CZ20011378A3 - Činidlo pro léčení kostního pathobolismu - Google Patents
Činidlo pro léčení kostního pathobolismu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011378A3 CZ20011378A3 CZ20011378A CZ20011378A CZ20011378A3 CZ 20011378 A3 CZ20011378 A3 CZ 20011378A3 CZ 20011378 A CZ20011378 A CZ 20011378A CZ 20011378 A CZ20011378 A CZ 20011378A CZ 20011378 A3 CZ20011378 A3 CZ 20011378A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ocif
- polysaccharide
- pathobolism
- administration
- bone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
(5 7) Anotace:
Činidlo pro léčení kostního pathobolismu. Toto činidlo pro léčení kostního pathobolismu obsahující alespoň jednu složku vybranou ze skupiny sestávající z inhibičního faktoru osteoklastogeneze, jeho homologů a jeho variant a polysacharidu nebo jeho derivátů. Jako polysacharid nebo jedno deriváty lze použít heparin, dextran-sulfát a podobně. Uvedené činidlo pro léčení kostního pathobolismu má vynikající terapeutický účinek při kostním pathobolismu, jako je osteoporéza, hyperkalcémie nebo chronický artikulární revmatismus a velkou perzistenci aktivity. Činidlo je použitelné jako léčivo.
(21) Číslo dokumentu:
2001-1378 (13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.
A61K 38/18
A61K 31/715
A61P 19/02
A61P 19/08
A61P 19/10 • · · • ·
Činidlo pro léčeni kostního pathobolismu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového činidla pro léčeni kostního pathobolismu, které má velkou aktivitu a perzistenci. Činidlo pro léčení kostního pathobolismu podle předkládaného vynálezu má vynikající terapeutickou aktivitu při kostním pathobolismu, jako je osteoporéza, hyperkalcémie nebo chronický artikulární revmatismus a je použitelné jako léčivo.
Dosavadní stav techniky
Kosti nejen podepírají tělo, ale také slouží jako největší zásobní orgán vápníku v organismu a 99 % vápníku přítomného v organismu je akumulováno v kostech. Navíc se kosti neustále přestavují působením dvou opačných dějů, resorpce kostí a výstavby kostí. To hraje důležitou roli při udržování dynamické rovnováhy vápníku v séru. Je známo, že aktivace osteoklastů, které hrají důležitou roli v resorpci kostí, způsobuje zvýšení toku vápníku z kostí do krve, čímž se narušuje dynamická rovnováha vápníku v krvi a vzniká hyperkalcémie. Hyperkalcémie je nemoc, která vzniká osteoktopií tumoru a očekává se, že počet pacientů, kteří touto poruchou trpí, se bude zvyšovat, a proto je urychleně potřeba vyvinout činidlo pro léčení. V současnosti se jako činidla pro léčení hyperkalcémie používají kalcitonin, jeho deriváty a deriváty bisfosfonátu. Nicméně jejich terapeutický účinek není uspokojivý a je potřebné vyvinout nové léky, které je nahradí.
Na druhou stranu bylo uvedeno, že inhibiční faktor osteoklastogeneze (OCIF) (WO96/26217) známý jako protein inhibující diferenciaci osteoklastů má hypokalcemický účinek (Biochemical and Biophysical Research Communications, sv. 245, str. 382-387 (1998); Endocrinology, sv. 139, str. 4012-4015 (1998)). OCIF je zcela nové činidlo pro léčení hyperkalcémie. Nicméně, protože se jedná o protein, OCIF se v organismu rychle metabolizuje. Proto je žádoucí vyvinout prostředek na bázi OCIF, který je bezpečnější a má prodloužený účinek.
Podstata vynálezu
Původci předkládaného vynálezu provedli rozsáhlý výzkum a jako výsledek zjistili, že vliv OCIF na kostní pathobolismus lze dále zvýšit přidáním polysacharidu k OCIF tak, že vznikne výsledný prostředek. Proto je předmětem předkládaného vynálezu poskytnout činidlo pro léčení kostního pathobolismu, ve kterém je efekt OCIF na kostní pathobolismus dále prohlouben a efekt lze pokládat za perzistentní.
Předkládaný vynález se týká činidla pro léčení kostního pathobolismu, které obsahuje alespoň jednu látku vybranou ze skupiny sestávající z inhibičního faktoru osteoklastogeneze (OCIF), jeho homologů a jeho variant, a polysacharid nebo jeho deriváty.
V předkládaném vynálezu je heparin preferován jako uvedený polysacharid a sulfát dextranu je preferován jako uvedený derivát polysacharidu.
Předkládaný vynález poskytuje terapeutické činidlo, které má vynikající působení na kostní pathobolismus, jako je osteoporéza, hyperkalcémie nebo chronický artikulární revmatismus, a perzistenci aktivity. Terapeutické činidlo je použitelné jako lék.
Předkládaný vynález se týká způsobu zvýšení aktivity inhibičního faktoru osteoklastogeneze za použití polysacharidu nebo jeho derivátu.
OCIF používaný v předkládaném vynálezu je přírodního typu nebo rekombinantního typu získaný způsobem popsaným ve WO96/26217 a jeho původ není konkrétně vymezen. Ale zvláště
« · | • ·· | ···· | 99 | ||
v | • 9 | 9 9 | • | • · 9 | |
• | 9 | 9 « | 99 9 | 9 9 | |
• | • | 9 9 9 | • « | 9 9 | |
• | 9 | 9 9 | • | 9 9 | |
··· | • | 99 9 | 99 | 999 | 9 9 9 |
preferovaný OCIF je OCIF lidského typu. Takový OCIF přírodního nebo rekombinantního typu zahrnuje monomerní typ, který má molekulovou hmotnost 60 kDa, a dimerní typ, který má molekulovou hmotnost 120 kDa, změřeno pomocí SDS-PAGE za neredukujícich podmínek.
V předkládaném vynálezu lze použít i analogy a varianty OCIF. Homology zahrnují ty, které se získávají přípravou cDNA knihovny za použití póly (A)+ RNA z buňky IMR-90 (ATCC CCL-186), kdy se cDNA homologu OCIF získá hybridizací za použití fragmentu cDNA OCIF jako sondy, kdy se cDNA vloží do expresního vektoru, vektor se vloží do obvykle používaného hostitele, cDNA se exprimuje v hostiteli a exprimovaný protein se čistí běžnými postupy. Konkrétněji homology zahrnují OCIF2,
OCIF3, OCIF4 nebo OCIF5, které jsou popsány ve WO96/26217.
Jak je uvedeno ve WO96/26217, z uvedených homolog OCIF2 má v sekvenci bází OCIF cDNA deleci 21 párů bází od 256. guaninu po 285. guanin a v aminokyselinové sekvenci deleci 7 aminokyselin od 68. kyseliny glutamové (Glu) po 74. glutamin (Gin) .
OCIF3 má stejnou sekvenci bází jako OCIF cDNA s následujícími výjimkami. 9. cytidin je nahrazen guaninem a v aminokyselinové sekvenci je -19.
asparagin (Asn) nahrazen lysinem (Lys). Nicméně tato záměna aminokyselin je v signální sekvenci a má se za to, že nemá žádný vliv na vylučovaný OCIF3. Navíc OCIF3 má v sekvenci bázi OCIF cDNA deleci 117 párů bázi od 872. guaninu po 988. guanin a v aminokyselinové sekvenci deleci 39 aminokyselin od 270. threoninu (Thr) po 308. leucin (Leu).
OCIF4 má stejnou sekvenci bází jako OCIF cDNA s následujícími výjimkami. 9. cytidin je nahrazen guaninem a v aminokyselinové sekvenci je -19.
asparagin (Asn) nahrazen lysinem (Lys).
22. guanin je nahrazen thymidinem a v aminokyselinové sekvenci OCIF je -14 alanin (Ala) nahrazen serinem.
Nicméně tato záměna aminokyselin je v signální
• 4 4 | • 9 | • •44 | 44 | ||
• * | 9 · | • 4 | • | 4 4 4 | |
• | 9 | • 4 | 4 49 | 4 4 | |
4 | • | • 4 | • | • | • 4 4 |
• | • | 4 | 4 | 4 | 4 4 |
44*9 | 4«· | • 4 | • •4 | »4 4 |
sekvenci a má se za to, že nemá žádný vliv na vylučovaný
OCIF4. Navíc existuje inzerce intronu 2 o velikosti 4 kb mezi
400. a 401. bázi v sekvenci OCIF cDNA a otevřený čtecí rámec je zde ukončen. V aminokyselinové sekvenci OCIF je po 112. alaninu (Ala) k původní aminokyselinové sekvenci přidána nová aminokyselinová sekvence sestávající z 21 aminokyselin.
OCIF5 má stejnou sekvenci bází jako OCIF cDNA s následujícími výjimkami. 9. cytidin je nahrazen guaninem a v aminokyselinové sekvenci je -19. asparagin (Asn) nahrazen lysinem (Lys). Nicméně tato záměna aminokyselin je v signální sekvenci a má se za to, že nemá žádný vliv na vylučovaný OCIF5. Navíc existuje inzerce ve vzdálenější polovině intronu 2 o velikosti 1,8 kb mezi 400. a 401. bází v sekvenci OCIF cDNA a otevřený čtecí rámec je zde ukončen.
V aminokyselinové sekvenci OCIF je po
112. alaninu (Ala) k původní aminokyselinové sekvenci přidána nová aminokyselinová sekvence sestávající z 12 aminokyselin.
Varianty zahrnují ty, ve kterých je jedna nebo více aminokyselin vloženo, přidáno, nahrazeno nebo vynecháno z aminokyselinové sekvence OCIF. Konkrétněji varianty zahrnují ty, které se získají přípravou OCIF variantu cDNA vloženou, nahrazenou nebo deleční mutací pomocí PCR nebo štěpením restrikčním enzymem, vložením cDNA do expresního vektoru, vložením vektoru do obvykle používaného hostitele, expresí cDNA v hostiteli a čištěním exprimovaného proteinu běžnými postupy.
Polysacharid používaný v předkládaném vynálezu je polymer (glukan) vzniklý glykosidovou vazbou monosacharidů a s výhodou se jedná o hetehopolysacharid (heteroglykan), který má 2 nebo více konstituujících monosacharidů. Konkrétněji, polysacharid, který lze použít zahrnuje přírodní polysacharidy, jako je kyselina hyaluronová, chondroitin-sulfát, dermatan-sulfát, heparan-sulfát, keratan-sulfát, karagenan, pektin a heparin, syntetické polysacharidy, jako je dextran a deriváty
·· | • ·· | ···· | ·· · | |||
• · | ·· | • | • | • | v · | • · |
• | • | • | • | ··· | • · | • |
• | • | • · | • | • 9 | • · | • |
• | • | • | • | • | • · | • |
···· | ··· | ·· | ··· | «· | ··· |
syntetických polysacharidů, jako je dextran-sulfát. Zejména se s výhodou používá sulfátový ester glukanu. Například se používá heparin, který má molekulovou hmotnost 3000 až 6000 nebo dextran-sulfát, který má molekulovou hmotnost 5000 až 10 000. Činidlo pro léčení kostního pathobolismu podle předkládaného vynálezu je s výhodou kombinace alespoň jedné látky vybrané ze skupiny sestávající z OCIF, jeho homolog a jeho variant a polysacharidů nebo jeho derivátů v poměru jedno až stonásobku, zejména jedno až šestnáctinásobku množství polysacharidů nebo jeho derivátů ku OCIF, jeho derivátům nebo variantům. Prostředek podle předkládaného vynálezu obsahující kombinaci alespoň jedné látky vybrané ze skupiny sestávající z OCIF, jeho analog a jeho variant a polysacharidů nebo jeho derivátů je činidlo pro léčení kostního pathobolismu, které má vynikající perzistenci a terapeutický účinek v porovnání s podáváním samotného OCIF a je účinná proti kostnímu pathobolismu, jako je osteorporéza, hyperkalcémie, chronický artikulární revmatismus.
Prostředek podle předkládaného vynálezu se bezpečně podává orálně nebo parenterálně lidem nebo zvířatům jako lék. Parenterální podávání zahrnuje intravenózní injekce, intramuskulární injekce, subkutánní injekce, podávání nosem, intraorální podávání, permukomembránní podávání, atd. Prostředky určené pro podávání těmito cestami se připravují způsoby známými z farmaceutických výrob a podávají se spolu s farmakologicky přijatelnými nosiči, excipienty, lubrikanty, barvivý, atd., jako přípravek z lékového prostředku. Když se připravuje injekce běžným způsobem se přidá OCIF a polysacharid, případně látka upravující pH, pufr, stabilizátor, solubilizátor, atd., tak, že vznikne injekce. V tomto případě lze použít v kombinaci známá aditiva, jako je lidský sérum albumin. Jako tenzid uvádíme polyaniontové a aniontové tenzidy. Injekce je případně připravena v ampulkách ve formě přípravku v podobě roztoku nebo se připravuje jako • · · · ··· ·· 0
9 0 0 0 0 0·· • · · · · 9 · 0· • 0 0 0 0 00
0000 000 00 000 00 0 lyofilizovaný přípravek, který se rozpustí v destilované vodě, fyziologickém roztoku soli a podobně, těsně před použitím. Po podávání OCIF normálním krysám jednou denně nepřetržitě po dobu 2 týdnů v dávce 3 mg/kg*den nebo 24 mg/kg*den se zvýšila hustota kostní hmoty a její množství, ale nebyly pozorovány žádné histopatologické poruchy ve 38 tkáních ani žádné změny v krvi (H. Yasuda a kol., Endocrinology, sv. 139, str. 1329-1337 (1998)) . Takže působení OCIF je velmi specifické na kosti a předpokládá se, že OCIF lze bezpečně podávat i lidem.
Množství a způsoby podávání činidla pro léčení kostního pathobolismu podle předkládaného vynálezu nejsou nijak konkrétně omezeny, protože se mohou měnit v závislosti na vážnosti příznaků, věku, tělesném stavu a tělesné hmotnosti pacienta. Například lze činidlo podávat parenterálně jednou až několikrát denně v dávce 0,01 mg/kg na den až 1 mg/kg na den pro dospělé. Aktivitu přípravku podle předkládaného vynálezu lze měřit koncentrací vápníku v séru. Například roztok OCIF připravený ve vhodném rozpouštědle, ke kterému byl přidán polysacharid, byl intravenózně podán kryse, krev byla odebrána a množství vápníku v séru se změřil běžným způsobem.
Předkládaný vynález se týká způsobu zvýšení aktivity inhibičního faktoru osteoklastogeneze použitím polysacharidu nebo jeho derivátů. Podle předkládaného vynálezu lze množství OCIF v krvi zvýšit, čímž se zvýší účinnost OCIF při snižování množství vápníku v séru.
Stručný popis obrázků
Obrázek 1 ukazuje množství vápníku v séru po 3 hodinách po podání přípravku obsahujícího OCIF a polysacharid v příkladu 2.
Legenda:
D-l: 0,5 mg/kg OCIF + 2 mg/kg dextran-sulfátu (molekulová hmotnost 5000)
D-2: 0,5 mg/kg OCIF + 2 mg/kg dextran-sulfátu (molekulová hmotnost 8000)
D-3: 0,5 mg/kg OCIF + 2 mg/kg dextran-sulfátu (molekulová hmotnost 10 000)
H-l: 0,5 mg/kg OCIF + 2 mg/kg heparinu (207,8 jednotek/mg)
H-2: 0,5 mg/kg OCIF + 2 mg/kg heparinu (171,2 jednotek/mg)
H-3: | : 0,5 mg/kg | OCIF + | 2 | mg/kg | heparinu | (molekulová |
hmotnost | 3000) | |||||
H-4 : | : 0,5 mg/kg | OCIF + | 2 | mg/kg | heparinu | (molekulová |
hmotnost | 6000) | |||||
* * . | signifikantní | (hodnoty | P | < 1 %) |
Obrázek 2 ukazuje množství vápníku v séru po 3 hodinách po podání OCIF a polysacharidu s různým poměrem ve směsi v příkladu 3.
Legenda:
**: signifikantní (hodnoty p < 1 %)
Obrázek 3 ukazuje množství vápníku v séru po 3, 6a 9 hodinách po podání přípravku obsahujícího OCIF a polysacharid v příkladu 4.
Legenda:
**: signifikantní (hodnoty p < 1 %)
Obrázek 4 ukazuje časovou závislost změny množství OCIF,
když byl podán | přípravek | obsahuj ící | OCIF | a polysacharid |
v příkladu 5. Legenda: A: obrázek | ilustruj ící | množství | OCIF | dimerního typu |
v krvi. B: obrázek | ilustruj ící | množství | OCIF | monomerního typu |
v krvi.
·: OCIF
O: OCIF + dextran-sulfát
Obrázek 5 ukazuje časovou závislost změny poměru OCIF monomerního typu / OCIF dimerního typu v krvi, když byl podán přípravek obsahující OCIF a polysacharid v příkladu 5.
Legenda:
A: | OCIF |
B: | OCIF + dextran sulfát |
0: | OCIF dimerního typu |
Δ: | OCIF monomerního typu |
Obrázek 6 ukazuje množství OCIF v krvi po 2 a po 4 hodinách po podání přípravku obsahujícího OCIF a polysacharid (dextran-sulfát, jablečný pektin nebo citrusový pektin) v příkladu 6.
Legenda:
□: Podávání 0,5 mg/kg OCIF samostatně
0: | 0, 5 | mg/kg | OCIF | + | 0, 5 | o Ό | dextran-sulfátu |
0: | 0, 5 | mg/kg | OCIF | + | 0, 5 | O. o | jablečného pektinu |
Δ: | 0, 5 | mg/kg | OCIF | + | 0, 5 | o O | citrusového pektinu |
Obrázek 7 ukazuje množství OCIF v krvi po a po hodinách po podání přípravku obsahujícího
OCIF a polysacharid (dextran-sulfát, jablečný pektin nebo karagenan) v příkladu 6.
Legenda:
□: Podáváni 0,5 mg/kg OCIF samostatně
0: | 0, 5 | mg/kg | OCIF | + | 0, 5 | O. Ό | dextran-sulfátu |
0: | 0, 5 | mg/kg | OCIF | + | 0, 5 | Q, Ό | jablečného pektinu |
Δ: | 0, 5 | mg/kg | OCIF | + | 0, 5 | O. Ό | karagenanu (lambda) |
Obrázek 8 ukazuje množství OCIF v krvi po intravenózním podání přípravku obsahujícího OCIF a polysacharid (dextran-sulfát nebo jablečný pektin) v příkladu 7.
• · • · ·
Legenda :
O: Podávání 50 pg/kg OCIF samostatně
Δ: 50 pg/kg OCIF +0,1% dextran-sulfátu □: 50 pg/kg OCIF + 0,15 % jablečného pektinu
Obrázek 9 ukazuje množství OCIF v krvi po intramuskulárním podání přípravku obsahujícího OCIF a polysacharid (dextran-sulfát nebo jablečný pektin) v příkladu 7.
Legenda:
O: Podávání 1 mg/kg OCIF samostatně
Δ: 1 mg/kg OCIF + 0,1 % dextran-sulfátu □: 1 mg/kg OCIF + 0,15 % jablečného pektinu
Obrázek 10 ukazuje množství vápníku v séru po 4 hodinách po podání přípravku obsahujícího OCIF a polysacharid (jablečný pektin) v příkladu 8.
Příklady provedení vynálezu
Nej lepší způsob provedení vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny pro konkrétnější vysvětlení předkládaného vynálezu pomocí příkladů. Nicméně se jedná pouze o konkrétní ilustrace, které nikterak neomezují předkládaný vynález.
Přiklad 1
Výroba injekcí 1
500 pg lidského OCIF získaného postupem popsaným ve WO96/26217 a 2 mg heparinu bylo rozpuštěno v 5 ml 10 mM roztoku pufru z fosforečnanu sodného (pH 7,0) obsahujícího 0,15 M NaCl a 0,01 % Tween 80 a výsledný roztok byl sterilizován prolitím přes 0,22 pm sterilní filtr (Millex GV, Millipore Co.) a pak balen do ampulek, čímž byly získány injekce pro intravenózni injikováni.
• · · · • ·
Výroba injekcí 2
500 pg lidského OCIF získaného postupem popsaným ve WO96/26217 a 2 mg dextran-sulfátu bylo rozpuštěno v 5 ml 10 mM roztoku pufru z fosforečnanu sodného (pH 7,0) obsahujícího 0,15 M NaCl a 0,01 % Tween 80 a výsledný roztok byl sterilizován prolitím přes 0,22 pm sterilní filtr (Millex GV, Millipore Co.) a pak balen do ampulek, čímž byly získány injekce pro intravenózní injikování.
Příklad 2
Hypokalcemický efekt OCIF po přidání polysacharidu 1
Ve 2 ml 0,25 mg/ml roztoku lidského OCIF připraveného rozpuštěním lidského OCIF (dimerního typu) (rekombinantní typ OCIF získaný postupem popsaným ve WO96/26217) v 10 mM roztoku pufru z fosforečnanu sodného (pH 7,0) obsahujícího 0,15 M NaCl a 0,01 % Tween 80 (dále označovaný jako rozpouštědlo) byly rozpuštěny 2 mg dextran-sulfátu (molekulová hmotnost 8000 nebo 10 000: Sigma AB, a molekulová hmotnost 5000 nebo 50 000: Wako Pure Chemical Industry Co., Ltd.) nebo heparinu (207,8 nebo 171,2 jednotek/mg: Wako Pure Chemical Industry Co., Ltd., a molekulová hmotnost 3000 nebo 6000: Sigma AB) a výsledný roztok byl inkubován jeden den při teplotě 4 °C. Zároveň s tím byly stejným způsobem jeden den při teplotě 4 °C inkubovány roztoky 0,25 mg/ml a 2,5 mg/ml OCIF lidského typu. Tyto testovací roztoky vzorku byly označeny jako skupina
OCIF + dextran-sulfát (skupina D) , heparin (skupina
0,5 mg/kg OCIF),
OCIF v množství skupině skupina podávání
0,5 mg/kg a 5 mg/kg) a skupina podávání podávání OCIF +
H bylo podáváno
OCIF samostatně (podávání skupina podávání rozpouštědla. Samicím krys Wistar věku čtyř intravenózně podány vzorky v dávce 2 po podání byla odebrána krev z očního Množství vápníku v odebraném séru týdnů byly jednou ml/kg.
důlku
Po třech hodinách pro přípravu séra.
bylo měřeno za použití
Calcium C Test (Wako Pure Chemical Industry Co., Ltd.). Obrázek 1 ukazuje výsledky. Bylo pozorováno, že podáni 0,5 mg/kg lidského OCIF, ke kterému byl přidán dextran-sulfát nebo heparin, vykazuje znatelně lepši vliv při hypokalcemickém působení. Tím bylo potvrzeno, že přidání polysacharidu zlepší hypokalcemické působení lidského OCIF.
Příklad 3
Vliv množství přidaného polysacharidu na zlepšení působení OCFI
Ve 2 ml roztoků 0,25 mg/ml lidského OCIF připravených stejným způsobem jako v příkladu 2 byl rozpuštěn dextran-sulfát (molekulová hmotnost 5000: Waco Pure Chemical Industry Co., Ltd.) v poměru 1, 2, 4, 8 nebo 16 násobku hmotnostně vztaženo na množství OCIF a výsledná směs byla inkubována jeden den při teplotě 4 °C. Podobně byl heparin (207,8 jednotek/mg: Waco Pure Chemical Industry Co., Ltd.) rozpuštěn ve 2 ml 0,25 mg/ml roztoků lidského OCIF ve stejných poměrech a výsledné směsi byly inkubovány jeden den při teplotě 4 °C.
Dále byly stejným způsobem jeden den při teplotě 4 °C inkubovány roztoky 4 mg/ml dextran-sulfátu nebo heparinu, roztoky 0,25 mg/ml a 2,5 mg/ml lidského OCIF a rozpouštědlo samotné. Tyto testovací roztoky vzorku byly jednou intravenózně podány samicím krys Wistar věku čtyř týdnů v dávce 2 ml/kg. Po třech hodinách po podání byla odebrána krev z očního důlku pro přípravu séra. Množství vápníku v získaném séru bylo měřeno za použití Calcium C Test (Wako Pure Chemical Industry Co., Ltd.). Souprava je založena na chelataci (způsob orthokresolftaleinového komplexonu (OCPC)), při které je odstraněn vliv hořčíku a specifita je zvýšena přidáním 8-chinolinolu. Vápník vyvolá po vazbě k OCPC v alkalickém prostředí vznik purpurově červené barvy. Měření absorbance umožní zjištění koncentrace vápníku. Obrázek 2 • · · · · · · ·
ukazuje výsledky. Výsledkem je, že bylo pozorováno významné hypokalcemické působeni v případě, že byl dextran-sulfát přidán v množství čtyřikrát nebo vícekrát větším než lidský OCIF. Významné hypokalcemické působení bylo také pozorováno v případě, že bylo k lidskému OCIF přidáno ekvivalentní množství heparinu. Tím bylo potvrzeno, že současné podání lidského OCIF a polysacharidu v konkrétních poměrech může dále zvýšit hypokalcemické působení OCIF.
Příklad 4
Zvýšení perzistence OCIF přidáním polysacharidu
Po rozpuštění dextran-sulfátu (molekulová hmotnost .5000:
Waco Pure Chemical Industry Co., Ltd.) ve 2 ml roztoku 2,5 mg/ml lidského OCIF v rozpouštědle byla výsledná směs inkubována jeden den při teplotě 4 °C. Dvacet mg heparinu (207,8 jednotek/mg: Waco Pure Chemical Industry Co., Ltd.) bylo také rozpuštěno ve 2 ml 2,5 mg/ml roztoku lidského OCIF a podobně bylo inkubováno jeden den při teplotě 4 °C. Tyto testovací roztoky vzorku byly intravenózně podány samicím krys Wistar věku čtyř týdnů v dávce 2 ml/kg (5 mg/kg vyjádřeno jako množství OCIF) . Po 3, 6 a 9 hodinách po podání byla odebrána krev z očního důlku pro přípravu séra. Množství vápníku v získaném séru bylo měřeno za použití Calcium C Test (Wako Pure Chemical Industry Co., Ltd.). Obrázek 3 ukazuje výsledky. Výsledkem je, že bylo pozorováno významné snížení množství vápníku ve skupině, které byl podáván roztok 5 mg/kg lidského OCIF samostatně, po 3 hodinách po podání, ale žádné významné hypokalcemické působení nebylo pozorováno po 6 a po 9 hodinách po podání.
Na druhou stranu roztok 2,5 mg/ml lidského OCIF, ke kterému byl přidán dextran-sulfát nebo heparin, v množství čtyřnásobku lidského OCIF měl významný hypokalcemický efekt dokonce i po 9 hodinách po podání. Tím bylo potvrzeno, že současné podáni lidského OCIF a polysacharidu má vliv na zlepšení perzistence.
Příklad 5
Vliv přidání polysacharidu na zvýšení perzistence množství oběhového OCIF 1
Do 1 ml roztoku 1 mg/ml lidského OCIF připraveného stejným způsobem jako v příkladu 2 byl přidán 1 ml 4 mg/ml dextran-sulfátu a získaná směs byla inkubována jeden den při teplotě 4 °C. Testovací roztok vzorku byl intravenózně podán samcům krys Wistar věku devíti týdnů v dávce 1 ml/kg. Po 2, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120, 240, 360, 480, 600, 720 a 1440 minutách po podání byla odebrána krev z očního důlku pro přípravu séra. Množství lidského OCIF v získaném séru bylo měřeno pomocí testu ELISA, jak bylo popsáno ve WO96/26217 za použití monoklonálních protilátek schopných rozpoznat OCIF dimerního typu, monoklonálních protilátek schopných rozpoznat OCIF monomerního typu (Biochemical and Biophysical Research Communications, sv. 245, str. 382-387 (1998)). Celkové množství OCIF bylo vypočteno jako součet množství OCIF dimerního typu a množství OCIF monomerního typu. Obrázky 4 a 5 ukazují výsledky. Výsledkem je, že v porovnání se skupinou, které bylo podáváno 500 pg/kg lidského OCIF samostatně, skupina, které byl podáván roztok lidského OCIF, ke kterému byl přidán dextran-sulfát v množství čtyřnásobku lidského OCIF, měla evidentně vyšší množství oběhového OCIF (obrázek 4) . To potvrzuje, že přeměna OCIF dimerního typu na OCIF monomerního typu v krvi byla omezena (obrázek 5) . Proto přidání polysacharidu umožňuje perzistenci množství oběhového OCIF, zejména oběhového množství OCIF dimerního typu, který má vysokou hypokalcemickou aktivitu (Biochemical and Biophysical Research Communications, sv. 245, str. 382-387 (1998)).
Příklad 6
Vliv přidáni polysacharidu na zvýšení perzistence množství oběhového OCIF 2
Do 2 ml roztoku 0,25 mg/ml lidského OCIF připraveného stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo přidáno stejné množství 0,5 % roztoku (rozpouštědlo: 10 mM roztok pufru fosforečnanu sodného (pH 7,0) obsahující 0,15 M NaCl, 0,01 % polysorbát 80) dextran-sulfátu, jablečného pektinu nebo citrusového pektinu (všechno produkty Wako Pure Chemical Industry Co., Ltd.) a získaná směs byla inkubována po dobu 4 hodin za laboratorní teploty, čímž byl připraven testovací roztok vzorku. Jako kontrola byl stejným způsobem smíchán samotný 0,25 mg/ml OCIF (2 ml) se stejným objemem rozpouštědla a získaná směs byla inkubována po dobu 4 hodin za laboratorní teploty. Tyto testovací roztoky vzorku byly intravenózně podány samcům krys Wistar věku čtyř týdnů v dávce 2 ml/kg. Po 2 a 4 hodinách po podání byla za anestéze etherem odebrána krev z očního důlku pro přípravu séra. Množství lidského OCIF v získaném séru bylo měřeno pomocí testu ELISA, jak bylo popsáno ve WO96/26217. Obrázek 6 ukazuje výsledky.
Stejným způsobem byly 2 ml 0,25 mg/ml roztoku lidského OCIF smíchány s 0,5 % roztokem dextran-sulfátu, jablečného pektinu nebo karagenanu (lambda) (všechno produkty Wako Pure Chemical Industry Co., Ltd.) a získaná směs byla inkubována po dobu 4 hodin za laboratorní teploty, čímž byl připraven testovací roztok vzorku. Jako kontrola byl stejným způsobem smíchán samotný 0,25 mg/ml OCIF (2 ml) se stejným objemem rozpouštědla a získaná směs byla inkubována po dobu 4 hodin za laboratorní teploty. Tyto testovací roztoky vzorku byly intravenózně podány samcům krys Wistar věku čtyř týdnů v dávce 2 ml/kg. Po 2 a 4 hodinách po podání byla za anestéze etherem odebrána krev z očního důlku pro přípravu séra. Množství • ♦ · · · lidského OCIF v získaném séru bylo měřeno pomocí testu ELISA, jak bylo popsáno ve WO96/26217. Obrázek 7 ukazuje výsledky.
Výsledkem je, že v porovnáni se skupinou, které byl podáván roztok lidského OCIF samostatně, každá ze skupin, kterým byl podáván testovací roztok vzorku, ke kterému byl přidán dextran-sulfát, jablečný pektin nebo citrusový pektin, udržela evidentně vyšší hodnotu oběhového OCIF (obrázek 6) . Skupina, které byl podáván testovací roztok vzorku, ke kterému byl přidán karagenan, udržela podobně vysokou hodnotu oběhového OCIF (obrázek 7) . Tím bylo potvrzeno, že přidáni polysacharidů umožní perzistenci množství oběhového OCIF.
Příklad 7
Vliv přidaných polysacharidů na zvýšení perzistence množství oběhového OCIF
Za použití dextran-sulfátu nebo jablečného pektinu (Wako Pure Chemical Industry Co., Ltd.) jako polysacharidů, byl studován rozdíl v perzistenci oběhového OCIF při různých způsobech podávání. Byly připraveny roztoky OCIF zředěné rozpouštědlem (10 mM roztok pufru fosforečnanu sodného (pH 7,0) obsahující 0,15 M NaCl, 0,01% polysorbát 80) na 50 pg/ml pro intravenózní podávání a 1000 pg/ml pro intramuskulární podávání. K těmto roztokům byl přidány uvedené polysacharidy, čímž byly získány testovací roztoky vzorku. V tomto případě byl dextran-sulfát přidán do roztoků OCIF pro intravenózní podávání a pro intramuskulární podávání v obou případech v koncentraci 0,1 % hmotnostních. Jablečný pektin byl rozpuštěn v rozpouštědle tak, že byl připraven 3 mg/ml roztok a tento roztok byl smíchán se stejným objemem roztoku OCIF (obsahujícím 100 pg/ml a 2000 pg/ml OCIF) pro intravenózní podávání a pro intramuskulární podávání. Roztoky byly podány samcům krys Wistar věku čtyř týdnů v dávce 1 ml/kg. Po 2, 5,
10, 15, 30, 45, 60, 120 a 360 minutách po podání v případě intravenózního podání a po 30 minutách 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 •♦ · ·♦ · · ♦ ·· · ♦ · · · · · · ·· · • 9 · 9 · · · ·· • · · · · · · »» • ♦ · · · ·· ···· «·· ·· ··· ·· · a 24 hodinách po podání v případě intramuskulárního podání byla za anestéze etherem odebrána krev z očního důlku pro přípravu séra. Množství lidského OCIF v získaném séru bylo měřeno pomocí testu ELISA, jak bylo popsáno ve WO96/26217. Obrázky 8 a 9 ukazují výsledky.
Výsledkem je, že intravenózní podání (obrázek 8) a intramuskulární podání (obrázek 9) roztoků OCIF, ke kterým byl přidán dextran-sulfát nebo jablečný pektin, udrželo zjevně vysokou hladinu oběhového OCIF. Tím bylo potvrzeno, že přidání těchto polysacharidů umožňuje udržení hladiny oběhového OCIF a zvýšení perzistence hladiny OCIF bylo pozorováno bez ohledu na způsob podávání.
Příklad 8
Hypokalcemický efekt OCIF po přidání polysacharidů 2
Do 2 ml roztoku 0,25 mg/ml lidského OCIF připraveného stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo přidáno stejné množství 0,5 % roztoku (rozpouštědlo: 10 mM roztok pufru fosforečnanu sodného (pH 7,0) obsahující 0,15 M NaCl, 0,01 % polysorbát 80) jablečného pektinu (Wako Pure Chemical Industry Co., Ltd.) a získaná směs byla inkubována po dobu 4 hodin za laboratorní teploty, čímž byl připraven testovací roztok vzorku. Stejným způsobem bylo smícháno stejné množství roztoku OCIF (2 ml 0,25 mg/ml lidského OCIF) a rozpouštědla, čímž byl získán vzorek označený jako rozpouštědlo. Tyto testovací roztoky vzorku byly intravenózně podány samcům krys Wistar věku čtyř týdnů v dávce 2 ml/kg. Po 4 hodinách po podání byla za anestéze etherem odebrána krev z očního důlku pro přípravu séra. Množství lidského OCIF v získaném séru bylo měřeno pomocí Calcium C test (Wako Pure Chemical Industry Co., Ltd.). Obrázek 10 ukazuje výsledky. Výsledkem je, že skupina, které byl podáván roztok 0,5 mg/kg lidského OCIF samostatně, nevykázala žádný hypokalcemický efekt, ale ve skupině, které byl podáván roztok 0, 5 mg/kg lidského OCIF, ke kterému byl přidán jablečný pektin, byl pozorován znatelný hypokalcemický efekt. Tím bylo potvrzeno, že přidání polysacharidů zvýší hypokalcemické působeni OCIF lidského typu.
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález poskytuje nové činidlo pro léčení kostního pathobolismu, které obsahuje alespoň jednu složku vybranou ze skupiny sestávající z inhibičního faktoru osteoklastogeneze, jeho homologů a jeho variant a polysacharidů nebo jeho derivátů. Předkládaný vynález poskytuje terapeutické činidlo, které má vynikající účinek proti kostnímu pathobolismu, jako je osteoporéza, hyperkalcémie nebo chronický artikulární revmatismus a perzistenci aktivity. Činidlo pro léčení je použitelné jako lék.
Claims (5)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Činidlo pro léčení kostního pathobolismu, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu složku vybranou ze skupiny sestávající z inhibičního faktoru osteoklastogeneze, jeho homologů a jeho variant a polysacharidu nebo jeho derivátů.
- 2. Činidlo pro léčení kostního pathobolismu podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibiční faktor osteoklastogeneze je lidský inhibiční faktor osteoklastogeneze.
- 3. Činidlo pro léčení kostního pathobolismu podle nároku 1, vyznačující se tím, že polysacharid je heparin, pektin a/nebo karagenan.
- 4. Činidlo pro léčení kostního pathobolismu podle nároku 1, vyznačující se tím, že polysacharidový derivát je dextran-sulfát.
- 5. Způsob zlepšení aktivity inhibičního faktoru osteoklastogeneze, vyznačující se tím, že se použije polysacharid nebo jeho deriváty.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP32287498 | 1998-10-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20011378A3 true CZ20011378A3 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=18148585
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20011378A CZ20011378A3 (cs) | 1998-10-28 | 1999-10-28 | Činidlo pro léčení kostního pathobolismu |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6919312B2 (cs) |
EP (1) | EP1127578A4 (cs) |
JP (1) | JP3860415B2 (cs) |
KR (1) | KR20010082272A (cs) |
CN (1) | CN1183961C (cs) |
AU (1) | AU755422B2 (cs) |
BR (1) | BR9914834A (cs) |
CA (1) | CA2347107A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20011378A3 (cs) |
HK (1) | HK1042847A1 (cs) |
HU (1) | HUP0104126A3 (cs) |
IL (1) | IL142557A0 (cs) |
MX (1) | MXPA01004225A (cs) |
NO (1) | NO20012106L (cs) |
NZ (1) | NZ511506A (cs) |
PL (1) | PL347559A1 (cs) |
RU (1) | RU2223782C2 (cs) |
TR (1) | TR200101146T2 (cs) |
TW (1) | TW529954B (cs) |
WO (1) | WO2000024416A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200103296B (cs) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL117175A (en) | 1995-02-20 | 2005-11-20 | Sankyo Co | Osteoclastogenesis inhibitory factor protein |
TR200101146T2 (tr) | 1998-10-28 | 2001-09-21 | Sankyo Co., Ltd. | Kemik-patobolizmasını tedavi edici madde. |
US6593310B1 (en) * | 2000-11-21 | 2003-07-15 | Arthropharm Pty. Ltd. | Treatment of osteoporosis |
IL158152A0 (en) * | 2001-04-03 | 2004-03-28 | Nestle Sa | Osteoprotegerin in milk |
CZ20022231A3 (cs) * | 2001-06-29 | 2003-02-12 | Sankyo Company Limited | Komplex skládající se z osteoklastogenezi inhibujícího faktoru a polysacharidu |
EP1482978A1 (en) * | 2002-03-01 | 2004-12-08 | Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition comprising osteoclastogenesis inhibitory factor |
AU2003242265A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-22 | Sankyo Company, Limited | Combined effects of therapeutic or preventive agent composition for bone breakage |
CN101184780B (zh) | 2005-05-05 | 2012-10-03 | 森馨香料公司 | β-葡聚糖和甘露聚糖的制备 |
TW200820980A (en) * | 2006-10-02 | 2008-05-16 | Nat Inst For Materials Science | A sustained-release preparation having osteoconductive activity |
WO2008077257A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Mathys Ag Bettlach | Precursor for the preparation of a pasty bone replacement material by admixture of a liquid |
SG181615A1 (en) * | 2009-12-09 | 2012-07-30 | Agency Science Tech & Res | Glycosaminoglycan mixtures |
CN113088487B (zh) * | 2020-04-30 | 2022-12-06 | 威海见生生物技术有限公司 | 一种间充质干细胞成脂转化抑制剂 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2604135B2 (ja) * | 1986-02-28 | 1997-04-30 | ライオン株式会社 | 口腔骨疾患治療剤 |
IL91438A (en) * | 1989-08-25 | 1995-03-30 | Bukh Meditec | Preparation for treating dental disease |
TW318142B (cs) | 1991-06-03 | 1997-10-21 | Mitsubishi Chemicals Co Ltd | |
IL117175A (en) | 1995-02-20 | 2005-11-20 | Sankyo Co | Osteoclastogenesis inhibitory factor protein |
US6369027B1 (en) | 1995-12-22 | 2002-04-09 | Amgen Inc. | Osteoprotegerin |
US6613544B1 (en) | 1995-12-22 | 2003-09-02 | Amgen Inc. | Osteoprotegerin |
US20030207827A1 (en) | 1995-12-22 | 2003-11-06 | William J. Boyle | Osteoprotegerin |
JPH1057071A (ja) | 1996-08-19 | 1998-03-03 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 新規dna及びそれを用いた蛋白質の製造方法 |
EP0911342B2 (en) | 1997-04-15 | 2013-05-22 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Novel protein and process for producing the same |
US6656508B2 (en) * | 1997-04-17 | 2003-12-02 | Amgen Inc. | Sustained-release alginate gels |
KR100547395B1 (ko) | 1997-09-24 | 2006-02-01 | 산쿄 가부시키가이샤 | 골대사이상증의 진단방법 |
DE69904818T2 (de) | 1998-06-15 | 2003-10-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienodipyridinderivate, ihre herstellung und verwendung |
TR200101146T2 (tr) | 1998-10-28 | 2001-09-21 | Sankyo Co., Ltd. | Kemik-patobolizmasını tedavi edici madde. |
AU6078500A (en) | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Amgen, Inc. | Combination therapy for conditions leading to bone loss |
AU6788900A (en) * | 1999-09-03 | 2001-04-10 | Amgen, Inc. | Compositions and methods for the prevention or treatment of cancer and bone loss associated with cancer |
CA2394536A1 (en) | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Amgen Inc. | Tnfr/opg-like molecules and uses thereof |
CZ20022231A3 (cs) | 2001-06-29 | 2003-02-12 | Sankyo Company Limited | Komplex skládající se z osteoklastogenezi inhibujícího faktoru a polysacharidu |
EP1482978A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-12-08 | Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition comprising osteoclastogenesis inhibitory factor |
-
1999
- 1999-10-28 TR TR2001/01146T patent/TR200101146T2/xx unknown
- 1999-10-28 CZ CZ20011378A patent/CZ20011378A3/cs unknown
- 1999-10-28 AU AU64877/99A patent/AU755422B2/en not_active Ceased
- 1999-10-28 JP JP2000578024A patent/JP3860415B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-28 EP EP99952793A patent/EP1127578A4/en not_active Withdrawn
- 1999-10-28 WO PCT/JP1999/005963 patent/WO2000024416A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1999-10-28 TW TW088118658A patent/TW529954B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-28 IL IL14255799A patent/IL142557A0/xx unknown
- 1999-10-28 RU RU2001114216/15A patent/RU2223782C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-28 HU HU0104126A patent/HUP0104126A3/hu unknown
- 1999-10-28 MX MXPA01004225A patent/MXPA01004225A/es unknown
- 1999-10-28 KR KR1020017005365A patent/KR20010082272A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-10-28 CA CA002347107A patent/CA2347107A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-28 PL PL99347559A patent/PL347559A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-10-28 BR BR9914834-0A patent/BR9914834A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-28 NZ NZ511506A patent/NZ511506A/xx unknown
- 1999-10-28 CN CNB998128287A patent/CN1183961C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-12 US US09/834,008 patent/US6919312B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-23 ZA ZA200103296A patent/ZA200103296B/en unknown
- 2001-04-27 NO NO20012106A patent/NO20012106L/no unknown
-
2002
- 2002-06-05 HK HK02104289.0A patent/HK1042847A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1042847A1 (zh) | 2002-08-30 |
PL347559A1 (en) | 2002-04-08 |
JP3860415B2 (ja) | 2006-12-20 |
WO2000024416A1 (fr) | 2000-05-04 |
HUP0104126A3 (en) | 2004-07-28 |
TW529954B (en) | 2003-05-01 |
ZA200103296B (en) | 2001-10-25 |
US20010031725A1 (en) | 2001-10-18 |
RU2223782C2 (ru) | 2004-02-20 |
AU755422B2 (en) | 2002-12-12 |
IL142557A0 (en) | 2002-03-10 |
US6919312B2 (en) | 2005-07-19 |
MXPA01004225A (es) | 2002-06-04 |
NO20012106L (no) | 2001-06-21 |
EP1127578A4 (en) | 2004-12-15 |
AU6487799A (en) | 2000-05-15 |
CN1325310A (zh) | 2001-12-05 |
NO20012106D0 (no) | 2001-04-27 |
TR200101146T2 (tr) | 2001-09-21 |
EP1127578A1 (en) | 2001-08-29 |
KR20010082272A (ko) | 2001-08-29 |
BR9914834A (pt) | 2001-08-14 |
NZ511506A (en) | 2004-02-27 |
HUP0104126A2 (hu) | 2002-03-28 |
CA2347107A1 (en) | 2000-05-04 |
CN1183961C (zh) | 2005-01-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6542433B2 (ja) | 単独でのまたは化学療法と組み合わされた変異アクチビン受容体ポリペプチド、およびその使用 | |
DE69527966T2 (de) | Pharmazeutische zubereitung für die subkutane, intramuskuläre oder intradermale verabreichung von faktor viii | |
US5288704A (en) | Synergistic composition comprising a fibroblast growth factor and a sulfated polysaccharide, for use as antiviral agent | |
CZ20011378A3 (cs) | Činidlo pro léčení kostního pathobolismu | |
JP4067058B2 (ja) | Peg化hgf | |
US20090170776A1 (en) | Angiogenically effective unit dose of fgf and method of administering | |
JPH06507635A (ja) | 病理学的過程の予防および/または治療用組成物 | |
CA1330757C (en) | Acid-resistant fgf composition and method of treating ulcerating diseases of the gastrointestinal tract | |
TW201021825A (en) | Lyophilized recombinant VWF formulations | |
NZ543646A (en) | C1 inhibitor with short half-life for transient treatment | |
KR100939983B1 (ko) | 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체 | |
AU2012318279B2 (en) | Use of sulfated glycosaminoglycans for improving the bioavailability of Factor VIII | |
US20090149423A1 (en) | Use for a very low molecular weight heparins | |
EP2812017B1 (en) | Tamm-horsfall glycoprotein (thp) as immunostimulating drug and compositions for use in a method of treatment for inhibiting tumor development | |
US20230272009A1 (en) | Peptide, Peptide Salt, Pharmaceutical Composition and Biological Tissue Calcification Inhibitor | |
US8618052B2 (en) | Method of treating coronary artery disease by administering FGF-5 | |
DE69414196T2 (de) | Sulfat eines n-acetyleneuraminicsaurehomopolymers, verfahren zur herstellung, anti-hiv-droge enthaltend dieses sulfat, verfahren zur behandlung von aids mit diesem sulfat, verwendung dieses sulfats in der behandlung von aids und in der herstellung von medikamenten | |
NL8203313A (nl) | Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline, menselijk c-peptide en menselijk pro-insuline bevatten. | |
KR20220150303A (ko) | 재조합 vwf의 투여에 의한 중증 폰 빌레브란트병 환자의 월경과다 치료 | |
JP5629940B2 (ja) | 関節疾患治療用の組み合わせ製剤 | |
BRPI0618498A2 (pt) | combinação de glicoisoformas para o tratamento ou a prevenção da septicemia, linha celular transgênica produtora de glicoformas de eritropoietina, composição farmacêutica incluindo tal combinação, procedimentos para obtenção da linha celular, procedimentos para produção de tal combinação de glicoisoformas e métodos para tratamento e prevenção da septicemia | |
US20050214248A1 (en) | Non-glycosylated polyacrylamide conjugates and their use for cytoprotection | |
JP2000344681A (ja) | Hgf含有医薬 | |
PT99632B (pt) | Processo para a preparacao de uma substancia de ligacao de trombina | |
JPH09255576A (ja) | 抗炎症剤 |