CZ20002090A3

CZ20002090A3 - Způsob výroby triazolových derivátů

Info

Publication number: CZ20002090A3
Application number: CZ20002090A
Authority: CZ
Inventors: Marco Villa; Aldo Belli; Francesco Ponzini
Original assignee: Zambon Group S. P. A.
Priority date: 1998-11-20
Filing date: 1998-11-20
Publication date: 2000-11-15

Abstract

Způsob výroby sloučeniny vzorce VIII, kde R] je Cl, F nebo CF3; R2 je H, Cl, F nebo CH3; a R3 je Ci^alkyl, který zahrnuje reakci triolu s ketonem nebo aldehydem za poskytnutí dioxolanu, který působením arylmethylhalogenidem poskytne sloučeninu, která se hydrolyzuje za poskytnutí sloučeniny, na kterou se na primární hydroxylové skupině naváže odštěpitelná skupina Lg a na kterou se působí solí 1,2,4- triazolu. Sloučenina vzorce VIIIje použitelná pro výrobu azalových derivátů účinných jako antifUngální prostředky.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález popisuje způsob výroby azolových sloučenin s antimykotickým účinkem.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny vzorce I

kde Ri je chlor, fluor nebo trifluormethyl;

R₂ je atom vodíku, chlor, fluor nebo trifluormethyl;

R₃ je Ci.₄alkyl; a

R₄ je skupina C^spolyfluoralkyl obsahující alespoň dva atomy fluoru a popřípadě další atomy halogenu zvolené ze skupiny chloru a bromu;

a jejich soli s farmaceuticky-přijatelnými kyselinami, jsou známé 20 jako antimykotické a antifungální prostředky.

Patentová přihláška WO 97/31903 přihlašovatelů představuje třídu sloučenin, do které spadají sloučeniny vzorce l výše jako širokospektrální antimykotické prostředky proti patogenním houbám lidí a zvířat.

Tyto sloučeniny se získávají z meziproduktu vzorce VII!

• · ·· ·· ·· ·· • ···· · · · · ·· · · ·· · · · ·

kde Ri, R₂ a R3 jsou jak definováno výše, které reagují s vhodným polyfluoralkylovým derivátem za poskytnutí požadované sloučeniny vzorce I.

Nyní byl nalezen nový způsob výroby sloučenin vzorce Vlil, který je alternativou ke způsobům syntézy popisovaným ve výše uvedeném stavu techniky.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se tedy týká způsobu výroby sloučenin vzorce Vlil tak jak se popisuje dále.

Syntéza sloučenin vzorce Vlil podle předkládaného vynálezu vychází z triolu vzorce II

(Π) kde

R1, R₂ a R₃ jsou jak definováno výše.

• · · · · ·· · · · · • tttt tt · tttt · · ·· · • ·· ···· ····

- 3 Na tyto sloučeniny se působí vhodným ketonem nebo aldehydem v kyselém prostředí, například v kyselině p-toluen-sulfonové, pro dosažení selektivní ochrany dvou skupin OH ve vzájemné poloze a. Pro zabránění vytvoření dalšího stereogenního centra je výhodné použít symetrický keton, jako je například aceton nebo cyklohexanon. Získá se tedy dioxolan vzorce III

(III) kde Ri, R2 a R3 jsou jak definováno výše, a R¹ a Rⁿ závisí na použitém aldehydu nebo ketonu, který se vhodně chrání na volné hydroxylové skupině snadno odstranitelnou skupinou, odolávající kyselému nebo slabě alkalickému prostředí. Výhodné příklady takových skupin jsou aryimethyl jako je benzyl nebo furfurylmethyl, které jsou popřípadě substituované a které mohou být odstraněny hydrogenací. Reakce navázání ochranné skupiny se provádí například arylmethylhalogenidem v přítomnosti hydridu alkalického kovu, například hydridu sodného, a poskytuje sloučeninu vzorce IV

(IV)

kde Ri, R₂, R3, R¹ a R jsou jak definováno výše, a Ar je popřípadě substituovaná arylová skupina.

Tato sloučenina se hydrolyzuje známými metodami v kyselém prostředí, s výhodou v alkoholu, například ethanolu, za získání sloučeniny vzorce V

kde R1, R₂, R3 a Ar jsou jak definováno výše, na kterou se naváže funkční skupina na primární hydroxylové skupině odštěpením skupiny Lg reakcí s chloridem sulfonové kyseliny, jako je methansulfonylchiorid nebo tosylchlorid nebo s halogenačním činidlem, jako je například bromid fosforitý, thionylchlorid nebo chlorid fosforečný, za získání sloučeniny vzorce VI

kde R1, R₂, R3 a Ar jsou jak definováno výše, Lg je halogen nebo skupina OSO₂R^IV, kde R^IV je (Ci.₄)aikyl nebo popřípadě methylovou skupinou substituovaná fenylová skupina. Sloučenina vzorce VI reaguje se solí 1,2,4-triazolu vyrobenou předem nebo in šitu, například • · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ♦ · ·· · · ·· · · · • ·· · · ·· ·· · ·

- 5 s 1,2,4-triazolem v přítomnosti hydridu sodného, za poskytnutí sloučeniny vzorce VII

(Vil) kde Ri, R2, R3 a Ar jsou jak definováno výše. Potom se známými způsoby provádí uvolnění chráněné hydroxylové skupiny (viz například T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York), za získání požadované sloučeniny vzorce Vlil.

Meziprodukty V a VI jsou známé (patentová přihláška EP

667346, Eisai). Konkrétně se uvádí, že meziprodukt V se získává z jedné z následujících sloučenin

kde X jsou atomy halogenu, Pr je ochranná skupina, R je skupina nižší alkyl, R3 je methyl nebo skupina nižší alkoxy a R2 je skupina nižší alkyl. Meziprodukt vzorce VI se získává z meziproduktu vzorce V.

·· ·· ·· ·» ·· ···· · ♦ 9 ·· 9 · ·· 999

- 6 •99 99 ·9

Substrát vzorce II je rovněž známý a může být získán jak metodami popisovanými v literatuře, tak syntetickými způsoby nárokovanými v související patentové přihlášce podané ve stejný den přihlašovatelem, přičemž se vychází z nové sloučeniny nárokované v další související patentové přihlášce podané přihlašovatelem předkládané přihlášky stejný den.

Následující příklady podrobněji popisuji předkládaný vynález.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 ío Syntéza (2S₁4R)-2,2-dimethvl-4-(2,4-dichlorfenvl)-4-(methvl-3-hydroxv-propvl)-1,3-dioxolanu

Roztok (2R,3S)-2-(2,4-dichlorfenyl)-3-methyl-1,2,4-trihydroxy-butanu (2,65 g; 10 mmol; enantiomerní přebytek: 97,8 %) a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (0,19 g; 1 mmol) v acetonu (25 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem 60 min, potom ochlazen na 20 °C, vlit do vody (100 ml) a extrahován toluenem (25 ml x 3). Spojené organické fáze byly promyty vodou (50 ml), odvodněny na suchém Na₂SO₄, sušeny. Bylo získáno 3,05 g (2S,4R)-2,2-dimethyl-4(2,4-dichlorfenyl)-4-(methyl-3-hydroxypropyl)-1,3-dioxolanu jako viskózního oleje.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO, 5=ppm, J=Hz): 0,55 (d, 3H, J=6,90); 1,10 (s, 3H); 1,40 (s, 3H); 2,23 (ddq, 1H, J=8,30, J=6,90, J=3,95); 3,17 (ddt, 1H, J=11,20, J=8,30, J=5,30); 3,77 (ddt, 1H, J=11,20, J=3,95, J=5,30); 4,06 (d, 1H, J=9,29); 4,50 (t, 1H, J=5,30); 4,72 (d,

1H, J=9,20); 7,43 (dd, 1H, J=8,50, J=2,16); 7,59 (d, 1H, J=2,16); 7,63 (d, 1H, J=8,50).

• · · · ( ♦ · 1

-7Příklad 2

Syntéza (2S,4R)-2,2-dimethvl-4-(2,4-dichlorfenvl)-4-(methyl-3-fenvl-methoxy)-propyl-1,3-dioxolanu

K roztoku surového (2S,4R)-2,2-dimethyl-4-(2,4-dichlorfenyl)-45 -(methyl-3-hydroxypropyl)-1,3-dioxolanu získanému v příkladu 1 (3,05 g; 10 mmol) v DMF (20 ml) ochlazenému na 15 °C v atmosféře dusíku byl po částech přidán 60% NaH (0,5 g; 12,5 mmol). Suspenze byla míchána 30 min, potom byl pomalu přidáván v průběhu 1 hod benzylchlorid (1,58 g; 12,5 mmol) rozpuštěný v DMF (5 ml) a směs ío byla udržována za míchání při 15 °C v atmosféře dusíku dalších 20 hod, potom vlita do vody (150 ml) a extrahována toluenem (30 ml x 3). Organické fáze byly promyty vodou (50 ml), odvodněny nad suchým Na₂SO₄, sušeny. Surovina byla čištěna bleskovou chromatografii (SiO₂; n-heptan/ethylacetát 90/10) za poskytnutí 3,82 g (2S,4R)-2,2-dimethyl-4-(2,4-dichlorfenyl)-4-(2-methyl-3-fenylmethoxy)propyl)-1,3-dioxolanu (výtěžek 97 %) jako bezbarvého oleje.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO, 8=ppm, J=Hz): 0,59 (d, 3H, J=6,85); 1,05 (s, 3H); 1,41 (s, 3H); 2,55 (ddq, 1H, J=7,60, J=4,70, J=6,85); 3,26 (dd, 1H, J=9,50, J=7,60); 3,76 (dd, 1H, J=9,50, J=4,70); 4,05 (d,

1H, J=9,20); 4,46 (d, 1H, J=11,90); 4,52 (d, 1H, J=11,90); 4,75 (d, 1H,

J=9,20); 7,25-7,40 (m, 5H); 7,44 (dd, 1H, J=8,50, J=2,20); 7,62 (d, 1H, J=2,20); 7,64 (d, 1H, J=8,50).

Příklad 3

Syntéza (2R,3S)-1-(2,4-dichlorfenvl)-1-f(2-fenvlmethoxv-1-methyl)ethyll-ethandiolu

Roztok (2S,4R)-2,2-dimethyl-4-(2,4-dichlorfenyl)-4-(2-methyl-3fenylmethoxy)-propyl)-1,3-dioxolanu získaný v příkladu 2 (3,75 g; 9,5 mmol), 37% HCI (3,75 ml) a vody (3,75 ml) v ethanolu (37,5 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem 24 hod, potom ochlazen na

- 8 pokojovou teplotu, vlit do vody (150 ml) a extrahován toluenem (30 ml x 3). Organické fáze byly promyty vodou (50 ml), odvodněny nad suchým Na₂SO4, sušeny. Surovina byla čištěna bleskovou chromatografií (SiO₂; n-heptan/ethylacetát 75/25) za poskytnutí 2,32 g (2R,3S)-1-(2,4-dichlorfenyl)-1-[(2-fenylmethoxy-1-methyl)-ethyl]ethandiolu (výtěžek 73 %) jako bezbarvého oleje.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO, 5=ppm, J=Hz): 0,58 (d, 3H, J=7,00); 2,65 (ddq, 1H, J=6,90, J=5,20, J=7,00); 3,32 (dd, 1H, J=9,70, J=6,90); 3,76 (dd, 1H, J=9,70, J=5,20); 3,80 (dd, 1H, J=11,80, J=5,13); 4,25 io (dd, 1H, J=11,80, J=5,50); 4,47 (t, 2H, J=14,10); 4,52 (dd, 1H, J=5,49,

J=5,10); 5,00 (s, 1H); 7,25-7,5 (m, 7H); 7,76 (d, 1H, J=8,70).

Příklad 4

Syntéza (2R,3S)-1-(2,4-dichlorfenvl)-r(2-fenvlmethoxv-1-methyl)-ethvn15 -ethandiol-2-p-toluensulfonátu

K roztoku (2R,3S)-1-(2,4-dichlorfenyl)-1-[(2-fenylmethoxy-1-methyl)-ethyl]-ethandiolu získanému v příkladu 3 (2,15 g; 6,05 mmol) v pyridinu (15 ml) ochlazenému na 15 až 17 °C v atmosféře dusíku byl po částech přidáván v průběhu 30 min p-toluensulfonylchlorid (1,32 g;

6,9 mmol) a roztok byl míchán při 15 °C v atmosféře dusíku dalších 16 hod, potom vlit do vody (100 ml), okyselen na pH <2 50% H₂SO₄a extrahován toluenem (30 ml x 3). Spojené organické fáze byly promyty vodou (50 ml), odvodněny nad suchým Na₂SO₄, sušeny. Surovina byla čištěna bleskovou chromatografií (SiO₂; n25 heptan/ethylacetát 85/15) za získání 2,80 g (2R,3S)-1-(2,4dichlorfenyl)-1-[(2-fenylmethoxy-1-methyl)-ethyl]-ethandiol-2-p-toluensulfonátu (výtěžek 91 %).

¹H-NMR (300 MHz, DMSO, 5=ppm, J=Hz): 0,45 (d, 3H, J=7,00);

2,40 (s, 3H); 2,67 (ddq, 1H, J=9,50, J=4,10, J=7,00); 3,26 (dd,

1H,J=9,90, J=4,10); 3,72 (dd, 1H, J=9,90, J=9,50); 4,42 (s, 2H); 4,44

- 9 (d, 1H, J=10,50); 4,85 (d, 1H, J=10,50); 5,85 (bs, 1H); 7,20-7,70 (m, 12H).

Příklad 5

Syntéza (2R,3S)-2-(2,4-dichlorfenvl)-2-hvdroxv-3-methyl-1-(1,2,4triazol-1 -vD-4-benzvloxybutanu

K roztoku 1,2,4-triazolu (0,56 g; 8,1 mmol) v DMF (6 ml), ochlazenému na 16 °C, byl po částech přidáván v atmosféře dusíku 60% NaH (0,32 g; 8 mmol), za udržování teploty na 15 až 20 °C. Směs ío byla míchána při pokojové teplotě až do ukončení vývoje plynu a potom byla zahřáta na 125 °C a pomalu byl přidáván v průběhu 30 min roztok (2 R, 3 S)-1 -(2,4-dichlorfenyl)-[(2-fenylmethoxy-1 -methy l)-ethyl]-ethandiol-2-p-toluensulfonátu získaný v příkladu 4 (1,02 g; 2 mmol) v DMF (2 ml), a směs byla míchána při 125 °C dalších 90 min. Směs byla vlita do vody (40 ml) a extrahována methylenchloridem (20 ml x 3). Spojené organické fáze byly promyty vodou (50 ml), odvodněny nad suchým Na₂SO₄, sušeny. Surovina byla čištěna bleskovou chromatografií (SiO₂; hexan/ethylacetát/methanol 80/20/5) za poskytnutí 0,66 g (2R,3S)-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-hydroxy-3-methyl-120 -(1,2,4-triazol-1-yl)-4-benzyloxybutanu (výtěžek 82 %).

¹H-NMR (300 MHz, DMSO, 5=ppm, J=Hz): 0,69 (d, 3H, J=7,00); 3,07 (ddq, 1H, J=6,60, J=5,50, J=7,00); 3,45 (dd, 1H, J=9,50, J=5,50); 3,90 (dd, 1H, J=9,50, J=6,60); 4,53 (d, 1H, J=12,00); 4,60 (d, 1H, J=12,00); 4,74 (d, 1H, J=14,60); 5,18 (d, 1H, J=14,60); 5,65 (s, 1H);

7,18-7,50 (m, 9H); 7,60 (s, 1H); 8,22 (s, 1H).

Příklad 6

Syntéza (2R,3S)-2-(2,4-dichlorfenvi)-3-methyl-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-2,4-butandiolu

Roztok (2R,3S)-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-hydroxy-3-methyl-1-(1,2,45 -triazol-1-yl)-4-benzyloxybutanu získaný v příkladu 5 (0,66 g;

1,64 mmol) v 37% HCI (10 ml) byl zahříván na 125 °C 30 min. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla směs vlita do ledu (20 g), zalkalizována na pH >10 30% NaOH a extrahována methylenchloridem (15 ml x 3). Spojené organické fáze byly promyty vodou (50 ml), ío odvodněny nad suchým Na2SO₄, sušeny. Surovina byla čištěna bleskovou chromatografií (S1O2; hexan/ethylacetát/methanol 70/30/10) za získání 0,44 g (2R,3S)-2-(2,4-dichlorfenyl)-3-methyl-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-2,4-butandiolu (výtěžek 86 %; enantiomerní přebytek:

%).

¹H-NMR (300 MHz, DMSO, 5=ppm, J=Hz): 0,56 (d, 3H, J=7,00);

2,86 (ddq, 1H, J=5,60, J=5,30, J=7,00); 3,58 (ddd, 1H, J=11,00, J=5,30, J=5,00); 3,83 (ddd, 1H, J=11,00, J=5,60, J=5,00); 4,78 (d, 1H, J=4,60); 5,05 (t, 1H, J=5,00); 5,2 (d, 1H, J=4,60); 5,63 (s, 1H); 7,20 (dd, 1H, J=8,60, J=2,20); 7,36 (d, 1H, J=8,60); 7,47 (d, 1H, J=2,20);

7,70 (s, 1H); 8,25 (s, 1H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Způsob výroby triazolové sloučeniny vzorce Vlil

1 \?°^H ~^OH JU El kde r₂ (Vlil) R1 je atom chloru, fluoru nebo skupina trifluormethyl; R₂ je atom vodíku, chloru, fluoru nebo skupina trifluormethyl; a R₃ je Ci-₄alkyl; vyznačující kroky: s e tím, ž e zahrnuje následující na triol II _ZOH í| λΌΗ II Ri r₂ ΌΗ (H)

kde Ri, R2 a R3 jsou jak definováno výše, se působí ketonem nebo aldehydem v silné kyselině za poskytnutí dioxolanu vzorce III

ΌΗ (HB

ΦΦ φ φ φ φ ·♦ · · « « φφφ* * · · · ·· « φ φφ φ φ φ · φ » 4 « φφ φφφ φφ * φφ φφ ' · · ♦· kde Ri, R2 a R3 jsou jak definováno výše a skupiny R¹ a R¹¹závisí na použitém aldehydu nebo ketonu, který se působením arylmethylhalogenidu popřípadě substituovaného na aromatickém kruhu a v přítomnosti hydridu alkalického kovu převede na sloučeninu vzorce IV kde Rn R₂ a R₃, R¹ a R¹¹ jsou jak definováno výše a skupina Ar je popřípadě substituovaná arylová skupina, a tato sloučenina se hydrolyzuje v kyselém prostředí za poskytnutí sloučeniny vzorce V

20 kde R-i, R₂ a R3 a Ar jsou jak definováno výše, na kterou se na primární hydroxylové skupině naváže odštěpitelná skupina Lg reakcí s haíogenidem sulfonové kyseliny nebo halogenačním činidlem za získání sloučeniny vzorce VI

Lg (VI)

• *« • 4 4 • 4 4 44 4 · 4 4 4 4 • · 44 44 44 4 4 4 · 4 4 4 · 44 44 4 4 4 4 • 4 · ·

kde Ri, R₂ a R3 a Ar jsou jak definováno výše a Lg je halogen nebo skupina OSO₂R^IV, kde R^IV je skupina (Ci-4)alkyl nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná methylovou skupinou, a na tuto sloučeninu se působí solí 1,2,4-triazolu připravenou předem nebo in šitu za získání sloučeniny vzorce VII kde R1, R₂ a R₃ a Ar jsou jak definováno výše; a potom se uvolní chráněná hydroxylová skupina.

2. Způsob výroby triazolové sloučeniny vzorce I kde R1 je atom chloru, fluoru nebo skupina trifluormethyl;

R₂ je atom vodíku, chloru, fluoru nebo skupina trifluormethyl; a R₃ je Ci.₄aikyl; a

R₄ je Ci-spolyfluoralkylová skupina obsahující alespoň dva atomy fluoru a popřípadě další atomy halogenu zvolené z chloru a bromu;

a jejích solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami,

- 14 ·-

• ·· 99 99 9· 9 9 • « 9 9 9 9 9 9 9 9 • • 99 • 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 94 99 99 99 9 9 9·

vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

kde Ri, R₂ a R₃ jsou jak definováno výše se působí ketonem nebo aldehydem v silné kyselině za poskytnutí dioxolanu vzorce III kde Ri, R₂ a R₃ jsou jak definováno výše a skupiny R¹ a R závisí na použitém aldehydu nebo ketonu, který se působením arylmethylhalogenidu popřípadě substituovaného na aromatickém kruhu a v přítomnosti hydridu alkalického kovu převede na sloučeninu vzorce IV kde Ri, R2 a R3, R¹ a R^u jsou jak definováno výše a skupina Ar je popřípadě substituovaná arylová skupina, a tato sloučenina

9* ·· • 9 · 9

9 9 99

- 15 * • 9 • 9 • · * 99

9 9 9 9

99 99

99 99

9 9 9 9

9 9 9 ·

9 9 9 9

9 9 9 9

9· «9 se hydrolyzuje v kyselém vzorce V prostředí za poskytnutí sloučeniny (V) kde Ri, R₂ a R3 a Ar jsou jak definováno výše, na kterou se na primární hydroxylové skupině naváže odštěpitelná skupina Lg

10 reakcí s halogenidem sulfonové kyseliny nebo halogenačním činidlem za získání sloučeniny vzorce Vi kde Ri, R₂, R3 a Ar jsou jak definováno výše a Lg je halogen nebo skupina OSO₂R^IV, kde R^IV je skupina (Ci-4)alkyl nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná methylovou skupinou, a na tuto sloučeninu se působí solí 1,2,4-triazolu připravenou předem nebo in sítu za získání sloučeniny vzorce VII o

'Ar (VH)

• ·· 9 * • ♦ 99 9 · • 99 • 99 9 9 • 99 • 9 99 • 9 • » • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 99 99 99 99 9 9 • ·

kde Ri, R2 a R3 a Ar jsou jak definováno výše; potom se provede uvolnění chráněné hydroxylové skupiny za poskytnutí sloučeniny vzorce Vlil kde R1, R₂ a R3 jsou jak definováno výše, která se ponechá reagovat s vhodným polyfluoralkylovým derivátem.
3. Způsob výroby triazolové sloučeniny vzorce Vlil podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

kde R1, R₂ a R3 jsou jak definováno v nároku 1 se působí ketonem nebo aldehydem v silné kyselině za poskytnutí dioxolanu vzorce III o

R (IH)

- 17 :

• 4 • 4

44 49 4« ·· • 9 · 4 4 4 4 9 • 4 49 4 4 4 ♦ • 9 44 9» 94 kde Ri, R₂ a R₃ jsou jak definováno v nároku 1 a skupiny R¹ a R¹¹ závisí na použitém aldehydu nebo ketonu; který se působením arylmethylhalogenidu popřípadě substituovaného na aromatickém kruhu a v přítomnosti hydridu alkalického kovu převede na sloučeninu vzorce IV kde Ri, R₂₎ R3, R¹ a R¹¹ jsou jak definováno v nároku 1 a skupina Ar je popřípadě substituovaná arylová skupina; a tato sloučenina se hydrolyzuje v kyselém prostředí za poskytnutí sloučeniny vzorce V (V) kde R1, R₂, R3 a Ar jsou jak definováno v nároku 1.
4. Způsob výroby triazolové sloučeniny vzorce Vlil podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

na triol vzorce II *· ·· ·· ** • · · · * · · « » ♦ ♦· φφφφ φφ φφ φφ φφ (Π) kde Ri, R2 a R3 jsou jak definováno v nároku 1 se působí ketonem nebo aldehydem v silné kyselině za poskytnutí dioxolanu vzorce II!

(IH) kde R1, R2 a R₃ jsou jak definováno v nároku 1 a skupiny R¹ a R¹¹ závisí na použitém aldehydu nebo ketonu; který se působením arylmethylhalogenidu popřípadě substituovaného na aromatickém kruhu a v přítomnosti hydridu alkalického kovu převede na sloučeninu vzorce IV (IV) kde R1, R2, R3, R¹ a R^U θ Ar jsou jak definováno v nároku 1, a tato sloučenina se hydrolyzuje v kyselém prostředí za poskytnutí sloučeniny vzorce V • 4 kde R₁₍ R₂, R3 a Ar jsou jak definováno v nároku 1, na kterou se na primární hydroxylové skupině naváže odštěpitelná skupina Lg reakcí s halogenidem sulfonové kyseliny nebo halogenačním činidlem za získání sloučeniny vzorce VI kde R1, R₂, R₃, Lg a Ar jsou jak definováno v nároku 1.

15 5. Způsob výroby triazolové sloučeniny vzorce VIII podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

na sloučeninu vzorce VI kde R1, R₂, R3, Ar a Lg jsou jak definováno v nároku 1, se

25 působí solí 1,2,4-triazolu připravenou předem nebo in šitu za získání sloučeniny vzorce VIi kde Ri, R₂, R3 a Ar jsou jak definováno výše; a potom se uvoln chráněná hydroxyiová skupina.