CZ20031644A3

CZ20031644A3 - Alkylace zesítěných polymerů obsahujících N-nebo aminové nebo amonné skupiny

Info

Publication number: CZ20031644A3
Application number: CZ20031644A
Authority: CZ
Inventors: Michael Stanek; Erich Steinwender
Original assignee: Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2000-12-13
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2003-10-15
Also published as: JP4330339B2; US7148319B2; CN1271096C; HUP0302545A2; US20040028803A1; ATA20712000A; WO2002048209A1; JP2004515615A; ES2243398T3; CZ297744B6; CN1481396A; AU1912302A; EP1353963A1; DE50106554D1; HUP0302545A3; AU2002219123B2; AT409630B; EP1353963B1

Description

ALKYLACE ZESÍTĚNÝCH POLYMERŮ OBSAHUJÍCÍCH N-NEBO AMINOVÉ NEBO AMONNÉ SKUPINY

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu efektivní alkylace polymerů obsahujících N nebo aminové nebo amoniové skupiny, které se používají například v medicíně ke snížení hladiny cholesterolu prostřednictvím žlučových kyselin nebo solí žlučových kyselin.

Pojem alkylace je velmi obsáhlý a z definice zahrnuje přidání alkylové skupiny k molekule. V chemickém průmyslu hrají alkylační reakce stěžejní úlohu - konkrétně mají zvláště důležitou úlohu ve farmaceutické chemii na jedné straně, protože musí být, vzhledem k velmi vysoké ceně produktu, zaručena vysoká efektivita reakce, a na druhé straně se musí vedlejší produkty' vytvářené během reakce udržovat na tak nízké hladině, jak je to jen možné, vzhledem k nákladným krokům purifikace. _____:-Alkylace gelů a polymerů je zvláště důležitá, protože se zde neuplatňuje pouze reakční kinetika popsaná v literatuře, jako u homogenních roztoků, ale alkylace . je také ve zvýšené míře ovlivněna podmínkami řízenými difúzí.

Dosavadní stav techniky

V dosud zveřejněných způsobech podle dosavadního stavu

2786101 (2786101_CZ.doc). 23.7.2003 ·' ·· · · techniky (např. WO 98/43653; WO 99/33452; EP 0 909 768;

WO 99/34786; WO 98/29107; WO· 00/32656 atd.) pro alkylaci příčně vázaných (zesítěných) polymerů obsahujících N nebo aminové, amonné nebo spirobicyklické amonné skupiny, jako například pro alkylaci například polyalkylaminhydrochloridu zesítěného s epichlorhydrinem, přičemž během reakce se vytvoří -nezanedbatelná množství vedlejších produktů' obsahujících halogeny, jako je například chlordekan a/nebo chlorquat, a při použiti methanolu jako 'rozpouštědla v kombinaci s vodným roztokem hydroxidu sodného ve čtyřech ekvivalentních množstvích se vytvoří vedlejší, produkty, jako je methoxydekan a/nebo methoxyquat atd. Další nevýhodou dosavadních běžných postupů alkylace jsou nedostatečné výtěžky alkylace a velmi dlouhé reakční časy. Navíc je v zápětí nutné odstranit z polymerů nebo gelů nezanedbatelnou část těkavých organických nečistot postupným několikerým promytím alkoholem/NaCl nebo alkoholem.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu bylo tedy nalézt způsob alkylace pro zesltěné gely_jifibo_polymery—©b-s-a-huj-í-cí—N—nebo^- aminové, amonné nebo. spirobicyklické amonné skupiny, který by zajistil krátké reakční. časy, vysoké výtěžky alkylace a co nejnižší tvorbu vedlejších produktů.

Neočekávaně bylo tohoto cíle možné dosáhnout prostřednictvím způsobu alkylace, který obsahuje nejen, optimální alkylační podmínky během rekce, ale také přípravu gelu, který se má alkylovat.

Vynález se ·tedy týká způsobu alkylace zesítěných

2786101 (2786101_CZ.doc) 23.7.2003

polymerů . obsahujících N nebo aminové, amonné. nebo spirobicyklické amonné skupiny, který se vyznačuje tím, že zahrnuje popřípadě deprotonaci zgelovatělých polymerů získaných polymerací a vytvářením příčných vazeb

a) ve vodě, organickém rozpouštědle nebo ve směsi organického rozpouštědla a vody přidáním báze

b) případně promývání polymerů jednou nebo vícekrát vodou, organickým rozpouštědlem nebo směsí organického rozpouštědla a vody, dále ·

c) přidání jednoho nebo více alkylátorů při atmosférickém nebo zvýšeném tlaku při teplotě. mezi 5 a 160.°C do gelové suspenze zamíchané ve vodě, organickém rozpouštědle nebo ve směsi organického rozpouštědla a vody a po krátkém zamíchání přidání báze a

d) následné provedení reprotonace prostřednictvím anorganické kyseliny, pokud se to hodí, po jednom nebo více krocích .promývání, čímž se získají odpovídajícím způsobem alkylované zesítěné polymery obsahující N nebo aminové, amonné . . nebo spirobicyklické amonné skupiny.

Ve způsobu podle tohoto vynálezu se alkylují zesítěné polymery_obs_a.hugi_ci_N-nebo-aminové-,—:—amonné-^ebospirobicyklické amonné skupiny.

Tyto polymery jsou polymery, které jsou popsány, například ve WO 00/32656, -WO 00/38664, WO 99/33452, WO 99/22721, WO 98/43653,. US 5 624 963 a US 5 496 545.

Polymery vhodné pro způsob alkylace podle tohoto vynálezu jsou konkrétně kationtové polymery. Kationtové polymery zahrnují kromě jiných ty polymery, které obsahují amino N atom, jako jsou například primární, sekundární nebo

2786101 (2786101_CZ.doc) 23.7.2003

- ·ξ\' . 4 ” · · · · · ···· »··· $ ♦· · ·· ·* terciární aminové skupiny nebo jejich soli, kvartérní amonné skupiny a/nebo spirobicyklické amonné - skupiny. Další katioritové skupiny zahrnují amidinové, guanidinové a iminové skupiny atd. Kationový polymer se pozná tak, že má při fyziologickém pH pozitivní náboj.

Příklady vhodných kationových polymerů zahrnují polyvinylaminy, polyalkylaminy, polydialkylaminy, polyvinylimidazoly, polydialkylalkylaminy, polyethyleniminy atd., a také polymery obsahující opakující se skupiny uvedené například ve WO 00/32626, str. 7f.; WO 98/43653, str. 4f.; US 5 496 545, sloupec 2 až 4; US 5 624 963; WO 98/29107 atd.

Používané polymery jsou dále zesítěné.. Vytváření příčných vazeb se může v tomto případě provádět i během polymerace, nebo jinak také následně po polymeraci. Vhodná zesítěná činidla zahrnují činidla k zesítění známá z výše uvedených odkazů. Jejich příklady jsou epichlorhydrin, sukcinyldichlorid, ethylendiamin, toluen diisokyanáty, diakryláty·, dimethakryláty, methylenbisakrylamidy, dichlórethan, dichlorpropan atd.

Polymery používané ve způsobu podle tohoto vynálezu mají dále záporně nabité párové ionty. Tyto párové ionty mohou být organické nebo anorganické ionty nebo jejich kombinace. Vhodné párové ionty.mimoto zahrnují párové ionty ve výše citovaném dosavadním stavu techniky.

anorganických iontů jsou halogenidy, fosforečnany, fosforitany, sírany, hydrogensírany, uvedené Příklady vhodných konkrétně chlorid, hydrogenuhličitaný, uhličitany, hydroxidy, dusičnany, persulfáty, siřičitany a sulfidy, vhodných organických iontů jsou acetáty,

Příklady askorbáty,

2786101 (2786101_CZ.doc) 23.7.2003

benzoáty, laktáty, fumaráty, maleáty, pyruváty, citráty, dihydrogencitráty, hydrogencitráty, propionáty, butyráty, oxaláty, sukcináty, tintráty, choláty atd.

Polymery se. připravují jako v dosavadním stavu techniky, jak je popsáno například ve WO 99/33452, WO 99/22721, WO 98/43653, US 5 624 963 a US 5 496 545.

Po době polymerace, zesíťování a gelovatění se potom provede alkylace podle tohoto vynálezu polymerů obsažených ve formě gelu. Gel, který se má alkylovat, se případně předem dále rozmělní nebo rozřeže.

Před alkyiační reakcí se také případně rozřezaný surový gel promyje směsí vody a báze, směsí organického rozpouštědla a báze nebo směsí organických rozpouštědel, vody a báze tak, že gel je ve zcela nebo částečně deprotonované formě. Kde je to vhodné, může se deprotonace vynechat a případný rozřezaný surový gel se potom promyje pouze ve vodě, organickém rozpouštědle nebo směsi organického rozpouštědla a vody. Výhodně se však polymer deprotonuje.

Krok a) se zde provádí při teplotě 1 °C až .100 °C, výhodně 5 až 90 °C, zvláště výhodně při 10 až 40 °C, použitím vody, výhodně použitím zcela deionizované vody, nebo rozpouštědlem, nebo směsí, a bází vhodnou pro deprotonaci. Vhodnými rozpouštědly jsou Ci-Ci₀-alkoholy, formamid, dimethylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF)', acetonitril, dimethylsulfoxid (DMSO) a hexamethylfosforamid (HMPA). Avšak použít je možno i jejich směsi nebo směsi s vodou. Výhodně se však používá Ci-Cio^-alkohol.

2786101 (2786101_CZ.doc) 23.7.2003 • · · • · · • ····. 4 · «••4 'Λ . Alkoholy mo_;hou být v tomto případě lineární nebo rozvětvené, jako je například methanol, ethanol, isopropanol, butanol.

Jako rozpouštědlo se zvláště výhodně používá Ci-Cgalkohol, konkrétně methanol, ethanol a isopropanol.

Vhodné báze jsou hydroxidy, jako je například NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, NH4OH, uhličitany, jako je například Na₂CO₃, K2CO3 atd. Výhodně se používají NaOH, KOH nebo NH₄OH.

Množství báze, které se má použít, se značně mění mezi jednotlivými gely a závisí na množství párových iontů.

Na mol párových iontů se zde přidá 0,1 až 5 molů báze, výhodně 0,5 až 3 molů a zvláště výhodně 0,7 až 2 moly báze. V případě potřeby je možné použít i větší množství báze.

Dalším promýváním deprotonovaného gelu (krok b) organickým rozpouštědlem, směsí rozpouštědla nebo směsmi vody a organického rozpouštědla.při teplotě od 1 do. 100 °C se může obsah solí v gelu ' výrazně snížit. Pro další promývání se . výhodně goouž-í-vá—ro-z-pou-šťědio—použité v kroku a). Krok b) se může případně . vynechat, jinak se depro.tonovaný gel promývá jednou až osmkrát. Výhodně se gel promývá jednou až třikrát. Pokud je to vhodné, kroky a) a b) lze zcela vynechat.

. Do gelové suspenze míchané ve vodě nebo rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel se potom přidají alkylátory. (krok c)

Alkylátory se chápou ve smyslu reaktantů, které, když

2786101 (2786101_CZ.doc) 23.7.2003

·· se nechají zreagovat se zesítěným polymerem, způsobí, že se alkylová skupina nebo její derivát, jako je například substituovaná alkylová skupina atd., kovalentně naváže na jeden nebo více N atomů v polymeru.

Vhodným alkylátory jsou v tomto případě sloučeniny obecného vzorce RX, které obsahují alkylovou skupinu nebo derivát alkylu s 1 až 24 C atomy (R) , která se naváže na odcházející skupinu (X), jak je již známo zvýše citovaného dosavadního stavu techniky.

R je odpovídajícím způsobem lineární, rozvětvený, nebo cyklický alkylový zbytek s 1 až 24 C atomy, výhodně se 4 až 20 C atomy, nebo derivát alkylu, jako je například Ci-C₂₀-, výhodně C4-C₂₀-hydroxyalkylová skupina, C7-C₂₀-aralkylová skupina, C1-C20-, výhodně C₄-C₂o-alkylamonná skupina, nebo CiC20^-/ výhodně C₄-C₂o-alkylamidová skupina.

X je elektrofilní odcházející skupina, například ze skupiny skládající se z halogenidů, jako je například chlorid, bromid, fluorid, jodid nebo například odcházející skupina jako je epoxyskupina, tosylát, mesylát nebo triflát. Alkylátor může vJcomto—případě—obsahovat—j^ednu nebo více odcházejících skupin. ;

Příklady upřednostňovaných alkylátorů jsou C₁-C₂₄-alkyl halogenidy, jako je například n-butylhalogenid, nhexylhalogenid, n-decylhalogenid, n-dodecylhalogenid, ntetradecylhalogenid, n-oktadecylhalogeníd atd., Ci-C₂₄dihalogenalkany, jako je například 1,10-dihalogendekan atd., C₁-C₂4-hydroxyalkylhalogenidy, jako je například 11-halogen1-undekanol atd., Ci-C2₄-aralkylhalogenidy, jako je například benzylhalogenid, substituované benzylhalogenidy atd., Ci-C₂₄2786101 (2786101 _CZ.doc) 23.7.2003

alkylepoxyamonné soli,.	jako	jsou například
glycidylpropyltrimethylamonné	soli	atd.,	C1-C24
epoxyalkylamidy, , jako	je	například	N- (2,3-
epoxypropan)butyramid, N-(2,3	-epoxypropan)hexanamid	atd.,
Gi-C24-alkylhalogenid amonné soli, jako	je například	sůl (4-
halogenbutyl)trimethylamonná,		sůl	(6-
halogenhexyl)trimethylamonná,		sůl	(8-
halogenoktyl). trimethylamonná,		sůl	(10-
halogendecyl)trimethylamonná,		sůl	(12-
halogendodecyl)trimethylamonná	atd.

Upřednostňované alkylátory jsou bromdekan a bromid 6bromhexyltrimethylamonný.

V al.kylační reakci se mohou_: v tomto případě přidat jeden nebo více alkylátorů.

Alkylátory se používají, ve způsobu podle tohoto vynálezu v závislosti na požadovaném stupni alkylace. Syntéza colesevelam hydrochloridu by měla dát například polymerní' strukturu, ve které je přibližně 12 % aminů z polyalkylaminové struktury zesítěné, přibližně 40 % aminů z polyalkylaminové s±rukturv—vl-a-sbni—decyiové—skupiny á přibližně 34 % aminů z polyalkylaminové struktury vlastní trimethylamonnohexylové skupiny a také přibližně 14 % aminů z polyalylaminové struktury zůstává jako primární aminy (Polymer Preprints 2000, 41(1), 735-736). Určení, různých stupňů alkylace se může určit velmi jednoduše srovnáním s vybranými referenčními látkami analýzou C/N poměru a počtu volných aminů (titrovatelných aminů). Například pro syntézu colesevelamhydrochloridu podle dosavadního stavu techniky se pro standardní dávku 187,5 g vlhkého surového gelu používá 0,16 (± 4 %) molu monoquatu a 0,15 (± 4 %) molu bromdekanu,

2786101 (2786101_CZ.doc) 23.7.2003

ve způsobu podle tohoto vynálezu se může například množství alkylátorů. snížit ve většině případů na - .0, 1536 molu monoquatu a 0,1326 molu bromdekanu, což odpovídá snížení o 15 % bromdekanu a 8 % monoquatu. Asymetrická modifikace alkylátorů spočívá ve skutečnosti, že každý alkylátor způsobuje různé, alkylační výtěžky.

Přidání alkylátorů se provede při teplotě 5 až 160 °C a nemusí se odehrát pouze za atmosférického tlaku, ale také při zvýšeném tlaku. Když se použije zvýšený tlak,, tak se přetlak nastaví na 0,1 - 20 bar (10. - 2000 kPa), výhodné 0,1-5 bar (10 - 500 kPa) a nejvýhodněji 0,1 - 2 bar (10 - 200 kPa).

Před nebo například po přidání se gel suspendovaný v rozpouštědle může zahrát na 25 až 160 °C, výhodně na 35 až 120 °C, a zvláště výhodně na. bod varu daného rozpouštědla, což závisí na rozpouštědle.

Po přidání alkylátorů (alkylátorů) se reakční směs dále důkladně promíchá, doba míchání je 1 až 60.minut, výhodně 5 až 50 minut a zvláště výhodně 10 až 40 minut. Pokud se tak požaduje, mohou . se použít_i—delší doby—mícbaňíj ale

neposkytuj í	žádnou	další výhodu.
Potom báze.	začne	spojité nebo kvazikontínuální přidávání
Vhodná	báze	k tomu je v závislosti na použitém
rozpouštědle	NaOH,'	KOH, NH₄OH, LiOH, Ca (OH) ₂, Ba (OH) ₂, NaH a

NaNH₂. Výhodně se používá NaOH.

Báze se nejlépe přidá tak, že během celé doby reakce

2786101 (2786101 _CZ.doc) 23.7.2003

- 10- 0 • 00» ··»

0« '0000 '00 0 0 0

0 ' 0 ·0· »'00' 0 00 4

0 0> 0 0 0* zůstává pH konstantní. V závislosti na' pH elektrody a kalibraci . elektrody se mohou, hodnoty- lišit - optimální rozsah pH je tedy určen od 8 do 13,5, výhodně 10,5 až 11,5. Jakmile se podle kinetiky určí optimální množství báze, je potom možné podle výpočtů pomocí funkce, exponenciální ekvalizace provést také přidání báze kvazikontinuálně v několika částech (nejméně 6, výhodně nejméně 16, zvláště výhodně více než 16 částech), ale v různých časových intervalech. . Podobně jako u ekvalizační funkce se může spojité přidání báze provést polygonálně.

Příliš vysoké pH obsahu báze vede v případě použití alkoholu jako rozpouštědla na jedné straně ke zvýšené tvorbě alkoxy nečistot, jako jsou například methoxydekan, ethoxydekan, bromid (6-methoxyhexyl) trimethylamonný atd.; příliš nízké pH obsahu báze snižuje rychlost reakce a zvyšuje tvorbu například Cl-alkanových nečistot.

Tedy například při alkylaci zesítěných polymerů, které obsahují hydrochloridové ionty, jako je například polydialkyiaminhydrochlorid nebo polyalkylaminhydrochlorid, při použití alkylátoru, kde X=bromid, vede pouze spojité přidání například NaOH odpovídá j ící_kinetice-nebo odpovídající tvorbě kyseliny bromovodíkové vedle stále přítomných amin hydrochloridových iontů k nulové tvorbě kyseliny chlorovodíkové nebo soli . NaCl zůstávající v gelu, která potom reaguje s alkylátory a dává nežádoucí Clalkanové sloučeniny. Cl-alkanové sloučeniny a alkoxyalkanové sloučeniny se musí z gelu po proběhnutí reakce odstranit několikerým promýváním, například alkoholem nebo roztoky alkoholu a NaCl.

Podle tohoto vynálezu se může ve srovnání s dosavadním

2786101 (2786101_CZ.doc) 23.7.2003 ···· < · stavem techniky jeden nebo více kroků promývání vzhledem ke kontaminačnímu profilu, který je až o 70 % nižší, vynechat.

Alkylační reakce je dokončena, když nejméně 95 až 99 % alkylátorů zreagovalo, což nastává podle tohoto vynálezu o 30 až 50 % rychleji ve srovnání s dosavadním stavem techniky.

Po skončení reakce se v kroku d) gel· reprotonuje ve vodě, organickém rozpouštědle nebo ve směsi organického rozpouštědla a vody přidáním kyseliny

Vhodná organická rozpouštědla jsou v tomto případě lineární, rozvětvené nebo cyklické Ci-Ci₀-alkoholy s 1 až 3 OH skupinami, jako jsou například methanol, . ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, sek-butanol, hexanol, ethylhexanol, cyklopentanol, cyklohexanol, cyklooktanol, cyklohexandiol, glykol, glycerol atd., a také ^zketony, jako jsou například aceton, ethyl(methyl)keton, methyl(isopropyl)keton, methyl(isobutyl)keton, diisopropylketon, cyklohexanon atd., nitrily, jako jsou například acetonitril atd. a ethery, jako jsou například tetra hydrof uran, methyl (terc-buty-lXe-ther-,-d im e t h o x y e t h a n atd.

Upřednostňují se Ci-C₄-alkoholy, a zvláště výhodně se používá methanol.

Organickými rozpouštědly se rozumí také směsi výše zmíněných rozpouštědel.

Vhodné kyseliny pro reprotonaci jsou všechny minerální kyseliny a organické kyseliny, které vedou ke vzniku již

2786101 (27861O1_CZ.doc) 23.7.2003

-·· · ·4 ···· 9 9 9 99 9 • · · » · ’ 9 9 ' 9 9 ·

zmíněných párových iontů.

.Těmi jsou například HC1, HBr, H2SO4, H3PO4, HNO3 atd. a kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina citrónová, kyselina pyrohroznová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina propionová, kyselina vinná atd.

Gel se v tomto případě nejdříve zamíchá ve vodě, organickém rozpouštědle nebo směsi různých organických rozpouštědel nebo ve směsi rozpouštědla a vody. Doba míchání je v tomto případě několik- minut až několik hodin., výhodně 1 až . 60 minut, zvláště výhodně 5 - až 30 minut. Pokud se požaduje, jsou možné i delší' doby míchání. Teplota je 1 až 100 °C, výhodně 5 až 90 °C a zvláště výhodně 10 až 40 °C.

Směs se potom zpracuje s množstvím kyseliny, které vede k celkové nebo částečné reprotonaci aminů v polymeru.

. V případě potřeby se však může reprotonace alkylovaného gelu provést také na konci jednoho nebo více promývání alkoholem a/nebo alkoholem a solí, například NaCl, - a/nebo promývání vodou a/nebo vodou a solí, jako je_na.O-řrk-íad—NaCl·^—

V případě použití alkylátorů, které nesou kvartérní amonné skupiny, jako je například bromid (6-bromhexyl) trimethylamonný, se ve srovnání s dosavadním stavem techniky může_: velká část odpovídá j ících bromidových iontů provést promývání chloridovými ionty vodou' a NaCl, jelikož celkové množství různých solí je vzhledem k eliminaci hydrochloridových iontů před začátkem reakce alkylace nižší.

Po reprotonaci a v případě bromid/chloridové výměny se

2786101 (2786101 _CZ.doc) 23.7.2003

9· * ·Φ '· · · · · • · · · · « ···· Φ · *

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ·

Φ Φ Φ *

Φ φ·Φ • Φ ' Φ · Φ _ · >Φ ΦΦΦ může přebytek NaCl v gelu eliminovat opakovaným promýváním vodou. Vlhký gel se potom podle dosavadního stavu techniky vysuší.

Pomocí způsobu podle tohoto vynálezu je možné alkylovat zesítšné gely nebo polymery obsahující N nebo aminové, amonné nebo spirobicyklické amonné skupiny extrémně efektivním způsobem, s krátkými reakčními časy, vysokými alkylačními výtěžky a tvorbou vedlejších produktů, která je tak nízká, jak je to jen možné zaručit.

Způsob podle tohoto vynálezu se výhodně používá pro 'alkylaci zesítěných hydrochloridů polyalkylaminových a polydialkylaminových s funkčními skupinami obsahujícími N nebo aminové, amonné nebo spirobicyklické amonné skupiny.

Výhody způsobu podle tohoto, vynálezu spočívají v tomto případě zvláště ve výrazně menší tvorbě nečistot, jako jsou chlordekan, methoxydekan, chlorquat a. methoxyquat a ve významně sníženém množství (až 15 % menší spotřebě) množství alkylátoru, které je třeba .použít. Navíc je ' ve srovnání s dosavadním stavem techniky výsledkem nižší tvorba nečistot a méně nezbytných kroků promývání-.--~

Další výhodou je vzhledem ke snížení reakčního času o 30 - 50 % (z přibližně 20 h nebo 26 h v dosavadním stavu

- — techniky na 10 - 13 h) vyšší výrobní kapacita.

2786101 (2786101_CZ.doc) 23.7.2003

..ř '<

• · • ···*{*

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1:

Příprava polyalyklamin-hydrochloridu s epichlorhydrinem, alkylace a promývání:

zesítěného

Zesíťování:

1500 g (8,02 mol) 50% vodného roztoku polyalkylaminhydrochloridu se vpravilo Schmizo o objemu 4,5 1 a rozředilo se 2037 g zcela deionizované vody za míchání a probublávání dusíkem. Směs se potom vpravila na pH mezi . 10,0 a 10,4 při teplotě 10 °C použitím 393 g (4,92 mol) 50% roztoku hydroxidu sodného. Roztok se 60 minut míchal a během toho se ochladil na vnitřní teplotu 5 °C. Reakční směs se zpracovala 44,53 g (0,48 mol) epichlorhydrin míchala 30 minut při .5 °C a poté se vlila do plastové nádobky, aby zgelovatěla. Výtěžek představoval 100 % teoretické hodnoty. Po 24 hodinách gelovatění se . gel protlačil skrz síto s velikostí oka 1,5 mm.

Deprotonace a promývání rozřezaného surového. gelu (kroky a a b) :

187,5 g nařezaného gelu (hranoly-s—dé-l-kou-hrany_ zavedlo . do skleněného . sintru přibližně 2x2x2 mm) se (skleněná frita G2; průměr 14 cm), zpracovalo se 337,5 g methanolu a 15 g 50% roztoku NaOH, 20 minut suspendovalo mícháním a potom se nechalo usadit (přibližně 15 minut), tekutina se odfiltrovala na povrch. Gelový koláč se potom dále třikrát pokaždé ošetřil 310 g methanolu, 20 minut se míchal a v každém případě se odfiltrovala na povrch.

tekutina za podtlaku

2786101 (2786101_CZ.doc) 23.7.2003 ' ·♦ ···· ·Φ ··«· • *· Φ - 'Φ Φ '· Φ ^ΓΦ _r ♦·.·♦ Φ · Φ ♦ - · · — lo — ····· · · · · <·. · · * ίφ . Φ ι'Φ ^!'.Φ Φ ^;Φ Φ ^Ι(Φ 'φφφ.φ ’Φ ,ΦΦ ^?· ΦΦ Φ'·

Alkylace (krok c):

Methanolem navlhčený surový gel (375 g) se vpravil do Schmižo o objemu 500 ml, upravil se pod dusíkatou atmosférou na celkový objem 60.0 ml použitím, přibližné 125 g methanolu a směs se zahřála na 50 °C. Potom se za míchání do zahřáté gelové suspenze přidalo 46,9 g (0,155 mol) (6bromhexyl)trimethylamoniumbromidu ve 25 g methanolu a 31,0 g (0,14 mol) 1-bromdekanu. Poté co se přidaly, alkylátory se reakční směs 8 hodin míchala pod refluxem.

Od doby,· kdy začalo refluxování, se podle tabulky níže přidávalo 23 g 50% roztoku hydroxidu . sodného buď nespojitě po různých časových intervalech ale ve stejných dávkách (A) , nebo spojitě ve stejných časových intervalech, ale v různých dávkách (Β) , nebo spojitě v různých časových intervalech, ale ve'stejných dávkách (C).

. .Nespojitě (A)	Spoj itě (B)	Spojitě (C)
Časové	50%	Časový	50%	Časový	50%
intervaly	roztok	interval	roztok	interval	roztok
pro další	NaOH	pro	NaOH	pro	NaOH
přidání	Cg]	přidání	[g]	přidání	[g]
NaOH		NaOH		NaOH
0 min	1,44	30 min	4,17	13 min	1,44
14 min	1,44	30 min	3, 45	13 min	1,44
14 min	1,44	30 min	2,86	13 min	1,44
14 min	1,44	30 min	2,36	13 min	1,44 ·
14 min .	1, 44	30 min	1, 96	14 min	1,44
14 min	1,44	30 min	1, 62	16 min	1,44
. 16 min	1., 44 .	30 min	1,34	18 min	1,44
18 min	1, 44	30 min	1,11	20 min	1,44
20 min	1, 44	30 min	0, 92	25 min	1,44
25 min	1,44	30 min	0,76	27 min	1,44

2786101 (2786101_CZ.doc) 23.7.2003 · '· * ’·

1' ····

27 min	1,44	30 min	0,63	29 min	1,44 .
29 min	1,44	30 min .	0,52..	34 min	.1,44
34 min	1,4 4 .	30 min	0,43	45 min	1,44
45 min	1,44	30 min	0,36	60 min	1,44
65. min	1, 44	30 min	0,30	70 min	1,44
90 min	1,44 . .	30 min	0,24	7 0 min	1,44

Po provedení . přidání roztoku hydroxidu sodného se míchadlo vypnulo a gelová suspenze se dále refluxovala další 2 hodiny.

Reprotonace (krok d):

Směs se potom ochladila na 20 ’C a gelová suspenze se za. míchání (20 minut) ošetřila 34,2 g 36% roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové.

Promývání alkylovaného gelu:

Získaná gelová suspenze se v každém případě čtyřikrát za míchání ošetřila 225 g methanolu a 34,2 g 2 M roztoku NaCl a po 20 minutách míchání se tekutina odfiltrovala na povrch. Gelový koláč se potom šestkrát promyl vždy 525 g 2 M roztoku NaCl a šestkrát vždy 490 ml-_deion-i-zo-van-é^vod-y^Získaný gelový koláč se vysušil při 60 °C a ve vakuu 20 .mbar (2 kPa) na ztrátu sušením nejvýše 3 %. Získalo se 75,4 g produktu s obsahem suché substance 1,4 %.

Ve srovnání s dosavadním stavem techniky je možné na konci alkylační reakce snížit obsah organických nečistot v reakčním roztoku:

2786101 (2786101_CZ.doc) 23.7.2003

·· φ φφ ΦΦ·· « :·ί'· · · · · φ • · · · Φ ·Φ φ ' · · ·'· · ί· · Φ φ

’.'φ ,Φ Φ '* Φ ιΦΦΦΦ φ )·· Φ φφ φφφ· • φ · φ φ ,·

	Chlordekan	Methoxydekan	Čhlorquat	Methoxyquat
Dosavadní stav techniky	3-4 g/1	1,8-2,2 g/1	5-6 g/1	5-7 g/1
Podle vynálezu	0,5-0,8 g/1	0,9-1,4 g/1	1,8-2,8 g/1	5-7 g/1

- Ve srovnání s dosavadním stavem techniky je obsah chlordekanu ve vlhkém gelu po čtvrtém promytí směsí methanolu a NaCl již pouze 600 až 800 ppm místo 2500 až 3000 ppm.

Srovnávací příklad alkylace podle dosavadního stavu techniky je k nalezení v odkazu Polymer Preprints 2000, 41(1), str. 735-736.

Zastupuje:

Dr. Petr Kalenský v.

ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VS£ t cCAÁ ZfcttNÝ šVORČiKKALĚNSKfr

Á PARTNEŘI 120 00 Prans 2, Hálkova 2

Česká republika

2786101 (2786101 _CZ.doc) 23.7.2003

JUDr. Petr Kalenský advokát

120 00 Praha 2, Hálkova 2

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob alkylace zesítěných polymerů obsahujících atom N nebo aminové, amonné nebo spirobicyklické amonné skupiny, vyznačující se tím, že zahrnuje případnou deprotonaci zgelovatělých polymerů získaných polymerací a zesítěním

a) ve vodě, organickém rozpouštědle nebo ve směsi organického rozpouštědla a vody přidáním báze,

b) případné promývání polymerů jednou nebo vícekrát vodou, organickým rozpouštědlem nebo směsí , organického rozpouštědla a vody, poté

c) přidání jednoho nebo více alkylátorů při atmosférickém nebo zvýšeném tlaku při teplotě 5 až 160 °C do gelové suspenze míchané ve vodě, organickém rozpouštědle nebo ve směsi organického, rozpouštědla a vody, a po krátkém míchání přidání báze a

d) následné provedení reprotonace prostřednictvím minerální kyseliny, pokud je to vhodné, po jednom nebo více krocích promývání, čímž se získají odpovídajícím způsobem_zesitě-népolymery obsahující atom N nebo aminové, amonné nebo spirobicyklické amonné skupiny.

Z^usub pudle nároku 1 vyznačující se tím že polymery obsahující atom N nebo aminové, amonné nebo spirobicyklické amonné skupiny jsou. zesítěné, kationtové polymery, které obsahují primární, sekundární nebo terciární aminové skupiny nebo jejich soli a/nebo kvartérní amonné skupiny a/nebo spirobicyklické amonné skupiny, amidinové skupiny, guanidinové skupiny nebo iminové skupiny a také

2786101 (2786101_CZ.doc) 23.7.2003

9 9 • ·

1 negativně nabité anorganické a/nebo organické párové ionty ze skupiny skládající se z halogenidů, fosforečnanů, fosforitanů, uhličitanů, hydrogenuhličitanů, síranů, hydrogensíranů, hydroxidů, dusičnanů, peršulfátů, siřičitanů a sulfidů, acetátů, askorbátů, benzoátů, laktátů, fumarátů, maleátů, pyruvátů, citrátů, dihydrogencitrátů, hydrogencitrátů, propionátů, butyrátů, šťavelanů, sukcinátů, tartrátů á cholátů.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že použité polymery jsou zesítěné polyvinylaminy, polyalkylaminy, polydialkylaminy, polyvinylimidazoly, * polydiálkylalkylaminy nebo polyethyleniminy s vhodnými párovými ionty.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku a) případně předem rozdrcený nebo nařezaný gel se zpracuje' při teplotě 1 až 100 °C s vodou, organickým rozpouštědlem zvoleným ze skupiny skládající se z Ci-Cio~ alkoholu, formamidu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu, dimethylsulfoxidu a hexamethylfosforamidu nebo s jejich směsí nebo se směsí s^vodou^a^bázá^jvhOdnpu^prrj ^deprotona£i__zp__š_kupiny—sk±ádající se z NaOH, KOH, LiOH, Ca (OH) 2, NH4OH, Na2CO3 a K2CO3, kde se na mol párových iontů přidá 0,1 až
5 molů báze.

- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku b) se gelová suspenze promývá jednou až třikrát při teplotě 1 až 100 °C vodou nebo organickým rozpouštědlem zvoleným ze skupiny skládající se z Ci-Cio-alkoholu, formamidu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu, dimethylsulfoxidu a hexamethylfosforamidu nebo jejích směsí nebo směsí s vodou.

2786101 (2786101_CZ.doc) 23.7.2003 • ' ;...

XX,·,. '.-Λ-: ' ' «φ φ • · · -φ · φ • 4r···

20
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím', že v kroku c) se do gelové suspenze promíchávané při teplotě 5 až 160 °C ve vodě, v organickém rozpouštědle ze skupiny skládající se dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu formamidu, acetonitrilu, nebo v jejich z Ci-Cio-alkoholu, tetrahydrofuranu, hexamethylfosforamidu směsi nebo ve směsi s.vodou přidá jeden nebo více alkylátorů obecného vzorce RX, kde v obecném vzorci RX je R lineární, rozvětvený nebo cyklický alkylový. zbytek s l až 24 C atomy, C₁-C20“hydroxyalkylová skupina, ' C7-C₂o.-aralkylová skupina, Ci~ C₂₀-alkylamonná skupina nebo Ci-C₂o-alkylamidová skupina a X je elektrofilní odcházející skupina ze skupiny skládající se z fluoridu, chloridu, bromidu, jodidu, epoxidu, tosylátu, mesylátu nebo triflátu, přičemž zde uvedený alkylátor může obsahovat jednu nebo více odcházejících skupin.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující že. se gelová suspenze před nebo po přidání v závislosti na použitém rozpouštědle zahřeje na' teplotu 35 až 120 °C.

se t í m , alkylátorů
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku c) se po přidání alkylátorů a po 1 až 60 minutách míšení provede spojité přidávání báze nebo přidávání báze ve více dávkách tak, aby byla hodnota pH mezi 8' a 13,5, použitá báze je v závislosti na použitém rozpouštědle NaOH, KOH, NH₄OH, LiOH, Ca (OH) 2, Ba (OH) ₂, NaH a NaNH₂.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím., že .v kroku d) se gel nejdříve při 1 až 100 °C několik minut až několik hodin míchá ve vodě, organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědla a vody, potom se zpracuje s takovým

2786101 (2786101_CZ.doc) 23.7.2003 ·· ··»· množstvím minerálních kyselin nebo organických kyselin, které vede ke vzniku párových iontů v polymeru původně přítomným a k částečné nebo celkové reprotonaci.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reprotonace v kroku d) se provádí po jednom, nebo více promytí alkoholem a/nebo alkoholem a solí a/nebo promytí vodou a/nebo vodou a solí.