ES2243398T3 - Alquilacion de polimeros reticulados que contienen grupos n o amino o amonio. - Google Patents
Alquilacion de polimeros reticulados que contienen grupos n o amino o amonio.Info
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Abstract
Procedimiento para la alquilación de polímeros reticulados que contienen grupos N o amino, amonio o amonio espirobicíclico, caracterizado porque los polímeros gelificados obtenidos mediante polimerización y reticulación a) se desprotonan opcionalmente en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolvente orgánico/agua mediante la adición de una base b) se lavan los polímeros opcionalmente 1 o varias veces con agua, un disolvente orgánico o una mezcla de disolvente orgánico/agua, luego c) se añaden uno o varios agentes alquilantes a la suspensión de gel agitada en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolvente orgánico/agua a una temperatura de entre 5 y 160ºC, a presión normal o a presión elevada, sobre lo que tiene lugar, tras un tiempo de mezcla de desde 1 hasta 60 minutos, la adición continua de la base o la adición de la base en varias partes de modo que el valor de pH esté entre 8 y 13, 5, y d) a continuación se lleva a cabo una nueva protonación por mediode un ácido mineral, opcionalmente tras una o varias etapas de lavado, mediante lo cual se obtienen los correspondientes polímeros reticulados, alquilados, que contienen grupos N o amino, amonio o amonio espirobicíclico.
Description
Alquilación de polímeros reticulados que
contienen grupos N o amino o amonio.
La invención se refiere a un procedimiento para
la alquilación eficaz de polímeros que contienen grupos N o amino o
amonio que se utilizan, por ejemplo, en medicina para disminuir el
nivel de colesterol mediante la unión de los ácidos biliares o de
sales de ácidos biliares.
El término alquilación es muy amplio y comprende
como definición la adición de un grupo alquilo a una molécula. Las
reacciones de alquilación desempeñan un papel decisivo en la
industria química, especialmente tienen una importancia especial en
la química farmacéutica, ya que, por un lado, debido al precio de
los productos, frecuentemente muy alto, debe garantizarse la
eficacia de la reacción y por otro lado, los productos secundarios
que se producen durante la reacción deben mantenerse lo más bajo
posible debido a las costosas etapas de purificación.
La alquilación de geles y polímeros tiene un
significado especial, ya que aquí no sólo es válida la cinética de
reacción descrita en la bibliografía, como para las soluciones
homogéneas, sino que más bien la alquilación está sometida a
condiciones con un control reforzado por la difusión.
En los procedimientos del estado de la técnica
conocidos hasta la fecha (por ejemplo, documentos WO 98/43653; WO
99/33452; EP 0 909 768; WO 99/34786; WO 98/29107; WO 00/32656, etc.)
para la alquilación de polímeros reticulados que contienen grupos N
o amino, amonio o amonio espirobicíclico, como por ejemplo en la
alquilación de, por ejemplo, clorhidrato de polialilamina reticulada
con epiclorhidrina, aparecen durante la reacción cantidades
considerables de productos secundarios que contienen halógenos, como
por ejemplo clorodecano y/o cloroquat
(6-clorohexiltrimetilamonio), y durante el uso de
metanol como disolvente en combinación con sosa cáustica acuosa en
cuatro partes equivalentes, aparecen productos secundarios como
metoxidecano y/o metoxiquat
(6-metoxihexiltrimetilamonio), etc. Una desventaja
adicional de los procedimientos de alquilación habituales hasta la
fecha son los rendimientos de alquilación insuficientes y los
tiempos de reacción muy largos. Además, a continuación debe
eliminarse la considerable proporción de impurezas orgánicas
volátiles procedentes de los polímeros o geles mediante varios
lavados con alcohol/NaCl o lavados con alcohol.
Según esto, el objetivo de la presente invención
fue encontrar un método de alquilación para geles o polímeros
reticulados que contienen grupos N o amino, amonio o amonio
espirobicíclico, que garantice tiempos de reacción cortos, elevados
rendimientos de alquilación y una formación de productos secundarios
lo más baja posible.
De manera inesperada, este objetivo pudo
alcanzarse mediante un método de alquilación que no sólo comprende
las condiciones óptimas de alquilación durante la reacción, sino
también la purificación del gel que se va a alquilar.
Por tanto, el objeto de la invención es un
procedimiento para la alquilación de polímeros reticulados que
contienen grupos N o amino, amonio o amonio espirobicíclico,
caracterizado porque los polímeros gelificados obtenidos mediante
polimerización y reticulación
- a)
- se desprotonan opcionalmente en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolvente orgánico/agua mediante la adición de una base,
- b)
- se lavan los polímeros opcionalmente 1 o varias veces con agua, un disolvente orgánico o una mezcla de disolvente orgánico/agua, luego
- c)
- se
añaden uno o varios agentes alquilantes a la suspensión de gel
agitada en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de
disolvente orgánico/agua a una temperatura de entre 5 y 160ºC, a
presión normal o a presión elevada, sobre lo que tiene lugar, tras
un tiempo de mezcla de desde 1 hasta 60 minutos, la adición continua
de la base o la adición de la base en varias partes de modo que el
valor de pH esté entre 8 y
\hbox{13,5, y}
- d)
- a continuación se lleva a cabo una nueva protonación por medio de un ácido mineral, opcionalmente tras una o varias etapas de lavado,
mediante lo cual se obtienen los
correspondientes polímeros reticulados, alquilados, que contienen
grupos N o amino, amonio o amonio
espirobicíclico.
En el procedimiento según la invención, se
alquilan polímeros reticulados que contienen grupos N o amino,
amonio o amonio espirobicíclico.
En el caso de estos polímeros, se trata de
polímeros que se describen, por ejemplo, en los documentos WO
00/32656, WO 00/38664, WO 99/33452, WO 99/22721, WO 98/43653, US 5
624 963 y US 5 496 545.
Los polímeros catiónicos son especialmente
idóneos para el procedimiento de alquilación según la invención. A
los polímeros catiónicos pertenecen, entre otros, aquellos polímeros
que contienen un átomo de N amínico, como por ejemplo, grupos amino
primarios, secundarios o terciarios o sales de los mismos, grupos
amonio cuaternarios y/o grupos amonio espirobicíclicos. Grupos
catiónicos adicionales contienen amidino, guanidino, imino, etc.
El polímero catiónico destaca porque presenta una
carga positiva a un valor de pH fisiológico.
Ejemplos de polímeros catiónicos adecuados
comprenden polivinilamina, polialilamina, polidialilamina,
polivinilimidazol, polidialilalquilamina, polietilenimina, etc., así
como polímeros que contienen unidades que se repiten, que se conocen
a partir de por ejemplo, los documentos WO 00/32656, página 7 y
siguientes; WO 98/43653, página 4 y siguientes; US 5.496.545,
columnas 2 a 4; US 5.624.963; WO 98/29107, etc.
Los polímeros utilizados están además
reticulados. En este caso, la reticulación puede llevarse a cabo
durante la polimerización o bien también a continuación de la
polimerización. Agentes reticulantes adecuados comprenden los
agentes reticulantes que se conocen a partir de las referencias
bibliográficas ya citadas. Ejemplos de ellos son epiclorhidrina,
dicloruro de succinilo, etilendiamina, diisocianato de tolueno,
diacrilato, dimetacrilato, metilenbisacrilamida, dicloroetano,
dicloropropano, etc.
Los polímeros usados para el procedimiento según
la invención presentan además contraiones cargados negativamente.
Estos contraiones pueden ser iones orgánicos o inorgánicos o
combinaciones de los mismos. Contraiones adecuados también
comprenden los contraiones que se conocen a partir del estado de la
técnica ya citado. Ejemplos de iones inorgánicos adecuados son
halogenuros, especialmente cloruros, fosfatos, fosfitos, carbonatos,
bicarbonatos, sulfatos, bisulfatos, hidróxidos, nitratos,
persulfatos, sulfitos y sulfuros. Ejemplos de iones orgánicos
adecuados son acetatos, ascorbatos, benzoatos, lactatos, fumaratos,
maleatos, piruvatos, citratos, dihidrogenocitratos,
hidrogenocitratos, propionatos, butiratos, oxalatos, succinatos,
tartratos, colatos, etc.
La producción de polímeros tiene lugar según el
estado de la técnica, como se describe por ejemplo en los
documentos WO 99/33452, WO 99/22721, WO 98/43653, US 5 624 963 y US
5 496 545.
Por tanto, la alquilación según la invención de
los polímeros que obtenidos en forma de gel tiene lugar a
continuación de la polimerización, reticulación y tiempo de
gelificación. Opcionalmente, el gel que va a alquilarse se trocea o
se corta previamente.
Incluso antes de la reacción de alquilación, el
gel crudo opcionalmente cortado se lava con una mezcla de agua/base,
una mezcla de un disolvente orgánico/base o una mezcla de disolvente
orgánico, agua y base, de modo que el gel se presente total o
parcialmente desprotonado. Opcionalmente puede renunciarse a la
desprotonación y el gel crudo opcionalmente cortado se lava entonces
sólo con agua, un disolvente orgánico o una mezcla de disolvente
orgánico y agua. Sin embargo, preferiblemente se desprotona el
polímero.
En este sentido, la etapa a) tiene lugar a una
temperatura de desde 1ºC hasta 100ºC, preferiblemente a de 5 a 90ºC,
de manera especialmente preferida a de 10 a 40ºC con agua,
preferiblemente con agua desalinizada completamente (agua VE) o un
disolvente o una mezcla y una base adecuada para la
desprotonación.
Disolventes adecuados son alcoholes
C_{1}-C_{10}, formamida, dimetilformamida (DMF),
tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilsulfóxido (DMSO) y
triamida del ácido hexametilfosfórico (HMPT). También pueden
utilizarse mezclas de los mismos o mezclas con agua. Sin embargo,
preferiblemente se utiliza un alcohol
C_{1}-C_{10}.
En este sentido, los alcoholes pueden ser
lineales o ramificados, como por ejemplo metanol, etanol,
i-propanol, butanol.
Se utilizan de manera especialmente preferida
como disolventes los alcoholes C_{1}-C_{6},
especialmente metanol, etanol e i-propanol.
Bases adecuadas son hidróxidos, como por ejemplo,
NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)_{2}, NH_{4}OH, carbonatos,
como por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, etc. Se utiliza
preferiblemente NaOH, KOH o NH_{4}OH.
La cantidad de base que se va a utilizar se
diferencia considerablemente del gel respectivo y depende de la
cantidad de contraiones.
En este sentido, se añadirán por mol de contraión
de 0,1 a 5 mol de base, preferiblemente de 0,5 a 3 mol y de manera
especialmente preferida de 0,7 a 2 mol de base. En el caso de que se
desee, también pueden usarse mayores excesos de base.
El contenido en sales en el gel puede reducirse
considerablemente mediante posterior lavado del gel desprotonado
(etapa b) con un disolvente orgánico, una mezcla de disolventes o
mezclas de agua/disolventes orgánicos a una temperatura de desde 1
hasta 100ºC. Preferiblemente, para el lavado posterior se utiliza el
disolvente usado en la etapa a). Opcionalmente puede omitirse la
etapa b), en caso contrario, se lava el gel desprotonado de 1 a 8
veces. Preferiblemente, se lava el gel de una a tres veces.
Opcionalmente pueden omitirse completamente las etapas a) y b).
Después, se añaden los agentes alquilantes a la
suspensión de gel agitada en agua o en un disolvente o en una mezcla
de disolventes. (Etapa c).
Por agentes alquilantes se entienden los
reactivos que, cuando se hacen reaccionar con un polímero
reticulado, hacen que un grupo alquilo o un derivado del mismo, como
por ejemplo un grupo alquilo sustituido, etc., se una de manera
covalente a uno o varios átomos de N en el polímero.
En este sentido, agentes alquilantes adecuados
son compuestos de fórmula RX que presentan un grupo alquilo o un
derivado de alquilo con de 1 a 24 átomos de C, (R), que está o están
unido(s) a un grupo de partida (X), como se conoce a partir
del estado de la técnica ya citado.
Por consiguiente, R es un resto alquilo lineal,
ramificado o cíclico, con de 1 a 24 átomos de C, preferiblemente con
de 4 a 20 átomos de C, o un derivado de alquilo, como por ejemplo,
un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{20},
preferiblemente C_{4}-C_{20}, un grupo aralquilo
C_{7}-C_{20}, un grupo alquilamonio
C_{1}-C_{20}, preferiblemente
C_{4}-C_{20} o un grupo alquilamido
C_{1}-C_{20}, preferiblemente
C_{4}-C_{20}.
X es un grupo de partida electrófilo, por
ejemplo, del grupo de los halogenuros, como por ejemplo, cloruro,
bromuro, fluoruro, yoduro o por ejemplo un grupo de partida como
epoxi, tosilato, mesilato o triflato. En este sentido, el agente
alquilante puede contener uno o varios grupos de partida.
Ejemplos de agentes alquilantes preferidos son
halogenuros de alquilo C_{1}-C_{24}, como por
ejemplo, halogenuro de n-butilo, halogenuro de
n-hexilo, halogenuro de n-decilo,
halogenuro de n-dodecilo, halogenuro de
n-tetradecilo, halogenuro de
n-octadecilo, etc., dihalogenoalcanos
C_{1}-C_{24}, como por ejemplo,
1,10-dihalogenodecano, etc., halogenuros de
hidroxialquilo C_{1}-C_{24}, como por ejemplo,
11-halógeno-1-undecanol,
etc., halogenuros de aralquilo C_{1}-C_{24},
como por ejemplo, halogenuro de bencilo, halogenuro de bencilo
sustituido, etc., sales de epoxiamonio de alquilo
C_{1}-C_{24}, como por ejemplo, sal de
glicidilpropiltrimetilamonio, etc., epoxialquilamidas
C_{1}-C_{24}, como por ejemplo,
N-(2,3-epoxipropano)butiramida,
N-(2,3-epoxipropano)hexanamida, etc., sales
de amonio de halogenuro de alquilo C_{1}-C_{24},
como por ejemplo, sal de
(4-halogenobutil)-trimetilamonio,
sal de
(6-halogenohexil)-trimetilamonio,
sal de
(8-halogenooctil)-trimetilamonio,
sal de
(10-halogenodecil)-trimetilamonio,
sal de
(12-halogenododecil)-trimetilamonio,
etc.
Los agentes alquilantes preferidos son
bromodecano y bromuro de
6-bromo-hexil-trimetilamonio.
En este sentido, durante la reacción de
alquilación pueden añadirse uno o varios agentes alquilantes.
En el procedimiento según la invención, se
utilizan los agentes alquilantes en función del grado de alquilación
deseado. La síntesis de clorhidrato de colesevelam debe proporcionar
una estructura polimérica, por ejemplo, en la que aproximadamente el
12% de la amina del esqueleto de polialilamina esté reticulado,
aproximadamente el 40% de la amina del esqueleto de polialilamina
esté dotado de grupos decilo y aproximadamente el 34% de la amina
del esqueleto de polialilamina esté dotado de grupos
hexilo-trimetilamonio, así como aproximadamente el
14% de la amina del esqueleto de polialilamina permanezca como amina
primaria (Polymer Preprints 2000, 41(1),
735-736). En comparación con una sustancia de
referencia seleccionada, la determinación de los distintos grados de
alquilación puede determinarse de manera muy sencilla mediante el
análisis de la razón C/N y del número de aminas libres (aminas que
pueden valorarse). De esta manera, por ejemplo, para la síntesis de
clorhidrato de colesevelam correspondiente al estado de la técnica,
por ejemplo, para una mezcla básica estándar de 187,5 g de gel crudo
húmedo se utilizaron 0,16 (\pm 4%) mol de monoquat (sustancia
monocuaternaria) y 0,15 (\pm 4%) mol de bromodecano; en el
procedimiento según la invención puede reducirse al máximo las
cantidades de agentes alquilantes, por ejemplo, a 0,1536 mol de
monoquat y a 0,1326 mol de bromodecano, lo que se corresponde con
una reducción de aproximadamente el 15% de bromodecano o el 8% de
monoquat. El cambio asimétrico de los agentes alquilantes radica en
que cada agente alquilante está sometido a diferentes rendimientos
de alquilación.
La adición de agentes alquilantes tiene lugar a
una temperatura de entre 5 y 160ºC y puede llevarse a cabo tanto a
presión normal como a presión elevada. Si se trabaja a presión
elevada, entonces se fija una sobrepresión de desde 0,1 hasta 20
bar, preferiblemente de desde 0,1 hasta 5 bar y de manera
especialmente preferida de desde 0,1 hasta 2 bar.
Antes o después de la adición, el gel suspendido
en el disolvente puede calentarse en función del disolvente, por
ejemplo, a de 25 a 160ºC, preferiblemente a de 35 a 120ºC y de
manera especialmente preferida hasta la temperatura de ebullición
del disolvente respectivo. Tras la adición del o de los
agente(s) alquilante(s), la mezcla de reacción se
mezcla todavía, de modo que el tiempo de mezclado es de entre 1 y 60
minutos, preferiblemente de 5 a 50 minutos y de manera especialmente
preferida de 10 a 40 minutos. En el caso de que se desee, también
pueden cumplirse tiempos de mezclado más largos, sin embargo no
aportan ninguna ventaja adicional.
A continuación, se empieza con la adición
continua o casi continua de la base.
Como bases son adecuadas para este caso, de
manera dependiente del disolvente utilizado, NaOH, KOH, NH_{4}OH,
LiOH, Ca(OH)_{2}, Ba(OH)_{2}, NaH y
NaNH_{2}. Se utiliza preferiblemente NaOH.
La adición de la base tiene lugar de manera
óptima, de modo que el valor de pH permanezca constante durante todo
el tiempo de reacción. El valor puede diferir según el electrodo de
pH y el calibrado del electrodo; por tanto, se dará un intervalo de
pH óptimo de desde 8 hasta 13,5, preferiblemente de 10,5 a 11,5. Una
vez que se ha determinado la cantidad óptima de base de acuerdo a la
cinética, entonces tras el cálculo por medio de una función de
ajuste exponencial, también puede tener lugar la dosificación de la
base, de manera casi continua en varias partes (al menos 6,
preferiblemente al menos 16, de manera especialmente preferida más
de 16 partes) pero en espacios de tiempo diferentes. Con respecto a
la función de ajuste, también puede llevarse a cabo una adición
continua de base de manera poligonal.
Un valor de pH o una proporción de base demasiado
altos conduce, por un lado, en el caso del uso de un alcohol como
disolvente, a una formación elevada de impurezas de alcoxilo, como
por ejemplo, metoxidecano, etoxidecano, bromuro de
(6-metoxihexil)-trimetilamonio,
etc.; un valor de pH o una proporción de base demasiado bajos
disminuye la velocidad de reacción y aumenta la formación de, por
ejemplo, impurezas de cloroalcano. Así, por ejemplo en la
alquilación de polímeros reticulados que presentan iones
clorhidrato, como por ejemplo, clorhidrato de polidialilamina o
clorhidrato de polialilamina, usando un agente alquilante con X
igual a bromuro, se produce sólo una dosificación continua de, por
ejemplo, NaOH de acuerdo a la cinética o de manera correspondiente a
la formación de ácido bromhídrico, de modo que mediante los iones de
clorhidrato de amonio todavía presentes o la sal de NaCl que
permanece en el gel no se forma ningún ácido clorhídrico que pueda
reaccionar después con los agentes alquilantes para dar compuestos
de cloroalcano no deseados. Los compuestos de cloroalcano y los
compuestos de alcoxialcano deben eliminarse del gel tras la reacción
que ha tenido lugar mediante varios lavados, por ejemplo, con
alcohol o soluciones de alcohol/NaCl.
Según la invención, en comparación con el estado
de la técnica, puede renunciarse a una o varias etapas de lavado
debido al bajo perfil de impurezas de aproximadamente hasta el
70%.
La reacción de alquilación se termina cuando han
reaccionado al menos del 95 al 99% de los agentes alquilantes, lo
que, en comparación con el estado de la técnica, tiene lugar según
la invención con una rapidez de aproximadamente el 30 al 50%
mayor.
Tras el final de la reacción, en la etapa d), el
gel se protona de nuevo en agua, en un disolvente orgánico o en una
mezcla de disolvente orgánico/agua mediante la adición de un
ácido.
En este sentido, disolventes orgánicos adecuados
son alcoholes C_{1}-C_{10} lineales, ramificados
o cíclicos con de 1 a 3 grupos OH, como por ejemplo, metanol,
etanol, isopropanol, n-propanol,
n-butanol, sec-butanol, hexanol,
etilhexanol, ciclopentanol, ciclohexanol, ciclooctanol,
ciclohexanodiol, glicol, glicerina, etc., así como cetonas, como por
ejemplo, acetona, metiletilcetona, metilisopropilcetona,
metilisobutilcetona, diisopropilcetona, ciclohexanona, etc.,
nitrilos, como por ejemplo, acetonitrilo, etc. y éteres, como por
ejemplo tetrahidrofurano, metil terc-butil éter,
dimetoxietano, etc.
Se utilizan preferiblemente alcoholes
C_{1}-C_{4}, de manera especialmente preferida
metanol. En este sentido, por disolventes orgánicos también deben
entenderse mezclas de los disolventes anteriormente mencionados.
Como ácidos para la nueva protonación son
adecuados todos los ácidos minerales y ácidos orgánicos, que dan
lugar a los contraiones ya mencionados anteriormente.
Estos son, por ejemplo, HCl, HBr,
H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4}, HNO_{3}, etc., así como ácido
fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido
pirúvico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido
tartárico, etc.
En este sentido, el gel se agita en primer lugar
en agua, en un disolvente orgánico, en una mezcla de diferentes
disolventes orgánicos o en una mezcla de disolvente/agua. En este
sentido, el tiempo de agitación es de pocos minutos a varias horas,
preferiblemente de 1 a 60 minutos, de manera especialmente preferida
de 5 a 30 minutos. En el caso de que se desee, también son posibles
tiempos de agitación más largos. Por otra parte, la temperatura se
encuentra entre 1 y 100ºC, preferiblemente entre 5 y 90ºC y de
manera especialmente preferida entre 10 y 40ºC.
Luego, se mezcla con aquella cantidad de ácido
que conduce a una nueva protonación total o parcial de la amina en
el polímero.
Sin embargo, en el caso de que se desee, la nueva
protonación del gel alquilado también puede tener lugar al final de
uno o varios lavados con alcohol y/o alcohol/sal, por ejemplo, NaCl,
y/o lavados con agua y/o agua/sal, como por ejemplo, NaCl.
En el caso del uso de agentes alquilantes que
llevan grupos amonio cuaternarios, como por ejemplo, bromuro de
(6-bromohexil)-trimetilamonio, en
comparación con el estado de la técnica, puede producirse una mayor
parte de los iones bromuro correspondientes con respecto a los iones
cloruro mediante lavado menos frecuente con agua/NaCl, ya que la
cantidad total en sales diversas es más pequeña por la eliminación
de los iones de clorhidrato antes del comienzo de la reacción de
alquilación.
A continuación de la nueva protonación y en el
caso del intercambio bromuro/cloruro, puede eliminarse el exceso
NaCl del gel mediante lavado reiterado con agua. El gel húmedo se
seca de acuerdo con el estado de la técnica.
La alquilación de geles o polímeros reticulados
que contienen grupos N o amino, amonio o amonio espirobicíclico es
posible de una manera extremadamente eficiente mediante el
procedimiento según la invención, de modo que se garantizan tiempos
de reacción cortos, altos rendimientos de alquilación y una
formación lo más pequeña posible de productos secundarios.
Preferiblemente, para la alquilación de
clorhidratos de polialilamina y de polidialilamina con grupos
funcionales que contienen grupos N o amino, amonio o amonio
espirobicíclico se utiliza el procedimiento según la invención.
En este sentido, las ventajas del procedimiento
según la invención radican especialmente en la formación
esencialmente pequeña de impurezas, como clorodecano, metoxidecano,
cloroquat y metoxiquat, así como en la cantidad claramente reducida
de agentes alquilantes necesitados, utilizados (un consumo inferior
de hasta el 15%). Además, se necesitan menos etapas de lavado debido
a la escasa formación de impurezas, en comparación con el estado de
la técnica.
Una ventaja adicional es el rendimiento más
elevado mediante la reducción del tiempo de reacción en
aproximadamente el 30-50% (de aproximadamente 20 h o
26 h, según el estado de la técnica, a 10-13h).
En un aparato Schmizo de 4,5 l, se colocaron
previamente 1500 g (8,02 mol) de una solución acuosa de clorhidrato
de polialilamina al 50% y se diluyeron con 2037 g de agua VE con
agitación y enjuague con nitrógeno. A continuación se ajustó un
valor de pH entre 10,0-10,4 a 10ºC con 393 g (4,92
mol) de sosa cáustica (al 50%). La solución obtenida se agitó
durante 60 minutos y se enfrió durante este tiempo a una temperatura
interna de 5ºC. Se mezcló la mezcla de reacción con 44,53 g (0,48
mol) de epiclorhidrina, se agitó durante 30 minutos a 5ºC y a
continuación se dejó que gelificara en un recipiente de plástico. El
rendimiento fue del 100% teórico. Tras 24 horas de tiempo de
gelificación, se presionó el gel dos veces a través de un tamiz con
una abertura de malla de 1,5 mm.
Se colocaron previamente en un filtro de vidrio
sinterizado (frita de vidrio G2; \diameter de 14 cm) 187,5 g de
gel crudo cortado (paralelepípedo con aproximadamente 2 \times 2
\times 2 mm de sección rectangular), se mezclaron con 337,5 g de
metanol y 15 g de NaOH (al 50%), se suspendieron durante 20 minutos
con agitación y a continuación se filtraron hasta la superficie tras
dejar asentarse (aproximadamente 15 minutos). A continuación se
mezcló la torta de gel otras 3 veces con 310 g cada vez de metanol,
se agitó durante 20 minutos y se aspiró respectivamente hasta la
superficie.
En un aparato Schmizo de 500 ml, se colocó
previamente el gel crudo húmedo en metanol (375 g), se rellenó bajo
una atmósfera de nitrógeno con aproximadamente 125 g de metanol
hasta un volumen total de 600 ml y se calentó a 50ºC. A continuación
se añadieron 46,9 g (0,155 mol) de bromuro de
(6-bromohexil)-trimetilamonio en 25
g de metanol y 31,0 g (0,14 mol) de 1-bromodecano
con agitación para dar la suspensión de gel calentada. Tras llevar a
cabo la adición de los agentes alquilantes, se agitó a reflujo la
solución de reacción durante 8 horas. A partir del punto de reflujo
se añadieron 23 g de sosa cáustica (al 50%) de manera
correspondiente a la tabla a continuación, bien de manera
discontinua según espacios de tiempo diferentes pero las mismas
porciones (A), bien de manera continua en intervalos de tiempo
iguales pero distintas porciones (B), bien de manera continua según
intervalos de tiempo diferentes pero las mismas porciones (C).
| De manera discontinua (A) | De manera continua (B) | De manera continua (C) | |||
| Espacio de tiempo | NaOH al | Intervalo de | NaOH al | Intervalo de | NaOH al |
| para la siguiente | 50% [g] | tiempo para la | 50% [g] | tiempo para la | 50% [g] |
| dosificación de | dosificación de | dosificación de | |||
| NaOH | NaOH | NaOH | |||
| 0 min | 1,44 | 30 min | 4,17 | 13 min | 1,44 |
| 14 min | 1,44 | 30 min | 3,45 | 13 min | 1,44 |
| 14 min | 1,44 | 30 min | 2,86 | 13 min | 1,44 |
| 14 min | 1,44 | 30 min | 2,36 | 13 min | 1,44 |
| 14 min | 1,44 | 30 min | 1,96 | 14 min | 1,44 |
(Continuación)
| De manera discontinua (A) | De manera continua (B) | De manera continua (C) | |||
| Espacio de tiempo | NaOH al | Intervalo de | NaOH al | Intervalo de | NaOH al |
| para la siguiente | 50% [g] | tiempo para la | 50% [g] | tiempo para la | 50% [g] |
| dosificación de | dosificación de | dosificación de | |||
| NaOH | NaOH | NaOH | |||
| 14 min | 1,44 | 30 min | 1,62 | 16 min | 1,44 |
| 16 min | 1,44 | 30 min | 1,34 | 18 min | 1,44 |
| 18 min | 1,44 | 30 min | 1,11 | 20 min | 1,44 |
| 20 min | 1,44 | 30 min | 0,92 | 25 min | 1,44 |
| 25 min | 1,44 | 30 min | 0,76 | 27 min | 1,44 |
| 27 min | 1,44 | 30 min | 0,63 | 29 min | 1,44 |
| 29 min | 1,44 | 30 min | 0,52 | 34 min | 1,44 |
| 34 min | 1,44 | 30 min | 0,43 | 45 min | 1,44 |
| 45 min | 1,44 | 30 min | 0,36 | 60 min | 1,44 |
| 65 min | 1,44 | 30 min | 0,30 | 70 min | 1,44 |
| 90 min | 1,44 | 30 min | 0,24 | 70 min | 1,44 |
Tras llevar a cabo la adición de la sosa cáustica
se desconectó el agitador y la suspensión de gel se dejó a reflujo
todavía otras 2 horas.
A continuación se enfrió a 20ºC y la suspensión
de gel se mezcló con 34,2 g de ácido clorhídrico concentrado (al
36%) con agitación (20 minutos).
La suspensión de gel obtenida se mezcló 4 veces
con agitación con 225 g de metanol en cada caso y 34,2 g de solución
de NaCl 2 molar y se filtró hasta la superficie tras 20 minutos de
tiempo de agitación. A continuación se lavó la torta de gel 6 veces
con 525 g de solución de NaCl 2 molar en cada caso y 6 veces con 490
ml de agua desionizada en cada caso.
La torta de gel obtenida se secó a 60ºC y 20 mbar
de vacío hasta una pérdida de secado de como máximo 3%. Se
obtuvieron 75,4 g de producto con un contenido en sustancia seca del
1,4%.
En comparación con el estado de la técnica, el
contenido en impurezas inorgánicas puede disminuirse en la solución
de reacción tras el final de la reacción de alquilación:
| Clorodecano | Metoxidecano | Cloroquat | Metoxiquat | |
| Estado de la técnica | 3 - 4 g/l | 1,8 - 2,2 g/l | 5 - 6 g/l | 5 - 7 g/l |
| Según la invención | 0,5 - 0,8 g/l | 0,9 - 1,4 g/l | 1,8 - 2,8 g/l | 5 - 7 g/l |
El contenido en clorodecano en el gel húmedo es
tras el cuarto lavado con metanol/NaCl, en comparación con el estado
de la técnica, de 600 a 800 ppm en vez de 2500 a 3000 ppm.
Un ejemplo de comparación para la alquilación se
encuentra según el estado de la técnica en la bibliografía Polymer
Preprints 2000, 41(1), páginas 735-736.
Claims (10)
-
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Procedimiento para la alquilación de polímeros reticulados que contienen grupos N o amino, amonio o amonio espirobicíclico, caracterizado porque los polímeros gelificados obtenidos mediante polimerización y reticulación- a)
- se desprotonan opcionalmente en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolvente orgánico/agua mediante la adición de una base,
- b)
- se lavan los polímeros opcionalmente 1 o varias veces con agua, un disolvente orgánico o una mezcla de disolvente orgánico/agua, luego
- c)
- se
añaden uno o varios agentes alquilantes a la suspensión de gel
agitada en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de
disolvente orgánico/agua a una temperatura de entre 5 y 160ºC, a
presión normal o a presión elevada, sobre lo que tiene lugar, tras
un tiempo de mezcla de desde 1 hasta 60 minutos, la adición continua
de la base o la adición de la base en varias partes de modo que el
valor de pH esté entre 8 y
\hbox{13,5, y}
- d)
- a continuación se lleva a cabo una nueva protonación por medio de un ácido mineral, opcionalmente tras una o varias etapas de lavado,
mediante lo cual se obtienen los correspondientes polímeros reticulados, alquilados, que contienen grupos N o amino, amonio o amonio espirobicíclico. - 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque como polímeros que contienen grupos N o amino, amonio o amonio espirobicíclico se utilizan polímeros catiónicos, reticulados, que contienen grupos amino primarios, secundarios o terciarios o sales de los mismos y/o grupos amonio cuaternarios y/o grupos amonio espirobicíclicos, grupos amidino, grupos guanidino, o grupos imino, así como contraiones inorgánicos y/o orgánicos cargados negativamente del grupo de los halogenuros, fosfatos, fosfitos, carbonatos, bicarbonatos, sulfatos, bisulfatos, hidróxidos, nitratos, persulfatos, sulfitos y sulfuros, acetatos, ascorbatos, benzoatos, lactatos, fumaratos, maleatos, piruvatos, citratos, dihidrogenocitratos, hidrogenocitratos, propionatos, butiratos, oxalatos, succinatos, tartratos y colatos.
- 3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque como polímeros se utilizan polivinilaminas, polialilaminas, polidialilaminas, polivinilimidazoles, polidialilalquilaminas o polietileniminas reticulados con contraiones adecuados.
- 4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa a) se mezcla el gel, opcionalmente troceado o cortado previamente, a una temperatura de desde 1 hasta 100ºC con agua, un disolvente orgánico del grupo de alcohol C_{1}-C_{10}, formamida, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida del ácido hexametilfosfórico o con una mezcla de los mismos o con una mezcla con agua y se añade una base adecuada para la desprotonación, del grupo de NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)_{2}, NH_{4}OH, Na_{2}CO_{3} y K_{2}CO_{3}, de modo que por mol de contraión se añaden de 0,1 a 5 mol de base.
- 5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa b) se lava el gel suspendido de 1 a 3 veces a una temperatura de desde 1 hasta 100ºC con agua o un disolvente orgánico del grupo de alcohol C_{1}-C_{10}, formamida, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida del ácido hexametilfosfórico o con una mezcla de los mismos o con una mezcla con agua.
- 6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa c) se añaden uno o varios agentes alquilantes de formula RX a una suspensión de gel agitada en agua, en un disolvente orgánico del grupo de alcohol C_{1}-C_{10}, formamida, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y triamida del ácido hexametilfosfórico o en una mezcla de los mismos o en una mezcla con agua, a una temperatura de entre 5 y 160ºC, de modo que en la fórmula RX, R significa un resto alquilo lineal, ramificado o cíclico, con de 1 a 24 átomos de C, un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{20}, un grupo aralquilo C_{7}-C_{20}, un grupo alquilamonio C_{1}-C_{20} o un grupo alquilamido C_{1}-C_{20} y X un grupo de partida electrófilo del grupo de fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, epoxi, tosilato, mesilato o triflato, de modo que el agente alquilante puede contener además uno o varios grupos de partida.
- 7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el gel suspendido se calienta antes o tras la adición del agente alquilante, en función del disolvente utilizado, a de 35 a 120ºC.
- 8. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa c) se utiliza como base, de manera dependiente del disolvente utilizado, NaOH, KOH, NH_{4}OH, LiOH, Ca(OH)_{2}, Ba(OH)_{2}, NaH y NaNH_{2}.
- 9. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa d) se agita el gel en primer lugar en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolvente orgánico/ agua durante pocos minutos hasta varias horas a de 1 a 100ºC, luego se hace reaccionar con aquella cantidad de ácidos minerales o ácidos orgánicos que conduce a los contraiones presentes originalmente en el polímero y a la nueva protonación de parcial a total.
- 10. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la nueva protonación tiene lugar según la etapa d) tras uno o varios lavados con alcohol y/o alcohol/sales y/o agua y/o lavados con agua/sales.
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