CZ2002898A3 - Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- a benzthienylfenoxyderiváty a jejich pouľití jako antagonistů D4 - Google Patents
Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- a benzthienylfenoxyderiváty a jejich pouľití jako antagonistů D4 Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002898A3 CZ2002898A3 CZ2002898A CZ2002898A CZ2002898A3 CZ 2002898 A3 CZ2002898 A3 CZ 2002898A3 CZ 2002898 A CZ2002898 A CZ 2002898A CZ 2002898 A CZ2002898 A CZ 2002898A CZ 2002898 A3 CZ2002898 A3 CZ 2002898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- phenoxy
- isoxazol
- fluorobenzo
- propan
- Prior art date
Links
- -1 Benzisoxazolyl- Chemical group 0.000 title claims abstract description 276
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 607
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims abstract description 12
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 186
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 125
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 113
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 78
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 59
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 50
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 42
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 34
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 31
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 30
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 29
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 23
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 16
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 16
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 15
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 claims description 15
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 14
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 13
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- LAKCEUAITGGEKD-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 LAKCEUAITGGEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 2-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- HCNSJWYUKDBQNO-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1h-indazole Chemical compound C1CNCCN1C1=NNC2=CC=CC=C12 HCNSJWYUKDBQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- WSCBPJBTUWYTMD-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(2-phenylethylamino)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCCC1=CC=CC=C1 WSCBPJBTUWYTMD-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- MLXDTGLDYWMPKR-HSZRJFAPSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 MLXDTGLDYWMPKR-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 3
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 claims description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XCWDIMHZPQMXTM-WWYLULBNSA-N (1r)-1-[[3-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-2-hydroxypropyl]amino]-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound FC1=CC=C2C(C=3C=CC=C(C=3)OCC(CN[C@@H]3C4=CC=CC=C4CC3O)O)=NOC2=C1 XCWDIMHZPQMXTM-WWYLULBNSA-N 0.000 claims description 2
- AMLAOMUUJVKBSG-WWYLULBNSA-N (1r)-1-[[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-2-hydroxypropyl]amino]-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound FC1=CC=C2C(C3=CC=C(C=C3)OCC(CN[C@@H]3C4=CC=CC=C4CC3O)O)=NOC2=C1 AMLAOMUUJVKBSG-WWYLULBNSA-N 0.000 claims description 2
- YDNFIFVWYCWGPX-HWYAHNCWSA-N (2r)-1-(2,3-dihydro-1h-inden-1-ylamino)-3-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound FC1=CC=C2C(C=3C=CC=C(C=3)OC[C@@H](CNC3C4=CC=CC=C4CC3)O)=NOC2=C1 YDNFIFVWYCWGPX-HWYAHNCWSA-N 0.000 claims description 2
- AOAQZLBMBNPGGG-HWYAHNCWSA-N (2r)-1-(2,3-dihydro-1h-inden-1-ylamino)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound FC1=CC=C2C(C3=CC=C(C=C3)OC[C@@H](CNC3C4=CC=CC=C4CC3)O)=NOC2=C1 AOAQZLBMBNPGGG-HWYAHNCWSA-N 0.000 claims description 2
- BNZMCDRKWFPLCY-OAQYLSRUSA-N (2r)-1-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound FC1=CC=C2C(C3=CC=C(C=C3)OC[C@@H](CNC3CC4=CC=CC=C4C3)O)=NOC2=C1 BNZMCDRKWFPLCY-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- MROKXJGORXAVEB-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-3-[3-([1,2]oxazolo[5,4-b]pyridin-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1C[C@@H](O)COC1=CC=CC(C=2C3=CC=CN=C3ON=2)=C1 MROKXJGORXAVEB-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- CLJPMBFBPFSLEB-XMMPIXPASA-N (2r)-1-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 CLJPMBFBPFSLEB-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 2
- FEUCDRHQPOVZCV-QGZVFWFLSA-N (2r)-1-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-3-[3-([1,2]oxazolo[5,4-b]pyridin-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=CN=C2ON=1)O)N(C1)CCC2=C1C=CS2 FEUCDRHQPOVZCV-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- ZLCQDKKLGJACNT-LJQANCHMSA-N (2r)-1-(benzylamino)-3-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=CC=C1 ZLCQDKKLGJACNT-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- KCPGIVVSCLMUPY-GOSISDBHSA-N (2r)-1-(benzylamino)-3-[3-([1,2]oxazolo[5,4-b]pyridin-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=CN=C2ON=1)NCC1=CC=CC=C1 KCPGIVVSCLMUPY-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- QLYBZSJIVDFZBA-LJQANCHMSA-N (2r)-1-(benzylamino)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=CC=C1 QLYBZSJIVDFZBA-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- VELGTKHRAJJMJZ-MRXNPFEDSA-N (2r)-1-(diethylamino)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OC[C@H](O)CN(CC)CC)=CC=C1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 VELGTKHRAJJMJZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- HCGIZSWKIORKLH-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[(2,4-difluorophenyl)methylamino]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=C(F)C=C1F HCGIZSWKIORKLH-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- AFYAJMJEZHVTSM-MRXNPFEDSA-N (2r)-1-[(2,6-difluorophenyl)methylamino]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=C(F)C=CC=C1F AFYAJMJEZHVTSM-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- ODKFAMLXWMPJDK-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[(2-chlorophenyl)methylamino]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=CC=C1Cl ODKFAMLXWMPJDK-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- YJQXQEMNDGTWLJ-QGZVFWFLSA-N (2r)-1-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YJQXQEMNDGTWLJ-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- GQICSIFUQWGTBU-QGZVFWFLSA-N (2r)-1-[(3,4-difluorophenyl)methylamino]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=C(F)C(F)=C1 GQICSIFUQWGTBU-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- PUYYDFFAUSSJPW-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[(4-chlorophenyl)methylamino]-3-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 PUYYDFFAUSSJPW-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- XXIPLUDNYDCNRX-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[(4-chlorophenyl)methylamino]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 XXIPLUDNYDCNRX-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- OUUZNVKCEDIFLQ-XMMPIXPASA-N (2r)-1-[2-[3-(3-bromophenyl)pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]ethyl-methylamino]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)N(C)CCN(C1=CC=NC=C11)N=C1C1=CC=CC(Br)=C1 OUUZNVKCEDIFLQ-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 2
- MMXUFIIXGBWEIC-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(3-fluorophenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=CC(F)=C1 MMXUFIIXGBWEIC-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- YFZWWVJMVNZCGB-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(4-fluorophenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=C(F)C=C1 YFZWWVJMVNZCGB-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- IKZFJVPNCDEETI-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[3-([1,2]oxazolo[5,4-b]pyridin-3-yl)phenoxy]-3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=CN=C2ON=1)O)N(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 IKZFJVPNCDEETI-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- KGBJMUICUQBAST-VGOKPJQXSA-N (2r)-1-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]-3-(2,3-dihydro-1h-inden-1-ylamino)propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=C(C=C3)OC[C@@H](CNC3C4=CC=CC=C4CC3)O)=CSC2=C1 KGBJMUICUQBAST-VGOKPJQXSA-N 0.000 claims description 2
- HNYBPUSLXQDUNN-JOCHJYFZSA-N (2r)-1-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]-3-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)propan-2-ol Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1C[C@@H](O)COC1=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)C=C1 HNYBPUSLXQDUNN-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 2
- YWXUVSJTSCLDHS-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]-3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)O)N(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 YWXUVSJTSCLDHS-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- OEFWCSWLOLRHJP-QGZVFWFLSA-N (2r)-1-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]-3-(thiophen-2-ylmethylamino)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)NCC1=CC=CS1 OEFWCSWLOLRHJP-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- GGZZNYFFKQHATF-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]-3-(thiophen-3-ylmethylamino)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)NCC=1C=CSC=1 GGZZNYFFKQHATF-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- LAQWJMZDRCXWEL-QGZVFWFLSA-N (2r)-1-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]-3-[(2,6-difluorophenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)NCC1=C(F)C=CC=C1F LAQWJMZDRCXWEL-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- AYQSPLUGLFOQHL-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]-3-[(2-chlorophenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)NCC1=CC=CC=C1Cl AYQSPLUGLFOQHL-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- CHIGOWUJVCJIJO-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]-3-[(4-fluorophenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)NCC1=CC=C(F)C=C1 CHIGOWUJVCJIJO-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- XTXQGPIAKPQOQQ-OAQYLSRUSA-N (2r)-1-[4-(3-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-3-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1OC1=CC=CC(Cl)=C1 XTXQGPIAKPQOQQ-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- RHUNBODMELYZBY-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[4-(3-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-3-[3-([1,2]oxazolo[5,4-b]pyridin-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=CN=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1OC1=CC=CC(Cl)=C1 RHUNBODMELYZBY-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- MDQVSOHUTVVHEW-OAQYLSRUSA-N (2r)-1-[4-(3-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1OC1=CC=CC(Cl)=C1 MDQVSOHUTVVHEW-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- UEMJPQIIYFKFEQ-QGZVFWFLSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1CN(C)CCN1C[C@@H](O)COC1=CC=C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)C=C1 UEMJPQIIYFKFEQ-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- ACPMAXIPVPVDAG-JOCHJYFZSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 ACPMAXIPVPVDAG-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 2
- CMNKVBAUVVHUGH-MRXNPFEDSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(thiophen-2-ylmethylamino)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=CS1 CMNKVBAUVVHUGH-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- USBFQGHXDZHAMQ-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(2-fluorophenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=CC=C1F USBFQGHXDZHAMQ-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- GNVJYBBMUUJWHL-LCQOSCCDSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC(O)C1=CC=CC=C1 GNVJYBBMUUJWHL-LCQOSCCDSA-N 0.000 claims description 2
- GCUCXCGLYBMHPT-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(2-methoxyphenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC[C@@H](O)COC1=CC=C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)C=C1 GCUCXCGLYBMHPT-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- VXVLRDDDLGXTRK-QZTJIDSGSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound COC[C@H]1CCCN1C[C@@H](O)COC1=CC=C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)C=C1 VXVLRDDDLGXTRK-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims description 2
- QPYHAGBDUCQDKD-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(3-methoxyphenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC(CNC[C@@H](O)COC=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 QPYHAGBDUCQDKD-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- CQPNUGYDFPSVKE-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(4-fluorophenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=C(F)C=C1 CQPNUGYDFPSVKE-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- GNQDBXAAIIPWOE-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(4-methoxyphenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC[C@@H](O)COC1=CC=C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)C=C1 GNQDBXAAIIPWOE-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- NLYSCKSQBYDQRL-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(4-methylphenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNC[C@@H](O)COC1=CC=C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)C=C1 NLYSCKSQBYDQRL-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- UPHPTACDJYVCDF-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F UPHPTACDJYVCDF-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- YWFCYWGVJYPQGH-MRXNPFEDSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-morpholin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N1CCOCC1 YWFCYWGVJYPQGH-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- FBSRILYAVOUUKO-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-[3-([1,2]oxazolo[5,4-b]pyridin-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)C[C@H](COC=3C=C(C=CC=3)C=3C4=CC=CN=C4ON=3)O)=NOC2=C1 FBSRILYAVOUUKO-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- UTRAWWVCFCMAFH-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[cyclohexyl(methyl)amino]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)N(C)C1CCCCC1 UTRAWWVCFCMAFH-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- NLTBUKVHVIFWSR-NRFANRHFSA-N (2s)-1-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1C[C@H](O)COC1=CC=C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)C=C1 NLTBUKVHVIFWSR-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- CLJPMBFBPFSLEB-DEOSSOPVSA-N (2s)-1-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 CLJPMBFBPFSLEB-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- LLEOLWISYNSLHU-INIZCTEOSA-N (2s)-1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(thiophen-2-ylmethylamino)propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=CS1 LLEOLWISYNSLHU-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- ACPMAXIPVPVDAG-QFIPXVFZSA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 ACPMAXIPVPVDAG-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- MLXDTGLDYWMPKR-QHCPKHFHSA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 MLXDTGLDYWMPKR-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- KAXINUJCVXJZER-FQEVSTJZSA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 KAXINUJCVXJZER-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- PUOAFUYPJMCVPA-FQEVSTJZSA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[4-(1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H](COC=3C=CC(=CC=3)C=3C4=CC=C(F)C=C4ON=3)O)=NNC2=C1 PUOAFUYPJMCVPA-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- XJNRQAORENAYKS-NRFANRHFSA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[4-(4-fluorophenoxy)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1OC1=CC=C(F)C=C1 XJNRQAORENAYKS-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- NPGZDAXOABKHGB-NRFANRHFSA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[methyl(2-phenylethyl)amino]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)N(C)CCC1=CC=CC=C1 NPGZDAXOABKHGB-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- YWFCYWGVJYPQGH-INIZCTEOSA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-morpholin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound C([C@@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N1CCOCC1 YWFCYWGVJYPQGH-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- OOJFWBMXOBUONA-KRWDZBQOSA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C([C@@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N1CCCCC1 OOJFWBMXOBUONA-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- UTRAWWVCFCMAFH-IBGZPJMESA-N (2s)-1-[cyclohexyl(methyl)amino]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)N(C)C1CCCCC1 UTRAWWVCFCMAFH-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- UVHIXFLHRSYNJH-JOCHJYFZSA-N 1-[(2r)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-2-hydroxypropyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 UVHIXFLHRSYNJH-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 2
- MTQMSJZJPUZSCV-HSZRJFAPSA-N 1-[(2r)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-2-hydroxypropyl]-4-phenylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C([C@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 MTQMSJZJPUZSCV-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 2
- UVHIXFLHRSYNJH-QFIPXVFZSA-N 1-[(2s)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-2-hydroxypropyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C([C@@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 UVHIXFLHRSYNJH-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- XQFFQUCFLBEAEL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]propyl]azepane Chemical compound C=1C=C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)C=CC=1OCCCN1CCCCCC1 XQFFQUCFLBEAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABEDOCBZNLZFDY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]propyl]piperidine Chemical compound C=1C=C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)C=CC=1OCCCN1CCCCC1 ABEDOCBZNLZFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQQMWDNKJWKSGU-OAQYLSRUSA-N 2-[4-[(2r)-2-hydroxy-3-[3-([1,2]oxazolo[5,4-b]pyridin-3-yl)phenoxy]propyl]piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C([C@H](COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=CN=C2ON=1)O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C#N VQQMWDNKJWKSGU-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- FIVGIVFRRDTEEF-JOCHJYFZSA-N 2-[4-[(2r)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-2-hydroxypropyl]piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C([C@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C#N FIVGIVFRRDTEEF-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 2
- FIVGIVFRRDTEEF-QFIPXVFZSA-N 2-[4-[(2s)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-2-hydroxypropyl]piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C([C@@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C#N FIVGIVFRRDTEEF-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- XMZZPCLHOBNXRO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]-n-(thiophen-2-ylmethyl)propan-1-amine Chemical compound C=1C=C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)C=CC=1OCCCNCC1=CC=CS1 XMZZPCLHOBNXRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJXRZPDKPXSOHH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]-n-benzylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)C=CC=1OCCCNCC1=CC=CC=C1 JJXRZPDKPXSOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLHWEHJTLVDCIN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-n-(thiophen-3-ylmethyl)propan-1-amine Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCCNCC=1C=CSC=1 JLHWEHJTLVDCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWLJSMQTVYABIH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-n-[(2-fluorophenyl)methyl]propan-1-amine Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCCNCC1=CC=CC=C1F PWLJSMQTVYABIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSMKLESWDQYEII-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethoxy]phenyl]-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1CCOC(C=C1)=CC=C1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 NSMKLESWDQYEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IHCOITSCPBIHNI-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 IHCOITSCPBIHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOCOVCAMFOEDCA-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCCNCC1=CC=CC=C1Cl VOCOVCAMFOEDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZUNSUWHMGVNRH-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCCNCC1=CC=C(F)C(F)=C1 KZUNSUWHMGVNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBAHBGQSPCPPBY-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]propyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=C(C=C3)OCCCNC3C4=CC=CC=C4CC3)=CSC2=C1 UBAHBGQSPCPPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJWFHBJHBQAASE-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]ethanamine Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCNCC1=CC=CC=C1 IJWFHBJHBQAASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSMVLNFYRUBGMM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCCNCC1=CC=CC=C1 DSMVLNFYRUBGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 12
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 2
- WSCBPJBTUWYTMD-FQEVSTJZSA-N (2S)-1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(2-phenylethylamino)propan-2-ol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)CNC[C@@H](COC1=CC(=CC=C1)C1=NOC2=C1C=CC(=C2)F)O WSCBPJBTUWYTMD-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- DYCOTBXAOAVEPU-XMMPIXPASA-N (2r)-1-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 DYCOTBXAOAVEPU-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- FPURYKXAKFMUJV-XMMPIXPASA-N (2r)-1-[(1-benzylpiperidin-4-yl)amino]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 FPURYKXAKFMUJV-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- SYYMYWHBCDCEOW-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[(3-fluorophenyl)methylamino]-3-[3-([1,2]oxazolo[5,4-b]pyridin-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=CN=C2ON=1)NCC1=CC=CC(F)=C1 SYYMYWHBCDCEOW-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- ZTLADHJGARHVTO-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[(3-methoxyphenyl)methylamino]-3-[3-([1,2]oxazolo[5,4-b]pyridin-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC(CNC[C@@H](O)COC=2C=C(C=CC=2)C=2C3=CC=CN=C3ON=2)=C1 ZTLADHJGARHVTO-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- PUTKFJWRGCMGMR-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-[3-([1,2]oxazolo[5,4-b]pyridin-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=CN=C2ON=1)NCC1=CC=C(F)C=C1 PUTKFJWRGCMGMR-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- GQGWSZAJCCLJGE-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(4-methylpiperidin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1CC(C)CCN1C[C@@H](O)COC1=CC=CC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 GQGWSZAJCCLJGE-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- CROZUNPHTGSDIB-HSZRJFAPSA-N (2r)-1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 CROZUNPHTGSDIB-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims 1
- OWBNSRIYOIUQOS-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(4-methylphenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNC[C@@H](O)COC1=CC=CC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 OWBNSRIYOIUQOS-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- PIAOPXXJEQGULP-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]-3-(benzylamino)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)NCC1=CC=CC=C1 PIAOPXXJEQGULP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- KAXINUJCVXJZER-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 KAXINUJCVXJZER-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- FLEWLGYHQHCXGI-QGZVFWFLSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(thiophen-3-ylmethylamino)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC=1C=CSC=1 FLEWLGYHQHCXGI-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- RVUQRQKVLHMSKF-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(3-fluorophenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=CC(F)=C1 RVUQRQKVLHMSKF-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- OOJFWBMXOBUONA-QGZVFWFLSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N1CCCCC1 OOJFWBMXOBUONA-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- AOAQZLBMBNPGGG-HSTJUUNISA-N (2s)-1-(2,3-dihydro-1h-inden-1-ylamino)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound FC1=CC=C2C(C3=CC=C(C=C3)OC[C@H](CNC3C4=CC=CC=C4CC3)O)=NOC2=C1 AOAQZLBMBNPGGG-HSTJUUNISA-N 0.000 claims 1
- BNZMCDRKWFPLCY-NRFANRHFSA-N (2s)-1-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound FC1=CC=C2C(C3=CC=C(C=C3)OC[C@H](CNC3CC4=CC=CC=C4C3)O)=NOC2=C1 BNZMCDRKWFPLCY-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- QLYBZSJIVDFZBA-IBGZPJMESA-N (2s)-1-(benzylamino)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=CC=C1 QLYBZSJIVDFZBA-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- FPURYKXAKFMUJV-DEOSSOPVSA-N (2s)-1-[(1-benzylpiperidin-4-yl)amino]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 FPURYKXAKFMUJV-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- ODKFAMLXWMPJDK-SFHVURJKSA-N (2s)-1-[(2-chlorophenyl)methylamino]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=CC=C1Cl ODKFAMLXWMPJDK-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- PUYYDFFAUSSJPW-IBGZPJMESA-N (2s)-1-[(4-chlorophenyl)methylamino]-3-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 PUYYDFFAUSSJPW-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- XXIPLUDNYDCNRX-IBGZPJMESA-N (2s)-1-[(4-chlorophenyl)methylamino]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 XXIPLUDNYDCNRX-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- YYOOADDFAFMNEU-IBGZPJMESA-N (2s)-1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 YYOOADDFAFMNEU-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- MMXUFIIXGBWEIC-IBGZPJMESA-N (2s)-1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(3-fluorophenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=CC(F)=C1 MMXUFIIXGBWEIC-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- YFZWWVJMVNZCGB-IBGZPJMESA-N (2s)-1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(4-fluorophenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=C(F)C=C1 YFZWWVJMVNZCGB-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- OWBNSRIYOIUQOS-FQEVSTJZSA-N (2s)-1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(4-methylphenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNC[C@H](O)COC1=CC=CC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 OWBNSRIYOIUQOS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- MDQVSOHUTVVHEW-NRFANRHFSA-N (2s)-1-[4-(3-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1OC1=CC=CC(Cl)=C1 MDQVSOHUTVVHEW-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- AEMCJFXQDMHACZ-FQEVSTJZSA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(2-phenylethylamino)propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCCC1=CC=CC=C1 AEMCJFXQDMHACZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- DGNYLXQKWXXASD-IBGZPJMESA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 DGNYLXQKWXXASD-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- CMNKVBAUVVHUGH-INIZCTEOSA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(thiophen-2-ylmethylamino)propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=CS1 CMNKVBAUVVHUGH-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- FLEWLGYHQHCXGI-KRWDZBQOSA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(thiophen-3-ylmethylamino)propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC=1C=CSC=1 FLEWLGYHQHCXGI-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- USBFQGHXDZHAMQ-SFHVURJKSA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(2-fluorophenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=CC=C1F USBFQGHXDZHAMQ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- GNVJYBBMUUJWHL-YDNXMHBPSA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC(O)C1=CC=CC=C1 GNVJYBBMUUJWHL-YDNXMHBPSA-N 0.000 claims 1
- GCUCXCGLYBMHPT-IBGZPJMESA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(2-methoxyphenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC[C@H](O)COC1=CC=C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)C=C1 GCUCXCGLYBMHPT-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- RVUQRQKVLHMSKF-IBGZPJMESA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(3-fluorophenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=CC(F)=C1 RVUQRQKVLHMSKF-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- QPYHAGBDUCQDKD-IBGZPJMESA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(3-methoxyphenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC(CNC[C@H](O)COC=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 QPYHAGBDUCQDKD-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- CQPNUGYDFPSVKE-IBGZPJMESA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(4-fluorophenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=C(F)C=C1 CQPNUGYDFPSVKE-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- GNQDBXAAIIPWOE-IBGZPJMESA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(4-methoxyphenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC[C@H](O)COC1=CC=C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)C=C1 GNQDBXAAIIPWOE-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- NLYSCKSQBYDQRL-FQEVSTJZSA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[(4-methylphenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNC[C@H](O)COC1=CC=C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)C=C1 NLYSCKSQBYDQRL-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- VGDWIZBVRFUJIK-QHCPKHFHSA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1C1=CC=C(F)C=C1 VGDWIZBVRFUJIK-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- MTQMSJZJPUZSCV-QHCPKHFHSA-N 1-[(2s)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-2-hydroxypropyl]-4-phenylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C([C@@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 MTQMSJZJPUZSCV-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- ZUEGVCCDCGOXLB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)C=CC=1OCC(O)CNCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZUEGVCCDCGOXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PFNGNHGEOUNOGH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]propyl]piperazin-1-yl]pyrimidine Chemical compound C=1C=C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)C=CC=1OCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 PFNGNHGEOUNOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- RXLXUYCGSOYBHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-n-(2-phenylethyl)propan-1-amine Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCCNCCC1=CC=CC=C1 RXLXUYCGSOYBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BBDOEJWTOODQLQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound CC1CCCC(C)N1CCOC1=CC=C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)C=C1 BBDOEJWTOODQLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BIAAKHSGAMGQID-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(azocan-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCCCC1 BIAAKHSGAMGQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZLJTHVYCFTMIH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)propoxy]phenyl]-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound CC1CCCC(C)N1CCCOC1=CC=C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)C=C1 AZLJTHVYCFTMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKWYPMHUELIYDI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)propoxy]phenyl]-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1CCCOC(C=C1)=CC=C1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 WKWYPMHUELIYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNONNWMDRBFKAA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(azepan-1-yl)propoxy]phenyl]-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCCC1 YNONNWMDRBFKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRVWQEVGBIYYDG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(azocan-1-yl)propoxy]phenyl]-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCCCC1 XRVWQEVGBIYYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTFOFXJFZJQPDI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CTFOFXJFZJQPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RJPJFRQREGBZEN-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 RJPJFRQREGBZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JQAHUFRKXCCBSL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JQAHUFRKXCCBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQCWTZCBJBDNLE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCC1 HQCWTZCBJBDNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FMYHNCXGPZNJCV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-[2-(4-phenylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 FMYHNCXGPZNJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQZJQDRTNVENKZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-[2-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]ethoxy]phenyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1CCN(CCOC=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 BQZJQDRTNVENKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVEYLBBGEBCHQU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-[3-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]propoxy]phenyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 CVEYLBBGEBCHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YFCISECRHZQEHM-LJQANCHMSA-N C(C1=CC=CC=C1)CNC[C@H](COC1=CC(=CC=C1)C1=NOC2=NC=CC=C21)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)CNC[C@H](COC1=CC(=CC=C1)C1=NOC2=NC=CC=C21)O YFCISECRHZQEHM-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- LSVYWMMUUAJXND-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCCNCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LSVYWMMUUAJXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOHHSSFUDZIAST-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propyl]-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1NCCCOC(C=C1)=CC=C1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 XOHHSSFUDZIAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYPYKNFYOWGLJF-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propyl]-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCCNCCCC1=CC=CC=C1 WYPYKNFYOWGLJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 21
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 208000027448 Attention Deficit and Disruptive Behavior disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000027691 Conduct disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000024196 oppositional defiant disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 364
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 275
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 188
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 183
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 110
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 72
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 66
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 55
- XESPQPDSUJNMFV-ZDUSSCGKSA-N 6-fluoro-3-[4-[[(2r)-oxiran-2-yl]methoxy]phenyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H]1CO1 XESPQPDSUJNMFV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical group CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 34
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 33
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 30
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 30
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 21
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 17
- XESPQPDSUJNMFV-CYBMUJFWSA-N 6-fluoro-3-[4-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxy]phenyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1CO1 XESPQPDSUJNMFV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 16
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 16
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical class O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 15
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PPTOJSVCXIFKRB-ZDUSSCGKSA-N 6-fluoro-3-[3-[[(2r)-oxiran-2-yl]methoxy]phenyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=1)=CC=CC=1OC[C@H]1CO1 PPTOJSVCXIFKRB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- CHUDICXIBSONDY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-bromopropoxy)phenyl]-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1=CC=C(OCCCBr)C=C1 CHUDICXIBSONDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- HDPSOZNKOHLLKV-LBPRGKRZSA-N 3-[3-[[(2r)-oxiran-2-yl]methoxy]phenyl]-[1,2]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C=1C=CC(C=2C3=CC=CN=C3ON=2)=CC=1OC[C@H]1CO1 HDPSOZNKOHLLKV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 10
- IUHRCNIREXQJHT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-bromopropoxy)phenyl]-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OCCCBr)=CC=C1C1=CSC2=CC=CC=C12 IUHRCNIREXQJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- PFNKRICCWLHZFV-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-oxazol-3-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NOC=C1 PFNKRICCWLHZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JZRNAVLAPDTKFS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C=1C=C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)C=CC=1OCC1CO1 JZRNAVLAPDTKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- DUDAKCCDHRNMDJ-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylmethanamine Chemical compound NCC=1C=CSC=1 DUDAKCCDHRNMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LKOQQKRJCGNDKU-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 LKOQQKRJCGNDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 7
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 7
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 7
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GYXZMAJYUGBICC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1=CC=C(OCCBr)C=C1 GYXZMAJYUGBICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 5
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 5
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BYXWGMQMUJCYPK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenoxy)piperidine Chemical compound ClC1=CC=CC(OC2CCNCC2)=C1 BYXWGMQMUJCYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- 208000008234 Tics Diseases 0.000 description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 4
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 4
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 4
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRFWYBZWRQWZIM-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1F LRFWYBZWRQWZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRICBZWJFIRJOB-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 FRICBZWJFIRJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COYZSMFBUVAOBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 COYZSMFBUVAOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACAAXSNRNYHPNR-UHFFFAOYSA-N 3-([1,2]oxazolo[5,4-b]pyridin-3-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C3=CC=CN=C3ON=2)=C1 ACAAXSNRNYHPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRTFLLMJDWYVIB-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzothiophen-3-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CSC2=CC=CC=C12 RRTFLLMJDWYVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUPXFCLFBNUVGX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1CCNCC1 QUPXFCLFBNUVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFYALJSDFPSAAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1CCNCC1 AFYALJSDFPSAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 3
- LYGRTWFBAQHKLH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperazin-1-yl-1h-indazole Chemical compound N=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1N1CCNCC1 LYGRTWFBAQHKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 3
- CEFBXMNJODPQHJ-SPIKMXEPSA-N OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1N=C(C=2C=CC=CC=2)NC=1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1N=C(C=2C=CC=CC=2)NC=1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 CEFBXMNJODPQHJ-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- NOQXXYIGRPAZJC-VIFPVBQESA-N [(2s)-oxiran-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1OC1 NOQXXYIGRPAZJC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNGCJNWNSDXSQQ-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ON=C ZNGCJNWNSDXSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 3
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 3
- LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N (1s,2r)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@H](N)[C@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- RJCFFLRAMVAIEJ-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)-(3-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 RJCFFLRAMVAIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRHGFTWHTHCFCP-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)-(3-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 NRHGFTWHTHCFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZGFMDIOCAATSW-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F ZZGFMDIOCAATSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1F QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCPVWWWJDZZVBK-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyridin-3-yl)-(3-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)C=2C(=NC=CC=2)Cl)=C1 MCPVWWWJDZZVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQZPVUVQOKWELY-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyridin-3-yl)-(3-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C=2C(=NC=CC=2)Cl)=C1 UQZPVUVQOKWELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHLZUDXEBCQHKM-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C(F)=C1 PHLZUDXEBCQHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(F)=C1 QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHDJPNMQQXPTPZ-HNUXRKMMSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(thiophen-3-ylmethylamino)propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC=1C=CSC=1 RHDJPNMQQXPTPZ-HNUXRKMMSA-N 0.000 description 2
- WOSQDCFVYQABKO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazol-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C=NOC2=C1 WOSQDCFVYQABKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCMWECARVLBXHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)piperidine Chemical compound BrCCCN1CCCCC1 WCMWECARVLBXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUDMXOOVKMKODN-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CCCCC1 IUDMXOOVKMKODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYROVPJVVFYKTL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-bromophenyl)pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-n-methylethanamine Chemical compound C12=CN=CC=C2N(CCNC)N=C1C1=CC=CC(Br)=C1 GYROVPJVVFYKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXVYTIWGQQZCLO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-[1,2]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C3=CC=CN=C3ON=2)=C1 OXVYTIWGQQZCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxybenzene Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1 NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLRXAFVBCHEMGD-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCCCC1 PLRXAFVBCHEMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVPFDGXNZDLBDX-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-yl-1,2-oxazole Chemical compound O1C=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 NVPFDGXNZDLBDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYWAODZJZGVFU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(3-methoxyphenyl)-1,2-benzoxazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 XLYWAODZJZGVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLLWCBLCJUYTML-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(4-methoxyphenyl)-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 DLLWCBLCJUYTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPTOJSVCXIFKRB-CYBMUJFWSA-N 6-fluoro-3-[3-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxy]phenyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=1)=CC=CC=1OC[C@@H]1CO1 PPTOJSVCXIFKRB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013716 Motor tics Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- VFPZUKKCIZAGLA-UHFFFAOYSA-N O1C(C1)COC1=CC=C(C=C1)C1=NOC2=C1C=CC=C2 Chemical compound O1C(C1)COC1=CC=C(C=C1)C1=NOC2=C1C=CC=C2 VFPZUKKCIZAGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- NOQXXYIGRPAZJC-SECBINFHSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1OC1 NOQXXYIGRPAZJC-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000005224 alkoxybenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000003865 brosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- CPCZUXSHORSJIZ-UHFFFAOYSA-N n-(thiophen-3-ylmethylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=CC=1C=CSC=1 CPCZUXSHORSJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCVLOKMREAKKQA-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-difluorophenyl)-(3-methoxyphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=CC(C(=NO)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 FCVLOKMREAKKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 2
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- CUWJIHMNGIOCCE-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylmethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC=1C=CSC=1 CUWJIHMNGIOCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LTKUQYOVPYXXBE-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)-[3-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(OCCCN2CCCCC2)=C1 LTKUQYOVPYXXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQCUDKMMPTXMAL-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=C(F)C=CC=C1F PQCUDKMMPTXMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVOJOCLBAAKSJ-RDTXWAMCSA-N (2R,3R)-nemonapride Chemical compound C1=C(Cl)C(NC)=CC(OC)=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C)N(CC=2C=CC=CC=2)CC1 KRVOJOCLBAAKSJ-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- XESFUKKIHDHAHT-BSMLIHBTSA-N (2r)-1-(1-adamantylamino)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound FC1=CC=C2C(C3=CC=C(C=C3)OC[C@@H](CNC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)O)=NOC2=C1 XESFUKKIHDHAHT-BSMLIHBTSA-N 0.000 description 1
- NLTBUKVHVIFWSR-OAQYLSRUSA-N (2r)-1-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1C[C@@H](O)COC1=CC=C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)C=C1 NLTBUKVHVIFWSR-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- GEWLAZDHXKQKMU-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[2-(cyclohexen-1-yl)ethylamino]-3-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCCC1=CCCCC1 GEWLAZDHXKQKMU-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- AAZRVGLARQZLNR-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[2-(cyclohexen-1-yl)ethylamino]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCCC1=CCCCC1 AAZRVGLARQZLNR-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- OIYBUUPKEFSBQY-CGHJUBPDSA-N (2r)-1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylamino)propan-2-ol Chemical compound FC1=CC=C2C(C=3C=CC=C(C=3)OC[C@@H](CNC3C4=CC=CC=C4CCC3)O)=NOC2=C1 OIYBUUPKEFSBQY-CGHJUBPDSA-N 0.000 description 1
- YYOOADDFAFMNEU-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 YYOOADDFAFMNEU-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LLEOLWISYNSLHU-MRXNPFEDSA-N (2r)-1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(thiophen-2-ylmethylamino)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=CS1 LLEOLWISYNSLHU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- HIKLFTJCAYJWFK-QGZVFWFLSA-N (2r)-1-[3-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(thiophen-3-ylmethylamino)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=C(C=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC=1C=CSC=1 HIKLFTJCAYJWFK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- AEMCJFXQDMHACZ-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(2-phenylethylamino)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCCC1=CC=CC=C1 AEMCJFXQDMHACZ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- DGNYLXQKWXXASD-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 DGNYLXQKWXXASD-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- PUOAFUYPJMCVPA-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[4-(1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@H](COC=3C=CC(=CC=3)C=3C4=CC=C(F)C=C4ON=3)O)=NNC2=C1 PUOAFUYPJMCVPA-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- XJNRQAORENAYKS-OAQYLSRUSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[4-(4-fluorophenoxy)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1OC1=CC=C(F)C=C1 XJNRQAORENAYKS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- KQUYYYPRXIJDII-OAQYLSRUSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)C[C@H](COC=3C=CC(=CC=3)C=3C4=CC=C(F)C=C4ON=3)O)=NOC2=C1 KQUYYYPRXIJDII-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- KYGKTPKTEQERDW-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[4-(6-fluoro-1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound FC1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@H](COC=3C=CC(=CC=3)C=3C4=CC=C(F)C=C4ON=3)O)=NNC2=C1 KYGKTPKTEQERDW-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- ZUEGVCCDCGOXLB-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZUEGVCCDCGOXLB-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- NPGZDAXOABKHGB-OAQYLSRUSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[methyl(2-phenylethyl)amino]propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)N(C)CCC1=CC=CC=C1 NPGZDAXOABKHGB-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- RWUVOANZQSMBGQ-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[4-(6-fluoro-1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]-3-[3-([1,2]oxazolo[5,4-b]pyridin-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound FC1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@H](COC=3C=C(C=CC=3)C=3C4=CC=CN=C4ON=3)O)=NNC2=C1 RWUVOANZQSMBGQ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- KYGKTPKTEQERDW-FQEVSTJZSA-N (2s)-1-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-3-[4-(6-fluoro-1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound FC1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H](COC=3C=CC(=CC=3)C=3C4=CC=C(F)C=C4ON=3)O)=NNC2=C1 KYGKTPKTEQERDW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1 GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPRFKYDQRKRRK-LURJTMIESA-N (S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIIPUCLIOODWTM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenoxypropyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCOC1=CC=CC=C1 LIIPUCLIOODWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLYBZSJIVDFZBA-UHFFFAOYSA-N 1-(benzylamino)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)C=CC=1OCC(O)CNCC1=CC=CC=C1 QLYBZSJIVDFZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFQCLDLOSPODOR-QMMMGPOBSA-N 1-[(2s)-oxiran-2-yl]-n-(thiophen-3-ylmethyl)methanamine Chemical compound C([C@@H]1OC1)NCC=1C=CSC=1 AFQCLDLOSPODOR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PIAOPXXJEQGULP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]-3-(benzylamino)propan-2-ol Chemical compound C=1C=C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)C=CC=1OCC(O)CNCC1=CC=CC=C1 PIAOPXXJEQGULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCFERWURRNLLA-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1F CDCFERWURRNLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEHNLVMHWYPNEQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 XEHNLVMHWYPNEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSWRVDNTKPAJLB-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(F)=C1 JSWRVDNTKPAJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADKCFCOXELVRJV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2S1 ADKCFCOXELVRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROJBDWXBVBMHX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]propyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1CCCOC1=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)C=C1 YROJBDWXBVBMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HULPPSASFRRIEG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CSC2=CC=CC=C12 HULPPSASFRRIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSBBPGCADFLJKY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1-benzothiophen-3-yl)phenoxy]-n-(thiophen-3-ylmethyl)propan-1-amine Chemical compound C=1C=C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)C=CC=1OCCCNCC=1C=CSC=1 YSBBPGCADFLJKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCFUCXPUYTTBL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-n-(thiophen-3-ylmethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCCNCC=1C=CSC=1 RGCFUCXPUYTTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWDQSRTOOMPMO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CSC2=C1 SRWDQSRTOOMPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POCCWZYCZJRTQM-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 POCCWZYCZJRTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEZPEBCRKYBCP-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCCN1CCCCC1 RSEZPEBCRKYBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGOYRBXGQCBSW-JOCHJYFZSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-[(2r)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]-2-hydroxypropyl]piperidin-4-ol Chemical compound C([C@H](COC=1C=CC(=CC=1)C=1C2=CC=C(F)C=C2ON=1)O)N(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XMGOYRBXGQCBSW-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(O)CCNCC1 LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMCVVFIWYIKAEJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C#N)CCNCC1 DMCVVFIWYIKAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JDAJJWNODHZGJA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-[2-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]ethoxy]phenyl]-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1CCN(CCOC=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 JDAJJWNODHZGJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIZLNXICMVHETK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-[3-(4-methylpiperidin-1-yl)propoxy]phenyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CC(C)CCN1CCCOC1=CC=C(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)C=C1 MIZLNXICMVHETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021465 Brief psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YZJQXAQQPMDJIW-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(=NO)C(C=1)=CC=CC=1OCCCN1CCCCC1 Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(=NO)C(C=1)=CC=CC=1OCCCN1CCCCC1 YZJQXAQQPMDJIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001573498 Compacta Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021567 Impulsive behaviour Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000547293 Lambis Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- APNNSBJHVTUORL-LBPRGKRZSA-N N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-5-iodo-2,3-dimethoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(I)=CC(OC)=C1OC APNNSBJHVTUORL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- REZKBOPLFKJZBD-UHFFFAOYSA-N Oc1ccccc1-c1noc2cc(F)ccc12 Chemical compound Oc1ccccc1-c1noc2cc(F)ccc12 REZKBOPLFKJZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019568 Shared Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 description 1
- 206010043431 Thinking abnormal Diseases 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- PUBTVFBOTFDPTA-NSHDSACASA-N [(2r)-2-methyloxiran-2-yl]methyl 4-nitrobenzoate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(=O)OC[C@@]1(C)CO1 PUBTVFBOTFDPTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- AIHIHVZYAAMDPM-MRVPVSSYSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl 3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)OC[C@@H]2OC2)=C1 AIHIHVZYAAMDPM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- FJTKCFSPYUMXJB-UHFFFAOYSA-N bevantolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC[NH2+]CC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 FJTKCFSPYUMXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical group BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000006 cesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000000442 dopamine 2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000001029 dorsal striatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 description 1
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007595 memory recall Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- XFWPSGWMZPTEQA-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-difluorophenyl)-(4-methoxyphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=NO)C1=CC=C(F)C=C1F XFWPSGWMZPTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIJKVUQHWBRQTN-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenoxy]propyl]-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=CC=C2CC1NCCCOC(C=C1)=CC=C1C1=NOC2=CC(F)=CC=C21 NIJKVUQHWBRQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLMVYEYCNBKTNO-UHFFFAOYSA-N n-methylthiophen-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC=1C=CSC=1 FLMVYEYCNBKTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- AIHIHVZYAAMDPM-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl 3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)OCC2OC2)=C1 AIHIHVZYAAMDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 108010092215 spiroperidol receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- a benzthienylfenoxyderiváty a jejich použiti jako antagonistů D4
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce I použitelných jako terapeutické přípravky pro onemocnění léčená pomocí antagonizace stimulace receptorů D4, jako je např. porucha aktivity a pozornosti/hyperkinetická porucha chování, obsedantně-kompulzivní porucha a různé psychózy. Meziprodukty, způsoby výroby sloučenin a použití sloučenin jsou také předmětem vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Relativně nový vědní obor, molekulární biologie, poskytuje nový pohled na mechanismy onemocnění CNS tím, že umožňuje izolovat a klonovat různé (sub)typy receptorů. Tedy zatímco dřívější funkční studie byly schopné rozlišit pouze dva subtypy dopaminových receptorů, v současnosti bylo identifikováno již pět odlišných subtypů těchto receptorů. Dopaminový receptor D4 byl poprvé klonován v 1991 (Van Tol, Seeman, Civelli, et al.) a bylo ukázáno, že je lokalizován v limbických oblastech mozku, což jsou oblasti spojené s kognitivními funkcemi a emočními funkcemi (Van Tol, Η. H. M., Bunzow, J. R., Guan, H-C., Sunahara, R. K., P. Seeman, Niznik, Η. B., Civelli, 0., Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nátuře, 350, 610, 1991).
Receptor D4 byl také lokalizován ve frontálním kortexu, což by naznačovalo jeho roli v kognitivních a výkonných funkcích. Kromě toho bylo popsáno, že selektivní D4 antagonista NGD-94-1 vedl ke zlepšení udržení výkonnosti v testu pasivní avoidance (pasivního vyhnutí) u hlodavců a ke zlepšení výkonu v testu v prostorovém vodním bludišti (Tallman, J. NGD-94-1, A Specific Dopamine D4 Antagonist. Catecholamines-Bridging Basic Science with Clinical Medicine. Goldstein, D. S., Eisenhofer, G., McCarty, R., Eds., Academie Press: New York, 1997). Účinky této sloučeniny v uvedených testech jsou v souladu s anatomickou lokalizací D4 receptorů v kortexu, hipokampu a thalamu.
Byly prováděny výzkumy genetické vazby a asociační studie s využitím polymorfismu, aby byla odhalena možná role těchto receptorů v různých nemocech. Byla popsána pozitivní asociace mezi polymorfizmem sedmi opakovaných jednotek a celou řadou komorbidity (současného porucha aktivity a a obsedantně nemocí, které mají vysokou míru výskytu), jako je např. pozornosti/hyperkinetická porucha chování kompulzivní porucha s tiky (Cruz, C. et al., Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett., 231, 1, 1997. Van Tol, Η. Η. M.
Clin Neuropharmacol. 18, S143-153, 1995).
Jedním z nejpozoruhodnějších polymorfismů v humánním dopaminovém D4 receptorů je variabilní počet tandemových repetic velikosti 48bp v třetí cytoplazmatické kličce. Byly identifikováni jedinci s 2 až 10 tandemově opakovanými jednotkami. Zajímavé je, že tento polymorfismus se zdá být specifický pouze pro primáty a nebyl pozorován u hlodavců, což naznačuje, že tyto polymorfizmy jsou evolučně velmi „nové události (Asghari, V. et al., Dopamine D4 receptor repeat:
analysis of different native and mutant forms of the human and rat genes Mol. Pharm., 46, 364-373, 1994).
Humánní D4 receptor se sedmi opakovanými jednotkami (repeticemi) má řadu jedinečných charakteristik, které ho odlišuji od ostatních D4 polymorfismů. Varianta D4.7 má dvakrát až třikrát nižší afinitu pro endogenní ligand dopamin než varianta D4.2 (srovnej EC50 = 40nM proti 15nM), avšak funkční důsledky nižší afinity nejsou dosud známy.
Porucha aktivity a pozornosti/hyperkinetická porucha chování (v tomto popisu dále zkracována ADHD, podle „AttentionDef ficit /Hyperactivity Disorder)
Porucha aktivity a pozornosti/hyperkinetická porucha chování (ADHD) je nemoc, která zasahuje 3 až 5 % dětí školního věku. To je velmi vysoká prevalence, která představuje až 50 % dětské psychiatricky léčené populace. Nemoc může přetrvávat i do dospělosti a zasahuje tak 1 až 3 % dospělých. Diagnóza ADHD je založena na třech základních kritériích: nepozornost, hyperaktivita a impulzivnost. Přibližně u 50 až 70 % dětí školního věku s diagnózou ADHD se manifestují symptomy v průběhu střední adolescence a téměř jedna třetina vykazuje některé příznaky poruchy i v dospělosti.
Bylo ukázáno, že polymorfismus gen dopaminového D4 receptorů je asociován s ADHD. Pacienti trpící ADHD měly významné zvýšení výskytu formy D4 receptorů se 7násobnou repeticí, což je varianta, která je unikátní pro primáty (LaHoste, G. J., Swanson, J. M., Wigal, S. B., Glabe, C., Wigal, T., King, N., Kennedy, J. 1., Dopamine D4 receptor gene polymorfism is associated with attention deficit hyperactivity disorder. Mol. Psychiatry 1996, 1, 121). Je zajímavé, že nadbytek D4.7 alely je také asociován s osobnostními znaky • 4 · · · · · · * « ·· · · 4 · · · · ·· · 4···· · · t jako je hledání nových podnětů, jedinci s vyšším skóre než je průměr v této škále jsou charakterizováni jako impulzivní, exploratorní, nestálí, excitovatelní, vznětliví a extravagantní (Ebstein, R. P. et al., Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorfism associated with the human personality trait of Novelty Seeking. Nátuře Genetics, 12, 78, 1996, and Benjamin, J. et al., Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking. Nátuře Genetics., 12, 81, 1996).
Tato varianta D4 receptoru může dysregulačně reagovat na dopamin, což by mohla být snad funkce tohoto receptoru (a) Van Tol, Η. Η. M., Wu, C. M., Guan, H-C., Ohara, K. , Bunzow, J. R., Civelli, 0., Kennedy, J., Seeman, P., Niznik, Η. B., Jovanovic, V., Multiple dopamine D4 receptor variants in the human population. Nátuře 1992, 352, 149. b) Van Tol, Η. Η. M., Structural and Functional characteristics of the Dopamine D4 Receptor. In Catecholamines Bridging Basic Science with Clinical Medicine. Goldstein, D. S., Eisenhofer, G., McCarty, R., Eds., Academie Press: New York, 1997). Tudíž tyto údaje vedou k domněnce, že antagonista D4 může být účinným prostředkem pro léčení ADHD, a to bez zatížení nežádoucími vedlejšími účinky, které jsou pozorovány u současné farmakoterapie.
Pacienti s ADHD také měly výrazně zvýšený výskyt poruch chování („Conduct disorder) a poruch opozičního vzdoru („Oppositional Defiant disorder). Poruchy chování je taková porucha, kdy pacient projevuje opakovaný a persistentní vzorec chování, při kterém jsou porušována základní práva ostatních nebo hlavní sociální normy a pravidla odpovídající příslušné věkové skupině. Tyto typy chování lze rozdělit do čtyřech základních skupin: agresivní chování, které vede k fyzickému poškození jiných osob nebo zvířat nebo hrozí takovým • · • · · A • · · · · « · · ·· · · · · · · « poškozením, neagresivní chování, které vede ke ztrátě nebo poškození majetku, nepoctivost a krádeže, a závažné porušování pravidel. Porucha opozičního vzdoru je taková porucha, při které pacient projevuje některé vzorce chování pozorované při poruše chování (např. neposlušnost, odpor vůči autoritám), avšak nepatří persistentní vzorce vážnějších forem chování, při kterých jsou porušována základní práva ostatních nebo hlavní sociální normy a pravidla odpovídající příslušné věkové skupině. Ačkoliv děti s ADHD často projevují hyperaktivní a impulzivní chování, které může být rušivé, samo o sobe však nenarušuje sociální normy a pravidla odpovídající příslušné věkové skupině, a tudíž zpravidla nesplňuje kritéria pro poruchu chování. Dosud nejsou k dispozici žádná specifická data týkající se genové frekvence pro tyto poruchy, které jsou relativně refraktorní vůči současné farmakoterapii. Pokud jsou abnormality v neurotransmisi (nervovém přenosu) na D4 součástí patogeneze ADHD, pak by pravděpodobně tyto D4 abnormality mohly také hrát roli i v těchto nemocech.
Obsedantně-kompulzivní porucha („Obsessive-Compulsive disorder, dále v popisu zkracována OCD)
Obsedantně-kompulzivní porucha (OCD) je neuróza, která je charakterizována přítomností rekurentních, vtíravých myšlenek a fantazií (obsese) a opakovanými impulzy nebo činy (kompulze), které pacienti rozpoznávají jako příznak nemoci a pociťují proti nim silný vnitřní odpor. Má se za to, že ve Spojených Státech jsou přibližně 4 milióny osob postiženy OCD, avšak méně než polovina je diagnostikována a podrobena léčení.
Stejná varianta genu dopaminového D4 receptoru se sedmi repeticemi byla nalezena se zvýšenou prevalencí u pacientů trpících obsedantně-kompulzivní poruchou s tiky (Cruz, C. et al., Increased prevalence of the seven-repeat variant of the • * ·· • · • · · · dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett., 231, 1, 1997. Van Tol, H. Η. M., Clin Neuropharmacol., 18, S143-153, 1995). Bylo také popsáno, že adolescenti trpící OCD s tiky jsou náchylnější k násilí a agresivním obsesím ve srovnání s pacienty s OCD bez tiků (Cruz, C. et al., Increased prevalence of the sevenrepeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett., 231, 1, 1997. Van Tol, Η. Η. Μ., Clin Neuropharmacol., 18, S143-153, 1995). Jak již bylo zmíněno výše, bylo ukázáno, že tato D4 varianta projevovala dysregulační reakci na dopamin. Tedy OCD může být také poruchou asociovanou se nárůstem funkce D4 receptorů, která by mohla reagovat na léčení selektivním D4 antagonistou.
Schizofrenie
Schizofrenie je těžké duševní onemocnění postihující přibližně 1 % světové populace. Nemoc má neurčitou patofyziologii zřejmě vedoucí k narušení dopaminergního nervového systému, a to v důsledku dosud málo prozkoumaných interakcí anatomických, metabolických a genetických abnormalit. Schizofreničtí pacienti trpí psychotickými symptomy zhruba rozdělenými do kategorií jako pozitivní, negativní nebo kognitivní. K pozitivním symptomům patří bludy, halucinace, iracionální úzkost a dezorganizace myšlení. K negativním nebo deficitním symptomům patří sociální uzavřenost, poškození normálních funkcí, oploštění afektivity, dezorganizace řeči, výrazný nedostatek iniciativy a energie a neschopnost prožívat radost. Ke kognitivním symptomům patří poruchy pozornosti, plynulosti řeči, vybavování z paměti a výkonných funkcí. Od objevu klinického antipsychotického účinku chlorpromazinu v roce 1950, farmakologický antagonizmus ·· ·· ·· ·♦·· ·· 99
9 4· 9 9 9 «««· ·· · · · · · » ·· * centrálních dopaminových receptorů zůstává dosud jedinou průkaznou léčbou schizofrenie. Dokladem toho je celá řada činidel s různou chemickou strukturou, která mají společnou vlastnost antagonisty dopaminového D2 receptoru a mají klinicky prospěšný účinek.
Nedávno byly užitím metod molekulární biologie objeveny dvě rodiny dopaminových receptorů, a sice konkrétně rodina dopaminu Dx (receptory subtypů Dx a D5) a rodina dopaminu D2 (receptory subtypů D2, D3 a D4) . Bylo zjištěno, že všechna klinicky účinná antipsychotická činidla se vážou na receptory těchto subtypů s různými afinitami (Corbett, R. et al., Iloperidone: Preclinical Profile and early clinical evaluation. CNS Drugs Reviews 3(2): 120-147, 1997). Bylo ukázáno, že řada nedávno zavedených antipsychotických léčiv s profilem snižujícím extrapyramidální vedlejší účinky má vyšší afinitu pro dopaminový receptor D4 subtypu ve srovnání s dopaminovým receptorem D2 subtypu. Vyšší afinita pro D4 receptor ve srovnán s D2 receptorem může přispívat k tomu, že tato léčiva mají vyšší účinnost a méně nežádoucích vedlejších účinků než tradiční typická antipsychotická léčiva (Seeman, P., Corbett, R. and Van Tol H.H.M., Atypical neuroleptics háve low affinity for dopamine D2 receptors or are selective for D4 receptors. Neuropsychopharmacology 16(2): 93-135, 1997). Tudíž sloučeniny se selektivní afinitou pro D4 mohou být účinnými léčivy proti schizofrenii bez toho, že by způsobovaly vedlejší účinky spojené s blokováním D2 receptoru.
Zneužívání (abúzus) látek/závislost na látkách
Opakované podávání psychostimulačních látek jako je např.
d-amfetamin, hlodavcům vede ke vzniku progresivní a dlouhodobé změny chování jako je např. zvýšení lokomoční aktivity, což je jev známý jako behaviorální senzitizace nebo reverzní •9 9999
9999 tolerance. Tato trvalá hypersenzitivita k psychostimulačním látkám byla také pozorována u lidí a má se za to, že je podkladem návyku na látky (adikce) (Robinson, T.E. and Berridge, K.C., The neural basis of drug craving: an incentive sensitization theory of addiction Brain Research Reviews 18: 247-291, 1993). Mesolimbický dopaminový systém hraje kritickou roli ve vývoji návyku na látky. Rozvinutí behaviorální senzitizace k amfetaminu je zřejmě odrazem neuroadaptivní biochemické a genomické reakce, která je spuštěna při první expozici psychostimulační látce. Postsynaptická neuroplasticita má za následek změnu počtu dopaminových receptorů i změnu jejich senzitivity. Funkce všech dopaminových receptorů D2 rodiny (receptory subtypů D2, D3 a D4) jsou změněny po podávání amfetaminu. Bylo ukázáno, že chronické podávání selektivního antagonisty receptoru D4 hlodavcům zastavilo rozvoj senzitizace k d-amfetaminu, což ukazuje, že dopaminového behaviorální selektivní antagonisté dopaminu D4 mohou být účinnými léčivy pro léčení abúzu látek/závislosti na látkách (Feldpausch D.L et al., The role of Dopamine D4 receptor in the induction of behavioral sensitization to amphetamine and accompanying biochemical and molecular adaptations. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 266: 497-508, 1998).
Role D4 receptoru v abúzu látek/závislosti na látkách je podpořena i zjištěním nadbytku „dlouhých alel (hlavně se 7 repeticemi) v polymorfizmu exonu 3 D4 u narkomanů a potenciálních alkoholiků (Ebstein RP, Belmaker RH. Saga of an adventure gene: novelty seeking, substance abuse and the dopamine D4 receptor (D4DR) exon III repeat polymorfism. Mol Psychiatr., 2: 381-4, 1997, Kotler M, Cohen H, Segman R, et al., Nadbytek dopamine D4 receptor (D4DR) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects. Mol Psychiatr 2: 251-4,
00 0 0 9999 00 00
0 0 0 0 0 0 * 0 0 0 • 0 0 0 0000 0 0 0 • 0 0000 0000 0 0 * 0 00 0 000
0000 00 000 ·· 0000
1997, Mel H, Horowitz R, Ohel N, et al., Další evidence for an association between the dopamine D4 receptor (D4DR) exon III seven-repeat allele and substance abuse in opioid dependent sub]ects: Relationship of treatment retention to genotype and personality. Addiction Biology 3: 473-81, 1998). Dlouhé alely polymorfismu exonu 3 D4 mohou také být asociovány se zvýšenou obtížností ukončit kouření, což zřejmě souvisí s návykem na nikotin (Shields PG, Lerman C, Audrain J, et al., Dopamine D4 receptors and the risk of cigarette smoking in AfricanAmericans and Caucasians. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 7, 453-8, 1998).
Parkinsonova nemoc/parkinsonismus
Parkinsonova nemoc je progresivní onemocnění nervového motorického systému, charakterizovaná zejména tremorem, rigiditou a bradykinezií. K dalším projevům patří deprese, demence (zejména v pokročilejších stadiích nemoci) a psychózy (zejména jakožto komplikace při dopaminergní léčbě). Parkinsonovou nemocí trpí přibližně 0,1 % populace a obvykle začíná po dosažení věku 50 let. Hlavní patologickou změnou je ztráta dopaminergních neuronů v zóna compacta v substantia nigra. Hlavní způsob léčení představuje podávání prekurzorů dopaminu nebo agonistů dopaminu, ale tyto postupy nejsou příliš účinné a navíc jsou spojeny s nežádoucími vedlejšími účinky včetně dyskinézie, psychózy a hypotenze. Anticholinergní léčiva se také příležitostně užívají, ale jejich účinek je velmi omezený a jsou špatně snášena.
Tradiční antipsychotická léčiva (neuroleptika) blokují dopaminový receptor D2 a obecně tak vytvářejí symptomy Parkinsonovy nemoci, tzv. parkinsonismus, a sice způsobem závislým na dávce, což odpovídá míře zablokování D2.
fcfc fcfc fcfc fcfc·· fcfc fcfc fcfc·· fcfcfc · · · Φ • fc fc ····· fcfc · fcfc fcfc·· fcfcfcfc fc • fcfc ·· · · · · fc· *··· ·· ··· ·· fcfc··
Syntéza dopaminu u myší v dorzálním striatum je zvýšenu u „D4 knockout (s vyřazenou funkcí D4) myší (Rubinstein M, Phillips TJ, Bunzow JR, et al. Míce lacking dopamine DQ receptors are supersensitive to ethanol, cocaine, and methamphetamine. Cell, 90, 991-1001, 1997). To vede k předpokladu, že D4 antagonisté by měly účinně působit v léčba Parkinsonovy nemoci, a to v léčení primárních symptomů, a také v léčení jak psychiatrických tak i motorických vedlejších účinků při standardní dopaminergní terapii.
Několik studií navrhovalo využít prospěšného účinku atypického antipsychotika clozapinu nejen pro léčení levodopou indukovaných psychóz, ale také pro léčení symptomy parkinsonismu, zejména tremoru. Tato zjištění byla shrnuta v publikací Factora a Friedmana (Factor SA, Friedman JH. The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders, 12, 483-96, 1997). Clozapin, kromě toho, že je to hlavně D4 blokátor, má účinky také na řadu dalších receptorů, zejména serotoninový 5-HT2 a acetylcholinový muskarinový receptor. Není pravděpodobné, že anticholinergní účinky jsou příčinnou účinnosti clozapinu, jelikož i neodpovídaví na anticholinergní účinek odpovídali dramaticky na clozapin. Zatímco tento efekt může být částečně způsoben 5-HT2 antagonismem, nahrazení clozapinu pomocí olanzapinu, což je silný antagonista 5-HT2 (přestože má vyšší dopamin D2 afinitu než clozapin), bylo spojeno se zvýšením symptomů Parkinsonismu ve studii s pacienty trpícími Parkinsonovou nemocí (Friedman JH, Goldstein S, Jacques C, Substituting clozapine for olanzapine in psychiatrically stable parkinson's disease patients: Results of an open label pilot study. Clin Neuropharmacol, 21, 285-8, 1998). Dyskinézie a dystonie, spojené s použití levodopy byly také popsány jako zlepšující se po podání clozapinu (Factor SA, Friedman JH., ♦ · «· ·· ···· ·♦ ·· ···· ··· ···· • to · ····· ·· · ·· ···· ···· · • •to ·· ···· ·♦ ···· ·· ··· ·· ····
The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 12, 483-96, 1997).
Další podporou pro potenciální roli D4 receptoru v Parkinsonovš nemoci je zpráva o zvýšené incidenci dlouhých (£ 6 repetic) alel v polymorfismu exonu 3 D4 při Parkinsonovš nemoci (Ricketts MH, Hamer RM, Manowitz P, et al., Association long variants dopamin D4 receptor exon 3 repeat polymorfismus s Parkinsons-nemoc. Clinical Genetics, 54, 33-8, 1998).
Tardivní dyskineze (v tomto popisu dále zkráceně TD)
Tardivní dyskineze je pohybová porucha, kterou tvoří bezděčné choreiformní, atetoidní nebo rytmické pohyby jazyka, čelisti nebo končetin, a která se rozvíjí jako důsledek (obvykle chronického) podávání neuroleptik a typicky přetrvává i po ukončení podávání těchto léčiv. Celková prevalence neuroleptiky indukované tardivní dyskineze u pacientů, kteří se podrobili dlouhodobému léčení neuroleptiky je přibližně 20 až 30% (American Psychiatrie Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth edition. Washington, DC, American Psychiatrie Association, 1994) .
Zvýšená koncentrace D4 receptorů byla popsána v některých post-mortem studiích schizofreniků (obvykle po té, co byli dlouhodobě podrobeni působení tradičních neuroleptik) (Lahti RA, Roberts RC, Cochrane EV, et al., Direct determination of dopamine D4 receptors in normál and schizophrenic postmortem brain tissue: A (3H)NGD-94-l study. Mol Psychiatr, 3, 528-33,
1998, Seeman P, Guan HC, Van Tol HM., Schizofrenie: elevation of dopamine D4-like sites, použití [3H] nemonapride and [125I] epidepride. Eur J Pharmacol, 286, 83-5, 1995). Zvýšení („up-regulation) D2 receptorů byla zaznamenána po chronickém podávání neuroleptika haloperidolu jak ve studiích se zvířaty • 4 ·· ·· ···· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9
9· 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ·* ···· ·· ··♦ 99 9999 tak v klinických studiích s pacienty (Schroder J, Silvestři S, Bubeck B, et al. D2 dopamine receptor up-regulation, treatment response, neurological soft signs, and extrapyramidal side effects in schizofrenie: a follow-up study with 123Iiodobenzamide jednoduch photon emission computed tomography in the drug-naive statě and after neuroleptic treatment., Biol Psychiatry, 43, 660-5, 1998). Použití těchto léčiv by také mohlo být zodpovědné za „up-regulaci D4 receptorů.
Zlepšení TD bylo pozorováno po podávání clozapinu (Bassitt DP, Louza-Neto MR. Clozapine efficacy in tardive dyskinesia in schizophrenic patients. European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience, 248, 209-11, 1998), což je léčivo zejména s účinkem jako D4 antagonista. Zatímco clozapin má další farmakologické účinky, zejména je blokátor 5HT2 receptorů, pro antagonisty 5HT2/D2 receptorů jako je např. risperidon nebo olanzapin nebyl dosud zjištěn účinek na T.D. Lze se obávat, že chronické blokování D4 by mohlo být také příčinou tardivní dyskineze, avšak tato komplikace je mimořádně vzácná u pacientů léčených clozapinem.
Gilles de la Touretteův Syndrom (v popisu dále zkrácené TS)
Gilles de la Touretteův syndrom je porucha, která se manifestuje zejména motorickými a vokálními tiky, s prevalencí přibližné 0,5 % (většinou u adolescentů), a se zvýšenou frekvencí byla pozorována u pacientů s ADHD a/nebo OCD a u členů rodin, kde se tyto nemoci vyskytovaly. Použití stimulujících léčiv (která vedou ke zvýšení synaptické koncentrace dopaminu) u pacientů s ADHD bylo spojeno se zvýšenou incidencí tiků a zřejmé i TS (Erenberg G, Cruse RP, Rottener AD. Gilles de la Tourette's syndrome: Effects of stimulant drugs. Neurology, 35, 1346-8, 1985). Při TS byl popsán zvýšený výskyt alely D4.7 (Grice DE, Leckman JF, Pauls ♦ · Β» ·· Β·«· I» ·« ···· · · · · · Φ Φ • Β · · · · · Β Φ · · ♦ · · Β · · ♦ · φ φ >
··· ·· Β · Β · ·* ΒΒ·· ·· |«* φφ ΦΒΒΦ
DL, et al. Linkage disequilibrium between an allele at the dopamine D4 receptor locus and Tourette syndrome, by the transmission-disequilibrium test. American Journal of Human Genetics 59, 644-52, 1996), a bylo zjištěno, že haloperidol (antagonista D2/D4 dopaminu) byl účinným léčivem vedoucím k omezeni tiků.
Podstata vynálezu
Jeden aspekt předkládaného vynálezu poskytuje sloučeninu vzorce I:
(I) a jeji farmaceuticky přijatelnou sůl nebo stereoizomer, kde T, T' a T jsou, v uvedeném pořadí C, 0 a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu,
C, S a C vytvářející benzothienylovou skupinu nebo N, 0 a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu,
X je atom vodíku nebo halogenu,
A je -CH2CH2- nebo -CH2C(Ri) (R2)CH2-, kde
Ri je atom H, skupina OH nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a • to ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· • e toto • · · · • · · • · · • · · •to ···· •to totototo • to « · · · ·· · • · · ··
R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R3 je skupina (CH2)nQ, CH2CH(OH)Q nebo CH(CH3)Q, 1,2,3,4tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina volitelně substituovaná hydroxyskupinou nebo adamantylová skupina, kde
Q je thienylová, pyridylová, indolylová, methylendioxyfenylová, c]pyridylová skupina a fenylová, furanylová, naftylová, indazolylová, cyklohexylová, 1,2cyklohexenylová, lH-pyrazolo[4.3Q je volitelně substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, skupina S(O)2NH2, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina a n je 0, 1 nebo 2,
R4 je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
R3 a R4, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou R3 a R4 připojeny, tvoří 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinylovou, 1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]decanylovou, piperazinylovou, morfolinylovou, piperidinylovou, pyrolidinylovou, azepanylovou, azocanylovou, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-lH-p-karbolinylovou nebo
8-azabicyklo[3.2.1.]octanylovou skupinu, z nichž každá může být mono- nebo nezávisle disubstituována atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů alkoxymethylovou skupinou obsahující 1 až C(0)fenylovou skupinou, skupinou OH, uhlíku, 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou, skupinou CN, 0-fenylovou skupinou nebo skupinou (CH2)mZ, to· ·· 99 Wtototo *to • · to to ··· · « · · • to · · » ··· ·· >
·· ···· to · · · · ··· ·· ·«·· • to toto·· toto ·«· *· to*··
Z je benzisoxazolylová, indazolylová, benzisothiazolylová, benzthienylová, pyrimidinylová, pyridylová, 1,2-methylendioxyfenylová nebo fenylová skupina a
Z, CH(OH)fenylová skupina, fenylová skupina nebo O-fenylová skupina jsou volitelně substituovány jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, skupina S(O)2NH2 nebo kyanoskupina, a m je 0 nebo 1.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká farmaceutického přípravku, který obsahuje sloučeninu vzorce I v množství, jaké je účinné pro antagonizaci stimulace D4 receptoru, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Ještě další aspekt předkládaného vynálezu se týká použití sloučeniny vzorce I jakožto antagonisty D4 receptoru pro léčení nemocí a poruch zprostředkovaných inhibici D4 receptoru. K takovým nemocem a poruchám patří zejména porucha aktivity a pozornosti/hyperkinetická porucha chování, obsedantně-kompulzivní porucha, psychózy, abúzus látek, závislost na látkách, Parkinsonova nemoc, Parkinsonismus, tardivní dyskineze, Gilles de la Touretteův Syndrom, poruchy chování a porucha opozičního vzdoru.
Další aspekt vynálezu se týká také meziproduktů a dále způsobu výroby sloučeniny vzorce I.
Termíny použité v předkládaném popisu mají následující význam:
a) Termín farmaceuticky přijatelné soli znamená kyselé adiční soli nebo bazické adiční soli, které jsou kompatibilní se zamýšleným použitím k léčení pacienta.
«· ·· ·· » · · « · * * • · ·«< · · 4 • * * ·· ·*·· • · I ·· ·5· » · <
·· ····
Farmaceuticky přijatelná kyselá adični sůl je jakákoliv netoxická organická nebo anorganická kyselá adični sůl báze sloučeniny vzorce I nebo jakéhokoliv jejího meziproduktu. K příkladům anorganických kyselin, které tvoří vhodné soli, patří kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná, a kyselé soli kovů jako je např. hydrogenfosforečnan sodný a
K příkladům organických kyselin, patří mono-, di- a trikarboxylové kyseliny. Příkladem takových kyselin je kyselina octová, glykolová, mléčná, pyrohroznová, malonová, jantarová, glutarová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová, benzoová, hydroxybenzoová, fenyloctová,
2-fenoxybenzoová, kyseliny jako hydrogensíran draselný, které tvoří vhodné soli, skořicová, salicylová, p-toluensulfonová kyselina a sulfonové je methansulfonová, naftalensulfonová a
2-hydroxyethansulfonová kyselina. Mohou se tvořit buďto mononebo di-kyselé soli, které v hydrátováné, solvátováné nebo Obecně kyselé rozpustné ve rozpouštědlech.
mohou existovat buďto v podstatě bezvodé formě, adiční soli těchto sloučenin jsou lépe vodě a různých hydrofilních organických Kromě toho, ve srovnání s jejich volnými bazickýmo formami, kyselé adiční soli mají obecně vyšší teploty tání.
Farmaceuticky přijatelná bazická adiční sůl znamená netoxickou organickou nebo anorganickou bazickou adiční sůl sloučeniny vzorce (I) nebo jakéhokoliv jejího meziproduktu. Příkladem jsou hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako je hydroxid sodný, draselný, vápenatý, hořečnatý nebo barnatý, amonium a alifatické, alicyklické nebo aromatické organické aminy jako je methylamin, trimethylamin a pikolin. Selekční kritéria pro výběr vhodné soli jsou odborníkovi známá.
•9 9999
99
I
9 9
b) Stereoizomer je obecný termín pro všechny izomery jednotlivých molekul, které se liší pouze v prostorové orientaci svých atomů. Tento termín tedy zahrnuje „zrcadlové izomery (tj . enantiomery), geometrické (cis/trans) izomery a izomery sloučenin s více než jedním chirálním centrem, které však nejsou navzájem „zrcadlovými obrazy (t j. diastereoizomery).
c) Termín alkylová skupina v tomto popisu znamená alkylovou skupinu (monovalentní) s rozvětveným nebo přímým řetězcem nebo alkylenovou (divalentní) skupinu, jak to odpovídá vzorci, specifikovanou počtem atomů uhlíku v alkylové skupině. Tedy např. alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku znamená alkylovou nebo alkylenovou skupinu s rozvětveným nebo přímým řetězcem obsahujícím jeden, dva, tři, čtyři, pět nebo šest atomů uhlíku, nebo obsahuje libovolný počet atomů uhlíku v uvedeném rozsahu, např. 1 až 2, 1 až 3, 1 až 4, 1 až 5, 2 až 3, 2 až 4, 2 až 5, 2 až 6, 3 až 4, 3 až 5, 3 až 6, 4 až 5, 4 až 6, 5 až 6 atd., avšak tento výčet není omezuj ící.
d) Termín pacient označuje teplokrevného živočicha, např. potkana/krysu, myš, psa, kočku, morče, a primáty, např. člověka.
e) Termíny léčit nebo léčba se týkají zmírnění symptomů, odstranění příčin symptomů buďto dočasně nebo trvale, a také se týkají prevence nebo zpomalení nástupu symptomů poruchy nebo nemoci.
f) Terapeuticky účinné množství znamená takové množství sloučeniny, které je účinné v léčbě poruchy nebo nemoci.
g) Termín farmaceuticky přijatelný nosič označuje netoxické rozpouštědlo, dispergující činidlo, excipient, adjuvans nebo jinou látku, která je smíchána s účinnou ·· ···· složkou, aby byla možná její formulace do farmaceutického přípravku, tj. lékové formy vhodné pro podávání pacientovi. Jedním příkladem takového nosiče je farmaceuticky přijatelný olej typicky používaný pro přípravky pro parenterální podávání.
h) Termín psychózy označuje onemocnění, kdy pacient trpí těžkou duševní poruchou organického a/nebo emočního původu, která je charakteristická rozpadem osobnosti a ztrátou kontaktu s realitou, často s bludy, halucinacemi nebo klamnými myšlenkami. K příkladům psychotických onemocnění patří schizofrenie, schizofreniformní porucha, schizoafektivní porucha, porucha projevující se bludy, krátká psychotická porucha, sdílená psychotická porucha, psychotická porucha nespecifikovaná jinak a látkou-indukovaná psychotická porucha. (Viz např. příručka „Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatrie Association, zahrnuta zde formou odkazu).
i) Porucha aktivity a pozornosti/hyperkinetická porucha chování, ADHD (podle „Attention-Defficit/Hyperactivity Disorder), je nemoc, kdy pacient projevuje trvalé vzorce nepozorného chování a/nebo hyperaktivity a impulzivity, které jsou častější a výrazněji vyjádřeny než u ostatních jedinců na srovnatelném stupni vývoje. Patří sem ADHD kombinovaného typu, ADHD s převažující poruchou pozornosti a ADHD s převažující hyperaktivitou-impulzivitou.
j) „Porucha chování (Conduct disorder) je porucha, kdy pacient projevuje opakovaný a persistentní vzorec chování, při kterém jsou porušována základní práva ostatních nebo hlavní sociální normy a pravidla odpovídající příslušné věkové skupině. Tyto typy chování lze rozdělit do čtyřech základních skupin: agresivní chování, které vede k fyzickému poškození jiných osob nebo zvířat nebo hrozí takovým poškozením, • · · · · · ·· ·· »4 · · · · neagresivní chování, které vede ke ztrátě nebo poškození majetku, nepoctivost a krádeže, a závažné porušování pravidel.
k) „Porucha opozičního vzdoru („Oppositional Defiant disorder) je porucha, při které pacient projevuje některé vzorce chování pozorované při poruše chování definované výše (např. neposlušnost, odpor vůči autoritám), avšak nepatří sem persistentní vzorce vážnějších forem chování, při kterých jsou porušována základní práva ostatních nebo hlavní sociální normy a pravidla odpovídající příslušné věkové skupině.
l) „Obsedantně-kompulzivní porucha, OCD (podle „Obsessive-Compulsive Disorder) je neuróza, která je charakterizována přítomností rekurentních obsesí a kompulzí, které jsou natolik silné, že zabírají čas (tj. více než hodinu denně) nebo způsobují značné utrpení nebo až silné poškození. Obsese jsou persistentní ideje, vtíravé myšlenky, impulzy nebo obrazy, které jsou pacientem vnímány jako rušivé a nepatřičné, a způsobují mu úzkost nebo utrpení. Kompulze jsou opakované vzorce chování (např. mytí rukou, uspořádávání věcí, kontrolování) nebo mentální úkony (např. modlení, počítání, tiché opakování slov), jejichž cílem je zabránit nebo alespoň zmenšit úzkost a utrpení, nikoliv poskytnout radost nebo uspokojení.
m) Závislost na látce znamená poruchu, projevuje maladaptivní vzorec užívání látky, klinicky významnému poškození nebo obtížím. Jde o opakovaný vzorec autoaplikace (samoužívání), který má za následek toleranci, abstinenční syndrom a kompulzivní užívání látky.
kdy pacient vedoucí ke
n) Abúzus látky nebo též „zneužívání látky znamená poruchu, kdy pacient projevuje maladaptivní vzorec užívání látky projevující se opakovanými a škodlivými účinky v důsledku opakovaného užití látky. Může se jednat o opakované selhávání v plnění základních povinností, opakované užívání • · · ·
v situacích, kdy je to fyzicky nebezpečné, četné právní a neustálé sociální a interpersonální problémy. Na rozdíl od kritérií pro závislost na látce kritéria pro abúzus látky neobsahují toleranci, abstinenční syndrom ani kompulzivní užívání látky, obsahují pouze škodlivé důsledky opakovaného užití.
o) Parkinsonova nemoc je pomalé progresivní neurologické onemocnění, charakterizované tremorem, rigiditou, bradykinezí a posturální nestabilitou. K dalším projevům patří deprese a demence.
p) Termín parkinsonismus označuje poruchu, kdy pacient vykazuje některé parkinsonovské znaky nebo symptomy (tj. tremor, svalovou rigiditu nebo akinezi) , které se vyvíjejí v souvislosti s užíváním léků s neuroleptickým účinkem.
q) Neuroleptiky-indukovaná tardivní dyskineze je porucha charakterizovaná nechtěnými pohyby jazyka, čelisti, trupu nebo končetin, která se vyvíjejí v souvislosti s užíváním léků s neuroleptickým účinkem. Nechtěné pohyby mohou být choreiformní, atetoidní nebo rytmické.
r) Gilles de la Touretteův syndrom je porucha, která se projevuje motorickými a vokálními tiky (Tik je náhlý, rychlý, opakující se, nerytmický, stereotypní motorický pohyb nebo vokalizace). Tato porucha způsobuje značné utrpení nebo významné poškození v sociální oblasti, v zaměstnání a v dalších činnostech. Nástup poruchy je obvykle před 18. Rokem věku a porucha není způsobena fyziologicky nebo účinky látek nebo obecně zdravotním stavem.
s) Pokud není uvedeno jinak, pak halo nebo halogen znamená Cl, Br, Fa I.
Φ· ··· * ·· • · · » ·
t) Arylsulfonylová skupina je následující skupina:
í?
-r* o
kde Ar je fenylová skupina volitelně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Brosyl znamená skupinu, kde Ar je p-brombenzen. Nosyl znamená skupinu, kde Ar je p-nitrobenzen. Tosyl znamená skupinu, kde Ar je p-toluen.
Alkylsulfonylová skupina je následující skupina:
kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Mesyl znamená tuto skupinu kde R je CH3.
u) sulfonesterová skupina je následující skupina:
fl
-°-rR o
kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina volitelně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Sulfonestery jsou například brosylát, nosylát, tosylát a mesylát.
v) Paralelní syntéza je termín označující simultánní syntézy desítek až milionů sloučeniny v roztoku nebo na pevné • ·· · «· «··· fázi. Klíčovou charakteristikou, která odlišuje tento způsob od sériových metod, je to, že se neužívají směsi.
Termíny užívané k popisu specifických chemických skupin v předkládaném popisu jsou definovány pomocí kreseb chemických struktur uvedených dále:
piperazinyl
O morfolinyí
O piperidinyl
O
8-aza-bicyklo [3,2,1]oktanyl
4,5,6,7,-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinyl
ΥΊ
1,2-dihydroisochinolinyl
benzisothiazolyl benzothienyl pyridyl benzisoxazolyl
1,2,3,4-tetrahydro-lH beta-karbolinyl
1,2-methylendioxyfenyl naftyl benzimidazolyl ·· ···« • · · • · *·· • · « • · <
• · »· ·
O
CO O ► · · « » · ’ » * · • · ·« ···« fenyl thieno[2,3-d]isoxazolyl indanyl azepanyl
CO CO CO
adamantyl
1,2,3,4-tetrahydro- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl naftylová indolyl
N pyrolidinyl
azocanyl
lH-pyrazolo[4,3-c]pyridinyl cyklohexenyl
1,4-dioxa-8-aza-spiro [4.5]decanyl u
furanyl
Specifická provedení předkládaného vynálezu jsou sloučeniny základního vzorce I uvedené v tabulce 1.
Provedením vynálezu je sloučenina vzorce I, kde T, T' a T jsou, v uvedeném pořadí, C, S a C, a vytvářejí tak benzthienyl.
Dalším provedením vynálezu je sloučenina vzorce I, kde T,
Τ' a T jsou, v uvedeném pořadí, N, 0 a N, a vytvářejí tak pyridoisoxazolyl.
«« • · · 9-9 4 • 4 • · 4 4
Ještě dalším provedením vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Τ, Τ' a T jsou, v uvedeném pořadí, C, 0 a N, a vytvářejí tak benzisoxazolyl.
Výhodným provedením vynálezu je sloučenina vzorce I, kde Τ, Τ' a T jsou, v uvedeném pořadí, C, 0 a N, a vytvářejí tak benzisoxazolyl, A je -CH2C(Ri) (R2)CH2, Rx je H nebo OH, R2 je H, R3 je (CH2)nQr n je 1 nebo 2, R4 je H, Q je thienylová nebo fenylová skupina, nebo R3 a R4 společně s atomem dusíku, na který jsou R3 a R4 navázána, tvoří piperidinyl, azocanyl, morfolinyl nebo pyrolidinyl.
Nejvýhodnějším provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I uvedené v tabulce 1, které mají zvýšený D4 účinek.
Kyselé adiční soli sloučeniny vzorce I se nejvýhodněji připravují pomocí farmaceuticky přijatelných kyselin, patří k nim např. soli připravené s anorganickými kyselinami, jako je např. kyselina chlorovodíková, sírová nebo fosforečná, a organickými kyselinami, jako je např. kyselina jantarová, maleinová, octová nebo fumarová. Další soli, které však nejsou farmaceuticky přijatelné, např. soli kyseliny šťavelové, mohou být použity například pro izolaci sloučenin vzorce I pro laboratorní použití nebo pro následnou konverzi na farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli. Vynález zahrnuje také solvatované a hydratované formy.
Konverze takových solí na požadované soli se provádí standardními způsoby, kdy se na vodný roztok soli působí roztokem báze, např. uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného, čímž se uvolní volná báze, která se pak extrahuje do vhodného rozpouštědla, např. etheru. Volná báze se pak oddělí od vodné frakce, usuší a pak se na ní působí vhodnou kyselinou k získání požadované soli.
•9 ··♦· • *
<9 ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny způsoby analogickými způsobům, které jsou odborníkům známy. Dále uvedená schémata I až IX ilustrují způsoby syntézy sloučeniny vzorce I.
Schéma I
NH2OH«HCI
Krok E
R = alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Χχ = atom vodíku nebo halogenu, X2 = atom halogenu, výhodně atom Cl, X3 = atom Cl, Br nebo I, výhodně atom Cl, X4 = atom halogenu, výhodně atom Br
Schéma II
Τ=Ν, Γ=0 'T-=N
X je atom vodíku nebo halogenu, X5 = atom halogenu, výhodně atom Cl, Χζ = atom halogenu, výhodně atom Br, R = alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Τ, Τ', T jsou, v uvedeném pořadí, atomy C, 0 a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu, nebo atomy C, S a C vytvářející benzothienylovou skupinu nebo atomy N, 0 a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu ♦ 0 · ·'< 0 • 0
0·· «0 00 » 0 « «
Schéma III
1(a)
Τ, Τ', T jsou, v uvedeném pořadí, atomy C, 0 a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu, nebo atomy C, S a C vytvářející benzothienylovou skupinu, nebo atomy N, 0 a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu, X = atom vodíku nebo nebo halogenu, X je každý nezávisle atom Br, Cl, I, ester kyseliny sulfonové (jako je tosylát, brosylát, nosylát, mesylát) nebo nitrobenzoátester, Rs = atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, R3 je skupina (CH2)yQ, skupina CH2CH(OH)Q, skupina CH(CH3)Q, 1,2,3,4tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina volitelně ♦ 4 «· *4 410 » · ♦ » * ··· «· *♦ ř * · 1 ► 9 ’ ι · »»·
I * »* · · substituovaná hydroxyskupinou, nebo adamantylová skupina, kde Q je thienylová, fenylová, furanylová, naftylová, pyridylová, indolylová, indazolylová, cyklohexylová, 1,2methylendioxyfenylová, cyklohexenylová, lH-pyrazolo[4.3c]pyridylová skupina, přičemž Q je volitelně substituována jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, skupina S(O)2NH2, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina, a y je 0, 1 nebo 2, R4 je atom H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R3 a R4, spolu s atomem dusíku, na který jsou R3 a R4 navázány, tvoří
4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinylovou, spiro[4.5]dekanylovou, piperazinylovou, piperidinylovou, pyrolidinylovou, azepanylovou, azokanylovou,
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-lHbeta-karbolinylovou nebo 8-aza-bicyklo[3.2.1]oktanylovou skupinu, z nichž každá může být mono- nebo nezávisle disubstituovaná atomem halogen, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxymethylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, C(O)fenylovou skupinou, skupinou OH, fenylovou skupinou, skupinou CN, O-fenylovou skupinou nebo skupinou je benzisoxazolylová, indazolylová, benzthienylová, pyrimidinylová, pyridylová, 1,2-methylendioxyfenylová nebo fenylová skupina, a skupina Z, CH(OH)fenylová skupina, fenylová skupina nebo O-fenylová skupina jsou volitelně substituované jednou nebo dvěma skupinmai nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, skupina S(O)2NH2 nebo kyanoskupina, m je 0 nebo 1, R je alkylová skupina
1,4-dioxa-8-azomorfolinylovou, (CH2)mZ, kde Z benzisothiazolylová, toto ·♦♦♦ to to to · ·· • ·
obsahující 1 až 6 atomů | uhlíku, | a je 0 | nebo 1, | P je |
arylsulfonylová skupina | (např. | tosylová | skupina) | nebo |
alkylsulfonylová skupina | (např. | mesylová | skupina) | nebo |
nitrobenzoylová skupina.
Schéma IV
Krok U
NHjOH.HCI
1(c) *ι
Schéma V • 4 44 · · 4
4 ·
4 Φ «94 · · · · · ·· 4 4-Φ4
Φ • ΦΦΦ
Φφ 4 4 4 Φ
4 ♦
4 4
Φ Φ «9 ΦΦΦΦ
ΝΗ,ΟΚΗΟ
-ΟΗ
Krok W
CH,
CH,
KrokX
-Ν
Krok D’
EtOH
Ο-Ν
Krok C’
1.0 M LAM bis (THF) hPh in Toluene Ι.χ
Krok B’ <LH
Λ*Π
Toluene s
ΝΗ,ΟΚΗα
THF
1(d)
Krok E’
1(e)
Schéma VI 'Z
R.
Krok F’ 3\ r/
9
9 · 9 9
9 ♦· ♦ 9 9 4 9 9 «49 •* 4944 *4
9 4 9
9 · · « 9 4
9 9 9 9
444 44 4444
4494 • · ·9·
T, Τ', T jsou, v uvedeném pořadí, torny C, 0 a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu, atomy C, S a C vytvářející benzothienylovou skupinu, nebo atomy N, 0 a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu, X = atom vodíku nebo halogenu,
R2 = atom H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, R3 je skupina (CH2)yQ, CH2CH(OH)Q, CH(CH3)Q,
1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina volitelně substituovaná hydroxyskupinou, nebo adamantylová skupina, kde Q je thienylová, fenylová, furanylová, naftylová, pyridylová, indolylová, indazolylová, cyklohexylová, 1,2-methylendioxyfenylová, cyklohexenylová, lH-pyrazolo[4.Ιο] pyridylová skupina, a Q je volitelně substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou ·· ··♦· ·
000 (» 0000 dioxyfenylová CH(OH)fenylová, tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, skupina S(O)2NH2, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina, a y je 0, 1 nebo 2, R4 je atom H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R3 a R4 spolu s atomem dusíku, na který jsou R3 a R4 navázány, tvoří
4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinylovou, 1,4-dioxa-6-azospiro[4.5]dekanylovou, piperazinylovou, morfolinylovou, piperidinylovu, pyrolidinylovou, azepanylovou, azokanylovou,
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-lHbetakarbolinylovou nebo 8-aza-bicyklo[3.2.1]oktanylovou skupinu, přičemž každá může být mono- nebo nezávisle disubstituována atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxymethylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, C(O)fenylovou skupinou, skupinou OH, fenylovou skupinou skupinou CN, O-fenylovou skupinou nebo skupinou (CH2)mZ, kde Z je benzisoxazolylová, indazolylová, benzisothiazolylové, benzthienylová, pyrimidinylová, pyridylová, 1,2-methylennebo fenylová skupina a fenylová nebo O-fenylová volitelně substituované jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, skupina S(O)2NH2 nebo kyanoskupina, m je 0 nebo 1,
X4 je atom Br, Cl, I nebo ester kyseliny sulfonové (jako je např. tosylát nebo nosylát) .
skupina Z, skupina jsou
Schéma VII *♦ ** ♦ * * · * · * • · · « w · ** ····
9 · » · ···
9 ·
9 · • · »« · ··
9 9
9
9
9
999 9
3
T, Τ', T jsou, v uvedeném pořadí, atomy C, 0 a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu, atomy C, S a C vytvářející benzothienylovou skupinu nebo atomy N, 0 a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu, X = atom vodíku nebo halogenu, Xi je každý nezávisle atom Br, Cl, I, ester arylsulfonové kyseliny (jako např. tosylát, brosylát a nosylát), ester alkylsulfonové kyseliny (jako např. mesylát) nebo ester kyseliny nitrobenzoové, R3 je skupina (CH2)yQ, CH2CH(OH)Q, CH(CH3)Q, 1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina volitelně substituovaná hydroxyskupinou, nebo adamantyl, kde Q je thienylová, fenylová, furanylová, naftylová, pyridylová, indolylová, indazolylová, cyklohexylová, 1,2-methylendioxyfenylová, cyklohexenylová, lH-pyrazolo[4.3-c]pyridylová skupina, a Q je volitelně substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, ·♦ ♦ * Φ « ♦ »· <♦♦♦ ·
Φ φ ·Φ <*« ΦφΦΦ kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, skupina S(O)2NH2, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina, a y je 0, 1 nebo 2, R4 je atom H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R3 a R4 spolu s atomem dusíku, na který jsou R3 a R4 navázány, tvoří
4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinylovou, 1,4-dioxa-6-azospiro[4.5]dekanylovou, piperazinylovou, morfolinylovou, piperidinylovou, pyrolidinylovou, azepanylovou, azokanylovou,
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-lHbetakarbolinylovou nebo 8-aza-bicyklo[3.2.1]oktanylovou skupinu, z nichž každá může být mono- nebo nezávisle disubstituovaná atomem halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxymethylovu skupinou obsahující 1 až 6 atomů skupinou, skupinouOH, fenylovovou 0-fenylovou skupinou nebo skupinou (CH2) mZ, kde Z je benzisoxazolylová, indazolylová, benzisothiazolylová, benzthienylová, pyrimidinylová, pyridylová, 1,2methylendioxyfenylová nebo fenylová skupina, a skupina Z, CH(OH)fenylová, fenylová nebo O-fenylová skupina jsou volitelně substituovány jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, skupina S(O)2NH2 nebo kyanoskupina, m je 0 nebo 1, R5 je atom H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a je 0 nebo 1.
uhlíku, C(O)fenylovou skupinou, skupinou CN, φφ φφφ φ φ φ * φφφ
Φ Φ
Φ
Schéma VIII φ φ φφ φ φ φ φ
Φ · Β
Φ··
Φ«·
ΦΦ ΦΦΦΦ φφ ·♦ « · Φ ·
Φ « · φ Φ Φ ♦ « ·
Φ« ΦΦΦΦ
Τ, Τ', Τ jsou, v uvedeném pořadí, atomy C, 0 a Ν vytvářející benzisoxazolylovou skupinu, atomy C, S a C vytvářejí benzothienylovou skupinu nebo atomy N, 0 a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu, P je arylsulfonylová skupina (např. tosylová, brosylová a nosylová skupina), alkylsulfonylová skupina (jako např. mesylová skupina) nebo nitrobenzoylová skupina, X je atom Br, Cl nebo I, Xi je atom vodíku nebo halogenu, R3 je skupina (CH2)yQ, CH2CH(OH)Q, CH(CH3)Q, 1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina volitelně substituovaná hydroxyskupinou, nebo adamantylová skupina, přičemž Q je thienylová, fenylová, furanylová, naftylová, pyridylová, indolylová, indazolylová, cyklohexylová, 1,2-methylendioxyfenylová, cyklohexenylová, 1Hpyrazolo[4.3-c]pyridylová skupina a Q je volitelně substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina ·♦··
9999 » · · • · 999
9 9 • · * ·«
9999 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, skupina S(O)2NH2, trif luormethylová skupina nebo kyanoskupina, a y je 0, 1 nebo 2, R4 je atom H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R3 a R4 spolu s atomem dusíku, na který jsou R3 a R4 navázány, tvoří 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinylovou,
1,4-dioxa-6-azo-spiro[4.5]dekanylovou, piperazinylovou, morfolinylovou, piperidinylovou, pyrolidinylovou, azepanylovou, azokanylovou, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-lH-betakarbolinylovou nebo 8-aza-bicyklo[3.2.1]oktanylovou skupinu, z nichž každá může být mono- nebo nezávisle di-substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů alkoxymethylovou skupinou obsahující 1 C(O)fenylovou skupinou, skupinou OH, skupinou CN, O-fenylovou skupinou nebo skupinou (CH2)mZ, kde Z je benzisoxazolylová, indazolylová, benzisothiazolylová, benzthienylová, pyrimidinylová, pyridylová, 1,2-methylendioxyfenylová nebo fenylová skupina a Z, CH(OH)fenylová skupina, fenylová skupina nebo O-fenylová skupina jsou volitelně substituovány jednou nebo dvěma skupinami nezávisle uhlíku, 6 atomů uhlíku, az fenylovou skupinou, vybranými ze skupiny, skupina obsahující 1 obsahující 1 až kterou tvoří atom halogenu, alkylová až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, skupina S(O)2NH2 nebo kyanoskupina, m je 0 nebo 1, a je 0 nebo 1 a Rs je atom H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
*«* ···· • · • · ··
9
Schéma IX «· ♦ » · · * • 4 · *
9 9 9 9
9 9 9
9 99 9 9 ·« ** • ♦ · · • · ·
9 9 · ·
9999
T = atom C nebo N, a = 0 nebo 1: X = atom Br, Cl nebo I, výhodně atom Br, Xx = atom vodíku nebo halogenu, X2 = atom halogenu, X3 je atom Br, Cl nebo I, R3 je skupina (CH2)yQ, CH2CH(OH)Q, CH(CH3)Q, 1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina volitelně substituovaná hydroxyskupinou, nebo adamantylová skupina, kde Q je thienylová, fenylová, furanylová, naftylová, pyridylová, indolylová, indazolylová, cyklohexylová, 1,2-methylendioxyfenylová, cyklohexenylová, 1Hpyrazolo[4.3-c]pyridylová skupina a Q je volitelně substituovaná jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, skupina S (0) 2NH2, »» «»«·
9» 9*9 9 • ♦ · 9
9··♦ 9 • « 9 9 9 9
9· «♦
999 • 9 ♦»
9 · ·· 9 9*99 trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina, a y je 0, 1 nebo 2, R4 je atom H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo R3 a R4 spolu s atomem dusíku, na který jsou R3 a R4 navázány, tvoří 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinylovou,
1,4-dioxa-6-azo-spiro[4.5]dekanylovou, piperazinylovou, morfolinylovou, piperidinylovou, pyrolidinylovou, azepanylovou, azokanylovou, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-lH-betakarbolinylovou nebo 8-aza-bicyklo[3.2.1]oktanylovou skupinu, kde každá může být mono- nebo nezávisle disubstituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů alkoxymethylovou skupinou obsahující 1 C(O)fenylovou skupinou, skupinou OH, skupinou CN, O-fenylovou skupinou nebo skupinou (CH2)mZ, kde Z je benzisoxazolylová, indazolylová, benzisothiazolylová, benzthienylová, pyrimidinylová, pyridylová, 1,2-methylendioxyf enylová nebo fenylová skupina a Z, skupina, fenylová skupina nebo O-fenylová volitelně substituovány jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, skupina S(O)2NH2 nebo kyanoskupina, a R5 je atom H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
uhlíku, 6 atomů uhlíku, az fenylovou skupinou,
CH(OH)fenylová skupina jsou
Ve schématu I, v krocích A a B, se n-butyllithium reaguje s vhodnou alkoxysloučeninou struktury 2 za vzniku odpovídající lithiované sloučeniny struktury 3. Lithiovaná sloučenina struktury 3 se pak reaguje s vhodným aldehydem struktury 4 za < · • ··· • to·* ·· ··· ·· ·· to » « • « 4 vzniku odpovídajícího substituovaného karbinolu struktury 5 užitím metod a postupů, které jsou odborníkům známy.
Například, n-butyllithium se může reagovat s vhodnou alkoxysloučeninou struktury 2 ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je např. tetrahydrofuran. Reaktanty jsou typicky spolu míchány při -78°C po dobu 10 minut až 1 hodiny. Výsledná lithiovaná sloučenina struktury 6 se pak reaguje s vhodným aldehydem struktury 4 a míchá společně po dobu 1 hodiny až 16 hodin. Výsledný substituovaný karbinol struktury 5 je získán zastavením reakční směsi chladnou vodou a následnými extrakčními postupy, které jsou odborníkům známy. Surový substituovaný karbinol struktury 5 pak může být purifikován pomocí chromatografie nebo může být použit v následujícím kroku bez purifikace.
Ve schématu I, krok C, je substituovaný karbinol struktury 5 oxidován za vzniku odpovídajícího substituovaného methanonu struktury 8.
Například, oxid manganu může být reagován s vhodným substituovaným karbinolem struktury 5 ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je např. toluen. Reaktanty jsou spolu typicky míchány k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin až 16 hodin. Výsledný substituovaný methanon struktury 8 je získán z reakční směs filtrací, jak je v oboru známo. Surový substituovaný methanon struktury 8 může pak být purifikován chromatografií a triturován vhodným inertním rozpouštědlem, jako je např. pentan.
Alternativně, ve schématu I, krok D, substituovaný benzoylhalogenid struktury 6 je reagován s vhodným alkoxybenzenem struktury 7 za vzniku odpovídajícího substituovaného methanonu struktury 8.
Například, substituovaný benzoylhalogenid struktury 6 se může reagovat s vhodným alkoxybenzenem struktury 7 aluminumchloridem ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je
99
8 9 9
9 9
9 9
8 9 «« 8898 ·>«« • » · • · 999
9 9 8 9 8
9 8
989 • 8 9 • ·
9988 např. 1,2-dichlorethan. Reaktanty jsou typicky míchán spolu při teplotě -3°C po dobu 1 až 16 hodin. Výsledný substituovaný methanon struktury 8 je získán extrakčními postupy, které jsou odborníkům známy.
Ve schématu I, krok E, substituovaný methanon struktury 8 se reaguje s hydroxylaminhydrochloridem za vzniku odpovídající methanonoximu struktury 9.
Například, substituovaný methanon struktury 8 se může reagovat s pyridinem a hydrochloridem hydroxylaminu. Reaktanty jsou typicky míchány spolu v 100°C po dobu 4 hodin až 16 hodin. Výsledný oxim struktury 9 je získán extrakcí postupem, který je odborníkům znám. Surový oxim struktury 9 může pak být purifikován pomocí rekrystalizace nebo může být v dalším kroku použit bez purifikace.
Ve schématu I, krok F, oxim struktury 9 se reaguje s odpovídajícího substituovaného
10. Například, methanonoxim struktury 9 se může reagovat s terc-butoxidem draselný ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je např. tetrahydrofuran. Reaktanty jsou typicky míchány spolu při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny až 8 hodin, pak následuje var pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny až 16 hodin. Výsledný substituovaný benzisoxazol struktury 10 je získán z reakční směsi pomocí extrakčních metod, které jsou odborníkům známy. Surový substituovaný benzisoxazol struktury 10 může pak být purifikován pomocí chromatografie a triturace s vhodným rozpouštědlem, jako je např. pentan.
Ve schématu I, krok G, se substituovaný benzisoxazol struktury 10 reaguje s bromidem boritým za vzniku odpovídajícího substituovaného benzisoxazolfenolu struktury
11.
Například, substituovaný benzisoxazol struktury 10 se může reagovat s bromid boritým ve vhodném inertním rozpouštědle, vhodnou baží za vzniku fenylbenzisoxazolu struktury
jako je dichlormethan. Reaktanty jsou typicky míchány spolu při teplotě 0°C po dobu 3 hodin až 16 hodin. Výsledný substituovaný benzisoxazol struktury 10 je získán zastavením reakční směsi methanolem a následnou extrakcí metodami, které jsou v oboru známy, a pak triturací.
Ve schématu II, kroky Hal, vhodná sloučenina struktury 2 se reaguje s vhodným aldehydem struktury 3 za vzniku odpovídajícího alkoholu struktury 4.
Například, sloučenina struktury 2 se reaguje s diisopropylamidem lithia a vhodným aldehydem struktury 3. Reaktanty jsou typicky míchány spolu po dobu 45 minut až 4 hodin. Výsledný alkohol struktury 4 se získá z reakční směsi extrakčními postupy, které jsou odborníkům známy. Surový alkohol struktury 4 může pak být purifikován pomocí chromatografie.
Ve schématu II, krok J, alkohol struktury 4 je oxidován za vzniku odpovídajícího substituovaného methanonu struktury 5.
Například, alkohol struktury 4 se může reagovat s oxidem manganu ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je toluen. Reaktanty jsou typicky míchány spolu k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny až 16 hodin. Výsledný substituovaný methanon struktury 5 se získá z reakční směsi pomocí filtračních metod, které jsou v oboru známy.
Ve schématu II, krok K, substituovaný methanon struktury 5 se reaguje s draselným aniontem acetonoximu za vzniku odpovídajícího O-pyridyloximu, který je pak cyklizován ve vodné kyselině za vzniku sloučeniny struktury 8 (kde T=N, T'=O a T=N).
Například, substituovaný methanon struktury 5 se může reagovat s hydrochloridem hydroxylaminu za vzniku vhodného oximu, ve vhodém aprotickém rozpouštědle, jako je např.
dimethylformamid. Reaktanty jsou typicky míchány spolu při teplotě místnosti po dobu 4 až 16 hodin. Výsledný 0-aryloxim
se pak cyklizuje v přítomnosti vhodné báze, jako je např. t-butoxid draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid. Sloučenina struktury 8 se získá z reakční směsí extrakčními postupy, které jsou v oboru známy. Surová cyklická sloučenina struktury 8 se pak může purifikovat pomocí chromatografie.
Alternativně, v kroku 1, vhodný thiofen struktury 6 se reaguje s vhodnou fenylboronovou kyselinou struktury 7 za vzniku odpovídající sloučeniny struktury 8 (kde T=C, T'=S a T=C).
Například, vhodný halogenthiofen struktury 6 se kondenzuje (Suzuki) s vhodnou boronovou kyselinou struktury 7, vhodnou bází jako je např. hydrogenuhiičitan sodný, a vhodným přechodným kovem jako katalyzátorem, ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je např. toluen. Reaktanty jsou typicky míchány spolu v teplotě v rozmezí od z 80 °C do teploty varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodiny až 24 hodin. Výsledná sloučenina struktury 8 se získá extrakčními postupy, které jsou odborníkům známy. Surová sloučenina struktury 8 může pak být purifikována pomocí chromatografie. Alternativně, k přípravě sloučeniny struktury 8 se užije Stilleho kondenzace.
Ve schématu II, krok M, sloučenina struktury 8 se reaguje s bromidem boritým za vzniku odpovídajícího fenolu struktury 9.
Například, sloučenina struktury 8 se reaguje s bromidem boritým ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je např. 1,2dichlorethan. Reaktanty jsou typicky míchán spolu při teplotě v rozmezí od 0 °C do 80 °C po dobu 4 až 16 hodin. Výsledný fenol struktury 9 se získá tak, že se reakční směs zastaví hydrogenuhličitanem sodným a pak se užijí extrakční metody, které jsou odnorníkům známy, a triturace.
Ve schématu III, krok N, fenol struktury 2 se reaguje s vhodným esterem kyseliny sulfonové nebo nitrobenzoátem
99 > «9 4 •9 999«
9 9999 • 9 struktury 6 za vzniku odpovídajícího oxiranylové sloučeniny struktury 7.
Například, fenol struktury 2 se reaguje s vhodným esterem sulfonové kyseliny nebo nitrobenzoátem struktury 6 (jako je (2R(-)glycidyl-3-nitrobenzensulfonát nebo (2R)-(-)-2-methylglycidyl-4-nitrobenzoát nebo (2S)-(+)glycidyltosylát) a hydridem sodíku, ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je např. dimethylformamid. Reaktanty jsou typicky míchány spolu při teplotě místnosti po dobu 16 hodin až 2 dnů. Výsledná oxiranylová sloučenina struktury 7 se získá zastavením reakční směsi vodou a následně extrakčními metodami, které jsou odborníkům známy. Surová oxiranylová sloučenina struktury 7 pak může být purifikována chromatografií nebo rekrystalizací.
Ve schématu III, krok 0, oxiranylová sloučenina struktury 7 se reaguje s vhodným substituovaným aminem struktury 5 za vzniku odpovídající kondenzované sloučeniny struktury 1.
Například, oxiranylová sloučenina struktury 7 se reaguje s vhodným substituovaným aminem struktury 5 a vhodnou bází, jeli třeba, ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je např. acetonitril. Reaktanty jsou typicky míchány spolu při teplotě v rozmezí od 50°C k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin až přes noc. Výsledná kondenzovaná sloučenina struktury 1 se získá pomocí filtrace nebo extrakčními metodami, které jsou odborníkům známy. Surová kondenzovaná sloučenina struktury 1 se pak může purifikovat pomocí chromatografie, rekrystalizace nebo vytvořením soli.
Alternativně, ve schématu VI, krok G', aminoskupina oxiranylové sloučeniny struktury 4 a vhodný substituovaný thienyl nebo isoxazolylfenol struktury 5 se reagují za vzniku odpovídající kondenzované sloučeniny struktury 1.
Například, aminoskupina oxiranylové sloučeniny struktury 4 se reaguje s vhodným substituovaným thienyl nebo isoxazolylfenolem struktury 5 v přítomnosti vodného hydroxidu • 0 00
0« 0000 sodného za vzniku vhodné kondenzované sloučeniny struktury 1. Odborník si je vědom toho, že když R4 = atom vodíku, dusík vyžaduje chránící skupinu (vhodné chránící skupiny viz např. příručka Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Theodora W. Greene, et al. John Wiley and Sons, lne., publikace zahrnuta formou odkazu). Reaktanty jsou typicky míchány spolu při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Výsledná kondenzovaná sloučenina struktury 1 se získá z reakční směsi extrakčními metodami, které jsou odborníkům známy. Surová kondenzovaná sloučenina struktury 1 může pak být purifikována chromatografií, rekrystalizací nebo vytvořením soli.
Ve schématu III, krok P, kondenzovaná sloučenina struktury 1 je alkylována vhodným alkylačním činidlem za vzniku odpovídající alkylované sloučeniny struktury l(a).
Například, kondenzovaná sloučenina struktury 1 se reaguje, v dusíkové atmosféře, s vhodnou bází, jako bis(trimethylsilyl)amid draselný, aprotickém rozpouštědle, jako je
Reaktanty jsou typicky míchán spolu při teplotě přibližně -20°C pro dobu přibližně 0,5 hodiny, pak podrobeny působení vhodného alkylačního činidla, jako je např. dimethylsulfát, a pak míchány po další 1 hodinu při -20°C. Reakce se pak ponechá zahřát na teplotu místnosti a alkylovaná sloučenina struktury l(a) se získá extrakčními postupy, které jsou odborníkům známy. Surová alkylovaná sloučenina struktury l(a) se pak může purifikovat chromatografií, rekrystalizací nebo vytvořením soli.
Ve schématu III, krok Q, fenol struktury 2 se reaguje s vhodnou sloučeninou struktury 3 za vzniku odpovídající kondenzované sloučeniny struktury 4.
Například, fenol struktury 2 se reaguje s vhodnou sloučeninou struktury 3 a vhodnou bází, ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je např. aceton. Reaktanty jsou typicky je napr. ve vhodném bežvodém např. tetrahydrofuran.
míchány spolu při teplotě v rozmezí od 25°C k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodiny až přes noc. Výsledná kondenzovaná sloučenina struktury 4 se získá filtrací nebo extrakčními metodami, které jsou odborníkům známy. Surová kondenzovaná sloučenina struktury 4 se pak může purifikovat chromatografií nebo rekrystalizací.
Ve schématu III, krok R, kondenzovaná sloučenina struktury 4 se reaguje s vhodným aminem struktury 5 za vzniku odpovídající kondenzované sloučeniny struktury l(b).
Například, kondenzovaná sloučenina struktury 4 se reaguje s vhodným aminem struktury 5 a vhodnou bází, jako je např. uhličitan draselný, ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je např. acetonitril. Reaktanty jsou typicky míchány spolu při teplotě přibližně 75°C po dobu až 24 hodin. Výsledná kondenzovaná sloučenina struktury l(b) postupy, které jsou odborníkům známy, sloučenina 1(b) se může purifikovat pomocí chromatografie, vytvořením soli nebo rekrystalizací.
Schéma IV ilustruje syntézu sloučeniny označené jako MDL 814608A.
se získá extrakčními Surová kondenzovaná
Schéma V ilustruje syntézu sloučeniny označené jako MDL 813866 G.
Alternativně, ve schématu VII, krok H', vhodný alkylhalogenid struktury 2 a vhodný amin struktury 3 se reagují za vzniku halogenalkylaminu struktury 4.
Například, vhodný alkylhalogenid struktury 2 a vhodný amin struktury 3 se reagují v přítomnosti vhodné báze, jako je např. fúzovaný acetát sodný. Reaktanty jsou typicky míchány a zahřívány spolu k varu pod zpětným chladičem po dobu několika hodin. Výsledný halogenalkylamin struktury 4 se získá z reakční směs extrakčnímimetodami, které jsou odborníkům známy. Surový halogenalkylamin struktury 4 může pak být purifikován pomocí destilace nebo dalšími extrakčními metodami, které jsou odborníkům známy.
V kroku 1' se vhodný halogenalkylamin struktury 4 a vhodný substituovaný thienyl nebo isoxazolylfenol struktury 5 reagují za vzniku odpovídající aminoalkoxysloučeniny struktury 1.
Například, vhodný substituovaný thienyl nebo isoxazolylfenol struktury 5 se reaguje v přítomnosti hydroxidu sodného ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je např. dichlormethan, za vzniku vhodné sodné soli substituovaného thienyl nebo isoxazolylfenolu struktury 5. Vhodná sodná sůl struktury 5 se pak kombinuje s vhodným halogenalkylaminem struktury 4 ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je např. toluen. Reaktanty jsou typicky míchány a zahřívány k varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně 24 hodin. Reakční směs se pak ochladí a filtruje, čímž se získá aminoalkoxysloučenina struktury 1. Surová aminoalkoxysloučenina struktury 1 pak může být purifikována pomocí chromatografie, rekrystalizace nebo vytvoření soli.
Jako druhá alternativa, podle schématu VIII, krok J' , vhodný amin struktury 2 a vhodný halogenalkohol struktury 3 se reagují za vzniku odpovídajícího hydroxyalkylaminu struktury
4.
Například, vhodný amin struktury 2 se reaguje v přítomnosti vody s vhodným halogenalkoholem, jako je např. 2-chlorethanol. Reaktanty jsou typicky spolu míchány a zahřívány po dobu přibližně 5 hodin. Typicky, směs je ochlazena a pak je přidán hydroxid sodný, a pak následuje další zahřívání po dobu asi 30 minut. Výsledný hydroxyalkylamin struktury 4 se získá z reakční směsi extrakčními metodami, které jsou odborníkům známy. Voda se odstraní a hydroxyalkylamin struktury 4 se purifikuje pomocí destilace nebo chromatografie.
« · · · ·· ···· • ·
V kroku K' se vhodný hydroxyalkylamin struktury 4 a vhodný sulfonátesterhalogenid struktury 5 reagují za vzniku odpovídajícího sulfonátesteralkylaminu struktury 6. V případě, kdy R4 = H, je nezbytná ochrana aminoskupiny, například užitím t-butoxykarbonylové skupiny. Odborník si je vědom toho, že takové chránící skupiny jako t-butoxykarbonylová skupina se mohou odstranit postupy, které jsou odborníkům známy, např. kyselou hydrolýzou.
Například se vhodně chráněný hydroxyalkylamin struktury 4 a vhodný sulfonátesterhalogenid struktury 5 reagují v přítomnosti triethylaminu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je např. dichlormethan. Reaktanty jsou spolu typicky míchány při teplotě místnosti. Výsledný sulfonátesteralkylamin struktury 6 se získá z reakční směsi extrakčními metodami, které jsou odborníkům známy. Surový sulfonátesteralkylamin struktury 6 se pak může purifikovat pomocí chromatografie.
Jako další alternativa, když R5 je vodík, ve schématu VIII, krok K, vhodný hydroxyalkylamin struktury 4 a vhodný substituovaný thienyl nebo isoxazolylfenol struktury 7 se reagují za vzniku odpovídající sloučeniny struktury 1.
Například, vhodný substituovaný thienyl nebo isoxazolylfenol struktury 7 ve vhodném rozpouštědle, jako je např. dichlormethan, se podrobí působení trifenylfosfinu, diethylazodikarboxylátu a vhodného hydroxyalkylaminu struktury 4 ve vhodném rozpouštědle, jako je např. dichlormethan, při teplotě místnosti po dobu jedné až několika hodin. Výsledná sloučenina struktury 1 se získá z reakční směsi extrakčními metodami, které jsou odborníkům známy. Surová sloučenina struktury 1 se purifikuje pomocí chromatografie, vytvoření soli nebo rekrystalizace. Dalším vhodným rozpouštědlem pro tuto reakci by mohl být tetrahydrofuran, dioxan nebo diethylether a další vhodné reaktanty by mohly být tributylfosfin a diisopropylkarbodiimid nebo Ν,Ν,Ν',N'-tetra·· ···· ► · · ·· ··· methyldikarboxamid (viz 0. Mitsunobu, Synthesis 1-28, 1981, T. A. Ráno et al., Tetrahedron Lett. 36, 3789-3792, 1995).
V kroku L' se vhodný sulfonátesteralkylamin struktury 6 a vhodný substituovaný thienyl nebo isoxazolylfenol struktury 7 reagují za vzniku odpovídající sloučeniny struktury 1.
Například, vhodný sulfonátesteralkylamin struktury 6 a vhodný substituovaný thienyl nebo isoxazolylfenol struktury 7 se reagují v přítomnosti uhličitanu draselného ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je např. acetonitril. Reaktanty jsou spolu typicky míchány a zahřívány na 75 °C přes noc. Výsledná sloučenina struktury 1 se získá z reakční směsi extrakčními metodami, které jsou odborníkům známy. Surová sloučenina struktury 1 se purifikuje pomocí chromatografie, vytvořením soli nebo rekrystalizací.
Ve schématu IX, krok Μ', se vhodný fenoxyalkylhalogenid struktury 2 reaguje s vhodným substituovaným aminem struktuy 3 za vzniku odpovídajícího fenoxyalkylaminu struktury 4. V tomto schématu IX odborník snadno určí skupiny, jako je např. sekundární aminoskupina, které, pokud jsou přítomny, vyžadují chránící skupiny.
Například, vhodný fenoxyalkylhalogenid struktury 2 se reaguje s vhodně substituovaným aminem struktury 3 tím, že se smíchají ve vhodném rozpouštědle, jako je např. voda, a pokud je to třeba s vhodným aditivem, jako je např. jodid draselný. Reaktanty jsou spolu míchány typicky při teplotě v rozmezí od 40°C k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin až přes noc. Reakční směs je pak ochlazena a výsledná sloučenina struktury 4 se získá extrakčními postupy, které jsou odborníkům známy. Surová sloučenina struktury 4 se purifikuje pomocí destilace ve vakuu nebo pomocí chromatografie.
V kroku Ν', fenoxyalkylamin struktury 4 se reaguje s aroylhalogenidem struktury 5 za vzniku aryl[(aminoalkoxy) aryl]methanonu struktury 6.
·· 99
9 9 9
9· 9
9 99 • · · · · · • 9 • ···
Například, odpovídající fenoxyalkylamin struktury 4 se míchá ve vhodném rozpouštědle, jako je např. dichlormethan, v dusíkové atmosféře, a ochladí se na teplotu mezi -2 až 8°C. Vhodná Lewisova kyselina se pak přidá jako katalyzátor, přičemž se udržuje chlazení. Vhodná Lewisova kyselina je např. chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý nebo etherát fluoridu boritého. Pak se přidá vhodný aroylhalogenid, přičemž se teplota udržuje -10 až 15 °C. Pak se reakční směs ponechá zahřát (20°C) po dobu 2 až 4 hodin. Směs se pak může zastavit na ledu a neutralizuje se vhodným činidlem, jako je např. 50% hydroxid sodný. Surový produkt se izoluje z reakční směsi tak, že se separuje organická vrstva, extrahuje se vodná vrstva vhodným rozpouštědlem, kombinují se organické vrstvy a vysuší se pomocí vhodného činidla, jako je např. MgSO4. Roztok obsahující surový produkt struktury 6 se filtruje a koncentruje a surový produkt se pak purifikuje metodami, které jsou odborníkovi známy, čímž se získá aryl[(aminalkoxy)aryl]methanon struktury 6.
V kroku O' se aryl[(aminoalkoxy)aryl]methanon struktury 6 reaguje s hydroxylaminem za vzniku odpovídajícího hydrochloridu aryl[(aminoalkoxy)aryl]methanonoximu struktury
7.
Například, substituovaný methanon struktury 6 je smíchán s hydrochloridem hydroxylaminu ve vhodném rozpouštědle jako je např. pyridin, v dusíkové atmosféře, a směs se zahřívá na teplotu přibližně 80 °C po dobu 2 až 6 hodin. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a odstraní se těkavé látky, a surová směs se pak acidifikuje kyselinou chlorovodíkovou za vzniku surového hydrochloridu oximu struktury 7. Tato sůl se pak purifikuje technikami, které jsou odborníkům známy.
V kroku P' se hydrochlorid aryl[(aminoalkoxy) aryl] methanonoximu struktury 7 cyklizuje za vzniku • · ·· »·»· • · ·· *··« vhodně substituovaného benzisoxazolové nebo pyridylisoxazolové sloučeniny lf.
Například, hydrochlorid aryl[(aminoalkoxy)aryl]methanonoximu struktury 7 se míchá ve vhodném protickém rozpouštědle, jako je např. isopropylalkohol, methanol, ethanol nebo 2-methoxymethanol, z nichž každé je mísitelné s vodou. Na směs se působí vhodnou bází, jako je např. 45% roztok hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného s katalytickou práškovou mědí. Alternativně, oxim struktury 7 se smíchá s bezvodým rozpouštědlem, jako je např. dimethylformamid nebo N-methylpyrolidin v dusíkové atmosféře. Na směs se působí vhodnou bází, jako je např. hydrid sodný nebo t-butoxid draselný s katalytickou práškovou mědí. Reakce se udržuje při teplotě 40°C až 80 °C po dobu 4 hodiny až přes noc. Směs se pak ochladí a filtruje a surový produkt se izoluje a purifikuje metodami, které jsou odborníkům známy, čímž se získá vhodně substituovaná benzisoxazolová nebo pyridylisoxazolová sloučenina 1(f).
Výchozí materiály pro použití podle obecných postupů syntéz znázorněných ve schématech I až IX jsou materiály odborníkovi běžně dostupné, pokud není specificky v příkladech uvedeno jinak.
D4 vazebné profily sloučenin podle předkládaného vynálezu ukazují na jejich užitečnost jakožto léčiv, která jsou vhodná jako neuroleptika pro léčení různých onemocnění, kde se předpokládá účast stimulace D4 receptorů, jako je např. léčení úzkostných stavů a schizofrenie. Tudíž v dalších aspektech předkládaný vynález poskytuje farmaceutické přípravky použitelné léčení onemocnění, která souvisejí s D4, kteréžto přípravky obsahují sloučeninu vzorce I v množství účinném k antagonizaci stimulace D4 receptorů a farmaceuticky sublingválně, bukálně, intravenózně, transdermálně, přijatelný nosič. Další aspekty vynálezu se týkají léčení nemocí, kdy je indikován antagonista D4, kdy se podává pacientovi přípravek obsahující množství sloučeniny vzorce II účinné k antagonizaci stimulace D4 receptor a farmaceuticky přijatelný nosič.
Pro použití jako léčiva se sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávají ve formě standardního farmaceutického přípravku. Další aspekt předkládaného vynálezu tudíž poskytuje farmaceutické přípravky obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo její solvatovanou nebo hydratovanou formu, v množství účinném k antagonizaci stimulace D4 receptorů.
Při léčení pacientů trpících některou z nemoc popsaných výše se sloučenina vzorce (I) podává v jakékoliv lékové formě a jakýmkoliv vhodným způsobem, které zajistí biologickou dostupnost účinného množství sloučeniny, tak např. perorálně, subkutánně, intramuskulárně, intranazálně, rektálně, topicky apod. Odborník ve farmacii a medicíně snadno stanoví vhodnou lékovou formu a způsob podávání v závislosti na konkrétních vlastnostech sloučeniny a konkrétní nemoci, která má být stádiu nemoci, stavu okolnostech (Viz např.
Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990), v předkládané přihlášce zahrnuta formou odkazu).
Sloučeniny vzorce I se mohou podávat samotné nebo ve formě farmaceutického přípravku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, jehož podíl a povaha jsou určeny rozpustností a chemickými vlastnostmi vybrané sloučeniny, zvoleným způsobem podávání, standardní farmaceutickou praxí a dalšími relevantními kritérii.
léčena, na relevantních pacienta a dalších příručka Remington's » toto·· ♦ · • ··· • ·· to
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají perorálně, například jako tablety, dražé, tobolky, elixíry, suspenze, roztoky, sirupy, oplatky, žvýkačky apod. a mohou obsahovat jedno nebo více z následujících adjuvans: pojidla, jako je např. mikrokrystalické celulóza, tragantová guma nebo želatina, excipienty, jako je např. škrob nebo laktoza, rozvolňovadla, jako je např. alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob atd., lubrikanty, jako je např. stearát hořečnatý nebo Sterotex, kluzné látky jako je např. koloidní oxid křemičitý, a také se mohou přidat sladidla, jako je např. sacharóza nebo sacharin, nebo ochucující činidla, jako je např. pepermint, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť. Když je jednotkovou dávkovou formou tobolka, může obsahovat kromě materiálů výše uvedených, tekutý nosič jako je např. polyethylenglykol nebo mastný olej. Další jednotkové dávkové formy mohou obsahovat různé materiály, které modifikují fyzickou formu léku, například potah (obal). Tak např. tablety nebo pilulky se potahují sacharidy, šelakem nebo další činidly vytvářejícími enterosolventní potah. Sirupy mohou obsahovat, kromě uvedených sloučenin, sacharózu jako sladidlo a některá konzervační činidla, barviva a příchutě.
Sloučeniny vzorce (I) podle předkládaného vynálezu mohou také být podávány topicky, a v takovém případě nosičem je roztok, masťový nebo gelový základ. Takový základ např. obsahuje jednu nebo více z následujících látek: petrolatum, lanolin, polyethylenglykoly, včelí vosk, minerální olej, ředidla jako je např. voda a alkohol, a emulgátory a stabilizátory.
Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jedno nebo více z následujících adjuvans: sterilní ředidlo, jako je např.
voda pro injekce, solný roztok, stálé oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální činidla, jako je
I ·· to * to « ·· ·· ·· • ♦ · · ♦ · · toto to • · *· toto* ·· ** • «4«· to·** · i· ···· • to toto např. benzylalkohol nebo methyloparabeny, antioxidanty, jako je např. kyselina askorbová nebo síran sodný, chelatotvorná činidla, jako je např. kyselina ethylendiamintetraoctová, pufry, jako je např. acetátový, citrátový nebo fosfátový pufr, činidla pro nastavení tonicity, jako je např. chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální přípravky jsou uchovávány v v ampulkách, injekčních stříkačkách na jedno použití nebo v lahvičkách s vícenásobnou dávkou.
Rozmezí dávek, ve kterém sloučeniny vzorce I vykazují terapeutické účinky, je proměnlivé v závislosti na konkrétní nemoci, která se léčí, na její závažnosti, na pacientovi, na druhu přípravku, případně na dalších nemocech, kterými pacient trpí, a další medikaci, která se současně pacientovi podává. Obecně sloučeniny vzorce I vykazují terapeutický účinek v denních dávkách přibližně 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta až přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady představují typické syntézy, jak byly popsány ve schématech I až IX. Je nutné porozumět, že tyto příklady jsou pouze ilustrativní a neomezují žádným způsobem předkládaný vynález. V tomto textu se užívají termíny, které mají následující významy: g znamená gramy, mmol znamená milimoly, ml znamená mililitry, °C (nebo C) znamená stupně Celsia, TLC znamená na chromatografie tenké vrstvě, LC/MS znamená kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie, APCI znamená chemická ionizace za atmosférického tlaku, mp nebo tt znamená teplotu tání, ppm znamená milióntiny, TMS znamená tetramethylsilan,
GC/MS znamená plynová chromatogra-fie/hmotnostní spektro44 4444 • · φ · • 4 • 4 ·· ·· • · · · · · ;
• · ··· · · * • ♦ · · · · ♦ * 4 4 4 · ·
4 4 · · ♦ 4··· skopie, Hz znamená hertz, MHz znamená megahertz, NMR znamená nukleární magnetická rezonance, M/S znamená hmotnostní spektra, IR znamená infračervená spektra.
Následující tabulka uvádí odkazy na relevantní výchozí látky pro syntézy popsané v tomto textu. Když není ukázána syntéza pro výchozí látku, je výchozí látka buď známa, komerčně dostupná nebo může být připraveny obvyklými prostředky. Patenty Spojených Států č. uvedené v tabulce i jinde v tomto textu jsou zahrnuty v předkládané přihlášce formou odkazu.
00
0 0 0
0 *
0··
0 0
000*
0000
0 0 • 0 000
0 0 0 • 0 0 ·00
00
Φ 0 0 * • * - *
0 0 ♦
0 0
0 0«0 0
Výchozí látka (SM) | Název sloučeniny | Struktura | Odkaz na dokument |
1 | hydrochlorid thiofen-3-yl- methylaminu | <ry S—' H HCI | M. R. Bryce, A.D. Chissel, N. R.M. Smith, D. Parker and P. Kathirgamanathan, Synthetic metals Vol. 26, pp. 153-168 (1988). |
2 | 4- (4-fluor- fenyl)piperidin | F | Perregaard, J., Moltzen, E.K., Meier, E., Sanchez, C., J. Med. Chem. 1995, 38, 1998-2008. |
3 | 3-piperazin-l-yl- lH-indazol | _ ZH Qy° nn z H | US 4,954,503 |
4 | β-fluor-3- piperazin-l-yl-lH- indazol | O'H 4 | US 4.954,503 |
5 | 4- (4-fluor- fenoxy)piperidin | .mx | US 3,260.723 |
• fc fc • fcfc • fcfc ·♦ ·♦·♦ fcfcfcfc • fc • ··· • fc • fc · · · fcfc · • · • fc • · • fcfc·
6 | {2-(3-(3-brom-fenyl)- pyrazolo[4,3- c)pyridin-l-yl]- ethyl)methylamin | Br H’c ΓΙ) | US 5.264,576 |
7 | 4- (3-chlor- fenoxy}piperidin | eny | Journal of Medicinal Chemistry, 1978, Vol. 21, No. 3. page 309. |
8 | 6-fluor-3- piperidin-4-yl- benzo[d]isoxazol | u. CH / I | US 4,355,037 |
9 | thiofen-3-yl- methylamin | ťrr | Příklad 2A |
10 | (S)oxiranylmethyl- thiofen-3-yl- methylamin | US 3,336,196 |
·«··
Přiklad 1
MDL 814608A
Syntéza hydrochloridu 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-lylpropoxy)fenyl]benzo[d]isoxazolu (schéma IV, sloučenina lc)
Schéma IV, krok S:
Syntéza 1-(3-fenoxypropyl)piperidinu (schéma IV, sloučenina 4)
801,5 g (3,73 mol) 3-fenoxypropylbromidu, 61,8 g (0,37 mol, 0,10 ekvivalenty) jodidu draselného a 4,0 1 vody bylo smícháno v trojhrdlé baňce o objemu 12 1 opatřené míchadlem a teploměrem ve frakčním adaptéru, spojené s ventilem Firestone® a adiční nálevkou opatřenou adaptérem pro výtok plynu, připojeným k probublávači. Bylo přidáno 634,6 g (7,45 mol, 2,0 ekvivalenty) piperidinu po dobu 1 hodiny, bez ochlazení, v dusíkové atmosféře. Teplota na konci přidávání byla 40°C. Reakční směs byla zahřívána a teplota byla udržována na 50 °C po dobu 6 hodin. Postup reakce byl sledován HPLC (kolona = 300 x 3, 9 mm Phenomenex Bondclone 10 CN, mobilní fáze = 65% acetonitril: pufr 35% 0,lN formiát amonný, průtok = 1,5 ml/minutu, vlnová délka místnosti: 3-fenoxypropylbromid = 2,3 minuty). Typicky, konverze byla 94%.
chlazena na teplotu místnosti po dobu 14 hodin a byla extrahována dichlormethanem (2 x 4,0 1. Organické extrakty byly smíchány a usušeny nad 400 g MgSO4. Sušidlo bylo odfiltrováno a promyto 1,0 1 dichlormethanu. Filtrát byl koncentrován (35-40 °C/6,666 kPa(6,666 kPa (50 torr))) za vzniku 800 g (98% výtěžek) 4, jako oleje. HPLC analýza = 215 nm, minuty, 37 teplota = 4,4
Reakční směs byla
4
444 4 4 4 444 *· 4444 44 «4* 4· 44*4 ukázala, že 37 byla z 90 % čistá. 16,5 g dávka 4 byla purifikována destilací ve vakuu a bylo sebráno 10 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvé kapaliny v 99-105°C/0,3 mm: 1H NMR (CDC13, 200 MHz) δ 1,38-1,5 (m, 2H), 1,5-1,64 (m, 4H), 1,92,1 (m, 6H), 4,0 (t, 2H) , 6,85 až 6,95 (m, 3H) , 7,22-7,3 (t,
2H) . Anal. výpočet pro Ci4H2iNO: C, 76, 67, H, 9, 65, 6,39.
Změřeno: C, 76,55, H, 9,50, N, 6,22. [M+H]+ = 220 m/e.
Schéma IV, krok T:
Syntéza hydrochloridu (2,4-difluorfenyl)-[3-(3-piperidin-lylpropoxy)fenylJmethanonu (schéma IV, sloučenina 5)
0,777 kg (3,54 mol) 4 a 8,0 1 dichlormethanu bylo smícháno v trojhrdlé baňce o objemu 22 1 opatřené míchadlem a teploměrem ve frakčním adaptéru, spojené s ventilem Firestone®. Směs byla míchána a ochlazena na -2 °C v dusíkové atmosféře. Bylo přidáváno 1,53 kg (11,5 mol) chloridu hlinitého pomocí násypky po dobu 1,5 hodiny. Reakční teplota byla udržována na -2 až 8 °C během přidávání a směs byla míchána v -2 až 0 °C po dobu 45 minut. Po dobu 1 hodiny bylo přidáno 0,98 kg (7,96 mol) 2,4-difluorbenzoylchloridu, zatímco teplota byla udržována na -2 až 10 °C. Reakční směs byla ponechána ohřát se na 20 °C po dobu 2 hodin a postup reakce byl sledován HPLC (kolona = 300 x 3, 9 mm Fenomenex Bondclone 10 CN, mobilní fáze = 65% acetonitril/35% pufr 0,lN formiát amonný, průtok =1,5 ml/minutu, vlnová délka = 215 nm, teplota místnosti: 4 = 4,4 min, 5 = 3,6 min). Typicky, konverze byla 100 %. 17 kg reakční směsi bylo nalito na led po dobu 20 minut a směs byla míchána po dobu 30 minut. Byly přidány 3,0 1 50% roztoku hydroxidu sodného. Všechny pevné látky byly rozpuštěny po přidání 2,7 1. PH směsi bylo 12,5. Směs byla míchána po dobu 15 minut, vrstvy byly odděleny, vodná fáze byla extrahována 2 1 dichlormethanu,organické vrstvy byly spojeny a •4 4444
4 4
4 4 4 · * ♦ »4 • 4 4 4
4 4
4 4
444·
4 · • 4 ·«·
44
4· ·
4 *
4 4 · 4 >4 444 4 usušeny nad 300 g MgSO4. Vysoušeči prostředek byl odfiltrován přes celit a byl promyt 1,0 1 dichlormethanu. Filtrace byla pomalá. Filtrát byl koncentrován v 50°C/6,666 kPa (50 torr)za vzniku 1,676 kg oleje. K oleji byly přidány 4,0 1 tercbutylmethyletheru, směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 15 minut a filtrována přes celit. Filtrát byl dále naředěn 7,0 1 terc-butylmethyletheru, aby se odstranilo zakalení roztoku. Po dobu 30 minut bylo přidáváno 3,5 1 kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru, což pozitivně barví indikační papír s konžskou červení, v 15-25 °C a směs byla míchána dalších 30 minut. Precipitovaná pevná látka byla odfiltrována, filtrační koláč byl promyt 8 1 terc-butylmethyletheru a sušen na vzduchu za vzniku 1,129 kg 5 (81 % výtěžek) jako pevné látky. HPLC analýza prokázala, že 38 byla z 98,3 % čistá. Směs 20 g 5 a 120 ml isopropylalkoholu byla zahřívána při udržování teploty na 80 °C po dobu 10 minut a filtrována horká, menší množství nerozpustné pevné látky bylo promyto 20 ml isopropylalkoholu o teplotě 60 °C. Filtrát byl míchán a byl chlazen na 20 °C po dobu 18 hodin. Směs byla ochlazena na 5 °C a byla udržována po dobu 1 hodiny, pevná látka byla odfiltrována, byla promyta 20 ml isopropylalkoholu chladného 5 °C a sušena v 80 °C/6,666 kPa (50 torr)po dobu 72 hodin za vzniku 12,6 g (63 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu: tt 165,5-167,5 °C, 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 1,25-1,5 (š s, ÍH) , 1,6-1,9 (m, 5H) , 2,16-2,3 (m,
2H), 2,75-3 (š s, 2H), 3,1 až 3,2 (m, 2H), 3,35-3,55 (m, 2H), 4,12-4,26 (t, 2H), 7,05 až 7,12 (d, 2H) , 7,25 (t, ÍH) , 7,45 (t, ÍH), 7,62 (kv., ÍH), 7,7-7,8 (d, 2H), 10,4-10,7 (š s, ÍH). Anal. výpočet pro C21H23NO2F2.HCI: C, 63,71, H, 6,11, N, 3,54. Změřeno: C, 63,62, H, 5,81, N, 3,38. [M+H]+ = 360 m/e.
• to to· ·»·· ·· ·· ···· ··· «··· «· · ····« · · • © · · · ···· ·· ♦··» ·· ·«· ·· ····
Schéma IV, krok U:
Syntéza hydrochloridu (2,4-difluorfenyl)-[3-(3-piperidin-lylpropoxy)fenyl]methanon-oximu (schéma IV, sloučenina 6)
1,108 kg (2,8 mol) 5, 0,778 kg (11,2 mol) hydrochloridu hydroxylaminu a 5,54 1 pyridinu bylo smícháno v trojhrdlé baňce o objemu 12 1 opatřené míchadlem a teploměrem ve frakčním adaptéru, spojené s ventilem Firestone® a refluxním kondenzátorem opatřeným adaptérem pro výtok plynu připojeným k probublávači. Směs byla zahřívána a udržována při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin, v dusíkové atmosféře. Postup reakce byl sledován HPLC (kolona = 300 x 3, 9 mm Fenomenex Bondclone 10 CN, mobilní fáze = 65% acetonitril:35% pufr 0,lN formiát amonný, průtok =1,5 ml/minutu, vlnová délka = 215 nm, teplota místnosti: 5 = 3,6 min, 6 = 3,0 min). Typicky, konverze byla 100 %. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a rozpouštědlo odstraněno v 40-60°C/6,666 kPa (50 torr)za vzniku pevné látky. K pevnému zbytku bylo přidáno 10 1 vody a 0,75 1 6N chlorovodíkové kyseliny po dobu 30 minut v 15-25 °C. PH směsi bylo 1,5. Směs byla míchána po dobu 30 minut, pevná látka byla odfiltrována a promyta 8,0 1 vody a sušena při 60 °C v pícce s nuceným oběhem vzduchu za vzniku 0,967 kg (84 % výtěžek) 6. HPLC analýza prokázala, že 6 byla z 98,2 % čistá. 16,8 g 6, 300 ml isopropylalkoholu, 34 ml vody bylo smícháno a zahříváno při udržování teploty na 80 °C po dobu 10 minut v dusíkové atmosféře. Směs byla ponechána vychladnout na 20 °C po dobu 18 hodin. Pevná látka byla odfiltrována a promyta směsí isopropylalkoholu a vody (90:10) a sušena v 75 °C/6,666 kPa (50 torr)po dobu 24 hodin za vzniku 13,5 g (80 % výtěžek) <*9 ·· • 9 4» • · · • 9 · »9 9999
99*9 • 8 9 999
999
9 9
9
9
9
999*
6: tt 213,5-215 °C, XH NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 1,2-1,5 (š s,
1H) , | 1,55-1, | 9 (m, 5H), 2,1-2,3 | (m, 2H), 2,7-2,95 (m, 2H), | 3,0- |
3,2 | (m, 2H) | , 3,3-3,5 (m, 2H), | 4,1 (t, 2H), 6,9-7,0 (m, | 2H) , |
7,1- | 7,5 (m, | 5H), 10,4-10,7 (š | s, 1H), 11,48 (s, 0,8H), | 11,7 |
(s, | 0,2H) . | Anal. výpočet pro | C21H24N2O2F2.HCI: C, 61,39 | , H, |
6,13, N, 6,82. Změřeno: C, 61,28, H, 5,94, N, 6,73. Čistota LC/MS (APCI) = 100 % plochy, [M+H]+ = 375 m/e.
Schéma IV, krok V:
Syntéza hydrochloridu 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-lylpropoxy)fenyl]benzo[d]isoxazolu (schéma IV, sloučenina lc)
0,950 kg (2,31 mol) 6, 1,66 1 vody a 3,9 1 isopropylalkoholu bylo smícháno v trojhrdlé baňce o objemu 12 1 opatřené míchadlem a teploměrem ve frakčním adaptéru, spojené s ventilem Firestone® a refluxním kondenzátorem opatřeným adaptérem pro výtok plynu připojeným k probublávači. Směs byla zahřívána na 75 °C v dusíkové atmosféře a v jedné dávce bylo přidáno 6,93 mol 45% roztoku hydroxidu draselného. Byla pozorováno krátké exotermní zvýšení na 80 °C. Postup reakce byl sledován HPLC (kolona = 300 x 3, 9 mm Fenomenex Bandclone 10 CN, mobilní fáze = 65% acetonitril: 35% pufr 0,lN formiát amonný, průtok =1,5 ml/minutu, vlnová délka = 215 nm, teplota místnosti: l(c) = 3,8 min, 6 = 3,0 min). Po 2 hodinách byl přidán další roztok 0,144 kg (1,15 mol) 45% hydroxidu draselného, HPLC konverze = 78 %. Typicky, během 5 hodin, byla konverze 78 %. Poznámka: HPLC prokázala 78% konverzi @ 215 nm. Směs byla chlazena na teplotu místnosti po dobu 17 hodin a filtrována, aby se roztok pročistil. Filtrát byl ochlazen na 10 °C a vytvořil se pevný precipitát. Po dobu 45 minut bylo ·· ·· • · · · • · · · · · · • · · · ···· přidáváno 1,5 1 6N chlorovodíková kyselina (pH = 1,5), v 1015°C. Směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny v 5-10°C. Pevná látka byla odfiltrována (pomalu), byla promyta 6 1 vody a sušena v 50 °C v pícce s nuceným oběhem vzduchu za vzniku 0,70 kg (78 % výtěžek) l(c). 0,70 kg l(c) bylo smícháno s 10 1 směsi isopropylalkoholu a vody (90:10) a zahříváno na 82 °C po dobu 15 minut a ochlazeno na teplotu místnosti po dobu 18 hodin. Směs byla chlazena na 0 °C po dobu 1,5 hodiny, pevná látka byla odfiltrována, promyta 0,7 1 směsi isopropylalkoholu a vody (90:10) a sušena v 50 °C v pícce s nuceným oběhem vzduchu za vzniku 0,583 kg 65 % výtěžek) 1 (c) . 0,582 kg l(c) bylo smícháno s 9,25 1 směsi isopropylalkoholu a vody (90:10), zahříváno na 82 °C po dobu 15 minut a ochlazeno na teplotu místnosti po dobu 12 hodin. Pevná látka byla odfiltrována, promyta 1.0 1 směsi isopropylalkoholu a vody (90:10) a sušena v 75°C/6,666 kPa (50 torr)za vzniku 0,496 kg (55,0 % výtěžek) l(c). 0,480 kg l(c), 4,0 1 dichlormethanu a 2,0 1 vody bylo smícháno v trojhrdlé baňce o objemu 12 1 opatřené míchadlem a teploměrem ve frakčním adaptéru, spojené s ventilem Firestone© a adiční nálevkou. Po dobu 20 minut bylo přidáváno 0,125 1 50% roztoku hydroxidu sodného a roztok byl míchán po dobu 15 minut. Organická fáze byla oddělena a usušena nad 0,2 kg MgSO4. Vysoušeči prostředek byl odfiltrován a promyt 0,5 1 dichlormethanu. Filtrát byl koncentrován v 40°C/6,666 kPa (50 torr)za vzniku 0,415 kg l(c) jako volné báze. 0,415 kg volné báze l(c) bylo smícháno s 0,415 1 ethylacetátu a zahříváno na 7 6 °C po dobu 5 minut. Bylo přidáno 4,15 1 heptanu, teplota = 60°C. Směs byla zahřívána na 76 °C a bylo přidáno dalších 2,07 1 heptanu. Směs byla míchána a ochlazena na teplotu místnosti 22 °C po dobu 18 hodin. Pak byla směs ochlazena na 0 °C po dobu 1 hodiny, pevná látka byla odfiltrována, promyta 1,0 1 heptanu a usušena na vzduchu za vzniku 0,340 kg l(c). Směs 0,340 kg l(c) v 1,7 1 isopropylalkoholu byla zahřívána ve • · • · · · · · » · · ·· · °C za zisku homogenního roztoku. Ke směsi bylo přidáno 0,680 1 vody, byla ochlazena na 28-32 °C v ledové lázni a po dobu 10 minut bylo přidáváno 0,25 1 6N chlorovodíkové kyseliny. Směs byla míchána v 10-28 °C po dobu 2 hodin, pevná látka byla odfiltrována, promyta 1,0 1 směsi isopropylalkoholu (90:10), sušena na vzduchu po dobu 32 hodin a pak sušena v 100°C/6,666 kPa (50 torr) za vzniku 0,360 kg (40 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu: tt 208-209,5 °C, 1H NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ 81,2-1,95 (br m, 6H), 2,2-2,35 (m, 2H), 2,7-3,6 (br m, 6H), 4,2 (t, 2H), 7,18 (d, 2H) , 7,4 (t, 2H) , 7,8 (d, 1H) , 7,95 (d, 2H), 8,18 (m, 2H), 10,2-11,2 (š s, 1H). Anal. výpočet pro C21H23N2O2F. HCI: C, 64,53, H, 6,19, N, 7,17. Změřeno: C, 64,29, H, 6,22, N, 7,16. Čistota LC/MS (APCI) = 100 % plochy, [M+H]+ = 355 m/e.
Příklad 2
MDL 813866
Syntéza (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3[(thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-olmaleátu (schéma III, sloučenina 1 a schéma V, sloučenina le)
Schéma I, krok D a schéma V, krok W:
Syntéza (2,4-difluorfenyl)-(4-methoxyfenyl)methanonu (schéma I, sloučenina a schéma V, sloučenina 4)
Bylo
(1,29 mol) difluorbenzoylchloridu, 154,2 ml (1,42 mol) anisolu
1,2-dichlorethanu a ochlazeno na -3 °C v dusíkové
2,4a 2,28 1 atmosféře.
·· ··
4 4 •4 «444 • · · · · · • ·
4 44
Bylo přidáno 209, 8 g (1,57 mol) chloridu hlinitého po dobu 45 minut. Barva roztoku se změnila z čiré na žlutou. Reakční směs byla nalita na směs 1700 g ledu a 64 0 ml koncentrované HCI po dobu 2 minut. Barva směsi se změnila ze žluté na čirou. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta 1600 ml 10% uhličitanu draselného, 1600 ml vody, usušena (MgSO4) , filtrována a koncentrována za vzniku pevné látky. Pevná látka byla míchána v 960 ml heptanu a filtrována za vzniku 258,1 g (81 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky: XH NMR (CDC13, 200 MHz) δ 3,9 (s, 3H) , 6,95 (m, 4H) ,
7,55 (kv., 1H) , 7,8 (d, 2H) . Čistota LC/MS (APCI) = 100 % plochy, [M+H]+ = 248 m/e.
Schéma I, Syntéza (schéma I krok E a schéma V, krok X:
(2,4-difluorfenyl)-(4-methoxyfenyl)methanon-oximu sloučenina 9 a schéma V, sloučenina 5)
Bylo smícháno 257 g (1,04 mol) (2,4-difluorfenyl)-(4methoxyfenyl)methanonu, 143,9 g (2,07 mol) hydrochloridu hydroxylaminu a 1,29 1 (15,89 mol) pyridinu, v dusíkové atmosféře a zahříváno na 100°C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a koncentrována na olejnatý zbytek. Zbytek byl rozdělen mezi 2700 ml ethylacetátu a 1600 ml vody. Organická vrstva byla promyta roztokem IN HCI (2 x 800 ml), vodou (2x11), 11 saturovaného chloridu sodného, usušena (MgSO4) a koncentrována za vzniku 270,84 g (99 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako oleje: 1H NMR (CDC13, 200 MHz) δ 3,8-3,82 (2s, 3H) , 6,8-7,0 (m, 3H) , 7,2 (m, 1H) , 7,4 (d, • 4 ·4
4·· 444 444·
4 44·44 44 · • · ··»·
2H), 7,5 (d, ΙΗ) , 8,4-8,6 (š s, 1H) . Čistota LC/MS (APCI) =
100 % plochy, [M+H]+ = 264 m/e.
Schéma I, krok F a schéma V, krok Y:
Syntéza 6-fluor-3-(4-methoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu (schéma I, sloučenina 10 a schéma V, sloučenina 6)
Bylo smícháno 277,5 g (1,05 mol) (2,4-difluorfenyl)-(4· methoxyfenyl)methanon-oximu,
200 ml vody isopropylalkoholu a zahříváno na ~75-80
1140 ml dusíkové atmosféře. Bylo přidáno 591,5 g 45 % hydroxidu draselného, v jedné dávce, pak následovalo 75 ml k exotermnímu zvýšení teploty na 82°C po dobu 5,3 hodin. Reakční směs byla přes noc ochlazena na teplotu místnosti. Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni, filtrována a filtrační koláč byl promyt 2 x 250 ml chladné směsi isopropylalkoholu a vody (20:80). Filtrační koláč byl ponechán uschnout na vzduchu za vzniku 182,7 g (73 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu: *H NMR (CDC13, 200 MHz) δ 3,9 (s,
3H) , 7,1 (m, 3H) , 7,3 (m, 1H) , 7,85 (m, 3H) . Čistota LC/MS (APCI) = 100 % plochy, [M+H]+ = 244 m/e.
vody. Okamžitě došlo Zahřívání pokračovalo
Schéma I, krok G a schéma V, krok Z:
Syntéza 4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenolu sloučenina 11 a schéma V, sloučenina 7) (schéma I, •· 4* 4 4 ···· ·· ·· t · · · 4 4 4 ···· »4 4 44*44 44 *
4444 44 444
K chladnému roztoku 187,2 g (0,77 mol) 6-fluor-3-(4methoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dichlormethanu o teplotě 0 °C bylo přidáno 2,31 1 (2,31 mol) l,0M roztoku bromidu boritého v 1,87 1 dichlormethanu, po dobu ~2 hodin. Roztok byl ohříván přes noc na teplotu místnosti. Reakční směs byla ochlazena na -3 °C a byly přidány 4 1 methanol po dobu 1 hodiny, při udržování teploty reakční směsi na 3-10°C. Nastal vývoj plynu. Reakční směs byla koncentrována (40-50°C, 6,666 kPa (50 torr) ) za vzniku šedé pevné látky. Šedá pevná látka byla zahřívána do rozpuštění v 550 ml isopropylalkoholu ve varu pod zpětným chladičem. Byla ochlazena na teplotu místnosti, pak následovala teplota 0-5 °C po dobu 1 hodiny.
koláč byl ’C a usušen na vzduchu. Pak byla pevná látka sušena v pícce v 60°C a 6, 666 kPa (50 torr) přes noc za vzniku 147,2 g (83 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu: XH NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 7,0 (d, 2H) , 7,4 (t, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 7,84 (d, 2H) , 8,18 (m, 1H) . Čistota LC/MS (APCI) = 100 % plochy, [M+H]+ = 230 m/e.
Pevná látka byla promyt 2 65 ml odfiltrována a filtrační isopropylalkoholu chladného 0
Schéma III, krok N a schéma V, krok A':
Syntéza (S)-6-fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu (schéma III, sloučenina 7 a schéma V, sloučenina 9)
K roztoku 32,1 g (0,80 mol, 60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného chladnému -5 °C v 1000 ml dimethylformamidu a v dusíkové atmosféře, byl po kapkách přidáván roztok 147,2 g (0,64 mol) 3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-367
9«- · ·· » • · · » · · · ··· ·· « ·♦ · · · · · · yl) fenolu v 500 ml dimethylformamidu po dobu 38 minut. Pak bylo po kapkách přidáváno 161,2 g (0,71 mol) (2S)-(+)glycidyltosylátu rozpuštěného v 650 ml dimethylformamidu po dobu 5 minut. Teplota reakční směsi byla udržována na 5-7°C. Reakční směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a byla míchána přes noc. K reakční směsi bylo přidáno dalších 6,42 g (0,16 mol, 60 % disperze v minerálním oleji) hydridu sodného a směs byla míchána po dobu 2,7 hodin. Reakční směs byla nalita do 15 kg ledově chladné vody za vzniku bílého precipitátu a byla míchána po dobu ~1 hodiny. Směs byla filtrována a filtrační koláč byl promyt vodou (5 x 750 ml) za zisku pevné látks. Pevná látka byla usušena na vzduchu a přes noc v pícce s nuceným oběhem vzduchu v 70 °C za vzniku 168,5 g (92 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu: ΧΗ NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 2,9 (m, 1H), 3,4 (m, 2H) , 3,95 (m, 1H) , 4,5 (dd, 1H) , 7,2 (d, 2H), 7,4 (f, 1H), 7,8 (d, 1H) , 8,0 (d, 2H) , 8,2 (m, 1H) .
Čistota LC/MS (APCI) = 100 % plochy, [M+H]+ = 286 m/e.
Schéma III, krok O a schéma V, krok D' :
Syntéza (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy)-3[(thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1 a schéma V, sloučenina ld)
Bylo smícháno 122,80 g (0,43 mol) (S)-6-fluor-3-(4oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu, 73 g (0,64 mol) thiofen-3-ylmethylaminu [viz syntézu z příkladu 2A], 1 1 ethanolu a směs byla zahřívána (var pod zpětným chladičem) po • · • · · · dobu ~2 hodin. Pak byla ochlazena přes noc na teplotu místnosti a ochlazena na 0 °C ledovou lázní. Reakční směs byla filtrována, promyta chladným ethanolem o teplotě 0 °C.
Sloučenina byla usušena na vzduchu a pak přes noc vložena do vakuové pícky (75°C/6,666 kPa (50 torr)) za vzniku 121,0 g (76,5 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 2,7 (m, 3H) , 3,8 (m, 2H), 3,9-4,2 (m, 3H) , 5,1 (m, 1H), 7,02-7,5 (m, 6H), 7,8 (m, 3H), 8,2 (dd, 1H).
Alternativně může být postup prováděn takto:
MDL 813866A
Bylo smícháno 500 mg (1,75 mmol) (S)-6-fluor-3-(4oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu, 793 mg (7,0 mmol) thiofen-3-ylmethylamin, 5,0 ml ethanolu a směs byla zahřívána v ~80 °C po dobu 6,5 hodiny. Reakční směs se stala homogenním roztokem po 20 minutách. Chromatografie na tenké vrstvě (4% ethylacetát v dichlormethanu) ukázala, že isoxazol byl spotřebován. Reakční směs byla míchána po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Reakční směs byla naředěna 30 ml chloroformu a byla koncentrována ve vakuu. Sloučenina byla purifikována chromatografií na koloně se silikagelem za zisku bílé pevné látky, která byla usušena v 6,6 Pa (0,5 mm Hg) . Volná báze byla rozpuštěna v 10% methanolu ve 30 ml chloroformu a byla přidána etherová HCI do pH ~2-3. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a sůl byla rekrystalizována (methanol) a usušena v 60°C, 6,6 Pa (0,5 mm Hg) , za vzniku
334 mg (44 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavé bílé pevné látky, tt = 246-248°C. Mikroanalýza (C, Η, N) souhlasila s konečnou požadovanou sloučeninou. [a]22D = -7,81, c (MeOH) = 0,64.
«· ·· ···· · · · · • ··· · « » · • ····· · · * · · ·· · · · · * · · · ·
Jako druhá alternativa může být postup prováděn takto: (schéma VI, sloučenina 1)
Bylo smícháno 5 g (0,0218 mol) 4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol3-yl)fenolu, 3,69 g (0,0218 mol) (S)oxiranylmethyl-thiofen-3ylmethylaminu (tabulka č. 1, SM 10), 20 ml vody a 0,2 ml koncentrovaného hydroxidu sodného a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Pevná látka byla oddělena a ponechána stát přes noc. Roztok supernatantu byl dekantován a ke zbytku bylo přidáno 10 ml vody, a pak byl rozpuštěn ve 20 ml acetonu. Z roztoku krystalizovala sloučenina. Pro purifikaci může být sloučenina rekrystalizována z vhodného rozpouštědla.
Schéma III, krok O a schéma V, krok E' :
Syntéza (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3[(thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-olmaleátu (schéma III, sloučenina 1 a schéma V, sloučenina le)
100 g l(d) bylo rozpuštěno v 750 ml tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře, při teplotě ~60°C. Když teplota baňky byla 54°C, byl přidán roztok 30,6 g (0,26 mol) maleinové kyseliny ve 120 ml tetrahydrofuranu po dobu 10 minut. Směs byla míchána a ochlazena na teplotu místnosti. Pak byla ochlazena na ~-5 °C v ledové lázni, filtrována a promyta 2x ·« ···· ·· ·» • · · * f · β · 99 9 9 9
100 ml tetrahydrofuranu chladného -5 °C. Sloučenina byla sušena na vzduchu, byla znovu rozpuštěna v 500 ml tetrahydrofuranu, zahřívána k varu pod zpětným chladičem, směs byla filtrována přes celit a promyta ~50 ml tetrahydrofuranu. Sloučenina byla zahřívána, aby byla znovu rozpuštěna a byla ponechána vychladnout na teplotu místnosti. Precipitát byl vytvořen při teplotě ~50°C, byl míchán přes noc, ochlazen na -5 °C v ledové lázni, precipitát byl odfiltrován a byl promyt 2 x 40 ml tetrahydrofuranu chladného -5 °C. Sloučenina byla usušena na vzduchu, pak následovalo sušení přes noc ve vakuové pícce v 60°C, za vzniku sloučeniny uvedené v názvu 74 g (57 % výtěžek) jako maleát: tt = 152,5-154°C, XH NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ 3,0 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) , 4,1 (d, IH) , 4,2 (š s, 2H) ,
5,9 (š s, IH), 6,2 (s, 2H), 7,2 (d, IH), 7,26 (d, IH) , 7,4 (t, IH), 7,6-7,75 (m, IH) , 7,82 (d, IH) , 8,0 (d, IH) , 8,18 (m, IH) , 8,8-9,0 (š s, IH) . Anal. výpočet pro C21H19N2O3FS. C4H4O4: C, 58,36, H, 4,51: N, 5,44. Změřeno: C, 58,37, H, 4,56, N, 5,25. [a]D 25 = - 7,201 (c = 9,981 mg/ml, methanol). Čistota LC/MS (APCI) = 100 % plochy, [M+H]+ = 399 m/e.
Příklad 2A
Syntéza thiofen-3-ylmethylaminu (schéma V, sloučenina 12)
Schéma V, krok B':
Syntéza thiofen-3-karbaldehydoximu (schéma V, sloučenina 11)
Ή ·« «· ·»··♦· ·· ·· • · « · · » · * • · · · · *·· * · · φφ ···· «· · · · · · ····
725 g (10,43 mol) hydrochloridu hydroxylaminu bylo rozpuštěno ve 3 1 pyridinu, což vedlo exothermní reakcí ke zvýšení teploty na 23-30°C. Reakční směs byla ochlazena na 25°C v dusíkové atmosféře a bylo přidáno 585 g (5,2 mol) 3-thiofenkarboxaldehydu po dobu ~1 hodiny, zatímco teplota byla udržována na 22-27°C. Reakční směs byla koncentrována v 60°C/6,666 kPa (50 torr) na olejnatý zbytek a byla rozdělena mezi 2 1 ethylacetátu a 1 1 vody. Organická vrstva byla extrahována IN HCI (2 x 600 ml), pak vodou (3 x 500 ml), usušena (MgSO4) , filtrována, pevná látka byla promyta 500 ml ethylacetátu a koncentrována v 60 °C/60 torr za vzniku 575 g (99 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako polotuhého zbytku: XH NMR (CDC13, 200 MHz) δ 7,3-7,55 (m, 3H) , 8,2 (s,
ÍH), 8,7-9,2 (š s, ÍH).
Schéma V, krok C':
Syntéza thiofen-3-ylmethylaminu (schéma V, sloučenina 12)
Roztok 97,2 g (0,9 mol) thiofen-3-karbaldehydoximu v 500 ml tetrahydrofuranu byl po kapkách přidáván k 1,75 1 komplexu lithiumaluminiumhydridu/bistetrahydrofuranu (l,0M roztok v tetrahydrofuranu) chladného 18 °C po dobu ~0,5 hodiny. Alternativně může toluen být použit jako rozpouštědlo. Byl pozorován vývoj plynu a adiční teplota byla udržována na 18-25°C. Reakční směs byla ponechána za míchání přes noc. Reakční směs byla ochlazena a opatrně byla zastavena 252 ml vody po dobu ~40 minut. Pro naředění reakční směsi po zastavení bylo přidáno dalších 300 ml tetrahydrofuranu a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Bylo •9 ·· *♦ * «
999 přidáno 250 g sulfátu sodného, směs byla filtrována přes celit a reakční směs byla koncentrována v 50-60°C/30 torr za vzniku 81,5 g (82 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako oleje: XH NMR (CDC13, 200 MHz) δ 1,5-1,8 (š s, 2H) , 3,9 (s, 2H) , 7,04 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 1H).
Příklad 3
Syntéza 3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenolu (schéma I, sloučenina 11)
Schéma I, kroky A a B:
Syntéza (2,4-difluorfenyl)-(3-methoxyfenyl)methanolu (schéma I, sloučenina 5)
Roztok 140 ml (350 mmol) 2,5M n-butyllithia byl po kapkách přidáván k 44,6 ml (352,2 mmol) 3-bromanisolu v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu chladného -78 °C. Směs byla míchána po dobu 10 minut a po kapkách bylo přidáno 50 g (351 mmol) 2,4-difluorbenzaldehydu, a směs byla míchána další 1 hodinu. Po 1 hodině byla reakce dokončena. Reakční směs byla zastavena chladnou vodou, extrahována ethylacetátem, usušena (MgSO4) a koncentrována za vzniku 90,21 g (>100 % výtěžek) Surové sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 7) . Sloučenina byla použita v Surové formě nebo byla purifikována chromatografií na koloně (20 % ethylacetát v heptanu). NMR souhlasila s konečnou požadovanou sloučeninou.
·· to* to ·» · ♦ to · • to ·· ·« ·φ>· • · • »·· • · · toto toto··
Schéma I, krok C:
Syntéza (2,4-difluorfenyl)-(3-methoxyfenyl)methanonu (schéma
I, sloučenina 8)
MDL 813231-001
Bylo smícháno 89,2 g (357 mmol) (2,4-difluorfenyl)-(3methoxyfenyl)methanolu (sloučenina 7), 96 g (1,1 mol) oxidu manganatého a 500 ml toluenu a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem, v dusíkové atmosféře po dobu 2 hodin. TLC (30% ethylacetát v heptanu) prokázala, že reakce byla kompletní. Reakční směs byla filtrována přes celit® a koncentrována. Byla purifikována chromatografií na koloně s použitím gradientu směsi rozpouštědel 10% dichlormethanu v heptanu k 50% dichlormethan v heptanu za vzniku oleje. Olej byl ochlazen přes noc, aby krystalizoval a byl triturován pentanem za vzniku 51,7 g (58 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky. NMR souhlasila s konečnou požadovanou sloučeninou, tt = 50 °C -52 °C.
Schéma I, krok E:
Syntéza (2,4-difluorfenyl)-(3-methoxyfenyl)methanon-oximu (schéma I, sloučenina 9)
MDL 813233-001
Bylo smícháno 51,2 g (0,206 mol) (2,4-difluorfenyl)-(3methoxyfenylmethanonu a 293,4 g 300 ml pyridinu. Bylo přidáno * · • 4 4 4
4«· 4 • 4 4 9
9999 44 44
4«44
4·· 44 ♦
4 4 4 4
4 4 4 •44 44 4444
21,7 g (0,312 mol) hydrochloridu hydroxylaminu a směs byla zahřívána na 100 °C, v dusíkové atmosféře po dobu 4 hodin. TLC (20 % ethylacetát v heptanu) prokázala, že reakce byla kompletní. Reakční směs byla koncentrována a usušena ve vakuu v 50 °C. látka byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta 10 % HCI, saturovaným chloridem
sodným, usušena (MgSO4) a koncentrována za | zisku | 53,66 g | (99 % | ||
výtěžek) sloučeniny | uvedené | v názvu jako | bílé | pevné | látky. |
Sloučenina byla | použita | v Surové | formě | nebo | byla |
rekrystalizována z | heptanu | a usušena | (P2O5) | NMR | a MS |
souhlasily s konečnou požadovanou sloučeninou, což byla směs Z-isomeru (81 %) a E-isomeru (19 %). tt = 122°C-127 °C.
Schéma I, krok F:
Syntéza 6-fluor-3-(3-methoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu (schéma I, sloučenina 10)
MDL 813235-001
52,66 g (217 mmol) (2,4-difluorfenyl)-(3-methoxyfenyl)methanon-oximu bylo ochlazeno v 500 ml tetrahydrofuranu na 0 °C. Bylo přidáno 260 ml (0,26 mol) l,0M roztoku terc-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla zahřívána ve varu pod zpětným chladičem pro další 1,5 hodinu. Přes noc byla ochlazena na teplotu místnosti. Reakční směs byla naředěna ethylacetátem a vodou a byla oddělena, organická vrstva byla usušena a koncentrována za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako oleje. Byla purifikována chromatografií na koloně (dichlormethan) a triturována ·« ·· ·· ··*· 44 99
9 « · · · 9 9 9 4 9
4 4 9 4 44· 4 4 * • · · ·· 4 4 · · ·« ·*·· ·· ··· ·· 9944 pentanem za vzniku 30,2 g (62 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky. NMR a M/S souhlasily s konečnou požadovanou sloučeninou, tt = 68-69 °C.
Schéma I, krok G:
Syntéza 3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-ylfenolu (schéma I, sloučenina 11)
MDL 813422-001
Bylo smícháno 30 g (0,123 mol) 6-fluor-3-(3methoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu a 360 ml bezvodého dichlormethanu v dusíkové atmosféře a ochlazeno na 0 °C. Pomalu bylo přidáno 370 ml (0,370 mol) l,0M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu po dobu 1 hodiny a směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin. TLC prokázala, že všechna výchozí látka byla spotřebována. Reakční směs byla zastavena 150 ml methanolu, koncentrována a bromidu boritého byl azeotropicky odstraněn ještě dvakrát methanolem. Látka byla rozpuštěna v ethylacetátu, promyta K2CO3, saturovaným chloridem sodným, usušena (MgSO4) a koncentrována. triturována heptanem:dichlormethanem (9:1), filtrována a promyta heptanem a sušena v pícce za vzniku 26,93 g (95 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu. NMR a mikroanalýza (C, Η, N) souhlasily s konečnou požadovanou sloučeninou, tt = 144-145°C.
Přiklad 4
Syntéza oxiranylmethoxylových meziproduktů • 0 0 0 0
0 0 0
0000
0000
0« «0 • 0 0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 00
Schéma III, krok N:
Syntéza (S)-6-fluor-3-(3-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu (schéma III, sloučenina 7)
MDL 813423-001
K roztoku 1,83 g (45,79 mmol) hydridu sodného ve 120 ml dimethylformamidu chladnému 0 °C a v dusíkové atmosféře, byl přidán roztok 10 g (43,63 mmol) 3-(β-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl) fenolu v 50 ml dimethylformamidu a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Po kapkách bylo přidáno 10,47 g (45,87 mmol) (2S)-(+)glycidyltosylátu rozpuštěného ve 40 ml dimethylformamidu po dobu 0,5 hodiny. Reakční směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a byla míchána po dobu 2 dnů. Směs byla zastavena vodou, koncentrována a byla přidána směs ethylacetátu a vody. Směs byla promyta vodou, saturovaným chloridem sodným a usušena (MgSO4) za vzniku Surové sloučeniny. Sloučenina byla purifikována chromatografií na koloně se silikagelem za eluce gradientem směsi rozpouštědel toluenu až 1% etheru v toluenu za vzniku 10,07 g (81 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky. NMR a mikroanalýza (C, Η, N) souhlasily s konečnou požadovanou sloučeninou. Chirální HPLC, 18,14 minut [Chiralcel OD (250 x 4,6 mm), 98:2 směs heptanu a ethanolu @ 0,8 ml/min, UV @ 285 nm, 18,14] prokázala sloučeninu uvedenou v názvu jako 88,3 % ee, tt = 83-84°C.
Schéma III, krok N:
Syntéza (R)-6-fluor-3-(3-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu (schéma III, sloučenina 7) *fe ··· * • · • · ·* • I · · · φ • · 99 9 9 · · 9 99 ··< ·
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi hydridu sodného v dimethylformamidu, 3—(6— fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenolu v dimethylformamidu a (2R)(-)glycidyltosylátu v dimethylformamidu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše, kromě toho, že reakční směs byla naředěna vodou, extrahována ethylacetátem, promyta vodou (dvakrát), usušena (MgSO4), koncentrována a purifikována chromatografií na koloně se silikagelem za eluce gradientem směsi rozpouštědel toluenu až 1% etheru v toluenu za vzniku 9,29 g (75 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky. NMR a mikroanalýza (C, Η, N) souhlasily s konečnou požadovanou sloučeninou. Chirální HPLC, 16,92 minut, [Chiralcel OD (250 x 4,6 mm), 98:2 směs heptanu a ethanolu @ 0,8 ml/min, UV @ 285 nm, 18,14) prokázala sloučeninu uvedenou v názvu jako 95,5 % ee, tt = 84-85°C.
Schéma III
Syntéza isoxazolu , krok N:
(R)-6-fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d](schéma III, sloučenina 7)
K roztoku 1,80 g (45,0 mmol) hydridu sodného ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu chladnému 0 °C a v dusíkové atmosféře, byl po kapkách přidán roztok 10 g (43,63 mmol)
3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenolu v 50 ml bezvodého dimethylformamidu. Vznikl precipitát. Reakční směs byla chlazena na 0 °C po dobu 20 minut a látka krystalizovala. Po kapkách bylo přidáno 120 ml bezvodého dimethylformamidu a 10,47 g (45,87 mmol) (2R)-(-)glycidyltosylátu rozpuštěného ve 40 ml dimethylformamidu, po dobu 0,5 hodiny za chlazení v ledové lázni. Po tomto přidání se reakční směs stala homogenní. Reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti a míchána přes noc. Reakční směs byla nalita do 600 ml chladné vody, byla míchána po dobu 1 hodiny v ledové lázni, filtrována a filtrační koláč byl promyt vodou za zisku špinavě bílé pevné látky. Ke špinavě bílé pevné látce bylo přidáno 200 ml dichlormethanu, byla promyta saturovaným chloridem sodným a usušena (MgSO4) . Byla přímo purifikována chromatografií na koloně se silikagelem (dichlormethan) a triturována pentanem za vzniku 9,70 g (78 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílé pevné látky. MS ukazuje [M+H]+ = 286. NMR a raikroanalýza (C, Η, N) souhlasily s konečnou požadovanou sloučeninou, tt = 132-133°C.
Příklad 5
Syntéza 3-[4-(3-brom-propoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d]isoxazolu (schéma III, sloučenina 4)
Schéma III, krok Q:
Byl míchán roztok 2,00 g (8,726 mmol) 4—(6— fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenolu ve 150 ml acetonu a bylo • ·
9··· • · • ···
9
9 99
přidáno 7,12 g (21,82 mmol) uhličitanu česného a 4,43 ml (43,63 mmol) 3-dibrompropanu. Reakční směs byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem ve tmě. Výsledná suspenze byla filtrována a soli cesia byly důkladně promyty acetonem, filtrát byl evaporován a zbytek byl rekrystalizován z etheru za vzniku 0,814 g sloučeniny uvedené v názvu jako čistě bílé krystalické pevné látky. Matečný louh byl evaporován a purifikován chromatografii na koloně se silikagelem (10% ethylacetát v heptanu) za zisku 1,67 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky. Dvě bílé pevné látky byly smíchány (výtěžek = 81 %). tt = 182-186°C.
Schéma III, krok Q:
Syntéza 3- [4-(2-bromethoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d]isoxazolu (schéma III, sloučenina 4)
FBr
O-N
2,00 g (8,726 mmol) 4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenolu a 1,81 g (13,088 mmol) uhličitanu draselného v 9,70 ml 1,2-dibromethanu bylo smícháno a zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a naředěna 150 ml ethylacetátu a byla promyta 50 ml vody, 50 ml 10% HCl, 50 ml vody, 50 ml saturovaného chloridu sodného a usušena (MgSO4) , filtrována a evaporována. Zbytek byl purifikován chromatografii na koloně (5% ethylacetát v heptanu) za zisku 1,21 g (41 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky.
♦· • 9 « 9 • 9 9
9 9
Příklad 6
Syntéza 4-benzo[b]thiofen-3-yl-fenolu (schéma II, sloučenina 9)
Schéma II, krok L:
Syntéza 3-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu (schéma II, sloučenina 8)
S·
Bylo smícháno 5,83 g (27,4 mmol) 3-brombenzo[b]thiofenu, 1,00 g (0,865 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 60 ml toluenu a pročištěno dusíkem. Rychle bylo přidáno 27 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a pročištěno dusíkem. Byl přidán roztok 4,57 g (30,1 mmol) 4-methoxyfenylboronové kyseliny v 13 ml methanolu, pročištěn dusíkem a zahříván v mírném varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodiny. Směs byla ponechána vychladnout a byla přes noc míchána při teplotě místnosti. TLC (30% dichlormethan v heptanu) prokázala, že veškerá výchozí látka byla spotřebována. Reakční směs byla naředěna 100 ml ethylacetátu. Směs byla promyta 75 ml 2M uhličitanu sodného, 75 ml vody, 75 ml saturovaného chloridu sodného, usušena (MgSO4) a koncentrována ve vakuu za vzniku zbytku. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně se silikagelem (20% dichlormethan v heptanu) za vzniku směsi jako zbytku. Zbytek byl rozpuštěn ve 30% etheru v heptanu, filtrován, evaporován a usušen v 6,6 Pa (0,5 mm Hg), při teplotě místnosti za vzniku 5,47 g (83 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako čirého oleje.
4» >· ·· ···· • · « · · · « • · · · · ·»· • e > · · · ·· ···· ·· **· ··
9· • ·
Schéma II, krok Μ:
Syntéza 4-benzo[b]thiofen-3-yl-fenolu (schéma II, sloučenina 9)
Roztok 5,00 g (20,8 mmol) 3-(4-methoxyfenylbenzo[b]thiofenu a 120 ml bezvodého dichlormethanu byl ochlazen. Bylo přidáno 60,0 ml (60,0 mmol) l,0M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu po dobu 15 minut. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a ponechána ohřát se a míchána při teplotě místnosti přes noc. TLC (40% dichlormethan v heptanu) prokázala, že výchozí látka byla spotřebována. Reakční směs byla přenesena kanylou do směsi ledu a vody (200 g:200 ml) a ponechána za míchání po dobu 0,5 hodiny. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována 250 ml dichlormethanu. organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou (2 x 200 ml), usušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu za zisku hnědého viskózního zbytku. Zbytek byl purifikován chromatografii na koloně se silikagelem (dichlormethan) za zisku čirého oleje, který krystalizoval. Zbytek byl sušen při teplotě místnosti, 1,067 kPa (0,8 mm Hg) , po dobu 3 hodin za vzniku 4,35 g (92 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu.
···· ·· · · • · · · · · • ·
Příklad 7
Syntéza 2-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxymethyl)oxiranu (schéma III, sloučenina 7)
Schéma III, krok N:
Směs 585 mg (14,6 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) v 20 ml bezvodého dimethylformamidu byla ochlazena v ledové lázni, v dusíkové atmosféře. Byl přidán roztok 3,0 g (13,3 mmol) 4-benzo[b]thiofen-3-yl-fenolu ve 20 ml dimethylformamidu po dobu 5 minut. V reakční směsi byl patrný vývoj plynu a směs byla žlutá. Byla míchána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny a ochlazena ledovou lázní za vzniku žlutého roztoku. Rychle byl přidán roztok 3,78 g (14,6 mmol) (2R)-(-)glycidyl-3-nitrobenzensulfonátu ve 20 ml dimethylformamidu a směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 35 minut. Reakční směs měla červeno-oranžovou barvu. Reakční směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita do 300 ml vody chladné 0 °C a byla extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml). organické vrstvy byly spojeny, promyty 100 ml vody, 100 ml saturovaného chloridu sodného, usušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu za vzniku hnědého oleje, hnědý olej byl purifikován chromatografií na koloně (dichlormethan) za vzniku světle zeleného čirého viskozního oleje. Olej byl sušen v 6,6 Pa (0,5 mm Hg) při teplotě místnosti po dobu 3 hodin za vzniku 3,19 g (85 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky.
• ·
Příklad 8
Syntéza 3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-yl-fenolu (schéma II, sloučenina 9)
Schéma II, kroky Hal:
Syntéza (2-chlorpyridin-3-yl)-(3-methoxyfenyl)methanol (schéma II, sloučenina 4)
Bylo smícháno 40 ml 2,5M n-butyllithia v hexanu, 14 ml (0,10 mol) diisopropylaminu
250 ml tetrahydrofuranu chladného -68 °C a směs byla míchána po dobu 20 minut za vzniku diisopropylamidu lithného. Bylo přidáno 9,5 ml (0,10 mol) 2-chlorpyridinu rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu a směs byla míchána po dobu 45 minut. Bylo přidáno 13,6 g (0,10 mol) m-anisaldehydu v 10 ml tetrahydrofuranu, mícháno po dobu 45 minut a ponechán ohřát se na teplotu místnosti přes víkend. Reakční směs byla nalita do vody, bylo přidáno 50 ml saturovaného chloridu amonného, směs byla oddělena a usušena. Byla extrahována etherem (dvakrát), spojené vodné vrstvy byly promyty saturovaným chloridem a purifikovány velmi rychlou sodným, usušeny, evaporovány (silika) chromatografií s použitím rozpouštědel dichlormethanu k 10% dichlormethanu za vzniku 12,74 g (51 % gradientu směsi ethylacetátu v výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako oleje, požadovanou sloučeninou.
NMR souhlasila konečnou • · • · ···· ·· ·*
Schéma II, krok J:
Syntéza (2-chlorpyridin-3-yl)-(3-methoxyfenyl)methanonu (schéma II, sloučenina 5)
Bylo smícháno 9,40 g (37,6 mmol) (2-chlorpyridin-3-yl)-(3methoxyfenyl)methanolu, 30,0 g (0,345 mol) oxidu manganičitého a 500 ml toluenu a zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs byla filtrována přes celit, byla promyta směsí toluenu a dichlormethanu a evaporována za vzniku 1,63 g (66 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu.
Schéma II, krok K:
Syntéza 3-(3-methoxyfenyl)isoxazolo[5, 4-b]pyridinu (schéma II, sloučenina 8)
?
CH,
Bylo smícháno 3,1 g (42,4 mmol) aceton-oximu s 15 ml dimethylformamidu a bylo přidáno 4,76 g (42,4 mmol) t-butoxidu draselného a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Bylo přidáno 8,40 g (34 mmol) (2-chlorpyridin-3-yl)-(3methoxyfenyl)methanonu rozpuštěného v 10 ml dimethylformamidu a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Produkt byl rozdělen mezi vodu a ether a byl evaporován. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně se silikagelem (10% ethylacetát/dichlormethan) a pak zahříván ve varu pod zpětným chladičem ve směsi 1:1 ethanol:5% vodná chlorovodíková kyselina. Produkt byl podroben působení 5% vodného hydroxidu sodného a etheru a byl purifikován velmi rychlou chromatografií (5% ethylacetát v dichlormethanu) za vzniku 5,21 g (68 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu.
Schéma II, krok M:
Syntéza 3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-yl-fenolu (schéma 11, sloučenina 9)
MDL 813545
Bylo smícháno 4,97 g (21,97 mmol) 3—(3— methoxyfenyl)isoxazolo[5,4-b]pyridinu a 50 ml bezvodého 1,2dichlorethanu v dusíkové atmosféře a ochlazeno na 5°C. Po kapkách byl přidán roztok 19,26 g (77,89 mmol) bromidu boritého ve 20 ml 1,2-dichlorethanu a směs byla přes noc míchána v 50 °C. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a po kapkách zastavena roztokem hydrouhličitanu sodného. Reakční směs byla nalita do ~300 ml roztoku naředěného hydrouhličitanu sodného a směs byla míchána po dobu 1 hodiny, filtrována a pevná látka byla sebrána. Filtrát byl extrahován chloroformem, usušen (Na2SO4) , filtrován, evaporován a spojen s předešle sbíranou pevnou látkou. látka byla triturována etherem, filtrována a usušena ve vakuu za vzniku 4,2 g (90 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky. Mikroanalýza (C, Η, N) souhlasila s konečnou požadovanou sloučeninou, tt = 175-178°C.
•· «* ·· ···· ·· ·· ·· · 4 4 4 4 9 9 4 ·· · ····· · · * ·· «··· ·· ··· ♦ · ····
Příklad 9
Syntéza (R)-3-(3-oxiranylmethoxyfenyl)isoxazolo[5,4-b]pyridinu (schéma III, sloučenina 7)
5,15 g (24,27 mmol) 3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-yl-fenolu a 50 ml bezvodého dimethylformamidu bylo smícháno, bylo přidáno 1,16 g (29,12 mmol) hydridu sodného (60% v oleji), a směs byla míchána po dobu 20 minut. Po částech bylo přidáno 5,54 g (24,27 mmol) (2R)-(+)glycidyltosylátu a směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita do 400 ml vody, extrahována ethylacetátem, usušena (Na2SO4), filtrována a evaporována. Byla purifikována chromatografií na koloně se silikagelem s použitím gradientu směsi rozpouštědel 0,5% methanolu v dichlormethanu k 2% methanolu v dichlormethanu a byla rekrystalizována z ethylacetátu za vzniku 4,4 g (68 % výtěžek)sloučeniny uvedené v názvu jako špinavě bílých krystalů. Chirální HPLC (Chiralcel OD kolona, směs heptanu a ethanolu (80:20), UV @ 254 nm, průtok = 0,75 ml/minutu) prokázala retenční čas 21,46 minut, 98,56 čistota (přibližně 97,9 ee). Analýza prvků (C, Η, N) souhlasila s konečnou požadovanou sloučeninou, tt = 91-93°C.
·· ·· • ♦ · ·
Příklad 10
Syntéza 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-ylpropoxy)fenyl]benzo[d]isoxazolu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814608A
0,727 g (2,08 mmol) 3-[4-(3-brom-propoxy)fenyl]-6fluorbenzo[d]isoxazolu, 0,707 g (8,30 mmol) piperidinu, 0,575 g (4,16 mmol) uhličitanu draselného a 7,0 ml acetonitrilu bylo smícháno a zahříváno v 75 °C přes noc. Reakce byla ochlazena na 45 °C, filtrována přes kolonu s 1 g silikagelu Waters Sep-Pak (ethylacetát) a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl purifikován chromatografií na koloně se silikagelem s použitím gradientu směsi rozpouštědel 5% methanolu v dichlormethanu k 10% methanolu v dichlormethanu. Produkt byl koncentrován za vzniku bezbarvého oleje a usušen ve vakuu v 0,6 mm Hg při teplotě místnosti po dobu 3 hodin za zisku voskové špinavě bílé pevné látky. Volná báze byla acidifikována etherovou HCl, rekrystalizována (směs ethanolu a ethylacetátu) a usušena ve vakuu v 0,6 mm Hg, 60 °C, po dobu 3 hodin za vzniku 0,336 g (41 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako soli. Mikroanalýza (C, Η, N) souhlasila s konečnou požadovanou sloučeninou, tt = 202-205°C.
• * • · 9 9 · 9 ·· ·· · ' · · « · 9 9 · ♦ 9 * » · · 9 9 999 9 9 · «· · · · · 9· · «
Přiklad 10Α
Alternativní příprava 6-fluor-3[4-(3-piperidin-lyl) propoxy) fenyl] benzo [d] isoxazolu (schéma VII, sloučenina 1)
Krok H':
Příprava 1-(3-brom-propyl)piperidinu (schéma VII, sloučenina 4)
5,0 g (58,7 mmol) piperidinu, 4,82 g (58,7 mmol) fúzovaného acetátu sodného a 11,85 g (58,7 mmol) 1,3dibrompropanu bylo smícháno a zahříváno ve varu pod zpětným chladičem po dobu několika hodin. Směs byla nalita do vody a byl přidán uhličitan sodný pro alkalizaci směsi. Nezreagovaný 1,3-dibrompropan byl odstraněn destilací. Ponechaný zbytek byl extrahován etherem a byl evaporován za zisku konečné požadované sloučeniny.
Krok 1':
Příprava 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-yl)propoxy)fenyl]benzo [d] isoxazolu (schéma VII, sloučenina 1)
Byl míchán roztok 2,00 g (8,726 mmol) 4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenolu ve 150 ml dimethylformamidu a bylo přidáno 7,12 g (21,82 mmol) uhličitanu česného a 3,6 g (17,45 mmol) 1-(3-brom-propyl)piperidinu. Reakční směs byla přes noc zahřívána ve 110 °C. Byla ochlazena na teplotu místnosti a zastavena vodou. Vodná fáze byla extrahována ·· ·· ♦ · »♦·· ·· ·· ···* ·♦· to··· ·· · ····· toto * ·· ···· ♦··· · ··· ·· ···· ·· «··· ·· ··· ·· toto·· ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, promyty vodou a solankou, a pak usušeny nad sulfátem hořečnatým. Pevná látka byla filtrována, filtrát byl evaporován a zbytek byl purifikován chromatografií na koloně se silikagelem s použitím gradientu směsi rozpouštědel 5% methanolu v dichlormethanu k 10% methanolu v dichlormethanu za zisku sloučeniny uvedené v názvu jako voskové pevné látky.
Příklad 10(B)
Alternativní příprava 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l yl)propoxy)fenyl]benzo[d]isoxazolu (schéma VIII, sloučenina 1)
Krok J':
Příprava 3-piperidin-l-ylpropan-l-olu (schéma VIII, sloučenina 4)
Bylo smícháno 18,01 g (0,212 mol) piperidinu, 10 g (0,106 mol) 3-chlor-l-propanolu a 3,2 g (0,18 mol) vody a zahříváno v parní lázni po dobu 5 hodin. Bylo přidáno 6,35 g (0,16 mol) hydroxidu sodného k ochlazenému roztoku a výsledná směs byla zahřívána v parní lázni po dobu ~30 minut. Byla přidána voda, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla dvakrát extrahována dichlormethanem. organické vrstvy byly spojeny a promyty vodou, usušeny nad sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku konečné požadované sloučeniny. Konečná sloučenina může být purifikována chromatografií.
Krok K': Příprava kyseliny
3-piperidin-l-ylpropylesteru (schéma VIII, sloučenina 6) s · o
toluen-4-sulfonové
Ke směsi 1 g (6,98 mmol) 3-piperidin-l-ylpropan-l-olu, 1,41 g (13,9 mmol) triethylaminu a 6 ml dichlormethanu bylo po částech přidáno 1,33 g (6,98 mmol) p-toluensulfonylchloridu. Výsledná suspenze byla přes noc důkladně míchána při teplotě místnosti. Byla přidána voda, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována dvakrát dichlormethanem. organické vrstvy byly spojeny a promyty vodou, usušeny nad sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku konečné požadované sloučeniny. Konečná sloučenina může být purifikována chromatografii.
Krok L':
Příprava 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l-yl)propoxy)fenyl]benzo[d]isoxazolu (schéma VIII, sloučenina 1)
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 3piperidin-l-ylpropylesteru toluen-4-sulfonové kyseliny a 4-(6fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenolu v podstatě tak, jak bylo popsáno v příkladu 10 A, schématu VII, kroku I'.
Příprava hydrochloridu benzyl-{3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol3-yl)fenoxy]propyl}aminu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814252A
00·· 00 00 • · 0 ♦ ♦ *
0 0 0 0 > ♦ • · · · · ·
Příklad 11
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 3—[4— (3-brom-propoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d]isoxazolu, benzylaminu, uhličitanu draselného a acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 10, kromě toho, že sloučenina byla rekrystalizována z methanolu. Mikroanalýza (C, Η, N) souhlasila s konečnou požadovanou sloučeninou. Mp >265°C.
Příklad 12
Syntéza hydrochloridu {3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propyl}thiofen-3-ylmethylaminu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
·
4· 4*4 4 ·4 ··
4· 4 4 4 4
44444 ·· ♦
4 4 4 4 · * · · · · 4 « · 4·· 4 · 444·
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 3-[4(3-brom-propoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d]isoxazolu, thiofen-3ylmethylaminu (tabulka č. 1, SM 9), uhličitanu draselného a acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 10, kromě toho, že sloučenina byla rekrystalizována z methanolu. Mikroanalýza (C, Η, N) souhlasila s konečnou požadovanou sloučeninou, tt = 262-265°C.
Příklady 13 až 19
Sloučeniny v příkladech 13 až použitím techniky paralelní syntézy, jsou detailně popsány v příkladu v postupech jsou uvedeny v příkladech byly připraveny s Experimentální podmínky
13, všechny variace 14 až 19.
Příklad 13
Syntéza benzyl-{3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propyllaminu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814252-001
Bylo smícháno 150 mg (0,43 mmol) 3-[4-(3-brompropoxy) fenyl] -6-f luorbenzo [d] isoxazolu, 92,2 mg (0,861 mmol) benzylaminu, 130,6 mg (0,95 mmol, 2,2 ekvivalenty) uhličitanu draselného, 7,2 mg (0,043 mmol) jodidu draselného a 4-6 ml 4%5% vodného acetonitrilu. Směs byla přes noc zahřívána v dusíkové atmosféře v 70-75 °C. Reakční směs byla naředěna ethylacetátem, filtrována pro odstranění pevné látky a ·· ·· ♦ · 4 9
4 9
»··♦ • 4 • 444 koncentrována ve vakuu. Surová reakční směs byla purifikována chromatografií na koloně se silikagelem s použitím Waters SepPak 10 g kolony za eluce ethylacetátem za vzniku 89,23 mg (55,1 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky. Čistota LC/MS = 95 %, [M+H]+ = 377.
Příklad 13A
Syntéza benzo[d]isoxazolu
6-fluor-3-[4-(2-pyrolidin-l-ylethoxy)fenyl](schéma III, sloučenina lb)
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 3-[4(2-bromethoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d]isoxazolu, pyrolidinu, uhličitanu draselného, jodidu draselného a 5% vodného acetonitrilu v 75 °C v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 13, kromě toho, že kolona byla eluována 10% methanolem v ethylacetátu. Čistota LC/MS = 99 %, [M+H]+ = 327.
Příklad 13B
Syntéza 6-fluor-3-{4-[3-(4-methylpiperidin-l-yl)propoxy]fenyl}benzo[d]isoxazolu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814967-001
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 3—[4— (3-brom-propoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d],4-methylpiperidinu, uhličitanu draselného, jodidu draselného a 5% vodného acetonitrilu, v 75°C, v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 13, kromě toho, že kolona byla eluována 10% methanolem v ethylacetátu nebo ethylacetátem. Čistota LC/MS = 100 %, [M+H]+ = 369.
Příklad 14
Syntéza hydrochloridu {3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propyl}indan-2-ylaminu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814257-001
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 3-[4(3-brom-propoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d]isoxazolu, hydrochloridu 2-aminoindanu, uhličitanu draselného, jodidu draselného a 4% vodného acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 13, kromě toho, že byly použity 3,2 ekvivalenty uhličitanu draselného. Čistota LC/MS = 93 %, [M+H]+ = 403.
«4 • · · · • · ·
4 ♦ · 4
4444
4
44*4
Příklad 15
Syntéza {3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propyl}- (2fluorbenzyl)aminu (schéma III, sloučenina 1b)
Schéma III, krok R:
MDL 814253-001
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 3—[4— (3-brompropoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d]isoxazolu, 2-fluorbenzylaminu, uhličitanu draselného, jodidu draselného a 4% vodného acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 13. Čistota LC/MS = 94 %, [M+H]+ = 395.
Příklad 16
Syntéza (2-chlorbenzyl)-{3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propyl]aminu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 3-[4(3-brompropoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d]isoxazolu, 2-chlorbenzylaminu, uhličitanu draselného, jodidu draselného a 4% vodného
4 ·<
♦ · · 4
4 4
4 4
4 4
4444 •4 4444 • 4 • · 4 ·
acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 13. Čistota LC/MS = 95 %, [M+H]+ = 411.
Příklad 17
Syntéza (3,4-difluorbenzyl)-{3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propyl}aminu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814255-001
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 3—[4— (3-brompropoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d]isoxazolu, 3,4-difluorbenzylaminu, uhličitanu draselného, jodidu draselného a 4% vodného acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 13. Čistota LC/MS = 96 %, [M+H]+ = 413.
Příklad 18
Syntéza (3,4-dichlorbenzyl {3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propylJaminu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R: MDL 814256-001
Cl
I» ·*·« ·· *· • · · 1» ♦ · · · <*··» · · * « · · · t · * • · * * * ·
9 99 9· 99 9 9
9Ί
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 3—[4— (3-brom-propoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d]isoxazolu, 3,4-dichlorbenzylaminu, uhličitanu draselného, jodidu draselného a 4% vodného acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 13. Čistota LC/MS = 95 %, [M+H]+ = 445.
Příklad 19
Syntéza {3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propyl}thiofen-3-ylmethylaminu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814258-001
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 3—(4 — (3-brompropoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d]isoxazolu, hydrochloridu thiofen-3-ylmethylaminu (tabulka č. 1, SM 1) , uhličitanu draselného, jodidu draselného a 4% vodného acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 13, kromě toho, že byly použity 3,2 ekvivalenty uhličitanu draselného. Čistota LC/MS = 95 %, [M+H]+ = 383.
Příklad 20
Syntéza hydrochloridu 6-fluor-3-(4—{2—[4-(4-fluorfenyl) piperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)benzo[d]isoxazolu (schéma III, sloučenina lb)
99
9 9 9 «· *
9 *» 9*9* • 9 9
9 9 99
9 9
9
Schéma III, krok R:
MDL 813907
F
K suspenzi 250 mg (0,744 mol) 3-[4-(2-bromethoxyfenyl]-6fluorbenzo[d]isoxazolu ve směsi vody a acetonitrilu (0,1 ml:2,5 ml) bylo přidáno 133 mg (0,744 mol) 4— (4 — fluorfenyl) piperidinů (viz tabulka č. 1, SM 2). Pak bylo přidáno 164 mg (1,63 mmol) uhličitanu draselného a 12 mg (1,07 mmol) jodidu draselného a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 72 hodin, suspenze byla filtrována a pevná látka byla důkladně promyta dichlormethanem. Výsledný roztok byl naředěn 5 ml dichlormethanu a byl promyt 5 ml vody, 5 ml 10% HCI, 5 ml vody, 5 ml saturovaného chloridu sodného usušen (MgSO4) , filtrován a evaporován za vzniku bílé pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v minimálním množství chloroformu a byl přidán l,0M HCI v etheru a směs byla míchána v dusíkové atmosféře po dobu 1 hodiny. Pevná látka byla sebrána vakuovou filtrací, promyta důkladně etherem a usušena za vzniku 168 mg (48 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu. Mikroanalýza (C, Η, N) souhlasila s konečnou požadovanou sloučeninou, tt = 235-239°C.
Příklad 20A
Syntéza 6-fluor-3-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]benzo[d]isoxazolu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
99
9 9 »e ···· **·*
9 9 ·
9999 · • * » · 9 9
9 «
999
4999
Bylo smícháno 550 mg (1,63 mmol) 3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d]isoxazolu, 500 mg (3,62 mmol) uhličitanu draselného, 630 mg (6,55 mmol) piperidinu-dn a 5% vodný acetonitril. Směs byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Byla ochlazena na teplotu místnosti a reakční směs byla nalita do vody, což mělo za následek precipitaci bílé pevné látky. Pevná látka byla sebrána a usušena ve vakuu. Pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu a filtrována, aby se odstranily nerozpustné látky, a byla koncentrována ve vakuu. Pevná látka byla nabrána do diethyletheru, filtrována a hydrochlorid byl precipitován z roztoku přidáním chlorovodíku v diethyletheru. Požadovaná sůl byla sebrána a usušena ve vakuu za vzniku 410 mg (67 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky.
Alternativně může být postup prováděn takto:
MDL 814139
Bylo smícháno 500 mg (2,18 mmol) 4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenolu a 8,65 ml dichlormethanu a bylo přidáno 587 mg (2,18 mmol) trifenylfosfinu, 0,35 ml (2,18 mmol) diethylazodikarboxylátu a 0,29 ml (2,18 mmol) 1 piperidinethanolu za vzniku žlutého roztoku. Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny, pak byl naředěn 22 ml etheru, promyt 5% vodným hydroxidem sodným (3 x 5 ml), 5 ml solanky a usušen (MgSO4) . Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně (ethylacetát) za vzniku volné báze jako růžové pevné látky. Růžová pevná látka byla
100 • · · • · · ·· ····
nabrána do 10 ml suchého etheru a bylo přidáno 5 ml l,0M chlorovodíku v etheru. Suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a bílá pevná látka byla sebrána filtrací s odsáváním, promyta etherem a usušena za vzniku 216 mg (26 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako růžové pevné látky, tt = 218-223°C.
Příklad 2OB
Syntéza 2-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]ethyl}1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814110
Bylo smícháno 200 mg (0,595 mmol) 3-[4-(2-bromethoxy) fenyl] -6-fluorbenzo [d] isoxazolu, 0,08 ml (0,595 mmol) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 181 mg (1,31 mmol) uhličitanu draselného, 10 mg (0,06 mmol) jodidu draselného a 4% vodný acetonitril. Směs byla míchána v 70 °C po dobu 18 hodin a ochlazena na teplotu místnosti. Reakční směs byla filtrována a pevná látka byla promyta dichlormethanem. filtrát byl evaporován za vzniku 130 mg (56 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako hnědé pevné látky. Látka byla purifikována LC/MS = 68 %, [M+H]+ = 389.
Příklad 20C
Syntéza benzyl-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]ethyljaminu (schéma III, sloučenina lb)
101
Schéma III, krok R:
MDL 814112
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 3- [4(2-bromethoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d]isoxazolu, benzylaminu, uhličitanu draselného, jodidu draselného a 4% vodného acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 20B, kromě toho, že reakční směsi byly nality přímo na kolonu a eluovány krokovým gradientem, tvořeným dichlormethanem a 5% methanolem v dichlormethanu. Čistota LC/MS = 77 %, [M+H]+ = 363.
Příklady 21 až 55
Sloučeniny v příkladech 21 až 55 byly připraveny s použitím techniky paralelní syntézy. Experimentální podmínky jsou detailně popsány v příkladu 21, všechny variace v postupech jsou uvedeny v příkladech 22 až 55.
Příklad 21
Syntéza (S)-1-(4-benzylpiperidin-l-yl)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813450-001 ·· ·· ·· ···· ·· ·· ···« · · · · · · · • · · · · · · · ·· · ·· ···· ·· ··· ·· ····
Bylo smícháno 150 mg (0,526 mmol) (S)-6-fluor-3-(4oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu rozpuštěného ve ~2 ml dimethylformamidu a byl přidán 0,13M roztok 4-benzylpiperidinu v ~4 ml ethanolu a směs byla zahřívána po dobu 10 hodin v 85 °C. Reakční směs byla koncentrována a purifikována velmi rychlou (silikagen) chromatografií na Water's Sep-Pak 5 g koloně se silikagelem s použitím gradientu směsi rozpouštědel dichlormethanu k 10% methanolu v dichlormethanu za vzniku 169,9 mg, (70 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu. Čistota LC/MS = 99 %, [M+H]+ = 461.
Příklad 22
Syntéza (R)-l-diethylamino-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III Krok 0:
MDL 813425
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a diethylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100 %, [M+H]+ =
359.
• ♦ • · * ·
103
Příklad 23
Syntéza (R)-1-(4-benzylpiperidin-l-yl)-3-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813426
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)—6 fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethyl formamidu a 4-benzylpiperidinu v ethanolu v podstatě tak, ja bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 99 %, [M+H]+
461.
Příklad 24
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3· morfolin-4-ylpropan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813427
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6 fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethyl
104 formamidu a morfolinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100 %, [M+H]+ =
373.
Příklad 25
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4methylpiperazin-l-yl)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813428
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 1-methylpiperazinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 90 %, [M+H]+ =
386. Zbylých 10 % bylo identifikováno jako N(CH3)2 adiční sloučenina.
Příklad 26
Syntéza (R)-1- [4- (6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4fenylpiperazin-l-yl)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813430
·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · 9 · · · ♦ · · • · · · · · · · «« · «· · · · · · · · fc ·
105
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 1-fenylpiperazinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 99 %, [M+H]+ =
448 .
Příklad 27
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3(methylfenethylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813431
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a N-methylfenethylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100 %, [M+H]+ = 421.
Příklad 28
Syntéza (R)-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-3-[4-(6fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813432 • 1*
106
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)—6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 99 %, [M+H]+ = 419.
Příklad 29
Syntéza (R)-1-[4-(β-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813433
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)—6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl]benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a l-pyridin-2-ylpiperazinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100 %, [M+H]+ = 449.
Příklad 30
Syntéza (R)-1-(cyklohexylmethylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
107
Schéma III, krok O:
MDL 813434
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a N-methylcyklohexylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100 %, [M+H]+ = 399.
Příklad 31
Syntéza (R)-(R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3(2-methoxymethylpyrolidin-l-yl)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813436
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a (S)-(+)-2-(methoxymethyl)pyrolidinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100 %, [M+H]+ = 401.
• * *» · · · ·« · ·» • * · 4 4 ♦ « · · « · • · 4 4 4 «·· · · · ·· «··· ··«· ·
108
Příklad 32
Syntéza (R)-1-[4-(β-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3piperidin-l-ylpropan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R) — 6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a piperidinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100 %, [M+H]+ =
371.
Příklad 33
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[4(lH-indazol-3-yl)piperazin-l-yl]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813438
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 3-piperazin-l-yl-lH-indazolu (tabulka č. 1, SM 3) • · « · ♦ · » · · ·
109 v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100 %, [M+H]+ = 488.
Přiklad 34
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[4(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813439
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 6-fluor-3-piperidin-4-ylbenzo[d]isoxazolu (tabulka č. 1, SM 8) v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100 %, [M+H]+ - 506.
Příklad 35
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4fenylpiperidin-l-yl)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
0'
110
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)—6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 4-fenylpiperidinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100 %, [M+H]+ = 447.
Příklad 36
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[4(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813442
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 4-(4-fluorfenoxy)piperidínu (tabulka č. 1, SM 5) v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 86 %, [M+H]+ = 481 a 8 %, [M+H]+ = 573.
Příklad 37
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3(1,2,3,4-tetrahydro^-karbolin-2-yl)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
·
111 ♦ · ·
4 4 4 « ·· « « * • 4« 44 · · · · •4 ·444 44 «·· ·· ····
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)—6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a noreleagninu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 99%, [M+H]+ = 458.
Příklad 38
Syntéza (R)-1- {3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-2hydroxypropyl}-4-fenylpiperidin-4-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813445
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 463.
Příklad 39
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[4(6-fluor-lH-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]propan-2-olu (schéma
III, sloučenina 1)
112
4 · 4 4 · ·«
4 4 4 4 * 4
4 4 » 444«
4 4 4 4 4 ►· 444· ·4 ·«* ► * «444
Schéma III, krok 0:
MDL 813446
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 6-fluor-3-piperazin-l-yl-lH-indazolu (tabulka č. 1, SM 4) v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 506.
Příklad 40
Syntéza (R)-2-(4—{3—[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]2-hydroxypropyl}piperazin-l-yl)benzonitrilu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813447
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 1-(2-kyanofenyl)piperazinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 473.
113
Příklad 41
Syntéza (R)—1—({2—[3—(3-brom-fenyl)pyrazolo[4,3-c]pyridin-1yl]ethyl}methylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813448
Br
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a {2-[3-(3-brom-fenyl)pyrazolo[4,3-c]pyridin-1yl]ethylJmethylaminu (tabulka č. 1, SM 6) v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 616.
Příklad 42
Syntéza (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3morfolin-4-ylpropan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813451-001 ♦· ·♦ ·· ·*♦· 9· 9« ••99 9 · 9 9 · · «
9 999·· 99 9 •99 99 9 999 •9 9999 ·· «*· ·« 9999
114
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (S)-6 fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a morfolinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS - 100%, [M+H]+ = 373.
Příklad 43
Syntéza (S)-1- [4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4fenylpiperazin-l-yl)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (S)—6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 1-fenylpiperazinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 99%, [M+H]+ =
448.
Příklad 44
Syntéza (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3(methylfenethylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
• · · · · ·
115 ·*♦·
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (S)—6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a N-methylfenethylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 421.
Příklad 45
Syntéza (S)-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)—3—[4—(6— fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813456
F·
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (S)—6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 98%, [M+H]+ = 419.
Příklad 46
Syntéza (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
• to «
116 • to
9t ·»»« • · • to · · • · to ·· · ··· • to to··· ·· ··· ·· ·«··
fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a l-pyridin-2-ylpiperazinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 449.
Příklad 47
Syntéza (S) -1-(cyklohexylmethylamino)-3-[4- (6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813458
fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a N-methylcyklohexylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 399.
Příklad 48
Syntéza (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3piperidin-l-ylpropan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
117
00 0 0 0
Schéma III, krok 0:
MDL 813461
O
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (S)—6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a piperidinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 371.
Příklad 49
Syntéza (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[4(lH-indazol-3-yl)piperazin-l-yl]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813462
H
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (S)—6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 3-piperazin-l-yl-lH-indazolu (tabulka č. 1, SM 3) v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 488.
Příklad 50
Syntéza (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4fenylpiperidin-l-yl)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
0000 • ·
0··
118 »0 Α» ·0 0
0 00 0
0 0 00 0000
Schéma III, krok 0:
MDL 813464
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (S)—6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 4-fenylpiperidinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 447.
Příklad 51
Syntéza (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[4(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813466
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (S)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 4-(4-fluorfenoxy)piperidinu (tabulka č. 1, SM 5) v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 88%, [M+H]+ =
481.
119
9« «· « · 9 · ·
9 9 · »·4· « · • » ·«
99
9 9 9
9 9
9 9 9 9
9999 99 999
9 9
99 Λ 9
Příklad 52
Syntéza (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy)-3(1,2,3,4-tetrahydro-l-karbolin-2-yl)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813467
fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a noreleagninu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 99%, [M+H]+ = 458.
Příklad 53
Syntéza (S)—1—{3—[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-2hydroxypropyl}-4-fenylpiperidin-4-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813469
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (S)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu v ethanolu v podstatě ·· ··*· • · · • · ···
120 ·· ·· • · · • · «· ·· • · ···* • · » · · · ·* ··· «· ·*·· tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 463.
Příklad 54
Syntéza (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[4(6-fluor-lH-indazol-3-yl)piperazin-l-yl]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813470
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (S) —6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 6-fluor-3-piperazin-l-yl-lH-indazolu (tabulka č. 1, SM 4) v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 506.
Příklad 55
Syntéza (S)-2-(4—{3—[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]2-hydroxypropyl}piperazin-l-yl)benzonitrilu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813471
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (S)—6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 1-(2-kyanofenyl)piperazinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 21. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 473.
Příklad 56
Syntéza hydrochloridu (S)-1-[4-(β-fluorbenzo[isoxazol-3yl)fenoxy]-3-[4- (4-fluorfenyl)piperidin-l-yl]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813906-001
K míchanému roztoku 348 mg (1,94 mmol) 4-(4-fluorfenyl) piperidinu (viz tabulka č. 1, SM 2) v 8,30 ml absolutního ethanolu bylo přidáno 500 mg (1,75 mmol) (S)—6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu, směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a pak byla ochlazena na teplotu místnosti. Výsledný bílý precipitát byl sebrán filtrací s odsáváním, byl promyt ethanolem a etherem a usušen za vzniku požadovaného produktu jako čistě ··· ·· ····
122 bílé pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v 10 ml dichlormethanu a bylo přidáno 6 ml ÍM HCI v etheru za vzniku suspenze. Suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, bílá pevná látka byla sebrána filtrací s odsáváním a byla promyta etherem a usušena za vzniku 731 mg (83 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako čistě bílé pevné látky. Mikroanalýza (C, Η, N) souhlasila s konečnou požadovanou sloučeninou, tt = 250-253°C.
Příklady 57 až 69
Sloučeniny v příkladech 57 až 69 byly připraveny s použitím techniky paralelní syntézy. Experimentální podmínky jsou detailně popsány v příkladu 57, všechny variace v postupech jsou uvedeny v příkladech 58 až 69.
Příklad 57
Syntéza (R)-1-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3[(thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
K roztoku 150 mg (526 mmol) (R)-6-fluor-3-(3oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v 2 ml dichlorethanu bylo přidáno 119 mg (1,05 mmol) thiofen-3-ylmethylaminu (tabulka č. 1, SM 9) a 2 ml ethanolu a roztok byl zahříván v 85°C po dobu 10 hodin. Reakční směs byla ochlazena v -25°C a •φ φφ · · Φ··· ·· ·· φφφ· φφφ φφφφ • · · φφφφφ φφ · φφφ φφ * * · • Φ «φφφ ·· ··· «· ····
123 koncentrována. Sloučenina byla purifikována na koloně se silikagelem Waters Sep-Pak s použitím směsi rozpouštědel od 1% do 10% methanolu v dichlormethanu za vzniku 113,0 mg (68% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu. Čistota LC/MS = ~100%, [M+H]+ = 399.
Příklad 58
Syntéza (R)-1-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-fenoxy]-3(indan-l-ylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813694
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(3-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dichlorethanu, 1-aminoindanu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 57. Čistota LC/MS = 91 %, [M+H]+ = 419.
Příklad 59
Syntéza (R)-1-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3[(thiofen-2-ylmethyl)amino]-propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813695 • ·
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(3-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dichlorethanu, 2-thiofenmethylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 57. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ =
399.
Příklad 59A
Syntéza (S)-1-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3[(thiofen-2-ylmethyl)amino]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813710-001
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (S)—6— fluor-3-(3-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dichlorethanu, 2-thiofenmethylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 57. Čistota LC/MS = 96%, [M+H]+ = 399.
• · · · • » • · · · · · · ···♦ ·· · · · * · · · · · • · · ·· · · * · ·· »··· »· ··· ·· ···*
125
Příklad 60
Syntéza (R)-l-benzylamino-3-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813696
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(3-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dichlorethanu, benzylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 57. Čistota LC/MS = 88%, [M+H]+ = 393.
Příklad 61
Syntéza (R)-1-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(3fluorbenzylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813823
F
411.
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(3-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dichlorethanu, 3-fluorbenzylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 57. Čistota LC/MS = 96%, [M+H]+ =
126 • · ·
Příklad 62
Syntéza (R)-1-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3- (4fluorbenzylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813824
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)—6— fluor-3-(3-oxiranylmethoxyfenyl}-benzo[d]isoxazolu v dichlorethanu, 4-fluorbenzylaminu a ethanolu, v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 57. Čistota LC/MS = 93%, [M+H]+ =
411.
Příklad 63
Syntéza (R)-1-(4-chlorbenzylamino)-3-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813825
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(3-oxiranylmethoxyfenyl)-benzo[d]isoxazolu v dichlorethanu, 4-chlorbenzylaminu a ethanolu, v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 57. Čistota LC/MS = 95%, [M+H]+ =
427.
• ·
127
Příklad 64
Syntéza (R)-1-[3-(β-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4methylbenzylamino)-propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(3-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dichlorethanu, 4-methylbenzylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 57. Čistota LC/MS = 89%, [M+H]+ = 407.
Příklad 65
Syntéza (R) -1-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3fenethylaminopropan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813827
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(3-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dichlorethanu, fenethylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 57. Čistota LC/MS = -88%, [M+H]+ = 407.
4 4 4 44 4 4 • c · · 4 * • ··4 · · · • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 « · 4* 444 4
128
Příklad 66
Syntéza (R)-1-(2-cyklohex-l-enylethylamino)-3-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813828
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(3-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dichlorethanu, 2-(1-cyklohexenyl)ethylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 57. Čistota LC/MS~80%, [M+H]+ = 411.
Příklad 67
Syntéza (R) —1—{3—[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-2hydroxypropylamino}indan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813829
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(3-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dichlorethanu, (1S, 2R)-(-)-cis-l-amino-2-indanolu a ethanolu
• · · » · ♦
129 v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 57. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 435.
Příklad 68
Syntéza (R)-1-[4-(3-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-[3-(β-fluorbenzo [d] isoxazol-3-yl) fenoxy] propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1) tabulka č. 1, SM 7:
Syntéza 4-(3-chlorfenoxy)piperidinu
Sloučenina byla připraven podle Journal Medicinal Chemistry, 21, 3, 309-312, 1978.
Schéma III, krok O:
Syntéza (R)-1-[4-(3-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]—3—[3—(6— fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
MDL 813704
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(3-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dichlorethanu a 4-(3-chlorfenoxy)piperidinu (tabulka č. 1, SM 7), v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 57. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 497.
99
9 · *
9 * · 9
9 9 • 9 9 9
130 »9 9 99 9
9
999
Příklad 69
Syntéza (R)-1- [3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(3-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dichlorethanu a 2-piperazin-l-ylpyrimidinu, v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 57. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 450.
Příklady 70 až 93
Sloučeniny v příkladech 70 až 93 byly připraveny s použitím techniky paralelní syntézy. Experimentální podmínky jsou detailně popsány v příkladu 70, všechny variace v postupech jsou uvedeny v příkladech 71 až 93.
Příklad 70
Syntéza (R)-1-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813842
131 • ♦ · · »* 4 ·· · · · ♦ ♦ · * • 4 · 4 4 4 ·4
4 4 · 4 4 4 • · 4 «4 · · «· · 4 ·· 4 4 4
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftylaminu v ethanolu, v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v přikladu 21, kromě toho, že když byla reakce kompletní, pevné látky byly odfiltrovány a promyty ethanolem a sloučenina byla purifikována na koloně se silikagelem Waters Sep-Pak s použitím směsí rozpouštědel od 1% k 10% methanolu v dichlormethanu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 433.
Příklad 71
Syntéza (R)-1-[4-(β-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3[(thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813843
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a hydrochloridu thiofen-3-ylmethylaminu (tabulka č. 1, SM) v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 99%, [M+H]+ =
399.
00
0 ’ » '
0» ** ·0 0*0· • · * 0 0 0 0 • « 0 0 0 · ··
132
9 0 ·9 · «0 ««00 00 ·<0
Příklad 72
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3(indan-l-ylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813844
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenylbenzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 1-aminoindanu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 94%, [M+H]+ = 419.
Příklad 73
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3[(thiofen-2-ylmethyl)amino]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813845
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 2-thiofenmethylaminu v ethanolu v podstatě tak, *
♦ • · · · ·* ·*♦· 4 * • ···
133 jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 399.
Příklad 74
Syntéza (R)-1-(l-benzylpiperidin-4-ylamino)-3-[4-(β-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 4-amino-l-benzylpiperidinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 476.
Příklad 75
Syntéza (R)-l-benzylamino-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813847, MDL 814300
F.
♦ t
134
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)—6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a benzylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 393.
Příklad 76
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(2fluorbenzylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 2-fluorbenzylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ =
411.
Příklad 77
Syntéza (R)-1-(2-chlorbenzylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813849
135
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 2-chlorbenzylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 98%, [M+H]+ =
427.
Příklad 78
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(2methoxybenzylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813850
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 2-methoxybenzylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 423.
Příklad 79
Syntéza (R)-1-[4-(β-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(3fluorbenzylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813851 • · 4♦ • Φ * φ ΦΦΦΦ
Φ Φ ·
ΦΦ ΦΦ φ * Φ »
1 *
Φ ι 1 φφφ φ* φφφφ
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 3-fluorbenzylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 411.
Příklad 80
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(3methoxybenzylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813852
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R) — 6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 3-methoxybenzylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100 %, [M+H]+ = 423.
Příklad 81
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy)-3-(4fluorbenzylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
137 • · • ·♦· ·♦
Schéma III, krok 0:
MDL 813853
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 4-fluorbenzylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ =
411.
Příklad 82
Syntéza (R)-1-(4-chlorbenzylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813854 a
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 4-chlorbenzylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = <100%, [M+H]+ = 427.
Příklad 83
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4methoxybenzylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
A A AA • · · A
A A ·
138
Schéma III, krok 0:
MDL 813855
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 4-methoxybenzylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 423.
Příklad 84
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4methylbenzylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813856
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 4-methylbenzylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 407.
44
4 4 4
4 4
4 4
4 4
4444
139 •4 4444 * ·
444
4 4 • 4 4444
Příklad 85
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(2hydroxy-2-fenylethylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 2-amino-l-fenylethanolu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 423.
Příklad 86
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3fenethylaminopropan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813858
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylfcfc fcfc·· fc · fc* fcfc fcfc·· · fcfc · · • · · · · fc · · · «· fcfcfcfc fc fcfc fc • fcfc fcfc · • fcfc · · • · · · fcfc· fcfc fcfc··
140 formamidu a fenethylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 407.
Příklad 87
Syntéza (R)-1-(2-cyklohex-l-enylethylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813859
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 2-(1-cyklohexenyl)ethylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 411.
Příklad 88
Syntéza (R)-l-{3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-2hydroxypropylamino)indan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
OH «« »w · « · • · * » »» « • * • ·**
99
9 · ·* 999 * · -»·· ·
141
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a (1S,2R)-(-)-cis-l-amino-2-indanolu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 435.
Příklad 89
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3(indan-2-ylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813861
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 2-aminoindanu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 419.
Příklad 90
Syntéza (R)-1-[4-(3-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-[4-(6-fluorbenzo [d] isoxazol-3-yl) fenoxy] propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813862
142
cr
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 4-(3-chlorfenoxy)piperidinu (tabulka č. 1, SM 7) v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 497.
Příklad 91
Syntéza (R) - 4-(4-chlorfenyl)-l-{3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol3-yl)fenoxy]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813863
Cl
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)—6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 497.
0000
143 • · • · • 0 ·,*
9999 • · · • 9 990
9 9 9
9 · ·· ·*·
99
9 9 0
9 *
0 9
0 9
9099
Příklad 92
Syntéza (R) -1- [4- (6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813889
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-6fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 2-piperazin-l-ylpyrimidinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = -100%, [M+H]+ = 450.
Příklad 93
Syntéza (R)—1—{3—[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-2hydroxypropyl}-4-fenylpiperidin-4-karbonitrilu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
• · • · • · • · ·· ·· ···· «· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ··
9 9
9
9
9
99fi9
144
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)—6— fluor-3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu v dimethylformamidu a 4-kyano-4-fenylpiperidinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 70. Čistota LC/MS = <100%, [M+H]+ = 472.
Příklady 94 až 101
Sloučeniny v příkladech 94 až 101 byly připraveny s použitím techniky paralelní syntézy. Experimentální podmínky jsou detailně popsány v příkladu 94, všechny variace v postupech jsou uvedeny v příkladech 95 až 101.
Příklad 94
Syntéza (R)-1-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)-3-(4-pyrimidin-2ylpiperazin-l-yl)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 814894-001
Bylo smícháno 200 mg (0, 708 mmol) 2-(4-benzo[b]thiofen-3ylfenoxymethyl)oxiranu, 465 mg (2,83 mmol) 2-piperazin-lylpyrimidinu a 4 ml ethanolu. homogenní reakční směs byla zahřívána v 75°C a míchána po dobu 6 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu a purifikována chromatografií na koloně s použitím 10 g kolony se silikagelem Waters Sep-Pak a eluce gradientem směsi rozpouštědel od 50% ethylacetátu v heptanu k 100% ethylacetátu. Vhodné frakce byly koncentrovány, • · · ·· ·
145 rozpuštěny v dichlormethanu a byly znovu evaporována v dusíkové atmosféře. Vzorek byl usušen za mírného zahřívání a při sníženém tlaku za vzniku 0,285 mg (90% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako čirého oleje. Čistota LC/MS = 99%, [M+H]+ = 447 .
Příklad 95
Syntéza (R)-1-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)-3-(2-chlorbenzylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 814883-001
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 2—(4— benzo[b]thiofen-3-ylfenoxymethyl)oxiranu, 2-chlorbenzylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 94. Čistota LC/MS = 99%, [M+H]+ = 424.
Příklad 95A
Syntéza 1-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)-3 benzylaminopropan2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 814797
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 2-(4benzo[b]thiofen-3-ylfenoxymethyl)oxiranu, benzylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 94 kromě toho, že reakční směs byla zahřívána po dobu 15,5 hodin a chromatografie na koloně byla prováděna gradientem směsi rozpouštědel od 5% methanolu v ethylacetátu do 10% methanolu v ethylacetátu. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 390.
Příklad 96
Syntéza (R)-1-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)-3-(4-fluorbenzylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 814887-001
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 2—(4— benzo[b]thiofen-3-ylfenoxymethyl)oxiranu, 4-fluorbenzylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 94 kromě toho, že chromatografie na koloně byla prováděna gradientem směsi rozpouštědel od 100% ethylacetátu do 10% methanolu v ethylacetátu. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+
408.
« · ·· ··· · ·· 0« • · · · · · · ·
147
Příklad 97
Syntéza (R)-1-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)-3-(2,6-difluorbenzylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 814888-001
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 2-(4benzo[b]thiofen-3-ylfenoxymethyl)oxiranu, 2,β-difluorbenzylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 94. Čistota LC/MS = 99%, [M+H]+ = 426.
Příklad 98
Syntéza (R)-1-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)-3-[(thiofen-2ylmethyl)amino]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 814889-001
396.
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 2—(4 — benzo[b]thiofen-3-ylfenoxymethyl)oxiranu, 2-thiofenmethylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu
94. Čistota LC/MS = 99%, [M+H]+ =
148
Příklad 99
Syntéza (R)-1-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)-3-[(thiofen-3ylmethyl)amino]-propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 814890-001
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 2-(4benzo[b]thiofen-3-ylfenoxymethyl)oxiranu, thiofen-3ylmethylaminu (tabulka č. 1, SM 9) a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 96. Čistota LC/MS = 99%, [M+H]+ = 396.
Příklad 100
Syntéza (R)-1-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)-3-(indan-1ylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 814891-001
416.
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi 2-(4benzo[b]thiofen-3-ylfenoxymethyl)oxiranu, 1-aminoindanu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 96.
Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = • ·
149
Přiklad 101
Syntéza (R)-1-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)-3-(3,4-dihydrolH-isochinolin-2-yl)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 814893-001 | ||
s— | 0^· | | QH II |
Sloučenina | uvedená v názvu byla připravena ze směsi 2 |
benzo[b]thiofen-3-ylfenoxymethyl)oxiranu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 94. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 416.
Příklady 102 až 109
Sloučeniny v příkladech 102 až 109 byly připraveny s použitím techniky paralelní syntézy. Experimentální podmínky jsou detailně popsány v příkladu 102, všechny variace v postupech jsou uvedeny v příkladech 103 až 109.
Příklad 102
Syntéza (R)-1-[4-(3-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-(3isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813567-001 • · 9 ·« · ·
« * • «
121,5 mg (0,574 chlorfenoxy)piperidinů ethanolu (0,200M roztok) k varu pod zpětným
0,370M roztok 140 mg (0,522 mmol) (R)—3—(3— oxiranylmethoxyfenyl)isoxazolo[5,4-b]pyridinu v dimethylformamidu byl naředěn 3,0 ml ethanolu a byl přidán roztok mmol, 1,1 ekvivalenty) 4— (3— (tabulka č. 1, SM 7) rozpuštěného v Reakční směs byla přes noc zahřívána chladičem ve ventilované argonové atmosféře. Reakční směs byla koncentrována a purifikována na 5 g koloně se silikagelem Waters Sep-Pak za eluce gradientem směsi rozpouštědel od 1% methanolu v dichlormethanu k 5% methanolu v dichlormethanu za vzniku 124,6 mg (50% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 480
Příklad 103
Syntéza (R)-1-(benzylmethylamino)-3-(3-isoxazolo[5,4b]pyridin-3-ylfenoxy propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813559
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-3(3-oxiranylmethoxyfenyl)isoxazolo[5,4-b]pyridinu v dimethylformamidu a ethanolu a N-methylbenzylaminu v ethanolu • to ·· toto ···· • · to • to to · • toto * • to · • toto • to · • · ·«· ·
151 v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 102. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 390.
Příklad 104
Syntéza (R)-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)3-(3isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)—3— (3-oxiranylmethoxyfenyl)isoxazolo[5,4-b]pyridinu v dimethylformamidu a ethanolu a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 102. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 402.
Příklad 105
Syntéza (R)-1-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-3-(3isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O: MDL 813561
• « • · • ·· · ·· ·«-· ·
·· ···
152
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-3(3-oxiranylmethoxyfenyl)isoxazolo[5,4-b]pyridinu v dimethylformamidu a ethanolu a 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 102. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 408.
Příklad 106
Syntéza (R)-1-(3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)-3-(4pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-3(3-oxiranylmethoxyfenyl)isoxazolo[5,4-b]pyridinu v dimethylformamidu a ethanolu a 2-piperazin-l-ylpyrimidinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 102. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 433.
Příklad 107
Syntéza (R)-2-{4-[2-hydroxy-3-(3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3ylfenoxy)propyl]piperazin-l-yl}benzonitrilu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813569 • · *· ·Φ·9 99 ·· • · · · · 9 · • ·
V · · · · · · · · ·· ···* β* ··· ·· ·*··
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-3(3-oxiranylmethoxyfenyl)isoxazolo[5,4-b]pyridinu v dimethylformamidu a ethanolu a 1-(2-kyanofenyl)piperazinu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 102. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 456.
Příklad 108
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-lyl] -3-(3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 813570
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-3(3-oxiranylmethoxyfenyl)isoxazolo[5,4-b]pyridinu v dimethylformamidu a ethanolu a 6-fluor-3-piperidin-4-ylbenzo[d]isoxazolu (tabulka č. 1, SM 8) v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 102. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+
489.
154 ·· • 0 · 0 0
0 · 0 • 0 0 0 0 • 0 «00» ·· 0
Příklad 109
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)piperazin-l-yl]-3(3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)propan-2-olu (schéma
III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 813571
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-3(3-oxiranylmethoxyfenyl)isoxazolo[5,4-b]pyridinu v dimethylformamidu a ethanolu a 6-fluor-3-piperazin-l-yl-lH-indazolu (tabulka č. 1, SM 4) v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 102. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 489.
Příklad 110
Syntéza l-benzylamino-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 814300
HCI
4· ··»· • · • · · 4 «4 • 4 4 4 • 4 *
4 4 9
4 · • 4 444 ·
155
Bylo smícháno 500 mg (1,75 mmol) (R)-6-fluor-3-(4oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu (29), 755 mg (7,05 mmol)benzylaminu, 5,0 ml ethanolu a zahříváno v ~80°C po dobu 18,5 hodiny. Při teplotě místnosti reakční směs krystalizovala. Reakční směs byla rozpuštěna chloroformem a byla koncentrována ve vakuu. Sloučenina byla purifikována chromatografií na koloně (silikagel) za eluce 10% ethanolem v chloroformu za zisku bílé pevné látky. Volná báze byla rozpuštěna v horkém methanolu a byla přidána etherová HCI do pH ~2-3. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a sůl byla rekrystalizována (methanol) a usušena v 60°C, 0,133 kPa (1,0 mm Hg), za vzniku 233 mg (46% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky, tt = 251-253°C. Mikroanalýza (C, Η, N) souhlasila s konečnou požadovanou sloučeninou. [ct]22D = +9,17, c (MeOH) = 0,60.
Příklad 111
Syntéza (R)-1-(adamantan-l-ylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 814348
Bylo smícháno 250 mg (0,86 mmol) (R)-6-fluor-3-(4oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu (29), 530 mg (3,50 mmol) 1-adamantanaminu, 4,0 ml ethanolu a zahříváno v ~80°C po dobu 16 hodin. Reakce byla ochlazena na teplotu místnosti a koncentrována ve vakuu. Sloučenina byla purifikována • Φ φφ *φ · φφ φ φφ φφ ♦ ♦φφ · · φ φφφφ φφ · φφφφφ φφ φ φφ φ ♦ · φ φ »♦ ♦ φ φφφ φ· φφφφ φφ «φφφ φφ ·*♦ φ· ·♦«·
156 chromatografii na koloně (silikagel) za eluce směsí 28% vodného čpavku, ethanolu a chloroformu (1:19:180) za zisku bílé pevné látky. Sloučenina byla usušena v 50°C, 6,6 Pa (0,5 mm Hg)), za vzniku 332 mg (86% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu. Čistota LC/MS - 92%, [M+H]+ = 437.
Příklad 112
Syntéza (R)-1-(3,4-dichlorbenzylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok O:
MDL 814349
Bylo smícháno 250 mg (0,86 mmol) (R)-6-fluor-3-(4oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu (29), 617 mg (3,50 mmol) 3,4-dichlorbenzylaminu, 4,0 ml ethanolu a zahříváno v ~80°C po dobu 16 hodin. Reakce byla chlazena při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny. Pevný produkt byl sebrán a promyt několikrát chladným ethanolem. Pevná látka byla přes noc usušena v 50°C/6,6 Pa (0,5 mm Hg) ) za vzniku 313 mg (77% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu. Čistota LC/MS = 96%, [M+H]+ = 461.
Příklad 113
Syntéza (R)-1-(2,4-difluorbenzylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1) ·« ♦♦ AAAA *Α AA • Α * Α · · Α ♦ Α Α · • * · » » ·♦» A * Α • Α » A A Α ♦ A A A Α
Á A A ΑΑ ΑΑ·Α ·· ···· Α· ··♦ AA ΑΑΑΑ
157
Schéma III, krok 0:
MDL 814350
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z (R)-6-fluor3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu, 2,4-difluorbenzylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 112. Čistota LC/MS = 96%, [M+H]+ = 429.
Příklad 114
Syntéza (R)-1-(2,6-difluorbenzylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 814351 oh V
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z (R)-6-fluor3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu, 2,6-difluorbenzylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 112. Čistota LC/MS = 96%, [M+H]+ = 429.
158 «· ·· • ·« ♦ • · · • · « * · · • ·♦ • · · · · · ·· ·· ♦ « · ♦ 9 ♦ • *·· · · » • ♦ * · · * • · · · · • · ♦·♦ ·» ♦·98
Příklad 115
Syntéza (R)-1-(3,4-difluorbenzylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 814352
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z (R)-6-fluor3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu, 3,4-difluorbenzylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 112. Čistota LC/MS = 97%, [M+H]+ = 429.
Příklad 116
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(2trifluormethylbenzylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 814353
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z (R)-6-fluor3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu, 2-(trifluor«· 9 9 4 9 4 94 9 44 9 4
4 4 4 9 4 4 4 4 4 ·
4 4 9 4 494 4 4 9
4 4 4 4 9 4 4 · · 4
9 9 9 4 9 9 4 4
4999 49 9·4 94 4494
159 methyl)benzylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 112. Čistota LC/MS = 96%, [M+H]+ = 461.
Příklad 117
Syntéza (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4trifluormethylbenzylamino)propan-2-olu (schéma III, sloučenina 1)
Schéma III, krok 0:
MDL 814354
3-(4-oxiranylmethoxyfenyl)benzo[d]isoxazolu, 4(trifluormethyl)benzylaminu a ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 112. Čistota LC/MS = 95%, [M+H]+ =
461.
Příklad 118
Syntéza [3-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl]-(2-chlorbenzyl)aminu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814917 »9 ····
160 «· ···♦ 99 99 t 9 9 9 9 9 ·
9 999 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 φ9 ·** *♦ 99 9 9
Bylo smícháno 0,200 g (0,576 propoxy)fenyl]benzo[b]thiofenu, 0,326 mmol) 3-[4-(3-bromg (2,30 mmol) 2chlorbenzylaminu, 0,200 g (1,45 mmol) uhličitanu draselného a 4,0 ml acetonitrilu a zahříváno v 75°C přes noc. Reakce byla ochlazena na teplotu místnosti, filtrována na 1 g koloně se silikagelem Waters Sep-Pak (ethylacetát) a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) s použit gradientu směsi rozpouštědel od 40% ethylacetátu v dichlormethanu ke 100% ethylacetátu. Vhodné frakce byly koncentrovány, rozpuštěny v dichlormethanu a byly znovu evaporovány v dusíkové atmosféře. Vzorek byl přes noc usušen ve vakuu v 50°C, 6,6 Pa (0,5 mm Hg)), za zisku 0,184 g 78% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako lehkého jantarového oleje. Čistota LC/MS = 98%, [M+H]+ = 408.
Příklad 119
Syntéza [3-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl]-(2-fluorbenzyl) aminu (schéma IIII, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814920
s fcfc fcfc fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc fcfcfcfc ··· fcfc·· • fc fcfc· fcfc· fcfc · • fc fcfcfcfc fcfcfcfc · • fcfc fc· fcfcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfc ··· fcfc fcfcfcfc
161
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 3-[4-(3-brompropoxy) fenyl] benzo [b] thiofenu, 2-fluorbenzylaminu, uhličitanu draselného a acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 118. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 392.
Příklad 120
Syntéza [3-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl]-(2,6-difluorbenzyl)aminu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814922
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 3-[4-(3-brompropoxy) fenyl]benzo[b]thiofenu, 2, 4-difluorbenzylaminu, uhličitanu draselného a acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 118. Čistota LC/MS = 98%, [M+H]+ = 410.
Příklad 121
Syntéza [3- (4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl]thiofen-2ylmethylaminu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814923 • 4 44
4 4 » • 4 · ·· 44
4 4 4 4 • · 4 ·
162
4444 • 4 4 4··
4*4 4
4 4 4 4 4
4 4 4
4*4 44 4444
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 3-[4-(3-brompropoxy) fenyl]benzo[b]thiofenu, 2-thiofenmethylaminu, uhličitanu draselného a acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 118. Čistota LC/MS = 97%, [M+H]+ = 380.
Příklad 122
Syntéza [3-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl]thiofen-3ylmethylaminu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814924
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 3-[4-(3-brompropoxy) fenyl]benzo[b]thiofenu, C-thiofen-3-ylmethylaminu (tabulka č. 1, SM 9), uhličitanu draselného a acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 118 kromě toho, že chromatografie na koloně byla prováděna gradientem směsi rozpouštědel od 100% ethylacetátu do 10% methanolu v ethylacetátu. Čistota LC/MS = 99%, [M+H]+ = 380.
Příklad 123
Syntéza [3-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl]-indan-1ylaminu (schéma III, sloučenina lb) « « to ·· ·«·· ·· ····
Schéma III, krok R:
163
MDL 814925 ?
• to ·»»· » · to » · « ·· • to ·*··
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]benzo[b]thiofenu, 1-aminoindanu, uhličitanu draselného a acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 118 kromě toho, že chromatografie na koloně byla prováděna gradientem směsi rozpouštědel od 100% ethylacetátu do 10% methanolu v ethylacetátu. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 400.
Příklad 124
Syntéza 2-[3-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl]-1,2,3,4tetrahydroisochinolinu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814927
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]benzo[b]thiofenu, 1,2,3,4tetrahydroisochinolinu, uhličitanu draselného a acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 118. Čistota
LC/MS = 94%, [M+H]+ = 400.
•to to· > · · « toto ··
164 ·· ···· •to *··* » · · » to · · · *· ·♦·♦
Příklad 125
Syntéza 2—{4 —[3-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl] piperazin-l-ylJpyrimidinu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814928
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 3-[4-(3-brompropoxy) fenyl]benzo[b]thiofenu, 1-(2-pyrimidyl)piperazinu, uhličitanu draselného a acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 118. Čistota LC/MS = 99%, [M+H]+ = 431.
Příklad 126
Syntéza 1-[3-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl]piperidinu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814929
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 3-[4-(3-brompropoxy) fenyl] benzo [b] thiofenu, piperidinu, uhličitanu draselného a acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 118 kromě toho, že chromatografie na koloně byla prováděna gradientem směsi rozpouštědel od 100% ethylacetátu do 10% methanolu v ethylacetátu. Čistota LC/MS = 99%, [M+H]+ = 352.
·♦ ·· ·» ·· *· • · * · *·· ·«·· • « · · « ··· · « ·
165 • * · ·· * · · · ·· ··*· »· *·· φφ φ*·«
Příklad 127
Syntéza 1- [3-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl]azepanu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814930
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]benzo[b]thiofenu, hexamethyleniminu, uhličitanu draselného a acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 118 kromě toho, že chromatografie na koloně byla prováděna gradientem směsi rozpouštědel od 100% ethylacetátu do 10% methanolu v ethylacetátu. Čistota LC/MS = 100%, [M+H]+ = 366.
Příklad 128
Syntéza [3-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl]benzylaminu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R:
MDL 814931
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 3-[4-(3-brompropoxy) fenyl] benzo [b] thiofenu, benzylaminu, uhličitanu
166
draselného a acetonitrilu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 118 kromě toho, že chromatografie na koloně byla prováděna gradientem směsi rozpouštědel od 100% ethylacetátu do 10% methanolu v ethylacetátu. Čistota LC/MS = 98%, [M+H]+ = 374.
Příklad 129
Syntéza (R)-l-benzylamino-3-(3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3ylfenoxy)propan-2-olu (schéma III, sloučenina lb)
Schéma III, krok R
MDL 813547
HO
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze směsi (R)-3(3-oxiranylmethoxyfenyl)isoxazolo[5,4-b]pyridinu v dimethylformamidu a ethanolu a benzylaminu v ethanolu v podstatě tak, jak bylo popsáno výše v příkladu 102, kromě toho, že bylo použito 1,5 ekvivalentu benzylaminu.
Vazebné testy receptorů
Vazebné afinity sloučenin k receptorů D4 byly vyhodnocovány na základě jejich schopnosti snižovat vazbu 3H-spiperonu ve srovnání s referenční sloučeninou clozapinem. Účinek testované sloučeniny na snížení vazby 3H-spiperonu přímo koreloval s její vazebnou afinitou pro receptor.
167
4 * · * »4 4444 »4 444 •
Φ ♦ · • » 4 · ·
«444
Příprava receptoru D4
Buňky HEK 298 (buňky humánních embryonálních ledvin) byly stabilně transfekovány humánním receptorem D4 (subtypu D4.2) byly pěstovány v kultivačních nádobách „cell factories firmy NUNC po dobu 5 dnů (75% konfluence) bez výměny média a pak odstraněny pomocí versenu (přibližně 19 mg buněk na jednu destičku „factory tray). Buňky pak byly stočeny v centrifuze Sorval po dobu 10 min při 5000 ot./min. (rpm) (GS3 rotor) a buněčný pelet byl rychle zmražen v kapalném dusíku a uložen v -80°C až do okamžiku použití ve vazebném testu. Když byl použity v testu, buňky byly ponechány po dobu 20 min roztát na ledu a pak bylo přidáno 10 ml inkubačního pufru (50mM Tris, ImM EDTA, 4mM MgCl2, 5mM KC1, l,5mM CaCl2, 120mM NaCl, pH 7,4). Buňky pak byly třepány (vortex) , aby se resuspendoval pelet a homogenizovány po dobu 15 sekund pomocí homogenizátoru Kinematica, CH-6010 Kriens-LU, s nastavením na stupeň 7. Koncentrace receptorového proteinu byla určena pomocí BCA testu od firmy Pierce.
Test celkové vazby spiperonu
Inkubace byla zahájena přidáním 100 μΐ (50 μg proteinu) membránového homogenátu roztoku 300 μΐ inkubačního pufru a 100 μΐ (0,25nM konečná koncentrace) 3H-spiperonu (90 Ci/mmol, Amersham, naředěn ve viálce z borosilikátového skla) na 96jamkové polypropylenové destičce (s lml jamkami). Destičky byly vortexovány a pak inkubovány při teplotě místnosti po dobu 90 minut. Vazebná reakce byla zastavena pomocí filtrace použitím zařízení Packard Harvester. Vzorky byly vakuově filtrovány přes destičky s filtry ze skleněných vláken (Whatman GF/B), které byly předem 2 hodin inkubovány v 0,3% polyethyleniminu (PEI) v 50mM Tris pufru (pH 7,4). Filtrační
4
168 krát užitím 7 ml ledově chladného
Filtrační destičky byly usušeny přes μΐ roztoku Microscint-0 (Packard).
byly uzavřeny a scintilace byla
Packard Top Count (3 minuty každá • 4 «
4
4
4 >444
4444 • · • 444
4
4 4
4
444 • 4 •4
4 4
4
4
4
4444 destičky pak byly promyty 50mM Tris pufru (pH 7,4). noc a bylo přidáno 35 Filtrační destičky pak vyhodnocena na počítači jamka).
Test nespecifické vazby D4
Inkubace byla zahájena přidáním 100 μΐ (50 pg proteinu) membránového homogenátů k roztoku 200 μΐ inkubačního pufru, 100 μΐ 3H-spiperonu (90 Ci/mmol, Amersham, Amersham, naředěn ve viálce z borosilikátového skla na 0,25nM konečnou koncentraci) a 100 μΐ (konečná koncentrace 30 μΜ.) čerstvého dopaminu (Research Biochemicals lne., chráněn před světlem a rozpuštěn v inkubačním pufru) na 96jamkové polypropylenové destičce (s lml jamkami). Destičky byly vortexovány a pak inkubovány při teplotě místnosti po dobu 90 minut a pak vazebná reakce byla zastavena pomocí filtrace. Filtrační destičky pak byly promyty scintilace byla vyhodnocena stejně jako ve výše popsaném testu celkové vazby, čímž byla stanovena velikost nespecifické vazby NSB) .
Výměnný vazebný test
Inkubace byla zahájena, a sice na 96jamkových destičkách s lml jamkami) přidáním 100 μΐ (50 μς proteinu) membránového homogenátů k roztoku 200 μΐ inkubačního pufru, 100 μΐ 3Hspiperonu (90 Ci/mmol, Amersham, Amersham, naředěn na 0,25nM konečnou koncentraci ve viálce z borosilikátového skla) a 100 μΐ testované sloučeniny, které byly připraveny z lmM zásobního roztoku testované sloučeniny rozpuštěné v DMSO a ·> ·· • « to · toto · • «
169 uložené v -20 °C v polypropylenových kryogenních 1 skladovacích lahvičkách, dokud nebyl naředěn v inkubační pufru na 96jamkovové polypropylenové destičce. Destičky byly vortexovány a pak inkubovány při teplotě místnosti po dobu 90 minut a pak vazebná reakce byla zastavena pomocí filtrace. Filtrační destičky pak byly promyty scintilace byla vyhodnocena stejně jako ve výše popsaném testu celkové vazby, čímž byla stanovena velikost výměnné vazby („displacement binding, BD)
Výpočty
Testované sloučeniny byly zpočátku testovány v ΙμΜ a Ο,ΙμΜ koncentracích a pak v rozsahu koncentrací vybraném tak, aby střední dávka vedla přibližně k 50% inhibici vazby 3H-spiperonu. Specifická vazba v nepřítomnosti testované sloučeniny (Bo) byla určena jako rozdíl mezi celkovou vazbou (BT) a nespecifické vazby (NSB) a podobně specifická vazba (v přítomnosti testované sloučeniny) (B) byl určena jako rozdíl výměnné vazby (BD) a nespecifické vazby (NSB) . Hodnota IC50 byla určena z inhibiční reakčních závislostí (křivek) typu logaritmického vynesení %B/B0 v závislosti na koncentraci testované sloučeniny.
Hodnota Ki byly vypočteny pomocí transformace podle Chenga a Prustoffa:
Ki= IC50/ (1 + [L]/KD), kde [L] je koncentrace 3H-spiperonu použitá v testu a KD je disociační konstanta 3H-spiperonu stanovená nezávisle ve stejných vazebných podmínkách.
170
MK-801 indukované stereotypy u myší
MK-801 indukovala charakteristické stereotypy vyznačující se lokomocí a pády, a sice způsobem závislým na dávce. Toto chování indukované MK-801 může být antagonizováno pomocí nových neuroleptických přípravků (neuroleptik) . Takovýto test může také vyhodnocovat účinky časový průběh účinků po podání léčiva.
Samci myší CD-I nebo C57 byli jednotlivě umístěni do aktivitních boxů (vždy 8 myší pro jedno léčivo) a byly ponecháni k aklimaci po dobu 60 minuty. Pak jim byla podávány testované sloučeniny buďto i.p., s.c. nebo p.o., a sice 15, 30 nebo 60 minut před podáním MK-801 (0,2 mg/kg). Myši byly pozorovány zejména z hlediska jejich lokomoce a pádů 15 minut po podání MK-801. Ve studii přetrvávání účinku byly testované sloučeniny podávány i.p., s.c. nebo p.o., v intervalu 30, 60, 120, 180 a 240 minut před podáním MK-801. Hodnoty ED50 a 95% meze spolehlivosti byly vypočteny metodou podle Litchfielda a Wilcoxona.
Následující tabulka obsahuje informace o přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu. Číslo příkladu (sloupec 3) se týká přesného nebo analogického postupu, který může být použit k přípravě sloučeniny uvedeného čísla (sloupec 1) · • fc
171 fcfc fcfcfcfc ·· ·· • fcfc · ♦ · · • fcfcfcfc · · * • · fcfcfcfc
p | |
'ÍO | |
> | |
rl | |
P | |
Φ | |
Ό | |
>1 | |
X | |
0 | |
ti | |
(1) | |
ΨΙ | |
rd | |
>1 | |
ti | |
(1) | |
•rl | |
XÍ | |
-P | |
N | |
ti | |
Φ | |
Λ | |
<d | |
l | M1 |
r-i | Q |
>1 | |
rd | °ti |
0 | P |
N | (0 |
<d | •r| |
X | ti |
0 | 0 |
w | tP |
Ή | <d |
0 | P |
Ό | ti |
•r| | <d |
P | |
>1 | 0 |
Λ | rX id |
•n | |
Ή | |
I | P |
rd | •r| |
>1 | >N |
H | ti |
0 | 0 |
N | |
<d | |
X | XÍ |
0 | 0 |
w | •r| |
rl | n |
N | Φ |
ti | n |
Φ | |
0) | (d |
• · · · > · · • · · · «
172
Τ, Τ' a Τ jsou, v uvedeném pořadí, atomy C, 0 a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu a X je 6-fluor
InVivo ED50 (mg/kg) i | ||||||
Antag. MK801 Stereotypy | % Inhib. @20 mg/kg | O «η | |||||
lit vivo způsob | £u | |||||
< -a 1 * c ® | O Ό | CM tn | ||||
*3*1 | 0j088 ! | r* o o | ||||
Číslo polohy kyslíkové substituce | xr | xr | Ťr | 1 | ||
2 2* z | n X O < •/Λ * Π X | ď° | O z—' ./ | Λ X o d | P o v | |
A R označuje R-konfiguraci S označuje S-konfiguraci | HO | (_= V—o eá | Č x o ' P4 | R _ | ||
>d Mm Cm | CM CM | m CM | TT CM | V-> CM | \o CM | |
kJ »4 O g | 813425 1 1 | 813426 | 813427 | 813428 | 813430 | |
SI. č. | - | CM | Cl |
173
4 4« 4 · • 4 4 4
CM | r^ | |||||
o | o | |||||
cu | C- | |||||
Ά | o | |||||
tr> | tr | |||||
o | CM | CM | ||||
3 | o_ | o o | Ό O | <*\ O | ||
o | cT | o“ | cT | |||
ÍJ· | v | tt | ||||
* | ||||||
o | Q, | •P) | O | rx YssZ | ||
\ <9 \ X | z—' | (_) | z-o / | o | r\ | |
z-o | / | z—' | o | < > | ||
./ | J | o X | ||||
* | < | |||||
I | — | |||||
I | * | * | ||||
/' | /' | /' | /· | λ | /- | r |
\ x | \x | \X | \x | \ X | \ X | \ X |
\—o | o | ý—O | V-° | V—o | o | V-o |
< > | < | < | < | < | < | < |
\ . | \ - | \ . | \. | \ . | \ . | \. |
Pí | Pí | Pí | P5 | K | Á | Pí |
00 | o\ | O | •Η | CM | m | |
I CM | CM | CM | m | m | m | m |
CM | cn | tr | Ό | r* | 00 | |
m | m | n | n | •o | n | |
'T | tT | tr | tr | tr | ||
m | Λ | m | “Π | *> | n | *> |
00 | 00 | oo | oo | oo | oo | 00 |
Γ | r* | oo | O\ | o | CM |
• to totototo
175 • to toto • · · ♦ to · • to · · to · to • ··· · · • · · · · » · · · «· toto··
<n CM^ XO | ||||||
O CL | ||||||
m c\ | XO «ΖΊ | Tt SO | ||||
•n m O o | C* XO o o-' | o\ o o~ | X0 O O | |||
Ťr | Tf | Tf | TT | ^t | Ťr | M· |
/Λ O> < | r—Z : \ o X | V | 0 | P o < | O \ X 2—0 < | 2—' < |
o ( > | PÍ | * /* * \ T /••O | \ 1 1 \..»o 1 <Ž> | \ X ύ···„ο | \ X /•O cz> | \ X 00 |
1 o Tt | Tt | CM | CM Tt | m ττ | Tt | χη Tt |
813447 | 813448 | 813450 | 813451 | 813454 | 813455 | 813456 |
Ox | O CM | CM | CM CM | m CM | Tt CM | CM |
··
176
...... | |||||
v© Ό | 9-4 V | s© \o | |||
m o cT* | V\ O «»4 o | r* V-l O cT* | |||
'T | M· | Ťr | |||
P o 'Z | Q, z-o £ *» | o | I l z^ $-O o £ | ď < | F |
/* * \ X /••O ( s ob | * X* * \ I /O (Z) | * \ I /•Ό 00 | </ ob | * \ X· /•'••O | » \ X >««»o 00 |
so | r* | 00 Tj· | Os *r | o *n | V> |
813457 | 813458 | 813461 | 813462 ! | 813464 | s© R v© Π U m 1 H oo n |
*© <s | r* CM | oo CM | Os CM | O m | *·* n m r |
177
9999 99 ··
Φ · · · 9 ·
9999 · 9 · * 9 · 9 9 ♦
9 9 9 9
9 999 9 · 9999
«η | |||||
04 | |||||
Ό | |||||
ο | |||||
CL, | |||||
rC | ο- | ο» | 00 | ||
•e | Ό | ’Τ. | Ό | Ο* | |
00 | |||||
^-4 | |||||
ο | |||||
ο | |||||
ΧΓ | xf | ν | CQ | ||
U. | |||||
η | I | íS | <Γ3 | ΛΛ | /Μ\. |
1 \ «*-*ϊΧ | |||||
\=/ | \=/ | Ví | |||
1-2 | / \V7 | \=2 | / | ||
| / | /~ \ W | / \ | < | ||
2-/ | Γ\ | \) | \ / | Z—X | |
\ / | 'J | z—f | 2—/ | J | |
2—' | -J | < | |||
j | |||||
- | , | ||||
X | X | ||||
/ | / | /' | /' | ||
\ ϊ | \ I | \ X | \ χ | \ X | \x |
>··„ο 1 | >»ΜΐΟ | /•‘Ο | /•••Ο | /-° | / ° |
< , | < | ( | / | < | |
>** | V* | y* | y* | >· | |
CO | 00 | cn | CČ | Αί | A5Í |
04 | rq | Xf | ιη | »Λ | o* |
«Λ | Μ> | »η | νη | Γ**> | v> |
ο* | σ\ | Ο | •Μ | m | |
\Ο | κο | Γ* | r*» | σ> | 3» |
ττ | 'θ’ | Ό | O | ||
m | m | m | m | m | |
·* | ·»* | fM | ««M | ||
00 | 00 | οο | οο | 00 | 00 |
04 | γΛ | xř | <? | r* | |
m | ΓΊ | ΡΟ | η | m | m |
178 ♦♦ ···· ·· ·· • 9 9 9
9 ·
9 9
9 9
9 99 9 9
Tt «η | oo Ό | co \© | cs \© | Ό | cO Tt | Ό Tt |
co | CO | CO | ČO | ČO | CO | čo 1 |
CQ Z—X | X% P Z—X v | P Z—X < | -/ | ζ^Λ y~z o | p Z—X < | P Z—X < |
R | p | X c2 | p ftí | PÍ | \ X (Z) | \ s: VhiiO cn |
00 <n | Ov v-> | o VO | 00 Ό | C\ o | < o\ vo | < C\ Ό |
813694 | 813695 | Ό O> Ό fO 00 | 813704 | 1 813706 | 813710 | 813711 |
00 m | O\ fO | o | Tt | <N ”t | fO Tt | Tt Tt |
00 • · *
179 *0 0000
0« 0 « <
0 0
0·
0000
o oo* | -L—e | ||||||
w-> <s* VO | |||||||
O 0- | |||||||
00 TT | 00 o | r· | O\ | sn | |||
* co o o* | |||||||
ro | CO | co | co | co | co | o | |
P o | ΖΛ Z-' | Z—X < | u. V Z—X < | o ř5 Z—X < | n X o ř5 Z—X v *» | *o Z—X -/ | z—X -/ |
% \ x YmiO | 'Λ* 00 | ck | G Pá | V—o | G Á | s | |
59A | «Λ | 3 | CS SO | CO so | TT so | wo so | so 8 SO |
813721 | 813751 | 813823 1- | 813824 | 813825 | 813826 — | 813827 | 813828 |
v> s· | SO S* | r*» S* | 00 v | Ov TT | O wo | WO | es a Λ I |
• ·
180 ·· · ·· ·· • · · *
4 · • 44 · · • · 4 ·
4444
181 •8 ···· ·» ·· • · · » • · · • · · · • 9 · •· ····
m | Ά CM | CM | *n r* | ΜΊ r- | CM*** O | |||
CU | O ffu. | o | o | o cu | o a. | |||
r- in | ||||||||
0j0024 i | «η r** o o o* | m sA o o cT“ | * CM O o~ | «Α CM O O o“* | CM O O | Ά CM c> O | ||
’φ | št | |||||||
<Λ p 2—X | CQ 2—X | p 2—X < | P Q 2—X J | P 2—X V | P 2—X < | TO i---- ....... _ --. .... — -----1 | p,- 2—X | |
di | OH R | » | P « | P di | P K | \ ' tí | p K | |
CM C* | m r* | r* | <n r* | o c** | r*· r* | 00 r* | ||
813843 | Ό* τ}· oo m oo | 00 γ*Ί «* 00 | Ό TT 00 m 00 | o o m oo | 00 00 m 00 | Os Ό* 00 co 00 | o v-> 00 m 00 | |
09 | 3 | CM Ό | m \© | ’Τ Ό | A Ό | Ό Ό | r» Ό |
182 ·· *4 • · 4 4 • · · • · 4 • 4 · ·· 44»4
4» 4444 • 4 4* • 4 · · • » *
4 4 • 44 • 4 ·44·
ο | |||||||
»η | |||||||
ο | |||||||
a. | |||||||
m | |||||||
Os | Os | ||||||
Os | m | r* | |||||
Ο | ·—ί ο | Ο | o | o | CM O | ||
©~ | θ'* | ©** | o | cT | o | ||
Ň- | Ň- | ||||||
r> | |||||||
* | IX | X | X | ||||
/ | O | 0-0 | o | /=\ | z_\ | ||
rv | ΛΛ-θ | Z—Z | J | r—/ | 4. // | ||
ν=/ | Υ=/ Ο, | ( / | o | Μ χ | |||
Γ | < 1 | Γ | r | v | v | λ° | ) |
i ί Η 1 i | Z—X -7 | Vx J *> | z-x < | H 1 | 1 H | an^ 1 H | Z—X ** |
/' | / * | /* | /' | / ' | /' | /· | /* |
\ I | \X | \ X , | \ X , | \ χ | \x 1 | \X | |
ζ° | 7° | c° | y—° | \-° | V-o | S—o | |
γ ‘ | \, | v | γ | γ | γ | γ | |
• | |||||||
Ρί | & | PÍ | « | Pí | Pí | Pí | |
Ο\ | ο | VMM | CM | m | sn | SO | |
Γ*· | οο | 00 | 00 | 00 | oo | 00 | 00 |
CM | m | rř | sn | Ό | r» | 00 | |
sn | sn | sn | sn | sn | sn | sn | |
00 | 00 | 00 | oo | 00 | 00 | oo | |
m | m | fn | m | m | m | CQ | rn |
V—M | r-* | ||||||
00 | οο | 00 | 00 | 00 | OO | OO | 00 |
οο | os | o | CM | m | *^· | sn | |
so | s© | r- | r*· | r* | r* |
»· ····
183 • to ··«· » · ·
I · · ··
V» r-** en | |||||
o Bh | |||||
00 | Ό | ||||
0,011 | «η o o | 00 ΟΊ O O o | Γ* CM O~ | ||
A í | CO5 Z—X < | I < | o o Z—' o | /zO z—' ' | |
1 Κ | š5 CK | V-o « | Cs C4 | 4 \ | \ x | y-o i |
Br* BoO | 00 oo | C\ oo | o Os | Vt <3\ | r*i Os |
813859 | 813860 | 813861 | 813862 1 i | <*> sO 00 m ·*· oo | Tř Ό 00 <*> ·>« oo |
76 | r·» r* | oo r* | Ch c*» | o 00 | 00 |
«· 99 • 9 9 9
9 · ···
9 9
9999
184 ·· · 9 » • · · • 99
9 9
9999 ·· ··»* > · · » 9 99» » · * » · · ·· »·*
Γ*Τ | |||||
Ά | ν> | υη | |||
<ζ> | |||||
r* | (** | ΓΜ | |||
00 | m | ||||
ο | ο | ο | ο | ||
Λ. | Ρ- | C- | X | ||
τΤ | |||||
TJ- | σ\ | fS | 00 | ||
Π | Γ* | <Ν | Ό | ||
ο | ο | Ο | Ο | ||
ο | ο | Ο | Ο | ||
Ο | ο | ο“~ | θ' | ο 1 | |
a | a | a | a | ||
ΤΤ | τφ | ττ | τΤ | τΤ | τΤ |
<Γ5 | |||||
1 | ΛΛ | W | |||
/Γ0? | / | ||||
MD | Μ | Κ | rO | \ | γΟ |
Γ | Λ | .Λ* | Ά | Q | |
2—X | |||||
/ | |||||
* | V | * | |||
f % | Γ* * | J % | Λ- | 0' | /' 1 |
\ X | \ X | \ X | \ X | \ X | \ χ 1 |
\«»»Ο | \«<Ι»Ο | \»·»ιθ | \»«>ο | >«»»ο | /••••Ο 1 |
\ 1 | < | ζ | < | < | \ 8 |
\** | 1·* | \** | γ,* Η | ||
r* | t | * Η | |||
00 | τή | (Λ | ΐΛ | 00 | 00 |
ΟΊ | Οί | fS | C4 | <Ν | |
<Α | \Ο | Γ— | 00 | σ\ | Ο |
Ό | νθ | Ό | Ό | r*» | |
00 | 0Q | 00 | 00 | 00 | 00 |
m | r*% | m | <*> | m | η |
«< | ·->· | ||||
00 | 00 | οο | 00 | 00 | οθ |
η | m | Τ | <η | Ό | ř** |
οο | 00 | ΟΟ | 00 | 00 | οο |
• ·
185 ···· ·* ·· • ·'· · ♦ · . i ζ · !
.........:: .
o sn · | V» <N | |||||
a, »—tt | O cu | |||||
SO OO | ||||||
0,0025 | m o o o* | r* <N o θ’* | m o o~ | Os r* o o | ||
8^ | Tt | |||||
f) | fS* '< o » | ./á? '* υ η X | p~ 2—X -/ * | />7 Z—X | U. Z—X | |
s \ X /O 00 | * f * \ X \«mQ | \ X \m»O 05 | * y* * \ 1 \||I10 00 | \ X co | \ 1 1 ViHlO J 00 | |
CN | CN | CN | CN | CN | *>tt CN | |
813871 | 813872 | 813873 | 813874 ! | 813875 l·———— | SO Γ* 00 m 00 | |
Γ 88 | OS 00 | O Os | 5\ | CN Os | m Os |
·· ·· • · · · • · • · ·· · · • ·
186 • · · · ··· · z · : : : : ’ '· · ·
•.. .........
I | ||||||
cn oo | m C\ | Γ* Cv | oo | | |||
|σ\ [00 1 1 **-· 1° | vn m O θ' | \o CN O θ' | ||||
V | %r | |||||
o Z-X * | » r> X 0-0 c z-x ** | r> X o C Z-X < | z-x v * | C# Z—X * | Z—X | cg: < x |
* \ x /•••‘O 00 | % \ X | \ X \»ιιιθ ' oo | * X \ X \»«»Q * | * \ X /••O co | \ X /l.llO CO | % f * \ X >'Ό , Ϊ oo | |
CS | cs | rs | cs | cs | CS | n CS u |
813877 | 00 r* oo CO «—* 00 | CA t** 00 rn oo | o oo 00 m 00 | 00 00 m ««* 00 | cs oo 00 r*i 00 | CO oo 00 m 00 |
’Τ σ\ | vn o | o\ | r* ca | 00 O\ | CA o\ | o o |
187 ·· ···· ·· * · · · · • · · · · · ·
· • 4 4 ·
188 • · · 4* • · · • 4 4 4 4 ·4 • 9 4 ·
4 · • 44
4 4
4444
oo | 00 | <s | |||
σ\ | oo | •*r | o | KO | |
V© | |||||
Ό | |||||
o | |||||
o | |||||
xr | ČO | Č0 | |||
Λ | LU | u. | |||
_/=\ | o | ΖΆ | |||
1 \ / | /\\ // | \ f | |||
r~\ | ? | \=J | |||
r~\ | i—\ | ( > | r\ | ||
/ \ | \ / | \ I | |||
1 < > | < > | Z—' | \ / | z—o | |
W | Z—' | Z—' / | < | ||
v | v | */ | |||
- | |||||
)* | >« | ||||
/ | Λ | / | / | / | / 1 |
\ x | > | \x | \ I | \ I | \ X 1 |
\.·«Ο | ( | r° | )—o | V— o | o |
\ > | v | ( | < | < | < |
v- | v- | >-· | v- | ||
cň | 05 | eH | 05 | ||
\© | o | \© | r* | r* | |
V) | cs | v> | *n | «Α | |
Ό | r*» | Ό | s© | m | v> |
O | o | n | \© | v© | |
©\ | O\ | ©\ | o | o | O |
Ό· | |||||
««4 | |||||
oo | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 |
Ir* | oo | ©\ | o | WM | rs |
o | o | o | ·*· | ||
·« | ·«· |
189 » · ··· ·
i [ \ -J?L..... | |||||||
s | |||||||
Ό | Xř χτ | r** σ> | m 00 | ||||
SO οο ο cT* | ΓΩ O\ O ©** | 0,022 | 00 00 o o o | ||||
00 | ČO | xř | M- | Ťř I | |||
η X Ο ύ '7 | ΖΛ \ ο ζ—ο < | cP < | J < | P 2—1 | u. P Z-X < | (L 2—X -7 | P |
oá | \ X /••Ο οο | X | X | X | X | ΐ | i |
r* V> | 59Α | CQ O CM | 20B | 20C | 20C | 20C | 20A i |
814071 | 814088 | 814110 | 814111 | 814112 | 814113 | 814114 | 814139 |
ΓΩ | TJ- | Ό | oo | σ\ | O CM |
190
<n | »n | O | ||||
CM | ||||||
o | o | o | ||||
cl, | CL, | CL, | ||||
O\ | «η | \O | ||||
0,00553* | «τ- ο cT | oo \0 o o_ ©~ | rr κη CM o o | |||
řr | řr | řr | řr | %r | řr | řf Β |
1 | ||||||
z—λ | z—λ | z—λ | u. _Z | ΰ | ||
o | O | O | fu | /Λ-ο | ||
r | c | r | >/ | V/-° | ||
r\ | \ Z—I | Vx | \ Z—I | Vx | < | ( |
Z—' < | ‘Z X | ·< | < | •z | Z—X -Z *x | Z—X < |
X | X | |||||
z | y x | Z | z | f X | y*x | |
<, | Z | < | < | z | Z | z |
V- | \** | V' | V- | \,* | y.* 1 | |
m | Ci | |||||
o | V> | \© | oo | |||
CM | —* | |||||
< | CM | c*l | </“> | \o | ||
O | CM | *o | «Α | <Λ | W> | «η |
CM | «Α | CM | CM | CM | CM | CM |
M* | CM | ©T | rr | rr | rr | rr |
OO | OO | 00 | oo | 00 | 00 | 00 |
CM | c^ | Ό | r* | |||
CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
191 ·»
192
H | |||||||
VS 00 | |||||||
o ft. | o ft. | ||||||
r* Os | VS oo | vs | O\ Os | 00 v© | |||
Ch TT o o θ' | 0,00697* | 00 Ch o o o | |||||
Tř | xr | ||||||
LL LL Z—X ty *» | ůp Z—X < | LL LL / Z—X | . H·^H | 0 < | o ty^ | o | Z—X < |
1 1* | Fs | Fs ttí | * y*% | * f' | i | * z** \ * | i |
<n | so | r- | r*h ·—* | m | - | m | m |
814352 | <*> V> m tt oo | TT v> m 00 | 814606 1 | 814607 | 814608A | 814608 | os o so |
sO m | m ·** | 00 CO | Os m | O TT | <s | m ~ |
193
4444 > 4 4 » 4 4 4 4
vs | |||||||
r* | |||||||
o | |||||||
| 00 | <*% | CM | O | ||||
1 °° | SO | Os | Os | ||||
Ι | vs | <*> | cs | ||||
1 | *·* | m | CM | ||||
1 | o | o | O | ||||
o | o | O | cT“ | ||||
^ί· | φ | Φ | Φ | φ | |||
rt | |||||||
rt | X | ||||||
X | o | / \ | |||||
o | / | / \ | / \ | ||||
/ | .—f | X / \ | /\ | r \ | < \ | \ / | |
( > | °*\ / | <7 | / ) | )—' | |||
< | o | o < | /% '< o s rt X | < | \~y | < 2—X < | |
* | |||||||
5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||
ί. | <. | <. | {. | V | v | v | v |
s | |||||||
m | m | m | < | f*S | Cl | ci | |
W« | ·—1 | ΓΏ | |||||
•φ | vs | Ό | P** | oo | OS | o | |
q> | Os | Os | OS | Os | 3S | o | O |
sO | Ό | sO | SO | O | <O | > | |
’Φ | φ | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
”·* | |||||||
00 | 00 | oo | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 |
φ | VS | sO | r* | 00 | Os | o | |
φ | Φ | φ | φ | Φ | Φ | vs | vs |
194 • fc ·· fc fcfc · • fc * • fcfc • fcfc • fc fcfcfcfc • fc ·· fc fcfc · • fc « • · ♦ • · · ·· ····
r* | Ol | o «Ζ7 | O | V> O·^ m | |||
o O, | o 0, | O O- | O CL, | O cu | |||
Ό | |||||||
H r· Ho lo^ lo | 00 m o o* | Ol «Μ* o ©~ | 00 00 m o o cP | vn m 00 o o o | Ol XT 00 O O | ||
5T | |||||||
& < | n I o ó | rt X o cP < | Ή | o v | o /. | P Z—X J | |
t | * z** | í | í | λ t | z** \ {- | ||
1 | CQ m | & m ** | CQ m | CQ m | CQ m | CQ m | |
814702 | 5 Cs OO | oo \o o ’Γ OO | Ov o O\ oo | o r* o Ό* OO | «-Μ O· o 00 | Ol r* O\ *0* 00 | |
Ol Ά | m V> | tt ΜΊ | v-> | vO »A | r* vn | 00 «·* |
195 • · · ·*
♦ · ··
196
··♦* ·· ·9 · · *
9 · • · ·
9 9
9999
Τ, Τ' a Τ jsou, v uvedeném pořadí, atomy C, S a C vytvářející benzothienylovou skupinu
In Vivo ED50 (mg/kg) | |||||
Antag. MK801 Stereotypy % Inhib. @20 mg/kg | V» oT* SO | o V> | |||
Itt vivo způsob l_:___1 | O | o e. | |||
a ® >-T | Os so | VÍ 00 | rO Vi | r* | 00 |
Číslo polohy kyslíkové substituce _i | Tt | Tt | Ťt | Ň· | Ť· |
»*> z | P Z—X | P Z—X | u. P Z—X | X Z—X | P z-x «7 |
A R označuje R-konfiguraci S označuje S-konfiguraci | P & | P Pí | P Pí | νγν OH R | P Pí 8 |
xJ s’ | Vi os | Vi Os | SO Os | r- Os | oo Os |
xí I | r* Os r- TT «4 OO | <*i oo oo Tt 00 | Γ** oo 00 ^T oo | OO oo 00 TT w 00 | Os H 00 fl oo H o I oo | |
xJ W | m so | 3 •M | Vi SO | SO SO | r* so |
• · • · · 0
197 •4 000· * 0 0 0 00
00 • 0 0 0
0 ·
0*
0* *0 0000
♦ | ||||||
CM Γ* | xf | 3 | CM | Ό Ό | 3 | r* v© |
* | xí | xt | xr | xf | ||
P 2—1 | 00 Z—X | ζλ z—' J | >=2? 0 | P Z—X 7 | P Z—X < | p Z—X < |
f' PÍ | P Pí | P PÍ | p Pí | * | ||
Ov o> | o o | o | xr O\ | oo | ca *-* | o CM |
814890 | 814891 | CQ O\ 09 xr 00 | 814894 | 814917 | 814920 | 814922 |
891 | o\ \P | o r- | r* | CM C* | m p* | XT r* |
99
9 9 9
4 9
9 9
9 9
9449
198 • 9 9 9 ♦ · 9
9 9
9 9
4494
Α· 9·99
9
9
949
O | CM | •“4 | m | CM | 00 | |
Γ* | r- | v-l | 00 | V© | s© | c** |
M· | Tt | 'φ | M- | Ťt | Tt | Ťt |
Λ | r£ | ΛΛ | ζΉ> | |||
yj | ρ | λ~ζ | r\ | ΛΊ | ||
/ | / | \ f | / \ | /—2 | \ / | \ J |
< | < | C-? | / λ | Z—' | Z--/ | |
\ 2—X | \ 2—X £ | \ z—x | Z—' < | v | ·* | |
<·· | <· | |||||
?. | ? | / | ? | ? | ( | ? |
v | v | V | v | Y | ||
CM | ΓΠ | V-l | s© | r*- | ||
PM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
— | •4 | #«4 | »•4 | W4 | ||
m | v-> | r* | 00 | OS | o | |
CM | CM | CM | CM | CM | CM | c*% |
Os | Os | Os | Os | Os | OS | Os |
Tt | Tt | •’Τ | Tt | •*3· | •«r | |
V-4 | ||||||
00 | 00 | 00 | 00 | OO | OO | 00 |
V-l | Ό | r* | 00 | os | o | - |
r* | r* | c* | r- | 00 | — fl | |
•—4 |
Α· * 0 0 »0 0
0»
0 0
0000
0« «0 « 0 0 ·
0 0 • 0 « • 00
0* 000»
199
0« 0 00*
0 0 0 0 0 0 0 00
0»
00
814931
In Vivo ED50 (mg/kg) 1 i | ||||
Antag. MK801 Stereotypy % Inhib. @20 mg/kg 1 | ||||
In vivo způsob | ||||
O 9 £ £_ S «g | 'T | ·—« Ό· | o w> | WS w> |
Číslo polohy kyslíkové substituce 1_J | co | CO | co | ČO |
g g 2 | P Z—X V | p- Z—X V *x | (JL P Z—X *% | p5 Z—X |
A R označuje R-konfiguraci S označuje S-konliguraci 1 - ' | ed | / * \ X ý—o | cd | vG-y OH R |
Př. ř. | Os CN | OS CS | Os CS | Os CS •M |
xJ g | 813547 | 813548 | 813549 | ws WS ř*S •m 00 |
xj 55 | oo | WS 00 | SO 00 | r* OO |
9
9999
Φ·
1
9
200 r· • · i i • · • * ·· • · »
19 19
1
1
991
199^
O vi | |||||
O CU, | |||||
VI | SO | Γ* | xj- | r* - | |
o\ o | |||||
ČO | ϊο | ÍO | ČO | čo | co |
R Ζ—X | ΖΛ \ Λ \ X ζ-ο y | cP ** | 0J -/ | dA < | P o ./ * |
« | οί | Οί | Ή HO | « 1 | |
[σ\ Βγμ | m Ο ·—» | Tř ο | v> O mM | CM O | O 1 2 I |
813552 | 813559 | 813560 | 813561 | 813567 | 813568 |
ΟΟ οο | σ> 00 •Μ | Ο σ\ | 5\ | CM C\ | ro |
201 ·· ····
1 | ||
Jr*· | • | |
o | ||
α. | • | |
o | o | |
Os | o | o |
?ο | o | fo |
X | ||
o.___ | t | |
Jí J | UV | z V^V'11’ |
z^ T | ||
/ \ | r\ | |
LJ | Z-' | < > |
.1. | Z—' v | |
z · | /' | /* |
\ I 1 | \I | \ X |
v-° | /° | ý—o |
< > | < | ( |
v | v | v |
- | ||
« | C5 | |
f*< | 00 | OS |
o | o | o |
Os | O | |
Ό | r> | r- |
v*> | sn | Ό |
<·*> | rn | |
«M | ||
00 | 00 | 00 |
τΓ | V> | Ό |
os | Os | Os |
·—« |
• ·
Claims (250)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vzorce I:její farmaceuticky přijatelná sůl nebo stereoizomer, kde T, Τ' a T jsou, v uvedeném pořadí, atomy C, 0 a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu, atomy C, S a C vytvářející benzthienylovou skupinu nebo atomy N, O a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu,X je atom vodíku nebo atom halogenu,A je skupina -CH2CH2- nebo skupina -CH2C (Ri) (R2) CH2-, kdeRi je atom vodíku, skupina OH nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku aR2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R3 je skupina (CH2)nQ, skupina CH2CH(OH)Q, skupina CH(CH3)Q, 1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina volitelně substituovaná hydroxyskupinou nebo adamantylovou skupinou, kdeQ je thienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina, 1,2-methylendioxyfenylová skupina, cyklohexenylová skupina, lH-pyrazolo[4.3-c]pyridylová skupina aQ je volitelně substituována jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina • · ·203 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, skupina S(O)2NH2, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina a n je 0, 1 nebo 2,R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku neboR3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou R3 a R4 navázány, tvoří: 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinylovou skupinu, 1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]dekanylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrolidinylovou skupinu, azepanylovou skupinu, azokanylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-lH-p-ylovou skupinu nebo 8-azabicyklo[3.2.1.]oktanylovou skupinu, každá z nich může být mono- nebo nezávisle disubstituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxymethylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, C(O)fenylovou skupinou, skupinou OH, fenylovou skupinou, skupina CN, O-fenylovou skupinou nebo skupina (CH2)mZ,Z je benzisoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzisothiazolylová skupina, benzthienylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina, 1,2-methylendioxyfenylová skupina nebo fenylová skupina aZ, CH(OH)fenylová skupina, fenylová skupina nebo O-fenylová skupina jsou volitelně substituovány jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, skupina S(O)2NH2 nebo kyanoskupina a m je 0 nebo 1.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde T, T' a T jsou, v uvedeném pořadí, atomy C, S a C tvořící benzthienylovou skupinu.204
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kterou je (R)-1-(4-benzo[b] thiofen-3-ylfenoxy)-3-benzylaminopropan-2-ol.
- 4. Sloučenina podle nároku 2, kterou je (R)-l-(4 benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)-3-(2-chlorbenzylamino)propan-2-ol.
- 5. Sloučenina podle nároku 2, kterou je (R)-1-(4-benzo[b] thiofen-3-ylfenoxy)-3-(4-fluorbenzylamino)propan-2-ol.
- 6. Sloučenina podle nároku 2, kterou je (R)-1-(4-benzo[b] thiofen-3-ylfenoxy)-3-[(thiofen-2-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 7. Sloučenina podle nároku 2, kterou je (R)-1-(4-benzo[b] thiofen-3-ylfenoxy)-3-[(thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 8. Sloučenina podle nároku 2, kterou je (R)-l-(4 benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)-3-(indan-l-ylamino)propan-2-ol.
- 9. Sloučenina podle nároku 2, kterou je (R)-1-(4-benzo[b] thiofen-3-ylfenoxy)-3-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)propan2-ol.
- 10. Sloučenina podle nároku 2, kterou je (R)-1-(4-benzo[b] thiofen-3-ylfenoxy)-3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)propan2- ol.
- 11. Sloučenina podle nároku 2, kterou je [3-(4-benzo[b] thiofen-3-ylfenoxy)propyl]-(2-chlorbenzyl)amin.
- 12. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 3-(4-benzo[b]thiofen·3- ylfenoxy)propyl]-(2-fluorbenzyl)amin.
- 13. Sloučenina podle nároku 2, kterou je [3-(4-benzo[b] · thiofen-3-ylfenoxy)propyl]-(2,6-difluorbenzyl)amin.205
- 14. Sloučenina podle nároku 2, kterou je [3-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy) propyl] thiofen-2-ylmethylamin.
- 15. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 3-(4-benzo[b]thiofen3-ylfenoxy)propyl]thiofen-3-ylmethylamin.
- 16. Sloučenina podle nároku 2, kterou je [3-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl]indan-l-ylamin.
- 17. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 2-[3-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
- 18. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 2-{4-[3-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl]piperazin-1-yl}pyrimidin.
- 19. Sloučenina podle nároku 2, kterou je l-[3-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl]piperidin.
- 20. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 1-[3-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl]azepan.
- 21. Sloučenina podle nároku 2, kterou je [3—(4— benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)propyl]benzylamin.
- 22. Sloučenina podle nároku 2, kterou je (R)-1-(4-benzo[b]thiofen-3-ylfenoxy)-3-(2,6-difluorbenzylamino)propan-2-ol.
- 23. Sloučenina podle nároku 1, kde T, Τ' a T jsou, v uvedeném pořadí, atomy N, O a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu.
- 24. Sloučenina podle nároku 23, kterou je (R)-1-(4-(3chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-(3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)propan-2-ol.• ·206
- 25. Sloučenina podle nároku 23, kterou je (R)-l-benzylamino-3 (3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)propan-2-ol.
- 26. Sloučenina podle nároku 23, kterou je (R)-1-(3-fluor benzylamino)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)propan-2ol.
- 27. Sloučenina podle nároku 23, kterou je (R)-1-(4-fluor benzylamino)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)propan-2ol.
- 28. Sloučenina podle nároku 23, kterou je (R)-1-(3-isoxaolo [5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)-3-(4-methylbenzylamino)propan-2-ol.
- 29. Sloučenina podle nároku 23, kterou je (R)-1-(3-isoxazolo [5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)-3-(3-methoxybenzylamino)propan-2ol.
- 30. Sloučenina podle nároku 23, kterou je (R)-1-(benzylmethyl amino)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)propan-2-ol.
- 31. Sloučenina podle nároku 23, kterou je (R)-1-(3,4-dihydro· lH-isochinolin-2-yl)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)propan-2-ol.
- 32. Sloučenina podle nároku 23, kterou je (R)-1-(6, 7-dihydro· 4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3ylfenoxy)propan-2-ol.
- 33. Sloučenina podle nároku 23, kterou je (R)-1-(3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)-3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-lyl)propan-2-ol.♦♦ ♦· · • * · · · ♦ · • · ♦ · · · • · · · ·»· ·· ····207
- 34. Sloučenina podle nároku 23, kterou je (R)-2-{4-[2-hydroxy3-(3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)propyl]piperazin-lyl }benzonitril.
- 35. Sloučenina podle nároku 23, kterou je (R)-1-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]-3-(3-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-ylfenoxy)propan-2-ol.
- 36. Sloučenina podle nároku 23, kterou je (R)-1-[4-(6-fluorlH-indazol-3-yl)piperazin-l-yl]-3-(3-isoxazolo[5,4-b]pyridin3-ylfenoxy)propan-2-ol.
- 37. Sloučenina podle nároku 1, kde Τ, T' a T jsou, v uvedeném pořadí, atomy C, O a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu.
- 38. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 6-fluor-3-[4-(2pyrolidin-l-ylethoxy)fenyl]benzo[d]isoxazol.
- 39. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propan2-ol.
- 40. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-(3,4-dihydrolH-isochinolin-2-yl)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 41. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)—1—[4—(6— fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-pyridin-2-ylpiperazin1- yl)propan-2-ol.
- 42. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-(cyklohexylmethylamino) -3-[4- (6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan2- ol.208 ► 44444 44 4 4 444 44 « · 4 4 • * · • 4 * • · ·4 4 · · · ·
- 43. Sloučenina podle nároku 37, kterou je, kterou je (S)—1 (cyklohexyl-methylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 44. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-2-(4-{3-[4-(6 fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-2-hydroxypropyl}piperazinl-yl) benzonitril .
- 45. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (S)-l-[4-(6 fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propan-2-ol.
- 46. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (S)-1-(3,4-dihydro lH-isochinolin-2-yl)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 47. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (S)-1-[4-(6· fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-pyridin-2-ylpiperazin1-yl)propan-2-ol.
- 48. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)—1—[4—(6fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-fenylpiperidin-l-yl)propan-2-ol.
- 49. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-(3-(6fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylamino)propan-2-ol.
- 50. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(indan-l-ylamino)propan-2-ol.
- 51. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-(2-cyklohex-lenylethylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy] propan-2-ol.• •toto ♦ * ·· to toto·· • to · · · * • · · · · • · · · «·· toto toto··209
- 52. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)—1 —{3—[4— (6 fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-2-hydroxypropylamino}indan2-ol.
- 53. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-[4-(6-fluor· benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(indan-2-ylamino)propan-2-ol.
- 54. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (S)—1—[4—(6· fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylamino) propan-2-ol.
- 55. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(indan-l-ylamino)propan-2-ol.
- 56. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(indan-2-ylamino)propan-2-ol.
- 57. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-lyl)propan-2-ol.
- 58. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-[4-(β-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-lyl)propan-2-ol.
- 59. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 2-{2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]ethyl}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
- 60. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 6-fluor-3-{4-[2-(4fenylpiperidin-l-yl)ethoxy]fenylJbenzo[d]isoxazol.
- 61. Sloučenina podle nároku 37, kterou je benzyl-{2-[4-(6fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]ethyl}amin..« «« »» »·»· ·· ·’ .». » . . . · I · ί • · · «·«·· ·· » • · ·»·· ·*·!.· ’«.* ·*·« *··* ·»» »· ·«»·210
- 62. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 6-fluor-3- [4-(2 piperidin-l-ylethoxy)fenyl]benzo[d]isoxazol.
- 63. Sloučenina podle nároku 37, kterou je {3-[4-(6 fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propyl}indan-2-ylamin.
- 64. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 6-fluor-3-{4-[2- (4 methylpiperidin-l-yl)ethoxy]fenyl]benzo[d]isoxazol.
- 65. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 6-fluor-3-{4-[2-(4 propylpiperidin-l-ylethoxy]fenyl}benzo[d]isoxazol.
- 66. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 3-[4-(2-azepan-l ylethoxy)fenyl]-β-fluorbenzo[d]isoxazol.
- 67. Sloučenina podle nároku 37, kterou je cyklohexylmethyl-{2· [4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]ethyljamin.
- 68. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 8—{2—[4—(6fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]ethyl}-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]děkan.
- 69. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 3-[4-(3-azepan-l ylpropoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d]isoxazol.
- 70. Sloučenina podle nároku 37, kterou je cyklohexylmethyl-{3 [4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propyl]amin.
- 71. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 8—{3—[4—(6 fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propyl}-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]děkan.
- 72. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 6-fluor-3-{4-[3-(4· fenylpiperazin-l-yl)propoxy]fenyljbenzo[d]isoxazol.·« ΦΦ © 9 · 99 9 · • · · φ · ·00 »400 ♦ 9 99 »990 » 0 09 9 9Λ0 909211 φφ »· • · * * • Φ · • · · • · »ΦΦ ···*
- 73. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 2-{3-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
- 74. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-methylpiperazin-lyl) propan-2-ol .
- 75. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[4-(lH-indazol-3-yl)piperazin1- yl] propan-2-ol.
- 76. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(1,2,3,4-tetrahydro-p-karbolin·2- yl)propan-2-ol.
- 77. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)—1-(4-(6fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3yl)piperazin-l-yl]-propan-2-ol.
- 78. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-({2-[3-(3brom-fenyl)pyrazolo[4,3-c]pyridin-l-yl]ethyl}methylamino)-3[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 79. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo [d] isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[4-(lH-indazol-3-yl)piperazin1- yl] propan-2-ol .
- 80. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(1,2,3,4-tetrahydro-p-karbolin2- yl)propan-2-ol.212
- 81. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (S)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3yl)piperazin-l-yl]propan-2-ol.
- 82. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (S)-2-(4-{3-[4-(6 fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-2-hydroxypropyl}piperazinl-yl) benzonitril .
- 83. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-[3-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(indan-l-ylamino)propan-2-ol.
- 84. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-[3-(6-fluor benzofd]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-lyl)propan-2-ol.
- 85. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (S)-1-[3-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-lyl)propan-2-ol.
- 86. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-(2-cyklohex-l enylethylamino)-3-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 87. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-l-{3-[3-(6 fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-2-hydroxypropylamino}indan2-ol.
- 88. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (S)-l-{3-[3-(6 fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl}fenoxy]-2(R)hydroxy-(S)-propylamino}indan-2-ol.
- 89. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)propan-2-ol.213
- 90. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (S)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)propan-2-ol.
- 91. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (S)-1-(2-cyklohex-l enylethylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 92. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (S)-1-{3-[4-(6 fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-2(R)hydroxy-(S)-propylamino}indan-2-ol.
- 93. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 6-fluor-3-(4-{2-[4 (4-fluorfenyl)piperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)benzo[d]isoxazol.
- 94. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-(benzyl methylamino)-3-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan2-ol.
- 95. Sloučenina podle nároku 37, kterou je {2-[4-(6 fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]ethyl}-(4-fluorbenzyl)amin.
- 96. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (3,4-dichlorbenzyl) {2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]ethyljamin.
- 97. Sloučenina podle nároku 37, kterou je (R)-1-(adamantan-1 ylamino)-3-[4-6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 98. Sloučenina podle nároku 37, kterou je adamantan-l-yl-{3· [4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propyl]amin.
- 99. Sloučenina podle nároku 37, kterou je {3—[4—(6fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propyl}-(3-fenylpropyl)amin.• to • toto· to · to ···· • to · to to to to to · · · ··· ·· · to to to to· to··· ·· ·»· ·· ····214
- 100. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 6-fluor-3-[4-(2morfolin-4-ylethoxy)fenyl]benzo[d]isoxazol.
- 101. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 3—{4—[2-(2,6-dimethylpiperidin-l-yl)ethoxy]fenyl}-6-fluorbenzo[d]isoxazol.
- 102. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 3-[4-(2-azokan-lylethoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d]isoxazol.
- 103. Sloučenina podle nároku 37, kde A je skupina -CH2C (Rx) (R2) CH2,Ri je atom vodíku nebo skupina OH,R2 je atom vodíku,R3 je skupina (CH2)nQ, n je 1 nebo 2,R4 je atom vodíku,Q je thienylová skupina nebo fenylová skupina neboR3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou R3 a R4 navázány, tvoří: piperidinylovou skupinu, azokanylovou skupinu, morfolinylovou skupinu nebo pyrolidinylovou skupinu.
- 104. Sloučenina podle nároku 103, kde Q je thienylová skupina.
- 105. Sloučenina podle nároku 104, kterou je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo [d] isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[(thiofen-2-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 106. Sloučenina podle nároku 104, kterou je {3-[4-(6-fluorbenzo [d] isoxazol-3-yl)fenoxy]propyl]thiofen-3-ylmethylamin.
- 107. Sloučenina podle nároku 104, kterou je (S)-1-[3-(6-fluorbenzo [d] isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[(thiofen-2-ylmethyl)amino]propan-2-ol.··· · ·· ·· ·· ··· · ·· • · · « ··· ·215
- 108. Sloučenina podle nároku 104, kterou je (R)-1-[3-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[(thiofen-2-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 109. Sloučenina podle nároku 104, kterou je (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[(thiofen-2-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 110. Sloučenina podle nároku 104, kterou je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo [d] isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[(thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 111. Sloučenina podle nároku 104, kterou je (R)-1-[3-(β-fluorbenzo [d] isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[(thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 112. Sloučenina podle nároku 104, kterou je (R)-1-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[(thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 113. Sloučenina podle nároku 103, kde Q je fenylová skupina.
- 114. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-benzylamino3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 115. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo [d]-isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(2-fluorbenzylamino)propan-2ol.
- 116. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-(2-chlorbenzylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan2-ol.216
- 117. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(2-methoxybenzylamino)propan2-ol.
- 118. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(3-fluorbenzylamino)propan-2ol.
- 119. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(3-methoxybenzylamino)propan2-ol.
- 120. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-(4-chlor benzylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan2-ol.
- 121. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-methoxybenzylamino)propan2-ol.
- 122. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-methylbenzylamino)propan-2ol.
- 123. Sloučenina podle nároku 113, kterou je benzyl-{3-[4-(6 fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propyl}amin.
- 124. Sloučenina podle nároku 113, kterou je {3-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propyl}fenethylamin.
- 125. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-benzylamino3-(3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.217
- 126. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-fenethylaminopropan-2-ol.
- 127. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-fluorbenzylamino)propan-2ol.
- 128. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-[3-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(3-fluorbenzylamino)propan-2ol.
- 129. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-[3-(6-fluor· benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-fluorbenzylamino)propan-2ol.
- 130. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-(4-chlor benzylamino)-3-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan2-ol.
- 131. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-[3-(6-fluor· benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-methylbenzylamino)propan-2ol.
- 132. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-(benzylmethylamino)-3-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan2-ol.
- 133. Sloučenina podle nároku 113, kterou je {3-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propyl}-(2-fluorbenzyl)amin.
- 134. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(2-fluorbenzylamino)propan-2ol.k · · · · ·218
- 135. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-(2, 6difluorbenzylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 136. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(3-methoxybenzylamino)propan2-ol.
- 137. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (2-chlorbenzyl){3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propyl}amin.
- 138. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (3,4-difluorbenzyl)-{3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propyl}amin.
- 139. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (3,4-dichlorbenzyl)-{3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propyl}amin.
- 140. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-[4-(β-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(methylfenethylamino)propan-2ol.
- 141. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(methylfenethylamino)propan-2ol.
- 142. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-benzylamino3-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 143. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-[3-(6-fluorbenzo [d] isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(3-fluorbenzylamino)propan-2ol.• · ·· 99 • · 9 9 9 • · 9 9 9 ·219
- 144. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-[3-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-fluorbenzylamino)propan-2ol.
- 145. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-(4-chlorbenzylamino)-3-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan2- ol.
- 146. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-[3-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-methylbenzylamino)propan-2ol.
- 147. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-[3-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-fenethylaminopropan-2-ol.
- 148. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-benzylamino3- [4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 149. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-(2-chlorbenzylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan2-ol.
- 150. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(2-methoxybenzylamino)propan2-ol.
- 151. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(3-fluorbenzylamino)propan-2ol.
- 152. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-[4-(6-fluorbenzo [d] isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-fluorbenzylamino)propan-2ol.♦ φ φ · φφφφ220
- 153. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-(4-chlor benzylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan2-ol.
- 154. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-methoxybenzylamino)propan2-ol.
- 155. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-methylbenzylamino)propan-2ol.
- 156. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (RJ—1—[4—(6 fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-fenethylaminopropan-2-ol.
- 157. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-(3,4· dichlorbenzylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 158. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-(2,4difluorbenzylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 159. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-(3,4difluorbenzylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 160. Sloučenina podle nároku 113, kterou je (R)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(2-trifluormethylbenzylamino) propan-2-ol .
- 161. Sloučenina podle nároku 113, kterou je 1-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-trifluormethylbenzylamino) propan-2-ol.221 •4 44 ** ·4»·4 4 4 4 · 4 ·4 4 · 4 · 44444 44 • 4 4 4 • · *4 4 ·
- 162. Sloučenina podle nároku 103, kde R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou R3 a R4 navázány, tvoří piperidinylovou skupinu.
- 163. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (R)-1-(4-(6-fluorbenzo [d] isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-lyl] propan-2-ol .
- 164. Sloučenina podle nároku 162, kterou je 6-fluor-3-[4-(3piperidin-l-yl-propoxy)fenyl]benzo[d]isoxazol.
- 165. Sloučenina podle nároku 162, kterou je 6-fluor-3-{4-[3(4-propylpiperidin-l-yl)propoxy]fenyljbenzo[d]isoxazol.
- 166. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (S)-1-(4-benzylpiperidin-l-yl)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 167. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (R)-1-(4-benzylpiperidin-l-yl)-3-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 168. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (R)-1-[3-(6-fluorbenzo [d] isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-fenylpiperidin-l-yl)propan2-ol.
- 169. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (S)-1-[4-(3-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 170. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (S)-4-(4-chlorfenyl)-1-(3-(4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-2hydroxypropyl}piperidin-4-ol.222
- 171. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (S)-1-{3-[4-(6 fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-fenylpiperidin-4-karbonitril.
- 172. Sloučenina podle nároku 162, kterou je 3—{4—[3— (2,6 dimethylpiperidin-l-yl)propoxy]fenyl}-6-fluorbenzo[d]isoxazol.
- 173. Sloučenina podle nároku 162, kterou je 6-fluor-3-(4-{3 [4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-yl]propoxy}fenyl)benzo[d]isoxazol.
- 174. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (R)-1-[3-(6-fluor· benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-methylpiperidin-lyl) propan-2-ol .
- 175. Sloučenina podle nároku 162, kterou je 6-fluor-3-{4-[3(4-methylpiperidin-l-yl)propoxy]fenyl[benzo[d]isoxazol.
- 176. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (R)-1-[4-(6-fluorbenzo [d] isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-piperidin-l-ylpropan-2-ol.
- 177. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (R)-1-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)piperidin-l-yl]propan-2-ol.
- 178. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (R)-1-(4-benzylpiperidin-l-yl)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 179. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (R)-1-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-fenylpiperidin-l-yl)propan2-ol.«4 *4 4 4 ··♦♦4 4 4 4 · · ·4 4 4 *· 4444 4 4 · 4 · ·4 4 4 · · ·44 44 4· ·· ···4 4 4 * 44 44 44444223
- 180. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (R)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[4-(4-fluorfenoxy) piperidin-lyl] propan-2-ol.
- 181. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (R)—1—{3—[4-(6 fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-fenylpiperidin-4-ol.
- 182. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (S)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-piperidin-l-ylpropan-2-ol.
- 183. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (S)-1-[4-(6-fluor benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(4-fenylpiperidin-l-yl)propan2-ol.
- 184. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (S)-1-[4-(6-fluor· benzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[4-(4-fluorfenoxy)piperidin-lyl] propan-2-ol .
- 185. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (S)-l-{3-[4-(6fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-fenylpiperidin-4-ol.
- 186. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-lyl] propan-2-ol .
- 187. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (R)-1-[4-(3-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 188. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (R)-4-(4-chlorfenyl)-l-{3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-2hydroxypropyl}piperidin-4-ol.·· 999 9 9 99 8 99 9 99 9 89 · 9998 ♦ · ··♦· • « • ··♦ • · ·* • t · · · • 9 9 ·9 9 9 · ·9 9 99·· ·· «··224
- 189. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (R)-l-{3-[4-(6fluorbenzo[d)isoxazol-3-yl)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-fenylpiperidin-4-karbonitril.
- 190. Sloučenina podle nároku 162, kterou je (R)-1-[4-(3-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-[3-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 191. Sloučenina podle nároku 162, kterou je 4-(4-chlorfenyl)l-{3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propyl}piperidin4-ol.
- 192. Sloučenina podle nároku 103, kde R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou R3 a R4 navázány, tvoří morfolinylovou skupinu.
- 193. Sloučenina podle nároku 192, kterou je (R)—1—[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-morfolin-4-ylpropan-2-ol.
- 194. Sloučenina podle nároku 192, kterou je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-morfolin-4-ylpropan-2-ol.
- 195. Sloučenina podle nároku 103, kde R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou R3 a R4 navázány, tvoří pyrolidinylovou skupinu.
- 196. Sloučenina podle nároku 195, kterou je (R)—(R)—1—[4—(6— fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]-3-(2-methoxymethylpyrolidin-l-yl)propan-2-ol.
- 197. Sloučenina podle nároku 195, kterou je 6-fluor-3-[4-(3pyrolidin-l-ylpropoxy)fenyl]benzo[d]isoxazol.9 922599 999 9 9 99 9 ·9 9 99 9 9 fcfc fcfc·· • fcfc · ♦ · *· fcfc «fcfc· fcfcfcfc ♦ fc · • fcfcfcfc fc * fcfcfcfc999 99 fcfcfcfc
- 198. Sloučenina podle nároku 103, kde R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou R3 a R4 navázány, tvoří azokanylovou skupinu.
- 199. Sloučenina podle nároku 198, kterou je 3-[4-(3-azokan-lylpropoxy)fenyl]-6-fluorbenzo[d]isoxazol.
- 200. Způsob antagonizace účinků dopaminu na D4 receptoru vyznačující se tím, že obsahuje krok, kdy se pacientovi podává sloučenina podle nároku 1.
- 201. Způsob podle nároku 200 vyznačující se tím, že sloučenina je 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-lylpropoxy) fenyl]benzo[d]isoxazol.
- 202. Způsob podle nároku 200 vyznačující se tím, že sloučenina je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxyl]-3-[thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 203. Přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve směsi s inertním nosičem.
- 204. Přípravek podle nároku 203 vyznačující se t i m, že inertní nosič je farmaceutický nosič.
- 205. Způsob léčení psychóz vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
- 206. Způsob podle nároku 205 vyznačující se tím, že sloučenina je 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-lylpropoxy) fenyl]benzo[d]isoxazol.4 4 4 4 444« 4444 • ·4 4 4 444 4444226
- 207. Způsob podle nároku 205 vyznačuj ící setím, že sloučenina je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxyl]-3-[thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2ol.
- 208. Způsob léčení poruchy aktivity a pozornosti/hyperkinetické poruchy chování vyznačující se tím obsahujie podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
- 209. Způsob podle nároku 208 tím, že sloučenina je ylpropoxy)fenyl]benzo[d]isoxazol.vyznačující se 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-lvyznacuj ící
- 210. Způsob podle nároku 208 t i m, že sloučenina je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3 yl)fenoxyl]-3-[thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 211. Způsob léčení obsedantně-kompulzivní poruchy vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
- 212. Způsob podle nároku 211 tím, že sloučenina je ylpropoxy)fenyl]benzo[d]isoxazol.vyznačující se 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-lvyznacuj ící
- 213. Způsob podle nároku 211 t i m, že sloučenina je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxyl]-3-(thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 214. Způsob léčení abúzu látek vyznačující se t i m, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.A A * AA A A AA A ♦A » *AAAAA AAAAAA AA • A A AA A · • A A AAA « A A A A ·AA AAA* A A AAAA A AA ♦AA AAA227
- 215. Způsob podle nároku 214 tím, že sloučenina je ylpropoxy)fenyl]benzo[d]isoxazol.vyznačující s 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l
- 216. Způsob podle nároku 214 vyznačující s t i m, že sloučenina je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3 yl)fenoxyl]-3-[thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 217. Způsob léčení závislosti na látkách vyznačuj i c á se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
- 218. Způsob podle nároku 217 vyznačující s tím, že sloučenina je 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l ylpropoxy)fenyl]benzo[d]isoxazol.
- 219. Způsob podle nároku 217 vyznačující s t i m, že sloučenina je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3 yl)fenoxyl]-3-[thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 220. Způsob léčení Parkinsonovy nemoci vyznačuj ící se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
- 221. Způsob podle nároku 220 tím, že sloučenina je ylpropoxy)fenyl]benzo[d]isoxazol.vyznačující se 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-lvyznačující se
- 222. Způsob podle nároku 220 tím, že sloučenina je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxyl]-3-[thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-ol.• · to · • · • 4» • to· • · • · ♦ • · · • to ♦ ·· ** tototo· • * to »·· to to to • •to to* to«toto228
- 223. Způsob léčení parkinsonismu vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
- 224. Způsob podle nároku 223 vyznačující se tím, že sloučenina je 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-lylpropoxy)fenyljbenzo[d]isoxazol.
- 225. Způsob podle nároku 223 vyznačující se t i m, že sloučenina je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxyl]-3-[thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 226. Způsob léčení tardivní dyskineze vyznačuj ící se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
- 227. Způsob podle nároku 226 tím, že sloučenina je ylpropoxy)fenyljbenzo[d]isoxazol.vyznačující se 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l
- 228. Způsob podle nároku 226 vyznačující se t i m, že sloučenina je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxyl]-3-[thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 229. Způsob léčení Gilles de la Touretteova syndromu vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
- 230. Způsob podle nároku 229 vyznačující se tím, že sloučenina je 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-lylpropoxy)fenyljbenzo[d]isoxazol.«· ·. ♦* *»»· »» *· ···* ··· «♦·« > · · · » ··· « · » « * ··«♦ ·««» · »·· · · » « · » ·· ···· ·· ·»· »· »·*·229
- 231. Způsob podle nároku 229 vyznačující se t í m, že sloučenina je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxyl]-3-[thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 232. Způsob léčení poruch chování vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
- 233. Způsob podle nároku 232 vyznačující se tím, že sloučenina je 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-lylpropoxy)fenyl]benzo[d]isoxazol.
- 234. Způsob podle nároku 232 vyznačující se t i m, že sloučenina je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxyl]-3-[thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-ol.
- 235. Způsob léčení poruchy opozičního vzdoru vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
- 236. Způsob podle nároku 235 tím, že sloučenina je ylpropoxy)fenyl]benzo[d]isoxazol.vyznačující se 6-fluor-3-[4-(3-piperidin-l237. Způsob podle nároku 235 vyznačující se tím, že sloučenina je (S)-1-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3yl)fenoxyl]-3-[thiofen-3-ylmethyl)amino]propan-2-ol.238. Způsob výroby sloučeniny vzorce I:(I) •e 0·0 0 023000 ·· • ·0 00 0 00 0 0 0 0 00» 000000 000«0 0 0 • « 00 ·0 0 00 0 · • 0 0000« · • 00 0 0 0 00 0000 její farmaceuticky přijatelné soli nebo stereoizomeru, kde Τ, Τ' a T jsou, v uvedeném pořadí, atomy C, O a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu, atomy C, S a C vytvářející benzthienylovou skupinu nebo atomy N, O a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu,X je atom vodíku nebo atom halogenu,A je skupina -CH2C (Ri) (R2) CH2~, kdeRi je skupina OH nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku aR2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R3 je skupina (CH2)nQ, skupina CH2CH(OH)Q, skupina CH(CH3)Q,1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina volitelně substituovaná hydroxyskupinou nebo adamantylovou skupinou, kdeQ je thienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina,1,2-methylendioxyfenylová skupina, cyklohexenylová skupina, lH-pyrazolo[4.3-c]pyridylová skupina aQ je volitelně substituována jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, skupina S(O)2NH2, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina a n je 0, 1 nebo 2,R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku neboR3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou R3 a R4 navázány, tvoří: 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinylovou skupinu, 1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]dekanylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrolidinylovou skupinu, azokanylovou skupinu, azepanylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroiso·· ··9 · · V • · · • · · • · · ·· ♦··· •9 ··** • 9 9 • · ··· • · * • · ·99 9999 9 99 99 99 99999231 chinolinylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-lH-p-karbolinylovou skupinu nebo 8-azabicyklo[3.2.1.]oktanylovou skupinu, každá z nich může být mono- nebo nezávisle disubstituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů alkoxymethylovou skupinou obsahující 1 C(0)fenylovou skupinou, skupinou OH, uhlíku, až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou, skupinou CN, 0-fenylovou skupinou nebo skupinou (CH2)mZ,Z je benzisoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzisothiazolylová skupina, benzthienylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina,1,2-methylendioxyfenylová skupina nebo fenylová skupina a Z, CH(OH)fenylová skupina, fenylová skupina nebo 0-fenylová skupina jsou volitelně substituovány jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, skupina S(O)2NH2 nebo kyanoskupina a m je 0 nebo 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) kondenzace sloučeniny vzorce II (II) kde T, T',T, R2 a X jsou, jak je definováno ve vzorci I, se sloučeninou vzorce IIIR„ (III) ·· ··· · ···· · · · · · · · • · · · · · · · ·· ·232 kde R3 a R4 jsou, jak je definováno ve vzorci I, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde Ri je skupina OH ab) volitelně alkylace skupiny OH za vzniku sloučeniny vzorce I, kde Ri je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.239. Způsob výroby sloučeniny vzorce I:její farmaceuticky přijatelné soli nebo stereoizomerů, kde T, T' a T jsou, v uvedeném pořadí, atomy C, 0 a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu, atomy C, S a C vytvářející benzthienylovou skupinu nebo atomy N, 0 a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu,X je atom vodíku nebo atom halogenu,A je skupina -CH2CH2- nebo skupina -CH2C (Ri) (R2) CH2-, kde Ri je atom vodíkuaR2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R3 je skupina (CH2)nQ, skupina CH2CH(OH)Q, skupina CH(CH3)Q,1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina volitelně substituovaná hydroxyskupinou nebo adamantylovou skupinou, kdeQ je thienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina,1,2-methylendioxyfenylová skupina, cyklohexenylová skupina, IH-pyrazolo[4.3-c]pyridylová skupina a » · · · · ·233Q je volitelně substituována jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, skupina S(O)2NH2, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina a n je 0, 1 nebo 2,R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku neboR3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou R3 a R4 navázány, tvoří: 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinylovou skupinu, 1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]dekanylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrolidinylovou skupinu, azepanylovou skupinu, azokanylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-lH-p-karbolinylovou skupinu nebo 8-azabicyklo[3.2.1.]oktanylovou skupinu, každá z nich může být mono- nebo nezávisle disubstituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů alkoxymethylovou skupinou obsahující 1 C(O)fenylovou skupinou, skupinou OH, uhlíku, až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou, skupinou CN, O-fenylovou skupinou nebo skupinou (CH2)mZ,Z je benzisoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzisothiazolylová skupina, benzthienylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina,1,2-methylendioxyfenylová skupina nebo fenylová skupina a Z, CH(OH)fenylová skupina, fenylová skupina nebo O-fenylová skupina jsou volitelně substituovány jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, skupina S(O)2NH2 nebo kyanoskupina a m je 0 nebo 1, • ·234 vyznačující se tím, kondenzace sloučeniny vzorce II že zahrnuje krok(II) kde T, Τ', T a X jsou, jak je definováno ve vzorci I, r je 0 nebo 1,Xi je atom Br, Cl, I, alkylsulfonát, arylsulfonát nebo nitrobenzoát,Rs je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, se sloučenonou vzorce III (III) kde R3 a R4 jsou, jak je definováno ve vzorci I, za vzniku sloučeniny vzorce I.její farmaceuticky přijatelné soli nebo stereoizomeru, kde T, Τ' a T jsou, v uvedeném pořadí, • 9235 «· ···· ·· ·· » · · · * · <atomy C, 0 a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu, atomy C, S a C vytvářející benzthienylovou skupinu nebo atomy N, 0 a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu,X je atom vodíku nebo atom halogenu,A je skupina -CH2C (Ri) (R2) CH2~, kdeRi je skupina OH nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku aR2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R3 je skupina (CH2)nQz skupina CH2CH(OH)Q, skupina CH(CH3)Q,1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina volitelně substituovaná hydroxyskupinou nebo adamantylovou skupinou, kdeQ je thienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina,1,2-methylendioxyfenylová skupina, cyklohexenylová skupina, lH-pyrazolo[4.3-c]pyridylová skupina aQ je volitelně substituována jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, skupina S(O)2NH2, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina a n je 0, 1 nebo 2,R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku neboR3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou R3 a R4 navázány, tvoří: 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinylovou skupinu, 1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]dekanylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrolidinylovou skupinu, azepanylovou skupinu, azokanylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-lH-p~karbolinylovou skupinu nebo 8-azabicyklo[3.2.1.]oktanylovou skupinu, každá z236 • ·· · nich může být mono- nebo nezávisle disubstituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupioua obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxymethylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, C(0)fenylovou skupinou, skupinou OH, fenylovou skupinou, skupinou CN, 0-fenylovou skupinou nebo skupinou (CH2)mZ,Z je benzisoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzisothiazolylová skupina, benzthienylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina, 1,2-methylendioxyfenylová skupina nebo fenylová skupina aZ, CH(OH)fenylová skupina, fenylová skupina nebo 0-fenylová skupina jsou volitelně substituovány jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, skupina S(O)2NH2 nebo kyanoskupina a m je 0 nebo 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) kondenzace sloučeniny vzorce II (II) kde T, T',T” a X jsou, jak je definováno ve vzorci I, se sloučeninou vzorce III (III) ♦ »
- 237 kde R2, R3 a R4 jsou, jak je definováno ve vzorci I, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde Ri je skupina OH ab) volitelně alkylace skupiny OH za vzniku sloučeniny vzorceI, kde Ri je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.241. Způsob výroby sloučeniny vzorce I:(I) její farmaceuticky přijatelné soli nebo stereoizomeru, kde T, Τ' a T jsou, v uvedeném pořadí, atomy C, 0 a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu, atomy C, S a C vytvářející benzthienylovou skupinu nebo atomy N, 0 a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu,X je atom vodíku nebo atom halogenu,A je skupina -CH2CH2- nebo skupina -CH2C(Ri) (R2)CH2-, kde Ri je atom vodíkuaR2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R3 je skupina (CH2)nQ, skupina CH2CH(OH)Q, skupina CH(CH3)Q,1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina volitelně substituovaná hydroxyskupinou nebo adamantylovou skupinou, kdeQ je thienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina,1,2-methylendioxyfenylová skupina, cyklohexenylová skupina, lH-pyrazolo[4.3-c]pyridylová skupina a ► · 4 4 4 4
- 238 ·· 4 4 4 4Q je volitelně substituována jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, skupina S(O)2NH2, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina a n je 0, 1 nebo 2,R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku neboR3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou R3 a R4 navázány, tvoří: 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinylovou skupinu, 1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]dekanylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrolidinylovou skupinu, azepanylovou skupinu, azokanylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-lH-p-karbolinylovou skupinu nebo 8-azabicyklo[3.2.1.]oktanylovou skupinu, každá z nich může být mono- nebo nezávisle disubstituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxymethylovou skupinou obsahující 1C(0)fenylovou skupinou, skupina OH, skupinou CN, O-fenylovou skupinou nebo skupinou (CH2)mZ,Z je benzisoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzisothiazolylová skupina, benzthienylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina, 1,2-methylendioxyfenylová skupina nebo fenylová skupina aZ, CH(OH)fenylová skupina, fenylová skupina nebo O-fenylová skupina jsou volitelně substituovány jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, skupina S(O)2NH2 nebo kyanoskupina a m je 0 nebo 1, až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou, • · · · • · • Λ · · 1 »« ··«· ·· «··
- 239 vyznačující se tím, že zahrnuje kondenzace sloučeniny vzorce II krok di;kde Τ, Τ', T” a X jsou, jak je definováno ve vzorci I, se sloučeninou vzorce III (III) kde R3 a R4 jsou, jak je definováno ve vzorci I,X je atom Br, Cl, I, arylsulfonát, alkylsulf onát nitrobenzoát,Rs je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíku a r je 0 nebo 1, za vzniku sloučeniny vzorce I.nebo atomů242. Způsob výroby sloučeniny vzorce I:její farmaceuticky přijatelné soli nebo stereoizomeru, kde Τ, Τ' a T jsou, v uvedeném pořadí, (I) ·· ·· *· • 4 ··· · ♦ · · • · · · ·
- 240 atomy C, O a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu, atomy C, S a C vytvářející benzthienylovou skupinu nebo atomy N, 0 a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu,X je atom vodíku nebo atom halogenu,A je skupina -CH2CH2- nebo skupina -CH2C (Ri) (R2) CH2-, kde Ri je atom vodíkuaR2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R3 je skupina (CH2)nQz skupina CH2CH(OH)Q, skupina CH(CH3)Q,1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina volitelně substituovaná hydroxyskupinou nebo adamantylovou skupinou, kdeQ je thienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina, 1,2-methylendioxyfenylová skupina, cyklohexenylová skupina, lH-pyrazolo[4.3-c]pyridylová skupina aQ je volitelně substituována jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, skupina S(O)2NH2, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina a n je 0, 1 nebo 2,R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku neboR3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou R3 a R4 navázány, tvoří: 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinylovou skupinu, 1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]dekanylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrolidinylovou skupinu, azepanylovou skupinu, azokanylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-lH-p-karbolinylovou skupinu nebo 8-azabicyklo[3.2.1.]oktanylovou skupinu, každá z nich může být mono- nebo nezávisle disubstituovaná atomem
- 241 • ·· · • · · halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxymethylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, C(0)fenylovou skupinou, skupinou OH, fenylovou skupinou, skupinou CN, 0-fenylovou skupinoua nebo skupinou (CH2)mZ,Z je benzisoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzisothiazolylová skupina, benzthienylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina, 1,2-methylendioxyfenylová skupina nebo fenylová skupina aZ, CH(OH)fenylová skupina, fenylová skupina nebo O-fenylová skupina jsou volitelně substituovány jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, skupina S(O)2NH2 nebo kyanoskupina a m je 0 nebo 1, vyznačující se tím, že zahrnuje krok kondenzace sloučeniny vzorce II (II) kde T, Τ', T a X jsou, jak je definováno ve vzorci I, se sloučeninou vzorce IIIH r5 1¾ (III) kde P je arylsulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina nebo nitrobenzoylová skupina,
- 242R5 j© atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a je 0 nebo 1 aR3 a R4 jsou, jak je definováno ve vzorci I, za vzniku sloučeniny vzorce I.
- 243. Způsob výroby sloučeniny vzorce I:její farmaceuticky přijatelné soli nebo stereoizomeru, kde Τ, Τ' a T jsou, v uvedeném pořadí, atomy C, O a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu nebo atomy N, 0 a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu,X je atom vodíku nebo atom halogenu,A je skupina -CH2CH2- nebo skupina -CH2C(Ri) (R2)CH2~, kde Ri je atom vodíku aR2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R3 je skupina (CH2)nQ, skupina CH2CH(OH)Q, skupina CH(CH3)Q,1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina volitelně substituovaná hydroxyskupinou nebo adamantylovou skupinou, kdeQ je thienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina, 1,2-methylendioxyfenylová skupina, cyklohexenylová skupina, IH-pyrazolo[4.3c]pyridylová skupina aQ je volitelně substituována jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, » * ♦ ♦ · · ♦ ♦ • ··· ·· ·*«·243 alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, skupina S(O)2NH2, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina a n je 0, 1 nebo 2,R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku neboR3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou R3 a R4 navázány, tvoří: 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinylovou skupinu, skupinu, uhlíku, až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou, skupinu, 1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]dekanylovou piperazinylovou skupinu, morfolinylovou piperidinylovou skupinu, pyrolidinylovou skupinu, azepanylovou skupinu, azokanylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-lH-p-karbolinylovou skupinu nebo 8-azabicyklo[3.2.1.]oktanylovou skupinu, každá z nich může být mono- nebo nezávisle disubstituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů alkoxymethylovou skupinou obsahující 1 C(O)fenylovou skupinou, skupinou OH, skupinou CN, O-fenylovou skupinou nebo skupinou (CH2)mZ,Z je benzisoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzisothiazolylová skupina, benzthienylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina, 1,2-methylendioxyfenylová skupina nebo fenylová skupina aZ, CH(OH)fenylová skupina, fenylová skupina nebo O-fenylová skupina jsou volitelně substituovány jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, skupina S(O)2NH2 nebo kyanoskupina a m je 0 nebo 1, vyznačující se tím, že zahrnuje krok cyklizace sloučeniny vzorce II kdeXi je atom vodíku nebo atom halogenu,X2 je atom halogenu,T je atom N nebo C,R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a je 0 nebo 1 aR3 a R4 jsou, jak je definováno ve vzorci I, za vzniku sloučeniny vzorce I.
- 244. Způsob výroby sloučeniny vzorce I:její farmaceuticky přijatelné soli nebo stereoizomeru, kde Τ, Τ' a T jsou, v uvedeném pořadí, atomy C, O a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu, atomy C, S a C vytvářející benzthienylovou skupinu nebo atomy N, 0 a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu,X je atom vodíku nebo atom halogenu,A je skupina -CH2CH2“ nebo skupina -CH2C(Ri) (R2)CH2-, kdeRi je atom vodíku aR2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, • · *► to · to · · «· toto ··»« * ♦ to ··*1» to · · « · • 1 » tototo
- 245R3 je skupina (CH2)nQ, skupina CH2CH(OH)Q, skupina CH(CH3)Q,1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina volitelně substituovaná hydroxyskupinou nebo adamantylovou skupinou, kdeQ je thienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina, 1,2-methylendioxyfenylová skupina, cyklohexenylová skupina, lH-pyrazolo[4.3-c]pyridylová skupina aQ je volitelně substituována jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, skupina S(O)2NH2, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina a n je 0, 1 nebo 2,R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku neboR3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou R3 a R4 navázány, tvoří: 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinylovou skupinu, skupinu, skupinu, 1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]dekanylovou piperazinylovou skupinu, morfolinylovou piperidinylovou skupinu, pyrolidinylovou skupinu, azepanylovou skupinu, azokanylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-lH-p-karbolinylovou skupinu nebo 8-azabicyklo[3.2.1.]oktanylovou skupinu, každá z nich může být mono- nebo nezávisle disubstituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů alkoxymethylovou skupinou obsahující 1 C(O)fenylovou skupinou, skupinou OH, skupinou CN, O-fenylovou skupinou nebo skupinou (CH2)mZ,Z je benzisoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzisothiazolylová skupina, benzthienylová skupina, uhlíku, až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinou,44 ·'4 4 4
- 2464· • » 4 • 9 • 44 «44 9444 449 4 4 44 44 4994 pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina,1,2-methylendioxyfenylová skupina nebo fenylová skupina a Z, CH(OH)fenylová skupina, fenylová skupina nebo O-fenylová skupina jsou volitelně substituovány jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, skupina S(O)2NH2 nebo kyanoskupina a m je 0 nebo 1, vyznačující se tím, že zahrnuje krok kondenzace sloučeniny vzorce II (II) kdeT, Τ', T a X jsou, jak je definováno ve vzorci I, se sloučeninou vzorce IIIH % (¾ (III) kdeR5 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a je 0 nebo 1 aR3 a R4 jsou, jak je definováno ve vzorci I, v přítomnosti trifenylfosfenu a diethylazodikarboxylátu, za vzniku sloučeniny vzorce I.245. Sloučenina vzorce
- 247 «4 · 4 4 44·4«· *-· 4444 kdeXi je atom vodíku nebo atom halogenu,X2 je atom halogenu,T je atom dusíku nebo uhlíku,R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a je 0 nebo 1 aR3 je skupina (CH2)nQ, skupina CH2CH(OH)Q, skupina CH(CH3)Q,1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina volitelně substituovaná hydroxyskupinou nebo adamantylovou skupinou, kdeQ je thienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina,1,2-methylendioxyfenylová skupina, cyklohexenylová skupina, lH-pyrazolo[4.3-c]pyridylová skupina aQ je volitelně substituována jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, skupina S(O)2NH2, trifluormethylová skupina nebo kyanoskupina a n je 0, 1 nebo 2,R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku neboR3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou R3 a R4 navázány, tvoří: 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2,c]pyridinylovou skupinu, 1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]dekanylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrolidinylovou skupinu, azepanylovou • to toto « ·· to ·
- 248 to • · • to ···· toto · «· *·* ·· ··· · « · to · ·· skupinu, azokanylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-lH-p-karbolinylovou skupinu nebo 8-azabicyklo[3.2.1.]oktanylovou skupinu, každá z nich může být mono- nebo nezávisle disubstituované atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxymethylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, C(0)fenylovou skupinou, skupinou OH, fenylovou skupinou, skupinou CN, 0-fenylovou skupinou nebo skupinou (CH2)mZ,Z je benzisoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzisothiazolylová skupina, benzthienylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina,1,2-methylendioxyfenylová skupina nebo fenylová skupina a Z, CH(OH)fenylová skupina, fenylová skupina nebo 0-fenylová skupina jsou volitelně substituovány jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, skupina S(O)2NH2 nebo kyanoskupina a m je 0 nebo 1.246. Sloučenina vzorce kdeT, Τ' a T jsou, v uvedeném pořadí, atomy C, 0 a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu, atomy C, S a C vytvářející benzthienylovou skupinu nebo atomy N, 0 a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu,X je atom vodíku nebo atom halogenu a44 Μ4 »4 ·4 · ·
- 2494» »44» • · · • · 44«4 4 4 4 • 4 4444 44 444R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.247. Sloučenina vzorce kdeT, T' a T jsou, v uvedeném pořadí, atomy C, O a N vytvářející benzisoxazolylovou skupinu, atomy C, S a C vytvářející benzthienylovou skupinu nebo atomy N, 0 a N vytvářející pyridoisoxazolylovou skupinu,X je atom vodíku nebo atom halogenu,Rs je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, r je 0 nebo 1 aXi je atom Br, Cl, I, nebo arylsulfonát, alkylsulfonát nebo nitrobenzoát.248. Sloučenina, kterou je (R)-l-diethylamino-3-[4-(6-fluorbenzo [d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.249. Sloučenina, kterou je (R)-1-(l-benzylpiperidin-4-ylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.
- 250. Sloučenina, kterou je (S)-1-(l-benzylpiperidin-4-ylamino)-3-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)fenoxy]propan-2-ol.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39593799A | 1999-09-14 | 1999-09-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2002898A3 true CZ2002898A3 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=23565162
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2002898A CZ2002898A3 (cs) | 1999-09-14 | 2000-09-13 | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- a benzthienylfenoxyderiváty a jejich pouľití jako antagonistů D4 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1216244B1 (cs) |
JP (1) | JP4806149B2 (cs) |
KR (1) | KR20020027648A (cs) |
AT (1) | ATE247110T1 (cs) |
AU (1) | AU7479400A (cs) |
BR (1) | BR0014000A (cs) |
CA (1) | CA2383332C (cs) |
CZ (1) | CZ2002898A3 (cs) |
DE (1) | DE60004543T2 (cs) |
DK (1) | DK1216244T3 (cs) |
EA (1) | EA200200356A1 (cs) |
EE (1) | EE200200134A (cs) |
ES (1) | ES2200934T3 (cs) |
HR (1) | HRP20020219A2 (cs) |
HU (1) | HUP0202706A3 (cs) |
IL (1) | IL148622A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02002694A (cs) |
NO (1) | NO20021256L (cs) |
NZ (1) | NZ517516A (cs) |
PL (1) | PL354514A1 (cs) |
PT (1) | PT1216244E (cs) |
SK (1) | SK3492002A3 (cs) |
WO (1) | WO2001019821A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200201757B (cs) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1717235A3 (en) * | 2005-04-29 | 2007-02-28 | Bioprojet | Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands |
GB201004311D0 (en) * | 2010-03-15 | 2010-04-28 | Proximagen Ltd | New enzyme inhibitor compounds |
CN103889983B (zh) | 2011-09-14 | 2015-12-09 | 普罗克西梅根有限公司 | 酶抑制剂化合物 |
EP2935240A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-10-28 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
WO2014100730A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof |
EA027908B1 (ru) | 2012-12-21 | 2017-09-29 | Эпизим, Инк. | Ингибиторы prmt5 и их применения |
EP2935241A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-10-28 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
CA2894157A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
US20170198006A1 (en) * | 2014-06-25 | 2017-07-13 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
CA2953572A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
WO2017205766A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5114936A (en) * | 1990-08-23 | 1992-05-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use |
US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
US5177088A (en) * | 1991-04-17 | 1993-01-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles |
US5225412A (en) * | 1991-04-29 | 1993-07-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
US5576319A (en) * | 1993-03-01 | 1996-11-19 | Merck, Sharp & Dohme Ltd. | Pyrrolo-pyridine derivatives |
ES2161377T3 (es) * | 1995-12-21 | 2001-12-01 | Pfizer | Derivados de octahidro-pirrolo(1,2-a)-pirazina 2,7-sustituidos. |
JP4008033B2 (ja) * | 1996-04-19 | 2007-11-14 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | 置換ベンジルアミン及びうつ病の治療のためのその使用 |
FR2749304B1 (fr) * | 1996-06-04 | 1998-06-26 | Adir | Nouveaux derives du 3-(piperid-4-yl)1,2-benzisoxazole et du 3-(piperazin-4-yl)1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
JPH1095770A (ja) * | 1996-09-20 | 1998-04-14 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 4−ベンジリデンピペリジン誘導体 |
CA2320120C (en) * | 1998-02-09 | 2009-08-11 | Duphar International Research Bv | Benzisoxazole derivatives having d4-antagonistic activity |
-
2000
- 2000-09-13 JP JP2001523398A patent/JP4806149B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-13 DE DE60004543T patent/DE60004543T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-13 CA CA002383332A patent/CA2383332C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-13 WO PCT/US2000/024961 patent/WO2001019821A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-13 IL IL14862200A patent/IL148622A0/xx unknown
- 2000-09-13 HU HU0202706A patent/HUP0202706A3/hu unknown
- 2000-09-13 EP EP00963370A patent/EP1216244B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-13 ES ES00963370T patent/ES2200934T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-13 SK SK349-2002A patent/SK3492002A3/sk unknown
- 2000-09-13 MX MXPA02002694A patent/MXPA02002694A/es active IP Right Grant
- 2000-09-13 CZ CZ2002898A patent/CZ2002898A3/cs unknown
- 2000-09-13 NZ NZ517516A patent/NZ517516A/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-13 AT AT00963370T patent/ATE247110T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-13 DK DK00963370T patent/DK1216244T3/da active
- 2000-09-13 AU AU74794/00A patent/AU7479400A/en not_active Abandoned
- 2000-09-13 KR KR1020027003367A patent/KR20020027648A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-09-13 EA EA200200356A patent/EA200200356A1/ru unknown
- 2000-09-13 PT PT00963370T patent/PT1216244E/pt unknown
- 2000-09-13 EE EEP200200134A patent/EE200200134A/xx unknown
- 2000-09-13 PL PL00354514A patent/PL354514A1/xx unknown
- 2000-09-13 BR BR0014000-7A patent/BR0014000A/pt not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-01 ZA ZA200201757A patent/ZA200201757B/xx unknown
- 2002-03-12 HR HR20020219A patent/HRP20020219A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-13 NO NO20021256A patent/NO20021256L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200201757B (en) | 2003-08-27 |
NO20021256L (no) | 2002-05-14 |
PL354514A1 (en) | 2004-01-26 |
EA200200356A1 (ru) | 2002-10-31 |
DK1216244T3 (da) | 2003-11-17 |
NO20021256D0 (no) | 2002-03-13 |
AU7479400A (en) | 2001-04-17 |
KR20020027648A (ko) | 2002-04-13 |
JP2003509421A (ja) | 2003-03-11 |
PT1216244E (pt) | 2003-12-31 |
IL148622A0 (en) | 2002-09-12 |
EE200200134A (et) | 2003-04-15 |
BR0014000A (pt) | 2002-05-14 |
NZ517516A (en) | 2003-11-28 |
DE60004543T2 (de) | 2004-06-17 |
HRP20020219A2 (en) | 2004-04-30 |
EP1216244A1 (en) | 2002-06-26 |
SK3492002A3 (en) | 2002-12-03 |
HUP0202706A3 (en) | 2004-12-28 |
HUP0202706A2 (hu) | 2002-12-28 |
ATE247110T1 (de) | 2003-08-15 |
WO2001019821A1 (en) | 2001-03-22 |
MXPA02002694A (es) | 2002-07-30 |
EP1216244B1 (en) | 2003-08-13 |
CA2383332A1 (en) | 2001-03-22 |
DE60004543D1 (de) | 2003-09-18 |
JP4806149B2 (ja) | 2011-11-02 |
ES2200934T3 (es) | 2004-03-16 |
CA2383332C (en) | 2006-01-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6583135B2 (en) | Substituted azepino[4,5b]indole derivatives | |
JP4847662B2 (ja) | D4拮抗剤として有用なチエノイソキサゾリル−およびチエニルピラゾリル−フェノキシ置換プロピル誘導体 | |
US7511046B2 (en) | Thienoisoxazolyl- and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists | |
CZ2002898A3 (cs) | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- a benzthienylfenoxyderiváty a jejich pouľití jako antagonistů D4 | |
EA010298B1 (ru) | Новые производные бензофурана, используемые для профилактики или лечения нарушений, связанных с 5-ht-рецептором | |
US7253165B2 (en) | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists | |
Michaelides et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of 1-(aminomethyl)-3, 4-dihydro-5-hydroxy-1H-2-benzopyrans as dopamine D1 selective ligands | |
CZ2002896A3 (cs) | Thienoisoxazolyl-fenoxyethyl- a propylderiváty a jejich pouľití jako antagonistů D4 | |
KR20020015079A (ko) | 중추신경계 질병 치료용 옥사지노카르바졸 | |
US7091199B1 (en) | Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists | |
JPH07206854A (ja) | 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途 |