CZ20012896A3 - Materiál pro seąití ran na bázi methylidenmalonátu - Google Patents
Materiál pro seąití ran na bázi methylidenmalonátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012896A3 CZ20012896A3 CZ20012896A CZ20012896A CZ20012896A3 CZ 20012896 A3 CZ20012896 A3 CZ 20012896A3 CZ 20012896 A CZ20012896 A CZ 20012896A CZ 20012896 A CZ20012896 A CZ 20012896A CZ 20012896 A3 CZ20012896 A3 CZ 20012896A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- methylidene malonate
- molecular weight
- formula
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F222/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof
- C08F222/10—Esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/06—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F222/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof
- C08F222/10—Esters
- C08F222/1006—Esters of polyhydric alcohols or polyhydric phenols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F291/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to macromolecular compounds according to more than one of the groups C08F251/00 - C08F289/00
Description
Předmětem vynálezu je nový materiál pro sešití ran na bázi methylidenmalonátu.
V rámci následujícího popisu se pod pojmem materiál pro sešití ran rozumí biokompatibilní materiál umožňující mechanismem adheze spojení okrajů rán, zastavení krvácení (hemostáza) a podpoření zacelení (zajizvení) poraněných tkání.
Vynález nachází použití zejména v oblasti ošetření epidermálních, dermo-epidermálních nebo hypo-dermo-epidermálních ran a zejména otevřených dermo-epidermálních ran.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že lékaři v současné době disponují čtyřmi základními prostředky pro ošetření dermo-epidermálních ran, kterými jsou seélr.x resorbcvatexnou nebo neresorbovatelnoa nití, staženi rány svorkami, stažení rány adhezivními páskami nebo použití kožních lepidel.
Sešiti niti se obecně používá pro stažení povrchových dermálních a epidermálních ran v případě použití neresorbovatelných nití nebo pro stažení hlubokých muskulárnich nebo hypodermálních ran v případě použití resorbovatelných nití.
Tento způsob ošetření je v současné době nejběžněji používaným způsobem ošetření uvedených ran.
Nicméně použití tohoto způsobu sešiti ran je poměrně složité vzhledem k tomu, že vyžaduje lokální anestezi, sterilní nástroje (pinzety, nůžky, jehelce....), ošetřovatelskou péči po terapeutickém zákroku, jakož i vytažení stehů po několika dnech.
Jakkoli není toto ošetření příliš náročné postoperačních zákroků, není poúrazových ran provedeném v v rámci ošetření nebo na tomu tak při ordinaci lékaře stanici první pomoci.
Kromě toho je tento způsob ošetření pro pacienta více či méně psychicky traumatizující a to zvláště v případě, že se jedná o děti, u kterých by byl žádoucí rychlý a bezbolestný zákrok.
Při stažení rány svorkami dochází prakticky k v podstatě stejným problémům, k jakým dochází při sešití rány nití .
Stažení ran adhezivními páskami, mezi které patří například produkt známý pod obchodním označením Steri-Strip, umožňuje ošetření benigních ran prakticky bezbolestným způsobem.
Nicméně použití tohoto způsobu ošetření ran zůstává omezeno pouze na ošetření dermo-epidermálních ran malých rozměrů (asi velikosti centimetr) a to v oblastech těla schopných snést mechanické napětí.
Již několik let jsou vyvíjeny rozličné biokompatibilní adhezivní materiály pro zajištění sešití ran.
• · « · ··*· · · · · · · · · · ··· ···»··
IX ······· ····«··· ·· · · ·* ·
Tyto adhezivní materiály, které jsou obecně označovány výrazem lepidla, mohou být rozděleny do dvou kategorií:
biologická lepidla, která jsou obecně syntetizována z plazmatických proteinů, a syntetická lepidla v podstatě na bázi kyanoakrylátu a zejména na bázi 2-oktylkyanoakrylátu, 2-ethylkyanoakrylátu, 2-butylkyanoakrylátu a 2-isobutylkyanoakrylátu.
Uvedená biologická lepidla jsou produkty zvolené pro reprodukování poslední fáze koagulace a pro fixování krevní sraženiny ke tkáni mechanismem dodávky fibronektinu (spojovací protein) do míst zajizvení.
Tato biologická lepidla jsou obzvláště výhodná vzhledem k tomu, že umožňují opětovné spojení poraněných tkání a založení zajizvovacích tkání.
Nicméně hlavním nedostatkem těchto biologických lepidel je riziko podložního přenosu virů.
Uvedená syntetická lepidla jsou zase obzvláště výhodná vzhledem k tomu, že:
jsou v podstatě ve formě schopné okamžitého použití, mohou být použity k sešití relativně větších ran (asi od 1 do 10 cm) a estetická kvalita jizev po zajizvení se jeví jako stejná nebo vyšší, než je estetická kvalita jizev dosažená sešitím rány nití nebo za použití svorek.
Nicméně syntetická lepidla, která jsou v současné době dostupná na trhu, mají četné nedostatky.
Především jsou tato lepidla oběcně tekutá a jsouce • · • · φ · ♦ ♦ · · · · • ♦ ···· ·· i ········ ········ · · ·· · ♦ · 4 aplikována výlučně na povrchu těla mají tendenci zatékat i mimo oblast jejich požadovaného použití.
Dále lze uvést, že tato lepidla jsou obecně potenciálně allergenní a velmi obtížně se odbourávají v organismu za tvorby produktů, které jsou obecně považovány za produkty toxické pro organismus, což výraznou měrou omezuje jejich využití.
Za těchto okolností je cílem vynálezu vyřešit technický problém spočívající v poskytnutí nového materiálu pro sešití ran v podstatě syntetického charakteru, který by měl stejné přednosti jako výše uvedená syntetická lepidla, který by byl snadno použitelný, který by se relativně snadno odbourával v organismu bez tvorby toxických produktů a který by mohl být aplikovatelný uvnitř rány ve všech poraněných kožních vrstvách.
Cílem vynálezu je také vyřešit výše uvedený problém způsobem použitelným v průmyslovém měřítku.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že některé kompozice na bázi monomerů nebo/a oligomerů nebo/a polymerů na bázi methylidenmalonátu mají veškeré výše uvedené požadované vlastnosti, zejména bio-adhezi a viskozitu před nebo/a po aplikaci, pro realizaci nových materiálů pro sešití ran.
Takto je v rámci první formy provedení vynálezu předmětem vynálezu materiál pro sešití ran, jehož podstata spočívá v tom, že je tvořen bio-adhezivní biokompatibilní směsí obsahující alespoň 50 % hmotnosti, výhodně alespoň 80 % hmotnosti, kompozice na bázi methylidenmalonátu obsahuj ící:
až 100 % hmotnosti, výhodně 50 až 100 hmotnosti, jednoho nebo několika methylidenmalonátu obecného vzorce I /-A
CH2 = C^ (I)
B ve kterém
A a B znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu obecného vzorce a
(a) nebo skupinu obecného vzorce b —C—O—(CH·,) —C—OR,
II 2 n II 2
O o (b) přičemž v obecných vzorcích a a b a R2 znamenají nezávisle jeden na druhém přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a n znamená celé číslo 1 až 5, nebo/a jednoho nebo několika oligomerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost nižší ' nebo rovnou 6 000 a tvořených opakujícími se strukturními jednotkami obecného vzorce II • ·
(II) ve kterých A a B mají výše uvedené významy, a
O až 60 % hmotnosti, výhodně 0 až 50 % hmotnosti, jednoho nebo několika polymerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost vyšší než 6 000 a tvořených opakujícími se strukturními jednotkami obecného vzorce II.
V rámci specifické formy provedení vynálezu ve výše uvedených vzorcích I a II:
A znamená skupinu a, ve které Rx znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, výhodně ethylovou skupinu, a
B znamená skupinu b, ve které R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, výhodně ethylovou skupinu, a n znamená celé číslo rovné 1.
V rámci výhodné formy provedení vynálezu výše uvedená kompozice na bázi methylidenmalonátu obsahuje:
až 90 % hmotnosti jednoho nebo několika oligomerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost nižší nebo Lovnou 6000, výhodně nižší nebo rovnou 3000, a tvořených opakujícími se strukturními jednotkami obecného vzorce II a až 50 % hmotnosti jednoho nebo několika polymerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost vyšší než 6000, přičemž výše uvedený materiál má teplotu přechodu do skelného stavu nižší nebo rovnou 0 °C, výhodně mezi -10 a -35 °C a'výhodněji mezi -20 a -30 °C.
• ·
Tato kompozice je nová jako taková a přihláška vynálezu je zaměřena na její ochranu jakožto nového materiálu.
V rámci výhodnější formy provedení vynálezu výše uvedená kompozice na bázi methylidenmalonátu obsahuje:
-55 až 65 % hmotnosti jednoho nebo několika oligomeru methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost nižší nebo rovnou 3000, výhodně mezi 300 a 1000, a tvořených opakujícími se strukturními jednotkami obecného vzorce II a až 45 % hmotnosti jednoho nebo několika polymerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost vyšší než 6000, výhodně vyšší než 9000 a výhodněji mezi 12000 a 25000.
Takto je materiál pro sešití ran podle vynálezu v podstatě charakterizován tím, že je převážně tvořen kompozicí na bázi methylidenmalonátu, která je zase převážně tvořena monomerem nebo monomery nebo/a oligomerem nebo oligomery methylidenmalonátu s molekulovou hmotnosrí nižší nebo rovnou 6000, výhodně nižší nebo rovnou 3000.
Taková kompozice má viskozitní a bioadhezivní (nebo lepící) vlastnosti umožňující její použití při ošetření dermo-epidermálních ran, přičemž tato kompozice může být za tímto účelem použita samotná nebo ve směsi s dalšími biokompatibilními složkami.
Bylo zejména pozorováno, že taková kompozice může být aplikováno do vnitřku rány, aniž by docházelo k dalšímu krvácení v průběhu lepení rány a aniž by byla zjištěna 10 dnů po slepení rány jakákoliv zánětlivá reakce.
Kromě toho jsou kompozice na bázi methylidenmalonátu použitelné v rámci vynálezu odbouratelné bio-erozí za uvolňování ethanolu a kyseliny glykolové, které jsou obecně • · • « · φ · · φφφ « ΦΦΦΦΦΦ··· · φφφφ····· θ ............ ·* ·· považovány za netoxické pro organismus, přičemž se dokonce zdá, že kyselina glykolová stimuluje růst buněk.
Tyto kompozice na bázi methylidenmalonátu budou moci být snadno připraveny odborníkem v daném oboru, případně pouhým smíšením ve vhodném rozpouštědle (monomerních, oligomerních, polymerních) složek uvedené kompozice připravených odděleně a následným odpařením rozpouštědla.
Monomery methylidenmalonátu budou moci být připraveny způsobem, který je popsán v patentovém dokumentu EP 0 283 346, jehož obsah odpovídá obsahu patentů US 4,931,584 a US 5,142,098 po odplynění za vakua dosaženého lopatkovým čerpadlem až k dosažení konstantní hmotnosti s cílem eliminovat inhibitor polymerace (SO2) .
Oligomery a polymery methylidenmalonátu budou moci být syntetizovány aniontovým nebo radikálovým mechanismem z výše uvedených monomerů.
V případě výhodných kompozic na bázi methylidenmalonátu, které jsou tvořené směsí oligomeru nebo oligomerů nebo/a polymeru nebo polymerů, lze tyto kompozice rovněž získat v jediném reakčním stupni; relativní množství složek mohou být nastaveny měněním koncentrace aniontového nebo radikálového iniciátoru v polymerační směsi.
Fyzi.l. álně-chemické charakteristiky výše uvedených kompozic na bázi methylidenmalonátu budou moci být nastaveny odborníkem v daném oboru s cílem získat materiál pro sešití ran mající požadované bio-adhezivní a viskozitní charakteristiky.
Je třeba to chápat tak, že tyto fyzikálně-chemické charakteristiky budou muset být nastaveny v závislosti na charakteru souhrnu složek materiálu pro sešití ran, přičemž φ · ···· ···· cílem bude získat bio-adhezivní materiál mající požadovanou viskozitu.
Obecně mohou ostatní složky materiálu pro sešití ran podle vynálezu, které jsou odlišné od výše uvedené kompozice na bázi methylidenmalonátu, tvořit až 50 % hmotnosti tohoto materiálu.
Tyto složky budou samozřejmě zvoleny tak, aby tvořily společně s výše uvedenou kompozicí na bázi methylidenmalonátu homogenní směsi mající požadované bio-adhezivní a viskozitní charakteristiky.
V případě, že tyto ostatní složky budou přítomné, potom budou výhodně přítomné pouze v množství 1 až 20 % hmotnosti, ještě výhodněji v množství 1 až 10 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost materiálu pro sešití ran.
Tyto ostatní složky mohou mít různou povahu a mohou být přírodního nebo syntetického původu.
Jakožto příklady těchto složek lze zejména uvést:
funkcionalizované substituované rozpustné nebo nerozpustné dextrany, které jsou zejména popsané v patentových dokumentech FR 2 555 589 a FR 2 461 724, alkylpolymethakryláty, biokompatibilní polyurethany, polycxyalkyleny, polyaminokyseliny, polylaktáty, polylaktát-ko-glykoláty a polyvinylalkoholy.
Výhodnými dodatečnými složkami jsou například polyethylenglykol, což je hydrofilní přísada náležející do skupiny polyoxyalkylenů schopná plnit úlohu změkčovadla v • ΦΦΦ φφ ·· ·♦ φ φφφφ φφφφ φφφφ φ φφφφφ φφφ φ φφφφφ φφφ φ φ φφφφφ· φφφ 10 .............. ··· uvedené směsi, nebo také póly(laktid-ko-glykolid) , což je biologicky odbouratelná přísada náležející do skupiny polylaktát-ko-glykolátů schopná umožnit zlepšení biologické odbouratelnosti uvedené směsi.
Obecně budou tyto složky přítomné ve směsi pro sešití ran ve formě směsí s výše uvedenými kompozicemi na bázi methylidenmalonátu.
Je třeba uvést, že, aniž by to vybočovalo z rámce vynálezu, tyto složky budou moci být rovněž přítomné v materiálu pro sešití ran ve formě monomerních jednotek v kopolymerech obsahujících methylidenmalonátové jednotky výše definovaného obecného vzorce II.
Tyto kopolymery na bázi methylidenmalonátu budou moci bý připraveny klasickými polymeračními technikami, které jsou dobře známé odborníkům v daném oboru a ze kterých lze například uvést aniontovou polymeraci, radikálovou polymeraci nebo také techniku kopulace prekurzorových sekvencí kopolymeru, přičemž tyto sekvence byly předběžně funkcionalizovány adekvátním způsobem na konci řetězce.
Obecně budou monomerní jednotky tvořící výše uvedené složky zvoleny z množiny zahrnující konstituční monomerní jednotky polyakrylátů, polysacharidů, polyoxyalkylenů, polylaktátů a polylaktát-ko-glykolátů.
Z konstitučních monomerních jednotek polysacharidů schopných použití v rámci vynálezu lze uvést zejména konstituční monomerní jednotky funkcionalizovaných substituovaných rozpustných nebo nerozpustných dextranů, které jsou zejména popsané v patentových dokumentech FR 2555589 a FR 2461724.
Z konstitučních monomerních jednotek polyakrylátů
4« ·* ·4 ·· • 4 4 4 · 444
4 · 4 44 4 4
44444444 w 4444 >444 ·· 44 44 4 schopných použití v rámci vynálezu lze uvést alkylkyanoakryláty, alkylmethakryláty a itakonáty.
Obecně budou kopolymery na bázi methylidenmalonátu použité v rámci vynálezu tvořeny alespoň z 50 % jejich monomerních jednotek methylidenmalonátovými jednotkami.
Tyto kopolymery budou moci být statickými kopolymery nebo budou mít blokovou nebo roubovanou strukturu.
Materiál pro sešití ran podle vynálezu může jako uvedené složky obsahovat biokompatibilní produkty schopné nastavit viskozitu, jakými jsou například změkčovadla, nebo také biokompatibilní produkty umožňující zlepšení adheze, jako například tak zvané lepivé pryskyřice.
Jakožto změkčovadla, které jsou vhodné pro použití v rámci vynálezu, lze uvést například estery, odvozené od kyseliny adipové, kyseliny azelainové, kyseliny citrónové, kyseliny olejové, kyseliny stearové a kyseliny sekabakové, a polyethylenglykol.
Jako příklady lepivých pryskyřic vhodných pro použití v rámci vynálezu lze uvést modifikované terpenové nebo polyterpenové pryskyřice, uhlovodíkové pryskyřice a směsi aromatických a alifatických pryskyřic.
Materiál pro sešití ran £ odle vynálezu může mezi svými složkami kromě toho obsahovat jednu nebo několik účinných látek zvolených zejména z množiny zahrnující lokální anestetika, jako například lidokain, bakteriostatická a antibiotická činidla, jako například streptomycin, a analgetika, jako například ketoprofen.
V rámci další formy provedení vynálezu je předmětem vynálezu způsob ošetření epidermálních, dermo-epidermálních nebo hypo-dermo-epidermálních ran, tom, že se do vnitřku uvedených jehož podstata spočívá v ran aplikuje dostatečné množství výše definovaného materiálu pro sešití ran, který byl případně předběžně zahřát na teplotu vyšší, než je jeho teplota měknutí.
V případě výhodných materiálů pro sešití ran podle vynálezu, tvořených v podstatě kompozicí na bázi methylidenmalonátu, tvořené směsí oligomerů a polymerů majících teplotu přechodu do skelného stavu mezi 0 a -50 °C, činí teplota uvedeného předběžného zahřátí materiálu asi 35 až 47 °C.
Je samozřejmé, že materiál pro sešití ran podle vynálezu bude formulován do formy umožňující jeho aplikaci, například bude zaveden do vnitřku injekční stříkačky s autoohřevem.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
V těchto příkladech mají dále uvedené zkratky níže uvedené významy:
MM 2.1.2: methylidenmalonát odpovídající vzorci:
O och2ch3 φ · φ φφ a také uváděný jako: 1-ethoxykarbonyl-l-ethoxykarbonylmethylenoxykarbonylethen;
PMM 2.1.2: oligomer nebo polymer tvořený opakujícími se strukturními jednotkami vzorce:
cooch2ch3 h2 —c— co—o—ch2—cooch2ch3
| PEG: | póly(ethylenglykol); |
| PLGA: | póly(laktid-ko-glykolid); |
| POE: | póly(oxyethylen); |
| PsCL: | póly (ε-kaprolakton) a |
| DCC: | dicyklohexylkarbodiimid. |
Stejně tak se v následujících příkladech, jakož i v popisné části molekulovou hmotností rozumí hmotnostní střední molární hmotnost označovaná jako Mw, vyjádřená v g/mol.ekvivalent polystyrenu (PS) a měřená metodou permeační gelové chromatografie (CPG) v chromatografickém zařízení kalibrovaném za použití polymemích etalonů polystyrenu.
Pokud jde o teplotu přechodu do skelného stavu (Tg) , byla tato teplota stanovena diferenční entalpickou analýzou při rychlosti posunu 10 °C za minutu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Příprava materiálu pro sešití ran podle vynálezu
A) Experimentální protokol
Aniontovou polymerací (O,1N NaOH) v prostředí rozpouštědla (aceton) byly z monomeru dále uvedeným způsobem připraveny různé kompozice na bázi methylidenmalonátu, tvořené směsmi oligomerů a polymerů:
v baňce o obsahu 250 ml se množství m (vyjádřené v gramech) monomeru udržuje za primárního vakua po dobu 5 hodin za účelem eliminace inhibitoru polymerace (oxid siřičitý), načež se toto množství rozpustí v objemu V (vyjádřeném v mililitrech) acetonu a získaný roztok se míchá magnetickým míchadlem po dobu 10 minut, načež se k uvedenému roztoku najednou a stále za míchání magnetickým míchadlem přidá objem Vz (vyjádřený v ml) 0,IN NaOH.
Míchání se udržuje přibližně po dobu 15 minut, načež se polymerace případně zastaví (pokud již není sama ukončena) přidáním decimolární kyseliny chlorovodíkové, přičemž objem této kyseliny je v podstatě identický s objemem roztoku NaOH, a aceton se odpaří a takto získaný polymer se promyje destilovanou vodou a potom vysuší na silikagelu.
Alternativně je možné připravit tyto kompozice přidáním roztoku monomerů v acetonu k roztoku hydroxidu sodného rovněž v acetonu.
B) Charakteristiky připravených kompozic v« ·* ·· ·· ·♦ ···· · · · · · · · • · · · »· · · ·* · · · < · ♦ · ········ · · · ♦ · · ·
V dále uvedené tabulce I se uvádí experimentální podmínky použité pro přípravu pěti kompozic na bázi methylidenmalonátu, jakož i teploty přechodu do skelného stavu (Tg) těchto kompozic.
Tabulka I
| Kompozice | m (g) MM2.1.2 | V (ml aceton | V' (ml NaOH | Tg(°C) |
| 1 | 1 | 50 | 10 | -22 |
| 2 | 3 | 150 | 30 | -20 |
| 3 | 1 | 50 | 2, 6 | -13 |
| 4 | 1 | 50 | 2,6 | -11 |
| 5 | 3 | 150 | 3 | -10 |
Kompozice č.1 je tvořena asi 80 % hmotnosti oligomerů s molekulovou hmotností nižší než 3000 (Mw = asi 600) a asi 20 % hmotnosti polymerů, jejichž většinový zástupce má molekulovou hmotnost 10 500.
Kompozice č.2 je tvořena asi 78 % hmotnosti oligomerů majících molekulovou hmotnost nižší než 3 100 a asi 22 % hmotnosti polymerů, jejich většinový zástupce má molekulovou hmotnost 13 000.
Kompozice č.5 je tvořena asi 78 % hmotnosti oligomerů majících molekulovou hmotnost nižší než 5 100 a asi 22 % hmotnosti polymerů, jejichž většinový zástupce má molekulovou hmotnost asi 18 000.
«n ·*» *· ·« ··<·· · ·♦· · « · • · · · ·· ♦ · »* · · · · · φ ··«· ·»«· ·· ♦♦ ♦· *
Studie provedená na cárech lidské kůže pocházejících z operačního odpadu po abdominoplastii umožnil potvrdit, že všechny tyto kompozice mají souhrn všech požadovaných vlastností, zejména pokud jde o bio-adhezi a viskozitu, k tomu, aby mohly být použité jako materiál pro sešití ran, přičemž tyto kompozice mohou být použity samotné nebo v kombinaci s dodatečnými biokompatibilními složkami, které již byly definovány výše.
Zejména bylo pozorováno, že lepící schopnost uvedených pěti kompozic je stabilní po dobu 24 hodin, přičemž nebyl pozorován žádný rozdíl mezi slepenými ranami a ranami scelenými adhezivními páskami.
Kromě toho bylo pozorováno, že k dosažení uspokojivé lepící schopnosti stačí malé množství kompozice v případě, že se po aplikaci uvedené kompozice provede ruční přitlačení obou okrajů rány k sobě.
Nejlepších výsledků bylo dosaženo za použití kompozice č.1.
V případě, že jsou uvedené kompozice použity samotné, je nezbytné, aby jejich teplota přechodu do skelného stavu byla nižší než 0 °C vzhledem k tomu, aby se zabránilo příliš rychlému ztuhnutí ještě předtím, než je kompozice aplikována do rány.
Výhodně tato teplota přechodu do skelného stavu bude činit -10 až -35 °C, výhodně -20 až -30 °C.
φφ ΦΦ A* »* ·
Φ φ · φ φ Φ Φ · · Φ·· • «φ·®· ΦΦΦ
Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦΦΦ · • φ Φ · · « ΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φ* ·· Φ· ·ΦΦ
Příprava dalších materiálů pro sešití ran podle vynálezu
A) Experimentální protokol
Smíšením ve vhodném rozpouštědle byly připraveny různé kompozice na bázi methylidenmalonátu, které jsou tvořené směsí oligomerů a polymerů a ve kterých je případně zabudována jedna nebo několik dalších dodatečných složek.
Oligomery methylidenmalonátu, polymery methylidenmalonátu a případně dodatečná složka byly odváženy v předem stanovených množstvích a rozpuštěny ve společném rozpouštědlu (obvykle aceton) za míchání magnetickým míchadlem, načež se rozpouštědlo odpaří v rotační odparce a získaná směs se vysuší v exsikátoru za primárního vakua.
B) Charakteristika připravených kompozic
Základní charakteristiky takto připravených jsou uvedené v následující tabulce IA.
kompozic
Tabulka ΙΑ
| Kompozice | Mw* | Mw* | Povaha | Hmotnostní | TG SMěSI |
| oligo- | PMM212 | přísady | složení | (°C) | |
| merů | (g/mol) | oligomery/ | |||
| MM212 | PMM212/ | ||||
| (g/mol) | přísady | ||||
| 6 | 1950 | 29300 | 91/9 | -26, 9 | |
| 7 | 700 | 15000 | 60/40 | -15 | |
| 8 | 1950 | - | PEG750 | 95/0/5 | -22,3 |
| 9 | 1950 | 34700 | PEG550 | 80/16/4 | -31,3 |
| 10 | 2200 | - | PLGA | 95/0/5 | -34,2 |
| 11 | 1450 | 60500 | MM212/PLGA | 60/30/5/5 | -41,7 |
| 12 | 2200 | - | POE-PMM212 | 95/0/5 | -45,1 |
| 13 | 1450 | 60500 | MM212/POE- | 60/30/5/5 | -44,4 |
| PMM212 | |||||
| 14 | 1450 | — | P8CL-PMM212 91/9 | -99 9 f |
ekvivalent polystyrenu
Kompozice č.6 a č.7 jsou výlučně tvořené oligomery a polymery methylidenmalonátu 2.1.2.
Kompozice č.8 a č.9 obsahují navíc hydrofilní přísadu typu PEG s nízkou molární hmotností, která může být použita • · ve směsi jako změkčovadlo.
Kompozice č.10 a č.ll obsahuji navíc biologicky odbouratelnou přísadu typu PLGA, která může být ve směsi použita jako modulátor biologické odbouratelnosti směsi.
Použitý PLGA má následující charakteristiky: Mw = 50000-70000; Tg = 45-50 °C; (Aldrich 43, 044-7).
Kompozice č.ll navíc obsahuje složku tvořenou monomerem methylidenmalonátu 2.1.2, přičemž tento monomer byl přidán za chladu ke směsi v acetonu tvořené ostatními třemi složkami.
Kompozice č.12 a č.13 obsahují navíc amfifilní přísadu, která je také na bázi methylidenmalonátu 2.1.2 a která má dobrou afinitu k ostatním třem složkám a umožňuje takto zlepšit chování lepidla v ráně.
Tato amfifilní přísada je blokovým kopolymerem majícím 250 strukturních jednotek ethylenoxidu a 43 strukturních jednotek MM 2.1.2 a připraveným následnými aniontovými polymeracemi nejdříve ethylenoxidu a potom MM 2.1.2.
Kompozice č.14 navíc obsahuje biologicky odbouratelnou přísadu na bázi MM 2.1.2, která je kopolymerem PMM 2.1.2-PsCL, který má dobrou afinitu ke směsi a biologicky odbouratelnou sekvenci umožňující modulovat kineticku celkové biologické odbouratelnosti uvedené směsi.
Tato přísada je blokovým kopolymerem obsahujícím sekvenci PMM 2.1.2 se zastoupením 5800 g/mol a sekvenci PsCL se zastoupením 2000 g/mol a připraveným chemickou kopulací obou homopolymerů, t.j. alfa-hydroxyfunkcionalizovaného
PMM
2.1.2 a alfakarboxy-funkcionalizovaného PsCL, v přítomnosti DDC v dichlormethanu.
Příklad 2
Demonstrování významu kompozic na bázi methylidenmalonátu ve funkci základní složky materiálu pro sešití ran
Lepící schopnost kompozic na bázi methylidenmalonátu byla potvrzena provedením studie in vivo na dermoepidermálních jizvách u morčete.
Tato studie byla provedena za použití výše uvedené kompozice č.1, která má teplotu přechodu do skelného stavu -22 °C, přičemž byl souběžně testován referenční systém (sešití rány neresorbovatelnou nití).
Byl použit následující protokol.
Pokusnými zvířaty jsou samečkové morčete Hartley (n = 10) s tělesnou hmotností 250 až 300 g (Charles Rivers, Francie), kteří jsou prostí jakékoliv virální, bakteriální, fungální nebo parazitní patologie.
Všechna pokusná zvířata byla předběžně po aklimatizační periodě trvající tři dny v králičích klecích P3 000 (Iffa Credo, Francie) nakrátko ostřihána.
Náhodně se vybere pět z deseti pokusných zvířat a tato zvířata podstoupí:
a) desinfekci za použití pěny Betadine za účelem oholení (finální vyholení zbylých chlupů);
• · • «
b) celkovou anestezii po dobu 3 minut produktem Halothane (3%) při průtoku kyslíku 3 litry za minutu (Acoma Vaporizer, Japonsko);
c) druhou doplňkovou dezinfekci žlutým Betadinem;
d) paravertebrální dermo-epidermální řez o délce asi 1 cm provedený sterilním skalpelem s čepelí č.15 (Swann-Morton, Anglie); kožní sval slouží jako značka pro anatomické roviny;
e) bezprostřední aplikaci do vnitřku vzniklé rány jediným pomalým pohybem od jednoho konce rány ke druhému testované kompozice, přičemž tato kompozice byla předtím ohřátá ve skleněné misce na vyhřívané desce s teplotou regulovanou na 47 °C; teplota je měřena v kontrolní baňce obsahující vodu; po ukončení řezu se vzorek testované kompozice odebere z uvedené misky pomocí chemické špachtle (délka 3 mm a tloušťka 1 mm) za účelem aplikace;
f) přiblížení pomocí prstů obou okrajů rány k sobě a držení okrajů rány v této poloze po dobu 30 sekund a otření povrchového přebytku kompozice pomocí obvazu; a
g) přelepení rány třemi adhezivními páskami (Steri-Strip).
Zbylým pěti zvířatů ze skupiny je proveden řez, který je následně sešit nití.
Použitý protokol je stejný jak výše popsaný protokol· až do operace d) a mění se od operace e) , v rámci které je každému morčeti rána sešita pomocí šicí nitě Proleň Bleu 4/0 za použití jehly s se zakřivením P3 a sekcí 13 mm.
Způsob sešití řezu u jednotlivých morčet je následuj ící:
« ·
| morče | č.6: 2 | stehy, | |||||
| morče | č.7: 2 | stehy, | |||||
| morče | č.8: 3 | stehy, | |||||
| morče | č.9: 2 | stehy, | |||||
| morče | č. 10 : 3 | stehy. | |||||
| Po ukončení | zákroku | je | každé | morče vráceno | do | své | |
| klece, probudí se během | méně | než 5 | minut po zákroku | a | může | ||
| se volně | pohybovat. | ||||||
| Rány | j sou | lokálně | a | denně | dezinfikovány | žlutým |
Betadinem. Rány se fotografuji v časech T = 1 den, T = 3 dny a T = 10 dnů.
Po šesti dnech se provede pod anestezií odstranění stehů. Vyhodnocení estetické kvality jizev se provede poslepu lékařem zkušeným v oblasti šití ran pomocí analogové stupnice. Výsledky získané pro obě skupiny jsou srovnány pomoci neparametrického jednosměrného testu podle Mann-a a Whitney-e v době T = 10 dnů (významový práh je stanoven na 5 %).
Morčata jsou usmrcena intraperitoneální injekcí roztoku fenobarbitalu po jedenácti dnech v případě skupiny lepidlo a po dvanácti dnech v případě skupiny šití nití.
U každého morčete se provedou dvě exerezni biopsie: kontrolní vzorek zdravé kůže a vzorek zabírající celou jizvu.
Odebrané vzorky kůže se uloží do 10% formolu, kde se uchovávají až do okamžiku provedeni anatomicko-patologické analýzy.
Získají se následující výsledky.
• · « » · * ·» · · > « * « · · · ♦ · ♦ · • · · « · · · ·
Celková doba operaci byla jedna hodina mezi prvnim a posledním morčetem v každé skupině
Bylo provedeno několik konstatování:
a) v čase T = 1 den morče č.6 ztratilo spontánně své tři nitě a morčata č.8 a č.10 ztratila spontánně jednu niť v čase T = 5 dnů; adhesivní pásky všech morčat skupiny lepidlo (kompozice č.1) odpadly spontánně po 24 hodinách;
b) nedošlo k žádné lokální ani celkové infekci;
c) při pohmatu poslepu se jizvy po slepení jeví měkké a nehrbolaté na rozdíl od jizev po sešití nití;
d) estetická kvalita každé rány v čase T - 10 dnů byla vyhodnocena poslepu pomocí analogové stupnice (0 až 200), přičemž získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce II.
Tabulka II
| Morče n=5 | Kompozice č.1 (skóre) | Morče n=5 | Šití niti (skóre) |
| 1 | 125 | 6 | 141 |
| 2 | 190 | 7 | 121 |
| 3 | 196 | 8 | 180 |
| 4 | 168 | 9 | 90 |
| 5 | 179 | 10 | 80 |
| Střed | 179 p=0,0476 | 121 | |
| Minimum | 125 | 80 | |
| Maximum | 196 | 180 |
• * • ·
Statistická analýza estetické kvality jizev (analogová stupnice) po odstranění švů desátého dne prokazuje statisticky významný rozdíl (p = 0,0476) ve prospěch kompozice na bázi methylidenmalonátu oproti sešití ran nití .
U obou skupin pokusných zvířat nedošlo v průběhu uvedené studie k žádné infekci.
Stejná studie in vivo byla provedena za použití kompozic č.6, č.8, č.9, č.10, č.ll, č.12, č.13 a č.14.
Použitý protokol byl stejný jako protokol, který byl popsán výše, přičemž způsob sešití rány nití zahrnoval ve všech případech kontrolní skupiny 3 stehy.
V následující tabulce III jsou uvedeny výsledky vztahující se k estetické kvalitě každé rány v čase T = 21 dnů, vyhodnocené poslepu pomocí analogové stupnice (0 až 200) .
Statistická analýza těchto výsledků prokázala statisticky významný rozdíl (p = 0,0005) ve prospěch kompozic na bázi methylidenmalonátu oproti sešití ran nití.
Jizvy po sešití ran nití jsou opět vyhodnoceny jako žebříkové příčky.
| Tabulka III | 25 | e * 0 0 0 0 · · · * • •«Φ···· · · · · · · ··* |
| Kompozice č. | Estetická kvalita slepené rány (skóre/200) | Estetická kvalita rány sešité nití (skóre/200) |
| 6 | 192 | 175 |
| 8 | 189 | 168 |
| 9 | 184 | 155 |
| 10 | 183 | 162 |
| 11 | 175 | 172 |
| 12 | 178 | 155 |
| 13 | 183 | 169 |
| 14 | 169 | 160 |
Byla rovněž provedena anatomicko-patologická studie:
jednak s cílem ověřit případná zánětová rizika způsobená produkty odbourání polymethylidenmalonátu; a jednak s cílem regulovat bioresorbovatelný charakter kompozice na bázi použitého methylidenmalonátu.
Získané výsledky ukazují, že kompozice na bé-/i methylidenmalonátu mají v histologické rovině zcela uspokojivé chování.
Claims (11)
1. Materiál pro sešití ran, vyznačený tím, že je tvořen bio-adhezivní biokompatibilní směsí obsahující alespoň 50 % hmotnosti, výhodně alespoň 80 % hmotnosti, kompozice na bázi methylidenmalonátu obsahující:
40 až 100 % hmotnosti, výhodně 50 až 100 hmotnosti, jednoho nebo několika methylidenmalonátu obecného vzorce I (I) ve kterém
A a B znamenají nezávisle jeden na druhém skupinu obecného vzorce a —C-OR.
II 1
O nebo skupinu obecného vzorce b —C—O—(CH·,) — C-OR,
II 2n II 2 o .0 (a) (b) přičemž v obecných vzorcích a a b Rx a R2 znamenají nezávisle jeden na druhém přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a n znamená celé • · • · jeden z A a B znamená číslo 1 až 5, přičemž alespoň skupinu vzorce b, nebo/a jednoho nebo několika oligomerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost nižší nebo rovnou 6 000 a tvořených opakujícími se strukturními jednotkami obecného vzorce II (II) ve kterých A a B mají výše uvedené významy, a
0 až 60 % hmotnosti, výhodně 0 až 50 % hmotnosti, jednoho nebo několika polymerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost vyšší než 6 000 a tvořených opakujícími se strukturními jednotkami obecného vzorce II.
3. Materiál podle nároku 2, vyznačený tím, že v obecných vzorcích I a II
A znamená skupinu a, ve které R1 znamená ethylovou • · ·····♦· ···· ···· ·· ·· ♦ · ··· skupinu a
B znamená skupinu b, ve které R2 znamená ethylovou skupinu a n znamená číslo rovné 1.
4. Materiál podle některého z nároků 1 až 3, vyznačený t i m, že kompozice na bázi methylidenmalonátu obsahuj e
50 až 90 % hmotnosti jednoho nebo několik oligomerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost nižší nebo rovnou 6000, výhodně nižší nebo rovnou 3000 a obsahujících opakující se strukturní jednotky obecného vzorce II, a
10 až 50 % hmotnosti j.ednoho nebo několika polymerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost vyšší než 6000, přičemž uvedený materiál má teplotu přechodu do skelného stavu nižší nebo rovnou 0 °C, výhodně v rozmezí od -10 do -35 °C.
5. Materiál podle nároku 4,vyznačený tím, že kompozice na bázi methylidenmalonátu obsahuje
55 až 65 % hmotnosti jednoho nebo několika oligomerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost nižší nebo rovnou 3000 a tvořených opakujícími se strukturními jednotkami obecného vzorce II a
35 až 45 % hmotnosti jednoho nebo několika polymerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost vyšší než 6000, výhodně vyšší než 9000.
6. Materiál podle nároku 5, vyznačený tím, že kompozice na bázi methylidenmalonátu obsahuje • · ··«···· ·«·* ···· ♦· *· ···
55 až 65 % hmotnosti jednoho nebo několika oligomerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost mezi 300 a 1000 a tvořených opakujícími se strukturními jednotkami obecného vzorce II a
35 až 45 % hmotnosti jednoho nebo několika polymerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost mezi 12000 a 25000.
7. Materiál podle některého z nároků 4 až 6, vyznačený tím, že je tvořen z alespoň 90 % hmotn., výhodně z alespoň 95 % hmotn., kompozicí na bázi methylidenmalonátu definovanou v některém z nároků 4 až 6.
8. Materiál podle některého z nároků 4 až 7, vyznačen ý t i m, že obsahuje až 50 % hmotnosti, výhodně až 20 % hmotnosti jedné nebo několika složek jiných, než je kompozice na bázi methylidenmalonátu, přičemž tyto složky jsou zvoleny z množiny zahrnující:
polykyanoakryláty, výhodně polyalkylkyanoakryláty, alkylpolymethakryláty, biokompatibilní polyurethany, polyoxyalkyleny, polyaminokyseliny, polylaktáty, pol·ylaktát-Ko-glykoláty a poiyvinylaltoboly.
9. Materiál podle nároku 8, v y z n a č e n ý t i m, že uvedená složka nebo uvedené složky jsou alespoň zčásti přítomné ve formě monomerních jednotek sloučených v kopolymerech s methylidenmalonátovými jednotkami obecného vzorce II a zejména ve formě konstitučních monomerních «··· ·»·· ·*·· φ Φ 9 · ·♦ Φ · · • ·«······· · φ φ «ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ Φ·Φ· ·· ·· ·♦ ΦΦΦ jednotek polyakrylátů, polysacharidů, polyoxyalkylenů, polylaktátů a polylaktát-ko-glykolátů.
10. Nový materiál, vyznačený tím, že je tvořen alespoň z 90 % hmotn., výhodně z alespoň 95 % hmotn., kompozicí na bázi methylidenmalonátu obsahující
50 až 90 % hmotnosti jedné nebo několika oligomerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost nižší nebo rovnou 6000, výhodně nižší nebo rovnou 3000, a tvořených opakujícími se strukturními jednotkami obecného vzorce II a
10 až 50 % hmotn. jednoho nebo několika polymerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost vyšší než 6000, přičemž materiál má teplotu přechodu do skelného stavu nižší nebo rovnou 0 °C, výhodně v rozmezí od -10 do -35 °C.
11. Materiál podle nároku 10, vyznačený tím, že kompozice na bázi methylidenmalonátu obsahuje
55 až 65 % hmotnosti jednoho nebo několika oligomerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost nižší nebo rovnou 3000 a tvořených opakujícími se strukturními jednotkami obecného vzorce II,
35 až 45 % hmotnosti jednoho nebo několika polymerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost vyšší než 6000, výhodně vyšší než 9000.
12. Materiál podle nároku 11, vyznačený tím, že kompozice na bázi methylidenmalonátu obsahuje
55 až 65 % hmotnosti jednoho nebo několika oligomerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost mezi 300 a 1000 a tvořených opakujícími se strukturními jednotkami obecného vzorce II a
35 až 45 % hmotnosti jednoho nebo několika polymerů methylidenmalonátu majících molekulovou hmotnost mezi 12 000 a 25000.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9901485A FR2789314B1 (fr) | 1999-02-09 | 1999-02-09 | Materiau de suture de plaies a base de methylidene malonate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012896A3 true CZ20012896A3 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=9541764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012896A CZ20012896A3 (cs) | 1999-02-09 | 2000-02-09 | Materiál pro seąití ran na bázi methylidenmalonátu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6610078B1 (cs) |
| EP (1) | EP1150723B1 (cs) |
| JP (1) | JP4863550B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010104341A (cs) |
| CN (2) | CN1559622A (cs) |
| AR (1) | AR022549A1 (cs) |
| AT (1) | ATE223739T1 (cs) |
| AU (1) | AU767823B2 (cs) |
| BR (1) | BR0008091A (cs) |
| CA (1) | CA2361628A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20012896A3 (cs) |
| DE (1) | DE60000437D1 (cs) |
| DK (1) | DK1150723T3 (cs) |
| ES (1) | ES2183782T3 (cs) |
| FR (1) | FR2789314B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0200330A2 (cs) |
| PL (1) | PL350244A1 (cs) |
| PT (1) | PT1150723E (cs) |
| RU (1) | RU2241494C2 (cs) |
| SK (1) | SK10772001A3 (cs) |
| TW (1) | TW492883B (cs) |
| WO (1) | WO2000047242A1 (cs) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8795332B2 (en) | 2002-09-30 | 2014-08-05 | Ethicon, Inc. | Barbed sutures |
| US6241747B1 (en) | 1993-05-03 | 2001-06-05 | Quill Medical, Inc. | Barbed Bodily tissue connector |
| US5931855A (en) | 1997-05-21 | 1999-08-03 | Frank Hoffman | Surgical methods using one-way suture |
| FR2774096B1 (fr) * | 1998-01-29 | 2000-04-07 | Virsol | Nouveaux copolymeres tensioactifs a base de methylidene malonate |
| FR2812551B1 (fr) * | 2000-08-07 | 2003-03-28 | Virsol | Forme pharmaceutique comprenant un materiau support a base de methylidene malonate et un facteur de regulation cellulaire |
| US7056331B2 (en) | 2001-06-29 | 2006-06-06 | Quill Medical, Inc. | Suture method |
| US6848152B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-02-01 | Quill Medical, Inc. | Method of forming barbs on a suture and apparatus for performing same |
| US6773450B2 (en) | 2002-08-09 | 2004-08-10 | Quill Medical, Inc. | Suture anchor and method |
| US8100940B2 (en) | 2002-09-30 | 2012-01-24 | Quill Medical, Inc. | Barb configurations for barbed sutures |
| US20040088003A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-05-06 | Leung Jeffrey C. | Barbed suture in combination with surgical needle |
| US7624487B2 (en) | 2003-05-13 | 2009-12-01 | Quill Medical, Inc. | Apparatus and method for forming barbs on a suture |
| JP5340593B2 (ja) | 2004-05-14 | 2013-11-13 | エシコン・エルエルシー | 縫合方法および装置 |
| JP2007100108A (ja) * | 2007-01-22 | 2007-04-19 | Dainippon Ink & Chem Inc | 硬化性樹脂組成物 |
| US20080255612A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-16 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Self-retaining systems for surgical procedures |
| EP2526975B1 (en) | 2007-09-27 | 2014-06-04 | Ethicon, LLC | Self-retaining sutures including tissue retainers having improved strength |
| JP5518737B2 (ja) | 2007-12-19 | 2014-06-11 | エシコン・エルエルシー | 熱接触媒介リテーナを備えた留置縫合糸 |
| US8916077B1 (en) | 2007-12-19 | 2014-12-23 | Ethicon, Inc. | Self-retaining sutures with retainers formed from molten material |
| US8118834B1 (en) | 2007-12-20 | 2012-02-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composite self-retaining sutures and method |
| US8615856B1 (en) | 2008-01-30 | 2013-12-31 | Ethicon, Inc. | Apparatus and method for forming self-retaining sutures |
| WO2009097556A2 (en) | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Appartaus and method for forming self-retaining sutures |
| BRPI0907787B8 (pt) | 2008-02-21 | 2021-06-22 | Angiotech Pharm Inc | método para formar uma sutura de autorretenção e aparelho para elevar os retentores em um fio de sutura a um ângulo desejado |
| US8216273B1 (en) | 2008-02-25 | 2012-07-10 | Ethicon, Inc. | Self-retainers with supporting structures on a suture |
| US8641732B1 (en) | 2008-02-26 | 2014-02-04 | Ethicon, Inc. | Self-retaining suture with variable dimension filament and method |
| CA2720847C (en) | 2008-04-15 | 2016-06-28 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Self-retaining sutures with bi-directional retainers or uni-directional retainers |
| US8932328B2 (en) | 2008-11-03 | 2015-01-13 | Ethicon, Inc. | Length of self-retaining suture and method and device for using the same |
| US8993795B2 (en) | 2009-05-07 | 2015-03-31 | Optmed Inc | Methylidene malonate process |
| US8106234B2 (en) * | 2009-05-07 | 2012-01-31 | OptMed, Inc | Methylidene malonate process |
| WO2011090628A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-28 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Bidirectional self-retaining sutures with laser-marked and/or non-laser marked indicia and methods |
| KR20170121318A (ko) | 2010-05-04 | 2017-11-01 | 에티컨, 엘엘씨 | 레이저 커팅된 리테이너를 갖는 자가-유지형 시스템 |
| WO2011156733A2 (en) | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Suture delivery tools for endoscopic and robot-assisted surgery and methods |
| US9828324B2 (en) | 2010-10-20 | 2017-11-28 | Sirrus, Inc. | Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom |
| CN105949358A (zh) | 2010-10-20 | 2016-09-21 | 瑟拉斯公司 | 基本不含杂质的亚甲基丙二酸酯的合成 |
| US10414839B2 (en) | 2010-10-20 | 2019-09-17 | Sirrus, Inc. | Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom |
| US9249265B1 (en) | 2014-09-08 | 2016-02-02 | Sirrus, Inc. | Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions |
| US9279022B1 (en) * | 2014-09-08 | 2016-03-08 | Sirrus, Inc. | Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions |
| NZ706725A (en) | 2010-11-03 | 2016-03-31 | Tissuegen Inc | Drug-eluting self-retaining sutures and methods relating thereto |
| KR101886614B1 (ko) | 2010-11-09 | 2018-08-09 | 에티컨, 엘엘씨 | 응급 자가-유지형 봉합재 및 패키징 |
| MX347582B (es) | 2011-03-23 | 2017-05-02 | Ethicon Llc | Suturas de bucle variable de autoretención. |
| US20130172931A1 (en) | 2011-06-06 | 2013-07-04 | Jeffrey M. Gross | Methods and devices for soft palate tissue elevation procedures |
| CA2853079A1 (en) | 2011-10-19 | 2013-05-10 | Bioformix Inc. | Methylene beta-ketoester monomers, methods for making methylene beta-ketoester monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom |
| WO2013149165A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Bioformix Inc. | Methods for activating polymerizable compositions, polymerizable systems, and products formed thereby |
| EP3848402A1 (en) | 2012-03-30 | 2021-07-14 | Sirrus, Inc. | Ink and coating formulations and polymerizable systems for producing the same |
| EP3153530B1 (en) | 2012-03-30 | 2021-02-24 | Sirrus, Inc. | Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same |
| WO2013181600A2 (en) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Bioformix Inc. | Optical material and articles formed therefrom |
| EP2920231B1 (en) | 2012-11-16 | 2020-05-06 | Sirrus, Inc. | Plastics bonding systems and methods |
| CN105164797B (zh) | 2012-11-30 | 2019-04-19 | 瑟拉斯公司 | 用于电子应用的复合组合物 |
| EP2943462B1 (en) | 2013-01-11 | 2018-06-27 | Sirrus, Inc. | Method to obtain methylene malonate via bis(hydroxymethyl) malonate pathway |
| US9416091B1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-16 | Sirrus, Inc. | Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US9315597B2 (en) | 2014-09-08 | 2016-04-19 | Sirrus, Inc. | Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures |
| US10501400B2 (en) | 2015-02-04 | 2019-12-10 | Sirrus, Inc. | Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US9334430B1 (en) | 2015-05-29 | 2016-05-10 | Sirrus, Inc. | Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same |
| US9217098B1 (en) | 2015-06-01 | 2015-12-22 | Sirrus, Inc. | Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound |
| JP6524262B2 (ja) * | 2015-06-19 | 2019-06-05 | シラス・インコーポレイテッド | ガラス転移温度の高いポリマー製造用の１，１−二置換アルケン化合物を含む組成物 |
| EP3124509A1 (en) | 2015-07-31 | 2017-02-01 | Afinitica Technologies, S. L. | Fast light curing cyanoacrylate compositions |
| US9518001B1 (en) | 2016-05-13 | 2016-12-13 | Sirrus, Inc. | High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation |
| US10196481B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-02-05 | Sirrus, Inc. | Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof |
| US9617377B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-04-11 | Sirrus, Inc. | Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| US10428177B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-10-01 | Sirrus, Inc. | Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof |
| US9567475B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-02-14 | Sirrus, Inc. | Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| CN110709436B (zh) * | 2017-06-02 | 2022-06-28 | 阿科玛法国公司 | 可固化组合物及其用途 |
| EP3999607A2 (en) | 2019-07-19 | 2022-05-25 | Arkema France | Curable compositions useful for obtaining non-sensitizing cured products |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5624669A (en) * | 1993-03-31 | 1997-04-29 | Tri-Point Medical Corporation | Method of hemostatic sealing of blood vessels and internal organs |
| US5328687A (en) * | 1993-03-31 | 1994-07-12 | Tri-Point Medical L.P. | Biocompatible monomer and polymer compositions |
| AU690303B2 (en) * | 1994-06-28 | 1998-04-23 | Closure Medical Corporation | Ph-modified biocompatible monomer and polymer compositions |
| FR2722411B1 (fr) | 1994-07-18 | 1996-10-04 | Union Pharma Scient Appl | Immunonanoparticules revetues d'anticorps monoclonaux anti-beta2 microglobuline et leur utilisation pour la prophylaxie et/ou le traitement de pathologies dues a une infection par le virus hiv |
| US5550172A (en) * | 1995-02-07 | 1996-08-27 | Ethicon, Inc. | Utilization of biocompatible adhesive/sealant materials for securing surgical devices |
| DE19508049C2 (de) | 1995-02-23 | 1997-02-06 | Schering Ag | Verwendung von Methylenmalondiesterderivaten zur Herstellung von gasenthaltenden Mikropartikeln |
| FR2755136B1 (fr) | 1996-10-25 | 1999-01-22 | Virsol | Procede de preparation de nanoparticules de methylidene malonate, nanoparticules contenant eventuellement une ou plusieurs molecules biologiquement actives et compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1999
- 1999-02-09 FR FR9901485A patent/FR2789314B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-08 TW TW089102064A patent/TW492883B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-09 PL PL00350244A patent/PL350244A1/xx unknown
- 2000-02-09 JP JP2000598193A patent/JP4863550B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-09 US US09/509,830 patent/US6610078B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-09 EP EP00903761A patent/EP1150723B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-09 CA CA002361628A patent/CA2361628A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-09 ES ES00903761T patent/ES2183782T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-09 RU RU2001124828/15A patent/RU2241494C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-09 HU HU0200330A patent/HUP0200330A2/hu unknown
- 2000-02-09 PT PT00903761T patent/PT1150723E/pt unknown
- 2000-02-09 KR KR1020017010027A patent/KR20010104341A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-02-09 SK SK1077-2001A patent/SK10772001A3/sk unknown
- 2000-02-09 CN CNA2004100637016A patent/CN1559622A/zh active Pending
- 2000-02-09 BR BR0008091-8A patent/BR0008091A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-09 WO PCT/FR2000/000305 patent/WO2000047242A1/fr active Search and Examination
- 2000-02-09 DE DE60000437T patent/DE60000437D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-09 CN CN00803582A patent/CN1339974A/zh active Pending
- 2000-02-09 CZ CZ20012896A patent/CZ20012896A3/cs unknown
- 2000-02-09 AR ARP000100556A patent/AR022549A1/es unknown
- 2000-02-09 DK DK00903761T patent/DK1150723T3/da active
- 2000-02-09 AT AT00903761T patent/ATE223739T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-09 AU AU25543/00A patent/AU767823B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4863550B2 (ja) | 2012-01-25 |
| AR022549A1 (es) | 2002-09-04 |
| SK10772001A3 (sk) | 2001-12-03 |
| EP1150723B1 (fr) | 2002-09-11 |
| AU2554300A (en) | 2000-08-29 |
| KR20010104341A (ko) | 2001-11-24 |
| FR2789314A1 (fr) | 2000-08-11 |
| WO2000047242A1 (fr) | 2000-08-17 |
| HUP0200330A2 (en) | 2002-06-29 |
| CN1339974A (zh) | 2002-03-13 |
| US6610078B1 (en) | 2003-08-26 |
| BR0008091A (pt) | 2001-11-13 |
| PT1150723E (pt) | 2003-01-31 |
| AU767823B2 (en) | 2003-11-27 |
| RU2241494C2 (ru) | 2004-12-10 |
| ES2183782T3 (es) | 2003-04-01 |
| DE60000437D1 (de) | 2002-10-17 |
| CN1559622A (zh) | 2005-01-05 |
| EP1150723A1 (fr) | 2001-11-07 |
| DK1150723T3 (da) | 2003-01-20 |
| PL350244A1 (en) | 2002-12-02 |
| JP2002536124A (ja) | 2002-10-29 |
| CA2361628A1 (en) | 2000-08-17 |
| FR2789314B1 (fr) | 2001-04-27 |
| TW492883B (en) | 2002-07-01 |
| ATE223739T1 (de) | 2002-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20012896A3 (cs) | Materiál pro seąití ran na bázi methylidenmalonátu | |
| Bal-Ozturk et al. | Tissue adhesives: From research to clinical translation | |
| AU2005268647B2 (en) | Tissue-adhesive materials | |
| US9750841B2 (en) | Biodegradable medical adhesive and preparation method and use thereof | |
| Jain et al. | Recent developments and clinical applications of surgical glues: An overview | |
| JP5684239B2 (ja) | 軌道および穿刺部閉鎖用の生体材料 | |
| US20060105026A1 (en) | Tissue-adhesive formulations | |
| ES2398675T3 (es) | Aminas terciarias derivadas y su uso | |
| US20110104280A1 (en) | Wound treatment systems, devices, and methods using biocompatible synthetic hydrogel compositions | |
| JP2010520799A (ja) | 組織癒着防止のためのシステム、方法、および組成物 | |
| CN113663116A (zh) | 具有止血和抗粘连的离子基水凝胶及其制备方法和应用 | |
| WO2022048126A1 (zh) | 一种骨科用无创植入高黏度胶材料及其制备方法及应用 | |
| CN112007206B (zh) | 一种可粘附促修复止血海绵及其制备方法 | |
| MXPA01008028A (en) | Suture material for wounds based on methylidene malonate | |
| NL2028827B1 (en) | Bio-adhesive | |
| KR102615766B1 (ko) | 키토산 및 젤라틴을 포함하는 조직 보강용 점착 조성물 및 이의 제조방법 | |
| Neiman et al. | Closure of Long Surgical Incisions with Hemostatic Tissue Adhesive in a Porcine Skin Model | |
| CN116271265A (zh) | 一种预防术后组织粘连的温敏型水凝胶及其制备方法 | |
| WO2023215453A1 (en) | Water activated hydrogel-based medical patches, flexible substrates and methods of making and using such patches | |
| Balakrishnan | Evaluating mechanical performance of hydrogel-based adhesives for soft tissue applications |