CZ20001734A3 - Farmaceutická kompozice a její použití - Google Patents

Abstract

Farmaceutická kompozice pro léčení stařecké demence Alzeimerova typu obsahuj ící jako aktivní složky sloučeninu (a) vybranou z l-(2-naft-2-ylethyl)-4-(3trifluormethylfenyl)l,2,3,6-tetrahydropyridinu a sloučeniny I, kde substituenty mají uvedený význam, popřípadě z jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí a sloučeninu (b) aktivní při symptomatické léčbě DAT, popřípadě ve formě jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí. Pokud sloučenina (a) je jiná než l-(2-naft-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6- tetrahydropyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, sloučenina (b) je inhibitor acetylcholinesterázy.

Description

* Farmaceutická kompozice a jeji použití

Oblast techniky

Předmětem podle předkládaného vynálezu je pozice obsahující novou kombinaci aktivních složek pro léčení stařecké demence Alzheimerova typu, obsahující deriváty

1,2,3,4-tetrahydropyridinu, popřípadě ve formě jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí a látku aktivní při symptomatické léčbě stařecké demence Alzheimerova typu, zejména inhibitor acetylcholinesterázy, popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelných solí a její použití pro přípravu léčiva určeného pro léčení stařecké demence Alzheimerova typu.

Dosavadní stav techniky

Stařecká demence Alzheimerova typu dále označována jako DAT („demence Alzheimerova typu) je neurodegenerativní onemocnění, které se vyznačuje klinicky progresivní degenerací funkcí poznávání, vyskytující se u starších lidí, přičemž se výskyt, zvyšuje s věkem. Ve světle demografických trendů se DAT stává stále rozšířenějším onemocněním.

U pacientů trpících DAT byl pozorován úbytek hladiny některých neurotransmitérů, zejména acetylcholinu.

Léčba DAT, která je v současné době komerčně dostupná, zahrnuje pouze podávání inhibitorů acetylcholinesterázy, které snižováním hydrolýzy acetylcholinu zvyšují jeho biologickou dostupnost. Jedná se tedy o symptomatickou léčbu.

Takrin, prodávaný pod ochrannou známkou COGNEX® a donepezil, prodávaný pod ochrannou známkou ARICEPT®, jsou inhibitory acetylcholinesterázy určené pro symptomatickou léčbu mírných nebo středních forem DAT. Další produkty pro symptomatickou léčbu jsou předmětem studia. Některé z nich také působí na biolo• φ Φ··· φ φ φφφφ gíckou dostupnost aoetylcholinu, jiné zlepšují symptomatologii pacientů trpících DAT jiným mechanismem. Zatím se o žádném komerčně dostupném léčivu neprokázalo, že by bylo schopné zpomalit postup onemocnění.

EP-458696 popisuje použití 1-(2-naft-2-ylethyl)-4(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrídinu, označovaného v literatuře jako SR 57746, pro přípravu léčiva určeného pro boj s neurodegenerativními stavy, včetně stařecké demence Alzheimerova typu. Neurotrofní působení SR 57746 na nervový systém je podobné, jako působení některých endogenních neurotrofinů, jako je například nervový růstový faktor (NGF).

WO 97/01536 popisuje nové 4-substituované 1-fenylalkyl1,2,3,6-tetrahydropyridíny, které mají neuroprotektivní a neurotrofní aktivitu podobnou jako určité endogenní neurotrofiny. Na základě této aktivity se předpokládá, že sloučeniny popsané v této patentové přihlášce budou vhodné pro léčení některých onemocnění centrálního nervového systému, včetně Alzheimerovy nemoci.

Aktivita sloučeniny SR 57746 a sloučenin popsaných v WO 97/01536 při léčení nervových onemocnění, jako je DAT není vhodná pro léčení symptomů, ale pomocí ochrany neuronů, pro modifikaci průběhu onemocnění a zpomalení jeho postupu.

Nyní bylo zjištěno, že kombinace výše uvedených sloučenin, zejména ve formě jedné z jejich farmaceuticky přijatelných solí, se sloučeninou aktivní při symptomatické léčbě stařecké demence Alzheimerova typu, zejména inhibitorem acetylcholinesterázy, popřípadě ve formě jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí, vede k úplné a velmi účinné léčbě DAT, kdy kombinace projevuje rychlý a doplňkový účinek.

• · • · ♦ · • · · · ·· ··

Podstata vynálezu

Předmětem podle předkládaného vynálezu je tedy farmaceutická kompozice obsahující jako aktivní složky sloučeninu (a) vybranou z 1-(2-naft-2-ylethyl)-4 -(3-trifluormethyl fenyl)-1, 2 , 3 , 6 - tetrahydropyridinu a sloučeniny vzorce I

kde

Y je skupina -CH- nebo skupina -N-;

Ri je atom vodíku, atom halogenu, skupina CF₃, alkylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R₂ je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, skupina CF₃, alkylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R₃ a R₄ jsou každá atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

X j e (a) alkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkoxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; karboxyalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 3 až 6 atomů uhlíku; karboxyalkoxyskupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo

·· · a1koxyka rbony1a1koxyskup i na obsahuj ící první alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a ve druhé alkoxylové části 3 až 6 atomů uhlíku;

(b) zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylmethylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylaminoskupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a cyklohexenylová skupina, jmenovaná skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono nebo dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; nebo (c) skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, fenoxyskupina, fenylaminoskupina, N-alkylfenylaminoskupina •obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, fenylmethylová skupina, fenylethylová skupina, fenylkarbonylová skupina, fenylthioskupina, fenylsulfonylová skupina, fenyl sulf inylová skupina nebo styrylová skupina, jmenovaná fenylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituovaná atomem halogenu,· skupinou CF₃₍ alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou, aminoskupinou, mononebo dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinou, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou • · obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenoalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

popřípadě jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí a sloučeninu (b) aktivní při symptomatické léčbě DAT, popřípadě ve formě jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí, pod podmínkou, že, pokud sloučenina (a) je jiná než 1(2-naft-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, sloučenina (b) je inhibitor acetylcholinesterázy.

1-(2-naft-2-ylethyl)-4 -(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (SR 57746) je popsán v EP 101 381 a sloučeniny vzorce (I) výše jsou popsány v WO 97/01536.

Zvláště výhodou sloučeninou (a) je l-(2-naft-2-ylethyl)-4-(3trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (SR 57746), popřípadě ve formě jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí.

Z farmaceuticky přijatelných solí SR 57746, je zvláště výhodnou solí hydrochlorid označovaný dále jako SR 57746A.

Výhodný způsob přípravy SR 57746A zahrnuje reakci mezi 2-(2bromethyl)naftalenem a 4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinem a izolaci hydrochloridu 1-(2-naft-2-ylethyl)-4(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, který se potom krystalizuje ze směsi ethanol/voda pomocí zahřátí a ochlazení na 5 °C při rychlosti ochlazování 10 °C/hodina a při rychlosti míchání 400 otáček/minuta. Tímto způsobem se získá směs dvou krystalových forem v poměru přibližně 66/34.

SR 57746A se s výhodou použije ve formě mikročástic, například v téměř amorfní formě získané sušením za rozprašování nebo v mikrokrystalické formě získané pomocí mikronizace.

• « · · · ft g ft·* ftftft ftft ftftft ·_Μ· ·

Další zvláště výhodnou sloučeninou (a), je 1-{2-(4-bifenylyl)ethyl )-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6 - tetrahydro-pyridin, zejména ve formě hydrochloridu.

Další výhodné sloučeniny jsou následující:

1-{2-(3'-chlor-4-bifenylyl)ethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-{2-(2¹-chlor-4-bifenylyl)ethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-{2 -(4¹-chlor-4-bifenylyl)ethyl}-4 -(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-(2-(4¹-fluor-4-bifenylyl)ethyl)-4-(3trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-{2-(3¹-trifluormethyl-4-bifenylyl)ethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-{2-(4-cyklohexylfenyl)ethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)1.2.3.6- tetrahydropyridin;

1-{2-(4-bifenylyl)ethyl)-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-{2-(4-bifenylyl)-2-methylpropyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)1.2.3.6- tetrahydropyridine;

1-{2-(4-fenoxyfenyl)ethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin;

1-{2-(4-benzylfenyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin;

l-{2-(4-n-butylfenyl)ethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin;

ft · • ft ftftftft • · ft ftftft • ft ftft > ftft <

• ft

- {2 -(4-n-butoxyfenyl)ethyl}-4 -(3 -trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1- (2-(4-(4-ethoxykarbonylpropoxy)fenyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-{2 -(4-bifenylyl)ethyl}-4 -(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6tetrahydropyridin;

1-{2 -(2,3'-dichlor-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-{2-(3-chlor-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

- { 2 - (3 ' , 5 '-dichlor-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-{2-(2¹,4¹-dichlor-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

l-{2-(2-chlor-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-(2-(3¹-chlor-4-bifenylyl)-2-methylpropyl}-4 -(3-trifluormethylf enyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-{2 -(2-fluor-4-bifenylyl)propyl}-4 -(3-trifluormethylfenyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-(2-(4-methoxy-3-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-(2-(4¹-methoxy-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

l-{2-(4’-hydroxy-4-bifenylyl)ethyl}-4 -(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

·

- {2 - (4 '-ethoxykarbonylbutoxy-4-bifenylyl)ethyl}-4- (3trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-{2 -(3-bifenylyl)ethyl}-4 -(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin;

1-{2-(3'-chlor-4'- fluor-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3 -trifluormethylfenyl)-1, 2 , 3 , 6-tetrahydropyridin;

1-{2-(2'-trifluormethyl-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-(2-(3,4-diisobutylfenyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-{2 -(3,4-dipropylfenyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

1-(2-(4-cyklohexylfenyl)ethyl}-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6tetrahydropyridin;

1-{2-(4-isobutylfenyl)propyl}-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6tetrahydropyridin; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Podle předkládaného vynálezu znamená termín „sloučenina aktivní při symptomatické léčbě DAT produkt, který je schopen zlepšit symptomatologii pacientů trpících DAT bez vlivu na příčiny onemocnění.

Těmito sloučeninami jsou například inhibitory acetylcholinesterázy, agonisté Mi muskarinu, agonisté nikotinu, antagonisté receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA), nootropní činidla, přičemž zvláště výhodné jsou inhibitory acetylcholinesterázy.

Podle výhodného provedení se předkládaný vynález týká farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní složku sloučeninu • · · · ···· ·· ·· • · ·· ··· ···· • · · · ··· · · · 9

9 9 9 9 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4

444 444 44 444 44 44 (a), popřípadě ve formě jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí a sloučeninu (b) vybranou z inhibitorů acetylcholinesterázy, popřípadě ve formě jedné z jejích farmaceuticky přijatelných· solí.

Zvláště výhodnými inhibitory acetylcholinesterázy jsou takrin a,donepezil.

Dalšími inhibitory acetylcholinesterázy, které se mohou použít, jsou například rivastigmin (SDZ-ENA-713), galanthamin, metrifonat, eptastigmin, velnacrin, fysostigmin (Drugs, 1997, (5): 752-768; The Merck Index 12 ed.).

Dalšími inhibitory acetylcholinesterázy jsou 5,7-dihydro-3-(2(1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl)ethyl}-6H-pyrrolo(3,2-f)-1,2benzisoxazol-6-on, také známý jako icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38: 2802-2808), MDL-73,745 nebo zifrosilon (Eur.J.

Pharmacol., 1995, 276: 93-99), TAK 147 (J. Med. Chem., 1994,

37: 2292-2299).

Dalšími inhibitory acetylcholinesterázy jsou například ty, které jsou popsány v patentových přihláškách JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 9604565, US 5,455,245,

WO 95-21822, EP 637 586, US 5,401,749, EP 742 207, US

5,547,960, WO 96/20l'76, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177,

JP 07-133274, EP 649' 846, EP 648 771, JP 07-048370, US

5,391,553, WO 94/29272, EP 627 4Ó0.

Antagonisty receptoru Mi jsou například milamelin, besipiridin, talsaclidin, xanomelin, YM-796 a YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187: 479-486), 3-{N-(2-diethylamino-2-methylpropyl)-6fenyl-5-propyl}-pyridazinamin; také známý jako SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2: 833-838), AF-102, CI-979,. L689,660, LU 25-109, S-99 77-2, SB 202,026, thiopilocarpin, WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78: 59-68).

• · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ··

Výhodnými antagonisty nikotinu jsou například MKC-231 (Biorg.

Med. Chem. Let., 1995, 5 (14): 1495-1500), T-588 (Japan J.

Pharmacol., 1993, 62, 81-86), ABT-418 (Br. J. Pharmacol.,

1997, 120: 429-438) .

Výhodným antagonistou NMDA receptorů je například memantin (Arzneim. Forsch., 1991, 41: 773-780).

Podle dalšího provedeni se předkládaný vynález týká použití kompozic podle předkládaného vynálezu pro přípravu léčiv určených pro léčení stařecké demence Alzheimerova typu.

Podle dalšího provedení se předkládaný vynález také týká jiného způsobu léčení stařecké demence Alzheimerova typu, který zahrnuje podávání účinné dávky sloučeniny (a) výše, zejména ve formě jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí a účinné dávky sloučeniny (b) , zejména inhibitoru acetylcholinesterázy, popřípadě ve formě jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí pacientovi trpícímu tímto onemocněním, kdy je jmenované . podávání současné, následné nebo střídavé v intervalech a účinné dávky aktivních složek jsou obsaženy v oddělených jednotkových formách pro podávání nebo, pokud se aktivní složky podávají současně, jsou obě aktivní složky s výhodou obsaženy v jedné farmaceutické formě.

Aktivní složky podle předkládaného vynálezu se s výhodou podávají orálně.

Ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu pro orální podávání se mohou aktivní složky podávat, v jednotných formách pro podávání, ve směsi s běžnými farmaceutickými vehikuly, savcům a člověku, který se má léčit, pro léčení výše uvedených onemocnění. Vhodné jednotné formy pro podávání zahrnují například vhodně dělitelné tablety, tobolky, prášky, granule a roztoky nebo orální suspenze.

• · ·· · · · · ·« ·· • · · · · · · · ·· · • · · · · · · ···· • · · · · ······ • · ftft ····« ··· ··· ·· ··· ·· ··

Pokud se připravuje pevná kompozice ve formě tablet, hlavní aktivní složka se smísí s farmaceutickým vehikulem, jako je želatinna, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma nebo podobně. Tablety se mohou potáhnout sacharózou nebo jinými vhodnými materiály nebo se mohou upravit tak, aby měly prodlouženou nebo zpožděnou aktivitu a tak, aby se kontinuálně uvolňovalo předem definované množství aktivní složky.

Tobolkové preparáty se získají smísením aktivní složky s ředidlem a nalitím získané směsi to měkkých nebo tvrdých tobolek.

Přípravky ve formě sirupu nebo elixíru mohou obsahovat aktivní složku společně se sladidlem, s výhodou nekalorickým, methylparaben a propylparaben jako antiseptické činidlo a také příchutě a vhodná barviva.

Prášky a granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat aktivní složku ve .směsi s dispergačním činidlem nebo zvlhčujícím činidlem nebo suspendujícím činidlem, jako je polyvinylpyrrolidon a také sladidla nebo činidla upravující chué.

Aktivní složka může být také formulována do formy mikrotobolek, popřípadě s jedním nebo více vehíkuly nebo přísadami.

Ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu může být také aktivní složka ve formě inkluzního komplexu v cyklodextrinech, jejich etherech nebo jejich esterech.

Množství aktivní složky, která se má podávat, závisí jako obvykle na stupni pokročilosti onemocnění a také na věku a hmotnosti pacienta. Dávky aktivních složek jsou podobné jako dávky, které se obvykle podle stavu techniky vybírají pro izolované podávání každé z aktivních složek.

Kompozice podle předkládaného vynálezu tedy obsahují doporučené dávky pro nekombinovanou léčbu, například 0,5 mg až 700 «· ·· · · · · · · · • · · · ··» · ♦ · · • ···· ······ • · · · ····· ··· ··· ·· ··· ·· ·· mg sloučeniny (a) nebo jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí a 0,1 až 50 mg sloučeniny (b) nebo jedné z jějích farmaceuticky přijatelných solí nebo dokonce nižší dávky, což je dáno tím, že kompozice má synergistický účinek.

Kompozice s výhodou obsahují 0,5 až 5 mg SR 5774 6 nebo jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí a 0,1 až 50 mg inhibitoru acetylcholinesterázy nebo jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí.

Výhodné kompozice obsahují 0,5 až 5 mg SR 57746 nebo jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí, zejména hydrochloridu a 2 až 10 mg donepezilu nebo jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí.

Dávky uvedené podle předkládaného popisu odpovídají aktivním složkám, které nejsou ve formě solí.

Aktivita kompozice podle předkládaného vynálezu se může demonstrovat za použití specifického modelu p.ro septo-hipokampální cholergní systém na lezích způsobených injekcí vincristinu, který vyvolá biochemické změny, které jsou podobné změnám při Alzheimerově nemoci.

Postup použitý pro tento model, léze způsobené vincristinem a také hodnocení sociální, paměti jsou popsány v EP 655247.

Příklady provedení vynálezu

Hodnocení testu sociální paměti u krys

Po vyvolání lézí pomocí injekce vincristinu podle EP 655247 krysy vykazují stabilní a trvanlivou amnézii. Krysy se rozdělí do dvou skupin, jedna skupina dostává rozpouštědlo a druhá skupina dostává SR 57746A při dávce 5 mg.kg p.o., což je dávka, která není dostatečná k tomu, aby se obnovily funkce ve smyslu paměti u krys, které se podrobují tomuto testu (účinná • · · • · · φ

φφφ φφφ dávka je 10 mg/kg, což je popsáno v EP 655247). Potom se oběma skupinám krys podává 1 mg/kg i.p. takrinu. Kontrolní skupina, která dostala rozpouštědlo a takrin nevykazuje žádné obnovení paměti, zatímco skupina, která byla léčena SR 57746A (dávka nižší než účinná) a takrinem vykazuje významnou obnovu deficitu paměti.

Výsledky tohoto testu ukazují synergistické působení kombinace podle předkládaného vynálezu.

Z tohoto doplňkového a synergistického účinku složek kombinace, která současně zaručuje ochranu a dokonce léčení neuronů ovlivněných nemocí a také okamžitě zlepšuje symptomy u pacientů vyplývá, že kompozice podle předkládaného vynálezu umožňuje účinnou léčbu DAT ve všech jejích formách.

Claims (19)

1. PATENTOVÉ

   1. Farmaceutická kompozice v y z n že jako aktivní složky obsahuje sloučeninu (a) vybranou z 1fluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu a sloučeniny vzorce I

   NÁROKY ačující. se tím, (2-naft-2-vlethvl)-4-(3-tri- (I) kde

   Y je skupina -CH- nebo skupina -N-;

   Ri je atom vodíku, atom halogenu, skupina CF₃, alkylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

   R₂ je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, skupina CF₃, alkylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

   R₃ a R₄ jsou každá atom vodíku'nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

   X je (a) alkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkoxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; karboxyalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 3 až 6 atomů uhlíku;

   • ·· ···· 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 99999 9999

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9

   9 99 9 99 999 99 9 9 karboxyalkoxyskupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v první alkoxylová části 1 až 4 atomy uhlíku a ve druhé alkoxylové části 3 až 6 atomů uhlíku;

   (b) zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylmethylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylaminoskupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a cyklohexenylová skupina, jmenovaná skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, móno nebo dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; nebo (c) skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, fenoxyskupina, fenylaminoskupina, N-alkylfenylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, fenylmethylová skupina, fenylethylová skupina, fenylkarbonylová skupina, fenylthioskupina, fenylsulfonylová skupina, fenyl sulfinylová skupina nebo styrylová skupina, jmenovaná fenylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituovaná atomem halogenu, skupinou CF₃, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinou, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinou obsahu- • φ • φ φ · • · φ φ φφ ΦΦ· φφφ φ φ φ φ φφφφ jící 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenoalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

   popřípadě jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí a sloučeninu (b) aktivní při symptomatické léčbě DAT, popřípadě ve formě jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí, pod podmínkou, že, pokud sloučenina (a) je jiná než 1(2-naft-2-ylethyl) -4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6 -tetrahydropyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, sloučenina (b) je inhibitor acetylcholinesterázy.
2. 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje . jako aktivní složky.1-(2-naft-2-ylethyl)-4(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, popřípadě ve formě jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí v kombinaci se sloučeninou aktivní při symptomatické léčbě stařecké demence Alzheimerova typu, popřípadě ve formě jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí.
3. 3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složky

   - sloučeninu vzorce I

   X kde

   Y je skupina -CH- nebo skupina -N-;

   (I)

   • • 9 9999 • 9 99 • 9 • 9 • 9 9 • 9 • • 9 999 9 9 9 • • 9 · 9 t 9 9 • 9 9 • 9 • 999 • ·· • 9 999 9 9 ' 99 9 99 9

   Ri je atom vodíku, atom halogenu, skupina CF₃, alkylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

   R₂ je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, skupina CF_3i alkylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

   R₃ a R₄ jsou každá atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až'3 atomy uhlíku;

   X’ je (a) alkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkoxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; karboxyalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylová části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 3 až 6 atomů uhlíku; karboxyalkoxyskupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; nebo alkoxykarbonylalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části' 1 až 4 atomy uhlíku a ve druhé alkoxylové části 3 až 6 atomů uhlíku;

   - (b) zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylmethylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylaminoskupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a cyklohexenylová skupina, jmenovaná skupina je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono nebo dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; nebo φφ ΦΦΦ· ·· ·· • · φ φφφφ φ φ φφ» φ φ φ « φ φ φφφ φφ · φ φ · φφφφ ·· Φ·· ·* 99 (c) skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, fenoxyskupina, fenylaminoskupina, N-alkylfenylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, fenylmethylová skupina, fenylethylová skupina, fenylkarbonylová skupina, fenylthioskupina, fenylsulfonylová skupina, fenylsulfinylová skupina nebo styrylová skupina, jmenovaná fenylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituovaná atomem halogenu, skupinou CF₃, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou, aminoskupinou, mononebo dialkylaminoskupinou obsahující v každé . alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinou, mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenoalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

   popřípadě jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí a inhibitor acetylcholinesterázy, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
4. 4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že sloučeninou (a) je 1-{2-(4-bifenylyl)ethyl}-4-(3trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin nebo jeho hydrochlorid.
5. 5. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že sloučenina (a) je vybrána z následujících sloučenin:

   • » 9 9 9 9 > 9 9 » 9 9 9 9

   1-{2-(3¹-chlor-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-{2-(2¹-chlor-4-bifenylyl)ethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)1.2.3.6- tetrahydropyridin;

   1-{2-(4'-chlor-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)1.2.3.6- tetrahydrop‘yridin;

   1-{2-(4'-fluor-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)1.2.3.6- tetrahydropyridin;

   1-{2 -(3'-trifluormethyl-4-bifenylyl)ethyl}-4 -(3-trifluormethylf enyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1 - {2 -(4-cyklohexylfenyl)ethyl}-4 -(3 -trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-{2 -(4-bifenylyl)ethyl}-4 -(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-{2-(4-bifenylyl)-2-methylpropyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-{2-(4-fenoxyfenyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin;

   1-{2 -(4-benzylfenyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin;

   1-{2-(4-n-butylfenyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin;

   1-{2-(4-n-butoxyfenyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-{2-(4-(4-ethoxykarbonylpropoxy)fenyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   ft · • · · · • ···· · · · · • ft · ··· · · ft • · ftft · · · · · • ·· ··· ftft ftftft · · ftft

   1-{2-(4-bifenylyl)ethyl}-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6.tetrahydropyridin;

   1-(2-(2,3¹-dichlor-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-(2-(3-chlor-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-(2-(3',5'-dichlor-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-{2 -(2’,4'-dichlor-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-{2 -(2-chlor-4-bifenylyl)ethyl}-4- (3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-(2-(3'-chlor-4-bifenylyl)-2-methylpropyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   l-(2-(2-fluor-4-bifenylyl)propyl}-4 -(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   l-{2-(4-methoxy-3-bifenylyl)ethyl}-4 -(3-trifluormethylfenyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-(2-(4'-methoxy-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-{2-(4'-hydroxy-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-{2-(4¹-ethoxykarbonylbutoxy-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1- (2 - (3-bif enylyl) ethyl} - 4- '(3-trif luormethylfenyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin;

   1-{2 -(3'-chlor-4'-fluor-4-bifenylyl)ethyl}-4 -(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-{2-(2¹ -trifluormethyl-4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethyl fenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-{2-(3,4-diisobutylfenyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-{2 -(3,4-dipropylfenyl)ethyl}-4 -(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin;

   1-{2 -(4 -cyklohexylfenyl)ethyl}-4 -(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6tetrahydropyridin;

   1-{2 -(4 -isobutylfenyl)propyl}-4 -(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6tetrahydropyridin;

   a jejich farmaceuticky přijatelných splí.
6. 6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina aktivní při symptomatícké léčbě stařecké demence Alzheimerova typu je vybrána z inhibitorů acetylcholinesterázy, agonistů miskarinu, agonistů nikotinu, antagonistů NMDA receptoru a nootropních činidel.
7. 7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že sloučenina (b) je inhibitor acetylcholinesterázy.
8. 8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že inhibitor acetylcholinesterázy je vybraný z takrinu a donepezilu.
9. 9. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že inhibitor acetylcholinesterázy je vybraný z rivastigminu, galanthaminu, metrifonátu, eptastigminu, velnacrinu, fystostigminu, icozepilu a zifrosilonu.

   ♦ · · · • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ··
10. 10. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 700 mg sloučeniny (a).
11. 11. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 50 mg sloučeniny (b).
12. 12. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 .až 10 mg 1-(2-naft-2-ylethyl)-4-(3 trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.
13. 13. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složky 1-(2-naft-2-ylethyl)-4(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin a donepezil nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
14. 14. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složky 1-{2-(4bifenylyl)ethyl} - 4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin a donepezil nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
15. 15. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 5 mg l-(2-naft-2-ylethyl)-4-(3trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu a 2 až 10 mg donepezílu.
16. 16. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 15, v y z načující se tím, že se použije pro léčení stařecké demence Alzheimerova typu.
17. 17. Použití kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 pro přípravu léčiva· určeného pro léčení stařecké demence Alzheimerova typu.
18. 18. Použití podle nároku 17, kdy sloučenina (a) je vybrána z

    1-(2-naft-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu a 1-{2-(4-bifenylyl)ethyl}-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

    • · · ·· ·
19. 19. Použití podle nároku 19, kdy sloučenina (b) je vybrána z takrinu a donepezilu.