100).
Příklad 15. 1-[3,5-Dichlor-2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(3,5-dichlorfenyl)močovina (49)
Terc-butoxid draselný (2 g, 18 mmol) je míchán v bezvodém THF při -40°C. Do této směsi je přikapán roztok 1,3-dichlor-5-nitrobenzenu (1 g, 5,2 mmol) a chloroctanu etylnatého (0,75 ml, 7 mmol) v THF během 1 hodiny. Pak je RS pomalu ponechána přejít na teplotu 0 °C. Při 0 °C je přidána 2M HCl (5 ml). Poté byl THF odpařen a zbytek byl rozdělen mezi vodu a etylacetát. Po odpaření etylacetátu byl získán surový (2,4-dichlor-6-nitrofenyl)octan etylnatý (800 mg, 55%), který byl následně redukován diisobutylaluminium hydridem (10 ekv) v THF při 0 °C na 2 -(2,4dichlor-6-nitrofenyl)etanol (670 mg, 99%). EM 235. APCI-MS- CV14, t = 250 °C, m/z (rel. int.): 235,0 a 237,0 [M-H]- (100 a 60).
2-(2,4-Dichlor-6-nitrofenyl)ethanol (250 mg, 1,06 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml etylacetátu a byl přidán SnCL (570 mg, 3 mmol). RS byla míchána 15 h při teplotě místnosti. Po reakci byl přidán do RS vodný nasycený roztok NaHCO3 až do zásadité reakce. RS byla centrifugována a etylacetátová vrstva oddělena. Po odpaření etylacetátu byl získán surový 2-(2-amino-4,6dichlorfenyl)etanol (200 mg, 98%). EM 205. ESI-MS1 CV 15 V, m/z (rel. int.): 206,0 a 208,0 [M+H]+ (100 a 80). ESI-MS- CV 15 V, m/z (rel. int.): 203,9 a 205,9 [M-H]- (100 a 70), 240,0 a 242,0 [M+Cl]- (40 a 40). Ten byl dle příkladu 5 ochráněn na 2-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-3,5-dichlorfenylamin, který byl přidán (60 mg, 0,18 mmol) k roztoku 3,5dichlorfenylisokyanátu (33 mg, 0,18 mmol) v acetonu a tato reakční směs byla míchána 10 h při teplotě místnosti. Silylovaný produkt 1-{2-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-3,5dichlorfenyl}-3-(3,5-dichlorfenyl)močovina byl izolován sloupcovou chromatografií (mobilní fáze chloroform) a následně převeden na hydroxy-derivát (produkt) podle příkladu 2. Izolováno 40 mg (55%). EM 392. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 2,90 (2H, t, J=6,0 Hz, CH2), 3,59 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2OH), 5,15 (1H, s (br), OH), 7,15 (1H, t, J=2,3 Hz, ArH), 7,30 (1H, d, J=2,3 Hz, ArH, 7,50 (2H, d, J=1,7 Hz, ArH), 7,83 (1H, d, J= 1,7 Hz, ArH), 8,46 (1H, s, NH), 9,83 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 415,0, 417,0 a 419,0 [M+Na] + (80, 100 a 60). ESIMS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 391,0, 393,0 a 394,8 [M-H] - (80, 100 a 60).
Příklad 16. 1-(3-Chlor-5-methoxyfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina (55)
1-chlor-3-isokyanato-5-methoxybenzen (64 mg, 0,4 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 12a (100 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se míchala 1 h za teploty místnosti. RS byla zpracována dle příkladu 2 a čistý produkt byl získán krystalizací z chloroformu. Bílý krystal (100 mg, 78%). EM 320. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 2,71 (2H, t, J=6,7 Hz, CH2), 3,58 (2H, t, J=6,7 Hz, CH2OH), 3,71 (3H, s, CH3), 4,87 (1H, s (br), OH), 6,58 (1H, t, J=1,8 Hz, ArH), 6,92 (1H, t, J=1,8 Hz, ArH), 6,99 (1H, dt, Jt=7,6 Hz, Jd=1,0 Hz, ArH), 7,13 (1H, dt, Jt=8,0, Jd =1,5 Hz, ArH), 7,17 (1H, dd, Jt=7,6 Hz, J2 =1,2 Hz, ArH), 7,19 (1H, t, J=1,5 Hz, ArH), 7,65
- 24 CZ 310218 B6 (1H, d, J=7,3 Hz, ArH), 8,08 (1H, s, NH), 9,26 (1H, s, NH). ESI-MS' CV 15 V, m/z (rel. int.): 320,9 [M+H]+ (100). ESI-MS- CV 15 V, m/z (rel. int.): 318,9 [M-H]-(100), 320,1 [2M-H]- (30).
Příklad 17. 1-[2-(2-Hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-trifluormethoxyfenyl)močovina (61)
1-Isokyanato-3-trifluormethoxybenzen (102 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v THF a za míchání byl přidán 12a (126 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchala 1 h za teploty místnosti. Surový produkt byl získán dle Příkladu 2 a čistý produkt byl získán krystalizací z horkého chloroformu. Bílé krystaly, izolováno 73 mg (43%). EM 340. HPLC: čistota 99,6%, Rt = 24,0 min.; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,71 (2H, t, J=7,0 Hz, CH2), 3,58 (2H, q, J=6,5 Hz, CH2), 4,85 (1H, t, J=4,5 Hz, OH), 6,87 (1H, d, J=9,0 Hz, ArH), 6,97 (1H, t, J=7,5 Hz, ArH), 7,12 (1H, t, J=7,5 Hz, ArH), 7,16 (1H, d, J=7,5 Hz, ArH), 7,25 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,34 (1H, t, J=8,0 Hz, ArH), 7,64-7,67 (2H, m, ArH), 8,10 (1H, s, NH), 9,37 (1H, s, NH). ESI-MS' CV 20 V, m/z (rel. int.): 340,9 [M+H]+ (40), 362,9 [M+Na]+ (100). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 338,9 [M-H]- (90), 374,9 [M+Cl]- (100), 376,8 [M+Cl]- (40).
Příklad 18. 1-(3-Chlor-5-trifluormethoxyfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina (64)
1-chlor-3-isokyanato-5-trifluormethoxybenzen (118 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v DCM a za míchání byl přidán 12a (126 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchala 3 h při 50 °C a pak přes noc za teploty místnosti. RS byla zpracována podle příkladu 2 a čistý produkt byl izolován po čištění sloupcovou chromatografií (mobilní fáze 5% MeOH v chloroformu). Bílý krystal (64 mg, 34%). EM 374. HPLC: čistota 98,6%, Rt = 25,2 min.; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 2,71 (2H, t, J=6,9 Hz, CH2), 3,60 (2H, q, J=4,6 Hz, CH2), 4,92 (1H, t, J=4,6 Hz, OH), 7,01 (1H, t, J=7,5 Hz, ArH), 7,05 (1H, s, ArH), 7,15 (1H, t, J=7,5 Hz, ArH), 7,18 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,49 (1H, s, ArH), 7,54 (1H, t, J=1,7 Hz, ArH), 7,61 (1H, d, J=7,5 Hz, ArH), 8,24 (1H, s, NH), 9,56 (1H, s, NH). ESI-MS' CV 20 V, m/z (rel. int.): 375,1 a 377,1 [M+H]+ (70 a 25), 397,1 a 399,1 [M+Na]+ (100 a 35). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 373,0 a 375,0 [M-H]- (80 a 30), 409,0 a 411,0 [M+Cl]-(100 a 60).
Příklad 19. 1-(3-Brom-5-trifluormethoxyfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina (65)
1-brom-3-isokyanato-5-trifluormethoxybenzen (282 mg, 1 mmol) byl rozpuštěn v DCM a za míchání byl přidán 12a (252 mg, 1 mmol). Reakční směs se míchala přes noc za teploty místnosti. RS byla zpracována podle příkladu 2. Bílý krystal (348 mg, 83%). EM 419. HPLC: čistota 99,3%, R t = 25,5 min.; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 2,71 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2), 3,60 (2H, q, J=4,6 Hz, CH2), 4,92 (1H, t, J=4,0 Hz, OH), 7,01 (1H, t, J=7,5 Hz, ArH), 7,11-7,21 (3H, m, ArH), 7,52 (1H, s, ArH), 7,61 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,68 (1H, s, ArH), 8,23 (1H, s, NH), 9,56 (1H, s, NH). ESI-MS' CV 20 V, m/z (rel. int.): 440,4 a 442,2 [M+Na]+ (100, 90). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 416,5 a 418,6 [M-H]- (97, 100), 452,5 a 454,5 [M+Cl]- (30, 55).
Příklad 20. 1-[3-(2-Hydroxyethylamino)-5-trifluormethoxyfenyl]-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl] močovina (66)
1-(3-Brom-5-trifluormethoxyfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina (134 mg, 0,32 mmol) připravená podle příkladu 27 byla rozpuštěna v 0,5 ml aminoetanolu. Do této reakční směsi byl přidán CuCl (3 mg, 0,03 mmol) a KOH (33 mg, 0,6 mmol). Reakční směs byla míchána 4 h při 90 °C. Po reakci byl do RS přidán ethanol (1 ml) a RS byla odpařena do sucha za sníženého tlaku. Do zbytku byla přidána voda a produkt byl extrahován etherem. Čistý produkt byl získán sloupcovou chromatografií (mobilní fáze - 7% methanol v chloroformu). Izolováno 28 mg bílé krystalické látky (22%). EM 399. HPLC: čistota 97,7%, Rt = 22,4 min.; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 2,70 (2H, t, J= 7,0 Hz, CH2CH2OH), 3,03 (2H, q, J= 5,5 Hz, CH2), 3,50 (2H, q, J= 5,5 Hz, CH2), 3,57 (2H, q, J= 4,5 Hz, CH2), 4,70 (1H, t, J= 5,0 Hz, OH), 7,83 (1H, t, J= 4,5 Hz, OH), 5,99 (1H, t, J= 5,0 Hz, NHCH2CH2OH), 6,09 (1H, s, ArH), 6,52 (1H, s, ArH), 6,76 (1H, s,
- 25 CZ 310218 B6
ArH), 6,95(1H, t, J= 7,5 Hz, ArH), 7,11 (1H, t, J= 8,0 Hz, ArH), 7,15 (1H, d, J= 7,5 Hz, ArH), 7,69 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,99 (1H, s, NH), 9,12 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 421,9 [M+Na]+ (100), 821,1 [2M+Na]+ (60). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 398,0 [MH]'(100).
Příklad 21. 1-[2-(2-Hydroxyethyl)fenyl]-3-(3-trifluormethylsulfanylfenyl)močovina (68)
1-Isokyanato-3-trifluormethylsulfanylbenzen (110 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v DCM a za míchání byl přidán 12a (125 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchala 2 h za teploty místnosti. RS byla zpracována podle příkladu 2 a čistý produkt byl získán krystalizací z etheru. Bílý krystal (124 mg, 70%). EM 356. HPLC: čistota 98,6%, R t = 24,5 min.; 1H-NMR (500 MHz, DMSOd6): δ 2,71 (2H, t, J=6,9 Hz, CH2), 3,58 (2H, q, J=4,6 Hz, CH2OH), 4,85 (1H, t, J=4,6 Hz, OH), 6,97 (1H, t, J=7,7 Hz, ArH), 7,12 (1H, t, J=7,5 Hz, ArH), 7,15 (1H, d, J=7,5 Hz, ArH), 7,23 (1H, d, J=7,5 Hz, ArH), 7,38 (1H, t, J=8,0 Hz, ArH), 7,52 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,66 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,93 (1H, s, ArH), 8,11 (1H, s, NH), 9,38 (1H, s, NH). ESI-MS+ CV 20 V, m/z (rel. int.): 356,9 [M+H]+ (100), 378,8 [M+Na]+ (60), 734,8 [2M+Na]+ (60). ESI-MS- CV 20 V, m/z (rel. int.): 354,8 [M-H]-(100).
Podle uvedených postupů z příkladů 1 až 21 byly připraveny další látky, které jsou v tabulce 1.
Tabulka 1: Přehled substituentů v polohách R1 až R4 pro syntetizované látky, jejich hodnoty ES MS [M+H]+ a IC50 v jednotkách mikromolů s enzymem ZmCKX1. Pokud substituent není uveden je v dané poloze vodík (H). Vysvětlivky: HM - hydroxymethyl skupina, HE hydroxyethyl skupina, CP-chlor-pyridyl, P - pyridyl, D - di, F - fluor, Cl (C) - chlor, Br - brom, MeO - methoxy skupina, MeS - methylthio skupina, TFM - trifluormethoxy skupina, TFS trifluormethylsulfanylová skupina, AEA - aminoethyl-amino skupina, AEH - aminoethylhydroxy skupina. Číslice označuje polohu substituentu na fenylu, pomlčka odděluje dvě fenylová jádra. Zkrtaky neobsahují slova fenyl a močovina (kromě standardu - 3,5DCl-Ph-U). Zkratky začínají pyridylovým jádrem nebo později kde X=C jádrem, které nenese alkoholovou skupinu.
číslo Zkratka látky n = R1 R2 R3 R4 ES MS IC50 (μΜ)
látky Látky kde X= =N [M+H] ZmCKX1
CPPU (standard) 0 Cl 20,5
DCPPU (standard) 0 Cl Cl 4,5
1 FP-2HM 1 F 262,1 2,5
2 FP-2HM,5Cl 1 F Cl 296,0 0,27
3 DFP-2HM 1 F F 279,9 0,82
4 CP-2HM 1 Cl 278,2 1,6
5 DCP-2HM 1 Cl Cl 312,1 0,70
6 DCP-2HM,5Cl 1 Cl Cl Cl 346,1 0,10
7 MeOP-2HM 1 OCH3 274,0 1,1
8 MeOP-2HM,5Br 1 OCH3 Br 352,9 0,13
9 FP-2HE 2 F 276,1 1,6
10 DFP-2HE 2 F F 294,1 0,72
11 DFP-2HE,5Cl 2 F F Cl 328,1 0,095
12 CP-2HE 2 Cl 292,0 1,3
13 DCP-2HE 2 Cl Cl 326,2 0,43
14 DCP-2HE,5F 2 Cl Cl F 344,1 0,056
15 MeOP-2HE,5F 2 OCH3 F 306,0 0,15
16 MeOP-2HE,3,5DC 2 OCH3 Cl Cl 356,0 0,081
Látky kde X= =C
- 26 CZ 310218 B6
3,5DCl-Ph-U (standard) 0 0,84
17 3,5DF-2HM 1 F F 279,0 0,65
18 3,5DCl-2HM 1 Cl Cl 311,1 0,40
19 3,5DBr-2HM 1 Br Br 401,0 0,33
20 3,5DC-2HM,3Cl 1 Cl Cl Cl 344,8 0,27
21 TCl,2HM 1 Cl Cl Cl Cl 379,1 0,02
22 3MeO,5Br-2HM 1 OCH3 Br 351,8 0,26
23 3MeO,5AEH-2HM 1 OCH3 AEH 332,0 0,20
24 3MeO,5AEA-2HM 1 OCH3 AEA 331,1 0,18
25 3MeO,5AEA-2HM,5Cl 1 OCH3 AEA Cl 365,0 0,024
26 3MeS-2HM 1 SCH3 288,9 1,5
27 3MeS-2HM,5Br 1 SCH3 Br 367,9 0,17
28 3TFM-2HM 1 OCF3 327,0 1,3
29 3TFM-2HM,3F 1 OCF3 F 344,8 0,36
30 3TFM-2HM,3Cl 1 OCF3 Cl 361,1 0,30
31 3TFM-2HM,3Br 1 OCF3 Br 406,1 0,37
32 3TFM-2HM,5F 1 OCF3 F 344,9 0,11
33 3TFM-2HM,5Cl 1 OCF3 Cl 361,0 0,060
34 3TFM-2HM,5Br 1 OCF3 Br 405,9 0,10
35 3TFM-2HM,3,5DF 1 OCF3 F F 363,1 0,085
36 3TFM-2HM,3,5DCl 1 OCF3 Cl Cl 395,0 0,032
37 3TFM-2HM,3,5DBr 1 OCF3 Br Br 485,0 0,051
38 3TFM,5AEH-2HM 1 OCF3 AEH 386,1 0,10
39 3TFM,5AEA-2HM 1 OCF3 AEA 385,2 0,095
40 3TFM,5AEA-2HM, 5Cl 1 OCF3 AEA Cl 419,0 0,010
41 3TFS-2HM 1 SCF3 343,1 0,14
42 3TFS-2HM,5F 1 SCF3 F 360,9 0,080
43 3TFS-2HM,5Cl 1 SCF3 Cl 376,9 0,020
44 3,5DF-2HE 2 F F 293,0 0,36
45 3,5DC-2HE 2 Cl Cl 325,0 0,18
46 3,5DBr-2HE 2 Br Br 414,9 0,14
47 3Br,5F-2HE 2 Br F 354,1 0,17
48 3Cl,5F-2HE 2 Cl F 309,0 0,21
49 TCl,2HE 2 Cl Cl Cl Cl 392,9 0,010
50 3MeO-2HE 2 OCH3 287,1 0,27
51 3MeO-2HE,5F 2 OCH3 F 305,1 0,080
52 3MeO-2HE,5Cl 2 OCH3 Cl 321,1 0,066
53 3MeO-2HE,5Br 2 OCH3 Br 366,0 0,074
54 3MeO,5F-2HE 2 OCH3 F 305,0 0,28
55 3MeO,5Cl-2HE 2 OCH3 Cl 321,1 0,18
56 3MeO,5Br-2HE 2 OCH3 Br 366,1 0,14
57 3MeO,5AEH-2HE 2 OCH3 AEH 346,0 0,16
58 3MeO,5AEA-2HE 2 OCH3 AEA 345,2 0,13
59 3MeO,5AEA-2HE,5Cl 2 OCH3 AEA Cl 378,9 0,008
60 3MeS-2HE,5Cl 2 SCH3 Cl 337,0 0,035
61 3TFM-2HE 2 OCF3 340,9 0,18
62 3TFM-2HE,5Cl 2 OCF3 Cl 374,9 0,021
63 3TFM-2HE,5F 2 OCF3 F 359,0 0,036
64 3TFM,5Cl-2HE 2 OCF3 Cl 375,0 0,058
65 3TFM,5Br-2HE 2 OCF3 Br 420,1 0,035
66 3TFM,5AEH-2HE 2 OCF3 AEH 399,9 0,029
67 3TFM,5AEA-2HE 2 OCF3 AEA 399,0 0,022
68 3TFS-2HE 2 SCF3 357,0 0,074
- 27 CZ 310218 B6
Příklad 22. Látky inhibují aktivitu kukuřičného enzymu cytokinin oxidázy/dehydrogenázy 1 (ZmCKXl)
Metodou PMS/MTT [fenazin methosulfát / 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid] bylo měřeno IC50 (koncentrace látky, která působí 50% inhibici enzymu). Test byl prováděn v 96jamkových mikrotitračních deskách. Každá jamka obsahovala reakční směs o finální koncentraci: 0,1 M KH2PO4, pH 7,4, 1 mM MTT, 0,2 mM PMS, testovanou látku od koncentrace 0,1 nM až 1 μm a 10 μm A6-isopentenyladenin (iP) jako substrát. Do této reakční směsi bylo přidáno 100 μl média obsahující aktivní enzym ZmCKX1. Enzym byl produkován kvasinkami Yarrowia lipolytica a izolován podle protokolu (Kopečný D. et al., 2005, Biochimie 87:1011-1022). Desky byly inkubovány 30 min při 37 °C a enzymatická reakce byla zastavena přídavkem 25 μl 35% kyseliny octové. Poté byla měřena absorbance při 578 nm na spektrofotometru, absorbance vzorku bez substrátu byla odečtena jako referenční hodnota. Hodnota IC50 byla odečtena z koncentračně závislých křivek. Hodnoty zobrazené v tabulce 1 jsou průměrem minimálně dvou měření. Všechny uvedené deriváty CPPU nebo DCPPU mají výrazně nižší hodnoty IC50 než jejich mateřské molekuly CPPU a DCPPU, které nejsou substituované na fenylovém zbytku. Stejně jsou na tom deriváty 3,5-DCl-Ph-U.
Příklad 23. Nové sloučeniny vykazují anti-senescenční aktivitu v senescenčním testu na listových segmentech pšenice kultivovaných ve tmě
Semena ozimé pšenice Triticum aestivum cv. Hereward byla promyta pod tekoucí vodou po 4 h a poté vyseta do vermikulitu nasyceného Knopovým živným roztokem. Nádoby se semeny byly umístěny do klimatizované růstové komory s 16/8 hodinovou světelnou periodou (světelná intenzita 50 μmol.m2.s1) a teplotou 15 °C. Po 7 dnech měly semenáčky vyvinutý první praporcový list a druhý list začínal prorůstat. Z prvních listů vždy od 4 rostlin byly odebrány vrcholové sekce dlouhé přibližně 40 mm, které byly zkráceny tak, aby jejich váha byla přesně 100 mg. Bazální konce těchto 4 listových segmentů byly umístěny do jamek mikrotitračních polystyrenových destiček obsahujících 150 μ! roztoku testovaného sloučeninu. Destičky byly umístěny do plastového boxu vystlaného filtračním papírem, který byl nasycen vodou za účelem maximální vzdušné vlhkosti. Po 96 hodinách inkubace ve tmě při 25 °C byly listové sekce vyjmuty a chlorofyl extrahován v 5 ml 80% ethanolu zahřátím při 80 °C po dobu 40 min. Objem vzorku byl poté doplněn na 5 ml přidáním 80% ethanolu. Absorbance extraktů byla měřena při 665 nm. Jako kontroly byly měřeny rovněž chlorofylové extrakty z listů a listových vrcholů inkubované v deionizované vodě (tzv. žlutá kontrola). Jako zelená kontrola sloužili čestvě odřezané listy (o váze 100 mg), z nichž byl stejným způsobem extrahován chlorofyl a změřen jeho obsah. Vypočtené hodnoty jsou průměrem z 5 opakování a celý experiment byl zopakován minimálně 2krát. Testované látky byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO) a zásobní roztok doplněn vodou na 10-3 M. Tento zásobní roztok byl dále ředěn testovacím médiem na koncentraci 10 mikromolární. V této koncetraci byly látky testovány. Finální koncentrace DMSO v médiu nepřevýšila 0,2 % a v této koncentraci neovlivňovala biologickou aktivitu testu.
Všechny testované sloučeniny obecného vzorce Ia vykazují pozitivní vliv na oddálení senescence v segmentech listů pšenice vyvolané působením tmy. Všechny nově připravené a testované sloučeniny difenyl močoviny obecného vzorce Ia udržely množství chlorofylu alespoň nad 23 % oproti žluté kontrole (tabulka 2).
Tabulka 2. Vliv nových sloučenin na oddálení senescence v dekapitovaných segmentech listů pšenice (Triticum aestivum cv. Hereward) ve tmě.
- 28 CZ 310218 B6
číslo látky Zkratka látky Senescenční biotest (% chlorofylu nad kontrolou)
žlutá kontrola (0,2 % DMSO) 0 %
standard CPPU 12%
2 FP-2HM,5Cl 23 %
6 DCP-2HM,5Cl 29 %
8 MeOP-2HM,5Br 25 %
11 DFP-2HE,5Cl 31 %
16 MeOP-2HE,3,5DC 35 %
22 3MeO,5Br-2HM 25 %
25 3MeO,5AEA-2HM,5Cl 45 %
27 3MeS-2HM,5Br 26 %
34 3TFM-2HM,5Br 32 %
40 3TFM,5AEA-2HM, 5Cl 39 %
42 3TFS-2HM,5F 25 %
51 3MeO-2HE,5F 30 %
52 3MeO-2HE,5Cl 37 %
53 3MeO-2HE,5Br 35 %
59 3MeO,5AEA-2HE,5Cl 48 %
60 3MeS-2HE,5Cl 36 %
61 3TFM-2HE 24 %
62 3TFM-2HE,5Cl 39 %
65 3TFM,5Br-2HE 30 %
66 3TFM,5AEH-2HE 36 %
68 3TFS-2HE 34 %
Příklad 24. Látka 61 redukuje následky abiotického stresu na vývoj semenáčků Arabidopsis
Látka 61 byla testována na svou schopnost zmírňovat účinky abiotického stresu, který představuje aplikace 100 mM NaCl (salinní stres) a 100 mM mannitolu (osmotický stres). Test byl proveden tak, jak je popsáno v (Ugena et al., 2018, Front Plant Sci. 9, 1327. doi:
10.3389/fpls.2018.01327). Semena Arabidopsis thaliana (ecotyp Col-0) byla klíčena na růstovém médiu MS po dobu tří dnů bez přítomnosti jakéhokoli ošetření. Poté byly přeneseny do stejného média obsahujícího 10 nM látku 61 v nepřítomnosti nebo přítomnosti abiotického stresového faktoru. Stejná koncentrace dimethylsulfoxidu byla použita ve všech kontrolních variantách. Dynamika tvorby biomasy a relativní rychlost růstu semenáčků byly vyhodnoceny zaznamenáním zelené plochy dvakrát denně během 6 dnů růstu po přenosu semenáčků. Abiotické stresové podmínky způsobily velkou redukci v obou hodnocených vlastnostech (tabulka 3 a obrázek 1). Sůl a mannitolový stres snížily zelenou plochu výhonku o 63 % a 42 %. Přítomnost látky 61 zvrátila redukci téměř o 20 % (tabulka 3 a obrázek 1). Totéž bylo pozorováno v případě průměrné relativní rychlosti růstu, která byla snížena na 51 % a 62 % dvěma stresory, zatímco současná přítomnost látky 61 snížila účinek stresorů o cca. 11 % (tabulka 3).
Tabulka 3. Vliv látky 61 na redukci rychlosti růstu a biomasy způsobeného dvěma stresovými faktory.
- 29 CZ 310218 B6
typ stresu ošetření konečná biomasa relativní růst
-o o >ζ g ^0) * N g -g ζ? T & Λ oy N Lj průměr % z kontroly újma (%) redukce újmy (%)
100 mM NaCl Kontrola bez stresu kontrola + stres látka 61 + stres 3082 100 0 1142 37,0 62,9 1748 56,7 43,2 19,7 0,34 100 0 0,17 50,6 49,4 0,21 62,1 37.9 11.5
100 mM Mannitol Kontrola bez stresu kontrola + stres látka 61 + stres 3082 100 0 1108 35,9 64,0 1668 54,1 45,8 18,2 0,34 100 0 0,18 53,6 46,4 0,22 65,1 34,9 11,5
Příklad 25. Listová aplikace látky 61 zvyšuje výnos semen Arabidopsis thaliana
Již dříve bylo ukázáno, že snížení aktivity enzymů CKX v Arabidopsis vedlo ke zvýšení počtu květů/šešulí a zvýšení množství semen v jednotlivých šešulích. Výsledkem bylo 55% zvýšení celkového výnosu semen oproti kontrolním rostlinám (Bartrina et al., 2011, Plant Cell 23, 69-80).
V našem experimentu byly mladé rostlinky Arabidopsis thaliana, pěstované v malých květináčích ve hlíně, postříkány 0,1 μΜ vodným roztokem látky 61 ve fázi 4 pravých listů (asi 14 až 20 dnů po zasetí). Ošetřené (n = 25) i kontrolní rostliny (n = 25) byly dále pěstovány za optimálních podmínek až do fáze jejich přirozené smrti. Následně byly sklizeny semena ze všech rostlin a byl vyhodnocen výnos. Zatímco kontrolní rostliny měly v průměru 44 (±8) semen v jedné šešuli a celkový výnos semen na jednu rostlinu činil 130 (±16) mg, ošetřené rostliny měly v průměru 52 (±4) semen v jedné šešuli a celkový výnos semen na jednu rostlinu činil 155 (±19) mg. To znamená zvýšení celkového výnosu semen o 19 %.
Celý tento experiment byl opakován s podobným výsledkem: kontrolní rostliny měly v průměru 40 (±6) semen v jedné šešuli a celkový výnos semen na jednu rostlinu činil 112 (±13) mg, ošetřené rostliny měly v průměru 49 (±6) semen v jedné šešuli a celkový výnos semen na jednu rostlinu činil 138 (±15) mg. To znamená zvýšení celkového výnosu semen o 23 %.
Příklad 26. Listová aplikace látky 61 prodlužuje délku života Arabidopsis thaliana v optimálních podmínkách
Mladé rostlinky Arabidopsis thaliana, pěstované v malých květináčích ve hlíně byly postříkány 0,1 μΜ vodným roztokem látky 61 ve fázi 4 pravých listů (do 14 až 20 dnů po zasetí). Ošetřené (n = 25) i kontrolní rostliny (n = 25) byly dále pěstovány za optimálních podmínek až do fáze jejich přirozené smrti stejně jako v příkladu 25. Ošetřené rostliny vykazovaly v průměru o 10 dní delší životaschopnost. Ošetřené rostliny byly déle zelenější (oddálená senescence), což jim umožnilo nastřádat více produktů fotosyntézy, což ve výsledku mohlo přispět i k vyššímu výnosu těchto rostlin.
Příklad 27. Aplikace látky 61 zvyšuje výnos semene ozimé řepky v polních podmínkách
V roce 2017 byl sledován vliv listové aplikace látky 61 (koncentrace 5 μΜ v objemu 300 1 na hektar) na výnos ozimé řepky v polních podmínkách. Polní pokusy byly opět provedeny dle kritérií platných pro „správnou zemědělskou praxi“ (podle příkladu 25). Látka 61 byla aplikována na rostliny ve dvou různých období - BBCH 30 a BBCH 33-35. V prvním případě
-30CZ 310218 B6 došlo ke zvýšení výnosu semene řepky na 105,7 % oproti kontrole a v druhém případě došlo ke zvýšení výnosu semene na 107,5 % oproti kontrole (100 %). Dále bylo zjištěno, že semena ošetřených rostlin byla mírně těžší, hmotnost tisíce semen u kontroly byla 5,51 g. Hmotnost tisíce semen u ošetřených rostlin byla 5,7 g (BBCH 30) a 5,8 g (BBCH 33-35). Tento jev se podílel na zvýšení celkového výnosu semen.
Příklad 28. Látky 64 a 66 oddalují senescenci rostlin pšenice stresovaných salinním stresem
Zasolení je jedním z hlavních problémů, které negativně ovlivňují úrodnost půdy a omezuje růst a produkci rostlin (Richards, L. A. (Ed.) 1954. USDA Agriculture Handbook 60, Washington D. C.). Při salinním stresu, může nastat fyziologické sucho, přebytek soli rostlinám narušuje buněčné funkce a poškozuje fyziologické procesy, jako jsou fotosyntéza a dýchání (Staples, R.C., Toenniessen G.H. (Eds.), Salinity Tolerance in Plants. John Wiley and Sons, New York: 67-76, Marschner H., 1995. Mineral Nutrition of Higher Plants. Academic Press, London), které společně vedou ke stresem-vyvolané senescenci rostlinných orgánů, a může mít za následek smrt rostlin.
Pro zkoumání účinků sloučenin 64 a 66 na solí-vyvolanou senescenci, byla semena ozimé pšenice, Triticum aestivum cv. Hereward, promyta pod tekoucí vodou po dobu 4 hodin a pak vyseta do 1l nádob na perlit nasáklý vodou (kontrola), nebo 100 nM vodným roztokem sloučeniny 64 a 66. Nádoby byly umístěny v růstové komoře při 25 °C s 16/8 h světlo/tma při intenzitě 50 μmol.m2.s1. Sedm dní po výsadbě byly rostliny ošetřeny 75mM roztokem NaCl. Rostliny se nechaly růst a po 30 dnech od výsadby bylo zhodnoceno poškození rostlin.
Použití sloučeniny 64 nebo 66 zpomalilo poškození a senescenci pšeničných rostlin, které jsou pěstovány v solných stresových podmínkách. Zatímco rostliny bez ošetření mají první listy mrtvé a druhé listy žloutnou, rostliny ošetřené CKX inhibitory mají první listy žloutnoucí a druhé listy zelené. Analýza celkového obsahu chlorofylu v celých rostlinách ukázala, že neošetřené rostliny stresované salinitou mají v průměru o 27 % méně chlorofylu než rostliny stresované, ale ošetřené látkymi 64 nebo 66. Tato data jasně ukazují, že CKX inhibitory signifikantně oddalují stresem indukovanou senescenci pšeničných rostlin. Tento in vivo experiment je důkazem toho, že CKX inhibitory prodlužují fotosyntetickou životaschopnost rostlin pšenice, které byly vystaveny stresu životního prostředí.
Příklad 29. Přípravky
Aktivní složkou v přípravcích může být kterákoliv sloučenina obecného vzorce I nebo Ia.
A1. Emulgovatelné koncentráty a) b) c) d)
Aktivní složka 5 % 10 % 25 % 50 %
dodecylbenzensulfonan vápenatý polyoxyethylovaný ricinový olej 6 % 8 % 6 % 8 %
(polyglykolether ricinového oleje) (36 mol ethylenoxid) 4 % — 4 % 4 %
oktylfenolpolyglykolether (7-8 mol ethylenoxid) — 2 % — 2 %
cyklohexanon — — 10 % 20 %
směs aromatických uhlovodíků 83 % 82 % 53 % 18 %
C9-C12
Emulze o vyžadované finální koncentraci mohou být získány z takového koncentrátu zředěním vodou.
- 31 CZ 310218 B6
A2. Roztoky a) b) c) d)
Aktivní složka 5 % 10 % 50 % 90%
1 -methoxy-3-(3-methoxypropoxy) propan — 20 % 20 % —
polyethylenglykol MW 400 20 % 10 % — —
N-methyl-2-pyrrolidon — — 30 % 10 %
směs aromatických uhlovodíků C9-C12 75 % 60 % — —
Roztoky jsou vhodné k aplikaci ve formě mikrokapének.
A3. Smáčivé prášky a) b) c) d)
Aktivní složka 5 % 25 % 50 % 80 %
ligninsulfonan sodný 4 % — 3 % —
laurylsulfát sodný 2 % 3 % — 4 %
diisobutylnaftalensulfonát sodný — 6 % 5 % 6 %
oktylfenolpolyglykolether (7-8 mol ethylenoxid) vysoce — 1 % 2 % —
disperzní kyselina křemičitá 1 % 3 % 5 % 10 %
kaolin 87 % 61 % 37 % —
Aktivní složka je důkladně promísena s pomocnými látkami a směs je důkladně rozemleta ve vhodném mlýnu. Suspenzi libovolné koncentrace je možné získat smísením vzniklého prachu s vodou.
A4. Potahované granule a) b) c)
Aktivní složka 0,1 % 5 % 15 %
vysoce disperzní kyselina křemičitá 0,9 % 2 % 2 %
anorganický nosič (0,1 až 1 mm) 99,0 % 93 % 83 %
např. CaCO3 nebo SÍO2
Aktivní složka je rozpuštěna v methylenchloridu a nasprejována na nosič. Rozpouštědlo je odpařeno ve vakuu.
A5. Potahované granule a) b) c)
Aktivní složka 0,1 % 5 % 15 %
polyethylenglykol MW 200 1,0 % 2 % 3 %
vysoce disperzní kyselina křemičitá 0,9 % 1 % 2 %
anorganický nosič (AE 0,1 až 1 mm) např. CaCO3 nebo SiO2 98,0 % 92 % 80 %
Jemně rozemletá aktivní složka je v mixéru stejnoměrně nanesena na nosič zvlhčený
polyethylenglykolem. Takto jsou získány neprašné granule.
A6. Extrudované granule a) b) c) d)
Aktivní složka 0,1 % 3 % 5 % 15 %
ligninsulfonan sodný 1,5 % 2 % 3 % 4 %
karboxymethylcelulosa 1,4 % 2 % 2 % 2 %
kaolin 97,0 % 93 % 90 % 79 %
- 32 CZ 310218 B6
Aktivní složka je smísena a rozemleta s pomocnými látkami a složka je zvlhčena vodou. Směs je extrudována a usušena v proudu vzduchu.
5 A7. Prachy a) b) c)
Aktivní složka 0,1 % 1 % 5 %
talek 39,9 % 49 % 35 %
kaolin 60,0 % 50 % 60 %
10
Prachy k přímému použití jsou získány rozemletím aktivní složky s nosičem ve vhodném mlýnu.
A8. Suspenzní koncentrát a) b) c) d)
15 Aktivní složka 3 % 10 % 25 % 50 %
ethylenglykol 5 % 5 % 5 % 5 %
nonylfenolpolyglykolether — 1 % 2 % —
(15 mol ethylenoxid) lignosulfonát sodný 3 % 3 % 4 % 5 %
20 karboxymethylcelulosa 1 % 1 % 1 % 1 %
37% vodný roztok formaldehydu 0,2 % 0,2 % 0,2 % 0,2 %
emulse silikonového oleje 0,8 % 0,8 % 0,8 % 0,8 %
voda 86 % 78 % 64 % 38 %
Jemně rozemletá aktivní složka je smíchána s pomocnými látkami. Vzniklý suspenzní koncentrát umožňuje přípravu suspenze o požadované koncentraci zředěním vodou.

Claims (11)

1. Sloučeniny l-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny obecného vzorce I,
(I), kde n je 1 nebo 2;
X je dusík (N) nebo uhlík (C);
R1 je halogen, methoxy skupina, trifluormethoxy skupina, methylsulfanylová skupina nebo trifluormethylsulfanylová skupina;
R2 je vodík, halogen, amino skupina, (Cl až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl, nebo (C1 až C5)alkylamino skupina, přičemž (C1 až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl nebo (Cl až C5)alkylamino skupina je popřípadě substituovaná hydroxy a/ nebo amino skupinou;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vodík nebo halogen;
přičemž platí, že když X je dusík, potom R2 je vodík nebo halogen;
a přičemž z rozsahu sloučenin l-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny obecného vzorce I jsou vyloučeny 1 -(2,6-dichlorpyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, l-[2-(2hy droxy ethyl) fenyl] -3 -(3 -trifluormethoxyfenyljmočovina, 1 - [2-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3 -(3 methoxy-fenyljmočovina, 1 -(3,5-dichlorfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, 1 -(3,5difluorfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močovina, l-(3-fluorfenyl)-3-[2-(2hydroxyethyl)fenyl]močovina.
2. Sloučeniny l-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny podle nároku 1, kde R1 je vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methoxy skupiny, trifluormethoxy skupiny, methylsulfanylové skupiny a trifluormethylsulfanylové skupiny.
3. Sloučeniny l-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny podle nároku 1 nebo 2, kde R2 je vybraný ze skupiny sestávající z vodíku, fluoru, chloru, bromu, amino skupiny, 2-amino-ethylamino skupiny a 2-hydroxyethylamino skupiny.
4. Sloučeniny l-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny podle nároku 1,2 nebo 3, kde R3 aR4 jsou nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor nebo brom.
5. Sloučeniny l-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 4, vybrané ze skupiny sestávající z: l-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)-3-(2hydroxymethylfenyljmočoviny, l-(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3-(2,6-dichlorpyridin-4yljmočoviny, 1 -(2-methoxypyridin-4-yl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močoviny, 1 -(5-chlor-2hydroxymethylfenyl)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)močoviny, l-(2-hydroxymethylfenyl)-3-(3trifluormethoxyfenyljmočoviny, 1 -(5-chlor-2-hydroxymethylfenyl)-3 -(3
-34CZ 310218 B6 trifluormethoxyfenyl)močoviny, l-(3-chlor-5-trifluormethoxyfenyl)-3-(2hydroxymethylfenyl)močoviny, 1-(3 -brom-5-trifluormethoxyfenyl)-3 -(2hydroxymethylfenyl)močoviny, 1 -(3 -chlor-5-methoxyfenyl)-3 -(2-hydroxymethylfenyl)močoviny, 1 -(3-brom-5-methoxyfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močoviny, 1 -(3 -brom-5-chlorfenyl)-3-(2hydroxymethylfenyl)močoviny, l-(3,5-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxymethylfenyl)močoviny, 1-(2,6dichlorpyridin-4-yl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močoviny, 1 -[2-(2-hydroxy ethyl)fenyl]-3-(3trifluormethoxyfenyl)močoviny, l-(3-chlor-5-methoxyfenyl)-3-[2-(2hydroxyethyl)fenyl]močoviny, l-(3-brom-5-methoxyfenyl)-3-[2-(2-hydroxyethyl)fenyl]močoviny.
6. Použití sloučenin l-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny obecného vzorce la, (la), kde n je 1 nebo 2;
X je dusík (N) nebo uhlík (C);
R1 je halogen, methoxy skupina, trifluormethoxy skupina, methylsulfanylová skupina nebo trifluormethylsulfanylová skupina;
R2 je vodík, halogen, amino skupina, (Cl až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl, nebo (C1 až C5)alkylamino skupina, přičemž (C1 až C5)alkyl, (C2 až C5)alkenyl, (C2 až C5)alkynyl a (Cl až C5)alkylamino skupina je popřípadě substituovaná hydroxy a/ nebo amino skupinou;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vodík nebo halogen;
přičemž platí, že když X je dusík, potom R2 je vodík nebo halogen;
v zemědělství jako inhibitorů cytokinin oxidasy při produkci užitkových rostlin.
7. Použití sloučenin l-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny obecného vzorce la podle nároku 6 pro inhibici stresu v celých rostlinách, v rostlinných orgánech, pletivech a/nebo buňkách.
8. Použití sloučenin l-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny obecného vzorce la podle nároku 6 pro stimulaci klíčení semen, růstu semenáčků a růstu a vývoje rostlin.
9. Použití sloučenin l-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny obecného vzorce la podle nároku 6 v přípravcích určených pro klonování rostlinných buněk, pletiv, orgánů a rostlin.
10. Použití sloučenin l-[2-(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny obecného vzorce la podle nároku 6 pro inhibici senescence a degradace chlorfýlu a chlorplastů.
11. Přípravek pro ošetření rostlin, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu 1 -[2(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo vzorce la podle nároku 6 nebo její sůl s alkalickým kovem, amoniakem či aminem ve formě racemáto nebo opticky aktivního isomeru, nebo její adiční soli s kyselinou; a alespoň jednu pomocnou látku, vybranou ze skupiny zahrnující rozpouštědla, pevné nosiče, povrchově aktivní látky, emulgátory, dispergační
-35CZ 310218 B6 látky, zvlhčovadla, smáčedla, stabilizátory, odpěňovače, konzervační přípravky, viskozitní činidla, pojiva, lepidla, a hnojivá.
CZ2020-144A 2020-03-16 2020-03-16 Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi sloučenin 1-[2(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny, přípravky je obsahující a jejich použití CZ310218B6 (cs)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2020-144A CZ310218B6 (cs) 2020-03-16 2020-03-16 Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi sloučenin 1-[2(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny, přípravky je obsahující a jejich použití
PCT/CZ2020/050038 WO2021185391A1 (en) 2020-03-16 2020-06-02 Inhibitors of cytokinin oxidase derived from 1-[2-(hydroxyalkyl)phenyl]-3-ylurea, use thereof and preparations containing these derivatives
EP20732479.9A EP4121415B1 (en) 2020-03-16 2020-06-02 Inhibitors of cytokinin oxidase derived from 1-[2-(hydroxyalkyl)phenyl]-3-ylurea, use thereof and preparations containing these derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2020-144A CZ310218B6 (cs) 2020-03-16 2020-03-16 Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi sloučenin 1-[2(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny, přípravky je obsahující a jejich použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2020144A3 CZ2020144A3 (cs) 2021-09-29
CZ310218B6 true CZ310218B6 (cs) 2024-12-04

Family

ID=71092226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2020-144A CZ310218B6 (cs) 2020-03-16 2020-03-16 Inhibitory cytokinin oxidázy na bázi sloučenin 1-[2(hydroxyalkyl)fenyl]-3-ylmočoviny, přípravky je obsahující a jejich použití

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP4121415B1 (cs)
CZ (1) CZ310218B6 (cs)
WO (1) WO2021185391A1 (cs)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003192659A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Bayer Ag フェニル尿素誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0888057B1 (en) 1996-03-15 2001-09-05 Syngenta Participations AG Herbicidal synergistic composition and method of weed control
DE10114330B4 (de) 2001-03-23 2005-03-10 Ferton Holding Sa Ventilanordnung bei einem midizinischen Gerät
CN106831494B (zh) * 2017-03-14 2018-04-17 青岛科技大学 一种邻酰胺基二苯脲类化合物及其用途
CN107892598A (zh) * 2017-11-07 2018-04-10 王庆贤 一种植物生根助剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003192659A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Bayer Ag フェニル尿素誘導体

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRUCE, M. I.; ZWAR, J. A. Cytokinin activity of some substituted ureas and thioureas. Proceedings of the Royal Society of London. Series B. Biological Sciences, 1966, 165.999: 245-265; ISSN: 0962-8452. (abstract) *
Kopecný D, Briozzo P, Popelková H, et al. Phenyl- and benzylurea cytokinins as competitive inhibitors of cytokinin oxidase/dehydrogenase: a structural study. Biochimie. 2010 Aug;92(8):1052-1062; ISSN: 0300-9084. *
NISLER, Jaroslav, et al. Novel thidiazuron-derived inhibitors of cytokinin oxidase/-dehydrogenase. Plant Molecular Biology, 2016, 92.1-2: 235-248; ISSN: 0167-4412. *
SERGIEV, I., et al. M. Markova ", E. Karanov (Submitted on May 19, 2004). Comptes rendus de l'Académie bulgare des Sciences, 2004, 57.8. *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2020144A3 (cs) 2021-09-29
EP4121415C0 (en) 2024-02-07
EP4121415A1 (en) 2023-01-25
WO2021185391A1 (en) 2021-09-23
EP4121415B1 (en) 2024-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4193788A (en) N-(2-Chloro-4-pyridyl)ureas
CA1072765A (en) Regulation of the natural growth of desirable plants with certain 2-thio pyridine n-oxides
WO1999045774A1 (fr) Agent regulant la croissance de vegetaux
KR900008397B1 (ko) N-아릴설포닐-n&#39;-트리아졸일우레아류의 제조방법
US4397678A (en) Plant growth regulators
JPS62169764A (ja) １、２−ジ置換ピペリンジン、それらの製造方法および植物保護におけるそれらの用途
EP4121415B1 (en) Inhibitors of cytokinin oxidase derived from 1-[2-(hydroxyalkyl)phenyl]-3-ylurea, use thereof and preparations containing these derivatives
CS214672B2 (en) Means for regulation of the plant growth and insecticide means and method of making the active substances
PL97905B1 (pl) Srodek do regulacji wzrostu roslin
JPS63104965A (ja) イミダゾール
JP6902748B2 (ja) 植物成長調整剤
EP4120837B1 (en) Inhibitors of cytokinin oxidase derived from 2-(3-phenylureido)benzamide, use thereof and preparations containing these derivatives
AU595269B2 (en) Plant growth promotion
US9993002B2 (en) 1,2,3-thiadiazol-5yl-urea derivatives, use thereof for regulating plant senescence and preparations containing these derivatives
EP0052668B1 (en) N-(4-pyridazinyl)-n&#39;-phenylureas and -thioureas as well as plant growth regulators containing same
JP6842082B2 (ja) 植物成長調整剤
EP4153592B1 (en) Mesylate salts of heterocyclic cytokinins, compositions containing these derivatives and use thereof
USRE31550E (en) N-(2-Chloro-4-pyridyl) ureas
CS208667B2 (en) Herbicide means and method of making the active substances
EP3191482B1 (en) 1,2,3-thiadiazol-5yl-urea derivatives, use thereof for regulating plant senescence and preparations containing these derivatives
CZ305649B6 (cs) Deriváty 1,2,3-thiadiazol-5-yl močoviny, jejich použití pro regulaci senescence rostlin a přípravky obsahující tyto deriváty
US4282030A (en) Method for plant growth regulation
CZ2023414A3 (cs) Krystalická forma 1-fenyl-3-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)močoviny, přípravky ji obsahující, a její použití
US4428964A (en) Sulfinyl- and sulfonylacetanilides and their use as microbicides
FR2658193A1 (fr) Derives de l&#39;uree ayant une activite herbicide et procede pour les preparer.