JP2004526765A - Cox−2阻害薬のプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
シクロオキシゲナーゼ−2仲介疾患の処置に使用するのに適した式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する。式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物、およびその必要がある対象に療法有効量の該医薬組成物を投与することによりシクロオキシゲナーゼ−2仲介疾患を処置する方法をも提供する。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、抗炎症医薬の分野であり、詳細にはシクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物のプロドラッグに関する。
【0002】
発明の背景
炎症に関連する疼痛および腫脹の治療に非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を用いると、致命的潰瘍を含めた重篤な副作用も生じる。炎症に関連する誘導性酵素(”プロスタグランジンG/HシンターゼII”または”シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)”)が最近発見されたことによって、より効果的に炎症を軽減し、副作用をより少なくかつ軽症にする、有用な阻害ターゲットが得られた。
【0003】
シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物が報告されている。USP5,380,738およびWO94/27980には、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するオキサゾール類が記載されている。USP5,344,991には、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するシクロペンテン類が記載されている。USP5,393,790には、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するスピロ化合物が記載されている。WO94/15932には、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するチオフェンおよびフラン誘導体が記載されている。WO94/13635およびWO94/20480には、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物が記載されている。WO95/15316には、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するピラゾリルスルホンアミド誘導体が記載されている。しかし、状況によっては抗炎症性化合物のプロドラッグが有利であり、プロドラッグが水溶性の向上または作用開始の遅延を示す場合は特に有利である。
【0004】
置換スルホンアミドが報告されている。ピラゾリル−スルホニル尿素は血糖低下活性をもつ可能性があると記載されている[H.Faid−Allah and H.Mokhtar,Ind.J.Chem.,27,245(1988)]。日本特許第1,045,374号には、還元作用物質を判定するためのアッセイに有用な水溶性テトラゾリウム化合物が記載されている。D.Mukerjeeら[Acta Pharma.Jugosl.,31,151(1981)]は、抗ウイルス薬としてのテトラゾリウムスルホンアミド類を記載している。日本特許第4,277,724号には、非線形光学材料としてのトリフェニルピラゾリン類が記載されている。日本特許第5,323,522号には、複素環式化合物を白黒写真材料に用いることが記載されている。USP5,389,635には、アンギオテンシンIIアンタゴニストとしての置換イミダゾールが記載されている。USP5,387,592には、アンギオテンシンIIアンタゴニストとしての置換ベンゾイミダゾール誘導体が記載されている。G.Dorofeenkoら[Khim.Farm.Zh.,16,920(1982)]は、抗ウイルス薬としてのピリジニウム塩類を記載している。USP5,338,749には、抗関節炎薬としてのジアリール置換複素環式化合物が記載されている。WO94/26731には、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するチオフェン化合物が記載されている。WO95/00501には、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物、特に3−(4−(トリフルオロアセチルアミノスルホニル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)チオフェンが記載されている。T.Ivanov[Mh.Chem.,97,1499(1966)]は、有望な指示薬としてのジアリールインドン誘導体、特に2−(4−(N−メチルアミノスルホニル)フェニル)−3−フェニルインドンの製造を記載している。
【0005】
J.LarsenおよびH.Bundgaard[Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)]は、プロドラッグ誘導体として有効なN−アシルスルホンアミド類の評価について記載している。J.Larsenら[Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)]は、プロドラッグ誘導体として有効なN−メチルスルホンアミド類の評価について記載している。
【0006】
現在、生体膜を容易に透過して薬物吸収を向上させうる抗炎症性組成物に使用するのに適した化合物が要望されている。さらに、より可溶性かつ安定な化合物が現在要望されている。本発明化合物は、プロドラッグとしての有用性を示すことが見いだされた。
【0007】
発明の概要
本発明は、式(I)の化合物:
【0008】
【化1】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する:
式中:
Aは、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択される環置換基であり、Aは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R1は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R1は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、R3は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R2およびR3のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり;
R3がヒドリドである場合、R2はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
R2がヒドリドである場合、R3はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって3〜7員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で1個以上のR5基により置換されていてもよく、R5基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R4はヒドリドおよびフルオロから選択され;
Aがイソオキサゾールであり、R1がフェニルであり、かつR2とR3が一緒になってピロール環を形成している場合、R5はメチル以外である。
【0009】
本発明は、療法有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物、および対象においてシクロオキシゲナーゼ−2仲介疾患、たとえば炎症または炎症関連障害を処置する方法をも提供する。
【0010】
発明の詳細な説明
式(I)の化合物は、対象における炎症の処置、および他のシクロオキシゲナーゼ−2仲介疾患の処置に、たとえば疼痛および頭痛の処置における鎮痛薬として、または発熱の処置のための解熱薬として有用であるが、これらに限定されない。たとえば本発明化合物は関節炎の処置に有用であり、これには慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎が含まれるが、これらに限定されない。そのような本発明化合物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、皮膚関連症状、たとえば乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎、ならびに術後炎症(白内障手術および屈折手術などの眼科手術によるものを含む)の処置に有用である。本発明化合物は、消化管症状、たとえば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎の処置にも有用である。本発明化合物は、癌、たとえば結腸直腸癌、ならびに胸部、肺、前立腺、膀胱、子宮頚および皮膚の癌を予防および治療するのに有用である。本発明化合物は、下記の疾患における炎症を処置するのに有用である:血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症(screlodoma)、リウマチ熱、I型糖尿病、神経筋肉接合部疾患、たとえば重症筋無力症、白質疾患、たとえば多発硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、術後に起きる腫脹、心筋虚血など。本発明化合物は、眼疾患、たとえば網膜炎、網膜障害、ブドウ膜炎、光恐怖症、および眼組織に対する急性傷害の処置にも有用である。本発明化合物は、肺の炎症、たとえばウイルス感染症および嚢胞性線維症に関連する炎症の処置にも有用である。本発明化合物は、特定の中枢神経系障害、たとえばアルツハイマー病を含めた皮質痴呆、ならびに脳卒中、虚血および外傷による中枢神経系損傷の処置にも有用である。本発明化合物は、抗炎症薬として、たとえば関節炎の処置に有用であり、さらに副作用の有害性が著しく低いという利点をもつ。これらの化合物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群およびアテローム硬化症の処置にも有用である。これらの化合物は、疼痛の処置にも有用であり、これには術後疼痛、歯痛、筋肉痛および癌による疼痛が含まれるが、これらに限定されない。本発明化合物は、痴呆、たとえばアルツハイマー病の予防にも有用である。
【0011】
これらの化合物は、ヒトの処置に有用であるほか、哺乳動物、齧歯類などを含めた愛玩動物、外来動物および家畜の獣医学的処置にも有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌおよびネコが含まれる。
【0012】
本発明化合物は、他の一般的抗炎症薬との併用療法において、部分代替または完全代替としても使用でき、たとえばステロイド、NSAID、5−リポキシゲナーゼ阻害薬、LTB4アンタゴニストおよびLTA4加水分解酵素阻害薬と併用できる。
【0013】
適切なLTB4阻害薬には、特に下記のものが含まれる:エブセレン(ebselen)、バイエルBay−x−1005、チバガイギー化合物CGS−25019C、レオ・デンマーク(Leo Denmark)化合物ETH−615、リリー(Lilly)化合物LY−293111、小野化合物ONO−4057、テルモ化合物TMK−688、リリー化合物LY−213024、264086および292728、小野化合物ONO−LB457、シアール(Searle)化合物SC−53228、カルシトロール(calcitrol)、リリー化合物LY−210073、LY223982、LY233469およびLY255283、小野化合物ONO−LB−448、シアール化合物SC−41930、SC−50605およびSC−51146、ならびにSK&F化合物SKF−104493。好ましくは、LTB4阻害薬はエブセレン、バイエルBay−x−1005、チバガイギー化合物CGS−25019C、レオ・デンマーク化合物ETH−615、リリー化合物LY−293111、小野化合物ONO−4057、およびテルモ化合物TMK−688から選択される。
【0014】
適切な5−LO阻害薬には、特にマソプロコール(masoprocol)、テニダプ(tenidap)、ジロイトン(ziloiton)、プランルカスト(pranlukast)、テポキサリン(tepoxalin)、リロピロックス(rilopirox)、塩酸フレゼラスチン(flezelastine hydrochloride)、リン酸エナザドレム(enazadrem phosphate)、およびブナプロラスト(bunaprolast)が含まれる。
【0015】
本発明化合物は、オピオイドその他の鎮痛薬、たとえばモルヒネ、メペリジンまたはコデインとの併用療法にも使用できる。
本発明は、5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)受容体アゴニストとも併用できる。アミノ化合物、たとえばスマトリプタン(sumatriptan)、ゾルミトリプタン(zolmitriptan)、ナラトリプタン(naratriptan)、リザトリプタン(rizatriptan)、エレトリプタン(eletriptan)、アルモトリプタン(almotriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンと併用できるが、これらに限定されない。
【0016】
”シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬”という用語には、シクロオキシゲナーゼ−1よりシクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物が含まれる。好ましくは、これらの化合物は約0.5μM未満のシクロオキシゲナーゼ−2 IC50をもち、かつシクロオキシゲナーゼ−1阻害よりシクロオキシゲナーゼ−2阻害の選択率少なくとも50、より好ましくは少なくとも100をもつ。さらに好ましくは、本発明化合物は約1μMより高い、より好ましくは約20μMより高いシクロオキシゲナーゼ−1 IC50をもつ。このような好ましい選択率は、一般的なNSAID誘発副作用の発生率を低下させうることを示す。
【0017】
”療法有効”という句は、併用療法に用いる各薬剤の量であって、各薬剤そのものによる処置より疾病の重症度および発症頻度を改善するという目標を達成し、一方では選択療法に一般に伴う副作用が避けられるような量を表わすものとする。
【0018】
”併用療法(combination therapyまたはco−therapy)”という句は、シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬および他の薬剤の使用を定義する際、薬物併用の有益な効果をもたらす方式で各薬剤を逐次投与することを含むものとし、かつこれらの薬剤を実質的に同時に、たとえば一定比率のこれらの有効薬剤を収容した単一カプセル内において、または各薬剤について複数の別個のカプセル内において共投与することをも含むものとする。
【0019】
”プロドラッグ”という用語は、対象に投与して吸収された後にインビボで何らかのプロセス、たとえば代謝プロセスにより活性種に変換される薬物前駆体である化合物を表わす。変換プロセスからの他の生成物は身体から容易に排出されるものである。より好ましいプロドラッグは、一般に安全であると認められている生成物を変換プロセスから産生する。
【0020】
1態様において、シクロオキシゲナーゼ−2を阻害する化合物は下記の式(I)の化合物からなる:Aは、部分不飽和ヘテロサイクリル、5または6員ヘテロアリール、低級シクロアルケニルおよびフェニルから選択され、Aは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:ホルミル、低級アルキルカルボニル、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、低級アルキルチオ、低級シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロサイクリル、低級シクロアルケニル、低級フェニルアルキル、5〜6員ヘテロサイクリルアルキル、低級アルキルチオアルキル、フェニルカルボニル、低級フェニルアルキルカルボニル、低級フェニルアルケニル、低級アルコキシアルキル、低級フェニルチオアルキル、低級フェニルオキシアルキル、低級フェニルアルキルチオアルキル、低級フェニルアルコキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アミノカルボニルアルキル、低級アルキルアミノカルボニル、N−フェニルアミノカルボニル、低級N−アルキル−N−フェニルアミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニルアルキル、低級アルキルアミノ、N−フェニルアミノ、低級N−フェニルアルキルアミノ、低級N−アルキル−N−フェナルキルアミノ、低級N−アルキル−N−フェニルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級N−フェニルアミノアルキル、低級N−フェナルキルアミノアルキル、低級N−アルキル−N−フェナルキルアミノアルキル、低級N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、フェニルオキシ、低級フェニルアルコキシ、低級フェニルチオ、低級フェナルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、N−フェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニルおよび低級N−アルキル−N−フェニルアミノスルホニル;
R1は、5または6員ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニルならびにフェニルよりなる群から選択され、R1は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。
【0021】
他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−2を阻害する化合物は下記の式(I)の化合物からなる:Aは、チエニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、インデニル、ベンゾチエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ベンゾインダゾリル、ベンゾピラノピラゾリル、フェニルおよびピリジルから選択される基であり、Aは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:ホルミル、メチルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、オキソ、シアノ、カルボキシル、メトキシ、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシプロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、フェニル、フェニルメチル、メトキシカルボニル、フェニルカルボニル、メトキシメチル、フェニルオキシメチル、アミノカルボニルメチル、カルボキシメチルおよびフェニルオキシ;
R1は、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル(請求項1においてこの置換基はヘテロアリールではない)、フリル、チアゾリル、ピリジルおよびフェニルから選択され、R1は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、メトキシメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシおよびメチルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。
【0022】
さらに他の態様において、Aはテトラゾリウムまたはピリジニウム以外である。さらに
他の態様において、R3がカルボキシアルキルである場合、Aはインダノン以外である。
式(I)に含まれる特に重要な具体的化合物群は、下記のものまたはその医薬的に許容できる塩類を含む:
1−{[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル}−L−プロリン;
ナトリウム1−{[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル}−L−プロリナート;および
メチル1−{[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル}−L−プロリナート。
【0023】
式(I)には、式(II)で表わされるきわめて重要なサブクラスの化合物またはその医薬的に許容できる塩が含まれる:
【0024】
【化2】
R1は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R1は、置換可能な位置で、独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、R3は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R4はヒドリドおよびフルオロから選択され;
R2およびR3のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり;
R3がヒドリドである場合、R2はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
R2がヒドリドである場合、R3はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外である。
【0025】
式(I)および(II)に含まれる特に重要な具体的化合物群は、下記のものまたはその医薬的に許容できる塩類を含む:
N,N−ジメチル−4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;および
N−エチル−4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−N−プロピオニルベンゼンスルホンアミド。
【0026】
式(I)のきわめて重要な他のサブクラスの化合物は、式(III)で表わされる化合物:
【0027】
【化3】
またはその医薬的に許容できる塩である:
R1は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R1は、置換可能な位置で、独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、R3は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R4はヒドリドおよびフルオロから選択され;
R2およびR3のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり;
R3がヒドリドである場合、R2はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
R2がヒドリドである場合、R3はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外である。
【0028】
式(III)に含まれる特に重要な化合物は、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドである。
【0029】
式(III)に含まれる特に重要な他の化合物は、N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドである。
【0030】
他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−2を阻害する化合物は式(I)の化合物:
【0031】
【化4】
またはその医薬的に許容できる塩を含む:
式中:
R2およびR3は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、R3は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R2およびR3のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり;
R3がヒドリドである場合、R2はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
R2がヒドリドである場合、R3はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって3〜7員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で1個以上のR5基により置換されていてもよく、R5基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
Xは、R2およびR3がヒドリドである場合に式(I)の化合物が選択的COX−2阻害薬となるいずれかのリガンドである。
【0032】
”ヒドリド”という用語は、単一水素原子(H)を表わす。このヒドリド基は、たとえば酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成してもよく、あるいは2個のヒドリド基が炭素原子に結合してメチレン(−CH2−)基を形成してもよい。
【0033】
”アルキル”という用語には、単独で、または”ハロアルキル”、”アルキルスルホニル”、”アルコキシアルキル”および”ヒドロキシアルキル”など他の用語内に用いる場合、1〜約20個の炭素原子、または好ましくは1〜約12個の炭素原子をもつ直鎖基または分枝鎖基が含まれる。より好ましくは、アルキル基は1〜約10個の炭素原子をもつ”低級アルキル”基である。最も好ましいのは、1〜約6個の炭素原子をもつ低級アルキル基である。そのような基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。
【0034】
”アルケニル”という用語には、2〜約20個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素二重結合をもつ、または好ましくは2〜約12個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素二重結合をもつ、直鎖基または分枝鎖基が含まれる。より好ましいアルケニル基は、2〜約6個の炭素原子をもつ”低級アルケニル”基である。”アルケニル”、”低級アルケニル”という用語には、”cis”および”trans”配向、または”E”および”Z”配向をもつ基が含まれる。そのようなアルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4−メチルブテニルが含まれる。
【0035】
”アルキニル”という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合をもち、かつ2〜約20個の炭素原子、または好ましくは2〜約12個の炭素原子をもつ、直鎖基または分枝鎖基を表わす。より好ましいアルキニル基は、2〜約10個の炭素原子をもつ”低級アルキニル”基である。最も好ましいのは、2〜約6個の炭素原子をもつ低級アルキニル基である。そのような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどが含まれる。
【0036】
”シクロアルキル”という用語には、3〜約12個の炭素原子をもつ飽和炭素環式基が含まれる。より好ましいシクロアルキル基は、3〜約8個の炭素原子をもつ”低級シクロアルキル”基である。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【0037】
”シクロアルケニル”という用語には、3〜約12個の炭素原子をもつ部分不飽和炭素環式基が含まれる。より好ましいシクロアルケニル基は、4〜約8個の炭素原子をもつ”低級シクロアルケニル”基である。そのような基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【0038】
”ハロ”という用語は、ハロゲン、たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。”ハロアルキル”という用語には、いずれか1個以上のアルキル炭素原子が前記に定義したハロで置換された基が含まれる。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が含まれる。たとえばモノハロアルキル基は、基内に1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを含むことができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、2個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合わせを含むことができる。”低級ハロアルキル”には、1〜6個の炭素原子をもつ基が含まれる。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。
【0039】
”ヒドロキシアルキル”という用語には、1〜約10個の炭素原子をもち、そのいずれが1個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖アルキル基が含まれる。より好ましいヒドロキシアルキル基は、1〜6個の炭素原子および1個以上のヒドロキシル基をもつ”低級ヒドロキシアルキル”基である。そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
【0040】
”アルコキシ”および”アルキルオキシ”という用語には、それぞれ炭素原子1〜約10個のアルキル部分をもつ直鎖または分枝鎖オキシ含有基が含まれる。より好ましいアルコキシ基は、1〜6個の炭素原子をもつ”低級アルコキシ”基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびt−ブトキシが含まれる。
【0041】
”アルコキシアルキル”という用語には、1個以上のアルコキシ基がアルキル基に結合して、すなわちモノアルコキシアルキル基およびジアルコキシアルキル基などを形成したアルキル基が含まれる。”アルコキシ”基がさらに1個以上のハロ原子、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモで置換されて、ハロアルコキシ基を形成してもよい。より好ましいハロアルコキシ基は、1〜6個の炭素原子および1個以上のハロ基をもつ”低級ハロアルコキシ”基である。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
【0042】
”アリール”という用語は、単独で、または組み合わせて、1、2または3個の環を含む芳香族炭素環系を意味する。それらの環は互いにペンダント式に結合していてもよく、または縮合していてもよい。”アリール”という用語には、芳香族基、たとえばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルが含まれる。アリール部分は、置換可能な位置で、独立して下記のものから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい:アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル。
【0043】
”ヘテロサイクリル(複素環式基)”という用語には、異種原子を含む飽和、部分不飽和および不飽和の環状基が含まれる。異種原子は、窒素、硫黄および酸素から選択できる。飽和ヘテロサイクリル基の例には下記のものが含まれる:1〜4個の窒素原子を含む飽和3〜6−員複素単環式基(たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど);1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6−員複素単環式基(たとえばモルホリニルなど);1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6−員複素単環式基(たとえばチアゾリジニルなど)。部分不飽和ヘテロサイクリル基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。ヘテロサイクリル基は、テトラゾリウム基およびピリジニウム基の場合のように五価の窒素を含むことができる。
【0044】
”ヘテロアリール”という用語には、不飽和ヘテロサイクリル基が含まれる。ヘテロアリール”基の例には下記のものが含まれる:1〜4個の窒素原子を含む不飽和3〜6−員複素単環式基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(たとえば4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリルなど)、テトラゾリル(たとえば1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリルなど)など;1〜5個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロサイクリル基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(たとえばテトラゾロ[1,5−b]ピリダジニルなど)など;酸素原子を含む不飽和3〜6−員複素単環式基、たとえばピラニル、フリルなど;硫黄原子を含む不飽和3〜6−員複素単環式基、たとえばチエニルなど;1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6−員複素単環式基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(たとえば1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリルなど)など;1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロサイクリル基(たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど);1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6−員複素単環式基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリル(たとえば1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリルなど)など;1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロサイクリル基(たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど)など。”ヘテロアリール”という用語には、ヘテロサイクリル基がアリール基と縮合した基も含まれる。そのような縮合二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが含まれる。それらの”ヘテロサイクリル”基は、1〜3個の置換基、たとえばアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノをもつことができる。
【0045】
”アルキルチオ”という用語には、炭素原子1〜約10個の直鎖または分枝鎖アルキル基が二価硫黄原子に結合したものを含む基が含まれる。より好ましいアルキルチオ基は、炭素原子1〜6個のアルキル基をもつ”低級アルキルチオ”基である。そのような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。
【0046】
”アルキルチオアルキル”という用語には、1〜約10個の炭素原子をもつアルキル基に二価硫黄原子により結合したアルキルチオ基を含む基が含まれる。より好ましいアルキルチオアルキル基は、炭素原子1〜6個のアルキル基をもつ”低級アルキルチオアルキル”基である。そのような低級アルキルチオアルキル基の例には、メチルチオメチルが含まれる。
【0047】
”アルキルスルフィニル”という用語には、炭素原子1〜10個の直鎖または分枝鎖アルキル基が二価−S(=O)−基に結合したものを含む基が含まれる。より好ましいアルキルスルフィニル基は、炭素原子1〜6個のアルキル基をもつ”低級アルキルスルフィニル”基である。そのような低級アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが含まれる。
【0048】
”スルホニル”という用語は、単独で用いる場合も、他の用語と連結してアルキルスルホニルのように用いる場合も、二価の基−SO2−を表わす。”アルキルスルホニル”には、アルキル基がスルホニル基に結合したものが含まれ、ここでアルキルは前記に定義したものである。より好ましいアルキルスルホニル基は、炭素原子1〜6個のアルキル基をもつ”低級アルキルスルホニル”基である。そのような低級アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが含まれる。”アルキルスルホニル”基は、さらに1個以上のハロ原子、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモで置換されて、ハロアルキルスルホニル基を形成してもよい。
【0049】
”スルファミル”、”アミノスルホニル”および”スルホンアミジル”という用語は、NH2O2S−を表わす。
”アシル”という用語は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基がにより得られる基を表わす。そのようなアシル基の例には、アルカノイルおよびアロイル基が含まれる。そのようなアルカノイル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ならびにコハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、マンデル酸、パントテン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から形成される基が含まれる。
【0050】
”アロイル”という用語には、下記に定義するカルボニル基をもつアリール基が含まれる。アロイルの例には、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチルなどが含まれる。このアロイル中のアリールは、p−ヒドロキシベンゾイルおよびサリチリルの場合のように、さらに置換されていてもよい。
【0051】
”カルボニル”という用語は、単独で用いる場合も、他の用語と共に”アルコキシカルボニル”のように用いる場合も、−(C=O)−を表わす。
”カルボキシ”または”カルボキシル”という用語は、単独で用いる場合も、他の用語と共に”カルボキシアルキル”のように用いる場合も、−CO2Hを表わす。”カルボキシアルキル”という用語には、カルボキシ基で置換されたアルキル基が含まれる。より好ましいのは前記に定義した低級アルキル基を含む”低級カルボキシアルキル”であり、これらはさらにアルキル基においてハロで置換されていてもよい。そのような低級カルボキシアルキル基の例には、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルが含まれる。
【0052】
”アルコキシカルボニル”という用語は、前記に定義したアルコキシ基が酸素原子によりカルボニル基に結合したものを含む基を意味する。より好ましいのは、炭素原子1〜6個のアルキル部分をもつ”低級アルコキシカルボニル”基である。そのような低級アルコキシカルボニル(エステル)基の例には、置換または非置換メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが含まれる。
【0053】
”アルキルカルボニル”、”アリールカルボニル”および”アラルキルカルボニル”という用語には、前記に定義したアルキル、ヒドロキシルアルキル、アリール、アリールアルキルおよびアリール−ヒドロキシルアルキル基がカルボニル基に結合した基が含まれる。そのような基の例には、置換または非置換メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニルおよびフェニル(ヒドロキシメチル)カルボニルが含まれる。
【0054】
”カルボキシアルキルカルボニル”という用語には、カルボキシ基で置換されたアルキルカルボニル基が含まれる。より好ましいのは、前記に定義した低級アルキル基を含む”低級カルボキシアルキルカルボニル”であり、これらはさらにアルキル基においてヒドロキシルで置換されていてもよい。そのような低級カルボキシアルキルカルボニル基の例には、カルボキシメチルカルボニル、カルボキシエチルカルボニル、カルボキシプロピルカルボニル、HO2C(CHOH)4C(O)−、HO2C(CHOH)2C(O)−、HO2C(CH2)(CHOH)C(O)−、およびHO2CCH2C(OH)(CO2H)C(O)−が含まれる。
【0055】
”カルボキシアルケニルカルボニル”という用語には、マレイン酸およびフマル酸の誘導体が含まれる。そのようなカルボキシアルケニルカルボニル基の例には、(Z)−カルボキシエテニルカルボニルおよび(E)−カルボキシエテニルカルボニルが含まれる。
【0056】
”アラルキル”という用語には、アリール置換アルキル基、たとえばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルが含まれる。アラルキル中のアリールは、さらにハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていてもよい。ベンジルとフェニルメチルという用語は互換性をもつ。
【0057】
”ヘテロサイクリルアルキル”という用語には、飽和および部分不飽和ヘテロサイクリルで置換されたアルキル基、たとえばピロリジニルメチル、ならびにヘテロアリールで置換されたアルキル基、たとえばピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチルおよびキノリルエチルが含まれる。ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、さらにハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていてもよい。
【0058】
”アリールオキシ”という用語には、酸素原子を介して他の基に結合したアリール基が含まれる。”アリールチオ”という用語には、硫黄原子に結合したアリール基が含まれる。
【0059】
”アラルコキシ”という用語には、酸素原子を介して他の基に結合したアラルキル基が含まれる。
”ヘテロサイクリルオキシ”という用語には、酸素原子を介して他の基に結合したヘテロサイクリル基が含まれる。
【0060】
”アラルコキシアルキル”という用語には、酸素原子によりアルキル基に結合したアラルコキシ基が含まれる。
”アラルキルチオ”という用語には、硫黄原子に結合したアラルキル基が含まれる。”アラルキルチオアルキル”という用語には、硫黄原子によりアルキル基に結合したアラルキルチオ基が含まれる。
【0061】
”アミノアルキル”という用語には、アミノ基で置換されたアルキル基が含まれる。より好ましいのは、”低級アミノアルキル”基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチルなどが含まれる。
【0062】
”アルキルアミノ”という用語は、1または2個のアルキル基で置換されたアミノ基を表わす。好ましいのは、炭素原子1〜6個のアルキル部分をもつ”低級アルキルアミノ”基である。適切な低級アルキルアミノは、モノ置換N−アルキルアミノまたはジ置換N,N−アルキルアミノ、たとえばN−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノなどであってよい。
【0063】
”アリールアミノ”という用語は、1または2個のアリール基で置換されたアミノ基、たとえばN−フェニルアミノを表わす。”アリールアミノ”基は、この基のアリール環部分においてさらに置換されていてもよい。
【0064】
”アラルキルアミノ”という用語には、1または2個のアラルキル基で置換されたアミノ基が含まれる。
”N−アリールアミノアルキル”および”N−アリール−N−アルキル−アミノアルキル”という用語は、それぞれ1個のアリール基で、または1個のアリール基と1個のアルキル基で置換されたアミノアルキル基を表わす。そのような基の例には、N−フェニルアミノメチルおよびN−フェニル−N−メチルアミノメチルが含まれる。
【0065】
”アミノカルボニル”という用語は、式−C(=O)NH2のアミド基を表わす。”アルキルアミノカルボニル”という用語は、アミノ窒素原子において1または2個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を表わす。好ましいのは”N−アルキルアミノカルボニル”基および”N,N−ジアルキルアミノカルボニル”基である。より好ましいのは、前記に定義した低級アルキル部分をもつ”低級N−アルキルアミノカルボニル”基および”低級N,N−ジアルキルアミノカルボニル”基である。”アルキルアミノアルキル”という用語には、1個以上のアルキル基がアミノアルキル基に結合した基が含まれる。
【0066】
”アリールオキシアルキル”という用語には、アリール基が二価酸素原子を介してアルキル基に結合した基が含まれる。
”アリールチオアルキル”という用語には、アリール基が二価硫黄原子を介してアルキル基に結合した基が含まれる。
【0067】
”モノサッカライド”という用語には、アロース、アルトロース、アラビノース、エリトロース、エリトルロース、フルクトース、D−フシトール、L−フシトール、フコサミン、フコース、ガラクトサミン、D−ガラクトサミニトール、ガラクトース、グルコサミン、グルコサミニトール、グルコース、グリセルアルデヒド、グリセロール、グリセロン、グロース、イドース、リキソース、マンノサミン、アノース、プシコース、キノボース、キノボサミン、ラムニトール、ラミノサミン、ラムノース、リボース、リブロース、ソルボース、タガトース、酒石酸、トレオース、キシロースおよびキシルロースの基が含まれる。さらに、”モノサッカライド”という用語には修飾された単糖類の基も含まれる。
【0068】
”ジサッカライド”および”ポリサッカライド”という用語には、アベクォース、アミセトース、アミロース、アピオース、アルカノース、アスカリロース、アスコルビン酸、ボイビノース、セロビオース、セロトリオース、カコトリオース、カルコース、クラジノース、コリトース、シマロース、2−デオキシリボース、2−デオキシグルコース、ジギノース、ジギタロース、ジギトキソース、エバロース、エベルニトロース、ゲンチアノース、ゲンチオビオース、ハマメロース、イヌリン、イソレボグルコセノン、イソマルトース、イソマルトトリオース、イソパノース、コージビオース、ラクトース、ラクトサミン、ラクトースジアミン、ラミナラビオース、レボグルコサン、レボグルコセノン、β−マルトース、マンニノトリオース、メレジトース、メリビオース、ムラミン酸、ミカロース、ミシノース、ノイラミン酸、ニゲロース、ノジリマイシン、ノビオース、オレアンドロース、パノース、パラトース、プランテオース、プリメベロース、ラフィノース、ロジノース、ルチノース、サルメントース、セドヘプツロース、セドヘプツロサン、ソラトリオース、ソホロース、スタキオース、ストレプトース、スクロース、α,α−トレハロース、トレハロサミン、ツラノース、チベロースおよびウンベリフェロンの基が含まれる。さらに”ジサッカライド”および”ポリサッカライド”という用語には、修飾された二糖類および多糖類の基が含まれる。
【0069】
”アミノ酸残基”という用語は、天然のアルファ−、ベータ−およびガンマ−アミノカルボン酸(それらのDおよびL光学異性体ならびにそのラセミ混合物も含む)、合成アミノ酸、ならびにこれらの天然および合成アミノ酸の誘導体のいずれをも意味する。アミノ酸残基は、アミノ酸のアミノ官能基または酸官能基のいずれかにより結合する。本発明に包含される天然アミノ酸には下記のものが含まれるが、これらに限定されない:アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、シクロヘキシルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリン、β−アラニンおよびγ−アミノ酪酸。本発明に包含されるアミノ酸誘導体には、下記のアミノ酸が含まれるが、これらに限定されない:保護および修飾されたカルボン酸(酸エステルおよびアミドを含む)を含むもの、保護されたアミンを含むもの、および置換フェニル環を含むもの(アルキル、アルコキシおよびハロ置換されたチロシンおよびフェニルアラニンが含まれるが、これらに限定されない)。
【0070】
本発明はさらに、療法有効量の式(I)の化合物を少なくとも1種類の医薬的に許容できるキャリヤー、佐剤または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明は、対象においてシクロオキシゲナーゼ−2仲介疾患を処置する方法であって、療法有効量の式(I)の化合物:
【0071】
【化5】
またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物を対象に投与する工程を含む方法をも提供する:
式中:
Aは、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択される環置換基であり、Aは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R1は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R1は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、R3は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R2およびR3のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり;
R3がヒドリドである場合、R2はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
R2がヒドリドである場合、R3はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって3〜7員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で1個以上のR5基により置換されていてもよく、R5基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R4はヒドリドおよびフルオロから選択され;
Aがイソオキサゾールであり、R1がフェニルであり、かつR2とR3が一緒になってピロール環を形成している場合、R5はメチル以外である。
【0072】
本発明方法には予防処置も含まれる。好ましい本発明方法は、式(I)の化合物の非経口投与である。1態様においては、式(I)の化合物を静脈内投与する。他の態様においては、式(I)の化合物を筋肉内投与する。
【0073】
式(I)の化合物群には、その立体異性体も含まれる。本発明化合物は1個以上の不斉炭素原子をもつ可能性があり、したがって光学異性体の形およびそのラセミ混合物または非ラセミ混合物として存在する可能性がある。したがって、ある種の本発明化合物はラセミ混合物として存在する可能性があり、これらも本発明に包含される。光学異性体は、常法に従ったラセミ混合物の分割により、たとえば光学活性な酸または塩基で処理してジアステレオ異性体塩を形成することにより得られる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸である。次いで結晶化後にこれらの塩類から光学活性塩基を遊離させることにより、ジアステレオ異性体混合物を分離する。光学異性体を分離するための別法は、鏡像異性体の分離が最大になるように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムを用いるものである。利用できるさらに他の方法は、式(I)の化合物の前駆体のアミン官能基を光学的に純粋な活性形の酸または光学的に純粋なイソシアナートと反応させることにより、共有ジアステレオ異性体分子を合成するものである。あるいは、式Iの化合物の前駆体のカルボキシル官能基を光学的に純粋なアミン塩基と反応させることにより、ジアステレオマー誘導体を製造できる。合成したジアステレオ異性体を常法により、たとえばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華により分離し、次いで加水分解して、鏡像異性体として純粋な化合物を得ることができる。式Iの光学活性化合物は、光学活性な出発物質を用いることによっても得られる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形であってよい。
【0074】
式(I)の化合物群には、その医薬的に許容できる塩類も含まれる。”医薬的に許容できる塩”という用語には、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩の形成および付加塩の形成に一般的に用いられる塩類が含まれる。塩類が医薬的に許容できる限り、塩の性質は決定的ではない。式(I)の化合物の適切な医薬的に許容できる酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製できる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸群の有機酸から選択でき、その例は下記のものである:ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン(embonic,pamoic)酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸。式(I)の化合物の適切な医薬的に許容できる塩基付加塩には、金属塩および有機塩が含まれる。より好ましい金属塩には適切なアルカリ金属(Ia族)塩、アルカリ土類金属(IIa族)塩、および生理学的に許容できる他の金属塩が含まれる。そのような塩類は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から調製できる。好ましい有機塩は、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩類から調製でき、その一部にはトロメタミン、ジエチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインが含まれる。これらの塩類はすべて対応する式(I)の化合物から常法により、たとえば適宜な酸または塩基と式(I)の化合物との反応により調製できる。
【0075】
一般合成法
本発明のシクロオキシゲナーゼ−2阻害薬プロドラッグは、下記の経路I〜XVIIの方法に従って合成できる。これらにおいてR1〜R8置換基は、別途明記しない限り前記式(I)について定義したものである。
【0076】
【化6】
合成経路Iは、WO95/15316(本明細書に援用する)に記載されたシクロオキシゲナーゼ−2阻害化合物の製造を示す。工程1では、ケトン1を塩基、好ましくはNaOMeまたはNaH、およびエステルまたはエステル均等物で処理して、中間体ジケトン2(エノール形)を形成する。これをさらに精製せずに使用する。工程2では、ジケトン2を無水プロトン溶媒、たとえば無水エタノールまたは酢酸中で、置換ヒドラジンの塩酸塩または遊離塩基により還流下に処理して、ピラゾール類3と4の混合物を得る。再結晶またはクロマトグラフィーにより、3が通常は固体として得られる。USP5,401,765、5,434,178、4,146,721、5,051,518、5,134,142および4,914,121(これらを同様に本明細書に援用する)に記載の方法で、類似のピラゾール類を製造できる。
【0077】
【化7】
経路IIは、シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬ピラゾール8(Rcはヒドリドまたはアルキル)をケトン5からUSP5,486,534の記載に従って製造するための4工程法を示す。工程1では、ケトン5を塩基、たとえばリチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド(LDA)と反応させて、アニオンを形成する。工程2では、このアニオンをアセチル化剤と反応させて、ジケトン6を得る。工程3では、ジケトン6とヒドラジンまたは置換ヒドラジンの反応によりピラゾール7が得られる。工程4では、ピラゾール7を酸化剤、たとえばオキソン(Oxone、登録商標、ペルオキシ一硫酸カリウム)、3−クロロ過安息香酸(MCPBA)または過酸化水素で酸化して、目的とする3−(アルキルスルホニル)フェニル−ピラゾール8と5−(アルキルスルホニル)フェニル−ピラゾール異性体の混合物を得る。スルホンアミド9は、たとえばHuang法[Tet.Lett.,35,7201−04(1994)]により製造できる。
【0078】
あるいは、ジケトン6はケトン5から、塩基、たとえば水素化ナトリウムにより、溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で処理し、さらにニトリルと反応させてアミノケトンを形成することによって製造できる。このアミノケトンを酸で処理すると、ジケトン6が得られる。USP3,984,431(本明細書に援用する)に記載の方法で、類似のピラゾール類を製造できる。
【0079】
【化8】
シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬ジアリール/ヘテロアリールチオフェン(TはSであり、Rbはアルキルである)は、USP4,427,693、4,302,461、4,381,311、4,590,205および4,820,827、ならびにPCT公開WO95/00501およびWO94/15932(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。類似のピロール類(TはNである)、フラノン類およびフラン類(TはOである)を、PCT公開WO95/00501およびWO94/15932に記載の方法で製造できる。
【0080】
【化9】
シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬ジアリール/ヘテロアリールオキサゾールは、USP5,380,738、3,743,656、3,644,499および3,647,858、ならびにPCT公開WO95/00501およびWO94/27980(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。
【0081】
【化10】
シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬ジアリール/ヘテロアリールイソオキサゾールは、PCT出願US96/01868、PCT公開WO92/05162およびWO92/19604、ならびに欧州特許公報EP26928(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。スルホンアミド27は、水和イソオキサゾール26から2工程法で形成できる。最初に水和イソオキサゾール26を約0℃で2または3当量のクロロスルホン酸により処理して、対応するスルホニルクロリドを形成する。工程2では、こうして形成されたスルホニルクロリドを濃アンモニアで処理して、スルホンアミド誘導体27を得る。
【0082】
【化11】
経路VIは、シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬イミダゾール33の3工程製造を示す。
工程1では、置換ニトリル(RaCN)28と第一級フェニルアミン29を、アルキルアルミニウム試薬、たとえばトリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムクロリドの存在下で、不活性溶媒、たとえばトルエン、ベンゼンおよびキシレンの存在下に反応させて、アミジン30を得る。工程2で、アミジン30と2−ハロケトン(XはBrまたはClである)を、塩基、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、またはヒンダード第三級アミン、たとえばN,N’−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させると、4,5−ジヒドロイミダゾール31(Rbはアルキルである)が得られる。この反応に適した若干の溶媒は、イソプロパノール、アセトンおよびジメチルホルムアミドである。この反応は約20〜約90℃の温度で実施できる。工程3では、4,5−ジヒドロイミダゾール31を酸触媒、たとえば4−トルエンスルホン酸または鉱酸の存在下で脱水して、本発明の1,2−ジ置換イミダゾール32を得る。この脱水工程に適した溶媒は、たとえばトルエン、キシレンおよびベンゼンである。トリフルオロ酢酸を、この脱水工程の溶媒および触媒として使用できる。スルホンアミド33は、たとえばHuang法[Tet.Lett.,35,7201−04(1994)]により製造できる。
【0083】
場合により(たとえばRc=メチルまたはフェニルの場合)、中間体31は容易には単離できない。この反応は上記の条件下で進行して、目標イミダゾールが直接得られる。
同様にして、スルホニルフェニル部分が2位に結合し、Raが1位の窒素原子に結合したイミダゾール類を製造できる。ジアリール/ヘテロアリールイミダゾールは、USP4,822,805、ならびにPCT公開WO93/14082およびWO96/03388(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。
【0084】
【化12】
イミダゾール系シクロオキシゲナーゼ−2阻害化合物41は、経路VIIに概説した順序で合成できる。アルデヒド34を、触媒、たとえばヨウ化亜鉛(ZnI2)またはシアン化カリウム(KCN)の存在下で、シアン化トリアルキルシリル、たとえばシアン化トリメチルシリル(TMSCN)との反応により、保護されたシアノヒドリン35に変換できる。シアノヒドリン35と強塩基を反応させ、続いてベンズアルデヒド36で処理し、仕上げに際して酢酸と塩基両方による処理をこの順序で用いると、ベンゾイン37が得られる。この反応に適した強塩基の例は、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)およびリチウムヘキサメチルジシラザンである。ベンゾイン37を、適切な酸化剤、たとえば酸化ビスマスまたは二酸化マンガンとの反応により、あるいはジメチルスルホキシド(DMSO)および無水トリフルオロ酢酸を用いるスワーン(Swern)酸化により、ベンジル38に変換できる。ベンジル38は、シアノヒドリン35のアニオンと置換ハロゲン化安息香酸の反応により直接得ることができる。化合物37および38のいずれも、M.R.Grimmett,”イミダゾール化学における進歩”,Advances in Heterocyclic Chemistry,12,104(1970)に記載された当業者既知の化学的方法に従ってイミダゾール39に変換するための中間体として使用できる。38からイミダゾール39への変換は、酢酸中で酢酸アンモニウムおよび適宜なアルデヒド(RbCHO)との反応により実施される。ベンゾイン37は、ホルムアミドとの反応によりイミダゾール39に変換できる。さらに、ベンゾイン37を、まず適宜なアシル基(RbCO−)でアシル化し、次いで水酸化アンモニウムで処理することにより、イミダゾール類に変換できる。化合物36から始まる任意の時点で、たとえば酢酸中の過酸化水素、m−クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)およびペルオキシ一硫酸カリウム(OXONE、登録商標)を用いて、スルフィドからスルホンへの酸化(イミダゾール39の酸化を含む)を実施できることは当業者に自明であろう。スルホンアミド41は、たとえばHuang法[Tet.Lett.,35,7201−04(1994)]により製造できる。
【0085】
ジアリール/ヘテロアリールイミダゾールは、USP3,707,475、4,686,231、4,503,065、4,472,422、4,372,964、4,576,958、3,901,908、PCT出願US95/09505、欧州特許公報EP372,445、ならびにPCT公開WO95/00501(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。
【0086】
【化13】
ジアリール/ヘテロアリールシクロペンテン系シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬は、USP5,344,991およびPCT公開WO95/00501(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。
【0087】
【化14】
同様に合成経路IXは、2−ブロモ−ビフェニル中間体49(合成経路VIIIに記載のものと同様にして製造)および適宜な置換フェニルボロン酸から1,2−ジアリールベンゼン系シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬51を製造する方法を示す。スズキらが開発した方法[Synth.Commun.,11,513(1981)]と同様な結合方法を用いて、中間体49をトルエン/エタノール中、還流下に、Pd0触媒、たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、および2M炭酸ナトリウムの存在下でボロン酸と反応させると、対応する本発明の1,2−ジアリールベンゼン系抗炎症薬50が得られる。スルホンアミド51は、たとえばHuang法[Tet.Lett.,35,7201−04(1994)]により製造できる。そのようなテルフェニル化合物は、米国特許出願08/346,433(本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。
【0088】
【化15】
ジアリール/ヘテロアリールチアゾール系シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬は、USP4,051,250、4,632,930、欧州特許EP592,664、ならびにPCT公開WO96/03392およびWO95/00501(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。イソチアゾール類は、PCT公開WO95/00501に記載の方法で製造できる。
【0089】
ジアリール/ヘテロアリールピリジン系シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬は、USP5,169,857、4,011,328、4,533,666、PCT出願US96/01110およびPCT出願US96/01111(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。
【0090】
【化16】
合成経路XIは、アシル化スルホンアミド57の製造方法を示す。この方法は、非置換スルホンアミド56を、塩基および適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン(THF)の存在下に、適切なアシル化剤、たとえば酸無水物、酸塩化物、アシルイミダゾールまたは活性エステルで処理して、アシル化スルホンアミド57を得るものである。次いで生成物57をクロマトグラフィーまたは結晶化により単離することができる。
【0091】
【化17】
合成経路XIIは、57に対応する塩形の製造方法を示す。57を適切な強塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどで処理して、対応する塩形58を得る。添加する強塩基と反応しない限り、多様な溶媒を使用でき、エタノールおよびテトラヒドロフランなどの溶媒が好ましい。
【0092】
【化18】
合成経路XIIIは、置換スルホンアミド60の製造に用いる方法を示す。この工程は、適切なスルホニルクロリド59をアミンで処理して、置換スルホンアミド59を得るものである。アミンは第一級アミン(RbNH2)または第二級アミン(RbRcNH)のいずれであってもよい。この反応は一般に添加した塩基の存在下で実施される。この反応は過剰のアミンの存在下でも実施できる。アミン過剰の条件下では、そのアミンは求核試薬および塩基の両方として機能する。
【0093】
【化19】
合成経路XIVは、N−置換アシルスルホンアミド61の合成に用いる方法を示す。この方法は、アシル化スルホンアミドの塩58をハロゲン化アルキル(RcX)で処理して、対応するN−アルキル化アシルスルホンアミド61を製造するものである。この方法は、多様な溶媒中で多様な一連の求電子試薬を用いて実施できる。
【0094】
【化20】
合成経路XVは、特定のN−アシル化スルホンアミド57の合成に用いる方法を示す。この方法は、スルホンアミド56を第三級アミン塩基の存在下に過剰の酸無水物、酸塩化物またはカルバモイルクロリドで処理して、対応するビス(N−アシル化)スルホンアミド62を得るものである。次いでビス(N−アシル化)スルホンアミド62を2当量の強塩基、たとえば水酸化ナトリウムで処理すると、ナトリウム塩58が得られる。
【0095】
【化21】
合成経路XVIは、特定のN−アルキル化ピロールスルホンアミドの合成に用いる方法を示す。アルコール65を文献法(J.Org.Chem.,57,2195,1992)により合成する。このアルコール65を、適切な溶媒、たとえば塩化メチレンまたはDMSO中、たとえば塩化オキサリルで処理することにより酸化する。たとえばグリニャール試薬の付加により、アルコール67が得られる。クロロクロム酸ピリジニウムで酸化して、ケトン68を得る。p−トルエンスルホン酸の存在下で[(N−置換アミノ)スルホニル]ベンゼンアミンと縮合させると、置換ピロールスルホンアミド69が得られる。
【0096】
【化22】
合成経路XVIIは、アシル化イソオキサゾールスルホンアミド71の製造に用いる方法を示す。この工程は、非置換スルホンアミド70を適切なアシル化剤、たとえば酸無水物、酸塩化物、アシルイミダゾールまたは活性エステルで処理して、アシル化スルホンアミド71を得るものである。生成物71はクロマトグラフィーまたは結晶化により単離できる。
【0097】
【化23】
合成経路XVIIIは、N−置換スルホンアミド72の製造に用いる方法を示す。この方法は、非置換スルホンアミド56を、塩基および適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン(THF)の存在下で、アシル化剤、たとえば酸無水物、酸塩化物、アシルイミダゾールまたは活性エステルによりアシル化するものである。触媒、たとえばジメチルアミノピリジン(DMAP)を添加してもよい。アシル化スルホンアミド57を、適宜な塩基およびアルキル化剤、たとえばハロゲン化アルキルで処理することによりアルキル化できる。得られたN−アシル−N−アルキルスルホンアミド61を、適宜な塩基性条件下に、求核性塩基、たとえば水酸化物、チオールまたはアミンで処理すると、N−H−N−アルキルスルホンアミド72が得られる。生成物72はクロマトグラフィーまたは結晶化により単離できる。
【0098】
【化24】
合成経路XIXは、適切な塩基、たとえば水素化ナトリウムを用いて、アルキル化剤、たとえばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アラルキル、スルホン酸アルキルまたは環状スルホン酸アルキルにより、適宜な溶媒、たとえばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはテトラヒドロフラン(THF)中で、スルホンアミド56を直接アルキル化することを示す。適宜な条件およびアルキル化剤の当量数を選択することにより、N−モノアルキルまたはN,N−ジアルキル置換体を得ることができる。
【0099】
【化25】
合成経路XXは、アルデヒド、ヒドリド源、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、適宜な溶媒混合物(テトラヒドロフランおよび酢酸またはトリフルオロ酢酸を含有しうる)中でスルホンアミド56を還元アルキル化して、N−アルキルまたはN−アリールスルホンアミド72を形成することを示す。
【0100】
【化26】
経路XXIは、第一級または第二級スルホンアミド72(RbはHまたはアルキルを含有しなければならない)と適宜なカルバモイル化剤、たとえばN−アルキル−S−アルキルキサンテート、N−アルキル−カルバモイルクロリドまたはn−アルキルイソシアナートを、塩基、たとえばトリエチルアミン、および所望により触媒、たとえばジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下に、溶媒、たとえばジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルスルホキシド(DMSO)中で反応させて、N−スルホニルカルバメート73を得ることを示す。
【0101】
【化27】
経路XXIIは、スルホニルクロリド59と適宜置換されたヒドロキシルアミン(RbはHまたはアルキルを含有しなければならず、Rcは保護基またはHである)を、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に、溶媒、たとえばジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルスルホキシド(DMSO)中で反応させることにより変換して、置換N−ヒドロキシスルホンアミド74を得ることを示す。Rcが保護基、たとえばテトラヒドロピラン(THP)である場合、それは酸性条件下で、たとえば適宜な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中、アルコール類または水の存在下に、トルエンスルホン酸で処理することにより除去できる。
【0102】
以下の実施例は式(I)の化合物の製造方法の詳細な記述を含む。これらの詳細な記述は本発明の範囲に包含され、その一部を構成する前記の一般合成法を例示するものである。これらの詳細な記述は説明のために提示したにすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。別途明記しない限り、部はすべて重量部であり、温度は摂氏である。すべての化合物がそれらに帰属する構造と一致するNMRスペクトルを示した。
【0103】
以下の略号を用いる:
HCl−塩酸
DMSO−ジメチルスルホキシド
DMSOd6−重水素化ジメチルスルホキシド
CDCl3−重水素化クロロホルム
MgSO4−硫酸マグネシウム
NaHCO3−炭酸水素ナトリウム
KHSO4−硫酸水素カリウム
DMF−ジメチルホルムアミド
NaOH−水酸化ナトリウム
BOC−t−ブトキシカルボニル
CD3OD−重水素化メタノール
EtOH−エタノール
LiOH−水酸化リチウム
CH2Cl2−塩化メチレン
h−時間
hr−時間
min−分
THF−テトラヒドロフラン
TLC−薄層クロマトグラフィー
Et3N−トリエチルアミン
DBU−1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DMAP−4−ジメチルアミノピリジン
mp−融点
calcd.for−計算値
found−実測値
exchangeable with D2O−D2Oと交換可能
実施例1
【0104】
【化28】
N−エチル−4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−N−プロピオニルベンゼンスルホンアミド
N−エチル−4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(5.0g)および無水プロピオン酸(20mL)を一緒に添加して50℃に加熱し、この時点で20μLの硫酸を添加した。次いで混合物の温度を80℃に高め、15分間撹拌した。次いで混合物を0.3℃/分の速度で50℃に冷却した。結晶化が起きない場合、結晶化がみられるまで混合物を冷却した。次いで混合物を50℃に30分間保持し、続いて0.3℃/分の速度で0℃に冷却した。混合物を0℃に約30分間保持し、濾過し、10mLのMTBEにより室温で洗浄し、約5分間、真空乾燥した。この洗浄操作を再度繰り返し、次いで生成物を室温で一夜、真空乾燥して、N−エチル−4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−N−プロピオニルベンゼンスルホンアミド(4.7g)を得た。
【0105】
実施例2
【0106】
【化29】
N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド(3.14g,0.01mol)および炭酸カリウム(5.53g,0.04mol)の、DMF(50mL)中における混合物を、室温で5時間撹拌した。次いで4−メチルベンジルクロリド(3.45g,0.022mol)を添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。次いで酢酸エチル(50mL)およびsat.水(100mL)を添加し、層を分離した。有機層をNaHCO3(50mL)、ブライン、1N HCl(25mL)および水(25mL,2回)で洗浄した。次いで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた生成物を沸騰エタノールから結晶化して、5.2gの生成物を白色固体として得た:mp,133.8−135.2℃。
【0107】
実施例3
【0108】
【化30】
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド
メチルN−(t−ブトキシカルボニル)−N−({4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}スルホニル)グリシナートの製造
セレコキシブ(celecoxib)(1.00g,2.62mmol)、DMAP(0.160g,1.31mmol)、二炭酸ジ−t−ブチル(1.72g,7.87mmol)およびトリエチルアミン(0.318g,3.14mmol)の、無水THF(10.0mL)中における混合物を、室温で1時間撹拌した。次いでブロモ酢酸メチル(1.00g,6.55mmol)およびK2CO3(0.724g,5.24mmol)を添加し、得られた混合物を室温で21.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注入し、酢酸エチル(100mL,2回)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた黄色のガラス体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,9:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、1.32g(収率91%)の生成物を白色粉末として得た:
【0109】
【化31】
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドの製造
メチルN−(t−ブトキシカルボニル)−N−{4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}スルホニル)グリシナート(1.18g,2.13mmol)の、50mLの無水メタノール(50mL)中における溶液に、NaBH4(0.8g,21.1mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。30分でさらにMeOH(50mL)を添加し、次いでNaBH4(3.6g,95.1mmol)を少量ずつ5.5時間かけて添加し、混合物を室温でさらに18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル(100mL)を添加した。次いで混合物を飽和NaHCO3(200mL)に注入し、層を分離した。次いで水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた淡黄色のガラス体をTFA(100mL)に溶解し、混合物を室温に2時間放置した。TFAを真空下で除去し、残留する微量のTFAをCH2Cl2(数回)の添加および真空下での除去により除去すると、黄色の油が得られた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、0.365g(収率40%)の生成物を白色粉末として得た:
【0110】
【化32】
実施例4
【0111】
【化33】
N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド
メチルN−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−N−({4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}スルホニル)グリシナートの製造
セレコキシブ(0.500g,1.31mmol)、ブロモ酢酸メチル(0.501g,3.28mmol)およびK2CO3(0.362g,2.62mmol)の、無水DMF(5.0mL)中における混合物を、室温で21時間撹拌した。次いで混合物を飽和NaHCO3(200mL)に注入し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。次いで酢酸エチル溶液を飽和NaCl(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,98:2 塩化メチレン:メタノール)により精製して、0.350g(収率51%)の生成物を無色ガラス体として得た:
【0112】
【化34】
N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドの製造
実施例2Aで製造したメチルN−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−N−({4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}スルホニル)グリシナート(0.330g,0.628mmol)の、無水メタノール(50mL)中における溶液に、NaBH4(0.4g,10.6mmol)を添加し、混合物を室温に2時間放置した。次いでさらにNaBH4(0.4g,10.6mmol)を添加し、1時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水(100mL)に溶解し、NaClで飽和し、1N HClでpHを2に調整した。この溶液を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機溶液を飽和NaCl(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮して、0.285g(収率97%)の生成物を白色粉末として得た:
【0113】
【化35】
生物学的評価
エアパウチ炎症モデル
雄Lewisラット(175〜200g)を用いた。20mLの無菌空気を背側の肩甲骨内領域に皮下注入することにより空気洞を形成した。この空間を維持するために、3日毎にさらに10mLの空気をこの洞内へ注入した。最初の空気注入の7日後、食塩水に溶解した1%カラゲナン(Sigma)溶液2mLをこのパウチに直接注入して、炎症反応を起こさせた。滲出物の体積をコールターカウンターで測定した。ライト−ギムザ染色により細胞百分率を判定した。パウチ滲出物中のPGE2および6−ケト−PGF1αを特異的ELISA(Cayman Chemicals、ミシガン州アンアーバー)により測定した。結果を表1に示す。
【0114】
【表1】
本発明には、この併用療法の有効化合物を、1種類以上の医薬的に許容できる無毒性キャリヤーおよび/または希釈剤および/または佐剤(本明細書中では”キャリヤー”物質と総称する)、ならびに所望により他の有効成分を含む、一群の医薬組成物も包含される。本発明の有効化合物は、任意の適切な経路で、好ましくはその経路に合わせた医薬組成物の形で、かつ意図する処置に有効な用量で投与できる。有効化合物および組成物は、たとえば経口、静脈内(IV)、腹腔内、皮下、筋肉内(IM)または局所投与できる。
【0115】
経口投与のためには、医薬組成物はたとえば錠剤、硬もしくは軟カプセル剤、トローチ、調剤用散剤、懸濁液剤または液剤の形であってよい。医薬組成物は、好ましくは特定量の有効成分を含有する投与単位の形で調製される。そのような投与単位の例は錠剤またはカプセル剤である。
【0116】
有効成分を組成物として注射(IV、IM、皮下または噴射)により投与してもよい。その場合、適切なキャリヤーとしてたとえば食塩水、ブドウ糖または水を使用できる。必要であれば、適切な酸、塩基または緩衝剤で組成物のpHを調整できる。適切な増量剤、分散剤、湿潤剤または沈殿防止剤(マンニトールおよびPEG 400を含む)を組成物に含有させてもよい。適切な非経口組成物には、注射用バイアル内に無菌固体製剤として調合した配合物(凍結乾燥粉末を含む)も含まれる。注射前に水溶液を添加してこの配合物を溶解することができる。
【0117】
疾病状態を本発明の化合物および/または組成物により処置するための療法有効化合物の投与量および投与方式は、その対象の年齢、体重、性別および医学的状態、炎症または炎症関連障害の重症度、投与の経路および頻度、ならびに使用する個々の化合物を含めた、多様な要因に依存し、したがって広く変動する可能性がある。本発明のプロドラッグ組成物は、親化合物の場合と同様な用量を含有するであろう。本発明の医薬組成物は、約0.1〜1000mg、好ましくは約0.5〜250mg、最も好ましくは約1〜60mgの有効成分を含有することができる。約0.01〜100mg/kg体重、好ましくは約0.05〜20mg/kg体重、最も好ましくは約0.1〜10mg/kg体重の1日量が適切であろう。1日量を1日1〜4回で投与できる。
【0118】
皮膚症状の場合、本発明化合物の局所製剤を罹患領域に1日2〜4回適用するのが好ましいであろう。
眼、または他の外部組織、たとえば口および皮膚の障害については、たとえば全量0.075〜30%w/w、好ましくは0.2〜20%w/w、最も好ましくは0.4〜15%w/wの有効成分を含有する配合物を、局所用ゲル剤、噴霧剤、軟膏剤もしくはクリーム剤、または坐剤として投与するのが好ましい。軟膏剤中に配合する場合、有効成分をパラフィン系または水混和性の軟膏基剤と共に使用できる。あるいは、有効成分をクリーム剤中に水中油型クリーム基剤と共に配合してもよい。所望によりクリーム基剤の水相に、たとえば少なくとも30%w/wの多価アルコール、たとえばプロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびその混合物を含有させてもよい。局所配合物は、皮膚その他の罹患領域からの有効成分の吸収または透過を高める化合物を含有することが望ましい。そのような皮膚透過促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連の類似体が含まれる。本発明化合物を経皮用具により投与することもできる。レザバーおよび多孔質膜タイプまたは固体マトリックス形のパッチを用いて局所投与を行うのが好ましいであろう。いずれの場合も有効成分は、レザバーまたはマイクロカプセルから膜を通して、レシピエントの皮膚または粘膜と接触した有効薬剤透過性接着剤中へ連続的に送出される。有効薬剤が皮膚から吸収されると、制御された予定量の有効薬剤流がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤が膜としても機能できる。経皮パッチは、接着剤系を含む適切な溶剤系、たとえばアクリル樹脂エマルション、およびポリエステルパッチ中に化合物を含有してもよい。
【0119】
本発明の乳剤の油相は、既知の成分から既知の方法で構成できる。この相は乳化剤のみから構成されていてもよいが、少なくとも1種類の乳化剤と脂肪または油(または脂肪および油の両方)の混合物からなっていてもよい。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも好ましい。これらの乳化剤が安定剤と一緒に、または安定剤なしで、いわゆる乳化性ろうを構成し、このろうが油および脂肪と一緒にいわゆる乳化性軟膏基剤を構成し、これがクリーム製剤の油性分散相を形成する。本発明の配合物に用いるのに適した乳化剤および乳化安定剤には、特にトウィーン(Tween)60、スパン(Span)80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【0120】
医薬乳剤配合物に用いられる大部分の油中における有効化合物の溶解度はきわめて低いので、配合物に適した油および脂肪は、目的とする美観性の達成に基づいて選択される。たとえばクリーム剤は、好ましくはチューブその他の容器から漏れるのを避けるのに適度な粘稠度をもち、油っぽくなく、着色性がなく、かつ洗い落とせる製剤でなければならない。直鎖または分枝鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、たとえばジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸プロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2−エチルヘキシル、または分枝鎖エステルブレンドを使用できる。これらは、要求される特性に応じて単独で、または組み合わせて使用できる。あるいは、高融点脂質、たとえば軟質白色ワセリンおよび/または流動パラフィン、または他の鉱油を用いてもよい。
【0121】
眼への局所投与に適した配合物には点眼剤も含まれる。この場合、有効成分に適したキャリヤー、特に水性溶剤に、有効成分を溶解または懸濁する。抗炎症活性成分は、そのような配合物中に、好ましくは0.5〜20%、有利には0.5〜10%、特に約1.5%w/wの濃度で存在する。
【0122】
療法用としては、本発明組成物の有効化合物を通常は指示した投与経路に適する1種類以上の佐剤と組み合わせる。経口投与する場合、化合物を乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合し、次いで投与しやすくするために打錠またはカプセル封入する。そのようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中における有効化合物の分散物として得られる制御放出配合物を含有してもよい。非経口投与用配合物は、水性または非水性の等張無菌注射液剤または懸濁液剤の形であってもよい。これらの液剤および懸濁液剤は、経口投与用として前記に述べた1種類以上のキャリヤーまたは希釈剤を含む無菌の粉末または顆粒から調製できる。化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび/または各種緩衝液に溶解することができる。他の佐剤および投与様式も医薬の技術分野で十分にかつ広く知られている。
【0123】
本発明を特定の態様に関して記載したが、これらの態様の詳細事項を限定と解釈すべきない。
【0001】
本発明は、抗炎症医薬の分野であり、詳細にはシクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物のプロドラッグに関する。
【0002】
発明の背景
炎症に関連する疼痛および腫脹の治療に非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を用いると、致命的潰瘍を含めた重篤な副作用も生じる。炎症に関連する誘導性酵素(”プロスタグランジンG/HシンターゼII”または”シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)”)が最近発見されたことによって、より効果的に炎症を軽減し、副作用をより少なくかつ軽症にする、有用な阻害ターゲットが得られた。
【0003】
シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物が報告されている。USP5,380,738およびWO94/27980には、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するオキサゾール類が記載されている。USP5,344,991には、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するシクロペンテン類が記載されている。USP5,393,790には、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するスピロ化合物が記載されている。WO94/15932には、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するチオフェンおよびフラン誘導体が記載されている。WO94/13635およびWO94/20480には、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物が記載されている。WO95/15316には、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するピラゾリルスルホンアミド誘導体が記載されている。しかし、状況によっては抗炎症性化合物のプロドラッグが有利であり、プロドラッグが水溶性の向上または作用開始の遅延を示す場合は特に有利である。
【0004】
置換スルホンアミドが報告されている。ピラゾリル−スルホニル尿素は血糖低下活性をもつ可能性があると記載されている[H.Faid−Allah and H.Mokhtar,Ind.J.Chem.,27,245(1988)]。日本特許第1,045,374号には、還元作用物質を判定するためのアッセイに有用な水溶性テトラゾリウム化合物が記載されている。D.Mukerjeeら[Acta Pharma.Jugosl.,31,151(1981)]は、抗ウイルス薬としてのテトラゾリウムスルホンアミド類を記載している。日本特許第4,277,724号には、非線形光学材料としてのトリフェニルピラゾリン類が記載されている。日本特許第5,323,522号には、複素環式化合物を白黒写真材料に用いることが記載されている。USP5,389,635には、アンギオテンシンIIアンタゴニストとしての置換イミダゾールが記載されている。USP5,387,592には、アンギオテンシンIIアンタゴニストとしての置換ベンゾイミダゾール誘導体が記載されている。G.Dorofeenkoら[Khim.Farm.Zh.,16,920(1982)]は、抗ウイルス薬としてのピリジニウム塩類を記載している。USP5,338,749には、抗関節炎薬としてのジアリール置換複素環式化合物が記載されている。WO94/26731には、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するチオフェン化合物が記載されている。WO95/00501には、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物、特に3−(4−(トリフルオロアセチルアミノスルホニル)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)チオフェンが記載されている。T.Ivanov[Mh.Chem.,97,1499(1966)]は、有望な指示薬としてのジアリールインドン誘導体、特に2−(4−(N−メチルアミノスルホニル)フェニル)−3−フェニルインドンの製造を記載している。
【0005】
J.LarsenおよびH.Bundgaard[Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)]は、プロドラッグ誘導体として有効なN−アシルスルホンアミド類の評価について記載している。J.Larsenら[Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)]は、プロドラッグ誘導体として有効なN−メチルスルホンアミド類の評価について記載している。
【0006】
現在、生体膜を容易に透過して薬物吸収を向上させうる抗炎症性組成物に使用するのに適した化合物が要望されている。さらに、より可溶性かつ安定な化合物が現在要望されている。本発明化合物は、プロドラッグとしての有用性を示すことが見いだされた。
【0007】
発明の概要
本発明は、式(I)の化合物:
【0008】
【化1】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する:
式中:
Aは、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択される環置換基であり、Aは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R1は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R1は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、R3は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R2およびR3のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり;
R3がヒドリドである場合、R2はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
R2がヒドリドである場合、R3はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって3〜7員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で1個以上のR5基により置換されていてもよく、R5基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R4はヒドリドおよびフルオロから選択され;
Aがイソオキサゾールであり、R1がフェニルであり、かつR2とR3が一緒になってピロール環を形成している場合、R5はメチル以外である。
【0009】
本発明は、療法有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物、および対象においてシクロオキシゲナーゼ−2仲介疾患、たとえば炎症または炎症関連障害を処置する方法をも提供する。
【0010】
発明の詳細な説明
式(I)の化合物は、対象における炎症の処置、および他のシクロオキシゲナーゼ−2仲介疾患の処置に、たとえば疼痛および頭痛の処置における鎮痛薬として、または発熱の処置のための解熱薬として有用であるが、これらに限定されない。たとえば本発明化合物は関節炎の処置に有用であり、これには慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎が含まれるが、これらに限定されない。そのような本発明化合物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、皮膚関連症状、たとえば乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎、ならびに術後炎症(白内障手術および屈折手術などの眼科手術によるものを含む)の処置に有用である。本発明化合物は、消化管症状、たとえば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎の処置にも有用である。本発明化合物は、癌、たとえば結腸直腸癌、ならびに胸部、肺、前立腺、膀胱、子宮頚および皮膚の癌を予防および治療するのに有用である。本発明化合物は、下記の疾患における炎症を処置するのに有用である:血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症(screlodoma)、リウマチ熱、I型糖尿病、神経筋肉接合部疾患、たとえば重症筋無力症、白質疾患、たとえば多発硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、術後に起きる腫脹、心筋虚血など。本発明化合物は、眼疾患、たとえば網膜炎、網膜障害、ブドウ膜炎、光恐怖症、および眼組織に対する急性傷害の処置にも有用である。本発明化合物は、肺の炎症、たとえばウイルス感染症および嚢胞性線維症に関連する炎症の処置にも有用である。本発明化合物は、特定の中枢神経系障害、たとえばアルツハイマー病を含めた皮質痴呆、ならびに脳卒中、虚血および外傷による中枢神経系損傷の処置にも有用である。本発明化合物は、抗炎症薬として、たとえば関節炎の処置に有用であり、さらに副作用の有害性が著しく低いという利点をもつ。これらの化合物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群およびアテローム硬化症の処置にも有用である。これらの化合物は、疼痛の処置にも有用であり、これには術後疼痛、歯痛、筋肉痛および癌による疼痛が含まれるが、これらに限定されない。本発明化合物は、痴呆、たとえばアルツハイマー病の予防にも有用である。
【0011】
これらの化合物は、ヒトの処置に有用であるほか、哺乳動物、齧歯類などを含めた愛玩動物、外来動物および家畜の獣医学的処置にも有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌおよびネコが含まれる。
【0012】
本発明化合物は、他の一般的抗炎症薬との併用療法において、部分代替または完全代替としても使用でき、たとえばステロイド、NSAID、5−リポキシゲナーゼ阻害薬、LTB4アンタゴニストおよびLTA4加水分解酵素阻害薬と併用できる。
【0013】
適切なLTB4阻害薬には、特に下記のものが含まれる:エブセレン(ebselen)、バイエルBay−x−1005、チバガイギー化合物CGS−25019C、レオ・デンマーク(Leo Denmark)化合物ETH−615、リリー(Lilly)化合物LY−293111、小野化合物ONO−4057、テルモ化合物TMK−688、リリー化合物LY−213024、264086および292728、小野化合物ONO−LB457、シアール(Searle)化合物SC−53228、カルシトロール(calcitrol)、リリー化合物LY−210073、LY223982、LY233469およびLY255283、小野化合物ONO−LB−448、シアール化合物SC−41930、SC−50605およびSC−51146、ならびにSK&F化合物SKF−104493。好ましくは、LTB4阻害薬はエブセレン、バイエルBay−x−1005、チバガイギー化合物CGS−25019C、レオ・デンマーク化合物ETH−615、リリー化合物LY−293111、小野化合物ONO−4057、およびテルモ化合物TMK−688から選択される。
【0014】
適切な5−LO阻害薬には、特にマソプロコール(masoprocol)、テニダプ(tenidap)、ジロイトン(ziloiton)、プランルカスト(pranlukast)、テポキサリン(tepoxalin)、リロピロックス(rilopirox)、塩酸フレゼラスチン(flezelastine hydrochloride)、リン酸エナザドレム(enazadrem phosphate)、およびブナプロラスト(bunaprolast)が含まれる。
【0015】
本発明化合物は、オピオイドその他の鎮痛薬、たとえばモルヒネ、メペリジンまたはコデインとの併用療法にも使用できる。
本発明は、5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)受容体アゴニストとも併用できる。アミノ化合物、たとえばスマトリプタン(sumatriptan)、ゾルミトリプタン(zolmitriptan)、ナラトリプタン(naratriptan)、リザトリプタン(rizatriptan)、エレトリプタン(eletriptan)、アルモトリプタン(almotriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンと併用できるが、これらに限定されない。
【0016】
”シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬”という用語には、シクロオキシゲナーゼ−1よりシクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物が含まれる。好ましくは、これらの化合物は約0.5μM未満のシクロオキシゲナーゼ−2 IC50をもち、かつシクロオキシゲナーゼ−1阻害よりシクロオキシゲナーゼ−2阻害の選択率少なくとも50、より好ましくは少なくとも100をもつ。さらに好ましくは、本発明化合物は約1μMより高い、より好ましくは約20μMより高いシクロオキシゲナーゼ−1 IC50をもつ。このような好ましい選択率は、一般的なNSAID誘発副作用の発生率を低下させうることを示す。
【0017】
”療法有効”という句は、併用療法に用いる各薬剤の量であって、各薬剤そのものによる処置より疾病の重症度および発症頻度を改善するという目標を達成し、一方では選択療法に一般に伴う副作用が避けられるような量を表わすものとする。
【0018】
”併用療法(combination therapyまたはco−therapy)”という句は、シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬および他の薬剤の使用を定義する際、薬物併用の有益な効果をもたらす方式で各薬剤を逐次投与することを含むものとし、かつこれらの薬剤を実質的に同時に、たとえば一定比率のこれらの有効薬剤を収容した単一カプセル内において、または各薬剤について複数の別個のカプセル内において共投与することをも含むものとする。
【0019】
”プロドラッグ”という用語は、対象に投与して吸収された後にインビボで何らかのプロセス、たとえば代謝プロセスにより活性種に変換される薬物前駆体である化合物を表わす。変換プロセスからの他の生成物は身体から容易に排出されるものである。より好ましいプロドラッグは、一般に安全であると認められている生成物を変換プロセスから産生する。
【0020】
1態様において、シクロオキシゲナーゼ−2を阻害する化合物は下記の式(I)の化合物からなる:Aは、部分不飽和ヘテロサイクリル、5または6員ヘテロアリール、低級シクロアルケニルおよびフェニルから選択され、Aは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:ホルミル、低級アルキルカルボニル、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、低級アルキルチオ、低級シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロサイクリル、低級シクロアルケニル、低級フェニルアルキル、5〜6員ヘテロサイクリルアルキル、低級アルキルチオアルキル、フェニルカルボニル、低級フェニルアルキルカルボニル、低級フェニルアルケニル、低級アルコキシアルキル、低級フェニルチオアルキル、低級フェニルオキシアルキル、低級フェニルアルキルチオアルキル、低級フェニルアルコキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アミノカルボニルアルキル、低級アルキルアミノカルボニル、N−フェニルアミノカルボニル、低級N−アルキル−N−フェニルアミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニルアルキル、低級アルキルアミノ、N−フェニルアミノ、低級N−フェニルアルキルアミノ、低級N−アルキル−N−フェナルキルアミノ、低級N−アルキル−N−フェニルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級N−フェニルアミノアルキル、低級N−フェナルキルアミノアルキル、低級N−アルキル−N−フェナルキルアミノアルキル、低級N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、フェニルオキシ、低級フェニルアルコキシ、低級フェニルチオ、低級フェナルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、N−フェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニルおよび低級N−アルキル−N−フェニルアミノスルホニル;
R1は、5または6員ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニルならびにフェニルよりなる群から選択され、R1は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。
【0021】
他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−2を阻害する化合物は下記の式(I)の化合物からなる:Aは、チエニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、インデニル、ベンゾチエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ベンゾインダゾリル、ベンゾピラノピラゾリル、フェニルおよびピリジルから選択される基であり、Aは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:ホルミル、メチルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、オキソ、シアノ、カルボキシル、メトキシ、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシプロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、フェニル、フェニルメチル、メトキシカルボニル、フェニルカルボニル、メトキシメチル、フェニルオキシメチル、アミノカルボニルメチル、カルボキシメチルおよびフェニルオキシ;
R1は、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル(請求項1においてこの置換基はヘテロアリールではない)、フリル、チアゾリル、ピリジルおよびフェニルから選択され、R1は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、メトキシメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシおよびメチルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。
【0022】
さらに他の態様において、Aはテトラゾリウムまたはピリジニウム以外である。さらに
他の態様において、R3がカルボキシアルキルである場合、Aはインダノン以外である。
式(I)に含まれる特に重要な具体的化合物群は、下記のものまたはその医薬的に許容できる塩類を含む:
1−{[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル}−L−プロリン;
ナトリウム1−{[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル}−L−プロリナート;および
メチル1−{[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル}−L−プロリナート。
【0023】
式(I)には、式(II)で表わされるきわめて重要なサブクラスの化合物またはその医薬的に許容できる塩が含まれる:
【0024】
【化2】
R1は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R1は、置換可能な位置で、独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、R3は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R4はヒドリドおよびフルオロから選択され;
R2およびR3のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり;
R3がヒドリドである場合、R2はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
R2がヒドリドである場合、R3はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外である。
【0025】
式(I)および(II)に含まれる特に重要な具体的化合物群は、下記のものまたはその医薬的に許容できる塩類を含む:
N,N−ジメチル−4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;および
N−エチル−4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−N−プロピオニルベンゼンスルホンアミド。
【0026】
式(I)のきわめて重要な他のサブクラスの化合物は、式(III)で表わされる化合物:
【0027】
【化3】
またはその医薬的に許容できる塩である:
R1は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R1は、置換可能な位置で、独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、R3は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R4はヒドリドおよびフルオロから選択され;
R2およびR3のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり;
R3がヒドリドである場合、R2はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
R2がヒドリドである場合、R3はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外である。
【0028】
式(III)に含まれる特に重要な化合物は、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドである。
【0029】
式(III)に含まれる特に重要な他の化合物は、N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドである。
【0030】
他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−2を阻害する化合物は式(I)の化合物:
【0031】
【化4】
またはその医薬的に許容できる塩を含む:
式中:
R2およびR3は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、R3は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R2およびR3のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり;
R3がヒドリドである場合、R2はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
R2がヒドリドである場合、R3はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって3〜7員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で1個以上のR5基により置換されていてもよく、R5基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
Xは、R2およびR3がヒドリドである場合に式(I)の化合物が選択的COX−2阻害薬となるいずれかのリガンドである。
【0032】
”ヒドリド”という用語は、単一水素原子(H)を表わす。このヒドリド基は、たとえば酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成してもよく、あるいは2個のヒドリド基が炭素原子に結合してメチレン(−CH2−)基を形成してもよい。
【0033】
”アルキル”という用語には、単独で、または”ハロアルキル”、”アルキルスルホニル”、”アルコキシアルキル”および”ヒドロキシアルキル”など他の用語内に用いる場合、1〜約20個の炭素原子、または好ましくは1〜約12個の炭素原子をもつ直鎖基または分枝鎖基が含まれる。より好ましくは、アルキル基は1〜約10個の炭素原子をもつ”低級アルキル”基である。最も好ましいのは、1〜約6個の炭素原子をもつ低級アルキル基である。そのような基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。
【0034】
”アルケニル”という用語には、2〜約20個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素二重結合をもつ、または好ましくは2〜約12個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素二重結合をもつ、直鎖基または分枝鎖基が含まれる。より好ましいアルケニル基は、2〜約6個の炭素原子をもつ”低級アルケニル”基である。”アルケニル”、”低級アルケニル”という用語には、”cis”および”trans”配向、または”E”および”Z”配向をもつ基が含まれる。そのようなアルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4−メチルブテニルが含まれる。
【0035】
”アルキニル”という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合をもち、かつ2〜約20個の炭素原子、または好ましくは2〜約12個の炭素原子をもつ、直鎖基または分枝鎖基を表わす。より好ましいアルキニル基は、2〜約10個の炭素原子をもつ”低級アルキニル”基である。最も好ましいのは、2〜約6個の炭素原子をもつ低級アルキニル基である。そのような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどが含まれる。
【0036】
”シクロアルキル”という用語には、3〜約12個の炭素原子をもつ飽和炭素環式基が含まれる。より好ましいシクロアルキル基は、3〜約8個の炭素原子をもつ”低級シクロアルキル”基である。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【0037】
”シクロアルケニル”という用語には、3〜約12個の炭素原子をもつ部分不飽和炭素環式基が含まれる。より好ましいシクロアルケニル基は、4〜約8個の炭素原子をもつ”低級シクロアルケニル”基である。そのような基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【0038】
”ハロ”という用語は、ハロゲン、たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。”ハロアルキル”という用語には、いずれか1個以上のアルキル炭素原子が前記に定義したハロで置換された基が含まれる。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が含まれる。たとえばモノハロアルキル基は、基内に1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを含むことができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、2個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合わせを含むことができる。”低級ハロアルキル”には、1〜6個の炭素原子をもつ基が含まれる。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。
【0039】
”ヒドロキシアルキル”という用語には、1〜約10個の炭素原子をもち、そのいずれが1個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖アルキル基が含まれる。より好ましいヒドロキシアルキル基は、1〜6個の炭素原子および1個以上のヒドロキシル基をもつ”低級ヒドロキシアルキル”基である。そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
【0040】
”アルコキシ”および”アルキルオキシ”という用語には、それぞれ炭素原子1〜約10個のアルキル部分をもつ直鎖または分枝鎖オキシ含有基が含まれる。より好ましいアルコキシ基は、1〜6個の炭素原子をもつ”低級アルコキシ”基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびt−ブトキシが含まれる。
【0041】
”アルコキシアルキル”という用語には、1個以上のアルコキシ基がアルキル基に結合して、すなわちモノアルコキシアルキル基およびジアルコキシアルキル基などを形成したアルキル基が含まれる。”アルコキシ”基がさらに1個以上のハロ原子、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモで置換されて、ハロアルコキシ基を形成してもよい。より好ましいハロアルコキシ基は、1〜6個の炭素原子および1個以上のハロ基をもつ”低級ハロアルコキシ”基である。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
【0042】
”アリール”という用語は、単独で、または組み合わせて、1、2または3個の環を含む芳香族炭素環系を意味する。それらの環は互いにペンダント式に結合していてもよく、または縮合していてもよい。”アリール”という用語には、芳香族基、たとえばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルが含まれる。アリール部分は、置換可能な位置で、独立して下記のものから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい:アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル。
【0043】
”ヘテロサイクリル(複素環式基)”という用語には、異種原子を含む飽和、部分不飽和および不飽和の環状基が含まれる。異種原子は、窒素、硫黄および酸素から選択できる。飽和ヘテロサイクリル基の例には下記のものが含まれる:1〜4個の窒素原子を含む飽和3〜6−員複素単環式基(たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど);1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6−員複素単環式基(たとえばモルホリニルなど);1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6−員複素単環式基(たとえばチアゾリジニルなど)。部分不飽和ヘテロサイクリル基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。ヘテロサイクリル基は、テトラゾリウム基およびピリジニウム基の場合のように五価の窒素を含むことができる。
【0044】
”ヘテロアリール”という用語には、不飽和ヘテロサイクリル基が含まれる。ヘテロアリール”基の例には下記のものが含まれる:1〜4個の窒素原子を含む不飽和3〜6−員複素単環式基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(たとえば4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリルなど)、テトラゾリル(たとえば1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリルなど)など;1〜5個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロサイクリル基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(たとえばテトラゾロ[1,5−b]ピリダジニルなど)など;酸素原子を含む不飽和3〜6−員複素単環式基、たとえばピラニル、フリルなど;硫黄原子を含む不飽和3〜6−員複素単環式基、たとえばチエニルなど;1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6−員複素単環式基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(たとえば1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリルなど)など;1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロサイクリル基(たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど);1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6−員複素単環式基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリル(たとえば1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリルなど)など;1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロサイクリル基(たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど)など。”ヘテロアリール”という用語には、ヘテロサイクリル基がアリール基と縮合した基も含まれる。そのような縮合二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが含まれる。それらの”ヘテロサイクリル”基は、1〜3個の置換基、たとえばアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノをもつことができる。
【0045】
”アルキルチオ”という用語には、炭素原子1〜約10個の直鎖または分枝鎖アルキル基が二価硫黄原子に結合したものを含む基が含まれる。より好ましいアルキルチオ基は、炭素原子1〜6個のアルキル基をもつ”低級アルキルチオ”基である。そのような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。
【0046】
”アルキルチオアルキル”という用語には、1〜約10個の炭素原子をもつアルキル基に二価硫黄原子により結合したアルキルチオ基を含む基が含まれる。より好ましいアルキルチオアルキル基は、炭素原子1〜6個のアルキル基をもつ”低級アルキルチオアルキル”基である。そのような低級アルキルチオアルキル基の例には、メチルチオメチルが含まれる。
【0047】
”アルキルスルフィニル”という用語には、炭素原子1〜10個の直鎖または分枝鎖アルキル基が二価−S(=O)−基に結合したものを含む基が含まれる。より好ましいアルキルスルフィニル基は、炭素原子1〜6個のアルキル基をもつ”低級アルキルスルフィニル”基である。そのような低級アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが含まれる。
【0048】
”スルホニル”という用語は、単独で用いる場合も、他の用語と連結してアルキルスルホニルのように用いる場合も、二価の基−SO2−を表わす。”アルキルスルホニル”には、アルキル基がスルホニル基に結合したものが含まれ、ここでアルキルは前記に定義したものである。より好ましいアルキルスルホニル基は、炭素原子1〜6個のアルキル基をもつ”低級アルキルスルホニル”基である。そのような低級アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが含まれる。”アルキルスルホニル”基は、さらに1個以上のハロ原子、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモで置換されて、ハロアルキルスルホニル基を形成してもよい。
【0049】
”スルファミル”、”アミノスルホニル”および”スルホンアミジル”という用語は、NH2O2S−を表わす。
”アシル”という用語は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基がにより得られる基を表わす。そのようなアシル基の例には、アルカノイルおよびアロイル基が含まれる。そのようなアルカノイル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ならびにコハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、マンデル酸、パントテン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から形成される基が含まれる。
【0050】
”アロイル”という用語には、下記に定義するカルボニル基をもつアリール基が含まれる。アロイルの例には、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチルなどが含まれる。このアロイル中のアリールは、p−ヒドロキシベンゾイルおよびサリチリルの場合のように、さらに置換されていてもよい。
【0051】
”カルボニル”という用語は、単独で用いる場合も、他の用語と共に”アルコキシカルボニル”のように用いる場合も、−(C=O)−を表わす。
”カルボキシ”または”カルボキシル”という用語は、単独で用いる場合も、他の用語と共に”カルボキシアルキル”のように用いる場合も、−CO2Hを表わす。”カルボキシアルキル”という用語には、カルボキシ基で置換されたアルキル基が含まれる。より好ましいのは前記に定義した低級アルキル基を含む”低級カルボキシアルキル”であり、これらはさらにアルキル基においてハロで置換されていてもよい。そのような低級カルボキシアルキル基の例には、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルが含まれる。
【0052】
”アルコキシカルボニル”という用語は、前記に定義したアルコキシ基が酸素原子によりカルボニル基に結合したものを含む基を意味する。より好ましいのは、炭素原子1〜6個のアルキル部分をもつ”低級アルコキシカルボニル”基である。そのような低級アルコキシカルボニル(エステル)基の例には、置換または非置換メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが含まれる。
【0053】
”アルキルカルボニル”、”アリールカルボニル”および”アラルキルカルボニル”という用語には、前記に定義したアルキル、ヒドロキシルアルキル、アリール、アリールアルキルおよびアリール−ヒドロキシルアルキル基がカルボニル基に結合した基が含まれる。そのような基の例には、置換または非置換メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニルおよびフェニル(ヒドロキシメチル)カルボニルが含まれる。
【0054】
”カルボキシアルキルカルボニル”という用語には、カルボキシ基で置換されたアルキルカルボニル基が含まれる。より好ましいのは、前記に定義した低級アルキル基を含む”低級カルボキシアルキルカルボニル”であり、これらはさらにアルキル基においてヒドロキシルで置換されていてもよい。そのような低級カルボキシアルキルカルボニル基の例には、カルボキシメチルカルボニル、カルボキシエチルカルボニル、カルボキシプロピルカルボニル、HO2C(CHOH)4C(O)−、HO2C(CHOH)2C(O)−、HO2C(CH2)(CHOH)C(O)−、およびHO2CCH2C(OH)(CO2H)C(O)−が含まれる。
【0055】
”カルボキシアルケニルカルボニル”という用語には、マレイン酸およびフマル酸の誘導体が含まれる。そのようなカルボキシアルケニルカルボニル基の例には、(Z)−カルボキシエテニルカルボニルおよび(E)−カルボキシエテニルカルボニルが含まれる。
【0056】
”アラルキル”という用語には、アリール置換アルキル基、たとえばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルが含まれる。アラルキル中のアリールは、さらにハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていてもよい。ベンジルとフェニルメチルという用語は互換性をもつ。
【0057】
”ヘテロサイクリルアルキル”という用語には、飽和および部分不飽和ヘテロサイクリルで置換されたアルキル基、たとえばピロリジニルメチル、ならびにヘテロアリールで置換されたアルキル基、たとえばピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチルおよびキノリルエチルが含まれる。ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、さらにハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていてもよい。
【0058】
”アリールオキシ”という用語には、酸素原子を介して他の基に結合したアリール基が含まれる。”アリールチオ”という用語には、硫黄原子に結合したアリール基が含まれる。
【0059】
”アラルコキシ”という用語には、酸素原子を介して他の基に結合したアラルキル基が含まれる。
”ヘテロサイクリルオキシ”という用語には、酸素原子を介して他の基に結合したヘテロサイクリル基が含まれる。
【0060】
”アラルコキシアルキル”という用語には、酸素原子によりアルキル基に結合したアラルコキシ基が含まれる。
”アラルキルチオ”という用語には、硫黄原子に結合したアラルキル基が含まれる。”アラルキルチオアルキル”という用語には、硫黄原子によりアルキル基に結合したアラルキルチオ基が含まれる。
【0061】
”アミノアルキル”という用語には、アミノ基で置換されたアルキル基が含まれる。より好ましいのは、”低級アミノアルキル”基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチルなどが含まれる。
【0062】
”アルキルアミノ”という用語は、1または2個のアルキル基で置換されたアミノ基を表わす。好ましいのは、炭素原子1〜6個のアルキル部分をもつ”低級アルキルアミノ”基である。適切な低級アルキルアミノは、モノ置換N−アルキルアミノまたはジ置換N,N−アルキルアミノ、たとえばN−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノなどであってよい。
【0063】
”アリールアミノ”という用語は、1または2個のアリール基で置換されたアミノ基、たとえばN−フェニルアミノを表わす。”アリールアミノ”基は、この基のアリール環部分においてさらに置換されていてもよい。
【0064】
”アラルキルアミノ”という用語には、1または2個のアラルキル基で置換されたアミノ基が含まれる。
”N−アリールアミノアルキル”および”N−アリール−N−アルキル−アミノアルキル”という用語は、それぞれ1個のアリール基で、または1個のアリール基と1個のアルキル基で置換されたアミノアルキル基を表わす。そのような基の例には、N−フェニルアミノメチルおよびN−フェニル−N−メチルアミノメチルが含まれる。
【0065】
”アミノカルボニル”という用語は、式−C(=O)NH2のアミド基を表わす。”アルキルアミノカルボニル”という用語は、アミノ窒素原子において1または2個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を表わす。好ましいのは”N−アルキルアミノカルボニル”基および”N,N−ジアルキルアミノカルボニル”基である。より好ましいのは、前記に定義した低級アルキル部分をもつ”低級N−アルキルアミノカルボニル”基および”低級N,N−ジアルキルアミノカルボニル”基である。”アルキルアミノアルキル”という用語には、1個以上のアルキル基がアミノアルキル基に結合した基が含まれる。
【0066】
”アリールオキシアルキル”という用語には、アリール基が二価酸素原子を介してアルキル基に結合した基が含まれる。
”アリールチオアルキル”という用語には、アリール基が二価硫黄原子を介してアルキル基に結合した基が含まれる。
【0067】
”モノサッカライド”という用語には、アロース、アルトロース、アラビノース、エリトロース、エリトルロース、フルクトース、D−フシトール、L−フシトール、フコサミン、フコース、ガラクトサミン、D−ガラクトサミニトール、ガラクトース、グルコサミン、グルコサミニトール、グルコース、グリセルアルデヒド、グリセロール、グリセロン、グロース、イドース、リキソース、マンノサミン、アノース、プシコース、キノボース、キノボサミン、ラムニトール、ラミノサミン、ラムノース、リボース、リブロース、ソルボース、タガトース、酒石酸、トレオース、キシロースおよびキシルロースの基が含まれる。さらに、”モノサッカライド”という用語には修飾された単糖類の基も含まれる。
【0068】
”ジサッカライド”および”ポリサッカライド”という用語には、アベクォース、アミセトース、アミロース、アピオース、アルカノース、アスカリロース、アスコルビン酸、ボイビノース、セロビオース、セロトリオース、カコトリオース、カルコース、クラジノース、コリトース、シマロース、2−デオキシリボース、2−デオキシグルコース、ジギノース、ジギタロース、ジギトキソース、エバロース、エベルニトロース、ゲンチアノース、ゲンチオビオース、ハマメロース、イヌリン、イソレボグルコセノン、イソマルトース、イソマルトトリオース、イソパノース、コージビオース、ラクトース、ラクトサミン、ラクトースジアミン、ラミナラビオース、レボグルコサン、レボグルコセノン、β−マルトース、マンニノトリオース、メレジトース、メリビオース、ムラミン酸、ミカロース、ミシノース、ノイラミン酸、ニゲロース、ノジリマイシン、ノビオース、オレアンドロース、パノース、パラトース、プランテオース、プリメベロース、ラフィノース、ロジノース、ルチノース、サルメントース、セドヘプツロース、セドヘプツロサン、ソラトリオース、ソホロース、スタキオース、ストレプトース、スクロース、α,α−トレハロース、トレハロサミン、ツラノース、チベロースおよびウンベリフェロンの基が含まれる。さらに”ジサッカライド”および”ポリサッカライド”という用語には、修飾された二糖類および多糖類の基が含まれる。
【0069】
”アミノ酸残基”という用語は、天然のアルファ−、ベータ−およびガンマ−アミノカルボン酸(それらのDおよびL光学異性体ならびにそのラセミ混合物も含む)、合成アミノ酸、ならびにこれらの天然および合成アミノ酸の誘導体のいずれをも意味する。アミノ酸残基は、アミノ酸のアミノ官能基または酸官能基のいずれかにより結合する。本発明に包含される天然アミノ酸には下記のものが含まれるが、これらに限定されない:アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、シクロヘキシルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリン、β−アラニンおよびγ−アミノ酪酸。本発明に包含されるアミノ酸誘導体には、下記のアミノ酸が含まれるが、これらに限定されない:保護および修飾されたカルボン酸(酸エステルおよびアミドを含む)を含むもの、保護されたアミンを含むもの、および置換フェニル環を含むもの(アルキル、アルコキシおよびハロ置換されたチロシンおよびフェニルアラニンが含まれるが、これらに限定されない)。
【0070】
本発明はさらに、療法有効量の式(I)の化合物を少なくとも1種類の医薬的に許容できるキャリヤー、佐剤または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明は、対象においてシクロオキシゲナーゼ−2仲介疾患を処置する方法であって、療法有効量の式(I)の化合物:
【0071】
【化5】
またはその医薬的に許容できる塩を含む組成物を対象に投与する工程を含む方法をも提供する:
式中:
Aは、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択される環置換基であり、Aは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R1は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R1は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、R3は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R2およびR3のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり;
R3がヒドリドである場合、R2はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
R2がヒドリドである場合、R3はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって3〜7員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で1個以上のR5基により置換されていてもよく、R5基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R4はヒドリドおよびフルオロから選択され;
Aがイソオキサゾールであり、R1がフェニルであり、かつR2とR3が一緒になってピロール環を形成している場合、R5はメチル以外である。
【0072】
本発明方法には予防処置も含まれる。好ましい本発明方法は、式(I)の化合物の非経口投与である。1態様においては、式(I)の化合物を静脈内投与する。他の態様においては、式(I)の化合物を筋肉内投与する。
【0073】
式(I)の化合物群には、その立体異性体も含まれる。本発明化合物は1個以上の不斉炭素原子をもつ可能性があり、したがって光学異性体の形およびそのラセミ混合物または非ラセミ混合物として存在する可能性がある。したがって、ある種の本発明化合物はラセミ混合物として存在する可能性があり、これらも本発明に包含される。光学異性体は、常法に従ったラセミ混合物の分割により、たとえば光学活性な酸または塩基で処理してジアステレオ異性体塩を形成することにより得られる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸である。次いで結晶化後にこれらの塩類から光学活性塩基を遊離させることにより、ジアステレオ異性体混合物を分離する。光学異性体を分離するための別法は、鏡像異性体の分離が最大になるように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムを用いるものである。利用できるさらに他の方法は、式(I)の化合物の前駆体のアミン官能基を光学的に純粋な活性形の酸または光学的に純粋なイソシアナートと反応させることにより、共有ジアステレオ異性体分子を合成するものである。あるいは、式Iの化合物の前駆体のカルボキシル官能基を光学的に純粋なアミン塩基と反応させることにより、ジアステレオマー誘導体を製造できる。合成したジアステレオ異性体を常法により、たとえばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華により分離し、次いで加水分解して、鏡像異性体として純粋な化合物を得ることができる。式Iの光学活性化合物は、光学活性な出発物質を用いることによっても得られる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形であってよい。
【0074】
式(I)の化合物群には、その医薬的に許容できる塩類も含まれる。”医薬的に許容できる塩”という用語には、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩の形成および付加塩の形成に一般的に用いられる塩類が含まれる。塩類が医薬的に許容できる限り、塩の性質は決定的ではない。式(I)の化合物の適切な医薬的に許容できる酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製できる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸群の有機酸から選択でき、その例は下記のものである:ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン(embonic,pamoic)酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸。式(I)の化合物の適切な医薬的に許容できる塩基付加塩には、金属塩および有機塩が含まれる。より好ましい金属塩には適切なアルカリ金属(Ia族)塩、アルカリ土類金属(IIa族)塩、および生理学的に許容できる他の金属塩が含まれる。そのような塩類は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から調製できる。好ましい有機塩は、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩類から調製でき、その一部にはトロメタミン、ジエチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインが含まれる。これらの塩類はすべて対応する式(I)の化合物から常法により、たとえば適宜な酸または塩基と式(I)の化合物との反応により調製できる。
【0075】
一般合成法
本発明のシクロオキシゲナーゼ−2阻害薬プロドラッグは、下記の経路I〜XVIIの方法に従って合成できる。これらにおいてR1〜R8置換基は、別途明記しない限り前記式(I)について定義したものである。
【0076】
【化6】
合成経路Iは、WO95/15316(本明細書に援用する)に記載されたシクロオキシゲナーゼ−2阻害化合物の製造を示す。工程1では、ケトン1を塩基、好ましくはNaOMeまたはNaH、およびエステルまたはエステル均等物で処理して、中間体ジケトン2(エノール形)を形成する。これをさらに精製せずに使用する。工程2では、ジケトン2を無水プロトン溶媒、たとえば無水エタノールまたは酢酸中で、置換ヒドラジンの塩酸塩または遊離塩基により還流下に処理して、ピラゾール類3と4の混合物を得る。再結晶またはクロマトグラフィーにより、3が通常は固体として得られる。USP5,401,765、5,434,178、4,146,721、5,051,518、5,134,142および4,914,121(これらを同様に本明細書に援用する)に記載の方法で、類似のピラゾール類を製造できる。
【0077】
【化7】
経路IIは、シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬ピラゾール8(Rcはヒドリドまたはアルキル)をケトン5からUSP5,486,534の記載に従って製造するための4工程法を示す。工程1では、ケトン5を塩基、たとえばリチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド(LDA)と反応させて、アニオンを形成する。工程2では、このアニオンをアセチル化剤と反応させて、ジケトン6を得る。工程3では、ジケトン6とヒドラジンまたは置換ヒドラジンの反応によりピラゾール7が得られる。工程4では、ピラゾール7を酸化剤、たとえばオキソン(Oxone、登録商標、ペルオキシ一硫酸カリウム)、3−クロロ過安息香酸(MCPBA)または過酸化水素で酸化して、目的とする3−(アルキルスルホニル)フェニル−ピラゾール8と5−(アルキルスルホニル)フェニル−ピラゾール異性体の混合物を得る。スルホンアミド9は、たとえばHuang法[Tet.Lett.,35,7201−04(1994)]により製造できる。
【0078】
あるいは、ジケトン6はケトン5から、塩基、たとえば水素化ナトリウムにより、溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で処理し、さらにニトリルと反応させてアミノケトンを形成することによって製造できる。このアミノケトンを酸で処理すると、ジケトン6が得られる。USP3,984,431(本明細書に援用する)に記載の方法で、類似のピラゾール類を製造できる。
【0079】
【化8】
シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬ジアリール/ヘテロアリールチオフェン(TはSであり、Rbはアルキルである)は、USP4,427,693、4,302,461、4,381,311、4,590,205および4,820,827、ならびにPCT公開WO95/00501およびWO94/15932(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。類似のピロール類(TはNである)、フラノン類およびフラン類(TはOである)を、PCT公開WO95/00501およびWO94/15932に記載の方法で製造できる。
【0080】
【化9】
シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬ジアリール/ヘテロアリールオキサゾールは、USP5,380,738、3,743,656、3,644,499および3,647,858、ならびにPCT公開WO95/00501およびWO94/27980(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。
【0081】
【化10】
シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬ジアリール/ヘテロアリールイソオキサゾールは、PCT出願US96/01868、PCT公開WO92/05162およびWO92/19604、ならびに欧州特許公報EP26928(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。スルホンアミド27は、水和イソオキサゾール26から2工程法で形成できる。最初に水和イソオキサゾール26を約0℃で2または3当量のクロロスルホン酸により処理して、対応するスルホニルクロリドを形成する。工程2では、こうして形成されたスルホニルクロリドを濃アンモニアで処理して、スルホンアミド誘導体27を得る。
【0082】
【化11】
経路VIは、シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬イミダゾール33の3工程製造を示す。
工程1では、置換ニトリル(RaCN)28と第一級フェニルアミン29を、アルキルアルミニウム試薬、たとえばトリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムクロリドの存在下で、不活性溶媒、たとえばトルエン、ベンゼンおよびキシレンの存在下に反応させて、アミジン30を得る。工程2で、アミジン30と2−ハロケトン(XはBrまたはClである)を、塩基、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、またはヒンダード第三級アミン、たとえばN,N’−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させると、4,5−ジヒドロイミダゾール31(Rbはアルキルである)が得られる。この反応に適した若干の溶媒は、イソプロパノール、アセトンおよびジメチルホルムアミドである。この反応は約20〜約90℃の温度で実施できる。工程3では、4,5−ジヒドロイミダゾール31を酸触媒、たとえば4−トルエンスルホン酸または鉱酸の存在下で脱水して、本発明の1,2−ジ置換イミダゾール32を得る。この脱水工程に適した溶媒は、たとえばトルエン、キシレンおよびベンゼンである。トリフルオロ酢酸を、この脱水工程の溶媒および触媒として使用できる。スルホンアミド33は、たとえばHuang法[Tet.Lett.,35,7201−04(1994)]により製造できる。
【0083】
場合により(たとえばRc=メチルまたはフェニルの場合)、中間体31は容易には単離できない。この反応は上記の条件下で進行して、目標イミダゾールが直接得られる。
同様にして、スルホニルフェニル部分が2位に結合し、Raが1位の窒素原子に結合したイミダゾール類を製造できる。ジアリール/ヘテロアリールイミダゾールは、USP4,822,805、ならびにPCT公開WO93/14082およびWO96/03388(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。
【0084】
【化12】
イミダゾール系シクロオキシゲナーゼ−2阻害化合物41は、経路VIIに概説した順序で合成できる。アルデヒド34を、触媒、たとえばヨウ化亜鉛(ZnI2)またはシアン化カリウム(KCN)の存在下で、シアン化トリアルキルシリル、たとえばシアン化トリメチルシリル(TMSCN)との反応により、保護されたシアノヒドリン35に変換できる。シアノヒドリン35と強塩基を反応させ、続いてベンズアルデヒド36で処理し、仕上げに際して酢酸と塩基両方による処理をこの順序で用いると、ベンゾイン37が得られる。この反応に適した強塩基の例は、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)およびリチウムヘキサメチルジシラザンである。ベンゾイン37を、適切な酸化剤、たとえば酸化ビスマスまたは二酸化マンガンとの反応により、あるいはジメチルスルホキシド(DMSO)および無水トリフルオロ酢酸を用いるスワーン(Swern)酸化により、ベンジル38に変換できる。ベンジル38は、シアノヒドリン35のアニオンと置換ハロゲン化安息香酸の反応により直接得ることができる。化合物37および38のいずれも、M.R.Grimmett,”イミダゾール化学における進歩”,Advances in Heterocyclic Chemistry,12,104(1970)に記載された当業者既知の化学的方法に従ってイミダゾール39に変換するための中間体として使用できる。38からイミダゾール39への変換は、酢酸中で酢酸アンモニウムおよび適宜なアルデヒド(RbCHO)との反応により実施される。ベンゾイン37は、ホルムアミドとの反応によりイミダゾール39に変換できる。さらに、ベンゾイン37を、まず適宜なアシル基(RbCO−)でアシル化し、次いで水酸化アンモニウムで処理することにより、イミダゾール類に変換できる。化合物36から始まる任意の時点で、たとえば酢酸中の過酸化水素、m−クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)およびペルオキシ一硫酸カリウム(OXONE、登録商標)を用いて、スルフィドからスルホンへの酸化(イミダゾール39の酸化を含む)を実施できることは当業者に自明であろう。スルホンアミド41は、たとえばHuang法[Tet.Lett.,35,7201−04(1994)]により製造できる。
【0085】
ジアリール/ヘテロアリールイミダゾールは、USP3,707,475、4,686,231、4,503,065、4,472,422、4,372,964、4,576,958、3,901,908、PCT出願US95/09505、欧州特許公報EP372,445、ならびにPCT公開WO95/00501(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。
【0086】
【化13】
ジアリール/ヘテロアリールシクロペンテン系シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬は、USP5,344,991およびPCT公開WO95/00501(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。
【0087】
【化14】
同様に合成経路IXは、2−ブロモ−ビフェニル中間体49(合成経路VIIIに記載のものと同様にして製造)および適宜な置換フェニルボロン酸から1,2−ジアリールベンゼン系シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬51を製造する方法を示す。スズキらが開発した方法[Synth.Commun.,11,513(1981)]と同様な結合方法を用いて、中間体49をトルエン/エタノール中、還流下に、Pd0触媒、たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、および2M炭酸ナトリウムの存在下でボロン酸と反応させると、対応する本発明の1,2−ジアリールベンゼン系抗炎症薬50が得られる。スルホンアミド51は、たとえばHuang法[Tet.Lett.,35,7201−04(1994)]により製造できる。そのようなテルフェニル化合物は、米国特許出願08/346,433(本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。
【0088】
【化15】
ジアリール/ヘテロアリールチアゾール系シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬は、USP4,051,250、4,632,930、欧州特許EP592,664、ならびにPCT公開WO96/03392およびWO95/00501(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。イソチアゾール類は、PCT公開WO95/00501に記載の方法で製造できる。
【0089】
ジアリール/ヘテロアリールピリジン系シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬は、USP5,169,857、4,011,328、4,533,666、PCT出願US96/01110およびPCT出願US96/01111(これらを本明細書に援用する)に記載の方法で製造できる。
【0090】
【化16】
合成経路XIは、アシル化スルホンアミド57の製造方法を示す。この方法は、非置換スルホンアミド56を、塩基および適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン(THF)の存在下に、適切なアシル化剤、たとえば酸無水物、酸塩化物、アシルイミダゾールまたは活性エステルで処理して、アシル化スルホンアミド57を得るものである。次いで生成物57をクロマトグラフィーまたは結晶化により単離することができる。
【0091】
【化17】
合成経路XIIは、57に対応する塩形の製造方法を示す。57を適切な強塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどで処理して、対応する塩形58を得る。添加する強塩基と反応しない限り、多様な溶媒を使用でき、エタノールおよびテトラヒドロフランなどの溶媒が好ましい。
【0092】
【化18】
合成経路XIIIは、置換スルホンアミド60の製造に用いる方法を示す。この工程は、適切なスルホニルクロリド59をアミンで処理して、置換スルホンアミド59を得るものである。アミンは第一級アミン(RbNH2)または第二級アミン(RbRcNH)のいずれであってもよい。この反応は一般に添加した塩基の存在下で実施される。この反応は過剰のアミンの存在下でも実施できる。アミン過剰の条件下では、そのアミンは求核試薬および塩基の両方として機能する。
【0093】
【化19】
合成経路XIVは、N−置換アシルスルホンアミド61の合成に用いる方法を示す。この方法は、アシル化スルホンアミドの塩58をハロゲン化アルキル(RcX)で処理して、対応するN−アルキル化アシルスルホンアミド61を製造するものである。この方法は、多様な溶媒中で多様な一連の求電子試薬を用いて実施できる。
【0094】
【化20】
合成経路XVは、特定のN−アシル化スルホンアミド57の合成に用いる方法を示す。この方法は、スルホンアミド56を第三級アミン塩基の存在下に過剰の酸無水物、酸塩化物またはカルバモイルクロリドで処理して、対応するビス(N−アシル化)スルホンアミド62を得るものである。次いでビス(N−アシル化)スルホンアミド62を2当量の強塩基、たとえば水酸化ナトリウムで処理すると、ナトリウム塩58が得られる。
【0095】
【化21】
合成経路XVIは、特定のN−アルキル化ピロールスルホンアミドの合成に用いる方法を示す。アルコール65を文献法(J.Org.Chem.,57,2195,1992)により合成する。このアルコール65を、適切な溶媒、たとえば塩化メチレンまたはDMSO中、たとえば塩化オキサリルで処理することにより酸化する。たとえばグリニャール試薬の付加により、アルコール67が得られる。クロロクロム酸ピリジニウムで酸化して、ケトン68を得る。p−トルエンスルホン酸の存在下で[(N−置換アミノ)スルホニル]ベンゼンアミンと縮合させると、置換ピロールスルホンアミド69が得られる。
【0096】
【化22】
合成経路XVIIは、アシル化イソオキサゾールスルホンアミド71の製造に用いる方法を示す。この工程は、非置換スルホンアミド70を適切なアシル化剤、たとえば酸無水物、酸塩化物、アシルイミダゾールまたは活性エステルで処理して、アシル化スルホンアミド71を得るものである。生成物71はクロマトグラフィーまたは結晶化により単離できる。
【0097】
【化23】
合成経路XVIIIは、N−置換スルホンアミド72の製造に用いる方法を示す。この方法は、非置換スルホンアミド56を、塩基および適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン(THF)の存在下で、アシル化剤、たとえば酸無水物、酸塩化物、アシルイミダゾールまたは活性エステルによりアシル化するものである。触媒、たとえばジメチルアミノピリジン(DMAP)を添加してもよい。アシル化スルホンアミド57を、適宜な塩基およびアルキル化剤、たとえばハロゲン化アルキルで処理することによりアルキル化できる。得られたN−アシル−N−アルキルスルホンアミド61を、適宜な塩基性条件下に、求核性塩基、たとえば水酸化物、チオールまたはアミンで処理すると、N−H−N−アルキルスルホンアミド72が得られる。生成物72はクロマトグラフィーまたは結晶化により単離できる。
【0098】
【化24】
合成経路XIXは、適切な塩基、たとえば水素化ナトリウムを用いて、アルキル化剤、たとえばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アラルキル、スルホン酸アルキルまたは環状スルホン酸アルキルにより、適宜な溶媒、たとえばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはテトラヒドロフラン(THF)中で、スルホンアミド56を直接アルキル化することを示す。適宜な条件およびアルキル化剤の当量数を選択することにより、N−モノアルキルまたはN,N−ジアルキル置換体を得ることができる。
【0099】
【化25】
合成経路XXは、アルデヒド、ヒドリド源、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、適宜な溶媒混合物(テトラヒドロフランおよび酢酸またはトリフルオロ酢酸を含有しうる)中でスルホンアミド56を還元アルキル化して、N−アルキルまたはN−アリールスルホンアミド72を形成することを示す。
【0100】
【化26】
経路XXIは、第一級または第二級スルホンアミド72(RbはHまたはアルキルを含有しなければならない)と適宜なカルバモイル化剤、たとえばN−アルキル−S−アルキルキサンテート、N−アルキル−カルバモイルクロリドまたはn−アルキルイソシアナートを、塩基、たとえばトリエチルアミン、および所望により触媒、たとえばジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下に、溶媒、たとえばジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルスルホキシド(DMSO)中で反応させて、N−スルホニルカルバメート73を得ることを示す。
【0101】
【化27】
経路XXIIは、スルホニルクロリド59と適宜置換されたヒドロキシルアミン(RbはHまたはアルキルを含有しなければならず、Rcは保護基またはHである)を、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に、溶媒、たとえばジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルスルホキシド(DMSO)中で反応させることにより変換して、置換N−ヒドロキシスルホンアミド74を得ることを示す。Rcが保護基、たとえばテトラヒドロピラン(THP)である場合、それは酸性条件下で、たとえば適宜な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中、アルコール類または水の存在下に、トルエンスルホン酸で処理することにより除去できる。
【0102】
以下の実施例は式(I)の化合物の製造方法の詳細な記述を含む。これらの詳細な記述は本発明の範囲に包含され、その一部を構成する前記の一般合成法を例示するものである。これらの詳細な記述は説明のために提示したにすぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。別途明記しない限り、部はすべて重量部であり、温度は摂氏である。すべての化合物がそれらに帰属する構造と一致するNMRスペクトルを示した。
【0103】
以下の略号を用いる:
HCl−塩酸
DMSO−ジメチルスルホキシド
DMSOd6−重水素化ジメチルスルホキシド
CDCl3−重水素化クロロホルム
MgSO4−硫酸マグネシウム
NaHCO3−炭酸水素ナトリウム
KHSO4−硫酸水素カリウム
DMF−ジメチルホルムアミド
NaOH−水酸化ナトリウム
BOC−t−ブトキシカルボニル
CD3OD−重水素化メタノール
EtOH−エタノール
LiOH−水酸化リチウム
CH2Cl2−塩化メチレン
h−時間
hr−時間
min−分
THF−テトラヒドロフラン
TLC−薄層クロマトグラフィー
Et3N−トリエチルアミン
DBU−1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DMAP−4−ジメチルアミノピリジン
mp−融点
calcd.for−計算値
found−実測値
exchangeable with D2O−D2Oと交換可能
実施例1
【0104】
【化28】
N−エチル−4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−N−プロピオニルベンゼンスルホンアミド
N−エチル−4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(5.0g)および無水プロピオン酸(20mL)を一緒に添加して50℃に加熱し、この時点で20μLの硫酸を添加した。次いで混合物の温度を80℃に高め、15分間撹拌した。次いで混合物を0.3℃/分の速度で50℃に冷却した。結晶化が起きない場合、結晶化がみられるまで混合物を冷却した。次いで混合物を50℃に30分間保持し、続いて0.3℃/分の速度で0℃に冷却した。混合物を0℃に約30分間保持し、濾過し、10mLのMTBEにより室温で洗浄し、約5分間、真空乾燥した。この洗浄操作を再度繰り返し、次いで生成物を室温で一夜、真空乾燥して、N−エチル−4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−N−プロピオニルベンゼンスルホンアミド(4.7g)を得た。
【0105】
実施例2
【0106】
【化29】
N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド(3.14g,0.01mol)および炭酸カリウム(5.53g,0.04mol)の、DMF(50mL)中における混合物を、室温で5時間撹拌した。次いで4−メチルベンジルクロリド(3.45g,0.022mol)を添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。次いで酢酸エチル(50mL)およびsat.水(100mL)を添加し、層を分離した。有機層をNaHCO3(50mL)、ブライン、1N HCl(25mL)および水(25mL,2回)で洗浄した。次いで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた生成物を沸騰エタノールから結晶化して、5.2gの生成物を白色固体として得た:mp,133.8−135.2℃。
【0107】
実施例3
【0108】
【化30】
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド
メチルN−(t−ブトキシカルボニル)−N−({4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}スルホニル)グリシナートの製造
セレコキシブ(celecoxib)(1.00g,2.62mmol)、DMAP(0.160g,1.31mmol)、二炭酸ジ−t−ブチル(1.72g,7.87mmol)およびトリエチルアミン(0.318g,3.14mmol)の、無水THF(10.0mL)中における混合物を、室温で1時間撹拌した。次いでブロモ酢酸メチル(1.00g,6.55mmol)およびK2CO3(0.724g,5.24mmol)を添加し、得られた混合物を室温で21.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注入し、酢酸エチル(100mL,2回)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた黄色のガラス体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,9:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、1.32g(収率91%)の生成物を白色粉末として得た:
【0109】
【化31】
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドの製造
メチルN−(t−ブトキシカルボニル)−N−{4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}スルホニル)グリシナート(1.18g,2.13mmol)の、50mLの無水メタノール(50mL)中における溶液に、NaBH4(0.8g,21.1mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。30分でさらにMeOH(50mL)を添加し、次いでNaBH4(3.6g,95.1mmol)を少量ずつ5.5時間かけて添加し、混合物を室温でさらに18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル(100mL)を添加した。次いで混合物を飽和NaHCO3(200mL)に注入し、層を分離した。次いで水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。得られた淡黄色のガラス体をTFA(100mL)に溶解し、混合物を室温に2時間放置した。TFAを真空下で除去し、残留する微量のTFAをCH2Cl2(数回)の添加および真空下での除去により除去すると、黄色の油が得られた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、0.365g(収率40%)の生成物を白色粉末として得た:
【0110】
【化32】
実施例4
【0111】
【化33】
N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド
メチルN−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−N−({4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}スルホニル)グリシナートの製造
セレコキシブ(0.500g,1.31mmol)、ブロモ酢酸メチル(0.501g,3.28mmol)およびK2CO3(0.362g,2.62mmol)の、無水DMF(5.0mL)中における混合物を、室温で21時間撹拌した。次いで混合物を飽和NaHCO3(200mL)に注入し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。次いで酢酸エチル溶液を飽和NaCl(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,98:2 塩化メチレン:メタノール)により精製して、0.350g(収率51%)の生成物を無色ガラス体として得た:
【0112】
【化34】
N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドの製造
実施例2Aで製造したメチルN−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−N−({4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}スルホニル)グリシナート(0.330g,0.628mmol)の、無水メタノール(50mL)中における溶液に、NaBH4(0.4g,10.6mmol)を添加し、混合物を室温に2時間放置した。次いでさらにNaBH4(0.4g,10.6mmol)を添加し、1時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水(100mL)に溶解し、NaClで飽和し、1N HClでpHを2に調整した。この溶液を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機溶液を飽和NaCl(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および真空濃縮して、0.285g(収率97%)の生成物を白色粉末として得た:
【0113】
【化35】
生物学的評価
エアパウチ炎症モデル
雄Lewisラット(175〜200g)を用いた。20mLの無菌空気を背側の肩甲骨内領域に皮下注入することにより空気洞を形成した。この空間を維持するために、3日毎にさらに10mLの空気をこの洞内へ注入した。最初の空気注入の7日後、食塩水に溶解した1%カラゲナン(Sigma)溶液2mLをこのパウチに直接注入して、炎症反応を起こさせた。滲出物の体積をコールターカウンターで測定した。ライト−ギムザ染色により細胞百分率を判定した。パウチ滲出物中のPGE2および6−ケト−PGF1αを特異的ELISA(Cayman Chemicals、ミシガン州アンアーバー)により測定した。結果を表1に示す。
【0114】
【表1】
本発明には、この併用療法の有効化合物を、1種類以上の医薬的に許容できる無毒性キャリヤーおよび/または希釈剤および/または佐剤(本明細書中では”キャリヤー”物質と総称する)、ならびに所望により他の有効成分を含む、一群の医薬組成物も包含される。本発明の有効化合物は、任意の適切な経路で、好ましくはその経路に合わせた医薬組成物の形で、かつ意図する処置に有効な用量で投与できる。有効化合物および組成物は、たとえば経口、静脈内(IV)、腹腔内、皮下、筋肉内(IM)または局所投与できる。
【0115】
経口投与のためには、医薬組成物はたとえば錠剤、硬もしくは軟カプセル剤、トローチ、調剤用散剤、懸濁液剤または液剤の形であってよい。医薬組成物は、好ましくは特定量の有効成分を含有する投与単位の形で調製される。そのような投与単位の例は錠剤またはカプセル剤である。
【0116】
有効成分を組成物として注射(IV、IM、皮下または噴射)により投与してもよい。その場合、適切なキャリヤーとしてたとえば食塩水、ブドウ糖または水を使用できる。必要であれば、適切な酸、塩基または緩衝剤で組成物のpHを調整できる。適切な増量剤、分散剤、湿潤剤または沈殿防止剤(マンニトールおよびPEG 400を含む)を組成物に含有させてもよい。適切な非経口組成物には、注射用バイアル内に無菌固体製剤として調合した配合物(凍結乾燥粉末を含む)も含まれる。注射前に水溶液を添加してこの配合物を溶解することができる。
【0117】
疾病状態を本発明の化合物および/または組成物により処置するための療法有効化合物の投与量および投与方式は、その対象の年齢、体重、性別および医学的状態、炎症または炎症関連障害の重症度、投与の経路および頻度、ならびに使用する個々の化合物を含めた、多様な要因に依存し、したがって広く変動する可能性がある。本発明のプロドラッグ組成物は、親化合物の場合と同様な用量を含有するであろう。本発明の医薬組成物は、約0.1〜1000mg、好ましくは約0.5〜250mg、最も好ましくは約1〜60mgの有効成分を含有することができる。約0.01〜100mg/kg体重、好ましくは約0.05〜20mg/kg体重、最も好ましくは約0.1〜10mg/kg体重の1日量が適切であろう。1日量を1日1〜4回で投与できる。
【0118】
皮膚症状の場合、本発明化合物の局所製剤を罹患領域に1日2〜4回適用するのが好ましいであろう。
眼、または他の外部組織、たとえば口および皮膚の障害については、たとえば全量0.075〜30%w/w、好ましくは0.2〜20%w/w、最も好ましくは0.4〜15%w/wの有効成分を含有する配合物を、局所用ゲル剤、噴霧剤、軟膏剤もしくはクリーム剤、または坐剤として投与するのが好ましい。軟膏剤中に配合する場合、有効成分をパラフィン系または水混和性の軟膏基剤と共に使用できる。あるいは、有効成分をクリーム剤中に水中油型クリーム基剤と共に配合してもよい。所望によりクリーム基剤の水相に、たとえば少なくとも30%w/wの多価アルコール、たとえばプロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびその混合物を含有させてもよい。局所配合物は、皮膚その他の罹患領域からの有効成分の吸収または透過を高める化合物を含有することが望ましい。そのような皮膚透過促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連の類似体が含まれる。本発明化合物を経皮用具により投与することもできる。レザバーおよび多孔質膜タイプまたは固体マトリックス形のパッチを用いて局所投与を行うのが好ましいであろう。いずれの場合も有効成分は、レザバーまたはマイクロカプセルから膜を通して、レシピエントの皮膚または粘膜と接触した有効薬剤透過性接着剤中へ連続的に送出される。有効薬剤が皮膚から吸収されると、制御された予定量の有効薬剤流がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤が膜としても機能できる。経皮パッチは、接着剤系を含む適切な溶剤系、たとえばアクリル樹脂エマルション、およびポリエステルパッチ中に化合物を含有してもよい。
【0119】
本発明の乳剤の油相は、既知の成分から既知の方法で構成できる。この相は乳化剤のみから構成されていてもよいが、少なくとも1種類の乳化剤と脂肪または油(または脂肪および油の両方)の混合物からなっていてもよい。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも好ましい。これらの乳化剤が安定剤と一緒に、または安定剤なしで、いわゆる乳化性ろうを構成し、このろうが油および脂肪と一緒にいわゆる乳化性軟膏基剤を構成し、これがクリーム製剤の油性分散相を形成する。本発明の配合物に用いるのに適した乳化剤および乳化安定剤には、特にトウィーン(Tween)60、スパン(Span)80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【0120】
医薬乳剤配合物に用いられる大部分の油中における有効化合物の溶解度はきわめて低いので、配合物に適した油および脂肪は、目的とする美観性の達成に基づいて選択される。たとえばクリーム剤は、好ましくはチューブその他の容器から漏れるのを避けるのに適度な粘稠度をもち、油っぽくなく、着色性がなく、かつ洗い落とせる製剤でなければならない。直鎖または分枝鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、たとえばジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸プロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2−エチルヘキシル、または分枝鎖エステルブレンドを使用できる。これらは、要求される特性に応じて単独で、または組み合わせて使用できる。あるいは、高融点脂質、たとえば軟質白色ワセリンおよび/または流動パラフィン、または他の鉱油を用いてもよい。
【0121】
眼への局所投与に適した配合物には点眼剤も含まれる。この場合、有効成分に適したキャリヤー、特に水性溶剤に、有効成分を溶解または懸濁する。抗炎症活性成分は、そのような配合物中に、好ましくは0.5〜20%、有利には0.5〜10%、特に約1.5%w/wの濃度で存在する。
【0122】
療法用としては、本発明組成物の有効化合物を通常は指示した投与経路に適する1種類以上の佐剤と組み合わせる。経口投与する場合、化合物を乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合し、次いで投与しやすくするために打錠またはカプセル封入する。そのようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中における有効化合物の分散物として得られる制御放出配合物を含有してもよい。非経口投与用配合物は、水性または非水性の等張無菌注射液剤または懸濁液剤の形であってもよい。これらの液剤および懸濁液剤は、経口投与用として前記に述べた1種類以上のキャリヤーまたは希釈剤を含む無菌の粉末または顆粒から調製できる。化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび/または各種緩衝液に溶解することができる。他の佐剤および投与様式も医薬の技術分野で十分にかつ広く知られている。
【0123】
本発明を特定の態様に関して記載したが、これらの態様の詳細事項を限定と解釈すべきない。
Claims (26)
- 式(I)の化合物:
[式中:
Aは、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択される環置換基であり、Aは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R1は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R1は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、R3は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R2およびR3のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり;
R3がヒドリドである場合、R2はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
R2がヒドリドである場合、R3はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって3〜7員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で1個以上のR5基により置換されていてもよく、R5基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R4はヒドリドおよびフルオロから選択され;
Aがイソオキサゾールであり、R1がフェニルであり、かつR2とR3が一緒になってピロール環を形成している場合、R5はメチル以外である]。 - 請求項1に記載の下記の化合物:
Aは、部分不飽和ヘテロサイクリル、5または6員ヘテロアリール、低級シクロアルケニルおよびフェニルよりなる群から選択され、Aは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:ホルミル、低級アルキルカルボニル、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、低級アルキルチオ、低級シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロサイクリル、低級シクロアルケニル、低級フェニルアルキル、5〜6員ヘテロサイクリルアルキル、低級アルキルチオアルキル、フェニルカルボニル、低級フェニルアルキルカルボニル、低級フェニルアルケニル、低級アルコキシアルキル、低級フェニルチオアルキル、低級フェニルオキシアルキル、低級フェニルアルキルチオアルキル、低級フェニルアルコキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アミノカルボニルアルキル、低級アルキルアミノカルボニル、N−フェニルアミノカルボニル、低級N−アルキル−N−フェニルアミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニルアルキル、低級アルキルアミノ、N−フェニルアミノ、低級N−フェニルアルキルアミノ、低級N−アルキル−N−フェナルキルアミノ、低級N−アルキル−N−フェニルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級N−フェニルアミノアルキル、低級N−フェナルキルアミノアルキル、低級N−アルキル−N−フェナルキルアミノアルキル、低級N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、フェニルオキシ、低級フェニルアルコキシ、低級フェニルチオ、低級フェナルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、N−フェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニルおよび低級N−アルキル−N−フェニルアミノスルホニル;
R1は、5または6員ヘテロアリールおよびヘテロサイクリル、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニルならびにフェニルよりなる群から選択され、R1は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。 - 請求項1に記載の下記の化合物:
Aは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾール、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インデニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラノピラゾリル、シクロブテニル、シクロペンテニル、ベンゾチエニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルよりなる群から選択され;
R1は、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チアゾリル、ピリジル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルよりなる群から選択され、R1は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、メトキシメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシおよびメチルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよい。 - 下記の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
N,N−ジメチル−4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−エチル−4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)−N−プロピオニルベンゼンスルホンアミド;
N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド;
1−{[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル}−L−プロリン;および
メチル1−{[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]スルホニル}−L−プロリナート。 - 化合物N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容できる塩。
- 化合物N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容できる塩。
- 金属塩よりなる群から選択される医薬的に許容できる塩である、請求項1に記載の化合物。
- 金属塩がアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩から選択される、請求項9に記載の化合物。
- アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩がナトリウム塩およびカリウム塩から選択される、請求項10に記載の化合物。
- 療法有効量の化合物を含み、該化合物が式(I)の化合物群:
[式中:
Aは、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択される環置換基であり、Aは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R1は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R1は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、R3は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R2およびR3のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり;
R3がヒドリドである場合、R2はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
R2がヒドリドである場合、R3はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって3〜7員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で1個以上のR5基により置換されていてもよく、R5基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R4はヒドリドおよびフルオロから選択され;
Aがイソオキサゾールであり、R1がフェニルであり、かつR2とR3が一緒になってピロール環を形成している場合、R5はメチル以外である]。 - 化合物がN−(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項12に記載の組成物。
- 化合物がN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項12に記載の組成物。
- 対象においてシクロオキシゲナーゼ−2仲介疾患を処置する方法であって、療法有効量の式(I)の化合物:
[式中:
Aは、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択される環置換基であり、Aは、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R1は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R1は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオよりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、R3は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R2およびR3のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり;
R3がヒドリドである場合、R2はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
R2がヒドリドである場合、R3はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって3〜7員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で1個以上のR5基により置換されていてもよく、R5基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R4はヒドリドおよびフルオロから選択され;
Aがイソオキサゾールであり、R1がフェニルであり、かつR2とR3が一緒になってピロール環を形成している場合、R5はメチル以外である]。 - シクロオキシゲナーゼ−2仲介疾患が炎症である、請求項15に記載の方法。
- シクロオキシゲナーゼ−2仲介疾患が炎症関連障害である、請求項15に記載の方法。
- 炎症関連障害が疼痛である、請求項17に記載の方法。
- 疼痛が癌関連である、請求項18に記載の方法。
- 疼痛が歯痛である、請求項18に記載の方法。
- 化合物を非経口投与する、請求項15に記載の方法。
- 化合物を静脈内投与する、請求項21に記載の方法。
- 化合物を筋肉内投与する、請求項21に記載の方法。
- 化合物がN−(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項15に記載の方法。
- 化合物がN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項15に記載の方法。
- 式(I)の化合物:
[式中:
R2およびR3は、独立してヒドリド、アルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、アルキルホスフェート、アシルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアラルキルおよびカルボキシアルキルよりなる群から選択され、R3は、置換可能な位置で、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択される1個以上の基により置換されていてもよく:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
R2およびR3のうち少なくとも一方はヒドリド以外であり;
R3がヒドリドである場合、R2はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
R2がヒドリドである場合、R3はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルキルカルボニル以外であり;
あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素と一緒になって3〜7員の飽和、部分不飽和または不飽和複素環式環を形成し、置換可能な位置で1個以上のR5基により置換されていてもよく、R5基は、それぞれの場合独立して下記よりなる群から選択され:アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルホスフェート、ホスフェート、オキソ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニル;
Xは、R2およびR3がヒドリドである場合に式(I)の化合物が選択的COX−2阻害薬となるいずれかのリガンドである]。
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