CZ2019219A3

CZ2019219A3 - Způsob přípravy 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu

Info

Publication number: CZ2019219A3
Application number: CZ2019-219A
Authority: CZ
Inventors: Jakub Stýskala; Petr Cankař; Pavel Hradil
Original assignee: Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci
Priority date: 2019-04-08
Filing date: 2019-04-08
Publication date: 2020-10-21
Also published as: CZ309045B6

Abstract

Způsob přípravy 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu vzorce I z 2,3-difluor-6-nitrobenzonitrilu, který se podrobí reakci ve vodném roztoku kyseliny octové o koncentraci v rozmezí 95 až 99 % s práškovým železem, následně je ze suspenze odstraněna tuhá fáze a ze získané kapalné fáze je oddestilováno rozpouštědlo za vzniku odparku, který je rozpuštěn v methanolu, načež je získaný roztok smíchán s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 3 až 10 % a vzniklá sraženina 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu je izolována a vysušena.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález spadá do oblasti organické chemie a týká se způsobu přípravy 6-amino-2,3difluorbenzonitrilu.

Dosavadní stav techniky

Je známo široké spektrum metod redukce nitrosloučenin na aminy. V publikaci Harris, N. V., Smith, Ch., Bowden, K., J. Med. Chem., 1990, 33, 434-444 je popsána redukce 2,6dinitrobenzonitrilu na 2-amino-6-nitrobenzonitril železem v prostředí kyseliny chlorovodíkové, kdy je koncentrovaná kyselina chlorovodíková přidávána za míchání do roztoku 2,6dinitrobenzonitrilu ve směsi methanolu a dioxanu při refluxu a následně je vmícháváno pevné železo takovou rychlostí, aby byl reflux udržován. Po přidání veškerého železa je směs za stálého míchání refluxována ještě 30 minut, následně je odpařeno rozpouštědlo a zbytek je protřepáván s vodou a vysušen. Následně je surový produkt čištěn sloupcovou chromatografri. Celkový výtěžek je 71%. Redukce železem v kyselině chlorovodíkové v přítomnosti rozpouštědel je značně komplikovaná, vyžaduje další přídavná zařízení nutná k odstranění rozpouštědel a hlavně způsob izolace produktu sloupcovou chromatografri je zcela nevhodný pro použití ve větším množství, tedy v průmyslovém měřítku. V téže publikaci je rovněž uveden způsob redukce 2-nitro-6(methylthio)benzonitrilu na 2-amino-6-(methylthio)benzonitril chloridem cínatým v prostředí kyseliny chlorovodíkové v suspenzi v diglymu. V tomto případě se do suspenze 2-nitro-6(methylthio)benzonitrilu v diglymu po kapkách přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková za současného externího chlazení směsi pod 25 °C. Po devadesátiminutovém míchání při pokojové teplotě je směs nalita do vodného roztoku hydroxidu draselného s ledem. Poté je směs zfiltrována a filtrační koláč je promyt vodou a vysušen. Výtěžek činí 54%. Tento způsob redukce chloridem cínatým je značně ekonomicky nákladný a výtěžnost je velmi nízká. Další metodou redukce nitroskupiny, rovněž popsanou ve zmíněné publikaci, je redukce 2-nitro-6methylbenzonitrilu paladiem na aktivním uhlí ve směsi ethanolu a cyklohexenu, kdy je jejich směs za míchání refluxována po dobu tří hodin. Po ochlazení je směs zředěna ethanolem, zfiltrována, z filtrátu je odpařeno rozpouštědlo a zbytek je překrystalován z ethanolu. Výtěžek činí 69%. Redukce vodíkem zde použitá není použitelná pro redukci 2,3-difluor-6nitrobenzonitrilu a dále výtěžnost tohoto postupu je poněkud nedostatečná. V dokumentu W02008156757 je popsána redukce 3-benzyloxy-2-nitrobenzonitrilu železem ve směsi kyseliny octové a ethanolu při 80°C po dobu jedné hodiny. Poté je odfiltrován nerozpuštěný materiál, filtrát je zahuštěn a je přidána voda. Vzniklá sraženina je přečištěna kolonovou chromatografri na silikagelu. Výtěžek je 69%. Tento postup vyžaduje externí ohřev a je prováděn v prostředí směsi dvou organických rozpouštědel, což zvyšuje náklady a dále chromatografická separace je nevhodná pro použití v průmyslovém měřítku.

Cílem předkládaného vynálezu je představit postup přípravy 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu ve vysokém výtěžku, který by byl použitelný i v průmyslovém měřítku.

Podstata vynálezu

Stanoveného cíle je dosaženo vynálezem, kterým je způsob přípravy 6-amino-2,3difluorbenzonririlu, látky vzorce I,

CZ 2019 - 219 A3 z 2,3-difluor-6-nitrobenzonitrilu. Podstatou vynálezu je, že 2,3-difluor-6-nitrobenzonitril se podrobí reakci ve vodném roztoku kyseliny octové o koncentraci v rozmezí 95 až 99 % s práškovým železem, následně je ze suspenze odstraněna tuhá fáze a ze získané kapalné fáze je oddestilováno rozpouštědlo za vzniku odparku, který je rozpuštěn v methanolu, načež je získaný roztok smíchán s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 3% až 10% a vzniklá sraženina 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu je odfiltrována a vysušena.

Ve výhodném provedení se do roztoku 2,3-difluor-6-nitrobenzonitrilu v kyselině octové nejprve přidá voda a následně práškové železo a po skončení reakce je ze suspenze odstraněna tuhá fáze filtrací za sníženého tlaku, načež je filtrační koláč promyt kyselinou octovou.

V dalším výhodném provedení je po odstranění tuhé fáze ze suspenze po skončené reakci z filtrátu odstraněno rozpouštědlo na rotační vakuové odparce.

Dále je výhodné, když molámí poměr 2,3-difluor-6-nitrobenzonitrilu ku práškovému železu je v rozmezí 1:3,70 až 1:3,71.

Předkládaným vynálezem se dosahuje nového a vyššího účinku v tom, že umožňuje připravit 6amino-2,3-difluorbenzonitril ve vysoké čistotě a vysokém výtěžku jednoduchým postupem bez nutnosti použití složitých způsobů čištění, jako je například sloupcová chromatografie, a to jednak díky reakci samotné, při které na rozdíl od předchozích postupů vzniká jen malé množství nečistot, a jednak díky poznatku, že reakcí vzniklé malé množství nečistot je možno rozpustit ve zředěné kyselině chlorovodíkové, ve které se ovšem samotný 6-amino-2,3-difluorbenzonitril díky své nízké bazicitě nerozpouští. Postup je tedy použitelný i v průmyslovém měřítku.

Následně popsané příklady konkrétních provedení v žádném případě neomezují rozsah ochrany uvedený v definici, ale jen objasňují podstatu vynálezu.

Příklad uskutečnění vynálezu

6-Amino-2,3-difluorbenzonitril

Příklad 1

Do roztoku 2,3-difluor-6-nitrobenzonitrilu (26,8 g; 0,145 mol) v kyselině octové (536 ml) byla přidána voda (2 ml) a následně práškové železo (30 g; 0,537 mol). Vzniklá směs byla míchána po dobu 2,5 hodin. Během této doby se po 15 minutách reakční směs samovolně zahřála na 55 °C a poté začala teplota klesat. Vzniklá suspenze byla následně zfiltrována za sníženého tlaku, filtrační koláč byl promyt kyselinou octovou (3 x 50 ml) a hnědý filtrát zahuštěn na rotační vakuové odparce. Výsledný odparek byl rozpuštěn při teplotě 50°C v methanolu (70 ml) a pozvolna nalit do intenzivně se míchajícího roztoku 35% kyseliny chlorovodíkové (30 ml) a vody (350 ml). Po 10 minutovém míchání byla sraženina odfiltrována za sníženého tlaku, promyta vodou do neutrální reakce a vysušena při 70 °C. Takto získaný produkt má dle Ή NMR a HPLC čistotu více než 95%, což je dostačující pro použití při následných reakcích.

Výtěžek: 20,5 g (92 %) béžové látky. Ή NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7,17 (q, J = 9,2

CZ 2019 - 219 A3

Hz, 1H), 6,44 (dq, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H).

1g produktu byl překrystalován ze směsi methanol-voda s výtěžkem 90%.

Příklad 2

Do roztoku 2,3-difluor-6-nitrobenzonitrilu (8,9 g; 0,048 mol) v kyselině octové (179 ml) byla přidána voda (10 ml) a následně práškové železo (10 g; 0,178 mol). Vzniklá směs byla míchána po dobu 2,5 hodin. Během této doby se po 15 minutách reakční směs samovolně zahřála na 50 °C a poté začala teplota klesat. Vzniklá suspenze byla následně zfiltrována za sníženého tlaku, filtrační koláč byl promyt kyselinou octovou (3 x 15 ml) a hnědý filtrát zahuštěn na rotační vakuové odparce. Výsledný odparek byl rozpuštěn při teplotě 50°C v methanolu (25 ml) a pozvolna nalit do intenzivně se míchajícího roztoku 35% kyseliny chlorovodíkové (20 ml) a vody (116 ml). Po 10 minutovém míchání byla sraženina odfiltrována za sníženého tlaku, promyta vodou do neutrální reakce a vysušena při 70 °C. Takto získaný produkt má dle 1H NMR a HPLC čistotu více než 95%.

Výtěžek: 6,83 g (92 %).

Příklad 3

Do roztoku 2,3-difluor-6-nitrobenzonitrilu (8,9 g; 0,048 mol) v kyselině octové (179 ml) byla přidána voda (5,8 ml) a následně práškové železo (10 g; 0,178 mol). Vzniklá směs byla míchána po dobu 2,5 hodin. Během této doby se po 15 minutách reakční směs samovolně zahřála na 50 °C a poté začala teplota klesat. Vzniklá suspenze byla následně zfiltrována za sníženého tlaku, filtrační koláč byl promyt kyselinou octovou (3 x 15 ml) a hnědý filtrát zahuštěn na rotační vakuové odparce. Výsledný odparek byl rozpuštěn při teplotě 50°C v methanolu (25 ml) a pozvolna nalit do intenzivně se míchajícího roztoku 35% kyseliny chlorovodíkové (37 ml) a vody (116 ml). Po 10 minutovém míchání byla sraženina odfiltrována za sníženého tlaku, promyta vodou do neutrální reakce a vysušena při 70 °C. Takto získaný produkt má dle 1H NMR a HPLC čistotu více než 95%.

Výtěžek: 6,62 g (89 %)

Průmyslová využitelnost

Vynález je využitelný při syntézách intermediátů pro syntézu chinolonů s antibakteriální aktivitou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu, vyjádřeného strukturním vzorcem (I),

F i

z 2,3-difluor-6-nitrobenzonitrilu, vyznačující se tím, 2,3-difluor-6-nitrobenzonitril se podrobí reakci ve vodném roztoku kyseliny octové o koncentraci v rozmezí 95 až 99 % s práškovým železem, následně je ze suspenze odstraněna tuhá fáze a ze získané kapalné fáze je oddestilováno rozpouštědlo za vzniku odparku, který je rozpuštěn v methanolu, načež je získaný roztok smíchán s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 3 až 10% a vzniklá sraženina 6amino-2,3-difluorbenzonitrilu je izolována a vysušena.
2. Způsob přípravy 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu podle nároku 1, vyznačující se tím, že do roztoku 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu v kyselině octové se nejprve přidá voda a následně práškové železo a po skončení reakce je ze suspenze odstraněna tuhá fáze filtrací za sníženého tlaku, načež je filtrační koláč promyt kyselinou octovou.
3. Způsob přípravy 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že po odstranění tuhé fáze ze suspenze po skončené reakci je z filtrátu odstraněno rozpouštědlo na rotační vakuové odparce.
4. Způsob přípravy 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že molámí poměr 2,3-difluor-6-nitrobenzonitrilu ku práškovému železu je v rozmezí 1:3,70 až 1:3,71.