CZ20013307A3 - Farmaceutické kompozice obsahující komplexy kovů - Google Patents
Farmaceutické kompozice obsahující komplexy kovů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013307A3 CZ20013307A3 CZ20013307A CZ20013307A CZ20013307A3 CZ 20013307 A3 CZ20013307 A3 CZ 20013307A3 CZ 20013307 A CZ20013307 A CZ 20013307A CZ 20013307 A CZ20013307 A CZ 20013307A CZ 20013307 A3 CZ20013307 A3 CZ 20013307A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bis
- amd
- ruthenium
- methyl
- complex
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 44
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title description 31
- 239000002184 metal Substances 0.000 title description 30
- -1 pseudohalide ion Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 105
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 309
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 192
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 172
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 claims description 123
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 95
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 68
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 37
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- ARSLWGHFZUGJTK-UHFFFAOYSA-K ruthenium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ru+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ARSLWGHFZUGJTK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 29
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-triazonane Chemical compound C1CNCCNCCN1 ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 16
- MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N tropolone Chemical compound OC1=CC=CC=CC1=O MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 15
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 14
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 claims description 11
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 claims description 11
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GGCBTMOZROZLTL-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound CC#N.CC#N.OS(=O)(=O)C(F)(F)F GGCBTMOZROZLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JIXOCHSERUXVMW-UHFFFAOYSA-M chlororuthenium Chemical compound [Ru]Cl JIXOCHSERUXVMW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 claims description 9
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 7
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 6
- 241000191368 Chlorobi Species 0.000 claims description 6
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 6
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LIRCFGBNQPWVRY-UHFFFAOYSA-K aluminum;2-methyl-4-oxopyran-3-olate Chemical compound [Al+3].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-] LIRCFGBNQPWVRY-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- DRGAZIDRYFYHIJ-UHFFFAOYSA-N 2,2':6',2''-terpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 DRGAZIDRYFYHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminediacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCNCC(O)=O IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JRNGUTKWMSBIBF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,3-diol Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(O)=CC2=C1 JRNGUTKWMSBIBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCIIFBHDBOCSAF-UHFFFAOYSA-N octaethylporphyrin Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CC)C(C=C3C(=C(CC)C(=C4)N3)CC)=N2)CC)=C(CC)C(CC)=C1C=C1C(CC)=C(CC)C4=N1 HCIIFBHDBOCSAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical group O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical class [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N squaric acid Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C1=O PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021476 group 6 element Inorganic materials 0.000 claims 3
- NZZIMKJIVMHWJC-UHFFFAOYSA-N dibenzoylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 NZZIMKJIVMHWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910021480 group 4 element Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910021478 group 5 element Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- KDOMUUXRHRQJCL-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.[Ru] Chemical compound Cl.Cl.[Ru] KDOMUUXRHRQJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150108015 STR6 gene Proteins 0.000 claims 1
- LAQICZGXIMVRRI-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound CC#N.OS(=O)(=O)C(F)(F)F LAQICZGXIMVRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-L pentetate(2-) Chemical compound OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 145
- 238000000034 method Methods 0.000 description 98
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 75
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 71
- 239000000047 product Substances 0.000 description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 48
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 47
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 41
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 41
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 30
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 25
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 19
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 13
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 11
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 10
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 8
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 8
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical class [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 4
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 3
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 229910017673 NH4PF6 Inorganic materials 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 3
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 3
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- HEZNGQNQHGVQLO-FSPLSTOPSA-N (2s,3s)-2-[(2-chloroacetyl)amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CCl HEZNGQNQHGVQLO-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 2
- IYWJIYWFPADQAN-LNTINUHCSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;ruthenium Chemical compound [Ru].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O IYWJIYWFPADQAN-LNTINUHCSA-N 0.000 description 2
- PNCNGWJVWDKKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-pyrimidin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CN=CC=C1 PNCNGWJVWDKKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNWWQYYLZVZXKS-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCCC1 LNWWQYYLZVZXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKMZMDIQFXONK-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfonylmethyl)pyridine Chemical compound CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=N1 MEKMZMDIQFXONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMQQXDPCRUGSQB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[bis(carboxymethyl)amino]propyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DMQQXDPCRUGSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAOSLLBWWRKJIR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound ClCC(=O)N1CCCC1 AAOSLLBWWRKJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006595 Griess deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N bis(3-aminopropyl)amine Chemical compound NCCCNCCCN OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUDSFQBUEBFSPS-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminetriacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCN(CC(O)=O)CC(O)=O OUDSFQBUEBFSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- ZRKSVHFXTRFQFL-UHFFFAOYSA-N isocyanomethane Chemical compound C[N+]#[C-] ZRKSVHFXTRFQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- NRMQMTQTYONMFY-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbodithioic acid Chemical compound SC(=S)N1CCOCC1 NRMQMTQTYONMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZACLAFCJNHWLDL-UHFFFAOYSA-N n-methylideneformamide Chemical compound C=NC=O ZACLAFCJNHWLDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000002907 osmium Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUZTVXAUVUVCLI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-hydroxyethyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN(CCO)CC(=O)OC(C)(C)C IUZTVXAUVUVCLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXHGVXISGIDDQM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-(2-methylsulfonylethyl)amino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN(CCS(C)(=O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C XXHGVXISGIDDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIRYILQTTVVEIE-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) pyridine-2-carboxylate Chemical compound O=C1C(O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=CC=N1 ZIRYILQTTVVEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N (4z)-4-[[2-methoxy-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]hydrazinylidene]-n-(3-nitrophenyl)-3-oxonaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1N\N=C(C1=CC=CC=C1C=1)/C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRWYZKPVNRMAE-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylpropane-1,3-dione ruthenium Chemical compound [Ru].O=C(CC(=O)c1ccccc1)c1ccccc1.O=C(CC(=O)c1ccccc1)c1ccccc1.O=C(CC(=O)c1ccccc1)c1ccccc1 ZMRWYZKPVNRMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDGDTPNAKWAIR-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-trimethyl-1,4,7-triazonane Chemical compound CN1CCN(C)CCN(C)CC1 WLDGDTPNAKWAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBNWSEVVMYMVLC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylaziridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC1 VBNWSEVVMYMVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJVYYDCBKKKIPD-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n,2-n,2-n-tetramethylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1N(C)C CJVYYDCBKKKIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUTSYCOAZVHGGT-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=CC(CBr)=N1 QUTSYCOAZVHGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQHZICTUVOCNOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfonylmethyl)-6-(phenylmethoxymethyl)pyridine Chemical compound CS(=O)(=O)CC1=CC=CC(COCC=2C=CC=CC=2)=N1 WQHZICTUVOCNOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(O)=O XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLFXJCXPSODAIS-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(2-hydroxyphenyl)methylamino]ethylamino]methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CNCCNCC1=CC=CC=C1O MLFXJCXPSODAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYMDDFRYORANCC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[bis(carboxymethyl)amino]-2-hydroxypropyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WYMDDFRYORANCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUQMLGRFOBOBBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JUQMLGRFOBOBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CC(O)=O XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBUXFLKCJRZHK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;sulfuric acid Chemical compound OCC(O)=O.OS(O)(=O)=O AOBUXFLKCJRZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTPAHNNMUYOHOB-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 FTPAHNNMUYOHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKCUAPYWQDIKR-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-1-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C=NC=C1 CYKCUAPYWQDIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- USGRADVWEOYHGX-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound OCC1=CC=CC(C=O)=N1 USGRADVWEOYHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100201948 Arabidopsis thaliana RUS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- YRZLBUKBZIFYRJ-UHFFFAOYSA-K C(C1=CC=CC=C1)(=O)[O-].[Ru+3].C(C1=CC=CC=C1)(=O)[O-].C(C1=CC=CC=C1)(=O)[O-] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)[O-].[Ru+3].C(C1=CC=CC=C1)(=O)[O-].C(C1=CC=CC=C1)(=O)[O-] YRZLBUKBZIFYRJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBIXOODYWPFNDT-CIUDSAMLSA-N Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BBIXOODYWPFNDT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 241001366278 Leptotes marina Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- VNYJDSJLCWDYJK-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-[(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNCC(=O)OC VNYJDSJLCWDYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001139947 Mida Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MZNYWPRCVDMOJG-UHFFFAOYSA-N N-(1-naphthyl)ethylenediamine dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=C2C([NH2+]CC[NH3+])=CC=CC2=C1 MZNYWPRCVDMOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N N-methyl-L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 108090000913 Nitrate Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 229940088382 Nitric oxide scavenger Drugs 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000083869 Polyommatus dorylas Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589781 Pseudomonas oleovorans Species 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 241000947853 Vibrionales Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CO)=N1 WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEEJSLQTTDCSSA-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(COCC=2C=CC=CC=2)=N1 KEEJSLQTTDCSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPBNQOYGBDOKES-UHFFFAOYSA-N [Ru].CC(=O)C(Cl)C(C)=O.CC(=O)C(Cl)C(C)=O.CC(=O)C(Cl)C(C)=O Chemical compound [Ru].CC(=O)C(Cl)C(C)=O.CC(=O)C(Cl)C(C)=O.CC(=O)C(Cl)C(C)=O ZPBNQOYGBDOKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPNLKRBEDYJSIV-UHFFFAOYSA-N [Ru].CC(C(C)=O)C(C)=O.CC(C(C)=O)C(C)=O.CC(C(C)=O)C(C)=O Chemical compound [Ru].CC(C(C)=O)C(C)=O.CC(C(C)=O)C(C)=O.CC(C(C)=O)C(C)=O OPNLKRBEDYJSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHXOFOMHIBIAP-UHFFFAOYSA-N [Ru].CC(C)(C)C(=O)CC(=O)C(F)(F)F.CC(C)(C)C(=O)CC(=O)C(F)(F)F.CC(C)(C)C(=O)CC(=O)C(F)(F)F Chemical compound [Ru].CC(C)(C)C(=O)CC(=O)C(F)(F)F.CC(C)(C)C(=O)CC(=O)C(F)(F)F.CC(C)(C)C(=O)CC(=O)C(F)(F)F NLHXOFOMHIBIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSVWKCYMRNFRKG-UHFFFAOYSA-N [Ru].ClN1CCN(CCN(CC1)Cl)Cl Chemical compound [Ru].ClN1CCN(CCN(CC1)Cl)Cl KSVWKCYMRNFRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIMSKIDWWYXJV-UHFFFAOYSA-L [dibutyl(trifluoromethylsulfonyloxy)stannyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)OS(=O)(=O)C(F)(F)F DBIMSKIDWWYXJV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N ac1mqpva Chemical compound CC12C(=O)OC(=O)C1(C)C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJYKTMBMMYRHR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,4,7-triazonane Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C1CNCCNCCN1 CYJYKTMBMMYRHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICTUFOCDVLFPRH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound CC#N.CC#N.CC#N.CC#N.OS(=O)(=O)C(F)(F)F ICTUFOCDVLFPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N aminoethylethanolamine Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SUWCFTLKWQKEFZ-UHFFFAOYSA-M azane;ruthenium(3+);chloride Chemical compound N.N.N.N.N.[Cl-].[Ru+3] SUWCFTLKWQKEFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- YOCIQNIEQYCORH-UHFFFAOYSA-M chembl2028361 Chemical compound [Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=CC=C1 YOCIQNIEQYCORH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium Chemical compound Cl[Ru]Cl DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SNQQJEJPJMXYTR-UHFFFAOYSA-N dimethyl pyridine-2,6-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC)=N1 SNQQJEJPJMXYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L glutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCC([O-])=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOWALFHGHLVEJG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(hydroxymethyl)-1h-pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(CO)NC=CC=C1 VOWALFHGHLVEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N methylenecarboxanilide Natural products CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- DTSDBGVDESRKKD-UHFFFAOYSA-N n'-(2-aminoethyl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNCCN DTSDBGVDESRKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-K pentetate(3-) Chemical compound OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M peroxynitrite Chemical compound [O-]ON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- CFQCIHVMOFOCGH-UHFFFAOYSA-N platinum ruthenium Chemical class [Ru].[Pt] CFQCIHVMOFOCGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- CMAANEXDXPXDQF-WCCKRBBISA-N potassium;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound [K].OC(=O)[C@@H]1CCCN1 CMAANEXDXPXDQF-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWJHVGUAKWTKW-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-thiol Chemical compound SC1=CC=CN=C1 FFWJHVGUAKWTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECPYKYNIWHZFT-UHFFFAOYSA-K ruthenium(3+) triperchlorate Chemical compound [Ru+3].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O LECPYKYNIWHZFT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITAWMPSVROAMOE-UHFFFAOYSA-N sodium;imidazol-3-ide Chemical compound [Na+].C1=C[N-]C=N1 ITAWMPSVROAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 210000002325 somatostatin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- SMXMBXPLRFTROI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CNCC(=O)OC(C)(C)C SMXMBXPLRFTROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 239000010981 turquoise Substances 0.000 description 1
- YXZRCLVVNRLPTP-UHFFFAOYSA-J turquoise blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Cu+2].NC1=NC(Cl)=NC(NC=2C=C(NS(=O)(=O)C3=CC=4C(=C5NC=4NC=4[N-]C(=C6C=CC(=CC6=4)S([O-])(=O)=O)NC=4NC(=C6C=C(C=CC6=4)S([O-])(=O)=O)NC=4[N-]C(=C6C=CC(=CC6=4)S([O-])(=O)=O)N5)C=C3)C(=CC=2)S([O-])(=O)=O)=N1 YXZRCLVVNRLPTP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0046—Ruthenium compounds
- C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
FARMACEUTICKÉ KOMPOZICE OBSAHUJÍCÍ KOMPLEXY KOVŮ
OBLAST TECHNIKY
Tento vynález se vztahuje k novým farmaceutickým kompozicím a k farmaceutickým kompozicím, které vykazují aktivitu vůči chorobám způsobeným nebo ve vztahu knadprodukci lokalizovaných koncentrací reaktivních forem kyslíku, včetně oxidu dusnatého, v organismu.
( DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY ς Oxid dusnatý (NO) má různou a zásadní roli v těle člověka nebo jiných savců. Oxid dusnatý se zásadním způsobem podílí při kontrole krevního tlaku: účinkuje jako neurotransmitér; účastní se inhibice agregace krevních destiček (důležité při trombóze nebo blokaci krevního řečiště) a při udržování buněčné homeostázy (důležité při léčbě tumorů). Nadprodukce NO se však účastní při mnoha chorobných stavech, včetně cévně tlakových chorob jako je septický šok, postischemické poškození mozku, renální hypotenze indukovaná migrénou a dialýzou: imunopatologické choroby jako poškození jateupři zánětua sepsi při odmítnutí—transplantované tkáně, chorobách nesnášenlivosti—hostitele vůči transplantátu, .diabetů a-hojení .poranění: neurodegenerativní choroby-jako je mozková ischemie, trauma, chronická epilepsie; Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a ~ AIDS komplexní demence; a vedlejší účinky léčby jako restenoza následující angioplastickou léčbu a sekundární hypotenze po léčbě cytokinem.
Farmakologická regulace oxidu dusnatého nebo jiných reaktivních forem kyslíku při kterémkoliv z těchto chorobných stavů by se ukázala neobyčejně užitečnou.
Jednou ze shora zmíněných chorob souvisících s nadprodukcí NO je septický šok. Je urychlován lokální septikémií nebo endotoxémií (vysoké lokální hladiny bakteriálních endotoxinů). Výsledkem je aktivace makrofágů, lymfocytů, endoteliálních buněk a jiných ó buněčných typů, schopných produkovat NO, dále ovlivněných produkci cytokinů produkovaného těmito buňkami. Aktivované makrofágy produkují nadbytek NO, jenž způsobí rozšíření cév v krevním řečišti, jehož výsledkem je lokální poškození cév a cévní kolaps. Toto poškození cévní integrity může být tak velké, že vede ke kolapsu hemodynamické homeostázy a v konečném výsledku ke smrti.
Současné představy o farmakologické regulaci oxidu dusnatého v takových chorobách jsou _založený~na spojení s mediátory septického šoku, jako jsou cytokiny, endotoxiny a faktor i aktivující krevní destičky (PAF). Tyto přístupy zahrnují použití protilátek k cytokinům jako je antagonisté receptoru tumorového nekrozního faktoru faktor (TNF), jako interleukin I (IL-I), protilátky k lipopolysacharidům (endotoxiny produkované gramnegativními bakteriemi) a antagonisté PAF. Všechny tyto přístupy se dovolávají faktorově zprostředkovaného septického šoku, ale nepokoušejí se ho dát do vztahu s etiologií nebo příčinou této choroby. Současné pokroky v porozumění NO vedly k návrhu, že inhibitory enzymu NO syntázy jako je N°-monometyl-L-arginin (L-NMMA) mohou být užitečné v léčbě septického šoku a jiných chorob spojených snadprodukcí NO, protože inhibují produkci NO. I když tyto inhibitory vykázaly určité použití v živočišných modelech a předběžných klinických studiích, mají nevýhodu v nežádoucí inhibici celkové syntézy NO v těle.
Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout nové kompozice schopné regulovat hladiny NO a jiných forem reaktivního kyslíku v těle. Příklady jiných reaktivních forem zahrnují superoxid, hydroxylový radikál, peroxid, peroxynitrit a jiné oxidy dusíku včetně proteinových áduktů. Zde popsané kompozice komplexů kovů /sou schopné sehrát ^významnou úlohu při snižování hladiny těchto škodlivých forem jejich rozkladem. ~ —PODSTATA VYNÁLEZU _ Jsou-známy komplexy některých kovů ve farmaceutických kompozicích pro léčbu chorob těla člověka nebo jiného savce. Byly použity nebo indikovány například určité komplexy platiny a ruthenia v léčbě rakoviny. Kovové komplexy nebyly však dosud indikovány při léčbě chorob spojených s nadprodukcí reaktivních forem kyslíku (včetně nadprodukce NO).
Tento vynález poskytuje pro použití neutrální, aniontové nebo kationtové komplexy 'j ' kovů, které mají minimálně jedno koordinační místo pro NO, se vzorcem I [Ma(XbL)cYdZe]nt± Vzorec I ve výrobě léku pro snížení hladiny NO a jiných reaktivních forem kyslíku, jsou-li zapojeny v chorobě, kde:
M je iont kovu nebo směs iontů kovu. _
X je kationt nebo směs kationtů
L je ligand nebo směs ligandů, z nichž každý obsahuje nejméně dva různé donorové — atomy vybrané z prvků skupinýTV, skupiny V nebo skupiny VI periodické tabulky; ~ ·· ·· · · ·· · • · · ·· ·· · · ·· ····· · · · · · ····· · · · · · · e e e · e · e ® ® ·· ·· ··· ··· ·· ···
Y je ligand nebo směs stejných nebo různých ligandů, z nichž každý obsahuje nejméně jeden donorový atom nebo více než jeden donorový atom, přičemž donorové atomy jsou vybrány z prvků skupiny IV, skupiny V nebo skupiny VI periodické tabulky: a
Z je halogenidový nebo pseudohalogenidový iont nebo směs halogenidových a pseudohalogenidových iontů:
a = 1-3; b = 0-12; c=0-18; d=0-18; e=0-18 a n=0-10; za předpokladu, že nejméně jedno z c, d a e je 1 nebo více.
i* a když cje 0, b je také 0;
» a když a je 1, c, d a e nejsou větší než 9;
a když a je 2, c, da e nejsou větší než 12.
Výrazem „ komplex“ je v tomto textu míněn neutrální, aniontový nebo kationtový komplex.
Termínem „skupina“ , který je zde užíván, je třeba rozumět svislý sloupec v periodické tabulce, v němž prvky každé skupiny mají podobné fyzikální a chemické vlastnosti. Definice periodické tabulky je definice připisovaná MenděleievovL Chamher Dictionarv of Science~and Technology, 1974, publikováno W & R Chamberš-LtdTNázvosloví sloučenin zde—použité-je založeno na běžných zvyklostech. Názvy- sloučenin podle nomenklatury Američan Chemical Abstracts Service (Američan Chemical Society) jsou uvedeny také _ v tabulce č. 5. _
Tento vynález může také poskytovat metody tlumení forem reaktivního kyslíku, jsou-li příčinou chorob lidského těla nebo těl ostatních savců. Vynález tedy zahrnuje podávání farmaceutických kompozic obsahujících neutrální, aniontové nebo kationtové komplexy kovů vzorce I.
Ί Tento vynález může také poskytovat možnost použití neutrálních, aniontových nebo kationtových komplexů kovů vzorce I ve výrobě léčiva pro léčbu chorob, při nichž jsou nadprodukovány reaktivní formy kyslíku.
Tento vynález může také poskytovat metodu snížení oxidu. dusnatého, je-li zahrnut v příčinách nemocí lidského těla nebo těl jiných savců. Tento vynález tedy obsahuje _ podávání farmaceutických kompozic obsahujících neutrální, aniontové nebo kationtové komplexy kovů vzorce I.
• · · *
Tento vynález může poskytovat metodu léčby chorob lidského těla nebo těl jiných savců způsobených nadprodukcí NO v těle zahrnující podávání farmaceutických kompozic obsahujících neutrální, aniontové nebo kationtové komplexy kovů podle vzorce I.
Představuje-li vzorec I aniontovou formu, bude také přítomen kationt. Představuje-li vzorec I kationtovou formu, bude přítomen aniont. Komplexy kovů mohou být hydratovány.
M je přednostně z první, druhé nebo třetí řady přechodných kovových prvků. M může být například iont Rh, Ru, Os, Mn, Co, Cr nebo Re a je přednostně iontem Rh, Ru nebo Os.
Je vhodné, aby M bylo v oxidačním stupni III. Nalezli jsme překvapivě, že když kovový iont například ruthenia je v oxidačním stupni III, je rychlost s níž se váže s NO, průkazně vyšší než když je v oxidačním stupni II.
X může být jak libovolný kationt, tak i mono-, di- nebo trivalentní kationt. Vhodné kationty mohou být H+, K', Na+, NH 4 + nebo Ca2+. Výhodné mohou být H+, K+ nebo Na+.
L je přednostně polyaminokarboxylátový ligand popsaný zde obecnými vzorci A a B:
kde:
V, W', X' a Z' jsou nezávisle vybrány zH, fenyl, heteroaryl, Ci-6 alkyl, Ci^alkylhydroxy, Cj^alkylthiol, Ci^alkylaryl, Ci^alkylheteroaryl, C].6alkylheterocyklyl a jejich derivátů. Alkylheterocyklickými skupinami jsou přednostně pyridinylmethylen, pyrazinylmethylen, pyrimidylmethylen. Aromatické a heteroaromatické skupiny mohou být vhodně substituovány na jednom nebo více místech halogenem, Ci-6 alkylem, Ci^alkoxylem, Ci_6 alkoxyarylem nebo benzyloxylem, hydroxylem, Ci^hydroxyalkylem, thiolem, karboxylovou kyselinou, karboxyalkylem Ci_ó, karboxamidem, karboxamidoalkylem Ci-6, anilidem.
P'= CH2,_(CH2)2, CHOHCH2, CH(OC^alkyl)CH2 _
V',W',X',Y'aZ' mohoubýt také methylenkarboxylové kyseliny, methylenkarboxy Ci^alkyl, methylenkarboxamidCi^ nebo heterocyklyl, methylenkarboxanflid, methylenkarboxamidové deriváty aminokyselin“ nebo peptidů.
methylenhydroxamová kyselina, kyselina methylenfosforitá (methylenfosfomá), Ci. 6alkylthiol.
Ve shora uvedených vzorcích mohou být ligandy dle potřeby kondenzovány s heterocyklickým kruhem R (n=0 nebo 1). Heterocyklickými skupinami jsou přednostně pyridin, pyrimidin, pyrazin, imidazol, thiazol, oxazol.
Více přednostně je L ligand, jako je kyselina ethylendiamin-N,N'-dioctová (edda), kyselina ethylendiamintetraoctová (edta), kyselina nitrilotrioctová (nta), kyselina dipikolinová (dipic), pikolinová (pic), kyselina diethylentriaminopentaoctová (dtpa), kyselina thiobis(ethylennitrilo)tetraoctová (tedta), kyselina dithioethanbis(ethylennitrilo)« tetraoctová (dtedta) a N-(2-hydroxyethyl)ethylendiamintrioctová kyselina (hedtra).
-Ligand Y obsahuje přednostně dusíkaté, kyslíkaté, simé, uhlíkaté nebo fosforové donorové skupiny. Vhodnými dusíkatými donorovými skupinami_ může například být amminový (NH3), aminový, nitrilový nebo nitridový derivát. Vhodnými kyslíkatými donorovými skupinami mohou být například karboxylové kyseliny nebo jejich estery nebo deriváty, voda, oxid, sulfoxid, hydroxid, acetát, laktát, propionát, oxalát a maltolát. „Vhodnými- donorovými simými skupinami mohou-být například sulfoxid, dialkylsulfid, díthiokarbamát nebo dithiofosfát. Vhodnými uhlíkatýmTdonoróvými skupinami mohou_být _ --— — například oxid uhelnatý nebo isokyanid. Vhodnými donorovými skupinami obsahujícími _ fosfor mohou být například trialkylfosfiny.
Zmůže být jakýkoli halogeaid a to přednostně chlorid, bromid nebo jodidNejobvyklejší Z je chlorid.
Příklady komplexů kovů pro použití dle předkládaného vynálezu zahrnují případně hydratované komplexy ruthenia vzorce II, [RuíHo-eL^^sYo-aClo^]^^ vzorec II kde L je polyaminokarboxylátový ligand, jak byl na tomto místě již popsán obecnými vzorci A a B, přednostněji rozvětvený aminokarboxylátový ligand jako například, edta, nta, dipic, pic, edda, tropolon, dtpa, hedtra, tedta nebo dtedta nebo diamin od edta nebo dtpa (nebo jejich aminový nebo esterový derivát) nebo směs kterýchkoliv z nich a Y je definováno jak je uvedeno shora a může například být vybráno z: acetylaceton (acac) a Bdiketonát; voda; dimethylsulfoxid (dmso); karboxylát; dvojřetězcový karboxylát; katechol; · kojí kyselina; maltol; hydroxid; tropolon; kyselina malonová; kyselina šťavelová; 2,3_ dihydroxynaftalen; 3,4-dihydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion;_acetát; sulfáLa glykolát.
Školený pracovník je schopen substituovat jiné známé ligandy v Y, které budou odpovídat záměrům tohoto vynálezu.
Metody přípravy tedta, dtedta a diamidu od edta a dtpa jsou popsány v následujících citacích:
P Tse & JE Powell, Inorg Chem, (1985), 24. 2727
G Schwartzenbach, H Senner, G Anderegg, Helv Chim Acta 1957, 40, 1886
MS Konings, WC Dow, DB Love, KN Raymond, SC Quay and SM Rocklage, Inorg Chem (1990), 29, 1488-1491
PN Turowski, SJ Rodgers, RC Scarrow and KN Raymond, Inorg Chem (1988), 27, 474-481.
Když je komplex vzorce II aniont, bude potřebný kationt. Příklady komplexů vzorce II jsou:
K[Ru(Hedta)Cl]2H2O [Ru(H2edta)(acac)j_
K[Ru(hedtra)Cl]H2O
K[Ru(dipic)2]H2O (H2pic)[RuCl2(pic)2](Hpic)H2O -—
K[Ru(H2edta)Cl2]H2O ~ _ __ _ ~~~ ~ _
K[Ru(Hnta)2]'/2H2O “ - · _ - - ~K[Ru(H2dtpa)Cl]H2O [Ru(Hhedtra)acac]H2O— [Ru(Hhedtra)trop] [Ru(H3dtpa)Cl]
Komplexy vzorce II nebyly dle našich nejlepších znalostí doposud indikovány ve farmaceutických kompozicích. Předkládaný vynález tedy také poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující dle potřeby hydratovaný komplex ruthenia dle vzorce II.
Další příklady komplexů kovů pro použití dle předkládaného vynálezu obsahují popřípadě hydratované komplexy kovů dle vzorce III [Mi.aYi.igClo-isf^ vzorec III kde Y je simý donorový ligand. Takový komplex je například představován
- [Ru(mtc)3] (mtc=4-morfolindithiokarbonová-kyselina)
Ru(S2CNCH2CH2NMeCH2CH2)31/2H2O
Komplexy vzorce III, v nichž Y je_simý donorový ligand, nebyly dle našich nejlepších — —znalostí dosud indikovány v jakékoliv farmaceutické kompozici. V důsledku toho předkládaný vynález poskytuje také farmaceutickou kompozici obsahující dle potřeby hydratovaný komplex dle vzorce III, kde Y je simý donorový ligand.
Ještě další příklady komplexů kovů pro použití dle předkládaného vynálezu obsahují dle potřeby hydratované komplexy ruthenia dle vzorce III [ΜΙΠι.3Υ ΙΠι-ΐ8αο-ι8](Ο·6)± vzorec III, kde Min je ruthenium a Yni je kyslíkatý donorový ligand jako acetát, laktát, voda, oxid, propionát (COEt); oxalát (ox), maltolát (maltol) a jejich kombinace. Komplexy dle vzorce III jsou představeny například:
[Ru3O(OAc)6](OAc) [Ru3O(lac)6](lac) [Ru2(OAc)4]NO3 [Ru2(OCOEt)4]NO3
K3 [Ru(ox)3] [Ru2(OAc)4]C1 ~ [Ru(maltol)3]
Některé komplexy vzorce III nebyly dosud-dle našich nejlepších znalostí indikovány _ v jakýchkoliv farmaceutických kompozicích. Předkládaný vynález tudíž také poskytuje-' ' farmaceutickou kompozici obsahující dle potřeby hydratovaný komplex ruthenia dle vzorce ~
- III, kde Mni je ruthenium a Yin je kyslíkatý donorový ligand vybraný ze skupiny acetát, laktát, oxid, propionát a_maltolát. —
Další příklady komplexů kovů pro použití dle předkládaného vynálezu zahrnují popřípadě hydratované komplexy ruthenia dle vzorce IV [RuYIVi.9Cli.9]((M)± vzorec IV kde YIV je dusíkatý donorový ligand jako je: ammin (NH3); ethylendiamin (en); pyridin (py); 1,10-fenantrolin (phen); 2,2-bipyridin (bipy); nebo 1,4,8,11tetraazacyklotetradekan (cyclam); 1,4,7-triazacyklononan; 1,4,7-triazacyklononan tris octová kyselina; 2,3,7,8,12,13,17,18-oktaethylporfyrin (oep); nebo jejich kombinace. Komplexy vzorce IV jsou představeny například takto:
[Ru(H3N)5C1]CÍ5 [Ru(en)3] k_ trans- [RuC12(PY)4] __ K[Ru(phen)CÍ4] __ __ __ [Ru(cyclam)Cl2]Cl_
[Ru(bipy)Cl4] [Ru(NH3)6]C13 [Ru(NH3)4C12]C1 (Ru(oep)Ph]
Některé komplexy vzorce IV nebyly dle našich nejlepších znalostí dosud indikovány v jakékoliv farmaceutické kompozici. Předkládaný vynález tudíž poskytuje také farmaceutickou kompozici obsahující dle potřeby hydratovaný komplex ruthehia vzorce IV, kde YIV je dusíkatý donorový ligand vybraný ze skupiny en, py, phen, bipy, cyclam a oep. Deriváty těchto ligandů, které budou patřit do rozsahu tohoto vynálezu, je odborník schopen připravit.
Další příklady komplexů kovů pro použití dle předkládaného vynálezu zahrnují popřípadě hydratované komplexy rutheniá nebo osmia obecného vzorce V
vzorec V kde Yv je kombinace donorových ligandů jak je uvedeno výše, například dmso, oxalát, bipy, acac a mefhylkyanid. Komplexy dle vzorce V jsou uvedeny na příklad:
[Ru(NH3).(dmso)2Cl3]. ‘ ~' cis- [Ru(dmso)4C12] -——* ·.
_cis.-[Ru(NH3)(dmso)3Cl2] __—— [Ru(dmso)3CÍ2] - λ» [Os(ox)(bipy)2]H2O ' '_ [Ru(acac)2(MeCN)2]CF3SO3
Komplexní ionty dvou posledních shora uvedených sloučenin nebyly dle našich, nejlepších znalostí dosud použity v žádné farmaceutické kompozici. Předkládaný vynález tedy také poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující dle potřeby hydratovaný komplex dle vzorce [Os(ox)(bipy)2]; a dále farmaceutickou kompozici obsahující dle potřeby hydratovaný komplex dle vzorce [Ru(acac)2(MeCN)2]+.
Komplexy podle předloženého vynálezu mohou být zahrnuty jako aktivní složka farmaceutických kompozic obsahujících dle potřeby hydratovaný komplex dle kteréhokoliv ze vzorců I - V ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo plnidlem. Zmíněná farmaceutická kompozice může být formulována dle běžně známých pravidel, a může být ve formě roztoku nebo suspenze pro parenterální podání v jedné nebo opakované dávce nebo v kapsli, tabletě, dražé nebo jiné pevné sestavě nebo jako roztok nebo suspenze pro orální podání nebo formulována v pesarech nebo čípcíclrhebo postupně se uvolňující libovolné ze '44 · · 44 4 • · φ 44 · 4 4 4 · ·
44444 4 4 4 * 4
44444 4 4444 4 « 4 e 4 4 4 e 4
4· 444 444 44 <·· shora uvedených forem. Roztok nebo suspenze mohou být podány jednoduchou nebo opakovanou injekcí nebo kontinuální infuzí nebo kterýmkoliv požadovaným způsobem. Vhodné nosiče, plnidla a jiné komponenty jsou známy. Uvedené farmaceutické kompozice mohou obsahovat dávky určené v souladu s konvenčními farmakologickými metodami, vhodnými pro podání aktivních komplexů v dávce v rozsahu od 1 mg do 10 g za den u člověka a u jiných savců v dávkách určených rutinní klinickou veterinární praxí. Skutečná potřebná dávka je velmi závislá na tom, v které části těla je nadbytek koncentrace NO nebo jiné formy reaktivního kyslíku a na tom, jak dlouho trvá nadprodukce NO nebo jaké zmenšení hladin NO nebo jiných forem reaktivního kyslíku, pokud je taková forma zahrnuta v příčinách nemoci, je potřeba.
STRUČNÝ POPIS OBRÁZKŮ
Předcházející hlediska a mnohé průvodní výhody tohoto vynálezu budou mnohem zřetelnější a lépe srozumitelné s odvoláním na následující podrobný popis ve. spojení s připojenými obrázky, přičemž: . ~
OBRÁZEK 1 ilustruje'změnu tlaku vyvolanou sloučeninou z předloženého vynálezu, která je důsledkem ^snížení dostupné koncentrace oxidu dusnatého ve srovnání s~kontrolními hladinami. OBRÁZEK 2 /znázorňuje dostupnou koncentraci oxidu dusnatého (mikromoly/litr) následující po reakci oxidu dusnatého se sloučeninami dle předloženého vynálezu ve srovnání s kontrolními hladinami.
OBRÁZEK 3 demonstruje inhibici růstu tumoru pomocí AMD6245 a AMD6221.
OBRÁZEK 4A - 4G uvádí chemické strukturní vzorce popsaných číslovaných AMD sloučenin.
OBRÁZEK 5 A - 5C uvádí chemické strukturní vzorce popsaných číslovaných AMD sloučenin.
Tento vynález se týká komplexů kovů schopných vázat oxid dusnatý s dostatečně velkou afinitou, aby tyto komplexy byly použitelné jako farmaceutické kompozice pro léčbu chorob v savčím, zejména v lidském těle.
Je známo, že některé kovové komplexy jsou ve farmaceutických kompozicích pro léčbu chorob v savčím, Tejména lidském těle. Například určitě komplexy platiny a ruthenia byly í
použity nebo indikovány v léčbě rakoviny. Kovové komplexy nebyly však dosud indikovány v léčbě chorob spojených snadprodukcí reaktivních forem kyslíku (včetně nadprodukce NO). Tento vynález poskytuje pro použití neutrální, aniontové nebo kationtové komplexy kovů, které mají minimálně jedno místo pro koordinaci NO o vzorci I [Ma(XBL)cYdZe]nt± vzorec I ve výrobě léku pro snížení hladin NO a jiných reaktivních forem kyslíku, pokud tyto souvisí s chorobou.
kde:
M je kovový iont nebo směs kovových iontů;
X je kationt nebo směs kationtů;
_ L je ligand nebo směs ligandů, z nichž každý obsahuje_nejméně dva různé donorové atomy vybrané z prvků IV.skupiny, V. skupiny nebo VI. skupiny periodické tabulky;
Y je ligand nebo směs stejného nebo různých ligandů, z nichž každý obsahuje nejméně jeden donorový atom nebo více než jeden donorový atom, přičemž donorový atom je vybrán z prvků IV. skupiny, V. skupiny nebo VI. skupiny periodické tabulky: a _ ~
Z je halogenidový nebo pseudohalogenidovýuont nebo směs halogenidových a pseudohalogenidových iontů: __— — _ . . _ a=l-3j b=0-12; c=0-18; d=0-18; e=0-18 a n=0-10; za předpokladu že nejméně jedno z čísel c, d a e je 1 nebo více. _ _
Jestliže c je rovno 0, pak b je rovno také 0;
jestliže a je rovno jedné, pak c, d a e nejsou větší než 9;
jestliže a je rovno 2, pak c, d a e nejsou větší než 12.
Pod pojmem „komplex“ je v tomto textu míněna neutrální, aniontová nebo kationtová forma komplexu.
Termín „skupina“ je zde myšlen jako svislý sloupec v periodické tabulce v němž prvky mají podobné chemické a fyzikální vlastnosti. Definice periodické tabulky je podle Mendělejeva; Chamber Dictionary of Science and Technology, 1974, vyd. W&R Chambers Ltd. Názvosloví zde popsaných sloučenin je založeno na obvyklém použití. Názvy sloučenin podle nomenklatury Američan Chemical Abstracts (Američan Chemical Society) jsou také uvedeny v tabulce 5.
Tento vynález také může poskytovat metodu snížení hladiny reaktivních forem kyslíku, jsou-li zahrnuty v příčinách nemoci v savčím, hlavně však lidském těle. Tento
• · vynález tedy zahrnuje podávání farmaceutické kompozice obsahující neutrální, aniontové nebo kationtové komplexy kovů dle vzorce I.
Tento vynález může také poskytovat možnost pro použití neutrálních, aniontových nebo kationtových komplexů kovů ve výrobě léku pro léčbu chorob v savčím, hlavně však lidském těle, při nichž jsou nadprodukovány reaktivní formy kyslíku.
Tento vynález může také poskytovat metodu pro snížení obsahu oxidu dusnatého, pokud je zahrnut v chorobě v savčím, hlavně však lidském těle. Tento vynález zahrnuje podávání farmaceutických kompozic obsahujících neutrální, aniontové nebo kationtové komplexy kovů vzorce I.
Tento vynález může poskytovat metodu léčby chorob následkem nadprodukce v lidském těle zahrnující podávání farmaceutických kompozic -obsahujících neutrální, aniontové nebo kationtové komplexy kovů dle vzorce I.
Pokud vzorec I představuje aniontovou formu, musí být přítomen i kationt. Pokud vzorec I představuje kationtovou formu, musí být přítomen i aniont. Komplexy kovů mohou být hydratovány. ~
Jvl je přednostně z první, druhé nebo třetí řady přechodných kovových iontů. M může být například ion Rh, Ru, Os, Mn, Co, Cr nebo Re a přednostně)e iontem Rh, Ru nebo Os) ---— Te vhodné, aby M bylo v oxidačním stupni JIIv Překvapivě jsme zjistili, že pokud kovový iont, např ruthenium, je v oxidačním stavu III, rychlost s jakou se váže sNO je významně vyšší než když je v oxidačním stavu-II.
X může být jakýkoliv kationt, jak mono-, di-, tak i trivalentní kationt. Vhodnými kationty mohou být H*, K+, Na+, NU/ nebo Ca2+. Uzančně může být X H+, K+ nebo Na+ . L je přednostně polyaminokarboxylový ligand uvedený na tomto místě obecným vzorcem A a B:
kde:
·· ·· • φ • · ··
V', W', X', Y'a Z' jsou nezávisle vybrány zH, fenylu, Ci-6alkylu, Ci-6 alkylhydroxylu, alkylthiolu, Ci-6 alkylarylu, Ci_c alkylheteroaiylu, Ci-6 alkylheterocyklylu a jejich derivátů. Preferované alkylheterocyklické skupiny jsou pyridinylmethylen, pyrazinylmethylen, pyrimidinylmethylen. Aromatické a heteroaromatické skupiny mohou být vhodně substituovány na jednom nebo více místech s halogenidem, Ci_6 alkylem, Ci-6 alkoxylem, Ci_6 alkoxyarylem nebo benzyloxylem, hydroxylem, Ci_6 hydroxyalkylem, thiolem, karboxylovou kyselinou, karboxyalkylem Ci_6, karboxamidem, karboxamidoalkylem Ci-6 a anilidem.
P'= CH2 (CH2)2, CHOHCH2, CH(OCi^alkyl) CH2
V', W', X', Y' a Z' mohou také kyselina methylenkarboxylová, methylenkarboxy Cj. éalkyl nebo heterocyklyl, methylenkarboxanilid, methylenkarboxamidové deriváty aminokyseliny nebo peptidu, methylenhydroxamové kyseliny, kyseliny methylenfosforité (methylenfosforné), Ci-6alkylthiolu.
Ve shora uvedených vzorcích mohou být dle potřeby ligandy spojeny s heterocyklickým kruhem (n=0 nebo 1). Heterocyklické skupiny jsou přednostně pyridin, pyrimidin, pyrazin, imidazol, thiazol, oxazol. _ _
Přednostněji je L ligand “~jako ěthylendiamin-N,N'-dioctová kyselina ýedda)/ ethylendiaminotetraoctoyá- kyselina (edta), nitrilotrioctová kyselina (nta),— riipikolinová kyselina (dipic), pikolinová kyselina (pic), diethylentri-aminopentaoctová kyselina (dtpa), thiobis(ethylennitrilo)tetraoctová kyselina (tedta), dithioethanbis(ethylennitrilo)tetraoctová kyselina (dtedta), N-(2-hydroethyl)ethylendiamin-trioctová kyselina (hedtra).
. Ligand Y přednostně obsahuje dusíkaté, kyslíkaté, simé, uhlíkaté nebo fosforové donorové skupiny. Vhodnými dusíkatými donorovými skupinami mohou být například ammin, amin, nitril, nitrid nebo jejich deriváty. Vhodné kyslíkaté donorové skupiny mohou například být karboxylové kyseliny, estery nebo jejich deriváty, voda, oxid, sulfoxid, hydroxid, acetát, laktát, propionát, oxalát, maltolát. Vhodné simé donorové skupiny mohou být například sulfoxid, dialkylsulfid, dithiokarbamát nebo dithiofosfát. Vhodné uhlíkaté donorové skupiny mohou například být oxid uhelnatý nebo isokyanid. Vhodné fosforové donorové skupiny mohou být například trialkylfosfin.
Z může být halogenid a to přednostně chlorid, bromid nebo jodid. Nejobvyklejším Z je chlorid.
Příklady komplexů kovů píp použití dle předloženého vynálezu zahrnují dle potřeby hydratované komplexy ruthenia dle vzorce II _ ··· ·· · · · · · · ····· · · · ·· • · · · · · · · · ·· ···· · ···· ·· ·· ··· ··· ····· [Ru^L1 j^Yo-aCM^ vzorec II kde L11 je přednostně polyaminokarboxylátový ligand, popsaný zde obecnými vzorci A a B. Přednostněji je L víceřetězcový aminokarboxylátový ligand, například edta, nta, dipic, pic, edda, tropolon, dtpa, hedtra, tedta nebo dtedta nebo diamid od edta nebo dtpa (nebo jejich amidický nebo esterový derivát) nebo směs kteréhokoliv z nich a Y jež je definováno shora a může být například vybráno z: acetylaceton (acac) a beta-diketonát; voda; dimethylsulfoxid (dmso); karboxylát; dvojřetězcové karboxyláty; katechol; kóji kyselina; hydroxid; tropolon; kyselina malonová; kyselina šťavelová; 2,3-dihydroxynaftalen; 3,4-dihydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion; acetát; sulfát a glykolát. Skolený pracovník je schopen substituovat jiné známé ligandy v Y, které rovněž budou spadat do rozsahu tohoto -vynálezu.
Metody přípravy tedta, dtedta a diamidu edta a dtpa jsou popsány v následujících citacích'
P Tse & JE Powell, Inorg Chem, (1985), 24.2727
G Schwartzenbach, H Senner, G Anderegg, Helv Chim Acta 1957, 40, 1886
MS Konings, WC Dow, DB Low, KN Raymond, SC Quay and SM Rocklage, Inorg Chem (1990), 29, 1488-1491 —— _ _ _
PN Turowski, SJ Rodgers, RC Scarrow and KN Raymond, Inorg Chem (1988), _ — 27,474-481. z
Když je komplex podle vzorce II aniont, bude potřebný kationt. Jsou předvedeny-různé příklady komplexů dle vzorce II:
K[Ru(Hedta)Cl]2H2O [Ru(H2edta)(acac)] K[Ru(Hedtra)Cl]H2O K[Ru(dipic)2]H2O (H2pic)[RuCl2(pic)2](Hpic)H2O
K[Ru(H2edta)Cl2]H2O K[Ru(Hnta)2]l/2H2 K[Ru(H2dtpa)Cl]H2O [Ru(Hhedtra)acac]H2O [Ru(Hhedtra)trop] [RuíBsdtpajCl] _ __ __ • t ** 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · 9
9 999. 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · ·
9 9 9 C « 9 9 β ·· ·· *·· ·«« »4 #··
Komplexy vzorce II nebyly dle našich nejlepších znalostí dosud indikovány v jakékoliv farmaceutické kompozici. Předkládaný vynález tedy také poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující dle potřeby hydratovaný komplex ruthenia o vzorci III [Mi.3Yi.i8C10.i8](0'6)± vzorec III kde Y je simý donorový ligand. Takový komplex je přítomen, například, v [Ru(mtc)3] (mtc=4-morfolindithiokarboxylová kyselina)
Ru(S2CNCH2CH2 NMeCH2CH2)31/2H2O
Komplexy vzorce III v nichž je donorovým ligandem síra nebyly dosud podle našich nejlepších znalostí indikovány v jakékoliv farmaceutické kompozici. Předkládaný vynález tedy také poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující dle potřeby hydratovaný komplex dle vzorce III, když Y je simý donorový ligand. ' _
Další příklady komplexů kovů podle předkládaného vynálezu zahrnují v případě potřeby hydratované komplexy ruthenia dle vzorce III ^“i^Hi-isClo-is]^.1^ vzorec III kde Mni je ruthenium a Y111 je kyšlíkatý donorový ligand jako acetát, laktát, voda, oxid, propionát (COEt), oxalát (ox), nebo maltolát (maltol) nebo jejich kombinace JKomplexy dle vzorce III jsou uvedenyr [Ru30(OAc)6](OAc) -[Ru3O(lac)6](lac)~ _[Ru2O(OAc)4]NO3_ [Ru2(OCOEt)4]NO3
K3[Ru(ox)3] [Ru2(OAc)4]C1 [Ru(maltol)3]
Některé komplexy vzorce III nebyly dle našich nejlepších znalostí dosud použity ve farmaceutických kompozicích. Předkládaný vynález poskytuje tedy také farmaceutickou kompozici obsahující výběrově hydratovaný komplex ruthenia dle vzorce III, kde MIn je ruthenium a YUI je kyšlíkatý donorový ligand vybraný ze skupiny acetátu, laktátu, propionátu a maltolátu.
Další příklady komplexů kovu pro použití dle předkládaného vynálezu zahrnují popřípadě hydratované komplexy ruthenia dle vzorce IV [RuY^^Cl^ vzorec IV
99· • ···
99 »·· ··· kde YIV je dusíkatý donorový ligand jako ethylendiamin (en);pyridin (pyr); 1,10fenantrolin (phen), 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan (cyclam); 2,3,7,8,12,13,17,18oktaethylporfyrin (oep); nebo jejich kombinace. Příklady komplexů dle vzorce IV jsou uvedeny:
[Ru(NH3)5Cl]Cl2 [Ru(en)3]I3 trans-[RuCl2 (py)4]
K[Ru(phen)CÍ4] [Ru(cyclam)Cl2] Cl
K[Ru(bipy)Cl4] [Ru(NH3)6]C13 [Ru(NH3)4C12]C1
Ru(oep)Ph _
Některé komplexy podle vzorce IV nebyly podle našeho nejlepšího vědomí dosud indikovány jako farmaceutické kompozice. Předkládaný vynález tedy také poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující výběrově hydratovaný komplex ruthenia dle vzorce IV, přičemž Y^v je dusíkatý donorový ligand vybraný ze skupiny en,_py, phen, bipy, cycíam a oep. Případné deriváty-těčhto Tígandů připravené školeným pracovníkem butforT rovněž spadat do záměru tohoto vynálezu.
Další příklady komplexů kovů pro použití dle předloženého -vynálezu zahrnují výběrově hydratované komplexy ruthenia a osmia dle obecného vzorce V [M1.3Yv 1.18C1o.i8](O'6)± Vzorec V kde Yv je kombinace donorových ligandů, jak je popsáno výše, např. dmso, bipy, acac a methylkyanid. Komplexy dle vzorce V jsou uvedeny:
[Ru(NH3)(dmso)2Cl3 cis-[Ru(dmso)4 Cl2] cis-[Ru(NH3)(dmso)3 Cl2] [Ru(dmso)3 Cl2] [Os(ox)(bipy)2]H2O [Ru(aeac)2(MeCN)2]CF3SO3 _ ' Komplexní ionty v posledních dvou sloučeninách shora nebyly dle našich nejlepších vědomostí dosud použity v žádné farmaceutické, kompozici. Předkládaný vynález poskytuje tedy také farmaceutickou kompozici obsahující výběrově hydratovaný komplex • · • · ··· • · · · ·· · • · · ·· e c 9 ge ·· ··· · · ·· dle vzorce [Os(ox)(bipy)2]; a dále farmaceutickou kompozici obsahující výběrově hydratovaný komplex dle vzorce [Ru(acac)2(MeCN)2]+.
Při použití komplexů dle předloženého vynálezu mohou být tyto zahrnuty jako aktivní složka ve farmaceutických kompozicích obsahujících výběrově hydratovaný komplex dle kteréhokoliv ze vzorců I - V, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem a plnivem. Jmenovaná farmaceutická kompozice může být formulována dle obecně známých principů a může být ve formě roztoku nebo suspenze pro parenterální podání v jednoduché nebo opakované dávce nebo kapsle, tablety, dražé nebo jiné pevné kompozice nebo roztoku pro podání ústy nebo pesary a čípky nebo postupně se uvolňující formě z kterékoliv ze shora uvedených. Roztok nebo suspenze může být podána v jednoduché nebo opakující se injekci nebo kontinuální infuzi nebo jakýmkoliv požadovaným způsobem. Vhodné nosiče, plniva a jiné složky jsou známy. Jmenovaná farmaceutická kompozice může obsahovat dávky určené_v souladu s konvenčními farmaceutickými metodami, tak aby bylo dosaženo dávky komplexu u člověka v rozmezí 1 mg až 10 g denně. Skutečně potřebná dávka je rozsáhle závislá na místě organismu, kde je nadbytek koncentrace NO nebo jiné formy aktivního kyslíku a jak dlouho nadprodukce trvá a jak-dlouho má Trvat zmenšování hladiny příslušné formy reaktivního kyslíku. Je třeba si uvědomit, že předkládaný vynález _ —může “Být použit ve spojení sjakýmikoliv jinými' farmaceutickými kompozicemi použitelnými pro tento léčebný postup.
Citací shora uvedených dokumentů nepřipouštíme, že cokoliv z předcházejícího je relevantní dosavadní stav techniky. Všechna prohlášení kdatu přihlášky a obsahu těchto dokumentů jsou založena na informacích dostupných přihlašovateli a nejsou jakýmkoliv připuštěním, pokud jde o správnost dat nebo obsah těchto dokumentů. Všechny dokumenty popsané v této přihlášce jsou zde navíc zahrnuty ve své celistvosti referencí. Zde použité termíny jsou založeny na jejich znávaných významech, pokud není uvedeno jinak, a jsou běžnému odborníkovi jasně srozumitelné.
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
Obecný popis vynálezu bude mnohem srozumitelnější s odvoláním na následující příklady, které jsou uvedeny pro ilustraci a nejsou myšlena jako jakákoliv omezení předkládaného vynálezu, pokud není uvedeno jinak.
Mnoho komerčně, dostupných sloučenin a sloučenin - připravených- v literatuře popsanými způsoby, obsahujících komplexy předkládaného vynálezu bylo testováno in vitre;
« · • · v in vitro buněčných kulturách a ex vivo , aby byla zjištěna schopnost koordinovat NO.
Testované komplexy byly následující:
Tabulka 1
| Příklad | Sloučenina | Literární odkaz na přípravu |
| 1 | K[Ru(hedta)Cl]2H2O | AA Diamantis & JV Dubrawski, Inorg. Chem. (1981)20:1142-50 |
| 2 | [Ru(H2edta)(acac)J | AA Diamantis & JV Dubrawski, Inorg. Chem. (1983)22:1934-36 |
| 3 | K[Ru(hedtra)Cl]H2O | HC Bajaj & R van Eldik, Inorg. Chem. (1982)28:1980-3 |
| 4 | K[Ru(dipic)2]H2O ~ | NH Williams & JK Yandell, Aust. J. Chem. |
| - | (1983) 36(12):2377-2386 | |
| 5 | (H2pic)[RuC12(pic)2](Hpic)H2O- | JD Gilbert, D Rose &G Eilkinson, J. Chem. Soc. - |
| _ | (1970):2765-9 | |
| 6 | K[Ru(H2edta)C12]H2O. | AA Diamantis & JV Dubrawski, Inorg. Chem. _ |
| — | (1981)20:1142-50 ~ | |
| 7_ | - K[Ru(hnta)2]l/2H2O | MM Taqui Khan, A Kumar & Z Shirin, J. Chem. _ |
| --— | Research (M)r (1986): 1001-1009 | |
| 8 | K[Ru(H2dtpa)Cl]H2O | MM Taqui Khan, A Kumar & Z Shirin, J. Chem. |
| Research(M); (1986): 1001-1009 | ||
| 9 | (Ru3(OAc)6](lac) | A Spencer & G Wilkinson, J. Chem. Soc. Dalton Trans (1972):1570-77 |
| 10 | [Ru3(OAc)6](OAc) | A Spencer & G Wilkinson, J. Chem. Soc. Dalton Trans (1972):1570-77 |
| 11 | [Ru2(OAc)4]NO3 | M Mukaida, T Nomura & T Ishimori, Bull. Chem. Soc. Japan (1972)45:2143-7 |
| 12 | [Ru2(OCOEt)4]NO3 | A Bino, FA Cotton & TR Felthouse, Inorg. |
| - | Chem. (1979) 18:2599-2604 | |
| 13 | K3 [Ru(Ox)3] | CM Che, SS Kwong, CK Poon, TF Lai & TCW |
| - | • | Mak, Inorg. Chem. (1985) 24:1359-63 |
| 14 | [Ru2(OAc)4]C1 | RW Mitchell, A Spencer & G Wilkinson, |
| — J. Chem. Soc. Dalton Trans.-(1973) 846-54— | ||
| 15 | [Ru2(NH3)5C1]CÍ2 | AD Allen, F BOTTOMLEY, RO Harris, VP |
Reinsalu & CV Senoff, J. Amer. Chem. Soc.
(1967) 89:5595-5599
| 16 | [Ru(en)3]I3 | TJ Meyer & H Taube, Inorg. Chem. (1968) 7: 2369-2379 |
| 17 | K[RuC14(phen)]H2O | BR James & RS McMillan, Inorg. Chem. Inorg. Nucl. Chem. Lett. (1975)11(12):837-9 |
| 18 | [Ru(cyclam)Cl2]Cl | PK Chán, DA Isabyrie & CK Poon, Inorg. Chem. (1975) 14:2579-80 |
| 19 | K[RuC14(bipy)] | BR James & RS McMillan, Inorg. Nucl. Chem. |
| Lett. (1975) 11(12): 837-9 | ||
| 2Θ | [RuCl3(dmso)2(NH3)] | Patent: Intemational Publication No. WO |
| 91/13553 | ||
| 21 | [RuíNH3)6]Cl3 | Matthey Catalogue Sales: Cat No [190245] |
| 22 | Cis-[RuCl2(dmso)4] | EA Alessio, G Mestroni, G Nardin, WM Attia, |
| M Calligaris, G Sava& S Zorget, Inorg. Chem. | ||
| - | (4988) 27:4099-4106 | |
| 23 & | Cis-[RuCl2(dmso)3(NH)3] - | M Henn, E Alessio, G Mestroni, M Calligaris |
| * «· ‘ *, | WM Attia, Inorg. Chim. Acta (1991) 187:39-50 | |
| 24 | [RuCl3(dmso)3] - | E Allesio, G Balducci, M Calligaris, G Costa, WM Attia, Inorg. Chem. (1991) 30:609-618 |
| 25 | [Ru(mtc)3] | AR Hendrickson, JM Hope & RL Martin, . J. Chem. Soc. Dalton Trans. (1976)20:2032-9 |
| 26 | [Ru(maltol)3] | WP Griffith & SJ Graves, Polyhedron (1988) 7(10):1973-9 |
| 27 | [Ru(acac)2(MeCN)2]CT3 SO3 | Y Kasahara, T Hoshino, K Shimizu & GP Sáto, Chem.Lett. (1990) 3:381-4 |
| 28 | K2[RuC15(H2O)] | Matthey Catalogue Sales: Cat No [190094] |
| 29 | [Os(ox)(bipy)2]H2O | DA Buckingham, FP Dwyer, HA Goodwin & |
| — | AM Sargeson, Aust. J. Chem. (1964) 325-336 GM Bryant, JE Fergusson &HKL Powell, Aust. | |
| . - ·_ | -J.-Chem. (1971)-24(2)^7-73 | |
| 30 | [Ru(NH3)4C12]C1 | SD Pell, MM Sherban, V Tramintano & MJ |
(Ru(Hedtra)(dppm)]
Ru(oep)Ph
Clarke, Inorg Synth (1989) 26:65
MM Taqui Khan, K Venkatasubramanian, Z
Shirin, MM Bhadbhade, J Chem Soc Dalt Trans (1992)885-890
M Ke, SJ Rettig, BR James & D Dolphin
J Chem Soc Chem Commun (1987) 1110
Bylo připraveno mnoho nových sloučenin podle následujících protokolů. První čtyři sloučeniny jsou příklady komplexů ruthenia podle vzorce [Ru(Ho-6Lii)i.3Yo-2C1o^](0'4^: (vzorec II), následující dva jsou příklady vzorce [M1.3Yí-sClo-is]^-6^ (vzorec III).
Příprava [RufHdedtrajacacl.HžO
K 5 ml vodného roztoku obsahujícího 0,5 g K[Ru(hedtra)Cl] byl přidán nadbytek acetylacetonu (1 ml). Barva roztoku se změnila na fialovou. Po 20 minutovém zahřátí byla směs nechána stát při laboratorní teplotě po 20 minut. Fialový roztok byl extrahován chloroformem (20 ml), Extrakce byla dvakrát opakována. Fialový produkt, precipitující ve vodnéTřakči, byl odfiltrován, promyt acetonem a usušen ve Vakuu, přívýtěžku 0,1 g (18 %).
- --Teorie pro Ci5H25O10N2Ru: C: 36,43 ; H: 5,11; N: 5,70. ~
Nález: C: 36,16; H: 5,42; N: 5,61%. “
Příprava ÍRufHhedtraltroplEkO
Trojnásobný nadbytek tropolonu (0,78 g) byl rozpuštěn v 5 ml směsi 50:50 voda/absolutní ethanol a přidán k 10 ml teplého vodného roztoku K[Ru(hedtra)Cl], Směs byla jednu hodinu zahřívána. Po ochlazení byla tmavě zelená směs extrahována třemi 20 ml dávkami dichlormethanu. Při stání ve vodné vrstvě precipitoval tmavě zelený produkt. Produkt byl filtrován, promyt vodou (1 ml), etherem a usušen ve vakuu při výtěžku 0,4 g (36 %).
Teorie pro C17H22O9N2RU . 2H2O: C: 38,13; H: 4,86; N: 5,23.
Nález: C: 38,55; H: 4,67; N: 5,28 %.
Příprava |Ru(TLdtpa)Cll l g ^[RuCIsH^QjxIfžO Jiyl suspendován v 15 ml 1 mM HCIO4 a byL-přidán 1,05 g kyseliny diethylentriaminpentaoctové. Reakční směs se vařila 1,5 hodiny pod zpětným « · chladičem za vzniku žlutohnědého roztoku. Vykrystalovaný žlutý produkt byl odfiltrován, promyt 90% vodným ethanolem, etherem a usušen ve vakuu při výtěžku 0,75 g (53 %).
Teorie pro: CI4H2iOi0N3RuC1: C: 31,85; H: 3,98; N: 7,96; Cl: 6,73.
Nález: C: 29,77; H: 3,81; N: 7,36; Cl: 6,64.
Příprava K[RuHHBEDCl]3H?O
0,41 g K2[RuCl5]xH2O bylo rozpuštěno ve 20 ml vody. K tomuto roztoku byl přidán 1 ekvivalent (0,39 g) kyseliny N,N'di(2-hydroxy-benzyl)ethylen-diamin N,N'-dioctové rozpuštěný v 50 ml vody obsahující (0,12 g) KOH a 1 ml MeOH. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 90 minut. Při ochlazení vznikl tmavý nerozpustný precipitát. Tento materiál byl odstraněn filtrací a výsledný červenofialový roztok byl odpařen do sucha na rotační odparce. Rozetření s vodou a promytí acetonem poskytlo 90 mg pevné hmoty.
Teorie pro: Ci8H22O9N2RuC1K: C: 36,89; H: 3,96; N: 4,78; Cl: 6,04; Nález: C: 37,09; H: 4,23; N: 4,92; CL· 6,28.
~ Příprava RuíSiGN CH2CH2NMeCH2CHÍh l/2 H2O Me4N[S2CNCH2CH2NMeCBECH2] byl připraven standardní metodou a krystalizován— _ ze směsi methanol-ether v 71_%výtěžku. ~ —
RuC13xH2O, 0,50 g, 2,15 mmol, bylo zahříváno pod zpětným chladičem v 10 ml methanolu a poté ochlazeno. Po přidání Me4N[S2CNCH2CH2NMeCH2CH2] (1,87 g, 7,50 mmol) byla směs zahřívána 16 hodin pod zpětným chladičem. 0,72 g surového produktu získaného filtrací po ochlazení bylo rozpuštěno v dichlormethanu a filtrováno. Filtrát byl aplikován na sloupec (15 ml) alkalického oxidu hlinitého a eluován dichlormethanem. Odstranění rozpouštědla odpařením a krystalizace ze směsi dichTormethan-ether poskytlo 0,15 g, 0,80 mmol, 37% hnědočerných krystalů Ru(S2CNCH2CH2NMeCH2CH2)31/zH2O.
Teorie : Ci8H34O5N6RuS6: C: 34,00; H: 5,39; N: 13,22; S: 30,25.
Nález: C: 34,21; H: 5,47; N: 13,12 S: 30,36.
Příprava Ru[S2 P(OC2H4OC2H4OMe)2]3
K[S2P(OC2H4OC2H4OMe)2]3 byl připraven standardním způsobem a krystalizován z methanolu ve výtěžku 76 %.
RuC13xH2O (1,00 g, 4,30 mmol) byl zahříván pod zpětným chladičem s 1 ml ethanolu po 20 minut a poté-ochlazen.HK tomuto roztoku bylo přidáno 5,28 g (nadbytek) ~ • · • · · · 9 ··· • · · · · · · ♦ · ····· · ··« ····* · · · · se «: ® ee e ♦ · ·· ·
K[S2P(OC2H4OC2HROMe)2] a směs byla míchána 1 hodinu při 30 °C. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl extrahován směsí etheru a hexanu a rozpouštědla byla odstraněna. Zbytek byl krystalizován z horkého etheru ochlazením na -20 °C při výtěžku 2,98 g červených krystalů. 2,41 g tohoto surového produktu bylo čištěno chromatografií na 60 ml silikagelu elucí 5 % ethanolu v etheru. První zóna byla spojena, odpařena do sucha a krystalizována z etheru ochlazením na -20°C. Výtěžek červených krystalů, Ru[S2P(OC2H4OC2H4OMe)2]3, byl 2,16 g, t.j., 56 %. Teorie: C18H22O9N2RuC1S6 C: 32,72; H: 6,04; S: 17,47. Nález: C: 32,68; H: 6,08; S: 17,16.
V testech in vitro, které byly provedeny v argonové atmosféře, byla každá sloučenina (1 x 104 molů) rozpuštěna v redestilované deionizované vodě zbavené kyslíku. Výsledný roztok byl převeden do tříhrdlé hruškovité baňky a magneticky míchán konstantní rychlostí 1000 ot./πύη při konstantní teplotě v rozmezí 20 až 24 °C. K baňce byl připojen manometr a do reakčního prostoru nad roztokem byl při atmosférickém tlaku přiveden čištěný suchý oxid dusnatý (známý objem v rozmezí 3 až 5 ml). Tlak v baňce byl zaznamenáván pravidelně po hodině.
By! proveden kontrolní experiment, ale bez přítomnosti komplexu.
Odečtené tlaky ve spojení s výsledky kontrolního experimentu byly analyzovány, aby byla určena rychlost příjmu NO jako funkee “časupro každou testovanou sloučeninu. _ — —
Po skončení každého in vitro testu byl reakční roztok lyofilizován. Infračervené spektrum lyofilizovaných produktů-poskytlo informace o tvorbě vazeb mezi NO a kovem. —
V in vitro buněčných kulturách byly myší (RAW264) makrofágové buněčné linie, které lze indukovat ke tvorbě oxidu dusnatého kultivovány na 24 jamkových kultivačních deskách, 106 buněk na jamku, ve 2 ml na jamku Eaglesova modifikovaného minimálního esenciálního media (MEM) obsahujícího 10 % fetálního hovězího sera bez fenolové červeni.
Buňky byly aktivovány pro produkci oxidu dusnatého 10 pg/ml lipopolysacharidu a 100 jednotkami/ml interferonu γ po 18 hodin. Souběžně byly testované sloučeniny rozpuštěné v MEM přidány v koncentracích netoxických pro buňky. Kontrolní buňky uvedené shora, které byly aktivovány k produkci oxidu dusnatého, jak je rovněž uvedeno shora, ale k nimž nebyla přidána žádná testovaná sloučenina, byly použity jako míra pro množství oxidu dusnatého produkovaného buňkami během testů, (viz S.P. Frickerj-E. Slade, N.A. Powell, O.J.Vaughan, G.R. Henderson, B.A. Murrer, I.L. Megson, S.K. Bisland, F.W. Flitney, Ruthenium_complexes as nitric oxide scavengers. a potential therapeutic approach to nitric oxid-mediated diseases, Br. J. Pharmacol., 1997,122, 1441-1449.) —
Blankové hodnoty oxidu dusnatého byly určeny měřením dusičnanu a dusitanu v buňkách, které nebyly aktivovány.
Životnost buněk byla potvrzena nepřijímáním trypanovou modří na konci inkubační periody.
Oxid dusnatý byl stanoven měřením nitrátu a nitritu v buněčném supematantu. Tyto anionty jsou stabilními konečnými produkty reakcí NO v roztoku. Takové reakce mohou, ale nemusí být katalyzovány v biologických systémech. Suma koncentrace nitrátu a nitritu dává celkovou produkci NO. Nitrit byl stanoven Griessovou reakcí, v níž nitrit reaguje s 1% sulfanilamidem v 5% H3PO4 obsahujícím 0,1 % naftylethylendiamin dihydrochloridu za tvorby barevného chromoforu absorbujícího při 540 nm. Nitrát byl stanoven po redukci nitrátu na nitrit bakteriální nitrátreduktázou z Pseudomonas oleovorans a měřením nitritu Griessovou reakcí. V nepřítomnosti testovaných sloučenin je koncentrace nitritu a nitrátu _ rovná celkové produkci oxidu dusnatého. Byl stanovován vliv testovaných sloučenin na _ dostupný oxid dusnatý (měřený jako nitrit + nitrát). Snížení dostupného oxidu dusnatého ve srovnání s kontrolní hladinou lze brát jako indikaci stupně vazby NO testovanými sloučeninami. — - —
V testech /«““yrvcTTiyly dospělým Wistar krysám s normálním Tlakem odebrány segmenty ocasní arterie*(0,8 až 1,5 cm). Tyto arterie byly interně perfandováňy Krebsovým roztokem (mM: NaCl 118, KCL 4?7, NaHCO3 25, NaH?PCh 1,15, CaCl2 2,5, MgCl2 Ι,Γ, glukozar-5,6 při složení plynné fáze 95 % kyslík a 5 % oxid uhličitý, aby bylo udrženo pH 7,4) vperfusní aparatuře s konstantním průtokem. Diferenční tlakový přenašeč umístěný vzhůru vtoku detekoval změny ve zpětném tlaku. Krysí ocasní arterie byly předem kontrahovány 6,5 μΜ fenylefrinu pro dosažení normálního fyziologického tlaku 100-120 mm Hg. Předem kontrahované cévy byly potom perfundovány Krebsovým roztokem. Mezi aplikacemi jednotlivých testovaných sloučenin byly propláchnuty.
Změny tlaku v systému sloužily jako indikace arteriální vasokonstrikce. Tato vasokonstrikce je přímým výsledkem odstranění endogenního oxidu dusnatého z endoteliálních buněk krysí ocasní arterie.
VÝSLEDKY Výsledky pokusů in vitro, in vitro buněčných kultur a testů ex vivo jsou následující:
IN VITRO TESTY
PŘÍKLAD 1: K[Ru(hedta)Cl]2H2O
Snížení tlaku indikovalo vazbu NO na kovovou sloučeninu a je ilustrováno na obrázku 1. IR spektrum vykázalo maximum při 1897 cm'1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 2: [Ru(H?edta)(acac)1
IR spektrum vykázalo maximum při 1896 cm'1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 3: K[Ru(hedtra)Cl]H2O
Snížení tlaku indikovalo vazbu NO na kovovou sloučeninu a je ilustrováno na obrázku 1. IR spektrum vykázalo maximum při 1889 cm’1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
- PŘÍKLAD 4: KrRuídipicLRLO
- Snížení tlaku indikovalo vazbu NO na kovovou sloučeninu a je ilustrováno na obrázku 1. _ IR spektrum vykázalo maximum při 1915 cm’1 indikující přítomnost vazby Ru-NO. —
PŘÍKLAD 5 : (H2pic)[RuCl2(pic)2KHpic)H2O
- IR spektrum vykázalo maximum při 1888-em’1 indikující přítomnost vazby Ru-NO. -
PŘÍKLAD 6: KrRuíHoedtaíClLlHoO
Snížení tlaku indikovalo vazbu NO na kovovou sloučeninu a je ilustrováno na obrázku 1. IR spektrum vykázalo maximum při 1896 cm’1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD T. KrRu(HntabH/2H?O
Snížení tlaku indikovalo vazbu NO na kovovou sloučeninu a je ilustrováno na obrázku 1. IR spektrum vykázalo maximum při 1889 cm’1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 8: KÍRu(H2dtpa)CniH2Q
Snížení tlaku indikovalo vazbu NO ňa kovovou sloučeninu a je ilustrováno na obrázku 1. IR spektrum vykázalo maximum při 1905 cm'1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 9, rRu.O(lac)6j(lac) — IR spektrum vykázalo maximum přrl884 cm'1 indikující přítomnost vazbyRu-NO. _ • ·
PŘÍKLAD 10: [Ru3(OAc)6](OAc)
IR spektrum vykázalo maximum při 1877 cm'1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 11: [Ru2(OAc)4]NO3
IR spektrum vykázalo maximum při 1891 cm’1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 12: rRu(OCOEt)4lNQ3
IR spektrum vykázalo maximum při 1891 cm'1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 13: K3[Ru(Ox)3]
IR spektrum vykázalo maximum při 1889 cm'1 indikující přítomnost vazby Ru-NOl
PŘÍKLAD 14: IRmfOAcŘICl
IR spektrum vykázalo maximum při 1895 cm'1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 15: IKuíNHýblCb _ _ ‘ - _ _
IR-spektrum vykázalo maximum při 1909 cm'1 a 1928 cnř1 indikující přítomnost vazby RuNO.
PŘÍKLAD 16: [RuienlJlL
IR spektrum vykázalo maximum při 1906 cm'1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 17: KrRuCl4(phen)H7O
IR spektrum vykázalo maximum při 1904 cm'1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 18: rRuícvclambJCl
IR spektrum vykázalo maximum při 1895 cm'1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 19: KÍRuCL(bipy)
IR spektrum vykázalo maximum při 1885 cm'1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 20: : rRuCh(dmsoWNH)3
IR spektrum vykázalo maximum při 1889 cm'1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 21: : [Ru(NH3)6]Cl3
IR spektrum vykázalo maximum při 1910 cm'1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 22: cis-[RuCl2(dmso)4]
IR spektrum vykázalo maximum při 1881 cm’1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 23: cis-rRuCl?(dmso)3(NH3)l
IR spektrum vykázalo maximum při 1893 cm’1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 24: rRuCl3(dmso)31_
IR spektrum vykázalo maximum při 1880 cm’1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 25: [Ru(mtc)3]IRspektrum vykázalo maximum při 1862 cm’1 indikující přítomnost vazby Ru-NO. __
PŘÍKLAD 26: rRuímaltolúl
IR spektrum vykázalo maximum při 1866 cm’1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 27: : rRu(acachfMeCN)2l(CF3SO3)
IR spektrum vykázalo maximum při 1899 cm’1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 28: KJRuCLH^Ol
IR spektrum vykázalo maximum při 1906 cm’1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
PŘÍKLAD 29: rOsfoxKbiDvhlHiO
IR spektrum vykázalo maximum při 1894 cm’1 indikující přítomnost vazby Ru-NO.
TESTY BUNĚČNÝCH KULTUR IN VITRO
Výsledky in vitro buněčných kultur-^sou uvedeny v Tabulce 2 a Obrázku_ 2 při použití— — sloučenin z příkladů: 1-3, 6, 14, 15 a 26, postupně.—
PŘÍKLAD 1: KÍRu(Hedta)Cl]2H?.O
Obsah dostupného oxidu dusnatého byl snížen v závislosti na dávce s maximálním snížením 75% při koncentraci 100 μΜ.
PŘÍKLAD 2: rRu(H,edta)(acac)J
Obsah dostupného oxidu dusnatého byl snížen o 82% při koncentraci testované látky 100 μΜ.
PŘÍKLAD 3: KrRuíHedtra)CllH?O
Obsah dostupného oxidu dusnatého byl snížen o 42% při 100 μΜ.
PŘÍKLAD 6: KrRuíH,edta)Cl,]řLO
Obsah dostupného oxidu dusnatého byl snížen o 77% při koncentraci testované látky 100 μΜ.
__ PŘÍKLAD 14: rRuJOAch)lCl ~ ' ~ __Obsah dostupného oxidu dusnatého byl snížen o 47% pn 100 μΜ.
~ PŘÍKLAD 15: : rRuíHNOQCnCb Obsah dostupného oxidu dusnatého byl snížen o 86% při koncentraci testované látky 100 μΜ.
PŘÍKLAD 26: [Ru(maltol)3]
Obsah dostupného oxidu dusnatého byl snížen o 71% při 100 μΜ.
v
Tabulka 2 % snížení dostupného oxidu dusnatého
| Příklad 1 | 25 μΜ | 12 |
| 50 μΜ | 23 | |
| 100 μΜ | 75 | |
| Příklad 2 _ | 100 μΜ | 82 |
| Příklad 3 | 100 μΜ | 42 |
| Příklad 6 | 100 μΜ | - 77 |
| Příklad 14 | 100 μΜ | 47 |
Příklad 15 100 μΜ 86
Příklad 26 100 μΜ 71
EX VIVO TESTY
Výsledky ex vivo testů jsou uvedeny v tabulce 3 při použití sloučenin z příkladů:
2, 3, 14, 15 a 26:
PŘÍKLAD 2
Aplikace testované sloučeniny vyvolala vasokonstrikci závislou na dávce při 10 μΜ a 100 μΜ. Tento efekt byl reverzibilní po propláchnutí Krebsovým roztokem.
PŘÍKLAD 3
Aplikace testované sloučeniny vyvolala vasokonstrikci závislou na dávce při 10 μΜ a 100 μΜ. Tento efekt byl reverzibilní po propláchnutí Krebsovým roztokem.
PŘÍKLAD 14
Aplikace testované sloučeniny vyvolala vasokonstrikci závislou na dávce při 10 μΜ a 100 μΜ. Tento efekt byl reverzibilní po propláchnutí Krebsovým roztokem^PŘÍKLAD-15 —-~ —
Aplikace-testované sloučeniny vyvolala vasokonstrikci závislou-na dávce při 10 μΜ a 100 μΜ. Tento efekt byl reverzibilní po propláchnutí Krebsovým roztokem.
PŘÍKLAD 26 _ ~.
Aplikace testované sloučeniny vyvolala vasokonstrikci závislou na dávce při 10 μΜ a 100 μΜ. Tento efekt byl reverzibilní po propláchnutí Krebsovým roztokem.
Tabulka 3 % vasokonstrikce
| Příklad 2 | 10 μΜ | 20 |
| 100 μΜ | 69 | |
| Příklad 3 | 10 μΜ | 17 |
| 100 μΜ | 59 | |
| Příklad 14 | L0 μΜ - | 11 |
| 100 μΜ | 40 | |
| Příklad 15 | 10 μΜ | 77 |
| 100 μΜ | ~86 |
Příklad 26 10 μΜ10
100 μΜ18
1000 μΜ25
Experimentálně
PŘÍKLAD 33
AMD7040: syntéza Ru(III) komplexu kyseliny N,N'-[2,6-pyridylbis(methylen)]bisiminodioctové (pbbida)
Kyselina N,N'-[2,6-pyridyIbis(methyIen)]bis-iminodioctová (pbbida) ml vodného roztoku hydroxidu sodného (0,01M) obsahujícího 1,0 g 2,6dibrommethylpyridinu.HBr (2,9 mmol), 0,934 g dimethylesteru kyseliny iminodioctové (5,8 mmol) a 0,21 g cetyltrimethylamoniumbromidu (0,58 mmol) bylo mícháno 3 dny při -laboratorní teplotě. Vzniklý bitý precipitát byl odstraněn filtrací a filtrát byl odpařen do -sucha za vzniku bílé pevné hmoty. Tato hmota byla přečištěna rekrystalizací z vody a _ ethanolu za vzniku žádané sloučeniny veJormě trojsodné soli (0,9 g, 71 %). *H NMR (DiO)r __ ~δ 3,27 (s, 8H), 3J3 (s, 4Η),7Μ0, 2H, J=T,5 Hz), 7,80 (t, 1H, J=7,8 Hz). ’ _ _.
Příprava lRu(H2pbbida)Cl].2,5H2O [Dihydrogen chloro[[2,6-(pyridinyl-kN)methyl]bis[N-(karboxymethyl)glycinato-kN,k<9]] ruthenitý komplex]
Na3Hpbbida (0,78 g, 1,8 mmol) bylo rozpuštěno ve 20 ml 1 mM HCI a pH bylo nastaveno na~pH 4 pomocí IN HCI. K roztoku ligandu bylo přidáno 0,67 g (1,8 mmol) K2[RuC15(OH2)] a výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Během reakce vznikl žlutý precipitát. Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni a pevná žlutá látka oddělena filtrací, promyta ledovou vodou, ethanolem a etherem a poté usušena ve vakuu při 70 °C po 2 hodiny (0,55 g, 56%). IR (CSI) v (cm'1) 1734(CO2.) 1649(CO2.) koordinováno).
Teorie pro Ci5Hi7ClN3O8Ru.2,5H2O: C: 32,82; Η: 4,04; N: 7,66; Cl: 6,47. Nález: C: 32,82;
H: 3,95; N: 7,66; Cl: 6,47.
• 0
0 0
PŘÍKLAD 34
AMD7043: Syntéza ruthenitého komplexu kyseliny N-N'-bis[2pyridyl(methylen)]ethylendiamin-N,N'-dioctové (H2bped)
Ligand (H2bped) byl připraven podle postupu popsaného v literatuře: Viz P. Caravan, S. J. Rettig, C. Orvig. Inorg. Chem. 1997, 36,1306.
Příprava [Ru(H2bped)Cl2]CI.
Chlorid [dihydrogen dichloro [[N,N,-l,2,ethandiyl]bis[(2-pyridinyl-kN)methylglycinato-kN] ruthenitý]
1,0 g (2,5 mmol) H2bped.2HCl byl rozpuštěn v 25 ml 1 mM HC1 a pH bylo nastaven na pH 4 pomocí 1M NaOH. Roztok K2[RuC15(OH2)J v minimálním objemu 1 mM HC1 byl přidán k roztoku ligandu a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po 1,5 hodiny. Tmavě zelený roztok byl zahuštěn na asi jednu polovinu původního objemu. Při pomalém odpařování v reakčním roztoku precipitovala žlutooranžóvá pevná látka. Byla oddělena filtrací a rekrystalována ze směsi voda a ethanol při výtěžku 0,37 g (26 %). IR v (CSI) {cm'1) 1726(CO2.). ~ ~ — Teorie pro CisH^CŘN^Ru^C: 38,21; H: 3,92-; NT9,90; Cl: 18,80. Nález: C: 38,21; H; - ~ 3,96; N: 9,90; Cl: 18,79. ·_ _PŘÍKLAD 35: _ ’
AMD7056: Syntéza ruthenitého komplexu kyseliny N-[2-(2-pyridylkarboxamido)ethyl] imidodioctové (pceida).
Do roztoku 0,462 g N-BOCethylendiaminu v 10 ml dioxanu bylo za míchání přidáno 0,635 g hydroxysukcinimidyl esteru kyseliny pikolinové a směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát ředěn dichlormethanem a promyt nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a potom vysolen. Organická vrstva byla vysušena nad Na2SO4 a odpařena za vzniku pevné bílé látky (0,691 g, 90%). Tato látka byla použita bez dalšího čištění.
Shora uvedená pevná látka (0,691 g) byla rozpuštěna v 5 ml vychlazené (0°C) kyseliny trifluoroctové. Směs byla míchána 2 hodiny při 0 °C a potom 15 minut při teplotě laboratoře. Odpařením roztoku do sucha vznikl pyridylaminový meziprodukt (-kvantitativně). Odparek _ _ byl rozpuštěn za míchání ve 20 ml DMF a postupně bylo přidáno_L,8 g K2CO3 (5,0 ekv.) a 0,84 ml Abutyl bromacetátu (2,1 ekv.) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po 6 dní.
Reakční směs byla ředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly poté promyty solí a vodou, sušeny nad MgSCL a odpařeny za vzniku žádaného bis-Z-butyl esteru (1,02 g, 100%) ve formě světle žlutého oleje. !H NMR (CDCI3) δ 1,42 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,00 (t, 2H, >6,1 Hz), 3,48 (s, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,82 (dt, 1H, >7,8, 1,6 Hz), 8,19 (d, 1H, >4,6 Hz), 8,70 (br.m, 1H).
TFA sůl kyseliny N-[2-(2-pyridylkarboxamido)ethyl]iminodioctové (H2pceida.TFA)
1,02 g di-í-butyl esteru bylo rozpuštěno v 1 ml dichlormethanu a ochlazeno na 0 °C. Bylo přidáno 7 ml vychlazené kyseliny trifluoroctové a roztok byl míchán přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté odpařena, zbytek rozpuštěn v 10 ml vody a lyofilizován za vzniku žádaného'ligandu (pceida) ve formě nažloutlé pevné látky (0,71 g, 69%). *H NMR (D2O) δ 3,53 (t, 2H, >5,7 Hz), 3,85 (t, 2H, >5,7 HZ), 3,90 (s, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,95-9,10 (m, 2H), 8,65 (s, 1H, >4,8 Hz).
Teorie pro Ci2Hi5N3O5..TFA.H2O: C: 40,69; H: 4,39; N: 10,17. Nález: C: 40,84; H: 4,32; N: 9,99. _
Příprava rRuÍDceida)(OH?)Cl. 1^5H?O _ ~ __ [akvachloro[[7V-2L[(2-pyridinyl-ŘjV)oxo-methyl)aminoethyl][2-karboxyJ ~ kO)methyl)glycinato-&V,k(?]]ruthenitý komplex
0,4~g H2pceida.TFA (1 mmol) a 0,38 g (1 mmol) K2[RuC15(OH2)] byly rozpuštěny v 10 ml deionizované vody a pH bylo nastaveno na pH 5 pomocí 1M NaOH. K reakční směsi bylo přidáno 0,075 g (1 mmol) KC1 a směs byla zahřáta pod zpětným chladičem po 3 hodiny. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a pojé v ledové lázni. Při ochlazování se utvořil tmavě červeno-oranžový precipitát, který byl oddělen filtrací, promyt ledovou vodou a usušen ve vakuu při 40 °C přes noc. Výtěžek byl 0,13 g, 29 %.
IR(CSI) v (cm1) 1649(CO2.).
Teorie pro Ci2Hi5C1N3O6Ru.1,5H2O: C: 31,28; H: 3,94; N: 9,12; Cl: 7,69. Nález: C: 31,43;
H: 3,92; N: 9,05; Cl: 7,80.
PŘÍKLAD 36 _ ~ _
AMD7046: Syntéza ruthenitého komplexu kyseliny N-[2pyridyl(methylen)]ethyleHdiamin-N,N',N^trioctové (pedta). _ _ — ~ • ·
K roztoku 3,2 g (0,03 mol) 2-pyridinkarboxaldehydu v 50 ml benzenu bylo přidáno
5,26 g N-BOC ethylendiaminu (1,1 ekv.) a za míchání zahříváno pod zpětným chladičem v Dean-Starkově aparatuře po 1,5 hodiny. Reakční směs byla odpařena do sucha, rozpuštěna v 50 ml methanolu a bylo přidáno 0,5 g 5% palladia na uhlíku. Směs byla hydrogenována přes noc na Parrově aparátu při tlaku 50 psi. Směs byla filtrována přes křemelinu a filtrát byl odpařen za vzniku pyridinového meziproduktu (-kvantitativně). Ή NMR (CDCI3) δ 1,40 (s, 9H), 2,75-2,85 (m, 2H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 5,30 (br. S, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 8,50-8,60 (m, 1H).
K roztoku 5,08 g pyridinového meziproduktu popsaného shora v 30 ml dichlormethanu bylo za míchání přidáno 30 ml trifluoroctové kyseliny a směs byla při laboratorní teploty míchána přes noc. Směs byla odpařena do tmavého oleje. ’H NMR (de_DMSO/D2O δ 3,10-3,20 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H),-4,48 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,8027,90 (m, 1H), 8,60 (m, 1H). Tento meziprodukt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění. _ —
Tri-Abutyl ester kyseliny N-[2-pyridyl(methylen)]ethyIendiamin-N,N'-tríoctové K roztoku shora uvedeného oleje vjjfibližně 80 ml DMF bylo přidáno 27,9 g K2CO3 (ÍOJF ekv.) a 8,95 ml Abutylbromacetátu (3,0 ekv_) a směs hýla míchána 48 hodin při laboratorní teplotě. Reakční směs byla filřřována přes křemelinu a filtrát byl odpařen do tmavého oleje. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (5% MeOH) poskytlo tri- Abutyl ester (4,14 g, 42 % pro 2 reakční kroky) ve formě jasně žlutého oleje. *H NMR (CDCI3) δ 1,35-1,50 (m, 27H), 2,83-2,86 (m, 4H), 3,37 (s, 2H), 3,43 (s, 4H), 3,95 (s, 2H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,52 (d, 1H, <7=7,5 Hz), 7,64 (d, 1H, 7=7,5; 1,7 Hz), 8,51 (d, 1H, 7=4,7 Hz).
TFA sůl kyseliny N-[2-pyridyl(methylen)]ethyIendiamin-N,N'-trioctové (pedta)
4,14 g shora uvedeného tri-Abutyl esteru bylo za míchání rozpuštěno v 20 ml CH2C12 a po částech k němu bylo přidáno 30 ml trifluoroctové kyseliny. Zbytek byl rozpuštěn ve přibližně 40 ml vody a bylo přidáno 550 mg aktivního uhlí. Směs byla zahřáta na 70 °C, filtrována přes křemelinu a spojené filtráty byly odpařeny do malého objemu. Lyofilizací byl získán žádaný ligand ve formě 3,24 g žluté pevné látky (73 %). 'H NMR (D2O) δ 3,30-3,15 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,59 (s, 4H), 4,04 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,61 (d, 1H, 7=7,7 Hz); 7,98 (dt, 1H, 7=7,7,_1,6 Hz), 8,63 (d, 1H, 7=5,0 Hz). Teorie pro Ci4Hi9N3O6.l,8TFA: C: 39,83; H: 3,95; N: 7,93. Nález: C: 38,85; H: 4,17; N: 8,06.
| • w | ·· | • | * | • 4 | ||
| • | • | • | 4· | • · | 4 4 | 4 4 |
| • | ♦ | • · · | • | 4 | 4 · | |
| • | ||||||
| 4 | • | • · | 9 | • | • 4 | |
| ®e | e e | • 44 | ··· | 4 4 | 4 4 |
Příprava [Ru(Hpedta)CI].0,5H2O [Hydrogen chloro [7V-[bis((2-karboxy-kO)methyl)imino-^7V)ethyl]-(2-pyridinylUV)methylglycinato-k?V] ruthenitý komplex]
0,75 g H2pedta.TFA (1,3 mmol) bylo rozpuštěno v l,5ml 1 mM HC1. K roztoku ligandu bylo přidáno 0,5 g K2[RuC15 (OH2)] (1,3 mmol) v 2 ml 1 mM HC1. Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hodiny a následně ochlazena na teplotu laboratoře. Z roztoku precipitovala pevná oranžová látka, která byla oddělena filtrací, promyta ethanolem a diethyletherem a usušena ve vakuu přes noc při 40 °C (0,26 g, 43 %).
IR (CSI) v (cm'1) 1730 (CO2H); 1688, 1618 (CO2.) koordinováno). Teorie pro Ci4Hi7ClN3O6Ru.0,5H2O C: 35,878; H; 3,87; N: 8,96; Cl: 7,56. Nález: C.
35,86; H: 3,79; N: 8,98; Cl: 7,58.
PŘÍKLAD 37 _ _
AMD7087: Syntéza ruthenitého komplexu kyseliny fenylendiamin-N,N,N',N'-tetraoctové (FLpdta)
Tetramethylester kyseliny fenylendiamin-N,N,N',N'-tetra octové gTenylendiaminu (1,3 mmol), 12,2 ml methyl bromacetátu ýl3 mmol)_a 17,9 g (JJmmol) K2CO3 bylo zahříváno v 130 ml DMF při 85~°C v inertní atmosféře po 3 dny. DMF bylo odstraněno ža sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v CH2C12_. Roztok byl promyt vodným roztokem nasyceným NH4CI a potem vodou. Organická vrstva byla usušena nad síranem hořečnatým a odpařena do hnědého oleje. Hnědý olej byl rozetřen s MeOH a byla získána bílá pevná látka, která byla oddělena filtrací a promyta methanolem, ve výtěžku 0,3 g (5,8%).
*H NMR (CDC13) δ 3,65 (s, 12H), 4,30 (s, 8H), 6,92-7,04 (m, 4H). FAB (+ve) m/z 397 [M+H]+. Teorie pro Ci8H24N2O8; C: 54,54; H: 6,10; N: 7,07. Nález: C: 54,57; H: 6,21; N: 7,19.
Kyselina feny len diamin-N,N,N',N'-tetraoctová (H4pdta)
0,1 g- tetramethyl esteru (0,25 mmol) bylo suspendováno v 25 ml směsi methanol: voda 3:1a ochlazeno na 0 °C. 0,106 g monohydrátu hydroxidu lithného (2,5 mmol) bylo přidáno k suspenzi a reakční směs byla míchána přes noc ve tmě (během této doby se ohřála na teplotu laboratoře). Jasný roztok byl okyselen 2M HC1 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, čímž byla-získána^ievná bílá látka. JH NMR (D2Q/K2CO3) δ 4,2-7 (s, 8H), » · · ♦· ·· · »· • · * ·« φ · *· * φ » « φ · φφφφ φφφφ · · ·· φ· φφ φ·φ ·φ· φφ φ
7,25-7,4 (m, 4Η). Bílá látka byla použita bez dalšího čištění pro preparaci ruthenitého komplexu.
Příprava [Ru(Hpdta)(OH2)].3H2O [Hydrogen aqua [ŤV-bis((2-karboxy-k(?)methyl)imino-k7V]-1,2-fendiyl(2-(karboxykO)methyl)glycinato-k2V] ruthenitý komplex
Hipdta.xLiCl (0,25 mmol) bylo zahříváno ve 3 ml 1 mM HC1 do úplného rozpuštění. 0,095 g (0,25 mmol) K2[RuC15(OH2)] bylo přidáno k roztoku ligandu a reakční směs byla ř zahřívána pod zpětným chladičem po 1,5 hodiny. Zluto-zelený precipitát vzniklý při ochlazení byl oddělen filtrací a promyt vodou, EOH, a Et2O (15 mg, 12 %). Teorie pro ' C14H15N2O9: Ru.3H2O. C: 32,95; H: 4,15; N: 5,49. Nález: C: 32,65; H: 3,91; N: 5,58.
PŘÍKLAD 38 __
AMD7459: Ruthenitý komplex kyseliny Nj-benzyldiethylentriamin tetraoctové (bdtta)._
Di-t-butyl ester kyseliny N-(hydroxyethyI)iminodioctové_
K 1,84 ethanolaminu (0,03 mol) rozpuštěného v 300 ml suchého THF bylo přidáno 12,3 g (0,12 mol) triethylaminu. Ktomuto roztoku bylo za míchání přidáno 23,5 g (0,12 mol) Lbutylbromacetatu a~reakční směs byla míchána po_ 16 hodin. Rozpouštědlo^ bylo _ odstraněno ve vakuu a zbytek roztřepán mezi ether (100 ml) a vodu (400 ml). Vodná vrstva byla extrahována 3x 100 ml etheru a spojené organické frakce byly vysušeny nad síranem hořečnatým. Suspenze byla zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž bylo získáno 7,75 g pevného bílého produktu (89%). ’H NMR (CDCI3) δ 1,46 (6, 18H), 2,89 (t, 2H, 4=6,0 Hz), 3,45 (s, 4H), 3,53 (t, 2H, 4=6,0 Hz), 3,75 (bs, 1H). 13 C NMR (CDC13) δ 28,15; 56,68; 57,11; 59,37; 81,48; 171,48. ES-MS m/z 290 [M+H]+.
«. Di-t-butyl ester kyseliny N-[(methansuIfonyl)ethyI] iminodioctové
7,50 g di-t-butyl esteru kyseliny N-(hydroxyethyl)iminodioctové (0,03 mol) bylo , rozpuštěno v 250 ml suchého dichlormethanu a bylo přidáno 14,8 g (0,15 mol) triethylaminu. Roztok byl ochlazen v ledové lázni a za míchání bylo po kapkách přidáno 3,55 g (0,03 mol) methansulfonylchloridu. Reakční směs byla pomalu zahřáta na laboratorní teplotu a míchána po dalších 16 hodin. Reakce byla zastavena přidáním 150 ml nasyceného NaHCO3 a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno __ ve vakuu, čímž bylo získáno 9,5 g produktu (99%) ve formě oleje.'Η NMR (CDCI3) δ 1,46 —
- (s, 18H), 3,08 (m, 5H), 3,48 (s, 4H), 4,34 (t, 2H, 4=6;0 Hz).
Tetra-Abutyl ester kyseliny N'-benzyldiethylentriamin-N,N,N,N -tetraoctové Obecný postup A:
K 4,86 g di-t- butyl esteru kyseliny N-[(methansulfonyl)ethyl]iminodioctové (13 mmol) rozpuštěné v 50 ml suchého acetonitrilu bylo přidáno 0,47 g (4,4 mmol) benzylaminu za stálého míchání. Bylo přidáno 2,4 g K2CO3 (045 mol) a suspenze byla míchána po 16 hodin pň 45 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek vytřepán mezi 100 ml chloroformu a 100 ml nasyceného NaHCCh. Vodné frakce byly extrahovány chloroformem (3 x 75 ml), spojené organické frakce vysušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu, čímž byl získán surový produkt ve formě hnědého oleje. Tento produkt byl puntíkován kolonovou chromatografií na silikagelu (2% MeOH, 1% NEt3, CH2CI2) a bylo získáno 1,35 g produktu_(37 %) ve formě bezbarvého oleje. Ή NMR (CDCI3) δ 1,43 (s, 36H), 2,59 (t, 4H, J=6,0 Hz), 2,82 (t, 4H, J=6,0 Hz), 3,40 (s, 8H), 7,24 (m, 5H). 13 C NMR (CDCI3) δ 28,19; 52,08; 52,86^.56,16; 59,17; 80,75; 126,78; 128,14; 128,85; 139,62; 170,74. ES-MSw/z 650[M+H]+.
[Kyselina N'-benzyldiethylentriamin-N,N,N”,N”-tetraoctová].xTCA (bdtta) —Obecný nestup B: —
1,0 g tetra-Abutyl esteru kyseliny N'-benzyIdiethylentriamin-N,N,N,N-tetraoctoyé - — — ~(1,5 mmol) byl rozpuštěn v 14,8 g kyseliny trifluoročtové (130 mmol) a roztok byl míchán _ po 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek býl lyofilizován, čímž bylo získáno 1,9 g (100%) produktu ve formě bílé pevné látky: ’H NMR (D2O) δ 3,38 (t, 4H, ~ J=6,0 Hz), 3,48 (t, 4H, J=6,0 Hz), 3,73 (s, 8H), 4,43 (s, 4H), 7,51 (bs, 5H). 13 C NMR(D20) δ 50,22; 50,85; 55,43; 59,04; 129,50; 130,05; 130,90; 131,39; 172,64.
Příprava [Ru(H2bdtta)Cl].4,5H2O <. [Dihydrogen chloro[[N,Ň'-[(fenylmethyl)imino-kN]-2,l-ethandiyl]bis[N(kar boxymethyl)glycinato-kN,kO[] ruthenitý komplex]
Obecný postup C:
0,256 g kyseliny N'-benzyldiethylentriamin-N,N,N',N'-tetraoctové (0,33 mmol) bylo rozpuštěno v 5 ml lmM HC1. 0,124 g K2[RuC15(H2O)] (0,33 mmol) bylo přidáno do reakční směsi a ta byla poté zahřívána při 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Roztok byl ochlazen a žlutozelený prášek byl oddělen. “Prášek byl promyt matečným roztokem, 2 x 10 ml vody a 3 x 5 ml etheru, čímž vzniklo 0,078 g (24 %) produktu ve formě jasně žlutého prášku. Teorie
| ·· | 9· | 4 | « | *· | ||
| • | • | » | «·· | ·· | • ♦ | • · |
| • | • | «·· | • | • | • · | |
| • | ||||||
| • | • | • · | • | • | • · | |
| ·· | ·· | 99 9 | «es | ·· | ·· |
pro Ci9H25N3O8RuC1.4,5H2O: C: 35,60; H: 5,35; N: 6,56. Nález: C: 35,62; H: 5,22; N: 6,47.
Cl: 5,33. IR(CsI) (cm’1) 1736 (C02H); 1657 (CO2_).
PŘÍKLAD 39
AMD7460: Ruthenitý komplex kyseliny N'-[2-pyridyl(methylen)diethylentriaminΝ,Ν,Ν',Ν'-tetraoctové (pdtta).
Při použití obecného postupu A:
3,14 g di-Z-butyl esteru kyseliny N-[(methansulfonyl)ethyl]iminodioctové (8,5 mmol) < reagovalo s 0,23 g (2,0 mmol) aminomethylpyridinu a surová reakční směs byla vyčištěna sloupcovou chromatografii na silikagelu (5% MeOH/CH2Cl2). Frakce obsahující produkt byly spojeny a roztřepány mezi 30 ml etheru a 15 ml 0,1 M NaOH. Vodná vrstva byla extrahována 3 x 20 ml etheru, spojené organické extrakty byly vysušeny bezvodýmjíranem hořečnatým, filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 0,38 g (30 %) produktu. rH NMR (CDC13)~ δ 1,40 (s, 36H), 2,64 (t, 4H, 7=6,0 Hz), 2,81 (t, 4H? 7=6,0 ~ Hz), 3,38 (sjBH), 3,76 (s, 2H), 7,08 t, 1H, 7=6,0Hz), 7,45 (d, 1H, 7= 6,O Hz), 7,57 (t, 1H, _ _ 7=6,0 Hz),-8,46 (d, 1H, 6 Hz). 13 C NMR (CDC13) δ 28,^32,17^ 53,31; 56,14; 60,94;
12^1/747122^0; 136,32; 148,86; 160,25; 170,69. ES-MS w^-[M+Hf.
[Kyselina N'-[2-pyridyl(methylen)]diethylentriamin-N,N,N',N’-tetraoctová].xHCl (pdtta)
- Při použití obecného postupu B. . Olej ze shora uvedeného postupu (0,381 g; 0,59 mmol) reagoval sé 7,4 g TFA (65 mmol). Surový materiál byl purifikován na sloupci kationtového iontoměniče Dowex (H+ forma, 50 W, 200 mesh), čímž bylo získáno 0,225 g (44 %) bílého pevného produktu. ’H € NMR (D2O) δ 3,09(t, 4H, 7=6,6 Hz), 3,61 (t, 4H, 7=6,6 Hz), 3,86 (s, 2H), 4,20 (s, 8H), 7,97 (t, 1H, 7=6,9 Hz), 8,03 (d, 1H, 7=6,9 Hz), 8,03 (d, 1H, 7=8,1 Hz), 8,53 (t, 1H, 7=8,1 Hz), 8,70 (d, 1H, 7=6,9 Hz).
Příprava [Ru(H2pdtta)Cl].2H2O [Komplex [dihydrogen chloro[[N,N'-[[2-pyridinylmethyl)imino-kN]di-2, l-ethandiyl]bis[N(karboxymethyl)glycinato-kN, kO][] ruthenitý]
- Při použití obecného postupu C: 0,225 g (0,27 mmol) pdtta reagovalo s 0,095 g (0,25 mmol) K2[RuC15(H2O)J.
Teorie pro Ci8H24N4O8RuC1.2H2O: C: 30,94; H: 4,15; N: 8,02; Cl: 13,95. Nález: C: 30,85; H: 4,30; N: 8,01; Cl: 13,54. IR(CsI) v (cní1) 1740 (CO2H); 1657 (CO2_); 311 (Ru-Cl).
PŘÍKLAD 40
ADM8676: Ruthenitý komplex kyseliny Ν'- butyldiethylentriamin-Ν,Ν,Ν',Ν'- tetraoctové » (budtta).
Tetra-t-butyl ester kyseliny N'-butyldiethylentriamin-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraoctové ú Při použití obecného postupu A:
2,97 g (8,1 mmol) di-Abutyl esteru kyseliny N-[(methansulfonyl)ethyl]- ’ iminodioctové reagovalo s 0,20 g (3,0 mmol) butylaminu a surová reakční směs byla purifikována chromatografií na silikagelu (5% MeOH/CH2Cl2), čímž bylo získáno 0,439 g (27 %) produktu ve formě bezbarvého oleje. *H NMR (GDCI3) δ 0,81 (t, 3H, J=6,0 Hz), 1,20 (m, 4H), 1,38 (s, 36H), 2,38 (t, .7=7,5 Hz), 2,54 (t, 4H, J=6,0 Hz), 2,71 (t, 4H, 7=6,0 Hz), 3,37 (s, 8H). _ _ 13CNMR(CDC13) δ 14,36; 20,91; 28,49; 52,43; 53,61; 53,76; 54,92; 56,83; 8£31; 171,02.
~ ES-MS m/z 616 [M+H]+. ~ __ [Kyselina N'-butyldiethylentriamin-N,N,N',N'-tetraoctová£xTFA (budtta) —
Při použití obecného postupiTB:
0,425 g (0,69 mmol) shora uvedeného oleje reagovalo s 14,8 g (100 mmol) TFA, čímž vzniklo 0,442 g (87%) produktu ve formě bělavé pevné látky. *H NMR (D2O) δ 0,672 (bs, 3H), 0,81 (bs, 2H), 1,15 (bs, 2H), 2,71 (bs, 2H), 3,12 (bs, 8H), 3,56 (s, 8H). ES-MS m/z 448 . . [M+H]+.
Příprava [Ru(H2budtta)Cl].H2O ý Komplex [dihydrogen [[N,N'-[butylimino-k/V)di2,l-ethandiyl]bis[N-(karboxymethyl) glycinato-kA,kO]]]chloro ruthenitý.
Při použití obecného postupu C:
0,243 g budtta (0,33 mmol) reagovalo s 0,123 g K2[RuC15(H2O)] (0,3 3 mmol) za vzniku 0,083 g produktu (43%). Teorie pro Ci6H27N3O8RuC1.4H2O: C: 32,4; H: 5,90; N: 7,03; Cl: 6,02. Nález: C: 32,23; H: 5,60; N: 6,94; Cl: 6,02. IR (Csl) v (cm'1) 1736 (CO2H); 1657 (CO2.); 411 (Řu-Cl).
PŘÍKLAD 41
- AMD9679i Ruthenitý komplex kyseliny Ν'- ethyldiethylentriaminJ^N,Ν',N'-tetraoctové _ • ·
(edtta)
Tetra-ř.butyl ester kyseliny Ν'- ethyldiethylentriamin-N,N,N',N'-tetraoctové
Při použití obecného postupu A:
3,169 g di-Abutyl esteru kyseliny N'-[(methansulfonyl)ethyl]iminodioctové (2,9 mmol) reagovalo s 0,13 g (2,9 mmol) ethylaminu, čímž bylo po purifikaci sloupcovou chromatografií na sloupci silikagelu (2% MeOH, 1% NEt3, CH2CI2) získáno 0,7 g (55 %) produktu ve formě bezbarvého oleje. ’H NMR (CDC13) δ 1,00 (t, 3H, .7=6,0 Hz), 1,46 (s, 36H), 2,56 (m, 6H), 2,80 (t, 4H, J=l,5 Hz), 3,45 (s, 8H). 13C NMR (CDCI3) δ 28,17; 48,16; 52,10; 52,61; 53,44; 56,30; 80,77; 170,70. ES-MS m/z [M+H]+.
[Kyselina N'-ethyldiethylentriamin-N,N, Ν', N'-tetraoctová].TFA (edtta) Při použití obecného postupu B.
0,591 g (L.01 mmol) shora připraveného oleje reagovalo s 14,8 g-(100 mmol) TFA za vzniku 0,699 g (98%) produktu ve formě bělavého prášku. *H NMR (D2O) δ 0,92 (t, 3H, .7-6,9 Hz), 2,96_(d, 2H, .7=6,9 Hz), 3,24 (s, 8H). 13C NMR /D2O) 8 29,59; 49,19; 49,35; 49,95,55,39; 170,68. ES-MS w/z [M+H]+. _ _
Příprava [Ru(H2dtta)Cl].H2O 7~ ~ Komplex dihydrogen chlonr [£V,7V'-[ethylimino-K?\/)di=2,l-ethandiyl]bisfV(karboxymethyl)glycinato-KTV,K(9]] ruthenitý.
Při použití obecného postupu C:
Reakcí 0,241 g (0,34 mmol) edtta a 0,128 g (0,34 mmol) ^[RuClsOEhO)] vzniklo 0,0373 g (21 %) produktu. Teorie pro C14H23N3O8RuCl.lH2O.lKCl: C: 32,13; H: 4,81; N: 8,03; Cl: 7,45. Nález: C: 32,43; H: 4,80; N: 8,02; Cl: 7,81. IR (Csl) v (cm’1) 1719 (CO2H);
1678,1601 (CO2.); 415 (Ru-Cl>
PŘÍKLAD 42
AMD8684: ruthenitý komplex kyseliny N'-fenyldiethylentriamin-N,N,N',N'-tetraoctové (phdtta)
Tetra-t-butyl ester kyseliny-N,N,N',N'-tetraoctové
Při použití obecného postupu A:
- Reakcí 3,358 g di-Abutyl esteru kyseliny N-[(methansulfonyl)ethyl]iminodioctové (9,1 mmol) s 0,28 g (3,0 mmol) anilinu vzniklo po purifikaci sloupcovou chromatografií na Silikagelu (4:1/Hexan: ethylacetát) 0,402 g (21 _%) produktu ve formě bezbarvého oleje. ‘H-
NMR (CDC13) δ 1,46 (s, 36H), 2,86 (t, 4H, 7=7,5 Hz), 3,47 (bs, 12H), 6,62 (t, 1H, 7=9,0 Hz), 7,17 (t, 1H, 7=9,0 Hz).
(Kyselina N'-fenyldiethylentriamin-N,N,N',N'-tetraoctová). TFA (phdtta)
Při použití obecného postupu B:
Shora připravený olej (0,281 g, 0,44 mmol) reagoval s 7,4 g TFA (50 mmol), čímž vzniklo 0,272 g (81 %) produktu ve formě bělavé pevné látky. JH NMR (D2O) δ 3,21 (m, 4H), 3,67 (t, 4H, 7=6,6 Hz), 3,39 (s, 8H), 7,07 (t, 1H, 7=7,8 Hz), 7,08 (t, 1H, 7=7,8 Hz), 7,29 (t, 1H, 7=7,5 Hz).
Příprava [Ru(H2phdtta)Cl].l,25H2O [Dihydrogen chloro [[N,N'-[(fenylimino-KN)di-2,l-ethandiyl]bis[N(karboxymethyl)glycinato-KN,KO]J] ruthenitý komplex]
Při použití obecného postupu C:
- Reakcí 0,146 g (0,18 mmol) phdtta s 0^085 g (0,23 mmol) K2[RuC15(H2O)] vzniklo
0,0194 g (16%) produktu. Teorie pro Ci8H23N3O8RuCl.l,25H2O.0,8KC1.0,8EtOH: C: 35,40;
H: 4,59; N_6,32; Cl: 9,60. Nález: C: 35,73; H: 4,47; N: 5,93; Cl· 9,79. IR (Csl) v _(cm4) 1730 (CO2H); 1611 (CO2_); 403 (Ru-Cl). - \
PŘÍKLAD 43. ' _ ~ ~
AMD7436: ruthenitý komplex kyseliny N,N'-bis-[2-pyridyl(methylen)]diethylentriaminΝ,Ν',Ν'-trioctové (bpdtta)
N,NV,N' '-tritosyldiethylentriamin
Kroztoku 21,18 g (0,11 mol) tosyl chloridu ve 120 ml Et2O bylo přidáno 3,82 g (0,04 I. ** mol) diethylentriaminu. K tomuto roztoku bylo po kapkách přidáno 4,44 g NaOH (0,11 mol) v 40 ml deionizované vody. Výsledná suspenze byla 2 hodiny míchána, bílá pevná látka byla oddělena filtrací a promyta H2O a poté Et20. Surový produkt byl překrystalován z horkého ·. MeOH za zisku 12,63 g (60,4 %) bílé krystalické pevné látky. *H NMR (CDC13 ) δ 2,43 (bs,
9H), 3,06 (dt, 4H, 7=5,5; 6,9 Hz), 3,17 (t, 4H, 7=6,9 Hz), 6,55 (t, 2H, 7=5,5 Hz), 7,40 (m, 6H), 7,63 (d, 2H, 7=8,1 Hz), 7,74 (d, 4H. 7=8,1 Hz). 13C NMR (aceton-d6) δ 21,79; 43,51; 50,60; 128,26; 128,50; 130,92; 131,07; 137,27; 139,25; 144,38; 144,95. ES-MS m/z[M+H]+.
2-[methansuIfonvI(methvl)]pyridin
3,39 g (31,1 mmol) 2-pyridinmethanolu a 9,44 g (93 mmol) triethylaminu bylo — rozpuštěno jv 250 mLsuchého CH2CI2 a výsledný roztok byl vychlazen na_0 °C V ledové
• · • · · ·· ·· lázni. Po kapkách bylo přidáno 4,27 g (37,3 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs byla 50 minut míchána. Poté byla reakce zastavena 115 ml nasyceného NHCO3. Vodná vrstva byla promyta 2 x 50 ml CH2CI2, organické frakce byly spojeny a vysušeny MgSO4. Po filtraci bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a bylo získáno 6,5 g (100 %) produktu ve formě červeného oleje. ’H NMR (CDCI3) δ 3,11 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,48 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=l,7; 7,7 Hz), 8,59 (m, 1H).
N,N-bis-[2-pyridyl(methylen)]-N,N',N-tritosyldiethylentriamin
K 8,8 g (15,6 mmol) Ν,Ν',Ν- tritosyldiethylentriaminu v 75 ml DMF v atmosféře dusíku bylo přidáno 1,24 g (60% v oleji, 31,1 mmol) NaH a směs byla míchána 45 minut. Bylo kní přidáno 6,5 g (34,7 mmol) [methansulfonyl(methyl)]pyridinu rozpuštěného v 10 ml CH2CI2 a směs byla zahřívána při 80 °C po 20 hodin. Poté byl přidán ethanol a DMF byl odstraněn ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 a promyt 3 x 100 ml solného roztoku, 3 x 100 ml nasyceného roztoku NFLCl a nakonec 3 x 100 ml nasyceného vodného roztoku K2CO3. Organická vrstva byla vysušena nad Na2SO4, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž bylo získáno 9,0 g surového produktu ve formě bělavé pevné látky. !H NMR
- 5 2,42 (bs, 12H), 3,04 (m, 4H), 3,30(m,_4H), 4,41 (s,4H), 7,39 (m, 10H), 7,71 (m, 8H), 8,48 . (m, 2H). ES-MS m/z 748 [M+H]4 . ^ _ . _ _ - __ ““' '
N, N-[2-pyridyl(methylen)]diethyIěntriamin _
3,79 g pevné látky připravené shora (5,1 mmol) bylo přidáno do 15 ml koncentrované H2SO4 udržované při teplotě 120 °C. Po 5 minutách byla reakční směs ochlazena a bylo přidáno 90 ml EtOH za vzniku hnědého precipitátu pevné látky. Pevná látka byla oddělena filtrací, rozpuštěna ve 100 H2O a zahřáta v přítomnosti aktivního uhlí. Směs byla filtrována přes křemelinu, filtrát byl zahuštěn asi na 20 ml a bylo přidáno 20 ml koncentrované HC1. Většina rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a byl přidán chladný EtOH, aby precipitovala pevná bílá látka. Tato pevná bílá látka byla rozpuštěna VH2O a pH bylo nastaveno na 12 pomocí 3M NaOH. Vodný roztok byl extrahován 3 x 50 ml CHCI3 a spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSO4). Evaporací rozpouštědla bylo získáno
O, 785g (54 %) produktu ve formě bezbarvého oleje. !H NMR δ 2,43 (s, 3H), 2,80 (s, 8H),
3,92 (s, 4H), 7,14 (t, 2H, J=6,0 Hz), 7,30 (d, 2H, .7=6,0 Hz), 7,62 (dd, 2H, J=3,0; 6,0 Hz), 8,53 (d, 2H, .7=3,0 Hz). ~ '
Tri-í-butyl ester kyseliny N,N-bis-[2-pyridyI(niethylen)diethylentriainin-N,N',Ntrioctové
Shora připravený olej (0,737 g, 2,59 mmol) byl rozpuštěn v 20 ml suchého toluenu obsahujícího 3,02 g (15,50 mmol) Abutylbromoacetátua 5,20 g (51,0 mmol) triethylaminu a reakční směs byla míchána přes noc. Po 16 hodinách bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl roztřepán mezi 40 ml Et2O a 40 ml H2O. Vodný podíl byl extrahován 2 x 40 ml Et2O, vodné vrstvy byly spojeny a vysušeny na MgSO4. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu byl získán 1,0 g (62 %) žádaného produktu ve formě oleje. JH NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H), 1,45 (s, 18H), 2,75 (s, 8H), 3,27 (s, 2H), 3,32 (s, 4H), 3,91 (s, 4H), 7,12 (t, 2H, 6,0 Hz), 7,50 d, 2H, 6,0 Hz), 7,62 (dd, 2H, >3.0; 6.0 Hz), 8,50 (d, 2H, J=3 Hz). ES-MS m/z [M+H]+. {Kyselina__________N,NZ '-bisr2-pyridvl(methylen)diethylentriamin-N.N\Nz '-trioctovál. 5TFA (bpdtta)
Shora připravený olej (1,45 g, 2,30 mmol) byl rozpuštěn v 8,8 g (78 mmol) kyseliny trifluoroctové a míchán 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a výsledný olej byl lyofilizován. Bylo získáno 2,05 g (86 %) bělavého prášku. *H NMR (aceton-d6) 5 3,50 (t, 4H, >5,7 Hz)-3,69 (s, 4H, >5,7 Hz), 4,41 (s, 2H), 4,53 (s, 4Η),Λ04 (t, 2H, >6,4 Hz), _ 8,13 (d, gřOóJ Hz), 8,59 (t, 2H, >7,9), 8,92 (d, 2H,>7,9 Hz)7ES-MS m/z 461 [M+H]+ . ...Teorie-přo C22H29N5O6.5TFA.2,5H2O: C: 35,77; H:_3,66; N:'6,34TNález: C: 35,54; H: 3,30; N: 6,18. ’ _
Příprava rRufHibpdttalirCF^CQiL,3H2Q
Bis-trifluoroacetát [>[2-[[karboxy-KO][(2-pyridinyl-KjV)methyl]ymino-K?/]ethyl-[2[(karboxymethyl)[2-pyridinyl-K7ý]methyl]amino:KjV]ethyl]glycinato-K?/]ruthenitý
0,37 g bpdtta (0,35 mmol) bylo rozpuštěno ve 3 ml 1 mM HC1 a pH bylo nastaveno na 4 pomocí 1M NaOH. Do reakční směsi bylo přidáno 0,13 g (0,35 mmol) K2[RuCb(H2O)], rozpuštěného v minimálním množství 1 mM HC1. Roztok byl zahříván 1,5 hodiny pod zpětným chladičem a poté ochlazen v ledové lázni. Zbytek byl filtrován na Sephadexovém gelu (G-10), žlutě zbarvené frakce byly spojeny a lyofilizovány (0,11 g, 37 %). Teorie pro C22H28N5O6Ru.2TFA.3H2O. C: 37,19; H: 4,08; N: 8,34. Nález: C: 37,16; H: 4,00; N: 8,62. IŘ(CsI) v (cm1) 1688 (CO2H); 1630 (CO2). “
PŘÍKLAD 44
ADM8701: ruthenitý komplex kyseliny l,3-propandiamin-N,N,N',N'-tetraoctové (pdta).
Tetra-t-butyl ester kyseliny l,3-propandiamin-N,N,N',N'-tetraoctové
0,528 g (7,1 mmol) 1,3-propandiaminu bylo rozpuštěno ve směsi 50 ml suchého THF, 5,76 g (57 mmol) triethylaminu a 8,34 g Abutylbromacetátu (43 mmol) a reakční směs byla míchána v atmosféře dusíku po 24 hodin. Rozpouštědlo bylo poté odstraněno ve vakuu a zbytek roztřepán mezi 40 ml CHCI3 a 30 ml nasyceného NaHCCh. Vodná frakce byla extrahována 3 x 30 ml CHCI3 spojené organické fáze byly usušeny nad MgSC>4, filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový materiál byl purifikován gelovou chromatografií na silikagelu (4:1, hexany:EtOAc) za vzniku 3,00 g (80 %) produktu ve formě bezbarvého oleje. *H NMR (CDC13) δ 1,45 ( s, 36H), 1,63-1,68 (m, 2H), 2,73 (dd; 4H, J=6,0 9,0 Hz), 3,42 (s, 8H). 13C NMR δ- 28,8; 51,93; 55,76; 80,80; 170,74. ES-MS m/z 531 [M+H]+ .
[Kyselina 1,3-propandjamin-N,N, Ν', Ν'-tetraoctováJ.xTFA (pdta) _
Při použití obecného postupu B;
Reakcí 0,866 g (1,63 _mmol) shora připraveného oleje s 8,88 g (78 mmol) TFAvzniklo 0,8405 g-(96%) produktu.1H NMR (CDOD) δ 2,15-2,19 (m,_2H), 3,43 (t, 4H, J=6,0 Hz), 4,16 (s, 8H). ES-MSw/z 307 [M+H]+. - “
Příprava K[Ru(H2pdta)C13].3H2O [Dihydrogen-dichloro draselno [[Ν,Ν'-1,3propandiylbis[-karboxyméthyl)glycináto-KN, kO]]] ruthenitý komplex
Při použití obecného postupu C;
_Reakci 0,291 g (0,54 mmol) pdta s 0,203 g (0,54 mmol) K2[RuCl5(H2O)] vzniklo 0,075 g (24%) žlutého pevného produktu. Teorie pro CiiHi6N2O8RuCl2K.3H2O: C: 23,20; H: 3,89; N: 4,80; Cl: 12,45. Nález: C: 22,97; H: 3,67; N: 4,80; Cl: 12,15. IR (Csl) v (cm'1) 1738 (CO2H); 1642 (CO2); 316 (Ru-Cl).
PŘÍKLAD 45
AMD7494: ruthenitý komplex kyseliny N-[2-(karboxy)-6-pyridyl(methylen)iminodioctové (cpida).
Methyl-2-(hydroxymethyI)pyridinkarboxylát)
1,057 g (5,4 mmol) dimethyl-2,6-pyridindikarboxylátu bylo rozpuštěno v 45 ml suchého CH2CI2 a roztok byl ochlazen na -78 °C. 11 ml (10,8 mmol) DIBAL-H bylo přidáno po kapkách a roztok byl 0,5 hodiny míchán při -78 °C a poté pomalu ohřát na laboratorní teplotu v průběhu jedné hodiny. Reakce byla ukončena přidáním 15 ml H2O, 15 ml vínanu sodno-draselného a extrahována 3 x 80 ml CH2CI2. Spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu, čímž vznikl surový produkt. Purifikací kolonovou chromatografií na silikagelu (gradient od 4:1, hexany:ethylacetátu do 10% MeOH v CH2CI2) byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje (0,220g, 26%). . ’H NMR (CDCh) 5 3,33 (t, 1H, 7=4,5 Hz), 4,00 (s, 3H), 4,87 (d, 2H, 7=4,5 Hz), 7,54 (d, 1H, 7=6,0 Hz), 7,83 (dd, 1H, 7=6,0; 9,0 Hz), 8,12 (d, 1H, 7=9,0 Hz). Dimethyl ester kyseliny N-[2-(karboxymethyl)-6-pyridyl(methylen)]iminodioctové Obecný postup D: _ _
0,323 g oleje shora připraveného (1,3 mmol) bylo rozpuštěno ve 13 ml suchého DMF a bylo přidáno 0,191 g (1,2 mmol) dimethyl esteru kyseliny iminodioctové. Po rozpuštění reagentů bylo přidáno-0,36 g (2,6 mmol) K2CO3 a reakční směs-byla míchána po 16 hodin při 3 5 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a roztřepáno mezi 10 ml H2O a 15 ml CH2CI2. Vodný podíl byl extrahován 3 x 15 ml CH2Cl2-a -spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu. Surový materiál byl vyčištěn chromatografií na silikagelu (75% EtOAc(hexany), aby bylo získáno 0,200 g produktu (49%) ve formě bezbarvého oleje. lH NMR (CDCI3) δ 3,70 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,16 (s, 4H), 5,36 (s, 2H), 7,51 (d, 1H, 7=9,0(, 7,84 (dd, 1H, 7=6,0; 9,0), 8,02 (d, 1H, 7=6,0 Hz). 13C NMR δ 49,48; 52,63; 53,32; 68,46; 124,46; 124,79; 138,25; 155,93; 157,31; 165,88;417,09.
[Kyselina N-[2-(karboxy)-6-pyridyl(methylen)]iminodioctová].xHCl
0,200 g shora připraveného oleje (0,65 mmol) bylo rozpuštěno v 19 ml MeOH a 6 ml H2O a roztok byl ochlazen na 0 °C v ledové lázni. Bylo přidáno 0,270 g (6,4 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného a směs byly míchána při teplotě laboratoře po 17 hodin za nepřístupu světla. Roztok byl okyselen 2M HC1 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový materiál byl vyčištěn na katexu Dowex 50 W (H* forma, změní 200 mesh), čímž bylo získáno 0,172 g (78%) produktu. 3H NMR(D2O) δ 4,02 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,95 (d, 1H, 7=7,5 Hz), 8,25 (d, 1H, 7=7,2 Hz), 8,46 (dd, 1H, 7= 7,2; 7,5 Hz). 13C
NMR δ (D20) 50,27; 50,56; 127,02; 128,74; 147,29; 152,83; 156,73; 173,46. ES-MS m/z 313 [M+H]+.
Příprava [Ru(Hcpida)(OH2)CI]. 1,5H2O
Komplex [hydrogen aqua[6-[[[(karboxy-KO)methyl](karboxymethyl)amino-K?/]-2pyridinkarboxylato-KjV7,KO2]chloro ruthenitý.
Při použití obecné metody C:
Reakcí 0,157 g cpida (0,48 mmol) a 0,172 g K2[RuC15(H2O)] (0,46 mmol) vznikl produkt. Teorie pro CnH2iN2O7RuCl.l,5H2O.0,9KCl: C: 25,66; H: 2,94; N: 5,44; Cl: 13,08. Nález: C: 25,56; H: 2,64; N: 5,06; Cl: 12,97. IR (Csl) v (cm'1) 1709 (CO2H); 1632 (CO2); 341 (Ru-Cl).
PŘÍKLAD 46.
AMD7493: ruthenitý komplex kyseliny N-[2-(hydroxymethyl)-6- _ pyridyl(methylen)imňiodioctové (hpida). L ·
2-[methansulfony/(methylen)]-6-pyridinkarboxaldehyd
2,3 g 2-(hydroxymethyl)-6-pyridinkarboxaldehydu (0,017 mmol) bylo-rozpuštěno w 160_ml suchého CH^Ch obsahujícího 5,08 g (0,05 mmol) triethylaminu. Roztok byl ochlazen » na 0°C v|edové4ázňi a po kapkách byl přidán methansulfonylchlorid (2,+2 g, 0,018 mmol)
Míchání pokračovalo 0,5 hodiny a- reakce byla zastavena přidáním 160 ml nasyceného roztoku-NaHCO3. Vodná frakce byla extrahována 3 x 150 ml CH2C12) spojené organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 3,61 g (100%) produktu ve formě hnědého oleje. !H NMR(CDC13) δ 3,15 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 10,05 (s, 1H). Tento byl použit bez další purifikace.
Při použití obecného postupu D.
Reakcí 3,61 g shora připraveného oleje (0,017 mmol) s di-r-butyl esterem kyseliny iminodioctové (3,706 g, 0,015 mmol), bylo po sloupcové chromatografií na silikagelu (4:1 hexany : EtOAc) získáno 2,136 g (40 %) produktu ve formě bezbarvého oleje. *H NMR(CDC13) δ 1,46 (s, 18H), 3,50 (s, 4H), 4,14 (s, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 10,05 (s, 1H).
Di-bbutyl ester kyseliny N-[2-(hydroxymethyl)-6-pyridyl(methylen)]iminodioctové
Shora připravený olej (2,25 g, 6,2 mmol) byl rozpuštěn v 60 ml suchého MeOH pod dusíkovou atmosférou^Borohydrid sodný (0,2+5 g, 6,2 mmol) byl přidán v jedné dávce a — • ··♦· · ·· · · ····· · · ·· · · « · · · · .···· φ* φφ ··· ··· ♦<··· reakce byla zahřáta na 60 °C za míchání. Po jedné hodině bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl roztřepán mezi 30 ml H2O a 30 ml CH2CI2. Vodná fáze byla oddělena a extrahována 3 x 40 ml CH2CI2, spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu za získání 2,16 g (95 %) produktu ve formě bezbarvého oleje. !H NMR (CDC13) δ 1,46 (s, 18H), 3,48 (s, 4H), 3,98 (t, 1H, .7=4,5 Hz), 4,05 (s, 2H), 4,72 (d, 2H, •7=4,5 Hz), 7,08 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,53 (d, 1H, .7=9,0 Hz), 7,66 (dd, 1H, .7=6,0; 9,0 Hz). 13C NMR (CDC13) δ 28,57; 56,22; 59,88; 64,13; 81,47; 119,04; 122,02; 137,64; 158,25; 158,65; 170,90. ES-MS [M+H]+.
[Kyselina N-[2-(hydroxymethyl)-6-pyridyl(methylen)iminodioctová].xTFA (hpida)
Při použití obecného postupu B:
Reakcí di-í-butyl esteru kyseliny N-[2-(hydroxymethyl)-6-pyridyl(methylen)jiminodioctové s 4,44 g (40 mmol) TFA vzniklo 0,492 g (100%) bílého pevného produktu. JH NMR (D2O) δ 3,64 (s, 4H), 4,28 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,69 (bs, 2H), 8,27 (t, 1H, .7=8,0 Hž). 13C NMR (D2O) δ 55,98; 60,07; 123,75; 125,19; 147,02; 152,72; 155,65; 174,85. ESMS w/z 255 [M+H]+. 2
Příprava [Ru(Hhpida)(OH2)Cl2].HzO '
Komplex [Hydrogen aqua [V-(karboxylmethyl)-?/-[[6-(hydroxymethyl)-2-pyridinyl- _ K?/]methyl]glycinato-KN,K(9]rHchlororuthenitý. _--~
Podle obecného postupu C:
Reakcí 0,152 griipida (0,32 mmol) s 0,118 g K2[RuCl5(H2O)] (0,32Tnmol) vzniklo 0,0352 g produktu (24 %). Teorie pro C11H15N2O6RUCI2H2O: C: 28,64; H: 3,71; N: 6,07; Cl: 15,37. Nález: C: 28,44; H: 3,67; N: 6,02; Cl: 15,36. IR (Csl) v (cm'1) 1657, 1630 (CO2); 316(Ru-Cl).
PŘÍKLAD 47
AMD8699: ruthenitý komplex kyseliny N-[2-(benzyloxymethyl)-6pyridyl(methylen)iminodioctové (bpida)
2-(benzyloxymethyl)-6-(hydroxymethyl)pyridin
1,523 g 2;6-pyridindimetanolu (0,011 mmol) bylo rozpuštěno V 5 ml DMSO a bylo přidáno 0,63 g (0,011 mmol) práškového KOH. Po 10 minutách bylo přidáno 1,87 g (0,011 —mol)-benzylbromidu a reakčm směs= byla zahřívána'při 80-°C 17 hodin. Reakce byla^ ~ zastavena přidáním 9 ml H2O a poté extrahována 3 x 25 ml Et2O. Spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSO4) rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (1:1 hexany : EtOAc a potom EtOAc) za vzniku 0,971 g (39 %) bezbarvého olejovitého produktu. !H NMR (CDC13) δ 3,79 (bs, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,48 (d, 2H, 7=3,6 Hz), 7,13 (d, 1H, 7=7,5 Hz), 7,327,43 (m, 6H), 7,70 (dd, 1H, 7=7,2; 7,8 Hz). 13C NMR (CDCI3) δ 60,40; 63,89; 72,96; 119,01; 119,01; 127,80; 128,48; 137,31; 137,94; 157,57; 158,16.
2-(benzvloxvmethvl)-6-(methansulfbnvlmethvl)Dvridin
Shora připravený olej (0,971 g, 4,24 mmol) byl rozpuštěn ve 40 ml suchého CH2CI2 obsahujícího 1,29 g (12,7 mmol) triethylaminu v atmosféře dusíku a roztok byl míchán při 0 °C v ledové lázni. Po kapkách bylo přidáno 0,577 g (5,0 mmol) methansulfonylchloridu, reakční směs byla míchána po 45 minut a skončena přidáním 30 ml nasyceného roztoku NaHCCfy Oddělená vodná fáze byla extrahována 2 x 20 ml CH2CI2, spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny, čímž bylo získáno 1,18 g (91 %) hnědého olejovitého produktu. . !H NMR (CDC13) δ 3,07 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 7,27-7,38 (m, 6H), 7,50 (d, 1H, 7=9,0 Hz), 7/77 (dd, 1H, 7=6> 9,0 Hz).
_ Di-/-butyresterN-r2-(benzyloxymethvl)-6-pyridvl(methvlen)liminódioctové
Při použití obecného postupu D: --~ —· Reakcí 1,18 g (3,84 mmol) shora popsaného oleje s 0,85 g di-í-butyl esteru kyseliny - iminodioctové (3,47 mmol) vzniklo po purifikaci chromatografií na silikagelu (4:1 hexany.EtOAc) 0,772 g (45 %) bezbarvého olejovitého produktu . *H NMR (CDCI3) δ 1,45 (s, 18H), 3,48 (s, 4H), 4,03 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,27-7,38 (m, 6H), 7,54 (d, 1H, 7=7,5 Hz), 7,68 (d, 1H, 7=7,5, 7,8 Hz). 13C NMR (D2O) δ 28,19; 55,78; 59,83; 72,92; 73,26; 80,98; 119,58; 121,46; 127,71; 127,83; 128,42; 137,16; 138,09; 157,82; 158,86; 170,53.
Kyselina N-f 2-íbenzyloxymethyl)-6-pyridylímethylen)1iminodioctová.xTFA (bpida)
Při použití obecného postupu B:
Reakcí 0,7 g shora získaného produktu (1,53 mmol) s 10,36 g (90 mmol) TFA bylo získáno 0,876 g (100 %) produktu ve formě žlutého viskózního oleje. 'H NMR (D2O) δ 3,77 (s,4H), 4,44 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 7,33-7,41 £m, 5H), 7,76 (d, 1H, 7=9,0 Hz), 7,83 (d, 1H, 7= 6,0 Hz), 8,33 (dd, 1H, 7=6,0, 9,0 Hz). 13C NMR (D2O) δ 55,79;
56,51; 67,68; 68,274; 73,62; 123,45; 124,33; 128,18; 128,58; 137,52; 144,88; 154,30;
172,94. ES-MS m/z 345 [M+H]+.
Příprava [Ru(bpida)Cl(OH2)]
Komplex [aqua [N-[(karboxy-K<9)methyl]-#-[[6-[(fenylmethoxy)methyl]-2-pyridinyl-KN] methylJglycinato-κΛζ xOT] chloro ruthenitý
Při použití obecného postupu C;
Reakcí 0,376 g (0,66 mmol) bpida s 0,247 g (0,66 mmol) K2[RuC15(H2O)J vzniklo 0,0910 g (26 %) žlutého pevného produktu. Teorie pro CigH2oN206RuC1.0,4KCl: C: 41,05; H: 3,83; N: 5,32; Cl: 9,42. Nález: C: 41,30; H: 3,95; N: 5,27; Cl: 9,83. IR (Csl) v (cm1) 1657, (CO2); 391 (Ru-Cl).
PŘÍKLAD 48
AMD8677: ruthenitý komplex kyseliny N-[3-karboxymethyl)benzyl]etylendiamin-N,N',N'trioctové (cmbedta) — ~ —
Tri-t-butyl ester kyseliny ethylendiamin-N,N',N'-trioctové_ ’ _
K míchanému roztoku 0,50g /8,3 mmol) ethylendiaminu v 70 ml suchého THF a 3,34 g (33 mmol) triethylaminu bylo přidáno 4,9 g (25 mmol) t-butylbromoacetátu a reakční směs byla míchána 16 hodin při teplotě laboratoře. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek roztřepán mezi 80 ml CH2C12 a 50 ml H2O. Oddělená vodná fáze byla extrahována 2 x 80 ml CH2C12 a spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu. Surový materiál byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (5% MeOH v CH2C12), čímž vzniklo 0,887 g (27 %) olejovitého produktu. . *H NMR (CDC13) δ 1,43 (s, 27H), 2,63 (t, 2H, J=6,0 Hz), 2,84 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,28 (s, 2H), 3,42 (s, 4H). 13C NMR (CDC13) δ 28,46; 28,51; 47,42; 51,84; 54,15; 56,41; 81,31; 81,36; 171,22; 171,68.
Tri-t-butyl ester kyseliny N-[(3-karboxymethyl)benzyl]ethyIendiamin-N,N',N'-trioctové Obecný postup E.
K míchanému roztoku 0,165 g oleje shora připraveného (0,41 mmol) v 5 ml suchého THF a 0,087 g (0,86 mmol) triethylaminu bylo přidáno 0,094 g (0,41 mmol) 3brommethylbenzoátu a směs byla míchána při 35 °C po dobu 22 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl roztřepán mezi-40 ml CH2Clxa 10 ml nasyceného roztoku
NAHCO3. Oddělená vodná fáze byla extrahována 2 x 10 ml CH2C12, spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu. Surový materiál byl purifikován radiální chromatografií na silikagelu (7:1 hexany:EtOAc) při zisku 0,115 g (51 %) bezbarvého olejovitého produktu. ^NMR^DCL) δ 1,40 (s, 18H), 1,43 (s, 9H), 2,79-2,86 (m, 4H), 3,25 (s, 2H), 3,40 (s, 4H), 3,83 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,35 (dd, 1H, J=6,0, 9,0 Hz), 7,55 (d, 1, J=9,0 Hz), 7,89 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,95 (s, 1H).
[Kyselina N-[(3-karboxvmethvr)benzvllethvlendiamin-N.N'.N'-trioctovál. xTFA (cmbedta) Při použití obecného postupu B:
Reakcí 0,115 g shora připraveného oleje (0,21 mmol) s 7,4 g (65 mmol) TFA vzniklo 0,094 g (74%) světle hnědého produktu. *H NMR (D2O) δ 3,16 (bs, 2H), 3,43-3,48 (m, 6H), 3,90 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,58 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,83 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,10 (d, 1H, .7=7,8 Hz), 8,23 (s, 1H). 13C NMR (D2O) δ 50,93; 53,38; 54,09; 54,53; 56,27; 60,46; 131,15; 132,48; 132,78; 133,59; 137,21; 168,28; 169,47; 175,47.
Příprava KíRufcmbedtalCll.HiO _ [Draselno chloro [methyl 3-[[[2-[bis[(karboxy-KČ?)methyl]amino-KN]ethyl][(karboxy— KO)methyl]amino-K7V]methyl] benzoáto ruthenitý komplexi
Při použití obecného postupu C: Reakcí 0,094 g embedta (0,16 mmol) s 0,058 g (0,16 mmol) K2[RuC15(H2O)J vzniklo 0,0334 g (36 %) žlutého pevného produktu. Teorie pro Ci7Hi9N2O8RuClK.0,15KCl.H2O: C: 34,95; H: 3,62; N: 4,80; Cl: 6,98. Nález: C: 35,19; H: 3,92; N: 4,80; Cl: 7,28. IR (Csl) v (cm’1) 1728, (CO2); 1686 (CO2), 386 (Ru-Cl).
PŘÍKLAD 49
AMD8893: Ruthenitý komplex kyseliny N-[2-(N-acetylpyrrolidin)]ethylendiamin-N,N',N'trioctové (apedta)
Chloroacetvlpyrrolidin
Roztok 3,6 ml (45 mmol) chloracetylchloridu v v 10 ml bezvodé THF byl po kapkách přidán za míchání ke směsi 2,56 g pyrrolidinu a 7,46 g uhličitanu draselného (54 mmol) v 50 ml bezvodého THF vychlazeného Έa 0 °C. Reakční směs byla míchána při 0 °C po 30 minut a potom odpařena do vzniku pevné bílé látky. Tato látka byla roztřepána mezi CH2C12 a Η2Θ a vodná vrstva byla extrahována dvakrát sCIfeCl2. Spojené “organické fáze byly
promyty dvakrát sH2O, dvakrát sNH4C1 (1 M), vysušeny (MgSO4) a odpařeny za vzniku
2,97 g (55,9 %) žlutého oleje. ’H NMR (CDC13) δ 1,84 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,52 (q, 4H, ,7=6,0 Hz), 4,02 (s, 2H).
Tri-Abutyl ester kyseliny N-[2-(N-acetyIpyrrolidin)ethylendiamin-N,N',N'-trioctové
0,69 g uhličitanu draselného (4,98 mmol) bylo přidáno do roztoku 0,80 g tri-Abutyl esteru kyseliny ethylendiamin.N,N',N'-trioctové (1,99 mmol) a 0,59 g chloroacetylpyrrolidinu (3,98 mmol) v 20 ml bezvodého acetonitrilu. Směs byla zahřívána pod dusíkem a zpětným chladičem 60 hodin a poté odpařena. Oranžový zbytek byl rozpuštěn ve směsi CH2C12 a K2CO3 (nasycený). Vodná vrstva byla oddělena a dvakrát extrahována CH2C12. Spojené organické fáze byly dvakrát promyty nasyceným vodným roztokem K2CO3, vysušeny (MgSO4) a odpařeny. Vzniklý oranžový olej byl dvakrát čištěn na silikagelu při použití centrifugální chromatografie (CH2C12 jako eluční činidlo) za vzniku žádané sloučeniny ve formě žlutého oleje (0,48 g, 47 %). _ *H NMR (CDCI3) δ 1,44 (s, 27H), 1,86 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,87 (s, 4H), 3,45 (s, br, 6H), 3,50 (s,4H), 3,55 (s, 2H). ES-MS m/z 514 [M+H]+.
Kyselina N-Γ2-(N-acetylpynOlidin)ethylendiamin-N.N'.N'-trioctová.xTEA (apedta)1,0 ml— (0,49 mmol) trifluoroctové kyseliny byl přidán k roztokushora připraveného produkiu-(0,25-g, 12,98 mmol) v 5 ml bezvodého CH2Cl2-a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti pod dusíkem. Reakční směs byla odpařena a lyofilizována, čímž bylo .získáno 0,21 g (74,7 %) žádané sloučeniny ve formě nažloutlé pevné látky. *H NMR (D2O) δ 1,88 (m, 4H), 3,38 (m, 6H), 3,53 (t, 2H, .7=4,8 Hz), 3,82 (s, 4H), 4,15 (s, 2H), 4,27 (s, 2H). 13C NMR (D2O) δ 24,03 ; 25,66; 46,41; 46,94; 50,28; 53,32; 55,32; 56,00; 56,46; 164,630169,51; 172,94. ES-MS w/z346 [M+H]+, 368 [M+Na]+, 348 [M+K]+.
Příprava rRu(apedta)(OH2)l. 1.2H2O [Aqua[N-[2-[bis[(karboxy-K(9)methyl]amino-KV|ethyl]-N-[2-oxo-2( 1 pyrrolidinyl)ethyl]glycinato-KV,K(7] ruthenitý komplex
0,37 g (0,65 mmol) apedta bylo zahříváno v 6 ml 1M HC1 do úplného rozpuštění. pH roztoku bylo nastaveno na pH 3 pomocí 1M KOH. K roztoku bylo přidáno 0,24 g (0,65 mmol) K2[RuC15(H2O)J a reakční směs byla zahřívána na 100 °C po 2 hodiny. Roztok byl odpařen, purifikován vylučovací chromatografii na Sephadexu G-10 (H2O) a výsledná
4 ·
♦ ·· • · · • 4 444 • · · pevná látka byla sušena přes noc ve vakuu při 40 °C, čímž bylo získáno 0,062 g (18,1 %) hnědé krystalické látky. ES-MS m/z 467 [M-0H2+Na]+. IR (Csl) v (cm4) 1646 (C=O).
Teorie pro Ci4H22N3O8Ru.0,6KCl.l,2H2O: C: 31,86; H: 4,66; N: 7,96; Cl: 4,03. Nález: C: 31,75; H: 4,54; N: 7,68; Cl: 4,05.
PŘÍKLAD 50.
AMD8894: Ruthenitý komplex kyseliny N-[2-(N-acetyl-(L)-izoleucyl)]ethylendiaminΝ,Ν',Ν'-trioctové (aiedta).
t-butyl ester N-chloroacetyl-(L)-isoleucinu
Roztok 0,64 ml (8,01 mmol) chloracetylchloridu v 10 ml bezvodého THF byl po kapkách pod atmosférou dusíku přidán k suspenzi 1,2 g (6,41 mmol) Abutyl esteru -(L)isoleucinu a uhličitanu draselného (1,33 g, 9,62 mmol) v 10 ml bezvodého THF. Reakční směs byla míchána 30 minut při 0 °C a poté odpařena do vzniku bílého zbytku, který byl rozpuštěn ve směsi CH2C12 a H2O. Vodná vrstva byla promyta dvakrát CH2C12 a potom organická vrstva dvakrát sH2O a dvakrát sNHjCl (1M). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny, čímž byl získán žlutý-olej. Surový produkt byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu—(5% MeOH/CH2Cl2) a byla získána žádaná sloučenina jako žlutý olej (0,66 g, 40^9 %). LH NMR (CDCI3) δ 0,94 (m, 6H), 1,24 (m, lHh~ —
1,48 (m, 10H), 1,93 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,48 (dd, 1H, 7=6,0 Hz, 3,0 Hz), 7,0 (br d, 1H,
7=6,0 Hz). Suspenze 0,66 g (2,62 mmol) t-butyl esteru N-chloroacetyl-(L)-isoleucinu, 0,46 g (3,30 mmol) uhličitanu draselného a 0,53 g (1,31 mmol) tri-Abutyl esteru kyseliny ethylendiamin-Ν,Ν',Ν'- trioctové byla zahřívána pod dusíkem pod zpětným chladičem po 60 hodin a poté odpařena. Světla hnědý zbytek byl roztřepán mezi CH2C12 a nasycený vodný K2CO3. Oddělená vodná vrstva byla extrahována dvakrát CH2C12, spojené organické fáze byly poté promyty dvakrát s K2CO3 (nasycený), vysušeny (MgSO4) a odpařeny za vzniku oranžového oleje. Surový produkt byl purifikován centrifugální chromatografií na silikagelu (CH2C12 obsahující 1% NH4OH) a bylo získáno 0,51 g (63,4 %) žádané sloučeniny ve formě žlutého oleje. Ή NMR (CDCI3) δ □ 0,89 (m, 6H), 1,20 (m, 1H), 1,45 (m, 10H), 1,86 (m, 1H),
7=9,0 Hz). 13C NMR (CDCI3) δ 12,15; 15,94; 25,63; 28,45; 28,53; 38,18; 53,00; 53,48;
56,48^56,95^57,22; 58,89; 81,35; 81,70; 8L£0;-170,78; 170^90; 17LJ14; 171,55.
[Kyselina N-r2-(N-acetyl-(L)-isoleucyDlethylendiamin-N.N',N'- trioctovál.xTFA (aiedta).
4,0 g (51,9 mmol) kyseliny trifluoroctové byly přidány k roztoku 0,51 g (0,83 mmol) shora uvedeného meziproduktu v 8 ml bezvodého CH2CI2, směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě pod dusíkem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek lyofilizován, přičemž vzniklo 0,45 mg (86 %) bledě žlutého produktu. *H NMR (D2O) δ 00,89 (m, 6H), 1,20 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 3,32 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,40 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,82 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,96 (s, 4H), 4,33 (d, 1H, J=6,0 Hz). 13C NMR (D2O) δ 11,08; 15,39; 25,05; 36,60; 51,76; 52,03; 55,54; 55,84; 56,64; 58,04; 169,77; 171,49; 172,30; 175,52. ES-MS m/z 406 [M+H]+, 428 [M+Na]+, 444 [M+K]+.
Příprava [Ru(aiedtaK)(OH2)l.l,6H2O
Komplex draselno aqua [N-[2-[bis[(karboxy-KČ>)methyl]amino-KV]ethyl]-V-[(karboxy-KO) methyl]glycyl-K2V-L-isoleucináto ruthenitý _ — 0,35 g (6,5 mmol) aiedta bylo zahřáto v 5,5 mi l mM vodné HC1 do úplného rozpuštěný a pH roztoku bylo nastavěno pomocílMKOH na pH=3,0._K roztoku bylo — - — — přidáno 0,21 g K2[RuC15(H2O)](0,55 mmolýa reakčm směs byla zahřívána 2 hodiny při 100 °.C. Roztok byl odpařen, zbytek vyčištěn vylučovací chromatografií na Sephadexu G-10 (H2O). Výsledný produkt byl sušen přes noc ve vakuu při 40 °C a bylo získáno 0,030 g (8,6 %) žádaného produktu ve formě tmavých krystalů. ES-MS m/z 527 [M-0H2-K+Na+H]+, 549 [M-OH2-K+2Na]ý IR (Csl) v (cm’1) 1626 (C=O). Teorie pro
Ci6H25N3OioRu.O,6KCl.l,6H20: Cý 30,35; H: 4,49; N: 6,64; Cl: 3,36. Nález: C: 30,48; H: 4,64; N :6,67; Cl.3,26.
PŘÍKLAD 51
AMD8711: Ruthenitý komplex kyseliny N-benzylethylendiamin-N,N',N'-trioctové (bedta)
Tri-t-butyl ester kyseliny benzvlethylendiamin-N,N\Nr-trioctové
Podle obecného postupu E:
Reakcí 0,734 g (1,8 mmol) trúAbutyl esteru kyseliny ethylendiamin-N,N',N'-trioctove s 0,316 g (1,8 mmol) benzylbromidu bylo po sloupcové chromatografií na silikagelu (7:1 hexany:EtOAc) získáno 0,496 g (55 %) bezbarvého olejovitého produktu.^H NMR-(CDCU)
δ 1,40 (s, 18Η), 1,42 (s, 9H), 2,80-2,88 (m, 4H), 3,24s, 2H), 3,44 (s, 4H), 3,80 (s, 2H), 7,217,34 (m,5H).
[Kyselina N-benzylethyldiamin-N.N'.N'-trioctová l.xTFA (bedta)
Podle obecného postupu B:
Reakcí 0,496 g (1,0 mmol) meziproduktu připraveného shora s 12,6 g (100 mmol) TFA vzniklo 0,454 g (82%) bílého pevného produktu. !H NMR (MeOD) δ 3,10 (t, 2H, J=60 Hž), 3,39-3,45 (bs, 6H), 4,09 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,47-7,50 (m, 3H), 7,57-7,60 (m, 2H). 13C NMR (MeOD) δ 50,59; 53,04; 56,26; 60,90; 030,66; 131,42; 132,01; 132,78; 169,39; 175,74.
Příprava K[Ru(Hbedta)Cl2]6H2O
Ruthenitan dichloro [hydrogen aqua [N-[2-[[(karboxy-KO)methyl](karboxymethyl)arninokN] • N-(fenylmethyl)glycinato - κΝ,κΟ] draselný Podle obecného postupu C:
Reakcí 0,210 g (0,38 mmot) bedta s 0,142 g (0,38 mmol) K2[RuC15(H2O)J vzniklo 0,0460 g (21.%) pevného ^bílého produktu. Teorie pro Ci5H18N2O6RuK.l;6H2O.0,lKCÍ: C: — 31,63; H: 3,75; Ν:_4,77;ΠΓ13,07. Nález: C: 31,63; H: 3,96; N : 4,77; Gl: 13,O3. IR (Čsl) v (cm’1) 1726 (CO2H); 1647 (CO2-); 391 (Ru-Čl).
PŘÍKLAD 52
ADM8702: Ruthenitý komplex kyseliny N-[(3-karboxy)benzyl]ethylendiamin-N,N',N'trioctové (cbedta) [Kyselina N-[(3-karboxy)benzyl]ethylendiamin-N, Ν'. N'-triodová].xTFA (cbedta)
K 0,771 g (1,4 mmol) tri-Z-butyl esteru kyseliny N-[(3-karboxymethyl)benzyl] ethylendiamin-Ν,Ν',Ν'- trioctové v 19 ml MeOH a 60ml H2O bylo za míchání přidáno 0,236 g hydroxidu lithného a v míchání bylo pokračováno po 16 hodin při laboratorní teplotě (za tmy) a poté bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Meziprodukt byl použít přímo v dalším kroku bez čištění.
Zbytek byl rozpuštěn v 8,3 g (73 mmol) TFA, míchán po 16~hodin a poté odpařen ve_ vakuu. Ke zbytku byl přidán EtOH, výsledná suspenze byla filtrována a produkt lyofilizován za-vzniku 1,04 g (100 %)_bílé pevné látky. ’Η NMR (MeDD) δ 3,15 (t,.2H, J=6_Hz), 3/43-
3,48 (bs, 6H), 4,09 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,59 (dd, 1H, 7=6,0, 9,0 Hz), 7,85 (d, 1H, 7=6,0 Hz), 8,12 (d, 1H, 7=9,0 Hz), 8,26 (s, 1H). 13C NMR (MeOD) δ 50,47; 53,65; 54,16; 60,01; 65,74; 130,65; 132,05; 132,30; 133,13; 133,48; 136,67; 168,93; 175,12. . ES-MS m/z 369 [M+H]+·
Příprava K[Ru(H2bedta)Cl2].4,5H2O
Dichloro dihydrogen [3-[[[(karboxy-KOmethyl][2-[[(karboxy-KO)methyl](karboxymethyl) amino-KN]ethyl]amino-KN]methylbenzoato] ruthenitan draselný
Podle obecného reakce C:
Reakcí 0,377 g (0,6 mmol) cbedta s 0,236 g (0,6 mmol) K2[RuC15(H2O)] vzniklo 51,0 mg (12%) žlutého pevného produktu. Teorie pro Ci6Hi8N2OsRuK.4,5H2O.0,lKCl: C: 28,86; H: 4,09,N: 4,21; Cl: 11,18. Nález: C: 28,63; H: 3,69; N : 4,29; Cl: 11,08. IR (Csl) v (cm'1) 1709 (CD2H); 389(Ru-Cl).
PŘÍKLAD 53
AMD8849: Ruthenitý komplex kyseliny N,NMňs[2-(N-acetylpynOlidin)] ethylendiaminΝ,Ν'-dioctové (bpedda) _ - ' _ _
Kyselina N.N^bis-IZ-tN-acetvlnvrrottdínllethylendiamin-N.N -dioctová (bpedda) _ ~
Roztok 0,56 g (3,90 mmol) pyrrolidinu ve 20 ml bezvodého THF byl po kapkách přidán k míchanému roztoku I7O g dianhydridu kyseliny tetraoctové v 20 ml bezvode THF pod dusíkem a směs byla míchána po 15,5 hodiny. Vzniklý precipitát byl oddělen filtrací a vysušen ve vakuu přes noc za vzniku 1,59 g ( cca 100%) bílé pevné látky. *H NMR (D2O) δ 1,90 (m, 8H), 3,40 (q, 8H, 7=7,2 Hz), 3,52 (s, 4H), 3,83 (s, 4H), 4,13 (s, 4H). ES-MS m/z 399 [M+H]+ [M+Na]+. Teorie pro Ci8H3oN406.0,2H20: C: 53,77; H: 7,62; N: 13,93. Nález: C: 53,68; H: 7,54; N : 13,71.
Příprava |Ru(bDedda)Cl(OH?)].3H2O [aqua chloro [[N,N'-l,2-ethandiylbis[N-[2-oxo-2-(l-pyrrolidin)ethyl]glycinato-KN,KO]]] komplex ruthenitý
0,50 g bpedda (1,26 mmol) bylo zahříváno v 10 ml 1 mM vodné HC1 do úplného rozpuštění. K roztoku bylo pndáno 0,47 g (1,-26 mmol) K2[RuC15(H2G^ a reakční směs byla zahřívána po 2 hodiny při 100 °C. Roztok byl zfiltrován a filtrát odpařen. Zbytek byl vyčištěn vylučovací sloupcovou chromatografií na Sephadexu G-10 (H2O), čímž bylo získáno 0,039 g (5,2 %) požadovaného červeného komplexu. ES-MS m/z 498 [M-Cl-řLO]*. IR (KBr) v (cm)'1
1626 (C=O). Teorie pro CisHaoN^ClRuJHjO: C: 35,73; H: 6,00; N: 9,26; Cl:5,86. Nález: C: 35,48; H: 5,50; N : 9,19; Cl: 6,01.
PŘÍKLAD 54
AMD7461: ruthenitý komplex kyseliny 2-hydroxy-l,3-propandiamin-N,N,N',N'-tetraoctové (hpdta)
Příprava fRuíHihpdtaKOH^fO^SCF^I.EtOH
Dihydrogen aqua[[N,N'-(2-hydroxy-1,3-propandiyl)bis[N(karboxymethyl)glycinatoκΝ,κΟ]]] _ (trifluormethansulfonato-KO)ruthenitý komplex _
0,082 g (0,25-mmol) kyseliny 2-hydroxy-l,3-propandiamin-N,N,N\N'- tetraoctové bylo rozpuštěno v 20 ml EtOH a bylo přidáno 0,26 g_(0,25 mmol) [RňCÓMFjeXOTfh . _ Reakční směs“býla zahřívána 3 dny při 69 °C za míchání, ochlazenaJia teplotu laboratoře a výsledný precipitát byl oddělen filtrací. Pevná látka byla promyta EtOH (10ml)a2xl0ml Et2O,— čímž bylo získáno 0,0420 mg (26 %) žádaného produktu. Teorie pro Ci2H18N2Oi3RuF3S.lEtOH : C: 26,50; H: 3,81; N: 4,42. Nález: C: 26,60; H: 3,89; N : 4,76. IR (Csl) v (cm)’1 1744 (CO2H); 1647 (CO2).
PŘÍKLAD 55.
AMD7462: ruthenitý komplex kyseliny l,2-ethylendiamin-N,N'-dioctové (edda)
Příprava K|Ru(edda)Cl?1.2,5H2O [Dichloro[[N,N'-1,2-ethandiylbis[glycinato-KN,KO]]]ruthenitan draselný
0,3 g (0,74 mmol) jcyseliny l,2-ethylendiamin-N,N'-dioctové bylo rozpuštěno v 20 ml EtOH a bylo přidáno 0,155 g (0,74 mmol) RUCI3H2O. Směs byla zahřáta na 60 °C, přičemž došlo k tvorbě precipitátu. Pevná látka byla-oddělena filtrací a promyta &.2O, čímž bylo-
íee •· · •« • ·· c*· »e · získáno 0,0620 g (22%) žádaného hnědého pevného produktu. Teorie pro C6H10N2O4 C12RuK.2,1H2O : C: 17,03; H: 3,38; N: 6,62; Cl: 17,20. Nález: C: 17,40; H: 3,76; N : 6,80; Cl: 17,20. IR (Csl) v (cm)'1 1640 (CO2.); 318 (Ru-Cl).
PŘÍKLAD 56.
Syntéza dithiokarbamátovvch ligandů
Obecný postup F:
1,5-2 ekvivalenty sirouhlíku byly rozpuštěny v bezvodém diethyletheru a ochlazeny na 0 °C v ledové lázni. Vhodný amin (1 ekvivalent) a KOH (1-2 ekvivalenty) byly rozpuštěn v bezvodém methanolu a přidán po kapkách do roztoku sirouhlíku. Reakční směs byla míchána 3 hodiny při 0 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno a výsledná zbytek rozetřen s diethyletherem. Bílá pevná látky byla odfiltrována a promyta diethyletherem a usušena ve vakuu.
Následující ligandy byly připraveny dle obecného postupu F:
Draselná sůl kyselina pyrrolidindithibkarbamové ΓΚΞτΟΝΟΗκΙ , ’
Sirouhlík (2,16 ml, ~36 mmol) reagoval s2 ml pyrrolidinu (8,7 mmol/a0,97g KOH (17,4 mmol) za výtěžku 3,8 g (85%). !C NMR (D2O) δ 1,94-1,99 (m, 4H), 3,71-3,76 (m, 4H). - Dvoidraselná sůl kyseliny L-prolindithiokarbamové ÍKSsCNProKI
Sirouhlík (1,04 ml, 17,4 mmol) reagoval s prolinem (1,0 g, 8,7 mmol) a KOH (0,97 g, 17,4 mmol) za výtěžku 0,37 g (59%). !C NMR (D2O) δ 1,950-2,05 (m, 3H), 2,25-2,35 (m, 1H), 3,78-3,96 (m, 2H), 4,84 (m, 1H). 13C NMR (D2O) δ 24,78; 31,62; 55,77; 69,58; 180,32;
205,71 — ruthenitých komplexů. *H NMR (D2O) δ 2,03 - 2/7 (m, JH), 2,41-2,44_(m, 1H),_3,78 (m, Draselná sůl L-prolinmethyl esteru kyseliny dithiokarbamové rKS?CNProOMe1
0,53 ml (8,8 mmol) sirouhlíku reagovalo s methyl esterem L-prolinu (0,57 g, 4,4 mmol) a 0,49 g (8,8 mmol) KOH při výtěžku 0,66 g (62%) produktu. Tento produkt obsahoval malý zbytek výchozích látek a byl použit bez dalšího čištění pro přípravu
| 0« | ·* | 0 · ♦· | 9 | |||
| 0 | * | v | • · | 4» · | • · | 99 |
| • | • | «4· | • | • | • 9 | • |
| • | ||||||
| • | • · | • | • · | • | ||
| • · | ·· | ··· | ··· | • 0 |
1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,81-4,85 (m, 0,5H), 5,01 (m, 0,5H). 13CNMR(D2O) δ 24,71; 31,02; 53,30; 60,83; 66,79; 175,43; 208,26.
Dvoj draselná sůl kyseliny N-methyl-L-isoleucindithiokarbamové FKS2CNMeIleK]
0,83 ml (13,8 mmol) sirouhlíku reagovalo s 1,0 g (6,89 mmol) N-methyl-L-isoleucinu při výtěžku 0,73 g (37 %) produktu. Tento produkt obsahoval zbytky výchozího materiálu a byl použit bez dalšího čištění pro přípravu ruthenitých komplexů. *H NMR (D2O) δ
0,91 (t, 3H, 4=7,5 Hz), l,00(d, 3H, J=6,6 Hz), 1,14-1,23 (m, 1H), 1,30-1,35 (m, 1H), 1,98 (br, m, 1H), 3,38 (br s, 3H), 6,01 (d, 1H, .7=10,2 Hz).
PŘÍKLAD 57.
AMD8672: příprava _ chloridu [chloro(l,4,7-triazacyklononan)bis-(dimethylsulfoxid) ruthenatého, [Ru(tacn)(DMSO)2Cl]Cl _
Chlorid[Chloro[oktahydro-lH-l,4,7-triazonin-KN1, kN4, KN7]bis[(sulfinyl-KS]bis[methan] ruthenatý
Připraveno dle literárních postupů: A Geilenkirchen, P. Neubold, R. Schneider, K. -Wieghardt, U. Florke, H.-J. Haupt, B. Nuber J. Chem.Sóc., Dalton Trans. 1994, 457
PŘÍKLAD 58.
AMD8641: Příprava·komplexu trichloro(l,4,7-triazacyklononan) ruthenitého [Ru(tacn)C13].
[Trichloro[oktahydro-lH-l,4,7-triazonin-KN1, kN4, kN7] ruthenitý komplex.
Připraveno dle literárních postupů: A. Geilenkirchen, P. Neubold, R. Schneider, K.
Wieghardt, U. Florke, H.-J. Haupt, B. Nuber J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1994, 457
PŘÍKLAD 59.
AMD8671: Příprava komplexu [trichloro (l,4,7-trimethyl-l,4,7-triazonin-l,4,7triazocyklononan] ruthenitého: [Ru(Me3tacn)C13].
Trichloro[hexahydro-l,4,7-trimethyl-l,4,7-triazonin-KN1, kN4, kN7] ruthenitý komplex.
Připraven dle literárních postupů: P. Neubold, K. Wieghardt, B. Nuber, J Weiss
Inorg. Chem. 1989, 28, 459. — _ _ — ” ~ —
PŘÍKLAD 60.
AMD8670: příprava [Ruftacnj&CNMe^JÍPFe]
Hexafluorofosforečnan [(dimethylkarbamodithioato-KS)(dimethylkarbamodihioato-KS, kS') [oktahydro-lH-l^J-triazonin-KN1, kN4, kN7] ruthenitý.
Obecný postup G
RuLCŘ kde L představuje buď 1,4,7-triazacyklononan (tacn) nebo 1,4,7-trimethyl1,4,7-triazacyklononan (Me3tacn), byl suspendován v deionizované vodě a zahřát na 40 °C.
Byly přidány dva ekvivalenty soli kyseliny dithiokarbamové a reakce pokračovala 1,5 hodiny. Během této doby se barva reakční směsi změnila z tmavě modré na purpurovou. Po přerušení zahřívání byla reakční směs za horka zfiltrována. K filtrátu byl přidán nasycený NH4PF6, čímž vznikl tmavý precipitát. Precipitát byl odfiltrován, promyt deionizovanou vodou, diethyleterem a usušen ve vakuu.
Při použití obecného postupu G:
~~ 0,30 g (0,89 mmol) Ru(tacn)C13 reagovalo s 0,32 g (1,78 mmol) sodné soli kyseliny Ν,Ν-dimethyldithiokarbamové (NaS2CNMe2.2H2O) (Aldrich), čímž vznikto-0,448 g (80 %) produktu. Teorie-pro G^NjSz, RuPF6: C: 23,45; H: 4,26; N: 120^6. Nález: C: 23,23; H: 4,345; N : 11,18; S: 20,6l·. ES-MS m/z 471 [M-PF6]+.
PŘÍKLAD 61.
AMD8803: příprava [Ru(tacn) (S2CNEt2][PF/[
Hexafluorofosfát [(diethylkarbamodithioato-KS)diethylkarbamodithioato-KS, kS ') [pktahydro-lH-l,4,7-triazonin-KNl, kN4, kN7] ruthenitý.
Při použití obecného postupu G:
0,1 g (0,29 mmol) Ru(tacn)C13 reagovalo s 0,134 g (0,6 mmol) sodné soli kyseliny Ν,Ν-diethyldithiokarbamové (NaS2CNEt2.2H2O) (Aldrich), čímž vzniklo 0,163 g (81 %) produktu. Teorie pro C16H35N5S4 RuPFg: C: 28,61; H: 5,25; N: 10,43; S: 10,09. Nález: C: 28,44; H: 5,12; N : 10,34; S: 19,30. ES-MS m/z 527 [M-PF6]+.
PŘÍKLAD 62. - - — __ — AMD8842: příprava [Ruttacnj&CNCjHgh][PFeh-
• · · • · · · • · · • · * · • · · «« ss
Hexafluorofosforečnan [(1,4-butandiylkarbamodithioato-KS) (1,4-butandiylkarbamodithioato-xS, xS^foktahydro-lH-l/J-triazonin-KN1, kN4, kN7] ruthenitý.
Při použití obecného postupu G.
r 0,10 g (0,29 mmol) Ru(tacn)C13 reagovalo s 0,109 g (0,59 mmol) draselné soli kyseliny pyrrolidindithiokarbamové, čímž vniklo 0,11 g surového produktu. Tento surový *, produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (MeCN/nasyc. KNO3/H2O
7/1/0,5). Rozpouštědlo bylo odstraněno ze spojených frakcí obsahujících požadovaný ’ produkt a zbytek byl rozetřen s acetonitrilem. Nadbytek KN03 byl odstraněn filtrací a k filtrátu byl přidán nasycený roztok NH4PF6 v methanolu: Vzniklý precipitát byl oddělen filtrací, promyt deionizovanou vodou, potom diethyletherem a usušen ve vakuu, čímž vzniklo 0,069_g (36 %) uvedené sloučeniny. Teorie pro Ci6H3iN5S4RuPF6.0,2H2O: C: 27,30; H: 4,61; N: 10,35; S: 18,22. Nález: C: 27,06; H: 4,50; N : 10,23; S: 18,24. ES-MS m/z 523 [M-PF6]+. ' _ _
PŘÍKLAD 63. _ _ — — — — AMD8731: příprava [Ru(tacn)(S/CNProhJfPF6] ~
Hexafluorofosforečnan [dihydrogen((l-karboxy)-l,4-butandiylkarbamodthioato-KS) ((1 -karboxy)-1,4-butandiylkarbamodithioato-KS,KS ')[oktahydro- 1H-1,4,7-triazonin-KN1, ~ kN4, kN7 ] ruthenitý.
Při použití obecného postupu G:
<. 0,30 g (0,90 mmol) Ru(tacn)Cl3 reagovalo 0,48 g (1,8 mmol) dvojdraselné soli kyseliny L-prolindithiokarbamové za vzniku 0,273 g (38 %) produktu. Teorie pro C18H3iN5S4 O4RuPF61,8H2O: C: 27,43; H: 4,42; N: 8,89; S: 16,27. Nález: C: 27,36; H: 4,38; N : 9,07; S: 16,33. ES-MS m/z 1723 (CO2).
PŘÍKLAD 64.
AMD8802: příprava [Ru(tacn)(S2CNProMe2][PFe]. _
Hexafluorofosforečnan(( 1 -karboxymethyl)-1,4-butandiylkarbamodithioato-KS)( 1 _ — karboxymethyl)-!,4=butandiylkarbarnodithioato-KS,KS')[oktahydro-TH-l,4,7=rriazonin- _ • ·
-κΝ1, κΝ4, κΝ7] ruthenitý.
Při použití obecného postupu G:
0,136 g (0,40 mmol) reagovalo s 0,20 g (0,80 mmol)draselné soli L-prolin methylesteru kyseliny dithiokarbamové za vzniku 0,078 g (25%) produktu. Teorie pro C20H35N5S4O4.RUPF6: C: 30,65; H: 4,50; N: 8,94; S: 16,35. Nález: C: 30,54; H: 4,47; N: 8,81; S: 16,52. IR (Csl) v (cm’1) 1742(CO2Me).
PŘÍKLAD 65.
AMD8801: příprava [Ru(tacn)(S2CNMeIle)2][PF6].
Hexafluorofosforečnan [dihydrogen (N-methyl-N-butylkarboxykarbamodithioato (Nmethyl-N-butylkarboxykarbamodithioato-KS,KS ')[oktahydro-1,4- 1H-1,4,7-triazoninkN1, kN4, kN7] ruthenitý. Při použití obecného postupu G: _ 0,10 g (0,30 mmol) Ru(tacn)C13 reagovalo s 0,178 g (0,60 mmol) dvojdraselné soli kyseliny N-methyl-isoleucindithiokarbamové za výtěžku 0,068 g (28 %) produktu. Teorie pro C22H43N5S4O4RUPF6: C: 32,39; H: 5,31; N: 8,58; S: 15,72^Nález: C:32,41; H: 5,46;
- N:J,85rS: 15,58. ES-MS m/z 671 [M-PF6]+JR (Csl) v (cm ^26 (CO2H). _
PŘÍKLAD 66.
AMD:8662: příprava [Ru (Meítacn) (S2CNMreý 2][PF/]
Hexafluorofosforečnan [(dimethylkarbamodithioato- kS,kS')[hexahydro-1,4,7-trimethyl1,4,7-triazonin-KN1, kN4, kN7] ruthenitý.
Při použití obecného postupu G:
0,10 g (0,264 mmol) Ru(Me3tacn)C13 reagovalo s 0,094 g (0,528 mmol) sodné soli Ν,Ν-dimethyldithiokarbamové kyseliny (Aldrich) za vzniku 0,10 g surového produktu. Tento surový produkt (0,05 g) byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (MeCN/násycený KNO3/H2O 7/1/0,5). Rozpouštědlo bylo odstraněno ze spojených frakcí obsahujících žádaný produkt a zbytek byl rozetřen s acetonitrilem. KNO3 byl odstraněn filtrací a k filtrátu byl přidán NH4PF6 v methanolu. Výsledný precipitát byl oddělen, promyt deionizovanou vodou, diethyletherem a potom vysušen ve vakuu za vzniku 0,30 g (35 %) jmenované sloučeniny _ _ • ·
Teorie pro Ci5H33N5S4RuPF6: C: 27,39; H: 5,06; N: 10,65; S: 19,50; Cl: 0,00. Nález: C: 27,51; H: 5,01; N : 10,58; S: 19,28; Cl: 0,00. ES-MS m/z 513 [M-PF6]+.
PŘÍKLAD 67.
AMD8800: příprava [Rii(tacn)(mida)J[PFe],
Hexafluorofosforečnan [(N-(karboxy-KO)-methyl)-N-methylglycinato-KN,KO][oktahydrolH-MJ-triazonin-KN1, kN4, kN7] ruthenitý.
0,10 g (0,30 mmol) Ru(tacn)C13 a 0,044 g (0,30 mmol) a 0,044 g (0,30 mmol) • kyseliny N-methyliminodioctové bylo zahříváno pod zpětným chladičem v deionizované vodě po 3 hodiny. Reakční směs byla zfiltrována za horka, aby byl odstraněn nezreagovaný výchozí materiál. K filtrátu byl přidán nasycený vodný roztok NH4PF6 a krystalizace byla indukována přídavkem ethanolu. Bledě žlutý precipitát byl oddělen filtrací, promyt diethyletherem a ýysušeh ve vakuu při výtěžku 0,041 g (26 %) produktu. __ Teorie pro CnH22N4O4.RuPF6; C: 25,39; H: 4,26; N: 10,77. Nález: C: 25,37; H: 4,24; Ν':
- 10,59. ES-MS m/z 316 [M-PF6]+. IR^CsI) v (cm-1) 1642 (CO2.).
PŘÍKLAD 68. _--~~ . “ ' _ ~
AMD8811: příprava [Ru(Hnota) Cl]
Komplex [hydrogen chloro [hexahydro-1,4,7-(trikarboxy-KO,KO '-methyl)-1,4,7-triazonin-kN1, kN4, kN7] ruthenitý:'
0,50 g (1 mmol) kyseliny l,4,7-triazacyklononan-l,4,7-trioctové byl rozpuštěn v 5 ml fo L deionizované vody a pH bylo nastaveno na pH 3-4 pomocí 1M KOH. K roztoku bylo přidáno 0,40 g (1 mmol) K2[RuC15(OH2)] ve formě vodného roztoku a roztok byl zahříván 2 hodiny pod zpětným chladičem. Roztok byl ochlazen a nerozpustný materiál byl oddělen , filtrací. Po přidání ethanolu do filtrátu vzniklo 0,1 g sraženiny [Ru(H2nota)Cl2], která byla odstraněna filtrací. Během stání filtrátu se utvořil další precipitát, který byl oddělen a promyt diethyletherem za vzniku 0,040 g (8,5 %) požadované sloučeniny. Teorie pro 4’ C12H19N3O6.RuCl.H2 O.0,2KCl : C: 30,62; H: 4,50; N: 8,93; Cl: 9,04. Nález: C: 30,48; H: 4,64; N 8,84; Cl: 9,12. ES-MS m/z 4O3[M-C1]+. IR (Csl) v (cm4) T728 (CO2H); 1678 (CO2.).
• ·
· · · · · υν · · · · « • · · ·
PŘÍKLAD 69.
AMD7044: příprava [Ru(terpy)(bpy)Cl][PF6j.
Hexafluorofosforečnan [chloro(2,2'-bipyridin-KN,KN')(2,2':6'.2-terpyridinkN1, kN2’, kN1”)] ruthenitý
Obecný postup H;
Trichlorid terpyridyl ruthenitý (Ru(terpy)C13) (E.C. Constable et al. New . Chem. 1992, 16,855) (0,50 g, 1,13 mmol), bidentátní ligand, L (1 ekvivalent) a 4 kapky ethylmorfolinu byly zahřívány ve 100 ml methanolu pod zpětným chladičem 2 hodiny. Horký roztok byl filtrován přes křemelinu a k filtrátu byl přidán nasycený roztok NH4PF6 v methanolu. Objem byl zmenšen na přibližně jednu třetinu původního, přičemž vznikl precipitát. Surový produkt byl oddělen filtrací a purifikován buď rekrystalizací z roztoku MeCN/MeOH. nebo sloupcovou chromatografií na silikagelu (7/1/0,5 :MeCN/nas. KNO3/H2O). ·_ _ —
Při použití obecného postupu H: ~ _ ··-------------------—-------------Reakcí 0,50 g (1,13 mmol) Ru(terpy)C13 a 2,2'-dipyridylu (0,_18 g, 1,13 mmol) bylo — po následné purifikaci sloupcovou chromatografií_Tia silikagelu získáno 0,27 g (35 %) ~ požadovaného_produktu. lH NMR (CD3CN) δ 6,94 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,66 (m, 3-H), 7,86 m, 2H), 7,94 m, 1H), 8,06 (t, 1H, >7^ Hz), 8,59 (d, 1H), >8,2 Hz), 10,20 (d, 1H, >5,8 Hz)7 13 C NMR (CD3CN) δ 123,4; 124,23; 137,54; 138,05; 153,13; 153,25; 153,49; 157,25; 159,01; 159,70; 159,75. Teorie pro CjjHisNjRuClPFe.O^NHjPFe ; C: 42,68; H:~ 2,84; N: 10,35; Cl: 5,04. Nález: C: 42,83; H: 2,61; N: 10,54; Cl: 4,91
PŘÍKLAD 70:
AMD7054: příprava [Ru(terpy)(2-pyridinthion)2Cl][PF6J.
Hexafluorofosforečnan chlorobis(2(lH)-pyridinthion-KS2)(2,2',:6'.2-terpyridinkN1, kN2’, kN1”) ruthenitý.
Při použití obecného postupu H:
Reakcí 0,5 g (1,13 mmol) Ru(terpy) a 2-merkaptopyridinu (0,25 g, 2,27 mmol) bylo po rekrystalizací získáno 0,263 g (32 %) žádaného produktu. *H NMR (CD3CN) δ 6,94 (m, 1H), 7,11 (d, 1H, >7,8 Hz), 7,26 (d, 1H, 5,5 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,56 (m, 23H), 7,74 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,04-8,21 (m, 5H), 8,28-8,37 (m, 2H), 8,44-8,48 (m, 2H), 9,88 (d, 1H, >5,5 Hz). «Č NMK~(CD3CN) δ 4-22,0; 12,-355; 123,79; 124,03; l24,13;T14,36; 124,60;
• · • ·
125,05; 128,12; 128,41; 137,08; 137,79; 138,29; 139,32; 139,40; 151,45; 152,90; 154,77; 155,61; 156,84; 158,80; 159,12; 159,16; 159,90; 163,65. Teorie pro CasHjiŤ^RuClPFe: C: 40,74; H: 2,87; N: 9,50; Cl: 4,81;S : 8,70. Nález: C: 40,82; H: 2,80; N: 9,39; S: 8,66 Cl: 4,88.
PŘÍKLAD 71.
AMD7055: příprava [Ru(terpy)(3-pyrimidinthion)2Cl][PF6].
Hexafluorofosforečnan chlorobis(2(lH)-pyrimidinthion-KS2)(2,2':6'.2.terpyridin-kN1, kN2', kN1”) ruthenitý.
Při použití obecného postupu H:
Reakcí 0,50 g (1,13 mmol) Ru(terpy)Cl3 a 0,25 g (2,28 mmol) 2-merkaptopyrimidiňu n následnou purifikací sloupcovou chromatografií na silikagelu vzniklo 0,073 g (8,6%) žádaného produktu. NMR (CD3CN) δ 6^99-7,05 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,55-7,60 (M,
2H), 7,81 (m, 1H), 8,10-8,23 ^5Η)Γ8;35^397^Η)Γ8Γ47^^-(^^Γ8^('<Μτ1Τ^ 7=4,7, 4,7 Hz), 9,95 (dd, 1H, 7=5,9, 2,3 Hz). Teorie pro C23Hi9N7S2RuClPF6: C: 37,38; H: 2,59; N: 13,27; 8,68. Nálež: C: 37,38; Ή: 2,39; Ν: 13,75; S: 8 45. _T
PŘÍKLAD 72. AMD7086: příprava [Ru(terpy)(S2CNMe2)Cl][PF6],
Hexafluorofosforečnan chloro(dimethylkarbamodithioato-KS, KS')(2,2':6'.2-terpyridinkN1, kN2’, kN1”) ruthenitý.
_ 0,50 g (1,14 mmol) Ru(terpy)Cl3 a 0,204 g (1,14 mmol) dvojsodné soli kyseliny ý Ν,Ν-dimethyldithiokarbamové (Aldrich) v methanolu bylo zahříváno pod zpětným chladičem po 2 hodiny. Horký roztok byl filtrován přes křemelinu a filtrát byl odpařen na • polovinu původního objemu. Přídavkem nasyceného roztoku NFLPFó v methanolu k filtrátu došlo ke tvorbě precipitátu, který byl oddělen filtrací a purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (MeCN/nas. KNO3/H2O: 7/1/0,5) za vzniku 0,20 g požadované sloučeniny (28 %). Teorie pro C18H17N4S2RUCIPF6: C: 34,05; H: 2,70; N: 8,82; S: 10,10. Nález? C: 33,76; H: 2,80; N: 9,62:8:9,95.
• · ;
·<
PŘÍKLAD 73
AMD7136: příprava [Ru(bpy)2Cl2].2H2O Dihydrát komplexu dichlorobis(2,2'-bipyridin-KN KN') ruthenitého. Připraven dle literárních postupů: B. Bosnich, F. P. DwyerMwV. J. Chem.1966,19 2229.
PŘÍKLAD 74
AMD7037: příprava [Ru(phen)2C12].2H2O
Dihydrát komplexu dichlorobis(l,10-fenantrolin-KN1 >KN10) ruthenitého.
Připraven dle literárních postupů: B. Bosnich, F. P. Dwyer Aust. J. Chem. 1966,19 2229.
PŘÍKLAD 75.
AMD7039: příprava [Ru(bpy)2(2-merkaptopyridin)][ClO4]. Chloristan [bis^^^bypyridin-KN1,^1) (pyridinthionato-KNÁS2)) ruthenitý Připřavétrdr^literárníchpostupů^BrKumarSantra—M—Menon,G7-Kumar-Pal—G-KumarLahiriJ. Chem. Soc., Dalton Trans. 1997, 1387
PŘÍKLAD 76:_
AMD7045: příprava [Ru(bpy)2(2-metrkaptopyridin)][PF6]._
Hexafluorofosforečnan bis(2,2'-bipyridin-KNl, KN*) (2(lH)-pyridinthionato-KN\ KS2) ruthenitý. '
1,0 g (1,9 mmol) [Ru(bpy)2C12].2H2O bylo rozpuštěno ve 100 ml směsi methanol voda 1:1. K roztoku byl přidán 3-merkaptopyridin a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po 1,5 hodiny. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a byl přidán nasycený roztok NFLPFé v methanolu. Během stání se utvořil tmavě purpurový precipitát, který byl odfiltrován a promyt vodou. Surový produkt byl purifikován sloupcovou chromatografií na silikagelu (2:1 wCHChMeCN), přičemž vzniklo 0,92 g (75 %) požadované sloučeniny. Ή NMR (CD3CN) δ 6,58 -6,27 (m, 1H), 6,76 (d, 1H, 7=8,1 Hz), 7,00-7,02 (m, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,67-7,89 (m,~5H), 8,04 (t, 2H, 7=7,9 Hz), 8,25 (d, 1H, 7=5,2), 8,36~(t, 2H, 7=8,2 Hz), 8,46 (t, 2H, 7=7,3 Hz), 9,84-9,86 (m, 1H). Teorie pro C^H^NsSRuPFó: C: 44,91; H: 3,02; N? 10,48^8: 4,80. Nález: C: 44,88; H: 4^02; N: 10,58^.4,71.63
| • · | 9 9 | • | 9 | • 9 | • | |
| • | • | • | • · | 9 · | 9 · | 9 9 |
| • | • | • · · | • | 9 | 9 9 | 9 |
| • | ||||||
| • | • | • 9 | • | 9 | 9 9 | 9 |
| 99 | 9 · | 9 9 9 | 9 · · | 9 · | • 9 9 |
PŘÍKLAD 77.
AMD8657 syntéza [Ru(acac)2(MeCN)2][CF3SO3].
Trifluormethansulfonát [bis(acetonitril)bis(2,4-pentandionato-KO, KO') ruthenitý Obecný postup I:
Tato syntéza byla přizpůsobena dle literárního postupu: Oomura, K.; Ooyama, D.; Satoh, Y.; Nagao, N.; Nagao, H.; Howell, M.; Mukaida, M. Inorg. Chim. Acta 1998, 269, 342. Ve zkumavce bylo rozpuštěno přibližně 1 g Ru(P-diketonato)3 v 50 ml acetonitrilu a směs byla míchána 5 minut při 65 °C za vzniku oranžověčervenopurpurového roztoku. Poté bylo po kapkaclTpřidány 1,1-4 ekvivalenty trifluormethansulfonové kyseliny. Bezprostředně po změně barvy roztoku na hnědozelenou byl připojen zpětný chladič a směs “byla zahřívána po 0,5-4 hodiny. Výsledná směs námořní modři (Ru3+), popřípadě oranžovočervenohnědé (Rú2· ) Barvy byla koncentrována a čištěna, krystalizací nebo sloupcovou chromatografií.Tris-pentadionát ruthenitý [Ru(acac)3] byl připraven upraveným postupem dle literatury^ Johnson, A.; Everett, Jr., G. W. J. Am. Chem. Soc. 1972,94, 1419. _ “
PřípravalRuíacacbtMeCNbllCFjSOjl _
Při použití obecného postupu:
1,07 g (2,68 mmol) Ru(acac)3 bylo rozpuštěno v 50 ml acetonitrilu. Přídavkem 300 μΐ (3,39 mmol) kyselimy trifluormethansulfonové, 1 hodinovým zahříváním pod zpětným chladičem a krystalizací ze směsi 40:1 Et2O:CH2Cl2 při 5 °C přes noc vzniklo 1,42 g (96 %) tmavě modré krystalické látky. Teorie pro C15H20N2O7RUSF3.H2O: C: 31,85; H: 3,91; N: 3,98. Nález: C: 32,13; H: 3,87; N: 3,96.
ES-MS m/z 382 [M-CF3SO3]+. IR (KBr) v (cm’1) 2326, 2296 (ON); 1524 (C=O).
PŘÍKLAD 78.
AMD8660: syntéza Ru(acac)2(MeCN)2.
Bis(acetonitril)bis(2,4-pentadionato-KO, KO') ruthenitý komplex
Příprava Ru(acach(MeCN)?
0,201 g (0,378 mmol) [Ru(acac)2(MeCN)2][CFSO3] bylo rozpuštěno v 10 ml EtOH za vzniku modrého roztoku. Přídavkem 0,076 g (0,426 mmol) Me2NCS2Na.2H2O se barva roztoku okamžitě změnila na oranžovohnědou. Směs byla míchána při laboratorní teplotě po 5 minut a rozpouštědlo bylo poté odstraněno za sníženého tlaku. Oranžově hnědý zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (20:1, CH2C12:MeOH). Několik frakcí obsahujících oranžové zabarvení bylo spojeno a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku při výtěžku 0,094 g (65 %) žlutooranžového produktu. Teorie pro Ci4H2oN204Ru.O,5C2H60 : --e:-37^9;-il:-5^g;^:-3^r^áiez:-C:-3g;01-;^;-4^9;^:3^6T^S^Wz3B2-[M4-T^;,7lR· (KBr) v (cm’1) 2333, 2251 (C=N); 1-566 (C=O).
PŘÍKLAD 79.
---AMD8892:-syntéza-[Ru3Meacac)2(KíeGN)2][GF3SO3]-.-------------------------------Trifluormethansulfonát bis(acetonitril)bis(3-methyl-2,4-pentadionato-KO> KO') ruthenitý
Tris-(3-methyl-2,4-pentandionato) ruthenitý komplex [Ru(3Meacac)3] býf připraven podle literárního postupu : Eňdo, A; Shimizu, K.; Sáto, G.P. Chem. 1985,581.
Příprava |Ru(3MeacacWMeCN)?l [CF3SO31 ~
Při použití obecného postupu I
0,522 g (1,19 mmol) Ru(3Meacac)3 bylo rozpuštěno v acetonitrilu. Přídavkem 115 μΐ (1,31 mmol) kyseliny trifluormethansulfonové, zahříváním pod refluxem po 1 hodinu a krystalizací ze směsi 40:1 Et2O:CH2Cl2 při 5 °C přes noc bylo získáno 0,608 g (92 %) tmavě modré krystalické látky. Teorie pro Ci7H24N2O7SF3Ru : C: 36,56; H: 4,33; N: 5,02; S: 5,86. Nález: C: 36,29; H: 4,34; N: 5,04;S: 5,86. ES-MS m/z 410 [M+CF3SO3]+. IR (KBr) v (cm’1) 2316, 2296 (ON); 1535 (C=O).
PŘÍKLAD 80.
AMD8901: syntéza Ru(3Meacac)2(MeCN)2 ~
Bis(acetonitril)bis(3-methyl-2,4-pentandionato-KO, KO) ruthenitý komplex • · • ·
Příprava Ru(3acacWMeCN)2
0,105 g (0,188 mmol) [ Ru(3Meacac)2(MeCN)2][CF3SO3] bylo rozpuštěno v 25 ml acetonitrilu za vzniku modrého roztoku. Přídavek zinkových hoblinek (cca 12 g) následovaný rychlým mícháním po dobu 4 hodin při laboratorní teplotě vedl ke vzniku jasně oranžového roztoku. Zinek byl odstraněn filtrací, roztok koncentrován ve vakuu a směs byla poté vyčištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (20:1, CH2Cl2:MeOH). Hlavní oranžový pás obsažený v několika frakcích byl spojen a rozpouštědlo odstraněno za * sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,025 g (32 %) jasně oranžové pevné látky. Teorie pro
Ci6H24N2O4Ru.0,1CH2C12 : C: 46,27; H: 5,84; N: 6,70. Nález: C: 46,00; H. 5,81; N: 6,43.
-v——----ES-MSWz-4iO-[M+H]—1Κ-(^Γ)-ν^^3-367^248-(6=Ν);-1-555-(€=Ο)—————
PŘÍKLAD 81. _ _
AMD8883 a AMD8884: syntéza Ru(3Clacac)2(MeCN)2 a —[Ru(3Clacac)2(MeCN)2][CF3SO3]__-_______: ___________________
Bis(acetonitril)bis(3-chloro-2,4-pentandionato-KOjKO') ruthenatý komplex_a T«fluormethansulfonátbis(acetonitril)bis(3-chloro-2,4-pentandionato-kO>KO') ruthenitý.
Komplex tris-(3-chloro-2,4-pentandionátó)· ruthenitý [Ru(3Clacac)J byl připraven dle literárního postupu: Endo, A.; Shimizu, K.; Sáto, G. P. Chem. Letí. 1985, 581.
Příprava Ru(3Clacacb(MeCNb a |Ru(3ClacacWMeCNhlíCF3 SO4]
Při použití obecného postupu:
0,375 g (0,745 mmol) Ru(3Clacac)3 bylo rozpuštěno v 25 ml acetonitrilu. Bylo přidáno 220 μΐ trifluormethansulfonové kyseliny (2,48 mmol) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po 1 hodinu. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu (20:1, CH2Cl2:MeOH) vyústila v izolaci dvou hlavních pásů (oranžové a modré). Frakce obsahující oranžový pás byly koncentrovány na cca 5 ml a byla přidána směs hexanů, čímž vznikl jasně oranžový precipitát Ru(II)(3Clacac)2(MeCN)2, který byl izolován filtrací za sníženého tlaku (0,085 g, 25). Teorie pro Ci4Hi8N2O4RuCl2.0,4CH2Cl2 : C: 35,64; H: 3,91; N: 5,76; Cl: 20,72. Nález: C: 35,91; H: 4,07; N: 5,61; Cl: 21,00. ES-MS m/z 452 [M+H]+. IR (KBrfv (cm*1) 2335, 2261 (ON); 1543 (C=O).
| ♦· M « · · ·· | • • · • | • • · • | ·· · • Φ · · • · · | ||
| 66 | • · · · ♦ · ·· | • • · · | • * · · | • · · ·* ··· |
Frakce obsahující modrý pás byly koncentrovány a tmavě modrý produkt krystalizoval ze 40:1 směsi Et2O a CH2CI2 při 5 °C přes noc za vzniku 0,155 g (35%) [Ru(3Clacac)2(MeCN)2][CF3 SO3]. Teorie pro Ci5Hi8N207RuSF3C12.0,lC4HioO : C: 30,48; H: 3,16; N: 4,62; Cl: 11,96; S:5,28. Nález: C: 30,56; H: 3,28; N: 4,77; Cl: 11,70; S: 5,29. ES-MS m/z 451 [M+CF3SO3]+. IR (KBr) v (cm'1) 2326, 2298 (ON); 1532 (C=O).
PŘÍKLAD 82.
AMD8881: syntéza [Ru(3Bracac)3(MeCN)2][CF3SO3]
Trifluormethansulfonát bis(acetonitril)bis(3-bromo-2,4-pentandionato-KO, KO j ruthenitý
Komplex tris-(3-bromo-2,4-pentandionato-KOj KOj ruthenitý byl přípraven podle literárního postupu: Endo, A.; Shimizu, K.; Sáto, G. P. Chem. Lett. 1985, 581.
PřínravalRu(3Bracac)3(MeCN)21ICF3SOri = 2 Z
Podle obecného postupu I: _ _
0,638_gTl,00 mmol) Ru(3Bracac)3 bylo rozpuštěno v 25 ml-acetonitrilu. Přídavkem 265 μ1(2,99 mmol) kyseliny trifluormethansulfonové, 1 hodinovým zahříváním-pod zpětným chladičem a purifikací směsi sloupcovou ehromatografií na silikagelu (20:1, CH2CI2: MeOH), následovanou krystalizací ze směsi 40:1 Et/) : CH2CI2 při 5 °C přes noc vzniklo 0,315 g tmavě modré krystalické- látky (46 %). Teorie pro
Ci5Hi8N207Br2RuSF3.0,3C4HioO : C: 27,39; H: 2,98; N: 3,94; S: 4,51. Nález: C: 27,62; H: 2,69; N: 4,25; S: 4,70. ES-MS m/z 539 [M+CF3SO3]+. IR (KBr) v (cm'1) 2326, 2299 (C=Nsym.); 1522 (C=O).
PŘÍKLAD 83.
AMD8900: syntéza_[Ru(3Bracac)3(MeCN);>]
Komplex bis(acetonitril)bis(3-bromo-2,4-pentandionato-KO, KO) ruthenitý
Příprava [Ru(3Bracac)3(MeCN)2]
0,350 g (0r508 mmol) [Ru(3Bracac)3(MeCN)2][CF3SO3] bylo rozpuštěno v 50 ml acetonitrilu za vzniku modrého roztoku. Přídavkem alkalického oxidu hliníku (cca 15 g) za _ rychlého- míchání po 2 hodiny při teplotě místnosti -se barva roztokuzměnila na oranžově ·· ·· • · • ··· hnědou. Oxid hlinitý byl odstraněn filtrací, roztok koncentrován za sníženého tlaku a zbytek vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (20:1, CH2C12:MeOH). Hlavní oranžový pás byl spojen z několika frakcí a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Oranžový zbytek byl překrystalován ze směsi acetomhexany při výtěžku 0,115 g jasně oranžové látky (42 %). Teorie pro CuHi^O^uB^ .O/CaHfiO : C: 32,76; H: 3,72; N: 4,93; Br : 28,12. Nález: C: 32,74; H: 3,74; N: 4,96; Br: 28,23. ES-MS m/z 540 [M+H]+. IR (KBr) v (cm'1) 2340, 2263 (C=N); 1530 (C=O).
PŘÍKLAD 84.
--AMD89ϊO a AMD8896: syntéza [Ru(3Iacac)(acac)(MeCN)2][CF3SO3] a ~
- [Ru(3Iacac)(MeCN)4][CF3SO3]
Trifluormetansulfonát bis(acetonitril)(2,4-pentandionato-KO( KO')(3-jodo-2,4 pentandionato j. kO^rO') ruthenitý a -----trifluormethansulfonáVtetrakÍs(acetonitril)(3<jód(r-2,4 pentandionato -kO, kO) ruthenatý Tris-(3-jodo-2,4-pentandionato) ruthenitý komplex [Ru(3Iacac)3] byl připraven podle _ literárního postupu: Endo, A.; Shomizu, K.; Sáto, G P. Chem^Lett. 1985, 581. —
Příprava IRu(3Iacac)(acac)(MeCN)?1 [CF3SO3I a[Ru(3Iacac)(MeCN)41 (CFsSOal
Při použití obecného postupu!: ~
0,4460 g Ru(3Iacac)3 (0,593 mmol) bylo rozpuštěno v 25 ml acetonitrilu. Bylo přidáno 60 μΐ kyseliny trifluormethansulfonové (0,678 mmol) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po 1 hodinu. Poté byla purifikována sloupcovou chromatografií na silikagelu (15:1, CH2C12:MeCN) při výtěžku 0,089 g (30 %) tmavě modré krystalické látky. Teorie pro C15H19N2O7RUISF3 : C: 27,45; H: 2,92; N: 4,27; I : 19,33; S: 4,88. Nález: C: 27,35; H: 3,00; N: 4,21; I: 19,46; S: 4,91. ES-MS m/z 508 [M+H]+. IR (KBr) v (cm'1) 2326, 2249, 2297 (C=N); 1523 (C=O).
Opakováním postupu se 4 ekvivalenty kyseliny trifluormethansulfonové následovaným čištěním na sloupci silikagelu a překrystalováním produktu ze směsi aceton:hexany bylo získáno 0,125 g [Ru(3Iacac)(MeCN)4][CF3SO3] (33 %) ve formě šedopurpurových krystalů.
·· ·· · · ·· · • · · · ·· · ♦ · · ···· · · · · ·
Teorie pro Ci4H18N4O5RuISF3.0,7C3H6O : C: 28,44; H: 3,29; N: 8,24; S: 4,71. Nález: C:
28,12; H: 3,20; N: 8,02; S: 4,39. ES-MS m/z 491 [M-CF3SO3]+. IR (KBr) v (cm4) 2339,
2284 (C=N); 1537(00).
PŘÍKLAD 85.
AMD8691: syntéza [Ru(dpac)2(MeCN)2][CF3SO3].
Trifluormetansulfonát bis(acetonitril)bis(l,3-difenyl-l,3propandionato-KO>KO') ruthenitý
Tris-(l,3-difenyl-l,3propandionato) ruthenitý komplex [Ru(dpac)3] byl připraven dle literárního postupu: Endo, A.; Shimizu, K.; Sáto, G. P.; Mukaida, M. Chem. Lett. 1984, 437.
Příprava ÍRu(dpac)? (MeCNhlICFaSOsl
Podle obecného postupu I: - — --------^7Í03-g-(T0;5-mmol)~Ru(dpač)rBylo rozpuštěno ve 250 ml acetonitrilu. Bylo přidáno
2,5 ml (28,2 mmol) kyseliny trifluormethansulfonové a reakce byla zahřívána pod zpětným _ chladičem po '20 minut. Směs byla odpařena do sucha/a zbytek purifikován sloupcovou __ chromatografií na silikagelu (gradient-od CH2C12 do 20:1 CH2CI2:MeOH).-Frakce obsahujícítmavě zelený pás byly spojeny a odpařeny za vzniku tmavě zelených krystalů (5,75 g; 70 %). Teorie pro C35H28N2O7RuSF3.0,4H2O: C: 53,49; H: 3,69; N: 3,56; S: 4,08. Nález: C: 53,45;
H: 3,74; N: 3,43; S: 3,97. ES-MS m/z 630 [M+CF3SO3]+. IR (KBr) v (cm4) 2363, 2337 ~ (C=N); 1523 (OO).
PŘÍKLAD 86.
AMD8692: syntéza Ru(dpac)2(MeCN)2
B is(acetonitril)bis( 1,3 -difenyl-1,3 propandionato-KO>KO') ruthenitý komplex.
0,225 g (0,289 mmol) [Ru(dpac)2][CF3SO3] bylo rozpuštěno v 25 ml CH2C12 za vzniku zeleného roztoku. Přídavek alkalického oxidu hlinitého (cca 10 g) vyvolal okamžitou změnu barvy na oranžovou. Směs byla míchána 30 minut při laboratorní teplotě, hliník byl odfiltrován a filtrát odpařen do sucha za vzniku 0,045 g (25 %) jasně oranžové látky. Teorie pro C30H2ííN2O4Ru.0,5H2O: C: 64,02; H: 4,57; N: 4,39. Nález: C: 64,01; H: 4,58; N: 4,19.
- ES-MS m/z 630 [M+H]+. tR (KBr) v (cm-4) 2339,2258 (OŇ); 1516 (C=O). — ·♦ ·· · · ·· · • · · · 0 · · · · · · • ···· · · · · · e « ® ® * e 9 9 ·
PŘÍKLAD 87.
AMD8707: syntéza Ru(hfac)2(MeCN)2
Bis(acetonitril)bis(l, 1, l,5,5-hexafluoro-2,4-propandionato-KOjKO') ruthenatý komplex.
Tris-(1,1,l,5,5-hexafluoro-2,4-propandionato-KO(KO') ruthenitý komplex [Ru(hfac)3J.
Ruthenátový komplex, K[Ru(hfac)3], byl izolován a poté oxidován na Ru(hfac)3 podle postupu popsaného v literatuře: Endo, A.; Katjitani, M.; Mukaida, M.; Shimizu, K.; Sáto, G.P. Chim. Acta 1988, 150, 25.
Příprava Ru(hfac)2(MeCN)2
Při použití obecného postupu I:
4,00 g (5,54 mmol) Ru(hfac)3 bylo rozpuštěno-v 200 ml acetonitrilu. Bylo přidáno 865 μΐ (6J36—mmol-)—l^seliny—trifluormethansulfonové~a—směš~bylá~žáhřívána pod zpětným chladičem po 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl vyčištěn sloupocovou chromatografii na silikagelu ýCH2Cb) za'vzniku 2,71 g (95 %) hnědočerných krystalů. Teorie pro_Ci4H8N2O4RuFi2: C: 28,15; H: 1,35^N: 4,69. Nález: C: 28,35; H: 1,33; N: ξό2_ ES-MS m/z 589 [M+HjT IR (KBr) v (cm’1) 2357, 2285 (ON); 1546 (00)7 ~ _
PŘÍKLAD 89AMD8693 a AMD8694: syntéza sym a asym-Ru(tfac)2(MeCN)2 [sym-Bis(acetonitril)bis( 1,1,1 -trifluoro-2,4-propandionato-KOjKO') ruthenatý komplex a [asym-Bis(acetonitril)bis( 1,1,1 -trifluoro-2,4-propandionato-KO,KO') ruthenatý komplex.
Tris-(l,l,l-trifluoro-2,4-propandionato-KO>K0') ruthenitý komplex [Ru(tfac)3] byl připraven dle popsaného postupu (směs izolovaných izomerů Aa A): Endo, A.; Katjitani, M.; Mukaida, M.; Shimizu, K.; Sáto, G.P. Inorg. Chim. Acta 1988, 150, 25.
Syntéza ?ym a asym-Ru(tfac)2(MeCN)2 “
Podle obecného postupu I:
| • · · · • · · • 9 999 | 9 9 99 99 99 9 9 9 9 9 9 | |
| 70 | 9 9 9 9 99 99 | 9 9 · · 999 999 9 9' |
Směs 1,57 g (2,80 mmol) Δ a A Ru(tfac)3 v 100 ml acetonitrilu. Bylo přidáno 500μ1 (3,50 mmol) kyseliny trifluormethansulfonové a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po 4 hodiny, přičemž se barva roztoku změnila na purpurově modrou. Přídavkem alkalického oxidu hlinitého (cca 50 g) vznikl oranžový roztok obsahující směs požadovaných sloučenin. Oxid hlinitý byl odstraněn filtrací a filtrát byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (20:1 CH2Cl2:MeOH). Byly eluovány tři zóny v následujícím pořadí: yyw-Ru(tfac)2(MeCN)2, směs óy/n/<7.sy/M-Ru(tfac)2(MeCN)2 a asymRu(tfac)2(MeCN)2. Každá frakce byla odpařena do sucha a poskytla oranžovou pevnou látku. Výtěžky těchto sloučenin po rekrystalizaci z aceton/hexany byly: 0,121 g; 0,319 g a -—0,-244-g,-při-průměrnémvýtěžku'4'8o/orOba_čisťéÚzomerymělývpbdstatě_stějňaTínalýtická - data. Teorie pro Ci4Hi4N2O4RuF6.l,3C3H6O: C: 38,11; H: 3,90; N: 4,95. Nález: C: 38,29;
H: 3,24; N: 4,97. ES-MS m/z 490 [M+H]+. IR (KBr) v (cm'1) 2345, 2270 (C=N); 1591 (OO).
PŘÍKLAD 90. _ 7
AMD8730 a AMD871O: syntéza sym a asym-Ru(tfac)2(MeCN)2 [sym-Bis(acetonitril)bis( 1,1,1 -trifluoro-5,5 -dřmethyl-2,4-hexandionato-KO>lcO ')ruthenatý — — — komplex] a ~ [asym-Bis(acetonitril)bis( 1,1T1 -trifluoro-5,5-dimethyl-2,4-hexandionato-KO>KO jruthenatý komplex]
Tris-(l,l,l-trifluoro-5,5-dimethyl-2,4-hexandionato)ruthenitý komplex [Ru(tftmac)3] byl připraven dle postupu popsaného v literatuře: Endo, A.; Katjitani, M.; Mukaida, M.; Shimizu, K.; Sáto, G.P. Inorg. Chim. Acta 1988, 150, 25.
Příprava sym a tf.vvffl-Ru(tftmac)?(MeCNE
Při použití obecného postupu I:
Směs Δ a A Ru(tftmac)2 izomerů (1,30 g, 1,89 mmol) byla rozpuštěna ve 100 ml acetonitrilu. Bylo přidáno 425 μΐ kyseliny trifluormethansulfonové (2,97 mmol) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po 3 hodiny. Její barva se změnila na purpurovou. Přídavkem alkalického oxidu, hlinitého (cca-35 g) vznikl po 1,5 hodinovém míchání oranžový roztok obsahující směs žádaných komplexů. Oxid hlinitý byl odfiltrován a
| ·· ·· | • · ·· · | ||
| • · ··· | 4: * · · · : | ||
| 71 | • · · · ·· ·· | • · · · · ··· · · · ·· ··· |
filtrát přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2). Byly izolovány dvě sloučeniny, které byly eluovány v pořadí 5y/M-Ru(tftmac)2(MeCN)2 následovaný asymRu(tftmac)2(MeCN)2. Spojené frakce byly odpařeny a po rekrystalizaci oranžových zbytků ze směsi aceton/hexany bylo získáno 0,098 g, resp. 0,4610 g při průměrném výtěžku 64 %. Oba čisté izomery měly v podstatě shodná analytická data. Teorie pro C2oH26N204RuF6.0,5C3H60: C: 42,86; H: 4,85; N: 4,65. Nález: C: 42,93; H: 4,60; N: 4,77. ES-MS m/z 574 [M+H]+. IR (KBr) v (cm4) 2330, 2268 (C=N); 1591 (C=O).
PŘÍKLAD 91.
AMD8757: syntéza [Ru(maltol)2(MeCN)2][CF3S03],
Trifluormethansulfonát bis(acetonitril)[(3 -hydroxy-KO]-2-methyl-4-pyronato-KO’] ruthenitý
Příprava syntéza ÍRuímaltolWMeCNLHCFaSOa Podle^b^néhoTiostupuT: z ’ _ 0,210 g (0,441 mmol) Ruýmaltol)3 bylo rozpuštěno v 20 ml acetonitrilu. Bylo přidáno μΐ (0?565 mmol) kyseliny trifluormethansulfonové a reakční směš~byla zahřívána pod — zpětným .chladičem pa. 3 hodiny. Směs byla odpařena a zbytek byTpřečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (10:1 CILC^MeOH). Tmavě zelené frakce byly spojeny, odpařeny, zbytek byl překrystalován ze směsi aceton/hexany a vzniklo 0,085 g (35 %) tmavě želené krystalické látky. Teorie pro CnHie^OgRuSFŠAdCsHóO: C: 36,09; H: 3,06; N: 4,63. Nález: C: 36,06; H: 3,09; N: 4,44. ES-MS m/z 434 [M+CF3SO3]+. IR (KBr) v (cm4) 2322, 2289 (C=N); 1602, 1548 (C=O).
PŘÍKLAD 92.
AMD8695 a AMD8696: syntéza[Ru(acac)2(MeCN)2(tpmd)2][CF3SO3]
Trifluormethansulfonát bis(acetonitril)bis[(4-hydroxy-KO]-2-penten-2-onato]N,N,N',N'tetramethyl-l,3-propandiamin -kNjKN') ruthenitý a
Trifluormethansulfonát bis(acetonitril)bis[(4-hydroxy-KO]-2-penten-2-onato]bisN,N,N',N'tetramethyl-l,3-propandíamin -kNjKN') ruthenitý.
Obecný postup J • · · ·
•-------··· ·· · ··· • ·· · • · · ·
9999
Ve zkumavce byl rozpuštěn [Ru(acac)2(MeCN)2][CF3SO3] v CH2CI2 za vzniku modrého roztoku. Přidání aminového ligandu po kapkách vyvolalo bezprostřední změnu barvy na červeno oranžovou. Směs byla míchána při 40 °C po 0,5 až 3 hodiny, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a červenohnědý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu. použité aminové ligandy záhrnovaly: Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyl-
1,3-propandiamin (tmpd), diethylentriamin (dien), 2-(2-aminoethylamino)ethanol (aeae), N(2-aminoethyl)-l,3-propandiamin(aepd), N-(3-aminopropyl)-!,3-propandiamin (appd) LI.
Příprava [RuíacacMMeCNWtpmdlUCF^SOjl a IRutacacLÍMeCNLÍtpmdb IÍCF3SO3I Při použití obecného postupu:
Přidáním 135 μΐ (0,807 mmol) tmpd k roztoku 0,353 g (0,665 mmol)[Ru(acac)2(MeCN)2 KCF3SO3] vCH2Cl2 vznikl po 1,5 hodině červenooranžový roztok. Směs byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (20:1 CFLChMeOH) za vzniku-červeného-a-orarLŽového-produktu.-Spojené-frakce_červené_a_oranžové_zóny—byly_ odpařeny a vzniklo 0,039 g (9 %) tmavě červené a 0,069 g (13 %) jasně oranžové pevné látky. Červená látka byla charakterizována jako [Ru(acac)2(MeCN)2(tpmd) JtCF^SCh]. · Teorie pro C22H38N4O7RúSF3.1T3CH2 Cl2: C: 36,25; H: 5,30; N:_7,25._ Nále?: C:36,18; H: 5,29; N: 7,46._ES--MS m/z 5Γ2 [M+CF3SO3]+ IR (KBr) v (cm’1) 2361, 2340 (C=N); 1620, 1524 (C=O). Oranžová látka byla charakterizována jako a [Ru(acac)2(MeCN)2(tpmd)2 ][CF3SO3]. Teorie pro C29H56N6O-RuSF3.1,8CH2 Cl2: C: 39,27; H: 6,38; N: 8,93. Nález: C: 39,18; H: 6,39; N: 9,17. ES-MS m/z 642 [M+CF3SO3]+. IR (KBr) v (cm1) 2300 (C=N); 1624, 1608, 1548, 1521 (C=O).
PŘÍKLAD 93.
AMD8704 a AMD8705: syntéza sym a asy/MI_[Ru(acac)2(MeCN)2(dien)][CF3SO3).
Trifluormethansulfonát bis(acetonitril)[N-(2-mino-KN)ethyl]amin]bis[4-(hydroxy-KO) • 3-penten-2-onato] ruthenitý a trifluormethansulfonát bis(acetonitril)[N-(2-minoethyl) 1,2-ethandiamin-KN,-KN']bis[4(hydroxy-KO)-3-penten-2-onato]ruthenitý
Příprava sym a asym-FRuíacacWMeCNWdíenllíCFjSOs].
Podle obecného postupu J: ~ • · · · · · φ φ ♦ · *73 ♦ · · Φ 9 · · φ φ φφ φφφφφφ φφ φ
Přidáním 70 μΐ (0,613 mmol) dien do roztoku 0,325 g [Ru(acac)2(MeCN)2)][CF3SO3] (0,613 mmol) v CH2CI2 vznikl po 1 hodině červenooranžový roztok. Jeho objem byl redukován na 5 ml a bylo přidáno cca 50 ml Et2O za vzniku oranžově hnědého precipitátu, který byl odstraněn filtrací. Briliantově oranžový filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (gradient 20:1 až 12:1 CJLCfyMeOH). První oranžový pás obsahoval 0,048 g (12 %) jasně oranžové pevné látky, jejíž charakterizační data odpovídala struktuře asym- rRu(acac)?(MeCN)7(dien)][CF3SO?] Teorie pro C19H33N5O7-RUSF3: C: 36,02; H: 5,25; N: 11,05. Nález: C: 35,75; H: 5,18; N: 10,78. ES-MS m/z 485 [M+CF3SO3]+. IR (KBr) v (cm’* 1) 1628, 1514 (C=O).
Druhá oranžová zóna obsahovala 0,035 g (9%) oranžové pevné látky, jejíž charakterizační data odpovídala sy/n-Ru(acac)2(MeCN)2(dien)][CF3SO3]. Teorie pro Ci9H33N5O7JluSF3J,6CHC13: C: 25,50; H: 3,46; N: 6,58. Nález: C: 25,44; H: 3,75; N: 6,61. ES-MS m/z 485 [M+CF3SO3]+. IR (KBr) v (cm'1) 1624, 1521 (C=O).PŘÍKLAD94. _
AMD8874: syntéza rRutacacWMeCNWaeaejJtCFaSChjjTrifluormethansulfonát bis(acetonitril)[2-(2-amino-KN')ethanol]bis[4.-(hydroxy-KO)-3— ~ penten-2-onato]ruthenitý - ’ .
Syntéza [Ru(acacWMeCNWaeae)l [CF3SO3I.
Při použití obecného postupu J:
Přídavkem 85 μΐ (0,841 mmol) aeae do roztoku 0,391 g £Ru(acac)2(MeCN)2][CF3SO3] (0,737 mmol) VCH2CI2 byl po 5 hodinách získán t- červenooranžový roztok. Směs byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu
I (gradient 15:1 až 10:1 CH2C12:MeOH) za zisku 0,127 g (27 %) červenohnědé pevné látky. Teorie pro Ci^^Ox.RuSFsSChH.O^HzO: C: 29,26; H: 4,23; N: 6,76; S: 8,51. Nález: C: 29,25; H: 4,01; N: 6,41; S: 8,40. ES-MS m/z 486 [M+CF3SO3]+. IR (KBr) v (cm'1) 2263 (ON), 1626, 1550, 1524 (OO),
PŘÍKLAD 95.
AMD8878: syntéza [Ru(acac)2(MeCN)2(appd)][CF3SO3].
Trifluormethansulfonát bis(acetonitril)[N-(3-aminopropyl)l,3-propandiamin-KN,KN'] bis[4 (hydroxy-KO)-3-penten-2-onato]ruthenitý
Příprava [Ru(acacWMeCNWappd)l ICF3SO3I
Při použití obecného postupu J:
Přídavkem 110 μΐ (0,774 mmol) appd do roztoku 0,373 g [Ru(acac)2(MeCN)2][CF3SO3] (0,704 mmol) vCH2C12 byl po 5 hodinách získán červenooranžový roztok. Směs byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (gradient 20:1 až 8:1 CH2Cl2:MeOH) za vzniku 0,041 g oranžové pevné látky (9 %). Teorie pro C2iH37Ň5O7JÍuSF3SO3H.0,7CH2CH2: C: 33,98; H: 5,01; N: 8,978; S: 5,75. Nález: C: 34,28; H: 4,97; N: 8,33; S: 5,89. ES-MS m/z 513 [M+CF3SO3]+. IR (KBr) v (cm1) 2335, 2289 (C=N), 1626, 1551 (C=O).PŘÍKLAD96.
AMD8879: : syntéza [Ru(acac)2fMeCN)2(aepd)][CF3SO3].
T rifluormethansulfonát hicrar.í»tnnitri1\n\I_/t -atninAf>thv1M 'í-nrnnandiíímin-izM ν-ΝΤΊ ΚϊοΓ4_ vxMywwwwxAxvxxxy wxxxxxxv Vkxx^j xy x ^'.**£**** * * V * **** · -^ 1 . » j I — (hydroxy-KO)-3 -penten-2-onatoJruthenitý
Příprava IRutacacWMeCNWaepdlllCFjSOsl
Podle obecného postupu J:
Přídavkem 100 μΐ (0,782 mmol) aepd do roztoku 0,377 g * [Ru(acac)2(MeCN)2][CF3SO3] (0,711 mmol) vCH2Cl2 byl po 2 hodinách získán červenooranžový roztok. Směs byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu * (gradient 20:1 až 8:1 CH2Cl2:MeOH) za vzniku 0,055 g oranžové pevné látky (12 %). Teorie pro C2oH35N507.RuSF3.0,4H20: C: 36,68; H: 5,38; N: 10,69; S: 4,90. Nález: C: 36,96; H: 5,38; N: 10,33; S: 4,85. ES-MS m/z 499 [M+CF3SO3]+. IR (KBr) v (cm’1) 2367, 2334 (C=N), 1624, 1550 (OO).
PŘÍKLAD 97.
AMD8813: syntéza [Ru(acac)2(MeCN)2(Ll)][CF3SO3].
Trifluormethansulfonát bis(acetonitril)[N,N-bis[2-(amino-KN)ethyl]-L-isoleucyl-L— prolínáte] bis[4-(hydroxy-KO)-3-penten-2-onato] ruthenitý “9’9----9~9·7 • 9 9·· • 9 · ·«9 • 9 9 9 09 • 9 9 99
99»9
999
----·'·9— • 999 ♦ ♦♦
9 99
99 «9999
Syntéza N,N-bis(2-amínoethyl)-ne-Pro (LI)
K roztoku 0,744 g (3,26 mmol) tosyl aziridinu v 20 ml suchého THF bylo přidáno 0,372 g (1,63 mmol) dipeptidu Ile-Pro. Bílá kašovitá hmota byla míchána 16 hodin při 65 °C pod dusíkem za vzniku jasného žlutého roztoku. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku žlutého oleje, který byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu stupňovitou elucí (3:2 EtOAc:hexana a potom 25:1 CH2Cl2:MeOH) při zisku 0,377 g (34%) požadovaného meziproduktu ve formě žlutavého oleje. NMR (CD3CN) δ 0,79 (t, 3H), 0,91 (d, 4H), 1,04 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,94 m, 2H), 2,29 (dm, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,353,56 (m, 8H), 4,27 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,71 (m, 6H), 8,04 (m, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 11,63; 16,13; 24;79; 25,69; 29,26; 38,21; 45,75; 44,20; 47,29;
.53,93; 59,69; 64,13; 65,07; 124,74; 125,74; 131,01; 133,47; 133,20; 133,62; 134,03; 134,34; _148,29; 172,31.
-ES-M-S-mZz-707-[M+^^^^ --------------------------------——
K roztoku shora připraveného oleje (0,377 g, 0,550 mmol) v 15 ml bezvodého acetonitrilu bylo přidáno 0,761 g K2CO3 (5,50 mmol) a 454 μΐ (4,41 mmol) thiofenolu. Směs“ byla míchána 3,5_hodiny při teplotelaboratoře pod dusíkem, přičemž se_utvorila jasně žlutá kašovitá hmota. Směs, byla filtrována a pevná hmota byla promyta acetonitrilem. Έpojené filtráty byly odpařeny a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na neutrálním oxidu hlinitém stupňovitou elucí (8:1 CH2Cl2:MeOH a potom 7:2:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) za zisku 0,085 g (49 %) LI ve formě nažloutlého oleje. ES-MS m/z [M+Na]+, 315 [M+H]+.
Příprava [Ru(acacWMeCNWLl)l ÍCF3SO3]:
Podle obecného postupu J:
Přídavkem 0,085 g (0,271 mmol) LI do roztoku [Ru(acac)2(MeCN)2][CF3SO3] vCH2C12 (0,126 g, 0,238 mmol) vznikl po 5 hodinách zahřívání pod zpětným chladičem červenooranžový roztok. Směs byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (gradient 14:1 až 10:1 CH2Cl2:MeOH) při výtěžku 0,041 g (25 %) tmavě červené pevné látky.
Teorie pro C3oH5oN6Oio-RuSF3.3,6CH2Cl2: C: 35,07; H: 5,0l^N: 7,30. Nález: C:
35,11; H: 4,90; N: 7,30. ES-MS m/z 696 [M+CF3SO3]+.
\t
PŘÍKLAD 98.
AMD8656: syntéza [Ru(acac)2(S2CNMe)2] (Dimethylthiokarbamodithioato-KS, KS')bis(2,4-pentandioato-KO, kO') ruthenitý komplex.
Obecný postup K:
Ve Schlenkově zkumavce byl rozpuštěn [Ru(P -diketonato)2(MeCN)2] [CF3SO3], (kde β-diketonato = acac nebo dpac) ve směsi EtOH:H2O (20:1) na modrý až zelený roztok. Přídavek dithiokarbamátové soli vyústil v okamžitou změnu barvy na červenohnědou. Směs byla míchána při 70 °C po 4 až 16 hodin, rozpouštědlo bylo poté odstraněno ve vakuu a červenohnědý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií. Dithiokarbamátové soli byly buď zakoupeny u firmy Aldrich (NaS2CNMe2.2H2O) nebo syntetizovány dle obecného postupu F (KS2CNProK, KS2CNProMe, KS2CNIleK).
——PřípravaTRuíacacbfiSžMeGNJd------------------------------------—
Při použití obecného postupu K:
j- Přídavkem 0,101 g (0,563 mmol) NaS2CNMe2.2H2O do roztoku [Ru(acác)2(MeCN)2] [CF3SO3]—(0,263 g, 0,496 mmol)_ve směsi_ethanolu a vody-došlo k okamžité změně barvy roztoku z modré na oranžovou. Směs byla míchána při 70 °C po-5 hodin. Výsledná červenohnědá směs byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (20:1 CH2C12 : MeOET). Po vysušení ve vakuu bylo získáno 0,092 g (44 %) tmavě červené pevné látky. Teorie pro Ci3H2oN04-RuS2.0,5EtOH: C: 37,98; H: 5,18; N: 3,19. Nález: C: 38,01; H: 4,99; N: 3,26. ES-MS m/z 443 [M+Na]+.
PŘÍKLAD 99,
AMD8792: syntéza [Ru(dpac)2(S2Me2CN)] (Dimethylkarbamodithioato-KS, KS')bis(l,3-difenyl -1,3- propandioato-κθ, κθ') ruthenitý komplex
Příprava [RuídpacMSzMeiCNll:
Při použití obecného postupu K:
Přídavkem 0,073 g (0,409 mmol) NaS2CNMe2.2H2O do roztoku — - [Ru(dpac)ž(MeCN)2][CF3SO3] (0,290 g, 0,372 mmol) ve směsr ethanehi a vody došlo • 9 9 9*
99 9
9 999
9 9 99
9 9·
9 999 9 ·· • · • · k okamžité změně barvy roztoku ze zelené na červenooranžovou. Směs byla míchána při 70 °C po 16 hodin. Výsledná červenohnědá směs byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (5:1 CH2CI2 : hexany). Po odpaření bylo získáno 0,025 g (11 %) tmavě červené pevné látky. Teorie pro C33H28NO4-RuS2.0,3MeCN.0,4hexany: C: 60,51; H: 4,87; N: 2,55; S: 8,97. Nález: C: 60,25; H: 4,90; N: 2,38; S: 8,50. ES-MS m/z 650 [M+Na]+. IR (KBr) (cm’1) 1514(C=O).
PŘÍKLAD 100.
AMD8822: syntéza [Ru(acac)2(S2CNProOMe)].
[(l-karboxymethyl)-l,4-butandiylkarbamodithioato-KS, KS']bis(2,4-pentandionato-KO, kO') ruthenitý komplex]
Příprava Ru(acacMSžCNProOMe)
Při použití obecného postupu K:-------------------------------------------------------Přídavkem 0,548 g (2,24 mmol) KS2CNProOMe do roztoku [Ru(acac)2(MeCN)2][CFjSO3] (1,06 g, 2,00 mmol) ve směsi ethanolu a_vody došle k okamžité změně barvy roztoku z modré na oranžovou. Směs byla míchánajsři 70 °C po 4 hodiny. Výsledná -červenohnědá směs byla přečištěna sloupcovou- chromatografií na silikagelu (50:1 CH2CI2 : MeOH). Ρσ odpaření bylo získáno 0,147 g (13 %) tmavě červené pevné látky. Teorie pro C17H24NO6.RUS2: C: 40,55; H: 4,80; Ny2,78; S: 12,73. Nález: C. 40,68; H: 4,82; N: 2,76; S: 12,60. ES-MS m/z 527 [M+Na]+, 505 [M+H]+. IR (KBr) (cm'1) 1746 (CO2Me), 1549(C=O).
PŘÍKLAD 101.
AMD8823 a AMD8826: syntéza Ru(dpac)2(S2CNProOMe) a Ru(dpac)2Pro.
[(1 -karboxymethyl)-1,4-butandiylkarbamodithioato-KS, KS']bis( 1,3 -difenyl-1,3propandionato-κθ, kO') ruthenitý komplex] a [L-prolinato(l-)-KN, KO]bis(l,3-difenyl-l,3propandionato-κθ, kO ') ruthenitý komplex]
Syntéza RuídpacW^CNProOMe) a RuídpacLPro
Podle obecného postupu K: Reakcí 0,382 g (2,24 mmol) KS2CNProOMe_ s 0,947 g (1,22 mmol) [Ru(dpac)2(MeCN)2][CF3SO3]__ve směsi ethanol/voda následovanou —
přečištěním reakční směsi sloupcovou chromatografií na silikagelu (50:1 CFLCLMeOH) byly získány dva produkty. Červená pevná látka, jejíž charakterizační data odpovídala Ru(dpac)2(S2CNProOMe) (0,065 g, 5 %). Teorie pro C37H32NO6RuS2.0,3dpac.lEtOH : C: 60,41; H: 4,81; N: 1,62; S: 7,41. Nález: C: 60,48; H: 4,91; N: 1,80; S: 7,64. ES-MS m/z 752 [M+H]+. IR (KBr) (cm'1) 1746 (CChMe), 1587(C=O). Oranžově hnědá pevná látka získaná v množství 0,095 g (18 %) odpovídala svými charakterizačními daty Ru(dpac)2Pro. Teorie pro C35H29NO6Ru : C: 63,63; H: 4,42; Ν: 2,12. Nález: C: 63,45; H: 4,43; Ν: 2,24. ES-MS m/z 661 [M+H]+. IR(KBr) (cm'1) 1667 (CO2.). 1586 (C=O).
PŘÍKLAD 102,
AMD8736: syntéza_Ru(acac)2(S2CNProK) [Draselno( 1 -karboxy)-1,4-butandiylkarbamodithioato-KS,KS ']bis(2,4-pentandionatoκΟ,κΟ') ruthenitý komplex] _
Příprava Ru(acacWSiCNProK)
Při použití obecného postupu K: _ ' - —
Reakcí 0,422 g (1,58 mmot)KS2CNProK s 0,756 g [Ru(acac)2(MeCN)2][CF3SO3]' (1,42 mmol) vznikla tmavě modrá kašovitá-hmota. Po 1 hodinovém míchání pod zpětným’ chladičem vznikla červenočemá směs, která byt odpařena do sucha. Sonifikace zbytku v CH2CI2 poskytla černou pevnou látku, která byla odfiltrována. Filtrát- byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (gradient 20:1 až 12:1 CFLChMeOH) a byla získána pevná tmavě červená látka ve výtěžku 0,105 g (15 %). Teorie pro C16H21NO6S2 ' RuK.2H2O.0,2KCF3SO3: C: 32,26; H: 4,21; N: 2,32; S: 11,69. Nález: C: 32,43; H: 4,25; N:
2,25; S: 11,66. ES-MS m/z 490 [M+H]+. IR (KBr) (cm’1) 1558 (C=Ó).
ť· *
PŘÍKLAD 103.
AMD8791: syntéza [Ru(acac)2(NMeIle)].
[N-methyl-L-isoleucinato( 1 -)-KN,KO]bis(2,4-pentandionato-KO,KO') ruthenitý komplex]
Příprava Ru(acacWNMeDe)l.
Při použití obecného postupu K:
__ __Reakcí 0,269 g (0,903 mmol) KS2CNlleK s 0,445 g [Ru(acac)2(MeCN)2][CF3SO3] t · ··
9 9· • · • e
9 0· (0,839 mmol) ve směsi ethanol a voda došlo ke okamžité změně barvy z modré na oranžově hnědou. Směs byla míchána při 70 °C po 1 hodinu za vzniku červeno hnědého roztoku. Reakční objem byl redukován na cca 3 ml a byl přidán EtíO, čímž vznikl hnědý precipitát, který byl odfiltrován. Filtrát byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu ( 20:1 CH2C12:MeOH) a byla získána pevná oranžově hnědá látka ve výtěžku 0,050 g (12 %). Teorie pro Ci7H27N06Ru.O,2C4HioO C: 46,75; H: 6,39; N: 3,06. Nález: C: 47,03; H: 6,16; N: 3,28.
ES-MS m/z 465 [M+Na]+,443 [M+H]+. IR (KBr) (cm'1) 1670, 1560 (C=O).
PŘÍKLAD 104
AMD8795: syntéza [Ru(acac)2(NMeIle)]2.
Bis[p -[N-methyl-L-isoleucinato(l-)-KN:KO]]tetrakis(2,4-pentandionato-KO,KO')diruthenitý komplex _
Příprava [RuíacacMNMeHeJL.
0,270 g [Ru(acac)2(MeCN)2][CF3SO3] (0,508 mmol) bylo rozpuštěno v 6 ml EtOH za vzniku-tmavě modrého roztoku. Po přidání 0,084 g (0,581 rrrmol) NMelle a 16 hodinovém zahřívání -se-roztok zabarvil oranžově. Rozpouštědlo bylo -odstraněno za sníženého tlaku a oranžový zbytek byl “přečištěn ^sloupcovou chromatografií na silikagelu (20:1 CH2CI2 : MeOH) za zisku 0,150 g (67 %) -oranžové pevné látky. Teorie pro C34H56N2Oi2Ru2.0,3C6Hi4O: C: 47,11; H: 6,65; N: 3,07. Nález: C: 47,21; H: 6,62; N: 3,08. ES-MS m/z 911 [M+Na]+. IR (KBr) (cm’1) 1649, 1552 (C=O).
PŘÍKLAD 105.
AMD8845: syntéza [Ru(dpac)2(Pro)]2.
Βΐβίμ -[L-prolinato(l-)-KN,KO]]tetrakis(2,4-difenyl-l,3-propandionato-KO,KO')diruthenitý komplex
Příprava fRuídpacWProYL.
0,493 g [Ru(dpac)2(MeCN)2][CF3SO3] (0,633 mmol) bylo rozpuštěno v 8 ml EtOH na tmavě zelený roztok. 0,078 g (0,677 mmol) (L)-prolinu bylo přidáno k roztoku a směs byla míchána 16 hodin při 75 °C za vzniku hnědooranžového roztoku. Rozpouštědlo .bylo odstraněno za sníženého tlaku a hnědý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na— silikagelu (50:1 CH2C12:MeOH), čímž bylo získáno 0,035 g (8 %) oranžově hnědé pevné látky. Teorie pro C7oH6oN20i2Ru2.0,4CH2C12: C: 62,43; H: 4,50; N: 2,06. Nález: C: 62,44; H. 4,53; N: 1,98. ES-MS m/z 1354 [M+Na]+. IR (KBr) (cm’1) 1666, 1522 (C=O).
PŘÍKLAD 106.
AMD8856: syntéza Ru(acac)2(2-pyridin thiolato)(2-pyridinthion). [Bis(2,4-pentandionato-KO,KO)[2( 1 H)-pyridinthionato-KS2] [2( 1 H)-pyridinthion-KS2] ruthenitý komplex]
Příprava Ru(acacW2MPh
0,399 g[Ru(acac)2(MeCN)2][CF3SO3] (0,751 mmol) bylo rozpuštěno v 10 ml EtOH na tmavě modrý roztok. K roztoku bylo přidáno 0,340 g (3,06 mmol) 2-merkaptopyridinu a směs byla míchána a zahřívána na 75 °Č po 5 hodin, čímž vznikl červeno purpurový roztok. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a purpurový zbytek byl purifikován technikou preparativní TLC (chromatografie na tenké vrstvě) na silikagelu-(20:1 CH2C12: MeOH) za zisku 0,057 g (14 %) purpurové pevné látky. Teorie pro C20H23N2O4S2RU: C: 46,14; H: 4,45; N: 5Σ3«; S: 12,32. Nález: C: 46,15; H: 4,48; N: 5,42; S: 12,23. ES-MS m/z 522-[M+H]+. IR(KBr) (cm’y 1545 (CSO), 1120 (OS). ~ ~
PŘÍKLAD 107.
AMD8857: syntéza Ru(acac)2(ty2-2-pyridinthiolato). [Bis(2,4-pentandionato-KO,KO ')[2( 1 H)-pyridinthionato-KN,KS2] ruthenitý komplex].
Příprava rRu(acacW2MP)1.
0,292 g (0,50 mmol) [Ru(acac)2(MeCN)2][CF3SO3].bylo rozpuštěno v 10 ml EtOH za vzniku tmavš modrého roztoku. Po 0,065 g přidání 2-merkaptopyridinu (0,588 mmol) a 0,036 g (0,645 mmol) KOH se barva roztoku okamžitě změnila na oranžovou. Směs byla míchána při 80 °C po 4 hodiny při změně barvy na tyrkysovou. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a modrý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (25:1 CH2C12:MeOH). Izolovaná tyrkysové modrá zóna byla dále čištěna pomocí preparativní TLC za zisku 0,089 g (40 %) modré pevné látky. Teorie pro CuHigNC^SRu.O^CsHeO: C: 44,74; H: 4,68; N: 3,28; S: 7,51. Nález: C: 44,70; H: 4,55; N: _ 3,37; S: 7,51. ES--MS m/z 433 [M+Na]+.,411 [M+FTf. IR (KBr) (cm'1) 1545~(C=O).
PŘÍKLAD 108:
AMD8865: syntéza Ru(acac)2(4ImP)2][CF3SO3].
Trifluoromethasulfonát [bis(2,4-pentandionato-KO,KO ')bis [4-(1 H)-imidazol-1 -kN3) ruthenitý].
Příprava Ru(acac)2(4ImP)2][CF3SO3].
0,405 g (0,550 mmol) Ru(acac)2(4ImP)2][CF3SO3] bylo rozpuštěno v 10 ml EtOH za » vzniku tmavě modrého roztoku. Bylo přidáno 0,538 g (3,36 mmol) 4-(imidazol-l-yl) fenol (4ImP) a směs byla míchána 21 hodin při 80 °C za vzniku tmavě červeného roztoku.
• Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (20:1 CH2Cl2:MeOH) za vzniku 0,203 g (34 %) červené krystalické látky. Teorie pro C29H3oN409SF3Ru : C: 45,31; H; 3,93; N: 7,29; S: 4,17. Nález: C: 45,44; H: 4,11; N: 7,00; S: 3,88. ES-MS m/z 620 [M-CF3SO3]+. JR (KBr) (cm1) 1524 ______—(C=Q).-----------------------------------------------------_ PŘÍKLAD 109: ~ ~
-AMD8873 a AMD8877: syntéza [Ru(dpac)2(4ImPXMěCN)][CF3SO3].EtOH a _ _ Ru(dpac)2(4ImP)2][CF3SO3].
Trifluoromethasulfonát [(acetonitril)l,3-difenyl-l,3-propandionato-KO,KO')[4-(lH)imidazol-1-κΝ3) fenol] ruthenitý] Άtrifluoromethasulfonát [bis(l,3-difenyl-l,3-propandionato-KO,KO')bis[4-(lH)-imidazol-lkN ) fenol ]ruthenitý], t. Rozpuštěním 0,305 g (0,341 mmol) Ru(dpac)2(MeCN)2][CF3SO3] v lOml EtOH vznikl tmavě zelený roztok. Po přidání 0,327 g (2,04 mmol) 4-imidazol-l-yl) fenolu a 24 , hodinovém míchání při 80 °C vznikl hnědý roztok. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a hnědý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (20:1 CH2Cl2:MeOH) za vzniku dvou produktů: Ru(dpac)2(4ImP)2][CF3SO3] ve formě hnědé pevné látky (0,080 g, 25 %). Teorie pro C44H39N3O9SF3RU : C: 55,99; H: 4,16; N: 4,45; S: 3,40. Nález: C: 56,18; H: 4,25; N: 4,46; S: 3,16. ES-MS m/z 795 [M-CF3SO3]+. IR(KBr) (cm1) 2361 (C=N), 1524 (C=O); a [Ru(dpac)2(4ImP)(MeCN)][CF3SO3].EtOH ve formě — hnědé pevnéHátky (0^)85 g, 24 %). Teorie pro Ct^gNA^Rirr C: 61^2; H: 4,21; N:
· · ··· · · · ·· oZ ····· · ····· ···· · · · ·· ·· ·· ··· ··· ·· ··<
9,69; S: 2,05. Nález: C: 61,51; H: 4,44; N: 9,42; S: 1,87. ES-MS m/z 868 [M-CF3SO3]+. IR (KBr) (cm'1) 1522 (C=O).
PŘÍKLAD 110.
AMD8866: syntéza Ru(acac)2(ImProOMe)2][CF3SO3].
Trifluoromethasulfonát bisfmethyl-1 -[(1 H)-imidazol-1 -KN3)acetyl]-L-prolinat]bis(2,4pentandionato-κθ,κθ') ruthenitý
Syntéza ligandu; ImProOMe
0,674 g (7,13 mmol) kyseliny chloroctové bylo rozpuštěno ve 40 ml THF při 0 °C pod dusíkem. Bylo přidáno 784 μΐ (7,18 mmol) N-methylmorfolinu a bezbarvý roztok byl míchán 10 minut. Během přidání 1,01 ml (7,84 mmol) zso-butylchlorformiátu a 30 minutového míchání vznikla kašovitá bílá hmota. Ledová lázeň byla odstraněna a bylo přidáno 0,600 g (4,65 mmol) methyl esteru L-prolínu a 550 pl_(5,04_mmol)_EL methylmorfolinu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 5,5 hodiny, výsledný bílý precipitát byl odfiltrován a promyt 3 x 5 ml THF. Spojené filtráty-byly odpařeny do sucha a zbytek^byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (22:1 CH2Cl2:MeOH) za vzniku nažloutlého oleje požadované sloučeniny (0,422 g^ 44 %)7ES-MS m/z 206 [M+H]+. Ή NMR (CDC13) δ 1^6(m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,96 (d, 2H, - >3,3 Hz), 4,42 (dd, 1H, >8,5 Hz); 13C NMR &25,2; 29,5; 42,3; 47,4; 52,7; 59,7; 165,2;
172,5.
Příprava ImProOMe
0,422 g (2,05 mmol) methyl esteru N-(2-chloro)acetamido-L-prolinu bylo přidáno k suspenzi 0,281 g (3,12 mmol) imidazolátu sodného v 5 ml DMF při teplotě laboratoře a směs byla zahřívána na 75 °C po dalších 16 hodin. Reakční směs byla odpařena a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (20:1 CH2Cl2:MeOH), čímž vzniklo 0,244 g (50 %) bílé krystalické látky. ES-MS m/z 238 [M+H]+. ‘H NMR (CDC13) δ 1,832,11 (m, 4H), 3,34-3,46 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 4,33 (dd, 1H, >8,4 Hz), 3,61 (s, 2H), 6,82 (s. 1H), 6,87 (s, 1H), 7,34 (s, 1H). 13C NMR (CDC13) δ 25,1; 29,2; 46,6; 48,8; 53,3; 59,5; 120,7; 129,3; 138,4; 165,5; 172,5.
Příprava RufacacWImProOMeli ] [CF3SO3].
0,275 g (0,518 mmol) [Ru(acac)2(MeCN)2][CF3SO3] bylo rozpuštěno v 10 ml EtOH za vzniku tmavě modrého roztoku. Bylo přidáno 0,244 g ( 1,08 mmol) ImProOMe a směs byla míchána a zahřívána na 80 °C po 20 hodin do červenopurpurového zabarvení roztoku. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (20:1 CH2Cl2:MeOH), čímž bylo získáno 0,127 g (32 %) červené pevné látky. Teorie pro C33H44N6Oi3SF3Ru: C: 42,95; H: 4,81; N: 9,11; S: 3,47. Nález: C: 43,06; H: 4,94; N: 8,83; S: 3,27. ES-MS m/z 774 [M-CF3SO3]+. IR (KBr) (cm’1) 1670, 1522 (C=O).
PŘÍKLAD 111.
AMD8891: syntéza [Ru(acac)2(histamin)2(MeCN)][CF3SO3] Trifluoromethansulfonát [(acetonitril)(4-ethylamino- lH-imidazol-KN3)bis(2,4pentandionato-KO,K(y) ruthenitý.; — ~ -Příprava IRu(acacWhístamineWMeCN) ] [CF3SO3I —
0,338 g (0,638 mol) [Ru(acac)2(MeCN)2 ][CF3SO3] bylo rozpuštěno v 10 ml EtOH ža vzniku tmavě modrého roztoku. Bylo přidáno 0,083 g (0,744 mmol) histaminu a směs byla ' míchána při 80 °C po 1 hodinu a potom 18’hodin při teplotě místnosti za vzniku červenohnědého zabarvení roztoku. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a
--¼ 4 hnědý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (20:1 CH2Cl2:MeOH) za vzniku 0,066 g (17 %) oranžové pevné látky. Teorie pro Ci3H26N4O7SF3Ru.0,9C3H6O: C: 38,09; H: 4,85; N: 8,58; S: 4,91. Nález: C: 38,09; H: 4,61; N: 8,41; S: 4,70. ES-MS m/z 452 [M-CF3SO3]+. IR (KBr) (cm’1) 2291 (ON), 1670, 1547 (C=O).
PŘÍKLAD 112.
AMD8903: příprava [Ru(edtmp)3].3H2O.
Směs 0,35 g K2[RuC15)(H2O] a 0,40 g kyseliny ethylendiamintetrafosforečné (edtmp) v 15 ml vody byla zahřívána po jednu hodinu pod zpětným chladičem. Tmavý roztok stál 2 dny a poté byl odpařen na cca 3 ml. Přidání cca 15 ml methanolu vyvolalo vznik zeleného precipitátu. Pevná látka byla odfiltrována a k filtrátu byl přidán methanol, což způsobilo __precipitaci žluté pevné látky. Tato_žlutá látka byla^-oddělena filtrací, promyta etherem 84 vysušena ve vakuu za vzniku 60 mg (11 %) požadované sloučeniny. Teorie pro C6H23N2P4 OisRu: C: 12,24; H: 3,95; N: 4,76. Nález: C: 11,82; H: 3,43; N: 4,43.
PŘÍKLAD 113.
AMD6245: příprava [Ru(Hedta)]H2O.
16,0 g (0,032 mmol) K[Ru(Hedta)].2H2O bylo zahříváno pod zpětným chladičem v
750 ml deionizované vody po 2 hodiny. Objem roztoku byl zmenšen na jednu polovinu • původního objemu a roztok byl naočkován přibližně 2 až 3 mg Ru(Hedta)(OH2). Precipitát vzniklý po ochlazení byl oddělen filtrací a promyt ledovou vodou, ethanolem a . diethyletherem. Produkt byl vysušen ve vakuu při 40 °C přes noc (10,0 g, 77 %). Teorie pro
C10Hj5N2 O 9Ru: C: 29,42; H: 3,70; N: 6,86; Cl: 0,0. Nález: C: 29,34; H: 3,66; N: 6,92; Cl:
0,0. IR (Csl) v (cm’1) 3148 (OH); 1741 (CO2H); 1651 (CO2). (Mukaida et al, Nippon Kagaku Zasshi, 86, 589 (1965)).
PŘÍKLAD 114. Výsledky inhibice růstu tumoru účinkem AMD6245 a AMD6221 _ NO je důležitý při kontrole růstu tumoru a vaskularizaci (Thomsen et al., Cancer and
Uvfetastasis Rev., 17, 107-118, (1998); Jenkins etaT., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 92, 4392- _ __— — 4396, (1995); Edwards et al., J. Surg. Res., -63,-49-52, (1996)). O syntázách oxidu dusnatého--“ je známo,- že jsou syntetizovány v mnoha lidských a hlodavčích formách rakoviny včetně lidských gynekologických (Thomsen et al., Cancer Res., 54, 1352-1354, (1994), Thomsen et al., Biochem. Pharmacol., 56, 1365-1370, (198)) a rakovin prsu (Thomsen et al., Br. J.
Cancer, 72, 41-44, (1995), rakoviny plic u člověka (Ambs et al., Br. J. Cancer, 78, 233-239, * (1998)), rakoviny tlustého střeva u člověka (Ambs et al., Cancer Res., 58,334-341,(1998), tumoru tlustého střeva u krys (Takahashi et al., Cancer Res., 57, 1233-1237, (1997)). Oxid
4* *, dusnatý je aktivním mediátorem angiogenese (růstu nových krevních řečišť) (Fukumara et al., Cancer andMetastasis Rev., 17, 7-89,(1998); Ziche et al., J. Clin. Invest., 99, 26252634, (1997); Gallo et al., J. Nati. Cancer Sci., 90, 587-596,(1998)). Zajištění odpovídajícího zásobování krví je zásadní pro růst celistvých tumorů. O oxidu dusnatém bylo navíc zjištěno, že je důležitý pro udržování vasodilatačního tonu u tumorů (Tozer et al., Cancer Res., 57, 948-955, (1997)), regulaci krevního průtoku tumoru (Tozer -et al., Cancer Res., 57, 948-955, (1997)), Doie/a/., Cancer, 77, 1958-1604, (1996)) a oxidačního _ _a energetického stavu tumoru (Wood et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 192, 505510, (1993). AngiogennL proces je těsně svázán smetastázami celistvých tumorů. Oxid dusnatý zvyšoval vaskulární propustnost myší s tumorovým onemocněním, (Doi et al., Cancer, 77, 1958-1604, (1996); Maeda et al., Jpn. J. Cancer Res., 85, 331-334, (1994); Wu etal., Cancer Res., 58, 159-165, (198)) a předpokladem pro metastázy. Bylo zjištěno, že inhibice syntézy NO prostřednictvím NOS inhibitoru inhibuje zvětšení velikosti tumoru a metastáz spojené se zvýšením produkce NO v EMT-6 tumorech prsu (Edwards et al., J. Surg. Res., 63, 49-52, (1996)). Podání NOS inhibitorů vyvolalo inhibici růstu experimentálních tumorů in vivo (Kenno vin etal., v Biology of Nitric Oxide, Vol. 4, (S. Moncada, M. Feelisch, R. Busse a A.E. Higgs, editoři), Portland Press, London, 1994, str. 473-479), Thomsen et al., Cancer Res., 57,3300-3304,(1997)).
Vliv AMD6425 (Příklad 1T3) a AMD6221(Příklad 8) na růst tumorů byl zjištěn na růstu krysího P22 karcinosarkomu u BD-IX krys (Kennovin et al., v Biology of Nitric Oxide, Vol. 4, (S. Moncada, M. Feelisch, R. Busse a A.E. Higgs, editoři), Portland Press, London, 1994, str. 473-479). Tumor byl implantován podkožně na povrch hřbetu u krysích _
BD-IX samců v den 0, Růst tumoru byl měřen_každý_den_pomocí-odpichovátJ<a-a-ohjem---------tumoru byl vypočten z rovnice Objem =(Χ2.Υ2)π/6 , kde X= krátká osa tumoru a Y= dlouhá osa tumoru. Tumory byly_měřitelné v-den 10. AMD6245 a AMD6221 byly podávány každýden intraperitoneální injekcfv dávce 50 mg/kg ode dne 10 do dne 28. Vaskulárizace tumoru (Mikrovascular density neboli MVD) byla měřena pomocí Chalkleyher počítání bodů po imunitním obarvení s anti-CD31 protilátkou (Vermeulen et al., Eur. J. Cancer, 3 2 A, 2474- ~ 2484, (1926)). Poměr dusitanu k dusičnanu byl stanoven podle Griesse (viz Tabulku 4). Tyto anionty byly stabilním konečným produktem NO v roztoku. Nejprve byl dusičnan redukován na dusitan nitritreduktázou. Součet dusičnanu a dusitanu poskytl celkovou produkci NO.
AMD6245 a AMD6221 inhibovaly růst P22 karcinosarkomu (Obrázek 3). Vaskularizace tumoru (MVD) byla nižší u tumorů zvířat léčených AMD6245 (Průměrné Chalkley skore=3) a sAMD6221 léčených zvířat ve srovnání sneléčenými, kontrolními tumory (průměrné Chalkley skore=13,0). Hladiny dusitan/dusičnan v den 28 byly nižší u zvířat léčených AMD6245 (3,88 pmol/litr plazmy) a AMD6221 léčených zvířat (5,09 pmol/litr plazmy) ve srovnání s neléčenými, kontrolními zvířaty (7,75 pmol/litr plazmy). AMD6245 a AMD6221 tudíž inhibovaly růst tumoru. To bylo spojeno s poklesem zásobování tumoru krví a poklesem hladin NO.
Q£ ······ · · · * *
OO ·«·· · · ··· « · « * « « ··í · ♦ 999
Tabulka 4
Výsledky jsou uvedeny jako čisté snížení dusitanu v supematantu kultury RAW264 in vitro stimulovaných buněk měřené metodou dle Griesse
| AMD# | Dusitan | Koncentrace | AMD# | Dusitan | Koncentrace |
| 7459 | 19,3 | 100 | 8884 | ||
| 7460 | 21,4 | 100 | 8881 | ||
| 8676 | 24,9 | 100 | 8900 | ||
| 8679 | 38,5 | 100 | 8910 | ||
| 8684 “ - | — - -J. | 8896 - | 34,5........ | 50 ------- | |
| 7436 | 4,9 | 100 | 8691 | 25,3 | 50 |
| 5701 | 5,1 | 50 | 8692 - | ||
| 7494 | 12,2 | 100 | 8707 - | ||
| i q n | 1 ΠΠ | QZCO | c i | nc | |
| 1UU | oQJO | 3,1 | Zj _ | ||
| 8699 | 14,9 | 50 | 8693 | — | - |
| 8677 | 3,6 | 50 | 8694 | 18,8 | 25 _7 |
| 8893 | 6,6- | 25 _ | 8730 _ | — | - |
| 8894 | - ~~ | 8710 | |||
| 8711 | 4,4 | 50 | 8757 | 38,1 | 100 |
| 8702 | 5,2 * | 100 | 8695 | ||
| 8849 | 8,8 | 50 | 8696 | 26,4 | 100 |
| 7461 | 12,7 | 100 | 8704 | ||
| 7462 | 7,8 | 100 | 8705 | 37,4 - | 100 |
| 8672 | 15,2 | 100 | 8874 | 26,3 | 25 |
| 8641 | 8878 | ||||
| 8671 | 3,5 | 100 | 8879 | ||
| 8670 | 43,4 | 50 | 8813 | ||
| 8803 | 8656 | ||||
| 8842 | 8792 | ||||
| 8731 | 24,0 | 50 | 8822 | ||
| 8802 | 28,9 | 25 | 8823 | ||
| 8801 | 19,0- | -25 | 8826 | — |
| 8682 | 23,9 | 50 | 8736 | 36,5 | 100 |
| 8800 | 18,6 | 50 | 8791 | ||
| 8811 | 9,3 | 50 | 8795 | 39,1 | 25 |
| 7044 | 4,9 | 100 | 8845 | ||
| 7054 | 15,9 | 100 | 8856 | ||
| 7055 | 37,7 | 50 | 8857 | ||
| 7086 | 14,8 | 25 | 8865 | 47,2 | 50 |
| 7036 | 7,3 | 100 | 8873 | ||
| 7037 | 4,8 | 100 | 8877 | 15,3 | 25 |
| 7039 | 18,7 | 50 | 8866 | 15,3 | 25 |
| 7045 | 24,a | 50 | 8891 | ||
| 8657 | 39,4 | 50 | 6245 | 12,2 | 10O |
| 8660 | 40,4 | 100 | — | ||
| '8892 _ | — | - | - | - | |
| 8901 | — | - | - |
8883 ~ .^Typický výsledek pro AMD6221 je 37,6 μΜ při 100 μΜ, 250 μΜ L-NMMA poskytuje podobné výsledky při 100 μΜ AMD6221. Všechny sloučeniny byly testovány při 100 μΜ, pokud není uvedeno jinak. Nižší koncentrace byly použity v důsledku toxicity při 100 μΜ.
TABULKA 5
PŘEHLED NÁZVŮ SLOUČENIN
AMD Dihydrogen chloro [[2,6-(pyridinyl-KN)methyl]bis[N-(karboxymethyl)glycinato7040 kN, kO]] ruthenitý komplex;
AMD Chlorid dihydrogen dichloro[[N,N'-l,2-ethandiyl]bis[2-pyridinyl-KN)
7043 methylglycinato-κΝ] ruthenitý;
AMD Aqua chloro [[N-2-[(2-pyridinyl-KN(oxo-methyl)aminoethyl] [((2-karboxy-KO)
7056 methyl)glycinato-KN, kO] ruthenitý komplex;
AMD, Hydrogen chloro[N-[bis(2-(karboxy- KO)methyl)imino-KN)ethyl]-2pyridinyl
704(ý methyl)glycinato-KN] ruthenitý komplexy _ — —
| M 99 • · · • · ♦ ·· | 9 9 99 9 99 99 9' 9 99 9 9 9 9 9 | ||
| 88 | • 9 9 9 9· 99 | 9 · 9 9 9 999 999 99 999 |
| AMD 7087 | Hydrogen aqua[N-bis((2-karboxy-KO)methyl)imino-KNJ-1,2-fendiyl(2-(karboxykO) methyl)glycinato-xN] ruthenitý komplex; | |
| AMD 7459 | Dihydrogen chloro[[N.N'[[(fenylmethyl)imino-KN]-2, l-ethandiyl]bis[N(karboxymethyl)glycinato-KN, kO]]] ruthenitý komplex; | |
| e | AMD 7460 | Dihydrogen chloro[[N,N'-[[(2-pyridinylmethyl)imino-KN] di-2,1 -ethandiyl]bis[N(karboxymethyl)glycinato-KN, kO]]] ruthenitý komplex; |
| 9 a. | AMD 8676 | Dihydrogen [[N,N‘-[(butylimino-KN)di-2, l-ethandiyl]bis[N- (karboxymethyl) glycinato-κΝ, kO]]] ruthenitý komplex; |
| AMD 8679 | Dihydrogen chloro [[N,N‘-[(ethylimino-KŇ)di-2, l-ethandiyl]bis[N-(karboxymethyl) glycinato-κΝ, kO]]] ruthenitý komplex; | |
| - | AMD 8684 | Dihydrogen chloro[[N,N‘ -[(fenylimino-KN)di-2,1 -ethandiyl]bis[N- (karboxymethyl) glycinato-κΝ, kO]]] ruthenitý komplex; |
AMD Bis trifluoroacetát [N-[2-[[(karboxy-KO)methyl][(2-pyridinyl-KN)methyl]amino7436 —KN]ethyl-N-[2-[(kárboxymethyl)[(2-pyridinyl-KN]methyl]aminoKN]ethyl]glycinato-KN] ruthenitý; —_-AMD Draselná -dihydrogen . dichloro [[N, N‘-l,3-propandiylbis_ [N-(karboxymethyl) 8701 glycinato-κΝ, kO]]] ruthenitý komplex; ~
AMD Hydrogen aqua [6-[[[(karboxy-KO) methyl] (karboxymethyl) amino-KN]methyl]7494 2-pyridinkarboxylato-KN1, kO2] chloro ruthenitý komplex;
AMD Hydrogen aqua [N-(karboxymethyl)-N-[[6-(hydroxymethyl)-2- pyridinyl-κΝ1 ]methyl]
7493 glycinato-κΝ, kO] dichloro ruthenitý komplex;
AMD Aqua [N-[(karboxy-KO)methyl]-N-[[6-[(fenylmethoxy) methyl]-2-pyridinyl-KN]
8699 methylJglycinato-κΝ, kO] chloro ruthenitý komplex;
AMD Draselno chloro [methyl 3-[[[2-[bis[(karboxy-KO)methyl] amino8677 kN]ethyl] [karboxy-KO)methyl]amino-KN]methyl] benzoato ruthenitý komplex;
AMD Aqua [N-[2-[bis [(karboxy-κθ) methyl] amino-KN]ethyl]-N-[2-oxo-2-(l8893 pyrrolidinyl) ethyl] glycinato-κΝ, kO] ruthenitý komplex;
__AMD Draselno aqua [N42-[bis [(Karboxy-κΟ) methyl] amino-κΝ]ethyl]-N- [(karboxy
| 8894 | -kO) methyl] glycyl-KN-L-isoleucinato ruthenitý komplex; |
| AMD 8711 | Hydrogen aqua [N-[2-[[(karboxy-KO) methyl] (karboxymethyl) amino -kN] ethyl]N- (fenylmethyl) glycinato-κΝ, kO] chloro ruthenitý komplex; |
| AMD 8702 | Dihydrogen aqua [3-[[[(karboxy-KO) methyl] [2- [ [ (karboxy-κθ) methyl] (karboxymethyl) amino-κΝ] ethyl] amino-κΝ] methyl] benzoato] chloro ruthenitý komplex; |
| AMD 8849 | Aquachloro [[N,N‘-l,2-ethandiylbis[N-[2-oxo-2-(lpyrrolidinyl) ethyl] glycinatoκΝ, κθ]]1 ruthenitý komplex; |
| AMD Dihydrogen aqua [[N,N‘-(2-hydroxy-l, 3-propandiyl) bis [N (karboxymethyl) 7461 glycinato-κΝ, 0]]] (trifluoromethanesulfonato-κθ) ruthenitý komplex; | |
| AMD 7462 | Draselno dichloro [[N,N‘-1, 2-ethanediylbis [glycinato-κΝ, kO]} ruthenitý komplex; Z11^ —-_í------------5-1-----r—1-r—1 1 Λ . · · . mťI 't4 -.-/7-.. . rz |
AMD Chlorid čhloro[oktáhydro-lH-4-,4,7-triazoninato-N1,KN4,KN7]bis[(sulfinyl-KS) [methan] ruthenatý; _ - - _ _8672 ’ _
AMD~Trichloro-[oktahydro-lH-l,4, 7-triazonin-KN’,KN4,KN7] ruthenitýLomplex; = 8641
AMD Trichloro [hexahydro-l,4,7-trimethyl-l, 4,7-triazonin-KN1, kN4, kN7] ruthenitý. komplex;
8671
AMD Hexafluorofosforečnan(dimethylkarbamodithioato-KS)(dimethylkarbamodithioato8670 kS,kS') [oktahydro-lH-1,4,7-triazonin-KN1, kN4, kN7] ruthenitý;
AMD Hexfluorofosforečnan (diethylkarbamodithioato-KS)(diethylkarbamodithioato-KS,KS')
8803 [oktahydro-lH-1,4, 7-triazonin-KN1, kN4,kN7] ruthenitý;
AMD Hexafluorofosforečnan (1, 4-butandiylkarbamodithioato-KS) (1,48842 butandiylkarbamodithioato-KS,KS')[oktahydro-lH-l,4,7-triazonin-KN1,kN4,kN7] ruthenitý;
ANČ) Hexafluorofosforečnan dihydrogen ( (1-karboxy)-1, 4-butandiylkarbamodithioato-KlS) 8731 (1- karboxy)-1,4-butandiylkarbamodithioato-KS, KSjjfoktahydroriH-1, 4,7-triazoninKN1,kN4,kN7 ] ruthenitý; _ • * · · · · · · · · · ····· · · · · · on ······ ····· · · · · · · ···
9.9 9'9 99 9 999 9 9 99 9
AMD Hexafluorofosforečnan ((1 -karboxymethyl)-1,4-butandiylkarbamodithioato-KS)(( 1 8802 karboxymethyl)-l,4-butandiylkarbamodithioato-KS, kS') [oktahydro- 1H-1,4,7triazonine-KN1,KN4,KN7]ruthenitý;
AMD Hexafluorofosforečnan dihydrogen (N-methyl-N-sec-butylkarboxykarbamodithioato8801 kS) (N- methyl-N-sec-butylkarboxykarbamodithioato-KS,KS')[oktahydro-lH-l,4,7triazonine- kN1, kN4, kN7] ruthenitý;
AMD Hexafluorofosforečnan (dimethylkarbamodithioato-KS)(dimethylkarbamodithioato8682 kS,kS') [hexahydro-l,4,7-trimethyl-l,4, 7-triazonine-KNI,KN4,KN7] ruthenitý;
AMD Hexafluorofosforečnan [(N-(karboxy-KO)-methyl)-N-methylglycinato8800 κΝ,κΟ] [oktahydro- lH-lJJ-triazonin-KN^KN^KN^ruthenitý;
| AMD 8811 | Hydrogen chloro [hexahydro-1,4, 7-(trikarboxy-KO,KO'-methyl)-l, 4,7-triazoninκΝ’,κΝ^Ν7] ruthenitý komplex; _ |
| AMD^^-Hexafluorofosforecnan chloro (2, 2 -bipyridin-KN ,κΝ-’) (2/2': 6'. 2-terpyridin- kN , 7044 kN2’, kN1”) ruthenitý^ __ - | |
| AMD 7054 | -Hexafluorofosforečnan chlorobis (2 (IH)-pyridintnion-KS7) (2,2:: 6’. 2!!-terpyridin_ kN1, kN2’, kN1”) ruthenatý; . _ |
| AMD .7055’ | Hexafluorofosforečnan chlorobis (2 (IH)-pyrimidinthion-KS2) (2, 2': 6'. 2terpyridin-KN^KN^jKN1”) ruthenatý; |
| AMD 7086 | Hexafluorofosforečnan chloro(dimethylkarbamodithioato-KS,KS')(2,2':6',2”terpyridin- kN1, kN2’, kN1”) ruthenitý; |
| AMD 7036 | Dihydrát dichlorobis (2,2'-bipyridin-KN1, kN1’) ruthenatého komplexu; |
| AMD 7037 | Dihydrát dichlorobis (1,10-fenanthrolin-KN1, kN10) ruthenatého komplexu; |
| AMD 7039 | Chloristan bis (2,2'-bipyridin-KN1, kN1’) (2 (lH)-pyridinthionato-KN1, kS2) ruthenatý; |
| AMD 7045 | Hexafluorofosforečnan bis (2,2'-bipyridin-KNl, kN1’) (2 (lH)-pyridinthionatokN1, kS2) ruthenatý; |
AMD Trifluormethansutfonát bis (acetonitril) bis (2,4-pentandionato-KO, KO')ruthenitýy
8657
AMD Bis (acetonitril) bis (2,4-pentandionato-KO, kO1) ruthenatý komplex;
8660
AMD Trifluomethasulfonát bis (acetonitrile) bis (3-methyl-2,4-pentandionato-KO, kO')
8892 ruthenitý;
AMD Bis (acetonitril) bis (3-methyl-2,4-pentandionato-KO, kO') ruthenatý komplex;
8901
AMD Bis (acetonitril) bis (3-chloro-2,4-pentandionato-KO, kO') ruthenatý komplex;
AMD Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) bis (3-chloro-2,4-pentandionato-KO, kO')
8884 ruthenitý;
AMD Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) bis (3-bromo-2,4-pentandionato-KO, kO')
8881 ruthenitý; ý -------------=---AMD Bis (acetonitril) bis (3-bromo-2,4-pentandionato-KO, kO') ruthenatý komplex;
”8900'AMD ' Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) (2;4-pentandionato-kO, kÓ') (3-jódoz\8910 < ýMpentandionato-KO, kO') ruthenitýkomplex.
AMD Trifluormethansulfonát tetrakis (acetonitril) (3-jodo-2,4-pentandionato^ kO, kKO1) 8896 ruthenatý;
AMD Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) bis (l,3-difenyl-l,3-propandionato-KO, kO1) <# 8691 ruthenitý;
AMD Bis (acetonitril) bis (l,3-difenyl-l,3-propandionato-KO, kO1) ruthenatý;
8692
AMD Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) bis (2,2,6,6-tetramethyl-3, 5-heptandionato8707 kO, kO’) ruthenitý;
AMD Bis (acetonitril) bis (l,l,l,5,5,5-hexafluoro-2,4-pentandionato- kO, kO')
8658 ruthenatý komplex;
AMD sym-Bis (acetonitril) bis (1,1,1 -trifluoro-2,4-pentandionato-KO, kO')
8693 _ ruthenatý komplex; _
AMD asym-Bis (acetonitril) bis (1,1,1 -trifluoro-2,4-pentandionato-O, kO')
8694 ruthenatý komplex;
AMD sym-Bis (acetonitril) bis (l,l,l-trifluoro-5,5-dimethyl-2,4- hexandionato8730 κΟ,κΟ') ruthenatý komplex;
AMD asym-Bis (acetonitril) bis (1,1, l-trifluoro-5,5-dimethyl-2,4- hexandionato8710 kO, kO') ruthenatý;
AMD Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) bis [ (3-hydroxy-KO)-2- methyl8757 ” 4- ^ýroiúfto-kO']luťBm^;™· ..... ~ ~ “
AMD ’ Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) bis [4-(hydroxy-KO)-3-penten-2-
8695 - onato](N,N,N',N'-tetramethyl-l,3-propandiamin-KN;KN')ruthenitý;
AMD ~ Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) bis [4-(hydroxy-KO)-3-penten-2_ 8696 _ onato] bis (Ν, Ν, Ν', Ν'- tetramethyl-1, 3-propandiamin-KN) ruthenitý;
AMD ’ Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) [N, Ν'-bis [2-(amino-kN) ethyl] _ . ~8704 amin]bis[4-(hydroxy- KO)-3-penten-2-onato] ruthenitý
AMD . Trifluormethansulfonát bis(acetonitril) [N-(2-aminoethyl)-l,2-ethandiamin8705 - κΝ,κΝ'] bis [4(hydroxy-KO)-3-penten-2-onato] ruthenitý;
AMD Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) [2- (2-amino-KN-ethylamino-KN')_
8874 ethanol] bis [4(hydroxy-KO)-3-penten-2-onato] ruthenitý;
AMD Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) [N-(3-aminopropyl)-l, 3-
8878 propandiamin-KN,KN']bis[4-(hydroxy-KO)-3-penten-2-onato]ruthenitý;
AMD Trifluormethansulfonát bis(acetonitril)[N-(2-aminoethyl)-1,3 -propanediamine-
8879 KN,KN']bis[4-(hydroxy-KO)-3-penten-2-onato]ruthenitý;
AMD Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) [N, N-bis [2- (amino-κΝ ethyl]-L- *
8813 isoleucyl-L-prolinato]bis[4-(hydroxy-KO)-3 -penten-2- onato]ruthenitý;
AMD (Dimethylkarbamodithioato-KS,KS')bis(2,4-pentandionato-KO, κθ') ruthenitý
8656 komplex;
AMD (Dimethylkarbamodithioato-KS,KS') bis (l,3-difenyl-l,3- propandionato-κθ,
-8792 — xOýruthenitý komplex; _ — - — _
«· • ♦ · • · ♦·« < φ φ φ · « φ e e •φ φ· <· *·· t»c φφ • φ φ φφ •φ φφ φφ φ
AMD [(l-karboxymethyl)-l, 4-butandiylkarbamodithioato-KS,KS]bis
8822 (2,4-pentandionato-KO,KO') ruthenitý;
| AMD 8823 | [(l-karboxymethyl)-l,4-butandiylkarbamodithioato-KS,KS'J bis (1,3- difenyl- 1,3-propandionato-KO, kO') ruthenitý komplex; |
| AMD 8826 | [L-prolinato (1 -)-xN,KO]bis( 1,3 -difenyl-1,3 -propandionato-κθ,κθ') ruthenitý komplex; |
| AMD 8736 | Draselno[( 1 -karboxy)-1,4-butandiylkarbamodithioato -KS,KS']bis(2,4-pentandionato-KO,KO') komplex; |
| -AMD 8791 | ———fN-metii^^T-isoleudflat-eí^-i^KO] bis (2,4-pentandionato=KO,-KO')ruthenitý komplex; |
| AMD 8795 | Bis [ -[N-methyl-L-isoleucinato(l-)-KN:KO]] tetrakis (2,4-pentandionato-KO, kO') diruthenitý komplex; _ |
| AMD 8845 | Bis. [4- [L-přolinato (I-)-kN: kO]] tetrakis (173-difenyl-l;3- propandionato- _ kO, kO') diruthenitý komplex; _ - |
| AMD 8856 | —_ _ bis (2,4-pentandionato-KO,KO!)[2-(lH)-pyridinthionato- ~ ~ KS2][2(lH)-pyridinthion-KS2] ruthenitý komplex; |
| AMD 8857 | bis (2,4-pentandionato-KO, kO') [2 (lH)-pyridinthionato-KN,KS2] ruthenitý ’ komplex; |
| AMD 8865 | Trifluormethansulfonát bis(2,4-pentandionato-KO,KO')bis[4-(lH-imidazol-1 -yl-κΚΝ3) fenol] ruthenitý; |
| AMD 8873 | Trifluormethansulfonát (acetonitril) bis (l,3-difenyl-l,3-propandionato-KO, kO') [4-(lH- imidazol-l-yl-κΝ3) fenol] ruthenitý; |
| AMD 8877 | Trifluormethansulfonát bis (1,3-difenyl-1,3-propandionato-κθ, kO') bis [4(lH-imidazol-l-yl-κΝ3) fenol] ruthenitý; |
| AMD 8866 | Trifluormethansulfonát bis [methyl-l-[(lH-imidazol-l-yl-KN3) acetyl]-Lprolinat] bis (2,4-pentandionato-KO, kO') ruthenitý; |
| AMD 8891 | (Acetonitril) (4-ethylamino-lH-imidazol-KN3) bis (2,4-pentadionato-KO, KO')ruthenitý komplex. |
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny vzorce I [Ma(XbL)YdZe]ntt (I) kde:M je iont kovu nebo směs iontů kovu;X je kationt nebo směs kationtů;L je ligand nebo směs ligandů obsahujících nejméně dva různé donorové atomy vybrané zTprvkuIkupinýT skupiny VI periodické tabulky; — ·Y je ligand nebo směs stejných nebo různých ligandů, z nichž-každý obsahuje nejméně jeden donorový atom nebo více než jeden donorový atom vybraný z prvků_skupiny IV, skupiny V nebo skupiny VI periodické tabulky; a _----------Z_je—halogenidový nebo pseudohalogenidový iont-nebo-směs_halogenidoyých_ nebo pseudohalogenidových iontů; a_ kde: a=l-3; b^0-12; c=0-18; d=0-18; e=0-18 a n=0-10; za předpokladu, že nejméně jedno z c, d a eje~l nebo více; __ . ._ je-4i cO, pak b je také 0; ' _ — je-li a 1, pakc a d nejsou větší než 9; a je-li a 2, páko, d a e nejsou větší než 12;— včetně jejich jakýchkoliv farmaceuticky přijatelných solí, jakýchkoliv jejich stereoizomerních forem a směsí jejich stereoizomemích forem, pro výrobu léčiva pro léčbu stavů savčího subjektu charakterizovaných zvýšenou hladinou typů reaktivního kyslíku jiných než NO.
- 2. Použití podle nároku 1, kde typy reaktivního kyslíku jsou vybrány ze skupiny sestávající ze superoxidů, hydroxylových radikálů, peroxidů, peroxynitritů a oxidů dusíku jiných než NO, včetně proteinových aduktů.
- 3. Použití podle nároku 1, kde M je iont přechodného kovu z první, druhé nebo třetí řady přechodných kovů nebo je v oxidačním stavu III nebo je vybrán ze skupiny sestávající z: Rh, Ru, Os, Mn, Co, Cr a_Re. __ - - — __
- 4. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde X je mono-, di- nebo trivalentní kationt vybraný ze skupiny sestávající z: H4, K+, Na+, NH^ a Ca2+.
- 5. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde L je vybrán ze skupiny kterou tvoří: tropolon; kyselina ethylendiamin-N,N'-dioctová (edda), kyselina ethylendiamintetraoctová (edta), kyselina nitrilotrioctová (nta), kyselina dipikolinová (dipic), kyselina pikolinová (pic), kyselina diethylentriaminpentaoctová (dtpa), kyselina thiobis(ethylennitrilo)tetraoctová (tedta), kyselina dithioethanbis(ethylennitrilo)tetraoctová (dtedta), kyselina N-(2-hydroxyethyl)ethylendiamintrioctová (hedtra), diamid edta, diamid TttpaTjejiciramidickenňebcre^těrovéTierivátynebosměs-kterýchkoliv-z-nich-nebo-L·1-je——— polydentátní aminokarboxylátový ligand.
- 6. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, kde sloučenina vzorce I je vzorce----ERueH^^ra¥0;3Oo=d^-----------------------------:________ kde Ln je ligand nebo směs stejných nebo různých ligandů, přičemž všechny ligandy jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří: tropolon; kyselina ethylendiamin-N,N'-dioctová (edda), kyselina ethylendiámintetraoctová (edta), kyselinajútrilotrioctová (nta), kyselina dipikolinová (dipic), kyselina pikolinová (pic), kyselina diethylentriaminpentaoctová (dtpa), kyselina thiobis(ethylennitrilo)tetraoctová (tedta), kyselina dithioethanbis(ethylennitrilo)tetraoctová (dtedta), kyselina N-(2hydroxyethyl)ethylendiamintrioctová (hedtra), diamid edta, diamid dtpa, jejich amidické nebo esterové deriváty nebo směs kterýchkoliv z nich nebo L11 je polydentátní aminokarboxylátový ligand;Y je ligand nebo směs stejných nebo různých ligandů, které všechny obsahují nejméně jeden donorový atom nebo více než jeden donorový atom, kterýžto donorový atom je vybrán ze skupiny kterou tvoří: acetylaceton (acac) β-diketonát; voda; dimethylsufoxid (dmso); karboxylát; bidentátní karboxylát; katechol; kóji kyselina; maltol; hydroxid; tropolon; kyselina malonová; kyselina šťavelová; 2,3-dihydroxynaftalen; 3,4-dihydroxy-3cyklobuten-l,2-dion; acetát; sulfát a glykolát;— včetně jejich jakýchkoliv farmaceuticky přijatelných solí, jejich jakýchkoliv stereoizomemích forem a směsí jejich stereoizomemích forem.
- 7. Použití podle nároku 6, kde sloučenina vzorce I je vybrána ze skupiny zahrnující: K[Ru(Hedta)Cl]2H2O; K[Ru(H2edta)(acac)J; K[Ru(hedtra)Cl]H2O; K[Ru(dipic)2Cl]H2O; (H2pic)[RuCl2(pic)2](Hpic)H2O; K[Ru(H2edta)2Cl2]H2O; K[Ru(Hnta)2]l/2H2O; K[Ru(H2dtpa)Cl]H2O; [Ru(Hhedtra)(acac]H2O;[Ru(Hhedtra)tropJ; a [Ru(H3dtpa)Cl],
- 8. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučenina vzorce I je vzorce [Mi.3Yi.i8C1o.18]((WÍ)± kde:M je iont kovu nebo směs iontů kovu;Y je ligand nebo směs stejných nebo různých ligandů, které všechny obsahují nejméně jeden donorový atom nebo více než jeden donorový atom vybrané z prvků skupiny IV, skupiny V nebo skupiny VI periodické tabulky.
- 9. Použitípodlěňařoku“87kděJY' je simýdonorovyligand:_ —
- 10. Použití podle nároku 8, kde jmenovaným komplexem je [Ru(mtc)3] nebo 7_Ru(S2CNCH2CH2NMeCH2CH2)3 1/2 H2O, kde mtc je 4-morfolindithiokarboxylovákyselina?-
- 11. Použití podle nároku 8, kde Mra je ruthenium a Yni je kyslíkatý donorový ligand vybraný ze skupiny kteroou tvoří: acetát, laktát, voda, oxid, propionát (COEt), oxalát (ox) a maltolát (maltol) a jejich kombinace.
- 12. Použití podle nároku 8, kde sloučenina vzorce I je vybrána ze skupiny sestávající z: [Ru3O(OAc)6](OAc); [Ru3O(lac)6](lac); [Ru2(OAc)4]NO3); [Ru2(OCOEt)4]NO3; K3[Ru(ox)3]; [Ru2(OAc)4]C1; a [Ru(maltol)3.
- 13. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučenina vzorce I je vzorce [RuY^Cl!.?]0’·4^- kde YIV je dusíkatý donorový ligand. ~
- 14. Použití podle nároku 13, kde Y— je vybrán ze skupiny kterou tvoří: ammin; ethylendiamin (en); pyridin (py); 1,10-fenantrolin (phen); 2,2-bipyridin (bipy) nebo 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan (cyclam); 1,4,7-triazacyklononan; kyselina 1,4,7triazacyklononantrisoctová; 2,3,7,8,12,13,17,18-oktaethylporfyrin (oep); a jejich kombinace.
- 15. Použití podle nároku 13, kde sloučenina vzorce I je vybrána ze skupiny kterou tvoří: [Ru(H3N)5C1]C12; [Ru(en)3]I3; trans-[RuCl2(py)4]; K[Ru(phen)Cl4J; [Ru(cyclam)Cl2]Cl; K[Ru(bipy)C14] ; [Ru(H3N)6]C13; [Ru(H3N)4Cl2]Cl ; Ru(oep)Ph; a jejich libovolné kombinace.—1-6—Použití^odle-nárokuJ.uiebo-2,Jcde-sloučeninajvzorce I je vzorce __.______ [M^YVisPo-isf^ kde Yv je kombinace donorových ligandů.-47. Použití podle nároku 16, kde Yv je vybrán ze skupiny kterou tvoří ammin; dmso; oxalát; bipy^acac; methyl kyanid^a jejich libovolná kombinace.48. Použití ^podle nároku 16, kde sloučenina vzorce I je-vybrána ze skupiny kterou tvoří; [Ru(NH3)(dmso)2Cl3]; cis-[Ru(dmso)4Cl2]; cis-[Ru(NH3)(dmso)3Cl2]; [Ru(dmso)3Cl3]; £Os(ox)(bipy)2]H2O; [Ru(acac)2)(MeCN)2]CF3SO3] a jejich kombinace.
- 19. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde sloučenina vzorce I je Ru(H2dtpa)Cr neboRu(Hedta), tj. AMD 6221 (příklad 8) nebo AMD 6245 (příklad 113).
- 20. Popřípadě hydratovaný komplex vybraný ze skupiny kterou tvoří:(a) AMD 7040, Dihydrogen chloro [[2,6-(pyridinyl-KN)methyl]biS[N(karboxymethyl)glycinato-KN, kOJ] ruthenitý komplex;(b) AMD 7043, Chlorid dihydrogen dichloro[[N,N'-l,2-ethandiyl]bis[N(karboxymethyl)glycinato-KN, kO]J ruthenitý;(c) AMD 7056, Aqua chloro[[N-2-[(2-pyridinyl-KN(oxo-methyl)aminoethyl][((2karbóxy-KO)methyl)glycinato-KN, kO] ruthenitý komplex; “ (d) AMD 7046, Hydrogen chloro[N-[bis(2-(karboxy- KO)methyl)imino-KN)ethyl]-(2- — pyridinyl-KN)methylglycinato-KN, kO] ruthenitý komplex;íí« (e) AMD 7087, Hydrogen aqua[N-bis((2-karboxy-KO)methyl)imino-KN]-1,2-fendiyl(2(karboxy-KO)methyl)glycinato-KN] ruthenitý komplex;(f) AMD 7459, Dihydrogen chloro[[N.N'[[(fenylmethyl)imino-KN]-2,lethandiyl]bis[N-(karboxymethyl)glycinato-KN, kO]] ruthenitý komplex;(g) AMD 7460, Dihydrogen chloro[[N,N'-[[(2-pyridinylmethyl)imino-KN]di-2,1 ethandiyl]bis[N-(karboxymethyl)glycinato-KN, kO]]] ruthenitý komplex;(h) AMD 8676, Dihydrogen [[N,N‘-[(butylimino-KN)di-2,l-ethandiyl]bis[N(karboxymethyl) glycinato-κΝ, kO]]] chloro ruthenitý komplex;(i) AMD 8679. Dihydrogen chloro [[N,N<-[(ethylimino-KN)di-2,l-ethandiyl]bis[N(karboxymethyl) glycinato-κΝ, kO]]] ruthenitý komplex;(j) AMD 8864 Dihydrogen chloro[[N,N‘-[(fenylimino-KN)di-2, l-ethandiyl]bis[N(karboxymethyl) glycinato-κΝ, kO]]] ruthenitý komplex;(k) AMD 7436, Bis trifluoroacetát [N-[2-[[(karboxy-KO)methyl][(2-pyridinyl- ~ KN)méthyl]amino-KN]ethyl-N-[2-[(karboxymethyl)[(2-pyridinyl-KN]methyl]aminoKN]ethyl]glycinato-KN] ruthenitý; - (l) AMD 8701, Draselno dihydrogéudičhloro [[N, N‘-l,3-propandiylbis£N _ (karboxymethyl) glycinato=KN, kO]]] ruthenitý komplex; _ ~ — (m) AMD 7494, Hydrogen aqua [6-[[[(karboxy-KO) methyl] (karboxymethyl) aminoKNJmethylj-2-pyriďinkarboxylato-KN1, kO2] chloro ruthenitý komplex; ~ (n) AMD 7493, Hydrogen aqua [N-(karboxymethyl)-N-[[6-(hydroxymethyl)-2pyrídinyl-κΝ1 Jmethyl] glycinato-κΝ, kO] dičhloro ruthenitý komplex;(o) AMD 8699, Aqua [N-[(karboxy-KO)methyl]-N-[[6-[(fenylmethoxy) methyl]-2pyridinyl-κΝ] methyl] glycinato-κΝ, kO] chloro ruthenitý komplex;(p) AMD 8677, Draselno chloro [methyl 3-[[[2-[bis[(karboxy-KO)methyl] amino KN]ethyl]karboxy-KO)methyl]amino-KN]methyl] benzoato ruthenitý komplex;(q) AMD 8893, Aqua [N-[2-[bis [(karboxy-κθ) methyl] amino-KN]ethyl]-N-[2-oxo-2(1- pyrrolidinyl) ethyl] glycinato-κΝ, kO] ruthenitý komplex;(r) AMD 8894, Draselno aqua [N-[2-[bis [(Karboxy-κΟ) methyl] amino-KN]ethyl]-N[(karboxy-κθ) methyl] glycyl-KN-L-isoleucinato ruthenitý komplex;(s) AMD 8711, Hydrogen aqua [N-[2-[[(karboxy-KO)jnethyl] (karboxymethyl) amino -kN] ethyl]-N- (fenylmethyl) glycinato-κΝ, kO] chloro ruthenitý komplex;(t) AMD 8702, Dihydrogen aqua [3-[[[(karboxy-KO) methyl] [2- [ [ (karboxy-κθ) methyl] (karboxymethyl) amino-κΝ] ethyl] amino-κΝ] methyl] benzoato] chloro ruthenitý komplex;(u) AMD 8849, Aquachloro [[N,N‘-l,2-ethandiylbis[N-[2-oxo-2-(lpyrrolidinyl) ethyl] glycinato-N, KO]]J ruthenitý komplex;(v) AMD 7461, Dihydrogen aqua [[N,N‘-(2-hydroxy-1, 3-propandiyl) bis [N (karboxymethyl) glycinato-κΝ, 0]]] (trifluoromethanesulfonato-κθ) ruthenitý komplex;(w) AMD 7462, Draselno dichloro [[N,N‘-1, 2-ethanediylbis [glycinato-κΝ, kO]] ruthenitý komplex;AMD 8670, Hexafluorofosforečnan (dimethylkarbamodithioatoKS)(dimethylkarbamodithioato-KS,KS') [oktahydro-lH-l^J^triazonin-KN1, kN4, KN7]~ruthenitý; ~AMD 8803, Hexafluorofosforečnan (diethylkarbamodithioatoKS)(diethylkarbamodithioato-KS,KS') [oktahydro-lH-1,4, 7-triazonin-KN1, kN4,kNZ] ruthenitý; _AMD 8842, Hexafluorofosforečnan^ 1, 4-butandiylkarbamodithioato-KS) (1,4^~ butandiylkarbamodithioato-kS,KS')[oktahydro-lH-l,4,7-triazonin-KN1,kN4,kN7] (aa)~ (bb) (ce) ruthenitý;(dd) AMD 8731, Hexafluorofosforečnan dihydrogen ( (l-karboxy)-l, 4butandiylkarbamodithioato-KlS) ( (I- karboxy)-l,4-butandiylkarbamodithioato-KS, KS’)[oktahydro-lH-l, 4,7-triazonin-KN1,kN4,kN7 ] ruthenitý;(ee) AMD 8802, Hexafluorofosforečnan ((1-karboxymethyl)-1,4- “ butandiylkarbamodithioato-KS)((l - karboxymethyl)-1,4-butandiylkarbamodithioatoKS, kS') [oktahydro-lH-1,4,7- triazonine-KN^K^.KN^ruthenitý;(ff) AMD 8801, Hexafluorofosforečnan dihydrogen (N-methyl-N-secbutylkarboxykarbamodithioato-KS) (N- methyl-N-secbutylkarboxykarbamodithioato-KS,KS')[oktahydro-lH-l,4,7-triazonine- kN1, kN4, kN ] ruthenitý; — - . — (gg) AMD 8682, Hexafluorofosforečnan (dimethylkarbamodithioatoκS)(dimethylkarbámodithioato-κS,κS,) [hexahydro-l,4,7-trimethyldL4, 7triazonine-KN^KN^KN7] ruthenitý; —100 ··«· (hh) AMD 8800, Hexafluorofosforečnan [(N-(karboxy-KO)-methyl)-N-methylglycinatoKN,KO][oktahydro- 1H-1,4,7-triazonin-KN1,KN4,KN7]ruthenitý;(ii) AMD 8811, Hydrogen chloro [hexahydro-1,4, 7-(trikarboxy-KO,KO'-methyl)-1, 4,7-triazonin-KN1,KN4,N7] ruthenitý komplex;(jj) AMD 7044, Hexafluorofosforečnan chloro (2, 2'-bipyridin-KN1,KN1’) (2,2' : 6'. 2terpyridin- kN1, kN2’, kN1”) ruthenitý;(kk) AMD 7054, Hexafluorofosforečnan chlorobis (2 (lH)-pyridinthion-KS2) (2,2' : 6'. 2-terpyridin-KN1, kN2’, kN1”) ruthenatý;(11) AMD 7055, Hexafluorofosforečnan chlorobis (2 (IH)-pyrimidinthion-KS2) (2, 2' : 6'. 2 -terpyridin-κΝ1 ,KN2\i<N'”)ruthěnaťýI ~ —--—— (mm) AMD 7086, Hexafluorofosforečnan chloro(dimethylkarbamodithioatoKS,KS')(2,2':6l,2’’-terpyridin’ kN1, kN2’, kN1”) ruthenitý;(qq) AMD 7045, Hexafluorofosforečnan bis (2,2'-bipyridin-KNl, kN1’) (2 (1H)pyridinthionato-κΝ1, kS2) ruthenatý;(rr) AMD 8657, Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) bis (2,4-pentandionato-KO, kO') ruthenitý;(ss) AMD 8660, Bis (acetonitril) bis (2,4-pentandionato-KO, kO') ruthenatý komplex;(tt) AMD 8892, Trifluomethasulfonát bis (acetonitrile) bis (3-methyl-2,4pentandionato-κθ, kO') ruthenitý;(uu) AMD 8901, Bis (acetonitril) bis (3-methyl-2,4-pentandionato-KO, kO') ruthenatý komplex;(w) AMD 8883, Bis (acetonitril) bis (3-chloro-2,4-pentandionato-KO, kO') ruthenatý komplex;(ww) AMD 8884, Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) bis (3-chloro-2,4pentandionato-κθ, kO’) ruthenitý;(xx) AMD 8881, Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) bis (3-bromo-2,4pentandionato-κθ, kO') ruthenitý;(yy) AMD 8900, Bis (acetonitril) bis (3-bromo-2,4-pentandionato-KO, kO') ruthenatý komplex; a (zz) AMD 8910, Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) (2,4-pentandionato-KO, kO') (3-jodo-2,4pentandionato-KO, kO') ruthenitý komplex.1 ***101
- 21. Popřípadě hydratovaný komplex vybraný ze skupiny kterou tvoří:(a) AMD 8896, Trifluormethansulfonát tetrakis (acetonitril) (3-jodo-2,4-pentandionatokO, kKO') ruthenatý;(b) AMD 8691, Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) bis (l,3-difenyl-l,3propandionato-κθ, κθ') ruthenitý;(c) AMD 8692, Bis (acetonitril) bis (l,3-difenyl-l,3-propandionato-KO, κθ') ruthenatý;(d) AMD 8707, Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) bis (2,2,6,6-tetramethyl-3, 5- heptandionato-κθ, κθ') ruthenitý;(e) AMD 8658, Bis (acetonitril) bis (l,l,l,5,5,5-hexafluoro-2,4-pentandionato- κθ, kO') ruthenatý komplex;(f) AMD 8693, sym-Bis (acetonitril) bis (T,l,l-trifluoro-2,4-pentandionato-KO, kO') ruthenatý komplexy - “ - (g) AMD 8694, asym-Bis (acetonitril) bisý 1,1,1 -trifluoro-2,4-pentandionato-O, κθ') ruthenatý komplex^- _ _“ — (h) AMD 8730, sým-BisJacetonitril) bis (t,l,l-trifluoro-5,5<iimethyl-2,4^hexandionato- κΟ,κΟ* 1) ruthenatý komplex;(i) AMD 87W, asym-Bis (acetonitril) bis (l,l,l-trifluoro-5,5-dimethyl-2,4hexandionato-κθ, κθ') ruthenatý;(j) AMD 8757, Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) bis [ (3-hýdroxy-KO)-2methyl- 4- pyronato-κθ'] ruthenitý;(k) — AMD 8695, Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) bis [4-(hydroxy-KO)-3-penten-2onato](N,N,N',N'-tetramethyl-l,3-propandiamin-KN,KN')ruthenitý;(l) AMD 8696, Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) bis [4-(hydroxy-KO)-3-penten-2onato] bis (N, N, Ν', Ν'- tetramethyl-1, 3-propandiamin-KN) ruthenitý;(m) AMD 8704, Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) [N, Ν'-bis [2-(amino-kN) ethyl] amin]bis[4-(hydroxy- KO)-3-penten-2-onato] ruthenitý;(n) AMD 8705, Trifluormethansulfonát bis(acetonitril) [N-(2-aminoetKyl)-l,2-ethandianúnκΝ,κΝ'] bis [4(hydroxy-KO)-3-penten-2-onato] ruthenitý;___ (o) AMD 8874, Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) [2- (2-amino-KN-ethylamino-KN') ·· · • · · · • · ·102 ethanol] bis [4(hydroxy-KO)-3-penten-2-onato] ruthenitý;(p) AMD 8878, Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) [N-(3-aminopropyl)-l, 3propandiamin-KN,KN']bis[4-(hydroxy-KO)-3 -penten-2-onato]ruthenitý;(q) AMD 8879, Trifluormethansulfonát bÍs(acetonitril)[N-(2-aminoethyl)-l,3propanediamine-KN,KN']bis[4-(hydroxy-KO)-3-penten-2-onato]ruthenitý;(r) AMD 8813, Trifluormethansulfonát bis (acetonitril) [N, N-bis [2- (amino-κΝ ethyl]-Lisoleucyl-L-prolinato]bis[4-(hydroxy-KO)-3-penten-2-onato]ruthenitý;(s) AMD 8656, (Dimethylkarbamodithioato-KS,KS')bis(2,4-pentandionato-KO, kO') ___ruthenitý komplex;_______ (t) AMD 8792, (Dimethylkarbamodithioato-KS,KS') bis (1,3-difenyl-1,3- propandionatokO, KO')ruthenitý komplex;(u) AMD 8822, [(l-karboxymethyl)-l, 4-butandiylkarbamodithioato-KS,KS]bis í.(2,4-pentandionato-KO,KO') ruthenitý;-(v) AMD 8823, [(l-karboxymetKyl)-l,4-butandiylkárbamodithioato-KS,KS'J bis (1,3difenyl- 1,3-přopandionato-κθ^κθ') ruthenitý komplex;(w) AMD 8826, [L-prolinator— (l/-KN,KO]bis( 1,3 -difenyl-1,3 -propandionato-κθ,κθ1) ruthenitýkomplex;--— ~ - ’ _ — —’ (x) AMD 8736, Draselno[(l -karboxy)- 1,4-butandiylkarbamodithioato kS, kS'] bis (2,4-pentandionato-KO, kO') ruthenitý komplex; — (y) AMD 8791, [N-methyl-L-isoleucinato(l-)-KN,KO] bis (2,4-pentandionato-KO, kO') ruthenitý komplex; - ' (z) AMD 8795, Bis [ -[N-methyl-L-isoleucinato(l-)-KN:KO]] tetrakis (2,4-pentandionatoKO, kO') diruthenitý komplex;(aa) AMD 8845, Bis [4- [L-prolinato (I-)-kN: kO]] tetrakis (1,3-difenyl-1,3propandionato-κθ, kO') diruthenitý komplex;(bb) AMD 8856, bis (2,4-pentandionato-KO,KO')[2-(lH)-pyridinthionatoKS2][2(lH)-pyridinthion-KS2] ruthenitý komplex;(cc) AMD 8857, bis (2,4-pentandionato-KO, kO') [2 (lH)-pyridinthionato-KN,KS2] ruthenitý komplex; ~ (dd) AMD 8865, Trifluormethansulfonát bis(2,4-pentandionato-KO,KO') bis [4-(lHimidazol-l-yl=KKN3) fenol] ruthenitý; — —
9 · »9 • 9 ·· · 103 9 · 9 · • 9 9 9 99 9 9 9 • · • • ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · • • e e ·· 9 9 99 9 99 9 9 9 9 999 99 • (ee) AMD 8873, Trifluormethansulfonát (acetonitril) bis (l,3-difenyl-l,3-propandionatokO, kO’) [4-(lH- imidazol-l-yl-κΝ3) fenol] ruthenitý;(ff) AMD 8877, Trifluormethansulfonát bis (l,3-difenyl-l,3-propandionato-KO, kO') bis [4(lH-imidazol-l-yl-κΝ3) fenol] ruthenitý;(gg) AMD 8866, Trifluormethansulfonát bis [methyl-l-[(lH-imidazol-l-yl-KN3) acetyl]-Lprolinat] bis (2,4-pentandionato-KO, kO') ruthenitý; a (hh) AMD 8891, (Acetonitril) (4-ethylamino-lH-imidazol-KN3) bis (2,4-pentandionatoKO, kO') ruthenitý komplex. - 22. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje popřípadě hydratovaný neutrální, aniontový nebo kationtový kovový komplex podle nároku 20 nebo 21 pro léčení onemocnění lidskéhoTiebo živočišného subjektu, přičemž jmenovaná choroba je výsledkem nadprodukce typu reaktivního kyslíku. _
- 23. Farmaceutická kompozice, vyznačují cj_ setím, že zahrnuje terapeuticky ucinne množství ucinne složky zahrnující popřípadě hydratovaný komplex podle nároku 20 — nebo 21 ve směsi s farmaceuticky-přijatelným nosičem nebo ředidlem.
- 24. Popřípadě hydratovaný komplex vzorce I pro použití jako léčivo pro inhibici řustu tumoru u savčího subjektu.
- 25. Komplex podle nároku 24, uvedený v nároku 20 nebo 21
- 26. Komplex podle nároku 24, kde zmíněným komplexem je AMD6221, K[Ru(H2dtpa)Cl]H2O; nebo AMD6245, [Ru(Hedta)]H2O.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12516699P | 1999-03-19 | 1999-03-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013307A3 true CZ20013307A3 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=22418482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013307A CZ20013307A3 (cs) | 1999-03-19 | 2000-03-17 | Farmaceutické kompozice obsahující komplexy kovů |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020049190A1 (cs) |
| EP (1) | EP1163247A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004500321A (cs) |
| KR (1) | KR20010112343A (cs) |
| CN (1) | CN1391577A (cs) |
| AU (1) | AU3268500A (cs) |
| BR (1) | BR0011678A (cs) |
| CA (1) | CA2367282A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013307A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0400457A2 (cs) |
| IL (1) | IL145290A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01009410A (cs) |
| NO (1) | NO20014526L (cs) |
| PL (1) | PL356683A1 (cs) |
| WO (1) | WO2000056743A1 (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2245340C2 (ru) | 1999-04-13 | 2005-01-27 | Анормед, Инк. | Цисплатиновый комплекс и способ его получения |
| JP4227701B2 (ja) * | 1999-05-25 | 2009-02-18 | 中部キレスト株式会社 | ジエチレントリアミン五酢酸ルテニウム二アンモニウム塩またはその水和物およびその製法 |
| US6489638B2 (en) * | 2000-06-23 | 2002-12-03 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Light emitting device |
| US6894049B1 (en) | 2000-10-04 | 2005-05-17 | Anormed, Inc. | Platinum complexes as antitumor agents |
| US20020072512A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | Metaphore Pharmaceuticals, Inc | Method of preventing and treating HIV-mediated central nervous system damage |
| GB0111872D0 (en) | 2001-05-15 | 2001-07-04 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic agents and methods |
| CN1646140A (zh) * | 2002-02-04 | 2005-07-27 | 阿尔法玛药品研发有限公司 | 可释放co的化合物在用于治疗炎症药物的制备中的应用 |
| GB2395431A (en) * | 2002-11-20 | 2004-05-26 | Northwick Park Inst For Medica | Combination of a metal carbonyl compound and a guanylate cyclase stimulant or stabilizer for the therapeutic delivery of carbon monoxide |
| GB2395432B (en) * | 2002-11-20 | 2005-09-14 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic delivery of carbon monoxide to extracorporeal and isolated organs |
| ES2390457T3 (es) * | 2003-08-04 | 2012-11-13 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Métodos para el tratamiento de enfermedades dermatológicas |
| EP1712547B1 (en) * | 2004-02-05 | 2011-12-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicycloester derivative |
| FR2873037B1 (fr) | 2004-07-13 | 2008-04-11 | Univ Pasteur | Methodes et compositions pour le traitement de cancers |
| MX2008008104A (es) * | 2005-12-21 | 2008-09-03 | Oxford Biosensors Ltd | Mediadores redox. |
| GB0601394D0 (en) | 2006-01-24 | 2006-03-01 | Hemocorm Ltd | Therapeutic delivery of carbon monoxide |
| AU2007224066B2 (en) | 2006-03-08 | 2011-10-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof |
| DK2032701T3 (da) * | 2006-06-23 | 2014-02-10 | Alethia Biotherapeutics Inc | Polynukleotider og polypeptider, der er inddraget i cancer |
| WO2008038305A2 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Jegannathan Srinivas | Therapeutical formulation comprising a thiazolidinedione and a nitric oxide scavenger. |
| ATE550319T1 (de) | 2007-03-22 | 2012-04-15 | Kyorin Seiyaku Kk | Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats |
| MX336869B (es) | 2008-11-03 | 2016-02-04 | Alethia Biotherapeutics Inc | Anticuerpos que bloquean espicificamente la actividad biologica de un antigeno de tumor. |
| DE102010014412A1 (de) | 2010-04-08 | 2012-04-19 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | Verwendung von zweikernigen Eisenkomplexen mit schwefelhaltigen Liganden als pharmakologische Wirkstoffe |
| DE102010014411A1 (de) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | Kohlenmonoxid und Eisen freisetzende Moleküle, deren Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
| HUE045943T2 (hu) | 2011-03-31 | 2020-02-28 | Adc Therapeutics Sa | Veseasszociált antigén 1 és antigénkötõ fragmensei elleni antitestek |
| WO2012145520A2 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Alfama, Inc. | Carbon monoxide releasing molecules and uses thereof |
| JP6134710B2 (ja) | 2011-07-21 | 2017-05-24 | アルファーマ インコーポレイテッドＡｌｆａｍａ，Ｉｎｃ． | 一酸化ルテニウム放出分子およびその使用 |
| AU2013209234B2 (en) | 2012-01-09 | 2017-11-09 | Adc Therapeutics Sa | Method for treating breast cancer |
| DE102012004132A1 (de) | 2012-02-29 | 2013-08-29 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | Kohlenstoffmonoxid freisetzende Materialien und deren Verwendung |
| DE102014008537A1 (de) | 2014-06-04 | 2015-12-17 | Friedrich-Schiller-Universität Jena | Wasserlösliche manganbasierte Kohlenstoffmonoxid freisetzende Moleküle, deren Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
| WO2016065435A2 (en) * | 2014-10-30 | 2016-05-06 | Katholieke Universiteit Leuven | Methods for low temperature fluorine-18 radiolabeling of biomolecules |
| CN113429456B (zh) * | 2021-06-11 | 2022-05-31 | 首都医科大学 | 多肽衍生物钌类络合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4721669A (en) * | 1985-01-18 | 1988-01-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Chemical probes for left-handed DNA and chiral metal complexes as Z-specific anti-tumor agents |
| US5112974A (en) * | 1985-01-18 | 1992-05-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Mixed ligand complexes and uses thereof as binding agents to DNA |
| GB9317686D0 (en) * | 1993-08-25 | 1993-10-13 | Johnson Matthey Plc | Pharmaceutical compositions |
| SE9703396D0 (sv) * | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Lincoln | Binuclear complex |
-
2000
- 2000-03-17 JP JP2000606604A patent/JP2004500321A/ja not_active Withdrawn
- 2000-03-17 CN CN00806748A patent/CN1391577A/zh active Pending
- 2000-03-17 KR KR1020017011819A patent/KR20010112343A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-17 CA CA002367282A patent/CA2367282A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-17 HU HU0400457A patent/HUP0400457A2/hu unknown
- 2000-03-17 AU AU32685/00A patent/AU3268500A/en not_active Abandoned
- 2000-03-17 EP EP00910468A patent/EP1163247A1/en not_active Withdrawn
- 2000-03-17 US US09/527,450 patent/US20020049190A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-17 MX MXPA01009410A patent/MXPA01009410A/es unknown
- 2000-03-17 BR BR0011678-5A patent/BR0011678A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-17 IL IL14529000A patent/IL145290A0/xx unknown
- 2000-03-17 CZ CZ20013307A patent/CZ20013307A3/cs unknown
- 2000-03-17 WO PCT/CA2000/000294 patent/WO2000056743A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-03-17 PL PL00356683A patent/PL356683A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-09-18 NO NO20014526A patent/NO20014526L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA01009410A (es) | 2003-06-06 |
| US20020049190A1 (en) | 2002-04-25 |
| NO20014526D0 (no) | 2001-09-18 |
| CA2367282A1 (en) | 2000-09-28 |
| EP1163247A1 (en) | 2001-12-19 |
| WO2000056743A1 (en) | 2000-09-28 |
| CN1391577A (zh) | 2003-01-15 |
| KR20010112343A (ko) | 2001-12-20 |
| BR0011678A (pt) | 2002-02-26 |
| AU3268500A (en) | 2000-10-09 |
| JP2004500321A (ja) | 2004-01-08 |
| IL145290A0 (en) | 2002-06-30 |
| NO20014526L (no) | 2001-10-16 |
| PL356683A1 (en) | 2004-06-28 |
| HUP0400457A2 (hu) | 2004-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20013307A3 (cs) | Farmaceutické kompozice obsahující komplexy kovů | |
| US5824673A (en) | Pharmaceutical compositions comprising metal complexes | |
| US6417182B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising metal complexes | |
| EP2016085B9 (en) | Transition metal complexes for inhibiting resistance in the treatment of cancer and metastasis | |
| JP6316479B2 (ja) | カルマンガホジピル、新たな化学実体、および他の混合金属錯体、調製の方法、組成物、および処置の方法 | |
| Shtemenko et al. | Synthesis, characterization, in vivo antitumor properties of the cluster rhenium compound with GABA ligands and its synergism with cisplatin | |
| Mészáros et al. | An 8-hydroxyquinoline–proline hybrid with multidrug resistance reversal activity and the solution chemistry of its half-sandwich organometallic Ru and Rh complexes | |
| Teixeira et al. | Unprecedented collateral sensitivity for cisplatin-resistant lung cancer cells presented by new ruthenium organometallic compounds | |
| Wang et al. | Crystal structure, cytotoxicity and action mechanism of Zn (II)/Mn (II) complexes with isoquinoline ligands | |
| JP2005501859A (ja) | 白金錯体及びガンの処置におけるそれらの使用 | |
| Riedl et al. | N-and S-donor leaving groups in triazole-based ruthena (ii) cycles: potent anticancer activity, selective activation, and mode of action studies | |
| Mathuber et al. | Development of a cobalt (III)-based ponatinib prodrug system | |
| US7692002B2 (en) | Metal complexes having vitamin B12 as a ligand | |
| Rudbari et al. | Platinum (II) and Copper (II) complexes of asymmetric halogen-substituted [NNʹO] ligands: Synthesis, characterization, structural investigations and antiproliferative activity | |
| Lovison et al. | Cationic carboxylate and thioacetate ruthenium (II) complexes: synthesis and cytotoxic activity against anaplastic thyroid cancer cells | |
| Yang et al. | NIR phosphorescent cyclometalated platinum (II) complexes with CAIX targeted and nuclear penetration as potent anticancer theragnostic agents | |
| Bartolucci et al. | Five-coordinate platinum (II) complexes containing substituted olefins: synthesis and cytostatic activity | |
| Radanovic et al. | Synthesis and characterization of hexadentate cobalt (III) complexes with novel edta-type ligands. 1. Circular dichroism of a cobalt (III) complex of ethylenediamine-N-acetic-N, N', N'-tri-3-propionic acid | |
| Lu et al. | Increasing the cytotoxicity of Ru (II) polypyridyl complexes by tuning the electron-donating ability of 1, 10-phenanthroline ligands | |
| Saha | Design, Synthesis and Bio-Evaluation of Anticancer Ruthenium (II) Complexes with Applications in Photoactivated Chemotherapy and Chemotherapy | |
| WO2021194420A1 (en) | Gold(iii)-biguanide prodrugs, methods of preparation and uses thereof | |
| CA2896983A1 (en) | Fe(iii) complex compounds for the treatment and prophylaxis of iron deficiency symptoms and iron deficiency anemias | |
| Fountain | Synthesis and studies of gadolinium texaphyrin conjugates and model platinum therapeutic agents | |
| Pena Maceda | New Directions for Cancer Drug Research of Ruthenium and Rhodium Compounds: Investigation of Cytotoxicities, Mechanisms of Cancer Cell Death, and Cellular Targets |