CZ20032793A3 - Stabilizované orální farmaceutické kompozice - Google Patents

Stabilizované orální farmaceutické kompozice Download PDF

Info

Publication number
CZ20032793A3
CZ20032793A3 CZ20032793A CZ20032793A CZ20032793A3 CZ 20032793 A3 CZ20032793 A3 CZ 20032793A3 CZ 20032793 A CZ20032793 A CZ 20032793A CZ 20032793 A CZ20032793 A CZ 20032793A CZ 20032793 A3 CZ20032793 A3 CZ 20032793A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
celecoxib
compositions
composition according
acid
Prior art date
Application number
CZ20032793A
Other languages
English (en)
Inventor
Ping Gao
Tiehua Huang
Russell H. Robins
Juliane M. Bauer
Jane E. Guido
Andrew M. Brugger
Aziz Karim
Fred Hassan
James C. Forbes
Original Assignee
Pharmacia Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26962690&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20032793(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Corporation filed Critical Pharmacia Corporation
Publication of CZ20032793A3 publication Critical patent/CZ20032793A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Stabilizované orální farmaceutické kompozice
Oblast techniky
Vynález se týká orálně podávaných farmaceutických kompozic, které zahrnují účinnou látkou o nízké rozpustnosti ve vodě, konkrétně takových kompozic, kde je účinná látka v rozpuštěné formě.
Dosavadní oblast techniky
Několik sloučenin o struktuře molekuly, které byly popsány, vykazuje inhibiční efekt selektivně na cyklooxygenasu-2 (COX-2)
Bylo nalezeno několik sloučenin obsahující aminosulfonylovou funkční skupinu (zde označované jako aminosulfonyl obsahující sloučeniny) majících terapeutický a/nebo profylaktický účinek jako selektivní inhibitory cyklooxygenasy-2 a bylo uvedeno, že jsou využitelné v léčbě, nebo prevenci určitých poruch spojených s cyklooxygenasou-2, nebo takových poruch obecně. Mezi těmito sloučeninami je mnoho substituovaných pyrazolyl benzensulfonamidů jak je uvedeno v US patentu č. 5760068, Talley et al., včetně například sloučeniny 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid, zde také označované jako celecoxib (I), a sloučeniny 4-[5-(3-fhior-4-methoxyfenyl)-3-difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl] benzensulfonamid, zde také označované jako deracoxib (II).
Dalšími sloučeninami uváděnými jako terapeuticky a/nebo profylaktický výhodné selektivní inhibitory cyklooxygenasy-2 jsou substituované benzensulfonamidy uvedené v US patentu č. 5633272, Talley et al., včetně například sloučeniny 4-[5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid, zde také označované jako valdecoxib (ΠΙ) • 0 • 0
-i <
• 0
0 0 0 0 0 0 • 0 0 0
0 0 0 • · ·
kompozic s rychlým nástupem účinku. Systémy s rychlým nástupem účinku poskytují oproti tradičním formulacím mnohé výhody. Obvykle je zde zaručen dřívější terapeutický účinek než u standardních dávkových forem. Například při léčbě akutní bolesti například bolesti hlavy, nebo migrény poskytují formy s rychlým nástupem rychlou úlevu od bolesti.
Australská patentová přihláška č. 200042711, č. 200043730 a č. 200043736 představují kompozice zahrnující selektivní inhibitory COX-2, agonisty 5THi receptoru a kofein jako použitelné pro léčbu migrény.
US patent č. 5993858 autorů Criston a Amidon uvádí formulace excipientů pro zvýšeni biologické dostupnosti látek špatně rozpustných ve vodě. Formulace jsou zde nazvány jako samomikroemulsifikující a zahrnují olej, nebo jiný lipidický materiál, povrchově aktivní látka a hydrofilní společná povrchově aktivní látka (ko-surfaktant). Volba povrchově aktivní látky je podle patentu méně kritická než volba společné povrchově aktivní látky (ko-surfaktantu), který jak je uváděno, by měl mít HLB (hydro-lipofilní rovnováhu) číslo větší než 8. Výhodným příkladem takového společné povrchově aktivní látky (ko-surfaktantu) je uvedený Labrasol™ (Gattefosse) obsahující triglyceridy s řetězci střední délky odvozené od kokosového oleje, který má HLB číslo 14. Formulace obsahující 15 mg nifepidinu v kapsuli velikosti 1 (0,5 ml), tj. při koncentraci 30 mg/ml je popisována jako ”čirý roztok” při 70 °C, ale ”polo-pevná látka” při pokojové teplotě.
V US patentu č. 5993858 uvedeném výše je citována práce Farah et al., ve které byla zkoumána samomikroemulsifikující formulace pro zlepšení in vitro disoluce indomethacinu. Formulace podle Farah et al. obsahuje olejovou fázi materiálu Gelucite™ (Gattefosse) spolu s polyethylen glykol kaprinát/kaprylát glyceridy mající HLB asi 10, propylen glykol laurátem majícím HLB asi 4 a di ethylen glykol monoethyl etherem.
Účinné látky malé rozpustnosti ve vodě jsou někdy orálně podávány v suspenzi ve vodné kapalině vhodné k pití. například suspenze částic celecoxibu v jablečném džusu je uvedena v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 00/32189, zde zahrnuté formou odkazu. Na stejném místě je rovněž popsán zředěný roztok celecoxibu ve směsi PEG-400 (polyethylen glykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost asi 400) a vody v objemovém poměru 2:1.
Suspenze a roztoky podle WO 00/32189 mají, jak je uvedeno, porovnatelnou biologickou dostupnost. Ovšem po orálním podání psům byl čas potřebný pro dosažení maximální koncentrace (Tmax) kratší pro roztok ve srovnání se suspenzí.
Výše uvedený US. patent č. 5760068 uvádí, že pyrazolyl benzensulfonamidové sloučeniny, kterých příklady jsou celecoxib a deracoxib mohou být podávány parenterálně jako isotonické roztoky v různých rozpouštědlech zahrnujících polyethylenglykol a propylenglykol. Je zde rovněž uvedeno, že tyto sloučeniny mohou být případně přítomny i v kapsulích s kontrolovaným uvolňováním, nebo v tabletových formulacích pro orální podávání kde, například jsou tyto sloučeniny dispergované v hydroxymethylcelulose (HPMC).
Výše uvedený US. patent č. 5633272 uvádí, že jejich předmět isoxazolyl benzensulfonamidy, jejichž příkladem je valdecoxib, mohou být podávány parenterálně jako isotonické roztoky v různých rozpouštědlech zahrnujících polyethylenglykol a propylenglykol. Je zde rovněž uvedeno, že tyto sloučeniny mohou být případně přítomny i v kapsulích s kontrolovaným uvolňováním, nebo v tabletových formulacích pro orální podávání kde, například jsou tyto sloučeniny dispergované v HPMC.
Jsou známy metody enkapsulace kapalných formulací například v měkkých, nebo tvrdých želatinových kapsulích pro podávání v diskrétní dávkové formě.
Mnoho selektivních inhibitorů COX-2 obsahujících aminosulfonyl včetně celecoxibu, deracoxibu a valdecoxibu mají nízkou rozpustnost ve vodných médiích. Navíc některé z nich například celecoxib musí být podávány v relativně vysokých dávkách. Tyto vlastnosti představují praktický problém při formulaci koncentrovaných roztoků těchto látek pro orální podání s rychlým nástupem účinku. Vzhledem k vysokým dávkám, nízké rozpustnosti látek je velikosti kapsule, nebo objem roztoku limitujícím faktorem pro dávku, která může být podána. Například látka s rozpustností 10 mg/ml v daném rozpouštědle a terapeutické dávce 400 mg/den by potřebovala pro podání 40 ml roztoku. Takový objem může být nevhodný, nebo nepřijatelný pro konzumaci vypitím; tento objem také představuje problém pro enkapsulovatelnou dávkovou formu, protože kapsule obsahující více než 1,0 ml, nebo asi 1,5 ml jsou obecně považovány za obtížně polknutelné. Je-li tedy roztok podáván ve formě kapsulí bylo by třeba polknout více kapsulí pro dosažení optimální dávky. Pro zamezení těchto problémů musí být nalezeno vhodné rozpouštědlo, ve kterém má látka relativně vysokou rozpustnost.
Navíc musí být rozpouštědlo zvoleno tak aby chemicky neinteragovalo s účinnou látkou, nebo ji dokonce nedegradovalo. Pro roztok a/nebo suspenzi, která má být enkapsulována do formy orální dávkové formy, musí být dále rozpouštědlo zvoleno tak, aby nedegradovalo, neerodovalo, nebo nereagovalo s materiálem stěny kapsule. Dále je známo, že kapaliny mohou snadno migrovat přes stěnu kapsule takže například voda v množství větším než asi 5% hmotnosti a nízkomolekulámí ve vodě rozpustné těkavé organické sloučeniny jako jsou alkoholy, ketony, kyseliny, aminy a estery nejsou obecně pro enkapsulaci vhodné.
S vodou mísitelné netěkavé kapaliny, jako je polyethylenglykol, byly s úspěchem použity v roztocích pro enkapsulaci. Navíc jsou polyethylenglykoly také dobrými rozpouštědly látek málo rozpustných ve vodě a je známo, že zvyšují rozpustnost látek ve vodném roztoku. Například celecoxib, který má velmi nízkou rozpustnost ve vodě je vysoce rozpustný (>300 mg/ml) ve směsi 2:1 PEG-400 a voda.
Nedávno jsme však zjistili, že polyethylenglykol, pokud je použito rozpouštědlo aminosulfonyl obsahujících látek jako je celecoxib může způsobovat nestabilitu látek. Tento problém představuje praktický problém pro přípravu chemicky stabilních roztoků aminosulfonyl obsahujících látek pomocí polyethylen glykolu (což je jinak, jak je popsáno výše, výhodné) jako rozpouštědla.
Jak je zde dále popsáno, je léčba selektivními inhibitory COX-2 s nízkou rozpustností ve vodě indikována ve velmi širokém spektru s COX-2 souvisejících stavů a poruch a několik klinicky důležitých zástupců těchto látek obsahuje aminosulfonylovou funkční skupinu. Je tedy zřejmé, že kdyby byl problém chemické nestabilit těchto látek v roztoku polyethylenglykolu překonán byla by tím poskytnuta podstatná výhoda pro léčbu s COX-2 souvisejících stavů a poruch zvláště pro léčbu akutních poruch, kde je žádoucí rychlá úleva od bolesti a dalších symptomů. V současné době by byla velkou výhodou léčba akutní bolesti například bolesti hlavy, nebo migrény pomocí chemicky stabilních roztoků aminosulfonyl obsahujících selektivních inhibitorů COX-2 s polyethylenglykolem jako rozpouštědlem, pokud by takové roztoky mohly být připraveny.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje orální farmaceutické kompozice obsahující látku s nízkou rozpustností ve vodě a kapalné rozpouštědlo, které obsahuje alespoň jeden farmaceuticky přijatelný polyethylenglykol a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný volné radikály odstraňující antioxidant, kde podstatná část účinné látky například alespoň 15% je rozpuštěná, nebo solubilizovaná v kapalném rozpouštědle, a kde tato látka obsahuje aminosulfonylovou skupinu a/nebo je schopna reakce s polyethylenglykolem, nebo degradačním produktem polyethylenglykolu za vzniku další sloučeniny.
Λ
000000 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 ··· • 0 0 0 000 0 000
0 0 0 0 0 0000 0 0 0 000
0000 00 0 00 0
00 00 0 00 0
Termín kapalné rozpouštědlo” zde zahrnuje všechny složky kapalného média, ve kterém je konkrétní látka rozpuštěna, nebo solubilizována včetně (ale bez omezení jen na tyto) jednoho, nebo více rozpouštědel, spolurozpouštědel, antioxidantů, inhibitorů krystalizace, dispergantů, povrchově aktivních činidel, společných povrchově aktivních činidel (ko-surfaktantů), sladidel, chuťových látek, barviv atd.
Ve výhodném provedení vynálezu je podstatná většina množství látky rozpuštěna, nebo solubilizována v kapalném rozpouštědle a v podstatě žádná látka není ve formě pevných částic. Takové kompozice je zde označována jako roztok”. Je výhodné, aby roztok byl jemně samoemulguj ící se v simulované trávicí šťávě, jak je popsáno dále.
Kompozice podle vynálezu případně zahrnuje mimo první část rozpuštěné, nebo solubilizované látky, ještě druhou část látky ve formě pevných částeček dispergovaných v kapalném rozpouštědle. V tomto provedení je část látky v roztoku a část v suspenzi. Taková kompozice je ze označována jako roztok/suspenze”.
Ve výhodném provedení podle vynálezu je roztok, nebo roztok/suspenze enkapsulovaná v jedné, nebo více tobolkách, které uvolňují látku po rozrušení stěn tobolky po krátké době po vstupu do gastrointestinálního traktu. V tomto provedení obsahuje případně stěna tobolky složku na bázi celulosy, kde hydroxylové skupiny jsou substituovány methoxy a/nebo hydroxypropoxy skupinami například HPMC.
Kompozice podle vynálezu řeší problém nestability látek překvapivě účinným způsobem. Autorům se jako prvním podařilo připravit ve vodě špatně rozpustnou látku, která obsahuje aminosulfonylovou funkční skupinu a/nebo je schopna reakce s polyethylenglykolem, nebo degradačními produkty za vzniku další látky připravit ve formě stabilního koncentrovaného roztoku s polyethylenglykolem jako rozpouštědlem. S výhodou jsou takové formulace podávány v dávkové orální formě. Formulace podle vynálezu jsou zvláště výhodné, protože jsou chemicky stabilní, obsahují vysoké koncentrace účinné látky, jsou vhodné pro enkapsulaci a po orálním podání zajišťují rychlou absorpci látky do krevního oběhu a tak umožňují rychlý nástup terapeutického účinku.
Je teoreticky zřejmé, že látky špatně rozpustné ve vodě mohou mít rychlejší nástup terapeutického účinku, jsou-li podány v roztoku, zvláště v samoemulguj ícím se roztoku, než když jsou podány v pevné formě, protože není nutný proces rozpouštění v zažívacím traktu. A ve srovnání s pevnými formulacemi, jako jsou tablety je zřejmá ještě větší výhoda, protože v případě roztoku není potřebný proces desintegrace a poté rozpuštění.
Navíc je látka, podaná v k vypití vhodném roztoku, dostupná pro absorpci výše v trávícím traktu například v ústech a hltanu, než formulace, která je schopna absorpce až po desintegraci nosiče v žaludku, nebo střevě.
Další výhodou kapalné dávkové formy, jako je roztok vhodný k vypití a roztok/suspenze pro mnoho subjektů je to, že tyto dávkové formy lze snadno spolknout. Další výhodou roztoku pro vypití je, že dávka může být kontinuálně nastavena a poskytuje tak neomezenou flexibilitu. Výhoda snadného polykání a flexibility dávky je zvláště důležitá pro kojence, děti a staré pacienty.
Je-li roztok enkapsulován poskytuje pacientovi výhodu rychlé absorpce spojené s kapalnou formulací a navíc výhody dávkové a snadno polknutelné formy.
Vysoce koncentrované roztoky popisované vynálezem jsou výhodné z několika důvodů. Za prvé jsou koncentrované levnější, co se týká jejich balení a transportu a manipulace ve srovnání se zředěnými roztoky. Dále poskytují koncentrované roztoky flexibilitu při podávání, jelikož mohou být podávány v jakémkoli žádoucím zředění. Za třetí koncentrované roztoky zvláště jsou-li enkapsulované, nevyžadují konzumaci velkého objemu kapaliny, což může být pro některé pacienty nepohodlné.
V dalším provedení přináší vynález způsob analgese zahrnující orální podávání účinného množství kompozice aminosulfonyl obsahujícího selektivního inhibitoru cyklooxygenasy-2 podle vynálezu subjektu, který potřebuje takovou léčbu. V dalším provedení vynález přináší způsob pro léčbu a/nebo prevenci bolesti hlavy, nebo migrény zahrnující orální podávání účinného množství kompozice aminosulfonyl obsahujícího selektivního inhibitoru cyklooxygenasy-2 podle vynálezu a vasomodulátoru například methylxanthinu subjektu, který potřebuje takovou léčbu, kde selektivní inhibitor COX-2 a vasomodulátor jsou podávány v celkovém a relativním množství poskytujícím úlevu od bolesti. Selektivní inhibitor COX-2 a vasomodulátor mohou být podávány jako součást různých kompozic, nebo v jedné kompozici. Taková jedna kompozice obsahující (a) aminosulfonyl obsahující selektivní inhibitor COX-2, formulovaný, jak je uvedeno zde a (b) vasomodulátor je dalším provedením vynálezu. Výhodným methylxanthinem je kofein.
Další vlastnosti vynálezu budou z části zřejmé a z části zdůrazněny dále.
Nové farmaceutické kompozice podle vynálezu zahrnují jednu, nebo více orálně podávaných dávkových jednotek. Termín orálně podávaných zde znamená jakoukoliv formu podávání terapeutické látky, nebo její kompozice pacientovi, kde tato látka, nebo kompozice je vložena do úst subjektu, kde tato látka, nebo kompozice je, nebo není spolknuta. Orální podání” tedy zahrnuje bukální a sublingvální stejně jako esofagové podání. Absorpce látky může probíhat • · · φ · φ φφφ φφφ • φ φ φφφ φφφ φ φ φ · φφφ φ φφφ φ φ φφφ φ ···· φ φ φ φφφ φφφφφφφφφφ 1 φφφ· φ·φ φφφ v jakékoli části gastrointestinálního traktu včetně úst, hltanu, žaludku, dvanáctemíku, tračníku, kyčelníku a tlustého střeva. Termín dávková jednotka” zde znamená porci farmaceutické kompozice, která obsahuje množství terapeutické látky vhodné pro jedno orální podání pro vyvolání terapeutického účinku. Obvykle poskytuje jedna dávková jednotka, nebo malý počet dávkových jednotek (do 4) dostatečné množství látky k vyvolání žádoucího účinku.
Aminosulfonyl obsahující látky
Každá dávková jednotka, nebo malý počet dávkových jednotek obsahuje terapeuticky a/nebo profylakticky účinné celkové množství látky s malou rozpustností ve vodě, která obsahuje aminosulfonylovou funkční skupinu a/nebo je schopna reakce s polyethylenglykolem, nebo degradačními produkty polyethylenglykolu za vzniku další sloučeniny. ”Látka s malou rozpustností ve vodě”, nebo ”látka špatně rozpustná ve vodě” zde znamená jakoukoli sloučeninu mající rozpustnost ve vodě při 37 °C menší něž asi 10 mg/ml a s výhodou menší než asi 1 mg/ml. Je třeba zdůraznit, že kompozice podle vynálezu jsou zvláště výhodné pro látky jejichž rozpustnost ve vodě při 37 °C je menší než asi 0,1 mg/ml.
Je zřejmé, že terapeuticky a/nebo profylakticky účinné množství látky pro daný subjekt je závislé na charakteristikách daného subjektu zvláště na hmotnosti těla subjektu. Subjektem”, kterému mohou být kompozice podle vynálezu podávány zahrnuje lidské pacienty jakéhokoli pohlaví či věku a také zahrnuje zvířata zvláště domácí, nebo společenská zvířata například kočky, psi nebo koně.
Termín aminosulfonylová funkční skupina” zde označuje funkční skupinu mající následující strukturu:
V
R—NHZ kde vlnovka znamená vazbu, kterou je funkční skupina připojena ke zbytku molekuly; a R je vodík, nebo substituent, který brání polyethylenglykolu, nebo degradačním produktům polyethylenglykolu v reakci s aminoskupinou, na které je R navázáno, za vzniku další sloučeniny. Ilustrativní příklady takových substituentů zahrnují částečně nenasycený heterocyklyl, heteroaryl, cykloalkenyl, aryl, alkylkarbonyl, formyl, halogen, alkyl, halogenalkyl, oxo, kyano, nitro, karboxyl, fenyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyl, alkoxyalkyloxyalkyl, halogenalkylsulfonyloxy, karboxyalkoxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkynyl, heterocyklyloxy, alkylthio, cykloalkyl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, heteroarylkarbonyl, alkylthioalkyl, ······ ·· · ·· · ··· ··· · « · ··· · · · · ···· • · · · · · ···· · · · ··· • · · · · · · · · · ·· · · · · · ·· * arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonylalhyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-arylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-arylaminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, arylthio, aralkylthio, alkylsufinyl, alkylsulfonyl, atd. Neomezující příklady aminosulfonylobsahujících látek zahrnují ABT-751, Eisai (N-(2-((4-hydroxyfenyl)amino)-3-pyridyl)4-methoxybenzen sulfonamid); alpiroprid; amosulalol; amprenavir; amsacrine; argatroban; asulacrine; azosemide; BAY-38-4766 Bayer (N-[4-[[[5(dimethylamino)-1 -nafthalenyl] sulfonyl] amino] fenyl] -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid); bendroflumethiazid; BMS-193884 Bristol Myers Squibb (N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-[l,l'-bifenyl]-2-sulfonamid); bosentan; bumetanid; celecoxib; chlorthalidon; delavirdin; deracoxib; dofetilid; domitroban; dorzolamid; dronedaron; E-7070, Eisai (N-(3-chlor-lH-indol-7-yl)-l,4-benzen-disulfonamid); EF-7412, Schwartz Pharma (N-3-[4-[4-(tetrahydro-l,3-dioxo-lH-pyrrolo[l,2-c]imidazol-2(3H)-yl)butyl]-l-piperazinyl]fenyl]ethansulfonamid); fenquizon; furosemid; glibenclamid; gliclazid; glimepirid; glipentid; glipizid; gliquidon; glisolamid; GW-8510, Glaxo SmithKline (4-[[(6,7-dihydro-7-oxo-8H-pyrrolo[2,3-g]benzothiazol-8-yliden)methyl]amino]-N-2-pyridinylbenzensulfonamid); GYKI-16638, Ivax (N-[4-[2-[[2-(2,6-dimethoxyfenoxy)-l-methylethyl]methylamino]ethyl]fenyl]methansulfonamid);HMR-1098, Aventis (5-chlor-2-methoxy-N-[2-[4-methoxy-3-[[[(methylamino)thioxomethyl]amino]sulfonyl]fenyl]ethyl]benzamid); hydrochlorthiazid; ibutilid; indapamid; IS-741, Ishihara (N-[2-[(ethylsulfonyl)-amino]-5-(trifluormethyl)-3-pyridinyl]cyklohexankarboxamid); JTE-522, Japan Tobacco (4-(4-cyklohexyl-2-methyl-5-oxazolyl)-2-fluorbenzensulfonamid); KCB-328, Chugai (N-[3-amino-4-[2-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]methylamino)ethoxy]fenyl]methansulfonamid); KT2-962, Kotobuki (3-[4-[[(4-chlorfenyl)-sulfonyl]amino]butyl]-6-(l-methylethyl)-l-azulen sulfonová kyselina); levosulpiride; LY-295501 (N-[[(3,4-dichlorfenyl)amino]karbonyl]-2,3-dihydro-5benzofuransulfonamid) a LY-404187 (N-2-(4-(4kyanofenyl)fenyl)propyl-2propanesulfonamid), Eli Lilly; metolazone; naratriptan; nimesulide; NS-49 Nippon ((R)-N-[3-(2-amino-l-hydroxyethyl)-4-fluorfenyl]methansulfonamid); ONO8711, Ono ((5L)-6-[(2R,3S)-3-[[[(4-chlor-2-methylfenyl)sulfonyl]amino] methyl]bicyklo[2.2.2]okt-2-yl]-5-hexenová kyselina); piretanide; PNU-103657, Pharmacia (l-[5methansulfonamidoindol-2-ylkarbonyl]-4-(N-methyl-N-(3-(2-methylpropyl)-2-pyridinyl)amino)piperidin); polythiazide; ramatroban; RO-61-1790, Hoffinann LaRoche (N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-ethoxyfenoxy)-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)-4-pyridinyl]-4-pyrimidinyl]-5-methyl-2-pyridinsulfonamid); RPR-130737 (4-hydroxy-3-[2-oxo-3(S)-[5-(3-pyridyl)thiofen-2ylsulfonamid] pyrrolidin-l-ylmethyl]benzamid) a RPR-208707, Aventis; S-18886 (3-[(6-(4-chlorfenylsulfonylamino)-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronafthalen-l-yl)propanová kyselina) a S32080 (3-[6-(4-chlorfenylsulfonylamido)-2-propyl-3-(3-pyridyl-methyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-l-yl] propanová kyselina), Servier; S-36496, Kaken (2-sulfonyl-[N-(4-chlorfenyl)sulfonylamino-butyl-N-[(4-cyklobutylthiazol-2-yl)ethenylfenyl-3-yl-methyl]]aminobenzoová kyselina); sampatrilat; SB-203208, Glaxo SmithKline (L-fenylalanin, b-methyl-, (4aR,6S,7R,7aS)-4-(aminokarbonyl)-7-[[[[[(2S,3S)-2-amino-3-methyl-l-oxopentyl]amino]sulfonyl]acetyl]amino]-7-karboxy-2,4a,5,6,7,7a-hexahydro-2-methyl-lH-cyklopenta[c]pyridin-6-yl ester, (bS)-); SE-170, DuPont (2-(5-amidino-lH-indol-3-yl)-N-[2’-(aminosulfonyl)-3-brom(l,l'-bifenyl)-4-yl]acetamid); sivelestat; SJA-6017, Senju (N-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-valyl-L-leucinal); SM-19712, Sumitomo (4-chlor-N-[[(4-kyano-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5-yl)amino] karbonyl] benzensulfonamid); sonepiprazol; sotalol; sulfadiazin; sulfaguanol; sulfasalazin; sulpirid; sulproston; sumatriptan; T-614, Toyama (N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-7-yl]-methansulfonamid); T-138067 (2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4-methoxyfenyl)benzensulfonamid) a T-900607 (2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-ureido-4-methoxyfenyl)benzensulfonamid) Tularik; TAK-661, Takeda (2,2-dimethyl-3-[[7-(l-methylethyl)[l,2,4]triazolo(l,5-b]pyridazin-6-yl]oxy]-l-propansulfbnamid); tamsulosin;
tezosentan; tipranavir; tirofiban; torasemid; trichlormethiazid; tripamid; valdecoxib; veraliprid; xipamid; Z-335, Zeria (2-[2-(4-chlorfenylsulfonylaminomethyl)indan-5-yl]octová kyselina); zafirlukast; zonisamid; a jejich soli.
Ve výhodném provedení podle vynálezu je aminosulfonyl obsahující účinná látka selektivním inhibitorem COX-2 o malé rozpustnosti ve vodě. Vhodné selektivní inhibitory COX-2 jsou sloučeniny vzorce (IV):
(IV) kde:
A je substituent zvolený z částečně nenasycených, nebo nenasycených heterocyklylů a částečně nenasycených, nebo nenasycených uhlíkových kruhů, s výhodou heterocyklických skupin zvolených z množiny obsahující pyrazolyl, furanonyl, isoxazolyl, pyridinyl, cyklopentenonyl a pyridazinonyl;
X je O, S nebo CH2;
nje 0, nebo 1;
R1 je alespoň jeden substituent zvolený z heterocyklylu, cykloalkylu, cykloalkenylu a arylu, aje případně substituovaný na substituovatelné pozici jedním, nebo více zbytky zvolenými z alkylu, halogenalkylu, kyano, karboxylu, alkoxykarbonylu, hydroxylu, hydroxyalkylu, halogenalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkylu, alkylsulfinylu, halogenu, alkoxy a alkylthio;
R2jeNH2;
• 444 44 * · • 4 •« 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 444 4 444 • 4 4 4 4444 4 4 · ··· • · 4 · 4 4 4 •44 44 4
R3 je jeden, nebo více skupin zvolených z vodíku, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, oxo, kyano, karboxylu, kyanoalkylu, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonylu, cykloalkylu, arylu, halogenalkylu, heterocyklylu, cykloalkenylu, aralkylu, heterocyklylalkylu, acylu, alkylthioalkylu, hydroxyalkylu, alkoxykarbonylu, arylkarbonylu, aralkylkarbonylu, aralkenylu, alkoxyalkylu, arylthioalkylu, aryloxyalkylu, aralkylthioalkylu, aralkoxyalkylu, alkoxyaralkoxyalkylu, alkoxykarbonylalkylu, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, alkylaminokarbonylu, N-arylaminokarbonylu, N-alkyl-N-arylaminokarbonylu, alkylaminokarbonylalkylu, karboxyalkylu, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkylu, alkylaminoalkylu, N-arylamino alkylu, N-aralkylaminoalkylu, N-alkyl-N-aralkylaminoalkylu, N-alkyl-N-arylaminoalkylu, aryloxy, aralkoxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, N-arylaminosulfonylu, arylsulfonylu a N-alkyl-N-arylaminosulfonylu, R3 je případně substituovaný na substituovatelné pozici jedním, nebo více zbytky zvolenými alkylu, halogenalkylu, kyano, karboxylu, alkoxykarbonylu, hydroxylu, hydroxyalkylu, halogenalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkylu, alkylsulfinylu, halogenu, alkoxy a alkylthio; a
R4 je zvolen z vodíku a halogenu.
Zvláště výhodným selektivním inhibitorem COX-2 jsou sloučeniny mající obecný vzorec V:
(V)
φφφφ φφ φ* φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ > φ ΦΦΦ φ ΦΦΦ φφφφ φ φ φ φ * φ φ φ φ φ φφ φ φ φ ΦΦΦ φ φφφφ φ φ φφ φ kde R4 je vodík, nebo Ci.C4alkyl, nebo alkoxy, X je N, nebo CR5, kde R5 je vodík, nebo halogen a Y a Z jsou nezávisle uhlíkové, nebo dusíkové atomy určující přilehlé atomy pěti až šestičlenného kruhu, kterýje nesubstituovaný, nebo substituovaný na jedné, nebo více pozicích oxo, halogenem, methylem nebo halogenmethylovými skupinami. Výhodnými pěti až šesti člennými kruhy jsou cyklopentenon, furanon, methylpyrazol, isoxazol a pyridin substituovaný na jedné, nebo více pozicích.
Například jsou kompozice podle vynálezu vhodné pro celecoxib, deracoxib, valdecoxib a JTE-522, zvláště pro celecoxib a valdecoxib.
Vynález je zde popsán na konkrétním příkladu celecoxibu, je však třeba zdůraznit, že jakákoli látka s malou rozpustností ve vodě, která obsahuje aminosulfonylovou funkční skupinu a/nebo je schopna reakce s polyethylenglykolem, nebo degradačními produkty polyethylenglykolu za vzniku další sloučeniny může, je-li to žádoucí, zcela nebo částečně ve zde popsaných kompozicích nahradit celecoxib.
Tam, kde je účinnou látkou celecoxib obsahuje sloučenina obvykle celecoxib v terapeuticky a/nebo profylakticky účinném celkovém množství asi od 10 mg do 1000 mg, s výhodou asi od 10 mg do 400 mg a nejvýhodněji asi od 100 mg do 200 mg v jedné dávce. V případě jiného selektivního inhibitoru COX-2 než celecoxibu je množství látky v dávce terapeuticky ekvivalentní dávce celecoxibu asi od 10 mg do 1000 mg.
Tam, kde je subjektem dítě, nebo malé zvíře (napnklad pes) je pravděpodobné množství podaného celecoxibu pro dosažení terapeutického účinku relativně malé obvykle v rozmezí asi od 10 mg do 1000 mg. Pokud je subjektem dospělý člověk, nebo velké zvíře (napnklad kůň), vyžaduje terapeutický účinek větší dávku celecoxibu. Pro dospělého člověka je obvykle terapeuticky účinným množstvím celecoxibu na dávku v kompozici podle vynálezu množství asi od 50 mg do 400 mg. Zvláště výhodným množstvím celecoxibu v jedné dávkové jednotce asi je od 100 mg do 200 mg například asi 100 mg, nebo asi 200 mg.
Pro ostatní selektivní inhibitory COX-2 platí, že jejich dávky v jednotce jsou v rozmezí známé terapeutické účinnosti těchto látek. S výhodou je množství v dávkové jednotce v rozmezí terapeuticky ekvivalentnímu dávkovému rozmezí uvedenému výše pro celecoxib.
Forma kompozic podle vynálezu
Kompozice podle vynálezu jsou s výhodou ve formě koncentrovaných roztoků, kterou mohou nebo nemusí být enkapsulovány jako diskrétní jednotky. Pokud jsou enkapsulovány obsahuje obvykle jedna jednotka, nebo malé množství jednotek (do 10, nebo s výhodou do 4) dostatečnou denní dávku. Alternativně jsou kompozice podle vynálezu ve formě ···· ·· ·· · ·· » • · · · · · • · * · « · « «··· • · · · « e ··«· « · · ··· ······· · · « «· ·· ·· · ·· t koncentrovaných kapalin k vypití. Fráze kapalina k vypití” zde znamená neenkapsulovanou v podstatě homogenní tekutou hmotu, jako je roztok, nebo roztok/suspenze, podávanou orálně a polknutou v kapalné formě, u které je možno odměřit dávkovou jednotku. Termín v podstatě homogenní” ve spojení s farmaceutickou kompozicí obsahující několik složek znamená, že tyto složky jsou dostatečně promíchány takže jednotlivé nejsou přítomny v oddělených vrstvách a netvoří koncentrační gradienty uvnitř kompozice.
Konkrétní dávková jednotka může být zvolena tak, aby byla přizpůsobena žádoucí frekvenci podávání pro dosažení specifické denní dávky. Například denní dávka asi 400 mg může být přizpůsobena pro podávání jedné 200 mg dávkové jednotky, nebo dvou 100 mg dávkových jednotek dvakrát denně. Množství kompozice, která je podávána a dávkový režim pro léčbu stavů, nebo poruch závisí na různých faktorech včetně věku, váhy, pohlaví a zdravotního stavu subjektu, druhu a závažnosti stavu, nebo poruchy, cestě a frekvenci podávání a konkrétní zvolené účinné látky a může se tedy velice případ od případu lišit. Je ovšem možno shrnout, že pro většinu případů je terapeuticky účinný režim podávání jednou, nebo dvakrát denně.
Kompozice podle vynálezu obsahují účinnou látku obsahující aminosulfonylovou funkční skupinu a jsou málo rozpustné ve vodě, kde alespoň část látky je rozpuštěna, nebo solubilizována v kapalném rozpouštědle vhodném pro orálním podání.
Kapalné rozpouštědlo zahrnuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné polyethylenglykolové rozpouštědlo, alespoň jeden farmaceuticky přijatelný, volné radikály neutralizující antioxidant a případně jednu, nebo více dalších složek včetně farmaceuticky přijatelných excipientů. Termín ”excipient” zde znamená jakoukoli substanci, kromě samotné účinné látky, použitou jako nosič, nebo vehikulum pro podání terapeutické látky subjektu, nebo přidané do farmaceutické kompozice pro zlepšení manipulace, skladování, desintegrace, dispergace, rozpuštění, uvolnění nebo organoleptických vlastností, nebo pro umožnění nebo usnadnění vytvoření dávkové jednotky kompozice do formy diskrétních jednotek, jako jsou tobolky vhodné pro orální podání. Excipienty mohou zahrnovat pro ilustraci například zřeďovadla, desintegranty, disperganty, pojidla, adhesiva, zvlhčovadla, lubrikanty, kluzné látky, inhibitory krystalizace, stabilizátory, substance pro maskování, nebo překrytí nepřijatelné chuti, nebo pachu, chuťové látky, barviva, vonné látky, konzervanty a substance přidané pro zlepšení vzhledu kompozice.
Tyto další složky by měly být fyzikálně a chemicky kompatibilní s dalšími složkami kompozice a měly by být přijatelné pro příjemce. Je také důležité připomenout, že výše uvedené skupiny excipientů se překrývají. Kompozice podle vynálezu mohou být upraveny pro podávání • · • · · · · ·· · · · 9 · · ··· • · · · · · ···· · · · ··· ι-j ······· ··· i J ·· ·· 99 · ·· · jinou vhodnou orální cestou volbou komponent, vhodného kapalného rozpouštědla a účinnou volbou dávky účinné látky.
Kompozice k vypití podle vynálezu může být ve formě například roztoku, roztoku/suspenze, elixíru, sirupu, nebo jiné kapalné formě vhodné pro orální užití. Tyto kompozice mohou také obsahovat excipienty zvolené například z emulgátorů a suspendujících látek, sladidel a chuťových látek, povrchově aktivních látek a společných povrchově aktivních látek (ko-surfaktantů).
Případně, jak je popsáno dále, může být kompozice podle vynálezu připravena ve formě diskrétních dávkových jednotek například tobolek majících stěnu, která pro ilustraci obsahuje například želatinu a/nebo zákal snižující polymer, jako je HPMC, kde každá tobolka obsahuje kapalnou kompozici. Kapalná kompozice uvnitř tobolky je uvolněna po rozrušení stěny tobolky po kontaktu s gastrointestinální kapalinou. Konkrétní mechanismus rozrušení stěny tabulky není důležitý a může zahrnovat mechanismy eroze, degradace, rozpuštění atd.
Kompozice podle vynálezu mohou být připraveny jakoukoli vhodnou metodou farmacie, která přivádí do kontaktu účinnou látku a složky kapalného rozpouštědla. Polyethylenglykolové rozpouštědlo, volné radikály neutralizující antioxidant a další případné excipienty mohou smíseny před přidáním účinné látky; alternativně může být látka smíchána s rozpouštědlem před přidáním ostatních komponent. Pořadí přidání není obecně kritické, ale obecně výhodné je přidat látku do kapalného rozpouštědla po přidání antioxidantů. Obecně jsou celecoxibové kompozice podle vynálezu připravovány homogenním a dokonalým smícháním celecoxibu s kapalným rozpouštědlem takovým způsobem, že alespoň část s výhodou téměř všechen celecoxib je rozpuštěn, nebo solubilizován v kapalném rozpouštědle; a poté pokud je to žádoucí, je výsledný roztok nebo roztok/suspenze enkapsulován například ve tvrdých, nebo měkkých tobolkách.
Výhodným provedením vynálezu je kompozice zahrnující terapeuticky účinné množství aminosulfonyl obsahující látku malé rozpustnosti ve vodě například celecoxib nebo valdecoxib s velké většiny rozpuštěný v kapalném rozpouštědle zahrnujícím alespoň jeden farmaceuticky přijatelný polyethylenglykol a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný volné radikály neutralizující antioxidant. V tomto provedení podle vynálezu není v podstatě žádná část účinné látky přítomna ve formě pevných částic. Kompozice podle tohoto provedení mohou být formulovány jednak k vypití, nebo jako diskrétní dávkové jednotky (například enkapsulovány). S výhodou mají koncentrované roztoky podle vynálezu koncentraci účinné látky asi od 10 % do 75 %, výhodněji od 20 % do 75 % hmotnosti kompozice.
···· · · · ·· · • · · · · · · · · ·· · · ··· · · · · ·· · · * ······· ···· • ·tt ·· · ·· ·
Rozpouštědlo
Jako rozpouštědlo může být v kompozicích podle vynálezu použit jakýkoli farmaceuticky přijatelný polyethylenglykol (PEG). S výhodou má PEG průměrnou molekulovou hmotnost asi od 100 do 10 000 a s výhodou asi od 100 do 1000. Ještě výhodněji je PEG kapalný. Neomezujícími příklady PEG, které mohou být použity v kapalných rozpouštědlech podle vynálezu zahrnují PEG-200, PEG-350, PEG-400, PEG-540 a PEG-600. Viz například Flick (1998): Industrial Solvents Handbook, 5. vydání, Noyes Data Corporation, Westwood, NJ, p. 392. Nejlépe má PEG průměrnou molekulovou hmotnost asi od 375 do 450 například PEG-400.
Jak je zdůrazněno výše, mají PEG jako je PEG-400 mnoho pozitivních vlastností jako rozpouštědlo ve vodě málo rozpustných látek. V případě celecoxibu například může být tato látka rozpuštěna nebo solubilizována ve velmi vysoké koncentraci umožňující formulaci terapeuticky účinných dávek ve velmi malém objemu kapalného rozpouštědla. To je zvláště důležité v případě, že výsledný roztok má být enkapsulován v tobolkách vhodných pro snadné polknutí, protože terapeuticky účinná dávka látky, jako je celecoxib, je relativně velká.
Autoři vynálezu však narazili na nečekaný problém, když formulovali celecoxib jako rozpuštěný nebo solubilizovaný v PEG-400. Během skladování formulace celecoxibu jako roztoku v PEG-400 vznikala jedna nebo více nečistot. Tyto nečistoty byly přičteny reakci celecoxibu s degradačními produkty. Bez vazby na teorii se předpokládá, že degradačním produktem, který reaguje s celecoxibem je ethylenoxid. Produkty reakce jsou další sloučeniny, které byly stanoveny a jsou zde dále popsány. Předpokládá se, že jakákoli látka obsahující aminosulfonylovou funkční skupinu má potenciál reagovat s degradačními produkty polyethylenglykolu podobným způsobem.
Problém chemické nestability těchto látek v roztoku celecoxibu v polyethylenglykolu, nebo dokonce jakékoli látky, která reaguje s polyethylenglykolem, nebo jeho degradačními produkty, byl tedy nyní vyřešen. Podle vynálezu zvyšuje přítomnost antioxidanty neutralizujícího antioxidantů v roztoku významně chemickou stabilitu látky.
Volné radikály neutralizující antioxidant
Určité látky přítomné ve vodných roztocích jsou citlivé k oxidační degradaci, zvláště za přítomnosti kyslíku. Známým generátorem volných radikálů je například peroxid vodíku, který může produkovat volné radikály, které interagují s látkami v takovém přípravku a způsobují jejich degradaci. Antioxidanty byly používány pro omezení takovéto peroxidem způsobované degradace látek. Obecně v takové situaci působí antioxidant tak, že poskytuje elektrony a snadno odštěpitelné atomy vodíku, které jsou akceptovány radikálem mnohem snadněji než ty, které pocházejí sz látky, která má být chráněna. Viz Ansel et al. (1995): Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th Edition, strana 117.
Problém, který museli řešit autoři vynálezu, se od výše popsané situace liší alespoň ve dvou ohledech. Za prvé se předpokládá, že zde je látkou, která je primárně degradována volnými radikály je polyethylenglykol a ne účinná látka. Za druhé existují silné důkazy, že degradační mechanismus není závislý na peroxidu vodíku (tj. degradace polyethylenglykolu probíhá mechanismem nezávislým na kyslíku).
Překvapivě bylo zjištěno, že přítomnost malého množství volné radikály neutralizujícího antioxidantu v kompozici podle vynálezu, velmi zvyšuje chemickou stabilitu účinné látky. Toto zjištění je odlišné od výše popsaného situace, kde byly antioxidanty již dříve použity k zamezení degradace látek. Bez opory v teorii se domníváme, že malé množství volné radikály neutralizujícího antioxidantu inhibuje, zpomaluje, nebo brání degradaci polyethylenglykolu, a tak omezuje nebo inhibuje chemické interakce mezi degradačními produkty polyethylenglykolu a látkou.
Kompozice podle vynálezu tedy obsahují alespoň jeden farmaceuticky přijatelný, volné radikály neutralizující antioxidant. Volné radikály neutralizující antioxidant se liší od antioxidantů, které neneutralizují volné radikály”, tj. antioxidantu, který nemá vlastnost neutralizovat volné radikály. Neomezujícími příklady vhodných, volné radikály neutralizujících antioxidantů jsou α-tokoferol (vitamin-E), butylovaný hydroxytoluen (BHT), kyselina fumarová a její soli, kyselina fosfomá, kyselina jablečná, alkylgaláty, například propylgalát, oktylgalát a laurylgalát, thiosíran sodný, siřičitan sodný, hydrogensiřičitan sodný a disiričitan sodný. Výhodnými, volné radikály neutralizujícími antioxidanty jsou alkylgaláty, vitamín E, BHA a BHT. Nej výhodnějším, volné radikály neutralizujícím antioxidantem je propylgalát.
V kompozici podle vynálezu je přítomen jeden, nebo více volné radikály neutralizujících antioxidantů v celkovém množství, které je schopno podstatně redukovat tvorbu dalších sloučenin obvykle v celkovém množství asi od 0,01 % do 5 %, s výhodou asi od 0,01 % do 2,5 % a výhodněji asi od 0,01 % do 1 % hmotnosti kompozice.
Další excipienty
Kompozice podle vynálezu případně obsahují farmaceuticky přijatelné excipienty kromě polyethylenglykolu a volné radikály neutralizujících antioxidantů. V případě kompozice jako roztoku tyto excipienty například mohou zahrnovat další rozpouštědla, sladidla, inhibitory krystalizace, konzervanty, disperganty, emulgátory atd. Volbou a kombinací excipientů je možno zlepšit vlastnosti s ohledem na koncentraci látky, rozpouštědlo, dispergaci, emulgaci, účinnost, chuť, potřeby pacienta a další vlastnosti.
Kompozice zvláště roztoky podle vynálezu případně obsahují jeden, nebo více farmaceuticky přijatelných spolurozpouštědel. Neomezujícími příklady vhodných spolurozpouštědel jsou další glykoly, alkoholy například ethanol a n-butanol; triglyceridy olejové a linoleové kyseliny například sojový olej; kaprylyl/kapryl triglyceridy, například Miglyol™ 812 (Huls); kaprylyl/kapryl mono- a diglyceridy například Capmul™ MCM (Abitec); polyoxyethylenkaprylyl/kaprylglyceridy jako je polyoxyethylen (8) kaprylyl/kapryl mono- a diglyceridy například Labrasol™ (Gattefosse); estery propylenglykolu a mastných kyselin například propylenglykol laurát; polyoxyethylen (35) ricinový olej například Cremophor™ EL (BASF); polyoxyethylenglyceryl trioleát například Tagat™ TO (Goldchmidt); nižší alkyl estery mastných kyselin například ethylbutyrát, ethylkaprylát a ethyloleát a voda.
Kompozice zvláště roztoky podle vynálezu případně obsahují farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny a farmaceuticky přijatelné organické aminy (zde také označované jako pár mastná kyselina/organický amin”) v celkových a relativních množstvích takových, že kompozice je jemně samoemulsifikovatelná v simulované žaludeční tekutině. Simulovaná žaludeční tekutina” a její zkratka ”SGF” zde označuje vodný roztok 0,01 M kyseliny chlorovodíkové a 0,15 M chloridu sodného mající pH asi 2. Bez opory v teorii se domníváme, že pokud je pár kyselina/organický amin přítomen v kompozici podle vynálezu je umožněna tvorba jemných emulgovaných kapiček po vnesení kompozice do SGF.
Pokud je kompozice ”jemně samoemulsifikovatelná” v SGF, jak je definováno zde, může být ilustrativně stanoveno pomocí Testu I.
Testi:
a) 400 μΐ alikvot testované kompozice je umístěn do nádobky se závitovým víčkem a bočním raménkem obsahující 20 ml SGF (udržované během testu při 37 °C) tvořící testovací kapalinu.
b) Testovaná kapalina je lehce míchána 75 otáček za minutu (rpm) po 2 minuty pomocí orbitální třepačky pro umožnění emulsifikace.
c) 5 až 50 μΐ alikvot testované kapaliny byl odebrán pomocí postranního raménka pomocí pipety a je přenesen z pipety do vzorkové nádobky.
d) Byla použita pumpa (například model RH0CKC-LF, Fluid Metering lne., Syosset, NY) pro přivedení testované kapaliny přes kombinaci detektorů rozptyl/zatemnění (např. LE400-0,5, Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA) při průtoku 1 ml/minutu po dobu jedné minuty.
• · · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · ··· π······· · · · ·· ·· ·· · ·· ·
e) Částice emulse byly počítány pomocí rozptylu světla ve velikostech (tj. průměr) od 0,5 do 1 μΐ a pomocí zatemnění ve velikostech nad 1 pm pomocí software výrobce (např. verze 1,59).
f) je vytvořen graf závislosti počtu (tj. nevážený), nebo objemu (tj. vážený) emulsních částic na průměru částic.
g) integrací grafu a vyhodnocením pro všechna ředění je možno odhadnout celkový počet částic, nebo objem emulsních částic přítomných v testované kapalině dostatečně velkých, aby mohly být senzorem detekovány.
h) pokud je výsledek Testu I asi 25 %, nebo vyšší tj. pro podíl objemu emulsních částic s průměrem 1 pl, nebo menších, je kompozice považována za jemně samoemulgující.
Výhodné mastné kyseliny mají nasycené nebo nenasycené C6.C24 uhlíkové řetězce. Neomezujícími příklady vhodných mastných kyselin zahrnuje olejovou kyselinu, oktanovou kyselinu, kapronovou kyselinu, kaprylovou kyselinu, kaprinovou kyselinu, eleostearovou kyselinu, laurovou kyselinu, myristovou kyselinu, palmitovou kyselinu, stearovou kyselinu, isooktanovou kyselinu, elaidovou kyselinu, linolovou kyselinu, linolenovou kyselinu, eikosapentaenovou kyselinu a dokosahexaenovou kyselinu. Olejová kyselina je zvláště výhodnou mastnou kyselinou.
Výhodné organické aminy mají C2.Cs uhlíkové řetězce s jednou nebo dvěma aminoskupinami. Výhodněji jsou organické aminy zvoleny z C2-C8 alkylaminů, alkyldiaminů, alkanolaminů, alkylalkanolaminů, glykoletheraminů a arylaminů. Neomezujícími příklady vhodný organických aminů jsou monoethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, dimethylaminoethanol, trimethamin atd. Zvláště výhodnými organickými aminy jsou terciální aminy, například triethanolamin a dimethylaminoethanol.
S výhodou, pokud je přítomen, je pár mastná kyselina/organický amin zvolen (jak druh tak poměr obou složek) tak, aby je-li kompozice podle vynálezu podrobena testu I má alespoň 50 % a s výhodou alespoň 75 % objemu počítaných emulsních částic průměr asi 1 pm, nebo menší. Je zvláště výhodné, aby podstatná část objemu emulsních částic výhodněji alespoň asi 75 %, ještě výhodněji asi 85 % a nejlépe asi 90 % mělo průměr asi 0,5 pm, nebo menší.
Výhodný látkový poměr mastné kyseliny k amino skupině v organickém aminu je asi od 5:1 do 1:100, výhodněji asi od 3:1 do 1:50 a ještě výhodněji asi od 2:1 do 1:10 například asi 1:1. S výhodou, pokud jsou přítomny, jsou mastná kyselina a organický amin dohromady přítomny v množství asi od 1 % do 50 %, výhodněji asi od 2 % do 30 % a ještě výhodněji asi od 5 % do 15 % hmotnosti kompozice.
· • · • Μ» ·· ·· 0
0 0 · 0 0 0 · 0 · 0 0 0 0 000 • · 000 0 0000 00 0 000 IQ 0000000 000
ΙΟ 0000 00 0 00 0
Domníváme, bez opory v teorii, že jemně samoemulgující roztok jako kompozice podle vynálezu, zvláště ta, která má pár mastná kyselina/organický amin popsaný výše, poskytuje účinnou látku v zvláště rychle se absorbující v zažívacím traktu.
V roztoku jako kompozici podle vynálezu látka, i když jemně emulgovaná, může po kontaktu s vodným prostředím gastrointestinálního traktu precipitovat a aglomerovat v pevnou látku, obvykle krystalickou částečkovou formu. Taková precipitace a/nebo krystalizace může negativně ovlivnit rychlý nástup účinku po podání látky v rozpuštěné formě, protože látka převedená do krystalické formy musí projít procesem rozpouštění, před tím než je absorbována. Proto výhodná kompozice dále obsahuje inhibitor krystalizace, zde také označovaný jako polymer snižující turbiditu. Jak již bylo uvedeno, některé polymery mohou významně inhibovat precipitaci a/nebo krystalizací látky s malou rozpustností ve vodě, je-li roztok látky ve v podstatě nevodném prostředí přiveden do SGF. Proto kompozice podle vynálezu s výhodou obsahují zákal snižující polymer. Tento polymer může být na bázi celulosy, nebo to může být polymer, který na bázi celulosy není, a je s výhodou dobře rozpustný ve vodě.
Je zřejmě, že některé polymery jsou účinnější jako inhibitory precipitace a/nebo krystalizace zvolené ve vodě málo rozpustné látky než jiné, a že ne všechny polymery inhibují precipitaci a/nebo krystalizací žádoucím způsobem pro každou ve vodě málo rozpustnou látku. To, zda je daný polymer použitelný jako inhibitor krystalizace pro danou ve vodě málo rozpustnou látku podle vynálezu může být snadno stanoveno některým známým postupem například pomocí Testu II.
Test II:
a) Vhodné množství látky je rozpuštěno v rozpouštědle (například ethanolu, dimethylsulfoxidu, nebo pokud je látka kyselinou, nebo bází ve vodě) za získání koncentrovaného roztoku látky.
b) Voda nebo pufrovaný roztok s určitým pH je umístěna do první nádobky udržován při teplotě místnosti.
c) Je přidán alikvot koncentrovaného roztoku látky do obsahu první nádobky za získání prvního vzorku majícího žádoucí výslednou koncentraci látky. Koncentrace látky by měla být taková, jaká vede k precipitaci a následně k vyšší výsledné absorbanci (tj. turbiditě), než nasycený roztok bez precipitátu.
d) Je zvolen testovaný polymer a v druhé nádobce je rozpuštěn ve vodě, pufrovaném roztoku s určitým pH (identickým ve složení, pH a objemu jako ten v kroku C) v množství dostatečném pro vytvoření 0,25 hmotn.% až 2 hmotn.% roztoku polymeru.
I • · · 0 · · 000 ·· 0 0 000 0 000 1Γ. 00 000 0000000 0000 IV 0000000 000
0000 000 000
e) Pro vytvoření druhého vzorkuje alikvot koncentrovaného roztoku látky připravený v kroku A přidán do roztoku polymeru v druhé nádobce za vytvoření druhého vzorku o stejné koncentraci látky jako v u prvního vzorku.
f) Po 60 minutách po přípravě obou vzorkových roztoků je stanovená zdánlivá absorbance (tj. turbidita) obou roztoků při vlnové délce 650 nm.
g) Pokud je turbidita druhého vzorkového roztoku menší, než turbidita prvního roztoku je testovaný polymer označen jako turbiditu snižující polymer” a je vhodný jako inhibitor krystalizace testované látky.
Provedení Testu II umožňuje snadno nalézt koncentraci testovaného polymeru v rozmezí uvedeném výše pomocí rutinního experimentování. Ve zvláště výhodném provedení podle vynálezu je koncentrace polymeru zvolena tak, že pokud je Test II proveden, není zdánlivá absorbance druhého vzorkového roztoku větší, než asi 50 % zdánlivé absorbance prvního vzorkového roztoku.
V dalším provedení obsahuje kompozice podle vynálezu inhibitor krystalizace zahrnující alespoň polymer na bázi celulosy. Výhodné polymery na bázi celulosy jsou HPMC, methylcelulosa, ethylcelulosa, natrium karboxymethylcelulosa a hydroxypropylcelulosa. Výhodněji je alespoň jeden polymer na bázi celulosy zvolen z polymerů na bázi celulosy mající alespoň část vhodných hydroxylových skupin substituovaný methoxy a/nebo hydroxypropoxy skupinami. Ještě výhodněji je alespoň jeden z polymerů na bázi celulosy HPMC.
HPLC používané v kompozicích podle vynálezu má s výhodou viskozitu 2% vodného roztoku asi od lxlO4 do 2xl06 Pa.s (od 100 do 20000 cP). Různé HPMC se liší stupněm substituce dostupných hydroxylových skupin na celulosové páteři methoxy a hydroxypropoxy skupinami. Se vzrůstajícím stupněm hydroxypropoxy substituce je výsledná HPMC více hydrofilní povahy. Je výhodné použít HPMC mající asi 15 % až 35 %, výhodněji asi 19 % až 30 % a nejlépe asi 19 % až 24 % stupeň methoxy substituce a mající asi od 3 % do 15 %, výhodněji asi od 4 % do 12 % a nejlépe asi od 7 % do 12 % hydroxypropoxy substituce.
Vhodné HPMC, které jsou relativně hydrofilní povahy jsou například dostupné pod obchodném názvem Methocel™ (Dow Chemical Co.) a Metolose™ (Shin-Etsu Chemical Co.).
Příkladem výhodné HPMC je ta s typem substituce 2208, označující stupeň methoxy substituce asi od 19 % do 24 % a asi od 7 % do 12 % hydroxypropoxy substituce a s udanou viskozitou 2 % vodného roztoku 4x105 Pa.s (4000 cP).
Překvapivě bylo zjištěno, že inhibitor krystalizace není nutnou součástí kapalného rozpouštědla. Případně může být inhibitor krystalizace jako je HPMC součástí stěny tobolky, ve které je kompozice podle vynálezu enkapsulována. V jednom z provedení podle vynálezu není v
4444 «4 *· 4 99 4
4 4 4 · 4 « · 4 4 4 4 4 «44
ΟΛ · 4 · · 4 4 4444 9 4 9 944
ZU 4444 44 4 44 4
4444 44 4 44 · podstatě žádný HPMC, nebo jiný inhibitor krystalizace přítomen kapalném rozpouštědle, ale stěna tobolky obsahuje HPMC. Stěna tobolky se může skládat převážně z HPMC.
Pokud je přítomen, je inhibitor krystalizace s výhodou přítomen v celkovém množství dostatečném k podstatné inhibici krystalizace účinné látky a/nebo její precipitace po zředění kompozice v SGF. Množství dostatečné k podstatné inhibici krystalizace účinné látky a/nebo její precipitace’’ zde znamená množství dostatečné k prevenci, zpomalení, inhibici, nebo zpoždění precipitace účinné látky z roztoku a/nebo k prevenci, zpomalení, inhibici, nebo zpoždění tvorby krystalických částic účinné látky, z rozpuštěné účinné látky. Pro praktické účely k určení zda je množství inhibitoru krystalizace v dané testované kompozici dostatečné k podstatné inhibici krystalizace účinné látky a/nebo její precipitace je možno použít Test III, který může být použit rovněž pro stanovení, zda je příslušná polymerní složka vhodná jako inhibitor krystalizace v příslušné kompozici podle vynálezu.
Test III:
a) Objem testované kompozice neenkapsulované, nebo enkapsulované spolu s polymerní složkou je přenesen do objemu SGF za vzniku směsi mající určený poměr tj. asi od 1 g do 2 g kompozice na 100 ml SGF.
b) Směs je udržována při konstantní teplotě asi 37 °C a je míchána pomocí lopatek typu II (USP 24) rychlostí 75 otáček za minutu (rpm) a to 4 hodiny.
c) V jednom, nebo více časech alespoň po uplynutí 15 minut míchání, ale maximálně za 4 hodiny míchání je odebrán alikvot směsi a zfiltrován například přes nesterilní Acrodisc™ filtr s 0,8 pm membránou Versapor™.
d) Filtrát je veden do nádobky.
e) Je měřena koncentrace účinné látky ve filtrátu pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC).
f) Test je zopakován stejným způsobem se srovnávací kompozicí, která je stejná jako testovaná kompozice vyjma toho, že neobsahuje polymerní komponentu. Polymerní komponenta v testované kompozici je v kompozici srovnávací nahrazena polyethylen glykolovým rozpouštědlem. V případech, že je polymerní složka v testované kompozici přítomna ve stěně tobolky je ve srovnávací kompozici nahrazena želatinou.
g) Pokud je koncentrace ve filtrátu získaném z testovací kompozice větší než ve filtrátu získaném ze srovnávací kompozice považujeme testovanou kompozici za významně inhibující krystalizací účinné látky a/nebo její precipitaci v SGF.
Inhibitor krystalizace jako je HPMC, je-li přítomen v kapalném rozpouštědle, je obvykle přítomen v celkovém množství asi od 1 % do 20 %, s výhodou asi od 1 % do 15 % a nejlépe asi od 1 % do 10 % hmotnosti kapalného rozpouštědla. Obvykle čím je větší koncentrace účinné látky v kompozici, tím větší množství celulosového polymeruje potřebné pro zajištění inhibice krystalizace. Obvykle, je-li přítomen, jsou inhibitor krystalizace a účinná látka přítomny v poměru asi od 1:100 do 1:1, výhodněji asi od 1:50 do 1:1 a nejlépe asi od 1:25 do 1:1 hmotnosti.
Kompozice podle vynálezu případně obsahují jedno, nebo více farmaceuticky přijatelných sladidel. Neomezujícími příklady vhodných sladidel jsou manitol, propylenglykol, sodná sůl sacharinu, acesulfam K, neotam a aspartam. Alternativně, nebo navíc může být použito viskózní sladidlo, jako je roztok sorbitolu, sirup (roztok sacharosy), nebo kukuřičný sirup s vysokým obsahem fruktosy a navíc k účinku sladidla může být také výhodné pro zvýšení viskozity a zpomalení sedimentace. Použití sladidel je zvláště výhodné u kompozic podle vynálezu určené k vypití, protože ty před spolknutím jsou ve styku s chuťovými čidly příjemce. Enkapsulovaná kompozice obvykle neinteraguje s chuťovými orgány v ústech, takže použití sladidla není nutné.
Kompozice podle vynálezu případně obsahují jednu, nebo více farmaceuticky konzervačních látek rozdílných od volné radikály neutralizujících antioxidantů. Neomezujícími příklady vhodných konzervantů jsou benzalkonium chlorid, benzethonium chlorid, benzyl alkohol, chlorbutanol, fenol, fenylethylalkohol, fenylhydrargium dusičnan, thimerosal, atd.
Kompozice podle vynálezu případně obsahují jeden, nebo více farmaceuticky přijatelných zvlhčovačích činidel. Vhodnými zvlhčovacími činidly mohou být povrchově aktivní činidla, hydrofilní polymery a jisté jíly a tyto mohou napomáhat rozpuštění a/nebo dispergaci hydrofobní účinné látky jako je celecoxib. Neomezujícími příklady vhodných povrchově aktivních činidel jsou benzalkonium chlorid, benzethonium chlorid, cetylpyridinium chlorid, dioktyl natrium sulfosukcinát, nonoxynol 9, nonoxynol 10, oktoxynol 9, poloxamery, polyoxoethylen (8) kaprylyl/kapryl mono- a diglyceridy (například Labrasol™ od Gattefossé), polyoxyethylen (35) derivát ricinového oleje, polyoxyethylen (20) cetostearyl ether, polyoxyethylen (40) hydrogenovaný ricinový olej, polyoxyethylen (10) oleyl ether, polyoxyethylen (40) stearát, polysorbát 20, polysorbát 40, polysorbát 60, poylsorbát 80 (např. Tween ™ 80 od ICI), propylen glykol laurát (např. Lauroglykol™ od Gattefossé), natrium lauryl sulfát, sorbitan monolaurát, sorbitan monooleát, sorbitan monopalmitát, sorbitan monostearát, tyloxapol a jejich směsi.
• 4 4
Kompozice podle vynálezu dále případně obsahují jeden, nebo více farmaceuticky přijatelných pufrovacích činidel, chuťových látek, barviv, stabilizátorů a/nebo zahušťovadel. Pufry mohou být použity pro udržování pH formulace a mohou tak ovlivňovat rozpustnost účinné látky. Chuťové látky mohou zvyšovat přijatelnost pro pacienta tím, že kompozice je chutnější a to zvláště v případě kompozic určených pro vypití, a barviva mohou zvýšit estetické kvality výrobku a/nebo produkt vzhledově odlišit. Neomezujícími příklady vhodných barviv jsou D&C ě. 33, FD&C č. 3, FD&C č. 40, D&C žluť č. 10 a C žluť č. 6.
Kompozice roztok/suspenze
V jednom z provedení vynálezu je kapalné rozpouštědlo, v závislosti na konkrétním složení, schopno udržovat jednu část účinné látky v roztoku pro zajištění terapeuticky účinného rychlého nástupu účinku a druhou část účinné látky nerozpuštěnou, ale v suspenzi. Suspendovaná část obvykle poskytuje méně okamžité uvolnění látky a tak prodlužuje trvání terapeutického účinku, ačkoliv tento prodloužený účinek není požadavkem tohoto provedení vynálezu.
Podle tohoto provedení tedy kompozice obsahuje terapeuticky účinné množství ve vodě špatně rozpustné aminosulfonyl-obsahující látky částečně rozpuštěné a částečně dispergované v kapalném rozpouštědle obsahující alespoň jeden farmaceuticky přijatelný polyethylenglykol a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný volné radikály neutralizující antioxidant. V tomto provedení je část látky v roztoku a část v suspenzi.
S výhodou jsou složky kapalného rozpouštědla zvoleny tak, že alespoň 15 % hmotnosti účinné látky je rozpuštěno, nebo solubilizováno v kapalném rozpouštědle. Jedním ze způsobů modifikace kapalného rozpouštědla pro zvýšení množství ve vodě špatně rozpustné aminosulfonyl obsahující látky v suspenzi oproti roztoku je přidat vodu v množství nezbytném pro dosažení požadovaného snížení rozpustnosti účinné látky v kapalném rozpouštědle.
V závislosti na relativní důležitosti rychlého nástupu a prodlouženého účinku pro danou indikaci, pro kterou je látka podávána se může relativní podíl suspendované a rozpuštěné látky významně lišit. Například pro indikace při akutní bolesti může být asi 50 % látky v roztoku a asi 50 % látky může být dispergováno ve formě pevných částeček. Případně pro indikace vyžadující déle působící účinek může být například 20 % látky v roztoku a asi 80 % látky může být dispergováno ve formě pevných částeček.
Forma pevných částeček látky může být generována mechanicky například mletím, nebo drcením, nebo precipitací z roztoku. Částečky tvořené přímo v těchto procesech jsou zde popisovány jako primární částečky” a mohou aglomerovat za vzniku sekundárních částeček.
Termín velikost částeček” zde použitý označuje velikost v nejdelším rozměru primárních částeček pokud z kontekstu neplyne něco jiného. Velikost částic je důležitým parametrem ovlivňujícím klinický účinek celecoxibu a dalších látek o nízké rozpustnosti ve vodě.
Velikost částic může být vyjádřena jako procento všech částic, které mají průměr menší, než daný referenční průměr. Například je vhodným parametrem ”D90 velikost částic”. Podle definice je v souboru částic, který má D90 velikost částic 60 pm, je 90 % částic podle objemu menších než 60 pm. Pro praktické účely je vhodnější stanovení D90 na základě hmotnosti než objemu.
Kompozice podle tohoto provedení vynálezu mají s výhodou distribuci suspendovaných částeček takovou, že D90 částeček v jejich nejdelším průměru, je asi od 0,5 pm do asi 200 pm, s výhodou asi od 0,5 pm do 75 pm a ještě výhodněji asi od 0,5 pm do 25 pm. Například pokud je účinnou látkou celecoxib zlepšuje se obvykle s klesající velikostí částeček v tomto uspořádání podle vynálezu biologická dostupnost látky. Navíc, nebo alternativně mají suspendované částečky v kompozici podle vynálezu s výhodou průměrnou velikost částeček menší než asi 10 pm, výhodněji asi od 0,1 pm do 10 pm a nejlépe asi od 0,5 pm do 5 pm například asi 1 pm.
Kompozice podle tohoto provedení mohou případně obsahovat další excipienty, jako jsou inhibitory krystalizace, disperganty, spolurozpouštědla, sladidla, konzervanty, emulgátory, atd., jak je popsáno výše. Kompozice podle tohoto provedení vynálezu mohou být formulovány buď jako kompozice k vypití, nebo diskrétní dávkové formy.
Navíc tam, kde je žádoucí přítomnost suspendovaných částic látky mohou být zvláště výhodné další excipienty jako jsou suspendující činidla, zahušťovadla a flokulanty a to například v kompozicích roztok/suspenze. Volbou a kombinací excipientů mohou kompozice roztoky/suspenze vykazovat zlepšené vlastnosti například, co se koncentrace látky týká, fyzikální stabilitu, účinnost, chuť a přijatelnost pro pacienta.
Kompozice roztok/suspenze podle vynálezu případně obsahují jedno, nebo více farmaceuticky přijatelných suspendačních činidel. Suspendační činidla jsou přítomna pro zvýšení viskozity a zpomalení sedimentace. Suspendační činidla různých tříd zahrnují deriváty celulosy, jíly, přírodní gumy, syntetické gumy a různá činidla. Neomezujícími příklady suspendačních činidel, které mohou být použity v kompozicích podle vynálezu zahrnují akácii, agar, alginát, aluminium monostearát, attapulgit, bentonit, kalcium karboxymethylcelulosa, natrium karboxymethylcelulosa, carageenan, carbomer například carbomer 910, dextrin, ethylmethylcelulosa, želatina, guar guma, HPMC, methylcelulosa, ethylcelulosa, ethylhydroxyethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, kaolin, magnesium aluminium silikát, mikrokrystalická celulosa, mikrokrystalická celulosa s natrium
9 9
9 9 • · · · ··· 9 9 9 9 Λ Λ 9 9 9 9 9999 9 9 9 999 karboxymethylcelulosou, prášková celulosa, silikagel, koloidní oxid křemičitý, akátová guma, pektin, natrium alginát, propylen glykol alginát, tamarind guma, tragacanth, xanthanová guma, povidon, veegum, glycyrrhizin, želatinizovaný škrob, natrium škrobový glykolát a jejich směsi.
Za jistých okolností může být žádoucí v kompozicích roztok/suspenze podle vynálezu použití flokulačních činidel. Flokulační činidla umožňují spojování částeček vzájemně do volných agregátů, nebo vloček a zahrnují surfaktanty, hydrofilní polymery, jíly a elektrolyty. Neomezujícími příklady vhodných flokulantů zahrnují natrium lauryl sulfát, natrium docusát, benzalkonium chlorid, cetylpyridinium chlorid, polysorbát 80, sorbitan monolaurát, natrium karboxymethylcelulosa, xanthanová guma, tragacanth, methylcelulosa, PEG, magnesium aluminium silikát, attapulgit, bentonit, dihydrogenfosforečnan draselný, chlorid hlinitý, chlorid sodný a jejich směsi.
Diskrétní dávkové formy
Bylo zjištěno, že požadavky formulace s rychlým nástupem účinku jsou překvapivě dobře splněny pomocí přípravků obsahujících roztoky, nebo roztoky/suspenze podle vynálezu enkapsulované jako diskrétní dávkové jednotky. Proto jsou dalším provedením vynálezu koncentrované kompozice roztoky, nebo roztoky/suspenze, kde tato kompozice je formulována jako jedna, nebo více diskrétních dávkových jednotek například měkkých, nebo tvrdých tobolek.
Pro enkapsulaci může být použit jakýkoli vhodný materiál například želatina, nebo HPMC. Jak bylo uvedeno výše HPMC může být výhodným materiálem pro přípravu stěny kapsule, protože může působit jako inhibitor krystalizace po kontaktu kompozice a gastrointestinální tekutiny. Polymerní komponenta jako je HPMC je přítomna ve stěně tobolky”, nebo je složkou stěny tobolky” jak je zde popsáno v případě, že polymer je (a) dispergován, nebo smíšen společně s dalšími složkami, (b) je jedinou složkou stěny tobolky, nebo (c) přítomna jako pokrytí vnější, nebo vnitřní stěny tobolky.
Ve výhodném provedení je inhibitor krystalizace, s výhodou polymer mající methoxy a/nebo hydroxypropyl substituenty, jak je popsáno výše, a výhodněji HPMC přítomen ve stěně tobolky v celkovém množství asi od 5 % do v podstatě 100 % a s výhodou asi 15 % do v podstatě 100 % hmotnosti stěny.
Inhibitor krystalizace je s výhodou přítomen ve stěně v celkovém množství dostatečném pro významnou inhibici krystalizace a/nebo precipitace účinné látky po disoluce, rozpuštění a/nebo degradaci kompozice v SGF. Pro praktické účely, pro stanovení zda je množství inhibitoru krystalizace přítomné ve stěně dané testované kompozice dostatečné pro významnou inhibici krystalizace a/nebo precipitace účinné látky je možné použít Testu IV, který může být • ΦΦΦ φ φ φφ · • · φφ · φ φ φ φ ΦΦΦ • ····· • φ φ φφ φ ·· ·· také použít pro stanovení, zdaje daná polymerní komponenta vhodná jako inhibitor krystalizace, když je přítomna ve stěně kapsule dané kompozice podle vynálezu.
Test IV:
a) Objem roztoku/suspenze, jak je zde popsán, je uzavřen v tobolce obsahující testovaný polymer za vzniku testované je přenesen do objemu SGF za vzniku směsi mající určený poměr tj. asi od 1 g do 2 g kompozice na 100 ml SGF.
b) Směs je udržována při konstantní teplotě asi 37 °C aje míchána pomocí lopatek typu II (USP 24) rychlostí 75 otáček za minutu (rpm) a to 4 hodiny.
c) V jednom, nebo více časech alespoň po uplynutí 15 minut míchání, ale maximálně za 4 hodiny míchání je odebrán alikvot směsi a zfíltrován například přes nesterilní Acrodisc™ filtr s 0,8 pm membránou Versapor™.
d) Filtrát je veden do nádobky.
e) Je měřena koncentrace účinné látky ve filtrátu pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC).
f) Test je zopakován stejným způsobem se srovnávací kompozicí, která je stejná jako testovaná kompozice vyjma toho, že neobsahuje polymerní složku. Polymerní složka v testované kompozici je v kompozici srovnávací nahrazena polyethylenglykolovým rozpouštědlem. V případech, že je polymerní složka v testované kompozici přítomna ve stěně tobolky je ve srovnávací kompozici nahrazena želatinou.
g) Pokud je koncentrace ve filtrátu získaném z testovací kompozice větší než ve filtrátu získaném ze srovnávací kompozice považujeme testovanou kompozici za významně inhibující krystalizací účinné látky a/nebo její precipitaci v SGF.
Kromě jednoho, nebo více inhibitorů krystalizace může stěna kapsule obsahovat další komponenty vhodné v tomto případě jako je želatina, škrob, carageenan, natrium alginát, plastifikátory, chlorid draselný, barviva atd. Vhodné kapsule mohou mít tvrdou, nebo měkkou stěnu.
S výhodou představují terapeuticky účinnou dávku účinné látky od jedné do šesti, výhodněji od jedné do čtyřech a ještě výhodněji jedna, nebo dvě diskrétní dávkové jednotky.
Kompozice podle tohoto provedení vynálezu jsou s výhodou formulovány tak, že každá diskrétní dávková jednotka obsahuje asi od 0,3 ml do 1,5 ml, výhodněji asi od 0,3 ml do 1 ml napnklad asi 0,8 ml, nebo asi 0,9 ml roztoku, nebo suspenze.
Koncentrované roztoky, nebo roztoky/suspenze mohou být enkapsulovány jakoukoli známou technologií včetně plotnového, vakuového, nebo rotačním razidlem. Viz napnklad Ansel ···· ·· • · « • · « ·· · ·· · • · · • · · · • · · · · • · · • « · · ·· ·· et al. (1995) v Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6. vydání, Williams and Wilkins, Baltimore, MD, pp. 176-182. V procesu s rotačním razidlem teče kapalný enkapsulační materiál například želatina přiváděný z výše položeného zásobníku a je pomocí zařízení s rotačním razidlem tvarován do dvou kontinuálních stužek, které jsou spojeny pomocí dvojice rotujících razidel. Současně je mezi stužky injektováno odměřené množství plnícího materiálu a to v té chvíli, kdy razidla vytvoří z oněch dvou stužek kapsu. Tyto kapsy obsahující plněný materiál se poté zataví pomocí tepla a tlaku a tobolka vyjdou ze stroje.
Měkké tobolky mohou být vyráběny v různých tvarech včetně kulatých, oválných, protáhlých a trubkovitých, kromě jiného. Navíc za použití dvou stužek různé barvy mohou být vyrobeny dvojbarevné tobolky.
Tobolky, které obsahují HPMC jsou známy a mohou být připraveny, zataveny a/nebo pokryty kromě jiného například pomocí procesů zde uvedených citovaných patentů a publikací vyjmenovaných níže, z nichž každá je zde svým odkazem začleněna.
US patent č. 4250997, Bodenmann et al.
US patent č. 5264223, Yamamoto et al.
US patent č. 5756123, Yamamoto et al. Mezinárodní patentová publikace č. WO 96/05812. Mezinárodní patentová publikace č. WO 97/35537. Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/18377. Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/27367. Mezinárodní patentová publikace č. WO 00/28976. Mezinárodní patentová publikace č. WO 01/03676. Evropská patentová přihláška č. 0 211 079. Evropská patentová přihláška č. 0 919 228. Evropská patentová přihláška č. 1 029 539.
Neomezujícími ilustrativními příklady vhodných HPMC obsahujících tobolek jsou XGel™ tobolky od Bioprogress a Qualicaps™ od Shionogi.
Dávkové formy k vypití
Dalším provedením vynálezu je koncentrovaná kompozice a to buď koncentrovaný roztok, nebo koncentrovaný roztok/suspenze, který může být přímo vypít, nebo může být zředěn inertním zřeďovadlém a/nebo jinými nosiči a vypit; taková kompozice podle vynálezu ať ♦ · Φ
Φ 9 9
9 9 9
9 φ φφφφ
ΦΦΦ
ΦΦ Φ
ΦΦΦΦ ·φ * · φ • · · • · φ • φ · · φφ φφ φφ · • φ φ • · φ · • · 9 99 99
ΦΦΦ ΦΦ Φ zředěná, nebo ne, je zde pro jednoduchost označována jako kompozice k vypití”. Kompozice k vypití mohou být připraveny jakoukoli vhodnou metodou farmacie, která zahrnuje kroky, kdy je přivedena do kontaktu ve vodě málo rozpustná látka například celecoxib a kapalné rozpouštědlo. Tam, kde je účinnou látkou celecoxib obsahují kompozice podle vynálezu s výhodou asi od 40 mg/ml do 750 mg/ml, výhodněji asi od 50 mg/ml do 500 mg/ml a ještě výhodněji asi od 50 mg/ml do 350 mg/ml a nejlépe asi od 100 mg/ml do 300 mg/ml například 200 mg/ml celecoxibu.
V dalším provedení jsou roztoky, nebo roztoky suspenze podle vynálezu v takové formě, že vyžadují vhodné zředění pro přímé vypití. V tomto provedení jsou roztoky, nebo roztoky/suspenze podle vynálezu přidány v terapeuticky účinné dávce asi od 1 ml do 20 ml inertní kapaliny. S výhodou jsou roztoky, nebo roztoky/suspenze podle vynálezu přidáno asi od 2 ml do 15 ml a ještě výhodněji asi od 5 ml do 10 ml inertní kapaliny. Termín inertní kapalina” je zde používána ve významu farmaceuticky přijatelného s výhodou chutného nosiče. Takové nosiče jsou obvykle vodné. Příklady jsou voda, ovocná šťáva, sycené nápoje, atd.
Použití kompozic podle vynálezu
Ve výhodném provedení obsahují kompozice podle vynálezu aminosulfonyl obsahující selektivní inhibitor COX-2 s malou rozpustností ve vodě. Kompozice podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu a prevenci velkého počtu poruch spojených s cyklooxygenasou-2 (COX-2) včetně, bez omezení, poruchy charakterizované zánětem, bolestí a/nebo horečkou. Tyto kompozice jsou zvláště vhodné jako protizánětlivé látky při léčbě arthritidy a mají další pozitivní znaky jako jsou významně menší vedlejší účinky ve srovnání s kompozicemi konvenčních nesteroidních protizánětlivých látek (NSAID), které nemají selektivitu pro COX-2 oproti COX1. Konkrétně tyto kompozice snižují potenciální gastrointestinální toxicitu a gastrointestinální podráždění včetně vředy a krvácení v horní části gastrointestinálního traktu, snižuje možnost ledvinových vedlejších účinků jako je snížení ledvinových funkcí vedoucí k zadržování tekutin a zhoršení hypertenze, snížení účinků na zastavení krvácení včetně inhibice funkce destiček a případně i zmenšená možnost indukovat záchvaty astmatu u na aspirin citlivých astmatiků ve srovnání s konvenčními NSAID. Kompozice podle vynálezu obsahující selektivní inhibitor COX-2 jsou tedy zvláště výhodnou alternativou konvenčních NSAID v případech, kdy tyto NSAID jsou kontraindikovány například u pacientů s vředovou chorobou, gastritidou, místní enteritidou, ulcerativní kolitidou, divertikulitidou, nebo opakující se historií gastroíntestinálních lézí, gastroíntestinálním krvácením, poruchami koagulace včetně anemie jako je hypoprothrombinemie, hemofilie, nebo jiné problémy spojené s krvácením, nemoci ledvin, nebo u pacientů před chirurgickým zákrokem, nebo pacientů užívajících antikoagulancia.
···· ·· 9« · 99 · • ♦ · 9 9 9 9 · * • 9 · 9 9 9 9 · 9 9 · » · 9·· 9 9··9 9 9 9···· ••9···· 9*9 • 9 «9 9 9 · *· *
Takové kompozice jsou vhodné pro léčbu arthritických poruch včetně, ale bez omezení, revmatické arthritidy, spondyloarthropatii, dny, osteoarthritidy, systémové lupus erythematosus a juvenilní arthritidy.
Tyto kompozice jsou výhodné pro léčbu asthmatu, bronchitidy, menstruačních křečí, předčasného porodu, tenditidy, bursitidy, alergické neuritidy, cytomegalovirových infekcí, apoptosy včetně HIV indukované apoptosy, ústřelu, jatemích chorob včetně hepatitidy, kožních problémů jako je psoriasa, ekzémy, akné, zápaly, dermatitidy a poškození ultrafialovým zářením jako je úžeh, pooperační záněty včetně následujících chirurgických výkonů tj. oční chirurgie jako je chirurgie šedého zákalu, nebo chirurgie oční čočky.
Tyto kompozice jsou výhodné pro léčbu gastrointestinálních stavů, jako jsou záněty, Crohnova choroba, gastritida, syndrom podráždění vnitřních orgánů a ulcerativní kolitida.
Kompozice podle vynálezu jsou výhodné pro léčbu zánětů při chorobách jako je bolest hlavy - migréna, periarteriidní nodosa, thyroiditida, aplastická anemie, Hodgkinova choroba, skleróza, revmatická horečka, diabetes prvního typu, nemoci nervově svalových spojení včetně myasthenia gravis, nemoci bílé hmoty včetně roztroušené sklerózy, sarkoidosy, nefřotického syndromu, Behcetova syndromu, polymyositidy, gingivitidy, nefritidy, přecitlivělosti, otoků vyskytujících se po zranění včetně edemu mozku, ischemie myokardu a podobně.
Kompozice podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu očních chorob jako je renitida, skleritida, episkleritida, zánětu spojivek, retinopatie, uveitidy, oční fotofobie a akutních poranění očních tkání.
Kompozice podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu plicních zánětů jako jsou ty spojené s virovými infekcemi a cystickou fibrózou a kostní resorpce jako jsou ty spojené s osteoporózou.
Kompozice podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu jistých poruch centrálního nervového sytému jako je kortikální demence včetně Alzheimerovy choroby, neurodegenerace a poškození centrálního nervového systému následkem mrtvice, ischemie a traumatu. Termín léčba” má v kontextu vynálezu význam částečné, nebo úplné inhibice demencí včetně Alzheimerovy choroby, vaskulámí demence, demence po četných infarktech, presenilní demence, alkoholické demence a senilní demence.
Kompozice podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu alergické rýmy, sydromu respiračního stresu, syndromu endotoxinového šoku a jatemích chorob.
Kompozice podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu bolesti včetně, ale bez limitace, pooperační bolesti, bolesti zubů, bolesti svalů a bolesti spojené s rakovinou. Například jsou kompozice vhodné pro úlevu od bolesti, horečky a zánětu při různých stavech včetně revmatické horečky, chřipky a dalších virových infekcí včetně obvyklého nachlazení, bolestí zad a krku,
4444 44 44
4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 <· ·4 44 dysmenorhei, bolesti hlavy, bolesti zubů, arthritidy, degenerativních nemocí kloubů (osteoarthritida), dny a ankylosní apondylitidy, bursitidy, zápalů a traumat po chirurgických a dentálních zákrocích.
Tyto kompozice podle vynálezu vhodné pro léčbu a prevenci zánčtlivých kardiovaskulárních poruch včetně vaskulámích nemocí, nemocí koronárních tepen, aneurismat, odejmutí cév, arteriosklerosy, atherosklerosy včetně atherosklerosy po transplantaci srdce, infarktu myokardu, embolie, mrtvice, thrombosy včetně žilní thrombosy, anginy včetně nestabilní anginy, tvorby koronárních plaků, bakteriemi indukovaných zánětů včetně Chlamydiemi indukovaných zánětů, viry indukovaných zánětů a zánětů spojených s chirurgickými zákroky jako je přenos cévních štěpů včetně vytvoření srdečního bypassu, revaskularizační chirurgie včetně angioplastie, zavedení stentu, endarterektomie, nebo dalších invazivních procedur týkajících se tepen, žil a kapilár.
Kompozice podle vynálezu jsou vhodné, ale bez omezení, pro léčbu poruch angiogeneze například pro inhibicí angiogeneze tumorů. Kompozice jsou vhodné pro léčbu novotvarů včetně metastáz, chorobných stavů očí včetně odvrhnutí štěpu rohovky, oční neurovaskularizace, neurovaskularizace sítnice včetně neurovaskularizace po operaci, nebo infekci, diabetické retinopathie, skvrnové degenerace, retrolentální fibroplasie a glaukomu včetně neurovaskulámího glaukomu, vředových chorob jako je žaludeční vřed, patologických, ale nemaligních, stavů jako je hemangliom včetně dětského hemangliomu, angiofibrom nosohltanu a vaskulární nekrosy kosti a poruch ženského reprodukčního ústrojí jako je endometriosa.
Kompozice podle vynálezu jsou vhodné pro prevenci, nebo léčbu benigních, nebo maligních tumorů a novotvarů včetně rakoviny, například karcinomu tlustého střeva, rakoviny mozku, kostní rakoviny, novotvarů epitelových buněk (epitelový karcinom) jako je karcinom bazálních buněk, adenokarcinom, rakovina gastrointestinálního traktu jako je rakovina rtu, rakovina úst, rakovina jícnu, rakovina tenkého střeva, rakovina žaludku, rakovina tlustého střeva, rakovina jater, rakovina močového měchýře, rakovina pankreatu, rakovina vaječníku, rakovina hrdla děložního, rakovina plic, rakovina prsu, rakovina kůže jako je rakovina dlaždicových buněk a bazálních buněk, rakovina prostaty, rakovina ledvinových buněk a další známé typy rakoviny, které postihují epitelové buňky celého těla. Novotvary, pro které je léčba kompozicemi podle vynálezu zamýšlena jsou zvláště rakovina gastrointestinálního traktu, Barrettův esophagus, rakovina jater, rakovina močového měchýře, rakovina pankreatu, rakovina vaječníku, rakovina prostaty, rakovina hrdla děložního, rakovina plic, rakovina prsu a rakovina kůže jako je rakovina dlaždicových buněk a bazálních buněk. Kompozice podle vynálezu mohou být také použity pro léčbu fibrózy, která se objevuje po terapii ozařováním. Kompozice mohou být použity pro léčbu • · · · · · « · · · · · · λ 9 9 9 9 9 9 999 30 ·..··..· ·..· :
adenomatózních polypů včetně familiární adenomatózní polypózy (FAP). Dále mohou být kompozice použity pro prevenci tvorby polypů u pacientů s rizikem FAP.
Tyto kompozice podle vynálezu inhibují prostanoidy indukované kontrakce hladkých svalů inhibicí syntézy kontraktivních prostanoidů a tak mohou být použity pro léčbu dysmenorhei, předčasného porodu, asthmatu a s eosinofily souvisejících poruch. Mohou být také použity pro zmenšení ztráty kostí zvláště u žen po menopauze (tj. pro léčbu osteoporózy) a pro léčbu glaukomu.
Výhodné je použití kompozic podle vynálezu pro léčbu revmatické arthritidy a osteoarthritidy, pro ovlivnění bolesti obecně (zvláště pro ovlivnění bolesti po operaci ústní dutiny, obecné chirurgie, ortopedické chirurgie a akutních záchvatů osteoarthritidy), pro léčbu Alzheimerovy nemoci a pro chemoprevenci rakoviny tlustého střeva.
Pro léčbu revmatické arthritidy a osteoarthritidy mohou být kompozice podle vynálezu použity tak, že denní dávky celecoxibu jsou asi od 50 mg do 1000 mg, s výhodou asi od 100 mg do 600 mg, výhodněji asi od 150 mg do 500 mg, ještě výhodněji asi od 175 mg do 400 mg, například asi 200 mg. Denní dávka celecoxibu asi od 0,7 do 13 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou asi od 1,3 mg do 8 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji asi od 2 do 6,7 mg/kg tělesné hmotnosti, ještě výhodněji asi od 2,3 do 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti například asi 2,7 mg/kg tělesné hmotnosti, je obvykle vhodná, pokud je podáván v kompozici podle vynálezu. Denní dávka může být podávána v jedné až asi 4 dávkách za den, výhodně v jedné, nebo dvou dávkách za den.
Pro léčbu Alzheimerovy choroby, nebo rakoviny mohou být kompozice podle vynálezu použity tak, že denní dávky celecoxibu jsou asi od 50 mg do 1000 mg, s výhodou asi od 100 mg do 800 mg, výhodněji asi od 150 mg do 600 mg, ještě výhodněji asi od 175 mg do 400 mg, například asi 400 mg. Denní dávka celecoxibu asi od 0,7 do 13 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou asi od 1,3 mg do 10,7 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji asi od 2 do 8 mg/kg tělesné hmotnosti, ještě výhodněji asi od 2,3 do 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti například asi 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti, je obvykle vhodná, je-li podáván v kompozici podle vynálezu. Denní dávka může být podávána v jedné až asi 4 dávkách za den, výhodně v jedné, nebo dvou dávkách za den.
Pro ovlivnění bolesti a konkrétně pro léčbu a prevenci bolesti hlavy a migrény mohou být kompozice podle vynálezu použity tak, že denní dávky celecoxibu jsou asi od 50 mg do 1000 mg, s výhodou asi od 100 mg do 600 mg, výhodněji asi od 150 mg do 500 mg, ještě výhodněji asi od 175 mg do 400 mg, například asi 200 mg. Denní dávka celecoxibu asi od 0,7 do 13 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou asi od 1,3 mg do 8 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji asi od 2 do • · 9
9
9999 9 9
9 a « · a • · «
6,7 mg/kg tělesné hmotnosti, ještě výhodněji asi od 2,3 do 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti například asi 2,7 mg/kg tělesné hmotnosti, je obvykle vhodná, je-li podáván v kompozici podle vynálezu. Denní dávka může být podávána v jedné až asi 4 dávkách za den. Výhodné je podávání jedné 50 mg dávky čtyřikrát za den, jedné 100 mg dávky, nebo dvou 50 mg dávek dvakrát za den, nebo jedné 200 mg dávky, dvou 100 mg dávek, nebo čtyř 50 mg dávek jednou za den.
Pro další selektivní inhibitory COX-2 jiné než celecoxib mohou být vhodné dávky stanoveny na základě patentové literatury citované výše.
Kromě toho, že jsou kompozice podle vynálezu vhodné pro léčbu lidí, jsou také použitelné pro veterinární použití pro společenské savce, exotická zvířata, užitková zvířata a podobně, zvláště savce včetně hlodavců. Konkrétněji mohou být kompozice podle vynálezu použity pro veterinární léčbu poruch spojených s cyklooxygenasou-2 u koní, psů a koček.
Vynález je zaměřen také na terapeutický způsob léčby stavů a poruch, při kterých je indikována léčba inhibitory cyklooxygenasy-2, způsob zahrnuje orální podávání jedné, nebo více farmaceutických kompozic podle vynálezu pacientovi, který tuto léčbu potřebuje. Dávkový režim pro prevenci, poskytnutí úlevy, nebo zlepšení stavu, nebo poruchy s výhodou odpovídá podání jednou za den , nebo dvakrát za den, ale může být modifikován s ohledem na různé faktory. Těmito faktory jsou typ, věk, hmotnost, pohlaví, výživa a zdravotní stav pacienta a povaha a závažnost poruchy. Dávkový režim , který je použit, tedy může být značně rozmanitý a může se odchylovat od výhodných dávek uvedených výše.
Na počátku může léčba pacientů trpících stavy, nebo poruchami, kde je indikovány léčba inhibitory cyklooxygenasy-2, začít dávkovým režimem, jak je uveden výše. Léčba, pokud je to nezbytné dále pokračuje po několik týdnů až několik měsíců, nebo let dokud není stav, nebo porucha kontrolována, nebo eliminována. Pacienti podstupující léčbu kompozicemi podle vynálezu mohou být rutině monitorováni některou z dobře známých metod, aby byla zjištěna účinnost terapie. Analýza dat z tohoto monitorování umožňuje modifikace léčebného režimu v průběhu terapie, takže je možno optimalizovat účinné množství léku, který je podáván, v kterémkoli okamžiku a může být stanovena délka léčby. Tímto způsobem může být léčebný a dávkový režim racionálně modifikován v celém průběhu terapie takže je podáváno nejnižší množství léku, které vykazuje uspokojivé účinky a podávání tak pokračuje jen po dobu nezbytnou pro úspěšnou léčbu stavu, nebo poruchy.
Kompozice výhodné ve způsobech podle vynálezu mohou být použity v kombinaci s opiáty a jinými analgetiky včetně narkotických analgetik, antagonistů Mu receptorů, antagonistů Kappa receptorů, nenarkotickými (nenávykovými) analgetiky, inhibitory příjmu monoaminů, adenosin regulujícími látkami, deriváty kannabinoidu, antagonisty substance P, antagonisty » 0 · 0 0 • 0 « · • · · ·· e • » · • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • · 0 ·· 0 neurokinin-1 receptoru a blokátory sodíkového kanálu a dalšími. Výhodné kombinované terapie zahrnují kompozice výhodné ve způsobech podle vynálezu s jednou, nebo více látkami vybranými ze skupiny látek aceclofenac, acemetacin, e-acetamidokapronová kyselina, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, acetylsalicylová kyselina (aspirin), Sadenosylmethionin, alclofenac, alfentanil, allylprodin, alminoprofen, aloxiprin, alfaprodin, aluminum bis(acetylsalicylát), amfenac, aminochlorthenoxazin, 3-amino-4-hydroxybutyrová kyselina, 2-amino-4-picolin, aminopropylon, aminopyrin, amixetrin, ammonium salicylát, ampiroxicam, amtolmetin guacil, anileridin, antipyrin, antipyrin salicylát, antrafenin, apazon, bendazac, benorylát, benoxaprofen, benzpiperylon, benzydamin, benzylmorfin, bermoprofen, bezitramide, a-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilide, acetát 5-bromsalicylové kyseliny, bromosaligenin, bucetin, bucloxová kyselina, bucolom, bufexamac, bumadizon, buprenorfm, butacetin, butibufen, butofanol, calcium acetylsalicylát, carbamazepin, carbifen, carprofen, carsalam, chlorbutanol, chlorthenoxazin, cholin salicylát, cinchofen, cinmetacin, ciramadol, clidanac, clometacin, clonitazen, clonixin, clopirac, clove, kodein, kodein methyl bromid, kodein fosfát, kodein sulfát, cropropamid, crotethamid, desomorfín, dexoxadrol, dextromoramid, dezocin, diampromid, natrium diclofenac, difenamizol, difenpiramid, diflunisal, dihydrokodein, dihydrokodeinon enol acetát, dihydromorfin, dihydroxyaluminum acetylsalicylát, dimenoxadol, dimefeptanol, dimethylthiambuten, dioxafetyl butyrát, dipipanon, diprocetyl, dipyron, ditazol, droxicam, emorfazon, enfenamová kyselina, epirizole, eptazocin, etersalát, ethenzamide, ethoheptazin, ethoxazen, ethylmethylthiambuten, ethylmorfm, etodolac, etofenamát, etonitazen, eugenol, felbinac, fenbufen, fenclozová kyselina, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentiazac, fepradinol, feprazon, floctafenin, flufenamová kyselina, flunoxaprofen, fluoreson, flupirtin, fluproquazon, flurbiprofen, fosfosal, gentisová kyselina, glafenin, glucametacin, glycol salicylát, guaiazulen, hydrocodon, hydromorfon, hydroxypethidin, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, imidazole salicylát, indomethacin, indoprofen, isofezolac, isoladol, isomethadon, isonixin, isoxepac, isoxicam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolac, p-lactofenetide, lefetamin, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, loxoprofen, lysin acetylsalicylát, magnesium acetylsalicylát, meclofenamová kyselina, mefenamová kyselina, meperidin, meptazinol, mesalamin, metazocin, methadon hydrochlorid, methotrimeprazin, metiazinová kyselina, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolac, morazon, morfine, morfin hydrochlorid, morfin sulfát, morfolin salicylát, myrofín, nabumeton, nalbufm, 1-nafthyl salicylát, naproxen, narceine, nefopam, nicomorfm, nifenazon, niffumová kyselina, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoxyacetanilid, norlevorfanol, normethadon, normorfin, norpipanon, olsalazin, opium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozin, oxycodon, oxymorfon, oxyfenbutazon, papaveretum, paranylin, parsalmid, • · • · · « · · • · · · • · · · · ·
pentazocin, perisoxal, fenacetin, fenadoxon, fenazocin, fenazopyridin hydrochlorid, fenocoll, fenoperidin, fenopyrazon, fenyl acetylsalicylát, fenylbutazon, fenyl salicylát, fenyramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperylon, piprofen, pirazolac, piritramid, piroxicam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoxyfen, propyfenazon, proquazon, protizinová kyselina, ramifenazon, remifentanil, rimazolium metilsulfát, salacetamide, salicin, salicylamid, salicylamid o-octová kyselina, salicylsírová kyselina, saisalte, salverin, simetrid, natrium salicylát, sufentanil, sulfasalazin, sulindac, superoxid dismutasa, suprofen, suxibuzon, talniflumát, tenidap, tenoxicam, terofenamát, tetrandrin, thiazolinobutazon, tiaprofenová kyselina, tiaramid, tilidin, tinoridin, tolfenamová kyselina, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen a zomepirac (viz The Merck Index, 12th vydání (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, seznam nazvaný Analgesic, Anti-inflammatory a Antipyretic).
Zvláště výhodné kombinační terapie zahrnují použití celecoxibové, nebo valdecoxibové kompozice podle vynálezu s opiátovou sloučeninou, výhodněji takové, že opiát je kodein, meperidin, morfm, nebo jejich deriváty.
Sloučeniny, které mohou být podávané v kombinační terapii spolu s celecoxibovými kompozicemi ve způsobech podle vynálezu, mohou být formulované odděleně od uvedených kompozic, nebo formulovány společně s uvedenými kompozicemi. Pokud je celecoxibová kompozice formulována spolu s druhou látkou například opiátem, může být druhá látka formulována ve formě s okamžitým, rychlým, prodlouženým, nebo duálním uvolněním a účinkem.
V provedeních podle vynálezu zvláště v případě, že COX-2 ovlivněným stavem je bolest hlavy, nebo migréna, je kompozice obsahující selektivní inhibitor COX-2 podávána v kombinační terapii s vasomodulátorem, s výhodou s derivátem xanthinu majícím vasomodulační efekt, výhodněji s alkylxanthinovou sloučeninou.
Kombinované terapie, kde je alkylxanthinová sloučenina spolupodávána s kompozicí obsahující selektivní inhibitor COX-2, jak je zde uvedena, patří do rozsahu vynálezu nezávisle na tom zda je alkylxanthin vasomodulátorem, nebo nezávisle na tom zda terapeutický účinek závisí do určité míry na vasomodulačním efektu, nebo ne. Termín alkylxanthin’’ zde použitý zahrnuje deriváty xanthinu mající jeden, nebo více C1-C4 alkylů, s výhodou methylových substituentů a farmaceuticky přijatelné soli těchto xanthinových derivátů. Dimethylxanthiny a trimethylxanthiny včetně kofeinu, theobrominu a theofilinu jsou zvláště výhodné. Nejvýhodněji je alkylxanthinovým derivátem kofein.
• · • · · · · * • · • · • · φ · · • · · · • · « ·· ♦ • · · » · · • ··· · ··· • · ···· · · ···· • · · · · · ·· · ·· ·
Celkové a relativní dávky kompozicí obsahujících selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2 a vasomodulátoru, nebo alkylxathinu jsou zvoleny tak, aby byly terapeuticky, nebo preventivně účinné pro uvolnění bolesti spojené s bolestí hlavy, nebo migrénou. Vhodné dávky budou záviset na zvoleném selektivním inhibitoru cyklooxygenasy-2 zvoleném vasomodulátoru, nebo alkylxathinu. Například budou celecoxib a kofein podávány v kombinační terapii obvykle v denních dávkách asi od 50 mg do 1000 mg, s výhodou asi od 100 mg do 600 mg a kofeinu v denních dávkách asi od 1 mg do 500 mg, s výhodou asi od 10 mg do 400 mg a nejlépe asi od 20 mg do 300 mg.
Vasomodulační, nebo alkylxathinová složka kombinační terapie může být podávána v jakékoli vhodné dávkové formě, jakoukoli vhodnou cestou, s výhodou orálně. Vasomodulátor, nebo alkylxanthin mohou být případně spoluformulovány s kompozicí obsahujících selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2 v jedné dávkové formě. Orální rychle se rozpouštějící kompozice podle vynálezu případně zahrnuje jak aminosulfonyl obsahující selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2 i vasomodulátor, nebo alkylxanthin jako je kofein, celkových a relativních množstvích v souladu s dávkami uvedenými výše.
Fráze ”v celkových a relativních množstvích účinných pro uvolnění bolesti” v souvislosti z množstvími selektivního inhibitoru cyklooxygenasy-2 a vasomodulátoru, nebo alkylxanthinu v kompozicích podle vynálezu znamená, že tato množství jsou taková že (a) spolu tyto složky poskytují účinnou úlevu bolesti a (b) každá složka je, nebo měla by být schopna přispívat k bolest uvolňujícímu účinku, i v případě že druhá složka je, nebo není přítomna v tak velkém množství, aby k tomuto účinku rovněž přispívala.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Šest celecoxibových roztoků formulací SF-1 až SF-6 bylo připraveno z komponent v tabulce 1. V každém z příkladů se kapalné rozpouštědlo skládalo z PEG-400, buď samostatně (SF-1), nebo spolu s alespoň jedním volné radikály neutralizujícím antioxidantem (SF-2 do SF6). Celecoxib byl v roztoku přítomen v koncentraci 50 mg/g ve všech formulacích. Množství antioxidantů je vyjádřeno jako hmotn. %.
Tabulka 1. Kompozice celecoxibových roztoků formulací SF-1 až SF-6
Formulace Komponenty
SF-1 celecoxib, PEG-400
4 4 4 ·· «4 « • 4 4 4 · 4
4 4 4 4 4 4
444 4444 • 4 4 4 4 » 4
4 « · « · *
SF-2 celecoxib, PEG-400, 0,1% vitamin E
SF-3 celecoxib, PEG-400, 0,1% BHA
SF-4 celecoxib, PEG-400,0,1% BHT
SF-5 celecoxib, PEG-400,0,1% propyl galát
SF-6 celecoxib, PEG-400, 0,05% BHA, 0,05% BHT
Příklad 2
Pro stanovení nečistot v celecoxibových roztokových formulacích SF-1 až SF-6 podle příkladu 1 bylo použito gradientově HPLC stanovení a to po skladování za různých teplot po různou dobu. Vzorky roztokových formulací byly odebrány a byly rozpuštěny v methanolu za získání koncentrace celecoxibu od asi 0,4 do asi 0,5 mg/ml před nástřikem. Chromatografické podmínky byly následující: a) průtok: 1 ml/mg; b) detekce: UV 254 nm; c) objem nástřiku: 10 μΐ; d) kolona: 5 μπι Supercosil, LC-DP, 250 x 4,6 mm; e) teplota kolony: 40°C; f) mobilní fáze A: 10 mM NH4AC, nebo KH2PO4, pH 3; g) mobilní fáze B: 100% acetonitril; h) doba analýzy: 45 minut. Data jsou zobrazena v tabulce 2 a 3.
Tabulka 2. Množství nečistot (%) ve formulacích SF-1 až SF-5 po skladování.
Formulace doba skladování při 70 °C
SF-1 9 14 16 20 28 33 35 90
SF-2 2,9 3,7 7,6 12,6
SF-3 0,02 0,02 0,02 2,8
SF-4 0,02 0,02 0,02 0,09
SF-5 0,03 0,04 0,06 0,30
SF-6 ND ND ND 0,15
ND - nedetekováno • · • · · • · · « · • · · · · ♦ · • ···· · · · ···· ♦ · · · · ·· · ·· ·
Tabulka 3. Množství nečistot (%) ve formulacích SF-1, SF-2, SF-5 a SF-6 po skladování za různých teplot.
Teplota
Formulace Dny 50 °C 40 °C 25 °C 4 °C
SF-1 0 0,00 0,00 0,00 0,00
SF-1 7 0,09
SF-1 21 4,12 0,11 0,00
SF-1 31 6,25 0,00
SF-1 74 7,83 5,40 0,08 0,00
SF-1 131 7,85 6,87 0,44 0,00
SF-2 0 0,00 0,00 0,00 0,00
SF-2 7 0,00
SF-2 21 0,02 0,00 0,00
SF-2 31 0,01 0,00
SF-2 74 0,06 0,02 0,00 0,00
SF-2 131 0,07 0,01 0,00 0,00
SF-5 0 0,00 0,00 0,00 0,00
SF-5 7 0,02
SF-5 21 0,05 0,03 0,02
SF-5 31 0,05 0,00
SF-5 74 0,15 0,11 0,03 0,00
SF-5 131 0,20 0,09 0,02 0,00
SF-6 0 0,00 0,00 0,00 0,00
SF-6 7 0,00
SF-6 21 0,01 0,01 0,00
SF-6 31 0,01 0,00
SF-6 74 0,03 0,02 0,01 0,00
SF-6 131 0,06 0,01 0,00 0,00
Data v tabulkách 2 a 3 indikují, že přítomnost malého množství volné radikály neutralizujícího antioxidantu jako je vitamin 3, butyl galát, BHA, nebo BHT významně zlepšuje chemickou stabilitu celecoxibu rozpuštěného v PEG-400 ve srovnání s kompozicemi neobsahujícími antioxidant.
• fcfcfc · ·
• fc · • · · • · · · • fcfcfcfc • · · ·· ·
Přiklad 3
Roztok formulace SF-1 podle příkladu 1 byla probublávána ethylenoxidem jako předpokládaným zdrojem volných radikálů a to po dobu 15 minut a poté byl uchováván při 70 °C po dnů. Po uchovávání byla formulace analyzována na přítomnost nečistot. Další zde detekované sloučeniny byly izolovány pomocí reverzně fázové, semipreparativní HPLC. Byla použita 20 x 250 mm Kromasil Cl8 s isokratickou, nebo gradientovou elucí z mobilní fází acetonitril-vodná trifluoroctová kyselina. Detekce byla prováděna při 254 nm. Spojené frakce obsahující jednotlivé kontaminanty zde označované jako peak 1, peak 2 a peak 3, byly zahuštěny, odsoleny a zachyceny na koloně 7 x 300 mm Hamilton PRP-1. Eluent ze zachycovací kolony obsahující jednotlivé kontaminující sloučeniny byly lyofilizovány za získání konečných izolátů. Sloučenina peaku 1 měla 99% čistotu a sloučenina peak 2 měla >99% čistotu podle HPLC. Sloučenina peaku 3 měla 81% čistotu podle HPLC.
Analytická HPLC byla použita také pro přípravu analytických peaků pro hmotnostní spektrometrii na PE Sciex Q-Star Qq-TOF MS. Scan produktových iontů jakož i měření hmoty s vysokým rozlišením pro stanovení empirického vzorce byly pro vedeny v pESI (mikro elektrosprej ionizace) modu. Spektrální informace s vysokým rozlišením pro sloučeniny peaku 1 a peaku 2 byly získány pomocí Finnigan MAT-900ST hmotnostní spektrometr pracujícího v pESI modu. Přesné hmotnostní měření pro sloučeninu peaku 1 bylo provedeno pomocí lineárního E skanu při rozlišení 7 400 (m/Ám definice 10% separace) pomocí referenčních iontů PEG-400, (C2H4O)9H2ONa při 437,23627 a (C2H4O)9H2ONa při 481,26248 daltonech, k porovnání s pseudomolekulámím iontem vzorku. Přesné hmotnostní měření pro sloučeninu peaku 2 bylo provedeno pomocí lineárního E skanu při rozlišení 7 100 (m/Ám definice 10% separace) pomocí referenčních iontů PEG-400, (C2H4O)9H2ONa při 437,23627 a (C2H4O)8H2ONa při 393,21005 daltonech, k porovnání s pseudomolekulámím iontem vzorku. NMR vzorky byly připraveny v boxu s dusíkovou atmosférou a rozpuštěny v 150 μΐ dimethyl sulfoxidu-dó. Data byla získána pomocí Varian INOVA 400 NMR spektrometru pracujícího na protonové frekvenci 399,80 MHz a vybaveného Narolac mikrogradientovou sondou s inverzní geometrií. Experimenty byly provedeny podle údajů z databáze dodavatele bez modifikací.
Peakl
Celecoxib a sloučenina peaku 1 byly jednotlivě naneseny na zlatém pokrytou mikroskopickou destičku pro IR a Ramanovu analýzu. Byla zaznamenána data z mikroreflektance v oblasti 4000 - 650 cm'1 při rozlišení 4 cm'1 na spektrometru Nicolet 760 ···· ·· 99 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9999999 9 99 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 9 9 9 vybaveném MCT detektorem chlazeném tekutým dusíkem. Citlivost vyjádřená jako výtěžek přístroje byla 8. Data byla zpracována furierovou transformací pomocí Happ-Genzel apodizační funkcí vynesena jako % transmitance proti frekvenci. Konečná spektra byla součtem 200 individuálních skanů. Mikro-Raman data byla zaznamenávána v oblasti 3700 - 100 cm'1 na Nicolet 960 FT-Ramanova spektrometru vybaveného kapalným dusíkem chlazeným germaniovým detektorem. Citlivost vyjádřená jako výtěžek přístroje byla 64. Data byla zpracována furierovou transformací pomocí Happ-Genzel apodizační funkcí vynesena jako absorbance proti frekvenci. Konečná spektra byla součtem 10 000 individuálních skanů.
Molekulová hmotnost adiční sloučeniny peaku 1 byla 469 daltonů, 88 daltonů více než celecoxib a indikovala připojení dvou ethanolových skupin. Molekulová hmotnost byla potvrzena pomocí MS s vysokým rozlišením a stanovena jako 469,12831 daltonů, což je s odchylkou 0,2 ppm teoreticky shodné s C21H22F3N3O4S. Přesná hmota sloučeniny peaku 1 bez ionizujícího protonu byla určena na 469,12826 daltonů. Empirický vzorec nejlépe souhlasil pro C21H22F3N3O4S s odchylkou 0,1 ppm oproti teorii a potvrdil tak molekulovou hmotnost produktu. Sloučenina peaku 1 byla ztotožněna s N,N-bis(2-hydroxyethyl)-4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl] benzensulfonamid se strukturou (V):
NMR analýza adiční sloučeniny peaku 1 poskytla podobná data jako původní účinná látka. Hlavní rozdíl byla v absenci -SO2NH2 protonů a ve výskytu resonancí vysvětlitelných přítomností dvou -CH2CH2OH skupin. Methylenové protony a uhlíky vykazují zřetelné chemické posuny, které jsou v souladu s navrhovanou strukturou.
IR a Ramanova spektra celecoxibu a sloučeniny peaku 1 jsou velmi podobné, což naznačuje, že základ struktury je stejný jako u celecoxibu. Několik strukturním rozdílů obou sloučenin je však evidentní. Dvě valenční N-H vibrace ve spektru celecoxibu při 3236 a 3342 cm'1 chybí v datech pro sloučeninu peaku 1, což naznačuje, že nejsou ve sloučenině peaku 1 přítomny. N-H vibrace ve spektru celecoxibu jsou nahrazeny intenzivní širokou absorbcí s maximem 3430 cm'1 v analogických datech pro sloučeninu peaku 1. Tento široký signál je
4444 «4
4 · ·
4 4
4 4 4
4 4 4 4 · 4 * 4 4 · 4
4 44 ·
4
4 4 • 4444 typický pro valenění vibraci O-H, ale je příliš intenzivní než aby pocházel od jedné hydroxylové skupiny, což naznačuje, že sloučenina peaku 1 obsahuje alespoň dvě OH skupiny na místoNH2 skupiny přítomné v celecoxibu. Další hlavní spektrální rozdíl mezi vibračním spektrem celecoxibu a sloučeniny peaku 1 je přítomnost Ramanovské váleční vibrace u sloučeniny peaku 1 při 2967 a 2991 cm'1, které nejsou přítomny v analogických datech celecoxibu. Tyto rozdíly indikují přítomnost dalších CH2 skupin ve sloučenině oproti celecoxibu. IR i Ramanovo spektrum je v souladu s předpokládanou strukturou.
Sloučenina struktury (V) je pokládána za novou a je vhodná jako analytický markér například pro detekci stability celecoxibu ve farmaceutických kompozicích, kde celecoxib je, nebo byl vystaven polyethylen glykolu, nebo ethylen oxidu a/nebo selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2, nebo jeho pro-lék.
Peak 2
Molekulová hmotnost sloučeniny peaku 2 byla stanovena na 425 daltonů, o 44 daltonů těžší než celecoxib, což indikuje jednu ethanolickou skupinu navíc. Molekulová hmotnost byla potvrzena MS s vysokým rozlišením na 425,10239 daltonů s odchylkou 0,9 ppm od teoretické hodnoty pro C19H18F3N3O3S. Přesná hmota sloučeniny peaku 1 bez ionizujícího protonu byla určena na 425,10168 daltonů. Empirický vzorec nejlépe souhlasil pro C19H18F3N3O4S s odchylkou 1,0 ppm oproti teorii a potvrdil tak molekulovou hmotnost sloučeniny. Sloučenina peaku 1 byla ztotožněna s N-(2-hydroxyethyl)-4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lHpyrazol-l-yl] benzensulfonamid se strukturou (VI):
NMR analýza adiční sloučeniny peaku 2 poskytla podobná data jako u sloučeniny peaku 1, až na to, že vykazuje přítomností pouze jedné -CH2CH2OH skupiny. Byla rovněž pozorována přítomnost -NH- skupiny v protonovém spektru. Chemické posuny uhlíků i protonů jsou v souladu s předpokládanou strukturou.
Sloučenina struktury (VI) je pokládána za novou a je vhodná jako analytický markér například pro detekci stability celecoxibu ve farmaceutických kompozicích, kde celecoxib je, • a » · · · • · • · · • · · · · ·· · • · · • · · 9 • · · · · · • · ·
9 nebo byl vystaven polyethylen glykolu, nebo ethylen oxidu a/nebo selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2, nebo jeho pro-lék.
Peak 3
Sloučenina peaku 3 byla přítomná v množství nedostatečném pro izolaci a následnou spektroskopickou analýzu.
Příklad 4
Byly připraveny tři celecoxibové roztoky (10 mg/g) (s methanolem jako rozpouštědlem), první neobsahoval žádný peroxid (Sl), druhý 150 ppm peroxidu vodíku (S2) a třetí 150 ppm tbutyl-peroxidu (S3). Byla provedena HPLC analýza stejná jako v příkladě 2, aby byly stanoveny nečistoty po skladování při různých teplotách a po různou dobu (tabulka 4).
Tabulka 4. Chemická stabilita roztoků celecoxibu S1-S3
Celkové množství nečistot (%)
Roztok Čas 4 °C 25 °C 50 °C
Sl 0 0,15 0,15 0,15
Sl 1 týden 0,15 0,15 0,54
Sl 2 týdny 0,14 1,57
Sl 3 týdny, potom 3 dny při 70 °C 2,40
S2 0 0,15 0,15 0,15
S2 1 týden 0,15 0,15 0,46
S2 2 týdny 0,14 0,94
S2 3 týdny, potom 3 dny při 70 °C 1,6
S3 0 0,15 0,15 0,15
S3 1 týden 0,15 0,15 0,33
S3 2 týdny 0,13 0,92
S3 3 týdny, potom 3 dny při 70 °C 2,00
Uvedená data ukazují, že přítomnost peroxidu vodíku, nebo t-butyl-peroxidu v koncentracích 150 ppm nemá vliv na stabilitu celecoxibu v methanolu. Tato data jsou v souladu se závěrem, že chemická nestabilita v systému zahrnujícím aminosulfonyl obsahující látku například celecoxib a polyethylenglykol nemá souvislost s přítomností peroxidů.
··«· 9» • * » · · A • * · · · · ·>« • · · 9 ··· · 9 9» • · 9 9 9 · ···· 9 9 9 »99
9 9 9 9 9 9 9 9 » ·· 99 99 9 99 9
Příklad 5
Byly připraveny dvě celecoxibové roztokové formulace SF-7 a SF-8 a dvě vehikula (placebo) roztokové formulace SF-9 a SF-10 a to z komponent uvedených v tabulce 5.
Tabulka 5. Složení (mg) roztokových formulací SF-7 až SF-10
Složka SF-7 SF-8 SF-9 SF-10
Celecoxib 200 200
Voda USP 26 26 26 26
HPMC (E5) 38 38
Ethanol 113 100 113 100
PEG-400 271 322 271 322
Polyvinylpyrrolidon 47 47 47 47
Polysorbát 80 217 217 217 217
Tromethamin 26 26 26 26
Kyselina olejová 61 61 61 61
Propylgalát NF 1 1 1 1
celkově 1000 1000 800 800
Po 90 dnech skladování při různých teplotách byl měřen podíl z počátečního množství 1 mg/ml propyl galátu, který zbyl v každé z formulací a to pomocí gradientově HPLC. Vzorky všech formulací byly rozpuštěny v methanolu za získání vhodných koncentrací pro nástřik. Podmínky chromatografie byly následující: (a) průtok: 1 ml/min; (b) detekce: UV 254 nm; (c) objem nástřiku: 15 μΐ; (d) kolona: 3,5 pm Zorbax XBD-C8, 50 x 4,6 mm; (e) teplota kolony: 25 °C; (f) mobilní fáze A: 0,1% TFA ve vodě; (g) mobilní fáze B: 0,1% TFA v acetonitrilu; (h) doba analýzy: 16 minut. Data jsou uvedena v tabulce 6.
Tabulka 6. Ztráta propylgalátu v roztokových formulacích SF-7 až SF-10 po 90 dnech skladování.
Zbývající propyl galát (% teorie)
Teplota (°C) SF-7 SF-8 SF-9 SF-10
4 87 104 108 126
• · · · • · · ··· · ··· • · · · · · ···· · · · ····
25 42 74 36 66
40 10 33 10 24
50 0 13 0 19
70 0 0 0 7
Tato data naznačují, že ve formulacích obsahujících aminosulfonyl obsahující látky (v tomto příkladu celecoxib) a těch, které je neobsahují, je propyl galát spotřebováván během 90 dnů skladování přibližně stejnou rychlostí. Navíc je rychlost spotřeby závislá na teplotě a zvyšuje se zvyšující teplotou. Tyto výsledky naznačují, že volné radikály neutralizující antioxidant je spotřebováván mechanismem nezávislým na účinné látce a podporují tak teorii, že stabilizace účinné látky má původ v interakci mezi degradačními produkty polyethylen glykolu a volné radikály neutralizujícím antioxidantem.
Příklad 6
Byla připravena celecoxibová roztoková formulace SF-11 a její složení je uvedeno v tabulce 7.
Tabulka 7. Složení (mg/g) roztokové formulace celecoxibu SF-11
Složka SF-7
Celecoxib 200
Voda USP 26
HPMC (E5) 38
Ethanol 113
PEG-400 271
Polyvinylpyrrolidon 47
Polysorbát 80 217
Tromethamin 26
Kyselina olejová 61
Propyl galát NF 1
celkově 1000
Po jednom gramu formulace SF-11 bylo jednotlivě umístěno do několika tvrdých želatinových tobolek (Capsugel) za vzniku testovací kompozice 1.
Celecoxibové suspenze pro účely srovnání byly připraveny následujícím postupem:
• · · »000 · · • · • · • 0 » · · • · 0 0 • 0 0 0 • · 0 0 0
0 0 0 0 0 0
00000 0 0 00000
A. Do odměmé baňky bylo odváženo 5,0 g Tweenu 80.
B. Byl přidán ethanol (do 100 ml) za vzniku směsi a tato směs protřepána za získání homogenního roztoku.
C. 5 ml alikvot homogenního roztoku byl přenesen do další 100 ml baňky obsahující 200 mg celecoxibu a zde byl připraven premix.
D. Do premixu bylo přidáno 75 ml jablečného džusu za získání počáteční celecoxibové suspenze.
E. Počáteční celecoxibová suspenze byla ponechána 5 minut stát a poté byla třepána za získání celecoxibové suspenze pro srovnávací účely.
Biologická dostupnost po podání testovací kompozice 1 ve srovnání se srovnávací celecoxibovou suspenzí podle příkladu 5 a komerčními (Celebrex®, Pharmacia) 200 mg tobolkami pacientům byla hodnocena u 24 subjektů v randomizované, čtyřdobé, balancované, křížové studii. Ve studii byly také zařazeny Čtyři kompozice nesouvisející s tímto vynálezem, ale výsledky zde nejsou uvedeny. Doba studie byla asi 15 dnů a subjektům byla náhodně podána jedna ze čtyř dávkových forem a to ve dnech 1, 5, 9 a 12; podání každé dávky předcházelo 8 hodin hladovění a dávka byla zapita 180 ml vody. Hladina celecoxibu v krevní plasmě u každého subjektu byla měřena před dávkou a v časech 15, 30, 45 minut a 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 a 24 hodin po podání dávky. Byly vypočteny Cmax a AUC a to v souladu s obecnou praxí. Jak je vidět s tabulky 8 mělo podání testované kompozice 1 za následek Cmax více než 2,5 krát větší ve srovnání se srovnávacími kompozicemi celecoxibové suspenze, nebo komerčních celecoxibových kapsulí. Podání testovací kompozice 1 také vede k AUC o 43% větší a Tmax přibližně stejné jako při podání srovnávacích celecoxibových suspenzí.
Tabulka 8. In vivo biologická dostupnost celecoxibu u lidských subjektů
Parametr Komerční kapsule Srovnávací suspenze Testovaná kompozice 1
Cmax (ug/ml) 624 804 2061
Tmax (h) 2,15 0,97 1,03
AUC (ng/ml)*h 5060 4892 7593
• ·
Příklad 7
Dvě roztokové formulace celecoxibu SF-12 a SF-13 a dvě roztokové formulace placeba
P-2 a P-3 byly připraveny tak, jak je uvedeno v tabulce 9.
Tabulka 5. Složení (mg) roztokových formulací SF-12 a SF-13 a placebo roztoko vých formulací P-2 a P-3
Složka SF-12 SF-13 P-2 P-3
Celecoxib 100 200
VodaUSP 13 26 15,1 30,2
HPMC (E5) 19 38 22,1 44,2
Ethanol 56,6 113 65,7 131,4
PEG-400 135,5 271 157,5 315
Polyvinylpyrrolidon 23,5 47 27,3 54,6
Polysorbát 80 108,5 217 126,1 252,3
Tromethamin 13 26 15,1 30,2
Kyselina olejová 30,5 61 35,5 70,9
Propyl galát NF 0,5 1 0,6 1,2
celkově 500 1000 465 930
Po 500 mg a 1000 mg roztokových formulací SF-12 respektive SF-13 bylo jednotlivě vneseno do několika měkkých želatinových tobolek za získání testovaných kompozic 2 (100 mg celecoxibu) a 3 (200 mg celecoxibu). Testovaná kompozice 4 byla tvořena dvěma kapsulemi testované kompozice 3, což vedlo k dávce celecoxibu 400 mg. Placebo roztokové formulace P-2 a P-3 byly naplněny do měkkých tobolek, které odpovídaly ve velikosti těm, které obsahovaly roztokové formulace SF-12 a SF-13 za získání placebo kompozic 2 a 3.
Byla provedena randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, jedno dávková studie s dvěma paralelními skupinami za účelem zhodnocení analgetické účinnosti testovaných kompozic 2, 3 a 4 ve srovnání s příslušným vizuálně nerozlišitelným placebem u lidských subjektů trpících pooperační bolestí.
Do studie byly zařazeni pacienti po chirurgickém zákroku (po extrakci dvou, nebo více zasažených třetích stoliček vyžadujících odnětí kosti), kteří udávali střední, nebo silnou bolest po chirurgickém zákroku na stupnici bolesti (CPS; 0 = žádná bolest, 1 = slabá bolest, 2 = střední bolest a 3 = silná bolest) a základní intenzitu bolesti > %) mm na vizuální analogové stupnici (VAS; kde pacient umístí na posuvném pravítku značku reprezentujícím jeho, nebo její stupeň φ · φ φ φ φ • φφφ φ φφφφφ • · · · φφφ · • · φ · · bolesti na horizontální škále s levým koncem (0 mm) označeným “žádná bolest” a pravým koncem (100 mm) označeným “nejhorší bolest”) během 6 hodin po ukončení chirurgického výkonu.
Každý pacient byl náhodně zařazen do jedné ze čtyř skupin (přibližně 55 v každé skupině) a 6 hodin po chirurgickém výkonu obdržel studovaný přípravek přiřazený jeho skupině z láhve A a láhve B, jak je ukázáno v tabulce 10. Dvě další kompozice, které nesouvisí s tímto vynálezem, byly také zařazeny do této studie.
Tabulka 10. Tabulka přípravků podaných pacientům ve skupinách 1-4
Skupina Láhev A (1 kapsule) Láhev B (2 kapsule)
1. placebo 1 x placebo kompozice 2 2 x placebo kompozice 3
2. testovaná kompozice 2 2 x placebo kompozice 2
3. testovaná kompozice 3 1 x placebo kompozice 2 lx placebo kompozice 3 a 1 x testovaná kompozice 3
4. testovaná kompozice 4 1 x testovaná kompozice 2 2 x testovaná kompozice 3
Bolest byla hodnocena (0 hodin), 0,25, 0,50, 0,75,1,0, 1,25, 1,50, 1,75, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16 a 24 hodin po podání studovaného přípravku. Každý pacient individuálně stanovil a zaznamenal patrnou úlevu od bolesti a čas významné úlevy od bolesti pomocí dvojice stopek.
Čas nástupu analgese byl poté vypočítán u každého pacienta provedením analýzy časudálost zkombinováním dat ze stopek pacienta udávajících čas patrné a významné úlevy od bolesti. Základní intenzita bolesti pro každou skupinu je uvedena v tabulce 11. Střední čas nástupu analgese je uveden v tabulce 12.
• · ·
Tabulka 11 Základní intenzita bolesti
Stupeň bolesti testovaná kompozice 2 testovaná kompozice 3 testovaná kompozice 4
CPS (%) (%) (%)
střední 56 56 57
silná 44 44 43
VAS 0-100 mm 0-100 mm 0-100 mm
průměr 73,29 72,78 73,86
Uvedená data ukazují, že pacienti v každé testované skupině měli srovnatelnou základní intenzitu bolesti.
Tabulka 12. Střední čas nastání analgese
Léčba čas (min)
placebo > 1440
testovaná kompozice 2 31
testovaná kompozice 3 28
testovaná kompozice 4 31
Jak bylo ukázáno v podobné studii bolesti uvedené v Mezinárodní patentové publikaci č. WO 01/91750, zde zařazené odkazem, 200 mg Celebrex® kapsulí vykazovalo střední čas nástupu analgese 41 minut. Data uvedená v tabulce 12 ukazují, že pacienti, kteří užili testovanou kompozici 2, 3, nebo 4 pocítili relativně rychlý střední čas nástupu analgese a to 31 minut, nebo méně.

Claims (31)

1. Orálně podávaná farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje (a) účinnou látku o malé rozpustnosti ve vodě v terapeuticky a/nebo profylakticky účinném množství a (b) kapalné rozpouštědlo, které obsahuje alespoň jeden farmaceuticky přijatelný polyethylenglykol a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný volné radikály neutralizující antioxidant, přičemž významná část účinné látky jev rozpuštěné, nebo solubilizované formě v kapalném rozpouštědle, a kde účinná látka obsahuje aminosulfonylovou funkční skupinu a/nebo je schopna reagovat s polyethylenglykolem, nebo jeho degradačními produkty polyethylenglykolu za vzniku adiční sloučeniny.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná látka je selektivním inhibitorem cyklooxygenasy-2.
3. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že selektivním inhibitorem cyklooxygenasy-2 je sloučenina obecného vzorce:
kde R4 je vodík, nebo C1.C4 alkyl, nebo alkoxy skupina, X je N, nebo CR5, kde R5 je vodík, nebo halogen a Y a Z jsou nezávisle uhlíkové, nebo dusíkové atomy určující přilehlé atomy pěti-, nebo šesti-členného kruhu, který je nesubstituovaný, nebo substituovaný na jedné, nebo více pozicích oxo, halogen, methyl, nebo halogenmethylovými skupinami.
4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že pěti-, nebo šesti-členný kruh je zvolen ze skupiny sestávající z cyklopentanonu, furanonu, methylpyrazonu, isoxazolu a pyridinu substituovaný na ne více něž jedné pozici.
5. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že účinná látka je zvolena ze skupiny sestávající z celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu a JTE-522.
• · • 9 9
9999 99
9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
4X · 9 9 9 9 · 999· 9 9 9 ·99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 · 99 99 9 · · 9
6. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že účinnou látkou je celecoxib.
7. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že účinnou látkou je valdecoxib.
8. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 2 až 7, vyznačující se tím, že dále obsahuje vasomodulátor, kde selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2 a vasomodulátor jsou přítomny v celkovém a relativním množství účinném pro úlevu od bolesti hlavy, nebo migrény.
9. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 2 až 7, vyznačující se tím, že dále obsahuje alkylxanthin, kde selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2 a alkylxanthin jsou přítomny v celkovém a relativním množství účinném pro úlevu od bolesti hlavy, nebo migrény.
10. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že alkylxanthinem je kofein.
11. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že polyethylenglykol má průměrnou molekulovou hmotnost od 100 do 10 000.
12. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že polyethylenglykol je kapalný.
13. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že je v kapalném rozpouštědle přítomen alespoň jeden volné radikály neutralizující antioxidant v celkovém množství od 0,01 % do 5 %, výhodněji od 0,01 % do 1 % hmotnosti kompozice.
14. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že volné radikály neutralizující antioxidant je zvolen ze skupiny sestávající z vitaminu E, askorbové kyseliny a jejích solí, butylovaného hydroxyanisolu, butylovaného hydroxytoluenu, fumarové kyseliny a jejích solí, kyseliny fosfomé, jablečné kyseliny, alkylgalátů, thiosíranu sodného, hydrogensiřičitanu sodného a disiřičitanu sodného.
15. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že alespoň jedním volné radikály neutralizujícím antioxidantem je alkylgalát, s výhodou propylgalát.
99 9
9 9 9
9 9 9 9 • ·
9 · ·
9 999· 9
16. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že alespoň jedním volné radikály neutralizujícím antioxidantem je vitamin E.
17. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že v podstatě všechna účinná látka přítomná v kompozici je v rozpuštěné, nebo solubilizované formě.
18. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že kapalné rozpouštědlo dále obsahuje turbiditu snižující polymer.
19. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že turbiditu snižujícím polymerem je hydroxypropylmethylcelulosa.
20. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že kapalné rozpouštědlo dále obsahuje alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný organický amin.
21. Kompozice podle nároku 20, vyznačující se tím, že alespoň jedna mastná kyselina je olejová kyselina.
22. Kompozice podle nároku 20, nebo nároku 21, vyznačující se tím, že alespoň jeden organický amin je terciální amin zvolený ze skupiny sestávající z triethanolaminu a dimethylaminoethanolu.
23. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že se skládá z jedné, nebo více diskrétních dávkových jednotek, kde terapeuticky a/nebo profylakticky účinné množství účinné látky je obsaženo v jedné až několika málo těchto dávkových jednotek.
24. Kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že každá dávková jednotka je kapalinou naplněná tobolka mající stěnu tobolky.
25. Kompozice podle nároku 24, vyznačující se tím, že stěna tobolky obsahuje turbiditu snižující polymer.
• · »» · *φ φ φ φ φφφ • · · φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φφφ* φφφ φφφ φφ φ φ φ φ
26. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že turbiditu snižujícím polymerem je hydroxypropylmethylcelulosa.
27. Způsob léčby medicínských stavů, nebo poruch u subjektů, kde je indikována léčba inhibitory cyklooxygenasy-2, zahrnující orální podávání kompozic podle kteréhokoli z nároků 2 až 10.
28. Způsob analgesie zahrnující orální podávání pro úlevu od bolesti účinného množství kompozic podle kteréhokoli z nároků 2 až 7 subjektům, kteří potřebují analgesii.
29. Způsob podle nároku 28, kde subjekt trpí bolestí hlavy, nebo migrénou a kde je dále orálně podáván vasomodulátor, kde selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2 a vasomodulátor jsou podávány v celkovém a relativním množství účinném pro úlevu od bolesti hlavy, nebo migrény.
30. Způsob podle nároku 28, kde subjekt trpí bolestí hlavy, nebo migrénou a kde je dále orálně podáván alkylxanthinová sloučenina, kde selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2 a alkylxanthinová sloučenina jsou podávány v celkovém a relativním množství účinném pro úlevu od bolesti hlavy, nebo migrény.
31. Způsob použití kompozic podle kteréhokoli z nároků 2 až 7 pro přípravu léků vhodných pro léčbu medicínských stavů, nebo poruch u subjektů, kde je indikována léčba inhibitory cyklooxygenasy-2.
CZ20032793A 2001-04-17 2002-04-12 Stabilizované orální farmaceutické kompozice CZ20032793A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28458901P 2001-04-17 2001-04-17
US35795902P 2002-02-19 2002-02-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032793A3 true CZ20032793A3 (cs) 2004-11-10

Family

ID=26962690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032793A CZ20032793A3 (cs) 2001-04-17 2002-04-12 Stabilizované orální farmaceutické kompozice

Country Status (22)

Country Link
US (5) US20030105144A1 (cs)
EP (2) EP1494666A1 (cs)
JP (2) JP2004529986A (cs)
KR (1) KR20040012761A (cs)
CN (1) CN1292746C (cs)
AR (1) AR033466A1 (cs)
AT (1) ATE370938T1 (cs)
AU (1) AU2002254609B2 (cs)
BR (1) BR0208947A (cs)
CA (2) CA2444356A1 (cs)
CZ (1) CZ20032793A3 (cs)
DE (1) DE60221977T2 (cs)
EA (1) EA006677B1 (cs)
ES (1) ES2289139T3 (cs)
HK (1) HK1068278A1 (cs)
IL (1) IL158200A0 (cs)
MX (1) MXPA03009410A (cs)
NO (1) NO20034627L (cs)
NZ (1) NZ528716A (cs)
PE (1) PE20021108A1 (cs)
PL (1) PL367180A1 (cs)
WO (2) WO2002102376A1 (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0892791B1 (en) * 1996-04-12 2003-03-05 G.D. Searle & Co. N-[[4-(5-METHYL-3-PHENYLISOXAZOL-4-YL]PHENYL]SULFONYLPROPYLAMIDE and its SODIUMSALT AS PRODRUGS OF COX-2 INHIBITORS
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US7449451B2 (en) * 2001-08-29 2008-11-11 Premier Micronutrient Corporation Use of multiple antioxidant micronutrients as systemic biological radioprotective agents against potential ionizing radiation risks
US6849613B2 (en) 2001-08-29 2005-02-01 Kedar N. Prasad Multiple antioxidant micronutrients
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US20050025791A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
JP4906233B2 (ja) 2002-03-01 2012-03-28 ユニバーシティー オブ サウス フロリダ 少なくとも１種の有効薬剤成分を含有する多構成要素固相
JP2005535644A (ja) * 2002-06-26 2005-11-24 ファルマシア コーポレイション 安定な非経口パレコキシブ液体製剤
WO2004002409A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
EP2339328A3 (en) 2002-12-30 2011-07-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
WO2004112837A1 (ja) * 2003-05-23 2004-12-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 非ステロイド系消炎鎮痛剤含有外用経皮製剤およびインターロイキン－１α生成抑制剤
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
ITMI20040019A1 (it) * 2004-01-12 2004-04-12 Univ Bari Derivati isossazolici e loro impiego come inibitori della ciclossigenasi
US8034796B2 (en) * 2004-04-07 2011-10-11 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Glucosamine and glucosamine/anti-inflammatory mutual prodrugs, compositions, and methods
CN1953660A (zh) 2004-04-07 2007-04-25 佐治亚州大学研究基金会 葡糖胺和葡糖胺/抗炎互联体前药、组合物和方法
CA2576291A1 (en) * 2004-08-12 2006-02-23 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Use of cell-specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US7208506B2 (en) * 2005-07-07 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroarylethenyl derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20090048667A1 (en) * 2005-11-16 2009-02-19 Tokai University Educational System Controlled Drug-Release Composition and Drug-Releasable Medical Device
US20070166336A1 (en) * 2005-12-13 2007-07-19 David Delmarre Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
EP2027087A2 (en) * 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors
US20080229477A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Mcgough Charles B Football glove for quarterbacks
WO2009063367A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief
US7989450B2 (en) 2008-01-11 2011-08-02 Universita' Degli Studi Di Bari Functionalized diarylisoxazoles inhibitors of ciclooxygenase
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
MX2012007325A (es) * 2009-12-22 2012-07-20 Abbott Lab Capsula de abt-263.
CN102000018B (zh) * 2010-02-09 2012-07-04 浙江大学宁波理工学院 一种含塞来昔布的固体分散物及其制备方法和应用
JP5881704B2 (ja) * 2010-09-03 2016-03-09 フォーマ ティーエム， エルエルシー． Ｎａｍｐｔの阻害のための新規な化合物及び組成物
US20130224296A1 (en) * 2010-09-03 2013-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Drug Formulations Using Water Soluble Antioxidants
MX2013008372A (es) * 2011-02-01 2013-08-12 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones farmaceuticas que incluyen compuesto de amina.
JP5973204B2 (ja) * 2011-03-30 2016-08-23 興和株式会社 カフェイン含有液状組成物及び該組成物を充填したカプセル剤
WO2013074988A1 (en) * 2011-11-17 2013-05-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods and compositions for enhanced drug delivery to the eye and extended delivery formulations
CN103127520B (zh) * 2011-12-01 2016-05-04 天津键凯科技有限公司 聚乙二醇与坦索罗辛的结合物及其药物组合物
CN103372216B (zh) * 2012-04-26 2015-05-06 北京京卫燕康药物研究所有限公司 一种含有塞来昔布的固体药物组合物
JP6088760B2 (ja) * 2012-07-10 2017-03-01 三菱瓦斯化学株式会社 過酸化水素の製造方法
US9044464B2 (en) * 2012-07-12 2015-06-02 Euclises Pharmaceuticals, Inc. No-releasing guanidine-coxib anti-cancer agents
US10987365B2 (en) * 2012-10-01 2021-04-27 Gm Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of pain
EP3024439A1 (en) * 2013-07-22 2016-06-01 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Polysaccharide hydrogels for injection with tunable properties
US10499682B2 (en) 2014-08-25 2019-12-10 New Age Beverage Corporation Micronutrient formulation in electronic cigarettes
CN104892514A (zh) * 2015-05-19 2015-09-09 广州诺威生物技术有限公司 一种咪唑类新化合物
EP3302430A4 (en) * 2015-05-29 2019-05-29 codaDose Incorporated Liquid Formulations of Celecoxib for Oral Administration
AU2016355236C1 (en) * 2015-11-16 2022-09-22 Medincell A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue
CN111848538A (zh) * 2019-04-25 2020-10-30 山东墨海生物科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
CN112409283A (zh) * 2020-11-24 2021-02-26 苏州璞正医药有限公司 一种帕瑞昔布衍生物及其制备方法和应用
WO2023209722A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 Rambam Med-Tech Ltd. Composition for use in the treatment of a disease
CN115453011A (zh) * 2022-10-19 2022-12-09 天和药业股份有限公司 一种地拉考昔含量检测方法

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3644449A (en) 1969-03-27 1972-02-22 Texaco Inc Bis(perfluoroalkyl) nitroxide mercuride
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3647858A (en) 1970-05-01 1972-03-07 Merck & Co Inc Process for preparing 1-benzylidene-3-indenyl acetic acids
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3901908A (en) 1970-12-28 1975-08-26 Ciba Geigy Corp 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles
DE2129012A1 (de) 1971-06-11 1973-01-04 Merck Patent Gmbh Azol-derivate
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
FR2248027B2 (cs) 1973-10-18 1977-09-09 Serdex
US4302461A (en) 1979-08-09 1981-11-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
CA1128526A (en) 1979-10-05 1982-07-27 Cdc Life Sciences Inc. 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acids
US5169857A (en) 1988-01-20 1992-12-08 Bayer Aktiengesellschaft 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis
US4372964A (en) 1980-10-30 1983-02-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanols
US4427693A (en) 1981-08-05 1984-01-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines
US4381311A (en) 1980-12-29 1983-04-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols
US4590205A (en) 1982-03-03 1986-05-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
US4820827A (en) 1982-03-03 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2,3-diaryl-5-bromothiophene compounds of use for the treatment of inflammaton and dysmenorrhea
US4503065A (en) 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
ZA826501B (en) 1982-09-06 1984-04-25 Du Pont Anti-hypertensive imidazole derivative
US4533666A (en) 1983-06-22 1985-08-06 Eli Lilly And Company 6-Phenyl-2,3-bis-(4-methoxyphenyl)-pyridine derivatives having anti-inflammatory activity
US4576958A (en) 1984-01-23 1986-03-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanol derivatives
US4632930A (en) 1984-11-30 1986-12-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive alkyl-arylimidazole, thiazole and oxazole derivatives
US4686231A (en) 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
US4805354A (en) * 1986-05-07 1989-02-21 General Electric Company Apparatus and method for lapping an edge surface of an object
IL83467A0 (en) 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
EP0272704A3 (en) 1986-12-26 1990-11-22 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Use of pyrazole derivatives in the treatment of immunity diseases and nephropathy
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
JP2590124B2 (ja) 1987-08-12 1997-03-12 国際試薬株式会社 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法
CA2003283A1 (en) 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
DE3903993A1 (de) 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH04134077A (ja) 1990-09-21 1992-05-07 Taiho Yakuhin Kogyo Kk イソオキサゾール化合物
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
JPH04277724A (ja) 1991-03-06 1992-10-02 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
DE69132293D1 (de) 1991-03-07 2000-08-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co Diphenylthiazolderivate mit antiinflammatorischer aktivität
CA2102209C (en) 1991-05-01 1997-11-18 Takashi Shindo Novel isoxazole derivative and salt thereof
GB9113628D0 (en) 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
EP0624159B1 (en) 1992-01-13 1998-11-25 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
US5219856A (en) 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
JPH05323522A (ja) 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
ATE160345T1 (de) 1993-01-15 1997-12-15 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
AU6718494A (en) 1993-05-13 1994-12-12 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
AU684316B2 (en) 1993-10-15 1997-12-11 Shionogi & Co., Ltd. Oxazolinone derivative having intracellular phospholipase A2 inhibitor activity
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
ES2193609T3 (es) * 1993-11-30 2003-11-01 Searle & Co Pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas y su uso como inhibidores de la ciclooxigenasa ii.
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
WO1996003392A1 (en) 1994-07-27 1996-02-08 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP3181190B2 (ja) 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
BR9611487A (pt) 1995-11-17 1999-01-19 Warner Lambert Co Inibidores de sulfonamida de metaloproteinases de matriz
TR199801419T2 (xx) 1996-01-23 1998-10-21 Shionogi & Co.Ltd. S�lfone amino asit t�revleri ve ayn� i�erikte metaloproteinez �nleyicileri.
US5733909A (en) * 1996-02-01 1998-03-31 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
ES2125161B1 (es) 1996-03-21 1999-11-16 Grupo Farmaceutico Almirall S Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona.
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
EP0892791B1 (en) * 1996-04-12 2003-03-05 G.D. Searle & Co. N-[[4-(5-METHYL-3-PHENYLISOXAZOL-4-YL]PHENYL]SULFONYLPROPYLAMIDE and its SODIUMSALT AS PRODRUGS OF COX-2 INHIBITORS
DE19620041A1 (de) 1996-05-17 1998-01-29 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
WO1998005310A1 (fr) * 1996-08-02 1998-02-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Gelules destinees a des preparations orales et preparations de gelules destinees a une administration orale
IL128545A0 (en) 1996-12-09 2000-01-31 Warner Lambert Co Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
US5770215A (en) * 1997-01-06 1998-06-23 Moshyedi; Emil Payman Multivitamin/vascular occlusion inhibiting composition
ES2131015B1 (es) 1997-09-12 2000-03-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona, procedimientos para su preparacion y su empleo en composiciones farmaceuticas.
AR013693A1 (es) 1997-10-23 2001-01-10 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria
WO1999023150A1 (en) 1997-11-03 1999-05-14 Medlogic Global Corporation Cyanoacrylate polymer compositions comprising an antimicrobial agent
AU718356B2 (en) * 1998-01-12 2000-04-13 Panacea Biotec Limited A parenteral water-miscible non-intensely coloured injectable composition of non-steroidal anit-inflammatory drugs
AU3993899A (en) * 1998-05-18 1999-12-06 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing chronic nonbacterial prostatitis and prostatodynia
ES2137138B1 (es) 1998-05-29 2000-09-16 Esteve Labor Dr Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
JP3420751B2 (ja) 1998-11-03 2003-06-30 グラクソ グループ リミテッド 選択的ｃｏｘ‐２インヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体
BR9916536A (pt) 1998-12-23 2002-01-02 Searle & Co Método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio de neoplasia em um mamìfero em necessidade deste tratamento ou prevenção, e, combinação
AU767811B2 (en) 1999-04-14 2003-11-27 Pacific Corporation 4,5-diaryl-3(2H)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
WO2000063194A1 (fr) 1999-04-19 2000-10-26 Shionogi & Co., Ltd. Derives de sulfonamide possedant des noyaux oxadiazole
JP2003503360A (ja) 1999-06-24 2003-01-28 ファルマシア コーポレイション 炎症性疾患の処置のための併用療法
CA2381895A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing chronic prostatitis or chronic pelvic pain syndrome
MXPA02002111A (es) 1999-08-27 2002-10-31 Abbott Lab Compuestos de sulfonilfenilpirazol utiles como inhibidores de cox-2.
EA200200415A1 (ru) * 1999-09-27 2002-10-31 Американ Цианамид Компани Композиция фармацевтического носителя
CZ20021083A3 (cs) * 1999-09-27 2002-06-12 American Cyanamid Company Farmaceutický prostředek
MXPA02003191A (es) * 1999-09-27 2002-09-30 American Cyanamid Co Formulacion agonista de vasopresina y proceso para elaborar la misma.
US6323226B1 (en) 1999-10-19 2001-11-27 Texas Heart Institute Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors
GB9930075D0 (en) 1999-12-20 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Medicaments
US20020115689A1 (en) 1999-12-21 2002-08-22 Joanne Waldstreicher Combination therapy for treating neurodegenerative disease
GB0002312D0 (en) 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0002336D0 (en) 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
CA2406226A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Pharmacia Corporation Rapid-onset formulation of a selective cyclooxigenase-2
WO2001083464A1 (fr) 2000-04-21 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'oxadiazole efficaces en matiere de traitement ou de prevention d'etats pathologiques glomerulaire
JP3974781B2 (ja) 2000-04-21 2007-09-12 塩野義製薬株式会社 抗癌作用を有するオキサジアゾール誘導体
WO2001083461A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Derives de thiazole et d'oxazole
AR035642A1 (es) * 2000-05-26 2004-06-23 Pharmacia Corp Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor
BRPI0111596B8 (pt) 2000-06-12 2022-07-26 Eisai Co Ltd Composto piridona, processo de produção do composto, composição farmacêutica, e uso do dito composto
WO2002005799A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Combination of a cox-2 inhibitor and a vasomodulator for treating pain and headache pain
AU2001282990A1 (en) 2000-07-27 2002-02-13 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
IN191090B (cs) 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
US20040002522A1 (en) 2004-01-01
CA2444267A1 (en) 2002-10-24
CA2444356A1 (en) 2002-12-27
US20030105144A1 (en) 2003-06-05
PL367180A1 (en) 2005-02-21
CN1516581A (zh) 2004-07-28
JP2004526765A (ja) 2004-09-02
JP2004529986A (ja) 2004-09-30
PE20021108A1 (es) 2003-01-16
DE60221977T2 (de) 2008-05-15
WO2002083655A1 (en) 2002-10-24
EA200301018A1 (ru) 2004-06-24
HK1068278A1 (en) 2005-04-29
BR0208947A (pt) 2004-10-19
ATE370938T1 (de) 2007-09-15
NO20034627L (no) 2003-12-12
US20050032852A1 (en) 2005-02-10
DE60221977D1 (de) 2007-10-04
IL158200A0 (en) 2004-05-12
WO2002102376A1 (en) 2002-12-27
US20030055012A1 (en) 2003-03-20
EP1494666A1 (en) 2005-01-12
EA006677B1 (ru) 2006-02-24
KR20040012761A (ko) 2004-02-11
EP1379513B1 (en) 2007-08-22
AU2002254609B2 (en) 2007-06-21
US6809111B2 (en) 2004-10-26
NO20034627D0 (no) 2003-10-16
WO2002102376A8 (en) 2003-04-24
CN1292746C (zh) 2007-01-03
US6613790B2 (en) 2003-09-02
MXPA03009410A (es) 2004-01-29
NZ528716A (en) 2005-04-29
AR033466A1 (es) 2003-12-17
US20050112197A1 (en) 2005-05-26
ES2289139T3 (es) 2008-02-01
EP1379513A1 (en) 2004-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002254609B2 (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising an active compound having an aminosulfonyl group (COX-2 inhibitor), a polyethylene glycol and a free-radical scavenging antioxidant
AU2002254609A1 (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising an active compound having an aminosulfonyl group (COX-2 inhibitor), a polyethylene glycol and a free-radical scavenging antioxidant
US8362062B2 (en) Pharmaceutical compositions with improved dissolution
RU2299061C2 (ru) Способ получения самостоятельно мелко эмульгирующейся фармацевтической композиции
EP3090731B1 (en) Formulations comprising nanoparticulate meloxicam
KR20030070118A (ko) 감소된 약물 결정화 경향을 갖는 약학적 조성물
AU2002305175B2 (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising a drug of low water solubility (COX-2 inhibitor), a solvent, a fatty acid and an organic amine
US20020107250A1 (en) Rapid-onset formulation of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20020049233A1 (en) Oral fast-melt dosage form of a cyclooxygenase-2 inhibitor
US20060052432A1 (en) Pharmaceutical compositions with improved dissolution
EP1524997A1 (en) Stable liquid parenteral parecoxib formulation
WO2004061433A1 (en) Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20060148877A1 (en) Pharmaceutical formulations of celcoxib
CA2511881C (en) Pharmaceutical compositions comprising a sodium salt of celecoxib with improved dissolution
EP2339328A2 (en) Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
ZA200307576B (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising an active compound having an aminosulfonyl group (Cox-2 inhibitor), a polyethylene glycol and a free-radical scavenging antioxidant.