CZ185092A3 - Imidazodiazepines - Google Patents

Imidazodiazepines Download PDF

Info

Publication number
CZ185092A3
CZ185092A3 CS921850A CS185092A CZ185092A3 CZ 185092 A3 CZ185092 A3 CZ 185092A3 CS 921850 A CS921850 A CS 921850A CS 185092 A CS185092 A CS 185092A CZ 185092 A3 CZ185092 A3 CZ 185092A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzodiazepine
imidazo
triazolo
fluoro
formula
Prior art date
Application number
CS921850A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Borer
Walter Gassner
Max Gerecke
Emilio Kyburz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CZ185092A3 publication Critical patent/CZ185092A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Imidazodiazepiny
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce
ve kterém
A společně s oběma atomy uhlíku, označenými jako a a β,
znamená jednu ze skupin vzorce
rŘ
r2 y x
R3
(a) (b)
3 znamená zbytek vzorce d) až f)
!! 1 11 )
(d) (e)
Q znamená skupinu vzorce g ) nebo
(c)
N (f)
R1 znamená nižši alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, nižši alkoxyskupinou, arylem, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, aroylem, aryloxyskupinou, heteroaroyloxyskupinou, acylcxyskupinou, aryl-(nižší alkoxyskupinou), halogenem, skupinou vzorce -NR4R^ nebo přes atom uhlíku nebo atom dusíku připojeným pětičlenným heterocyklem, nižší alkenylovou skupinu nebo nižši alkinylovou skupinu, aroylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou pětičlenným heterocyklem, připojeným přes atom uhlíku, nebo popřípadě acylem nebe nižším alkylem,
R a R znamená každý atom vodíku nebo halogenu nebo nižší alkyl,
R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
R° znamená atom vodíku, aryl, acyl, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, aralkoxykarbonyl nebo nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylem, morfolinoskupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylem, alkoxykarbonvlem, karbamoylem, alkoxykarbonylaminoskupinou, aralkoxykarbonylem nebo aminoskupinou, nebo
5. x
R a R znamenají dohromady s atomem dusíku bud ftaliminoskupinu nebo šestičlenný nasycený heterocyklus, a farmaceuticky přijatelných adičních solí bazických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
Tyto imidazodiazepinové deriváty mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat pro - potlačování nebo odvracení nemocí. Tyto sloučeniny jsou zvláště vhodné pro potlačování nebo odvracení epileptických záchvatů, stavů úzkosti, napětí a vzrušení, poruch spánku, příznaků schizofrenie, hepatické encefalopatie a senilní demence, stejně jako k dosažení částečného nebo úplného působení proti nežádoucím vedlejším účinkům látek působících na benzodiazepinové receptory po předávkování nebo po jejich použití v intenzivní medicíně a v anestezii.
Předmětem tohoto vynálezu jsou svrchu popsané sloučeniny obecného vzorce I a jejích uvedené soli jako takové, způsoby jejich výroby a meziprodukty pro takovou výrobu, svrchu popsané sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli k použití jako terapeutické prostředky, léčiva na bázi těchto nových účinných látek a jejich výroba, použití těchto účinných látek při potlačování nebo odvracení onemocnění, jakož i jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků.
Výraz nižší označuje zbytky, skupiny nebo sloučeniny nejvýše se 7 atomy uhlíku, s výhodou nejvýše se 4 atomy uhlíku. Výraz alkyl se používá k označení přímého nebo rozvětveného, nasyceného uhlovodíkového zbytku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl a terč.-butyl. Výraz alkoxy označuje alkylové skupiny připojené přes atom kyslíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
Výraz cykloalkyl označuje zbytky, jako je cyklo4 propyl.
Výraz halogen znamená atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Výraz aryl označuje popřípadě nižším alkylem substituovaný fenylový zbytek, jako je xylyl, nebo fenyl popřípadě substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, trifluormethylem, trifluormethoxyskupinou nebo alkylendioxyskupinou, jako například methylendioxyskupinou, nebo benzyloxyskupinou, která sama je popřípadě substituována, jako například 4-brombenzyloxyskupinou.
Výrazy aryloxyskupina a heteroaryloxyskupina označují arylové zbytky nebo heteroarylové zbytky připojené přes atom kyslíku.
Výraz heteroaryl přitom označuje zbytek aromatického heterocyklu, zvláště heterocyklu se 6 členy, který obsahuje alespoň jeden atom dusíku, jako je pyridyl, například 3-pyridyl.
Pětičlenný heterocyklus připojený přes atom uhlíku může být aromatický nebo může být nasycen a může obsahovat atom dusíku, kyslíku nebo síry a popřípadě dodatkově atom dusíku jako člen kruhu a dále může být nesubstituován nebo může být substituován nižším alkylem nebo v sousedství k nearomatickému atomu dusíku může obsahovat oxoskupinu. Jejich příkladem jsou 2-thienylová, 3-thienylová, 2-furylová, 5-oxazolylová nebo 2-tetrahydrofurylová skupina.
Pětičlenný heterocyklus připojený přes atom dusíku je aromatický a může jako dodatkový člen kruhu obsahovat po5 případě druhý atom dusíku, jako je například 1-imidazolylová skupina.
Šestičlenný nasycený heterocyklus může jako člen kruh obsahovat dodatkově atom kyslíku nebo skupinu vzorce >N-RS, přičemž R6 znamená nižší alkyl, aryl, nižší alkenyl nebo niž ší alkinyl. Jejich příklady je 4-morfolinoskupina nebo 1-piperazinylová skupina, která je substituována v poloze 4 nižším alkylem, arylem, nižším alkenylem nebo nižším alkinylem.
Symbol R1 znamená například cyklopropyl.
Při výhodné formě provedení symbol A znamenaá skupinu vzorce a) .
Při další výhodné formě provedeni R3 znamená vodík a R2 znamená vodík, fluor nebo chlor.
Symbol B znamená s výhodou zbytek d) nebo e).
Dále uvedené sloučeniny jsou zvláště výhodnými zástup ci skupiny sloučenin definovaných obecným vzorcem I.
10- ( 3-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluor-9H-imidázo [ 1,5-a] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin,
10- ( 5-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) - 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin,
10- ( 5-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]ben.zodiazepin ,
- ( 3-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) - 3-fluor-9H6
-diimidazo [ 1,5-a: 1' , 2 ' -d ] [ 1,4 ] benzodiazepin ,
10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-3-fluor-9K-diimidazo [ 1,5-a : 11 , 2 ' -d] [1,4 jbenzodiazepin ,
10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-diimidazo[ 1,5-a:1',21-d][1,4]benzodiazepin,
3- chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -9H-diimidazo [ 1,5-a : 1' , 2 ' -d] [ 1,4 ]benzodiazepin ,
4- chlor-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl )-9H-diimidazo [ 1,5-a : 11 , 2 ' -d ] [ 1,4 ]benzodiazepin a
4-chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-diimidazo [ 1,5-a : 1' , 2 ’ -d ] [ 1,4 1benzodiazepin.
Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné adiční soli bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se mohou způsobem podle vynálezu vyrábět tím, že se
a) reaktivní funkční derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II
ve kterém
A a B mají významy uvedené výše, nechá reagovat s oximem obecného vzorce III
HO-N
H,N
V-R1
ÍIII) ve kterém
R1 má význam uvedený výše,
ve kterém
A a B mají významy uvedené výše, nechá reagovat s reaktivním funkčním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce V
R^—COOH (V) ve kterém
R1 má význam uvedený výše,
c) sloučenina obecného vzorce VI
—OH ινη ve kterém
A a B mají významy uvedené výše, nechá reagovat s nitrilem obecného vzorce VII
R~1-C=N (VII) ve kterém 1 1
R znamena arylammoalkyl,
d) sloučenina obecného vzorce lb
ve kterém
A, B a Q mají významy uvedené výše a
X znamená odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce
HNR4R5 (VIII)
- 9 ve kterém
R a R-, mají významy uvedené výše,
e) sloučenina obecného vzorce Ic
ve kterém
A, B a Q mají významy uvedené výše, převede na odpovídající amin,
f) sloučenina obecného vzorce lf
ve kterém
A, B a Q mají významy uvedené výše a
Y představuje lehce odštépitelnou skupinu, podrobí etherovému štěpeni, sloučenina obecného vzorce Ie [nižší alkylen] OH
(Ie) ve kterém
A, 3 a Q nají významy uvedené výše, esterif ikuje,
h)
ve kterém
A, 3 a Q mají významy uvedené výše, zmýdelní,
i) sloučenina obecného vzorce IX ve kterém A, R1 a Q
(IX) alkyl) alkyl) uvedené výše, mají významy zpracuje s kyselinou nebo
j) sloučenina obecného vzorce X
ÍX) ve kterém
A a B mají významy uvedené výše a znamená odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat v přítomnosti báze s isonitrilem obecného vzorce XI
C=N-CH2-Q-R1 (Xi) ve kterém
Q a R1 mají významy uvedené výše, a
popřípadě získaná bazická sloučenina obecného vzorce
I převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Podle výrobní varianty a) se mohou vyrobit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A a B mají významy uvedené výše a Q znamená skupinu vzorce g) .
Požadovaná reakce se může uskutečnit tím, že se derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II, vyrobený o sobě známým způsobem, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, účelně v přítomnosti báze. Jako reaktivní derivát se používá například odpovídající chlorid karboxylové kyseliny, který se s výhodou vyrobí pomocí thionylchloridu v přítomnosti malého množství Ν,Ν-dimethylformamidu v toluenu.
S výhodou se však jako reaktivní deriváty karboxylové kyseliny použijí odpovídající imidazoly, které se vyrobí z odpovídajících karboxylových kyselin jejich zpracováním s 1,1'karbonyldiimidazolem v inertním rozpouštědle, jako například v N,N-dimethylformamidu.
Jako báze se hodí například aminy, jako je triethylamin, pyridin a podobně. Reakce se s výhodou provádí v teplotním rozmezí od přibližně teploty místnosti až do teploty zpětného toku reakční směsi (déle též teploty zpětného toku), přičemž se s výhodou pracuje za teploty místnosti.
Podle výrobní varanty b) se mohou vyrobit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A a B mají významy uvedené výše a Q představuje skupinu vzorce h).
Požadovaná reakce se může provádět analogicky jako výrobní varianta a), například tím, že se karboxylová kyselina obecného vzorce V nejprve převede o sobě známým způsobem na reaktivní derivát a ten se potom nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, popřípadě v přítomnosti báze. Jako reaktivní deriváty se mohou například použít odpovídající chloridy karboxylových kyselin, které se s výhodou vyrobí zpracováním odpovídající karboxylové kyseliny s thionylchlorideirt v přítomnosti malého množství Ν,Ν-dimethylformamidu v toluenu. Jako reaktivní deriváty se dále také mohou použit odpovídající imidazoly, které jsou dostupné z odpovídajících karboxylových kyselin jejich zpracováním s 1,1'-karbonyldiimidazolem v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid
Jako báze se mohou používat například aminy, jako je triethylamin, pyridin a podobně. Reakce se s výhodou provádí v teplotním rozmezí od přibližně teploty místnosti až do teploty zpětného toku reakční směsi, přičemž se s výhodou pracuje za teploty místnosti.
Podle výrobní varianty c) se mohou vyrobit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A a B mají významy uvedené výše Q představuje skupinu vzorce h) a R1-1- znamená arylaminoalkylovou skupinu, jako například 2,6-dimethylxylidinoskupinu.
Požadovaná reakce se může uskutečnit tím, že se karbonylchloridoxim obecného vzorce VI suspenduje v inertním rozpouštědle, jako například v 1,2-dimethoxyethanu a nechá reagovat s nitrilem obecného vzorce VII v přítomnosti báze. Tato reakce se s výhodou provádí za teploty zpětného toku reakční směsi. Jako báze se mohou použít například aminy, ja ko je triethylamin, pyridin a podobné.
Podle výrobní varianty d) se mohou vyrobit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A, B a Q mají významy uvedené výše a R^· představuje uhlovodíkovou skupinu substituovanou . 4 5 skupinou vzorce -NR R .
Skupina označená v obecném vzorci Ib symbolem X je lehce odstěpitelná skupina, jako například atom halogenu, zbytek tosylátu nebo podobně. Sloučeniny obecného vzorce Ib používané při této reakci jsou dostupné podle výrobní varianty a) nebo b) nebo analogickým způsobem. Sloučeniny obecného vzorce Ib se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid a nechají reagovat s odpovídajícím aminem obecného vzorce VIII. Tato reakce se provádí v teplotním rozmezí přibližně od teploty místnosti až do teploty zpětného toku reakční směsi, přičemž teploty do 80 do 100 °C jsou výhodné.
Jako báze se při této reakci mohou použít aminy obecného vzorce VIII použité jako reakční složka, přičemž takový amin se používá v přebytku. Reakce se může také provádět v přítomností báze, jako je triethylamin, pyridin a podobná sloučenina.
Podle výrobní varianty e) se mohou vyrobit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A, B a Q mají významy uvedené výše a R1 představuje aminoalkyl. Při této reakci používané sloučeniny obecného vzorce Ic jsou dostupné podle výrobní varianty a) nebo b) nebo podobným způsobem.
Ftalimidy obecného vzorce Ic se suspendují ve vhodném rozpouštědle. K tomu se výhodně používá nižšího alkoholu. Při reakci se používá hydrazinhydrát a jako rozpouštědlo s výhodou nižší alkohol, jako methanol nebo ethanol. S výhodou se pracuje v teplotním rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční smési.
Podle výrobní varianty f) se mohou vyrobit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A, B a Q mají významy uvedené výše a R1 představuje hydroxyalkyl. Při této reakci používané sloučeniny obecného vzorce lf jsou dostupné podle výrobní varianty a) nebo b) nebo podobným způsobem. Sloučeniny obecného vzorce lf se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako například v kyselině octové. Tato reakce se s výhodou provádí zpracováním s bromovodíkem. Reakční teplota účelně odpovídá teplotě místnosti. Získaný ester se zmýdelňuje při teplotě místnosti v ethanolu působením methoxidu sodného za přídavku vody.
Podle výrobní varianty g) se mohou vyrobit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A, B a Q mají významy uvedené výše a R1 představuje acyloxyalkyl. Při této reakci používané sloučeniny obecného vzorce Ie jsou dostupné podle výrobní varianty a) nebo b) nebo podobným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce Ie se nechají reagovat s reaktivními deriváty kyseliny karboxylové. Jako takové reaktivní deriváty se hodí například anhydrid kyseliny octové, acetylchlorid a podobně. Reakce se účelně provádí v rozpouštědle, jako je pyridin.
Podle výrobní varianty j) se mohou vyrobit sloučeniny obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce X a isonitrilu obecného vzorce XI. Odštěpitelné skupiny označené ve vzorcích symboly X a Z jsou například lehce odštěpitelné fosfinylové skupiny, jako například skupiny vzorce
nebo °/NR7R®)2
ve kterém představuje nižší alkyl a
R~ a Rs znamenají vždy nižší alkyl, allyl, fenyl nebo substituovaný fenyl nebo společně s atomem dusíku tvoři popřípadě substituovaný heterocyklický kruh obsahující 3 až 8 členů, jako je zbytek morfolinu, atom halogenu, alkylthioskupina, aralkylthioskupina, N-nitrosoalkylaminoskupina, alkoxyskupina, merkaptoskupina a podobně. Reakce sloučeniny obecného vzorce X s isonitrilem obecného vzorce XI se provádí v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, hexamethylamid kyseliny fosforečné, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran nebo podobně, nebo v některém jiném vhodném organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze, která je dostatečně silná, aby vázala anion isonitrilu. Jako báze se hodí alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný nebo terč.-butoxid draselný, hydridy alkalických kovů, jako je natriumhydrid, amidy alkalických kovů, jako je lithiumamid nebo lithiumdiisopropylamid, butyllithium, terciární aminy, jako je triethylamin a podobně. Reakční teplota je s výhodou mezi přibližně -70 °C a zhruba teplotou místnosti.
Podle výrobní varianty k) se může bázická sloučenina obecného vzorce I převést na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Přitom v úvahu přicházejí jak soli s anorganickými, tak také soli s organickými kyselinami. Příklady takových solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty, .ρ-toluensulfonáty a podobné. Takové soli se mohou vyrobit o sobě známými a každému odborníkovi běžnými způsoby.
Různé výchozí sloučeniny, používané jako výchozí látky, se mohou vyrobit například podle dále uvedených reakčních schémat I až IV a za nimi vždy popsaných objasnění různých reakcí.
Reakční schéma I
II kde
R znamená nižší alkylovou skupinu, jako terč.-butyl nebo ethyl a
A a B mají významy uvedené výše.
Zpracováním sloučeniny obecného vzorce XII nejprve s disperzí hydridu alkalického kovu, například natriumhydridu, v inertním suspendačním činidle, jako minerálním oleji, a poté s difenylfosforylchloridem se získá sloučenina obecného vzorce XII. Tato reakce se s výhodou provádí za teploty přibližně od -10 do zhruba -60 °C v inertním rozpouštědle, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid.
Podle jiného provedení se zpracováním sloučeniny obecného vzorce XII s N,N,4-trimethylanilinem a oxychloridem fosforečným v inertním suspendačním činidle, s výhodou v chloroformu, získá sloučenina obecného vzorce XIV. Tato reakce se s výhodou provádí za teploty zpětného toku reakční směsi. Účelně se·· vzniklé sloučeniny obecného vzorce XIII a XIV neizolují, nýbrž se přímo zpracovávají dále.
K výrobě esterů obecného vzorce XV se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce XIII nebo XIV s isonitrilem obecného vzorce XI.
Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, hexamethylamid kyseliny fosforečné, dimethylsulf oxid, tetrahydrofuran nebo v některém jiném vhodném organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze, která je dostatečně silná, aby vytvořila anion isonitrilu. Jako báze se hodí alkoxidy alkalickýcxh kovů, jako methoxid sodný nebo terč.-butoxid draselný, hydridy alkalických kovů, jako je natriumhydrid, amidy alkalických kovů, jako je lithiumamid nebo lithiumdiisopropylamid, terciární aminy, jako je triethylamid a podobně. Reakční teplota je účelně mezi přibližně -60 °C a zhruba teplotou místnosti.
- lb Karboxylové kyseliny obecného vzorce II se mohou získat hydrolýzou esterové části sloučenin obecného vzorce XV podle obvyklých způsobů, například působením vodného roztoku hydroxidu sodného nebo draselného nebo působením kyseliny trifluoroctová nebo jiné silné kyseliny.
Laktamy obecného vzorce XII, ve kterém B znamená skupinu vzorce d) , jsou známé nebo se mohou vyrobit podle o sobě známých způsobů, například jak popsal Breuer v Tetrahedron Letters 1967 , 1935 až 1938. K tomu obsahují některé následující příklady podrobné údaje, týkající se výroby takových sloučenin obecného vzorce XII.
Reakční schéma II
COOR9
\ >-COOR9 <xř nižší alkyl·' ixvmi O^íiií
COOR9
kde
A má význam uvedený výše a znamená nižší alkylovou skupinu, jako například ethyl.
Sloučeniny obecného vzorce XVI patři ke skupině látek, které jsou jako takové známé nebo se mohou vyrobit podle o sobě známých způsobů, viz například zveřejněná evropská patentová přihláška č.27 214 ze dne 22. dubna 1981.
Zpracováním sloučeniny obecného vzorce XVI s dithiadifosfetanem (Lawessonovo činidlo) v inertním vyskovroucím rozpouštědle, jako například v pyridinu nebo toluenu,- se získá sloučenina obecného vzorce XVII. Tato reakce se účelné provádí za teploty zpětného toku reakční směsi.
Ester obecného vzorce XVII se uvede do styku s di-(nižší alkyl)acetalem aminoacetaldehydu, čimž vznikne slouče nina obecného vzorce XVIII. s výhodou se pracuje při vyšší teplotě, účelně v teplotním rozmezí od přibližné 80 do zhruba 100 °c.
Zahříváním sloučeniny obecného vzorce XVIII v přítomnosti organické kyseliny, jako například kyseliny octové,, se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce XVa, to znamená sloučenina obecného vzorce XV, ve kterém 3 představuje skupinu vzorce =N-CH=CH-. Tato cyklizace se účelně provádí za teploty přibližně od 70 do zhruba 110 °C.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce Ila se vyrábějí podle obvyklých způsobů z esterů karboxylových kyselin obecného vzorce XVa, například působením vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu.
Reakčni schéma III
kde
A a B mají významy uvedené výše.
Z karboxylových kyselin obecného vzorce II se získají známými způsoby karboxamidy obecného vzorce XIX, například reakci s vodným amoniakem ve vhodném rozpouštědle, jako v N,N-dimethylformamidu nebo převedením sloučeniny obecného vzorce II nejprve na reaktivní derivát, jako například chlorid karboxylové kyseliny nebo na imidazolid karboxylové kyseliny a nakonec reakcí s amoniakem.
Zpracováním sloučeniny obecného vzorce XIX s anhydridem kyseliny trifluoroctové v přítomnosti přibližně stejného množství pyridinu v dioxanu nebo podobném rozpouštědle se ziská nitril obecného vzorce XX. tato reakce se s výhodou provádí za teploty místnosti.
Zpracováním sloučeniny obecného vzorce XX s hydrochloridem. hydroxylaminu se dojde k požadované sloučenině obecného vzorce IV. Jako rozpouštědlo se s výhodou používá nižší alkohol, jako ethanol nebo methanol a účelně se pracuje za zvýšené teploty až do teploty zpětného toku reakční směsi.
Obdobnými reakčními kroky, jako v reakčním schématu III, se mohou převést karboxylové kyseliny obecného vzorce V na oximy obecného vzorce III.
Reakční schéma IV
IXXHI)
l VI1 kde
R9 znamená nižši alkylovou skupinu, jako je ethyl a
A a B mají svrchu uvedené významy.
Zpracováním esterů karboxylových kyselin obecného vzorce XV s redukčním činidlem, jako například lithiumhydridem, v inertním rozpouštědle se získá hydroxysloučenina obecného vzorce XXI. Tato reakce se provádí v teplotním rozmezí od teploty místnosti až do teploty zpětného toku, přičemž teplota zpětného toku je zvláště výhodná. Jako rozpouštědlo se například používá tetrahydrofuran nebo podobné rozpouštědlo inertního charakteru.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce XXI se převede působením vhodného oxidačního činidla, jako například oxidu manganičitého, na aldehyd obecného vzorce XXII. Reakce se provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla, zvláště dichlorme thanu. Přitom se účelně pracuje za teploty místnosti ř nebo zvýšené teploty.
Reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII s hydrochloridem hydroxylaminu v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako například tetrahydrofuranu, a báze, s výhodou aminu, jako triethylaminu, pyridinu nebo podobného, rozpouštědla, se získá oxim obecného vzorce XXIII. Tato reakce se s výhodou provádí za teploty zpětného toku reakční směsi.
Zpracováním oximu obecného vzorce XXIII s N-chlorsukcinimidem a chlorovodíkem se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce V. Tato reakce se s výhodou provádí mezi přibližné teplotou místnosti a asi 40 °C. Jako rozpouštědla se používají rozpouštědla inertní, například dimethylform24 amid.
Sloučeniny obecného vzorce II, IV, VI, IX, X, XIII,
XIV, XV a XVIII až XXIII, stejně jako sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém B představuje skupinu vzorce e) nebo f), používané jako meziprodukty, jsou nové sloučeniny a rovněž tvoři předmět tohoto vynálezu. Zbývající sloučeniny užívané jako výchozí sloučeniny nebo meziprodukty náleží ke skupině o sobě známých látek.
Jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I jsou nové látky, které mají mimořádně cenné farmakodynamické vlastnosti a máji pouze nepatrnou toxicitou. Sloučeniny mají jako společný znak výraznou afinitu k benzodiazepinovým receptorům centrálního nervového systému a mají bud' výrazné anxiolytické, antikonvulzivni, svaly relaxující a sedativně hypnotické vlastnosti a/nebo antagonizují selektivně některé nebo všechny účinky, které transkvilizující účinné 1,4-benzodiazepiny nebo jiné sloučeniny částečně nebo úplně vyvíjejí na benzodiazepinové receptory centrálního nervového systému. Tyto vlastnosti se mohou stanovit při dále popsaných pokusech.
Test vázání [3H]-flumazenilu
Afinita sloučenin obecného vzorce I na benzodiazepinové receptory centrálního nervového systému se stanoví in vitro způsobem, který je popsán v Nátuře 294, 763 až 765 /1981/ a J. Neurochemistry 32, 714 až 722 /1981/. Podle tohoto způsobu se stanovuje potlačení vzniku vazby tritiovaného flumazenilu na specifické benzodiazepinové receptory v moskové kůře krys testovanými sloučeninami. Koncentrace testované sloučeniny, která působí 50% potlačení specifického vázání tritiovaného flumazenilu na specifické benzodiazepinové receptory v mozkové kůře krys, se označuje jako hodnota IC5Q (50% inhibující koncentrace).
Test konfliktního chováni krys
Testovací zařízení tvoří izolovaný box opatřený tlačítkem s dávkovačem krmivá ve formě pilulek. Ke zkoušení potenciálního anxiolytika se pro každou sloučeninu a dávku zpravidla použije alespoň 8 hladovějících krys. Přitom se používá krys, které reagují na známé anxiolytikum chlordiazepoxid. Testované sloučeniny, které se rozpustí nebo suspendují ve smési 10 ml destilované vody a 2 kapek Tween 80, se podávají zkušebním zvířatům pomocí hltanové sondy 30 minut před testem konfliktního chování, který probíhá po dobu jedné hodiny. Během pokusu, ve kterém každé stlačení tlačítka pro krmivovou tabulku je kombinováno s šokovým působením na nohu (konflikt), se registruje počet uvedení tlačítka do chodu (stisknutí). Každé pokusné zvíře přitom slouží jako vlastní kontrola, neboř se mu jednou podává testovaná sloučenina a jednou roztok chloridu sodného.
První signifikantně anxiolyticky účinná dávka (FSD) se stanoví na základě Wilcoxonova testu (párové porovnáváni), když se přímo srovná počet stisknuti tlačítka při hlavním pokusu (krmivová tabletka + šokové působeni na nohu, po podání testované látky) s počtem stisknutí tlačítka při kontrolním pokusu (krmivová tabletka + šokové působení na nohu, po podání roztoku chloridu sodného).
Audiogenní záchvat
Antikonvulzni vlastnosti sloučenin obecného vzorce
I se mohou například stanovit dále popsaným testem.
Testovací zařízení tvoří zvukově izolovaný box s vestavěným zdrojem zvuku. Ke zkoušeni látek se použiji samčí myši kmene DBA/2J o hmotnosti 7 až 11 g a stáři 21 dní. Takové myši jsou modelovými zvířaty pro epilepsii, protože u nich působeni zvuku vyvolává záchvat. Testované látky se používají jako vodné suspenze v různých koncentracích a pokusným zvířatům se podávají 30 minut před začátkem testu perorálně nebo intraperitoneálně v množství 10 ml/kg. Pokusná zvířata se vystavují na dobu 60 sekund působení zvuku o hladině akustického výkonu 110 dB při frekvenci 14 kHz. Za těchto podmínek se u neošetřených zvířat projevují příznaky, jako je pobíhání dokola, klonické záchvaty a tonické křeče. Stanoví se hodnota ed50' to znamená dávka testované sloučeniny, která utlumí u 50 % pokusných zvířat tonické křeče, projevující se v důsledku působení zvuku.
Odstranění účinku meclonazepamu při testu rotující tyčinky
Popis testu:
Při testu se použije samičici myščí (Charles-River, Paříž) o hmotnosti 19 až 21 g, které až do jedné hodiny před začátkem pokusu mají volný přístup ke krmivu a pitné vodě. Nejméně 30 minut před pokusem se myši přemístí do pokusné laboratoře .
Při testu rotující tyčinky se zvířata umísti na vyvážené umístěnou hladkou kovovou tyčinku o průměru 3 cm, která se otáčí 2 otáčky za minutu. Nejprve se zvířatům ponechá příležitost trvající 30 sekund, aby se seznámila se situací při testu.· Potom se vyberou zvířata, kterým se daří zůstat alespoň 1 minutu na tyčince.
Stanovení rozsahu odstranění účinku meclonazepamu:
Zvířatům se intraperitoneálně podá 5 mg/kg meclonazepamu ve formě suspenze v 0,3% vodném roztoku Tween SO. U zvířat se pozoruje několikahodinová schopnost udržet se na rotující tyčince. 0 20 minut později se intravenózně podá jemná suspenze pokusné látky ve vodném roztoku obsahujícím 0,3 % Tween 80. Za 30 minut se stanoví, zda se zvířata mohla udržet alespoň jednu minutu ma tyčince. Určí se dávka, při které se může 50 % zvířat udržet na tyčince (hodnota ID50).
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky, které byly dosaženy při svrchu popsaných pokusech s reprezentativními zástupci skupiny sloučenin definovaných obecným vzorcem I.
Tabulka
Sloučenina Test 1 IC50 nmol/1 Test 2 FSD mg/kg p.o. Test 3 ED50 mg/kg p.o. Test 4 ED50 mg/kg p.o.
A 1,3 0,3 - 1,5
3 2,5 0,1 0,17 0,8
C 0,91 0,003 0,015 0,17
D 0,33 3,0 4,2 0,08
E 2,9 1,0 0,21 -
F 3,0 0,1 0,11 1,8
G 0,6 3,0 - 0,0047
H 0,29 0,001 0,0039 0,1
I 0,3 0,03 0,00011 -
Vysvětlivky:
Test 1 - test vázání [3H]-flumazenilu in vitro
Test 2 - test konfliktního chování krys
Test 3 - audiogenní záchvat myší
Test 4 - odstranění účinku meclonazepamu při testu rotující tyčinky u myši
A = 10-(3-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl )-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ l, 2,4]triazolo[1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin, = 10-( 3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluor-9H- imidazo [ 1,5-a][1,2,4 ] triazolo[ 1, 5-d][1,4 ]benzodiazepin,
C = 10-( 5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-3-fluor-9H29
-imidazo [l,5-a][l,2,4 ]triazolo[1,5-d] [1,4 Jbenzodiazepin ,
D = 10-(5-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4 jbenzodiazepin,
E = 3-chlor-10-( 5-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl )-9H-diimidazo [ 1,5-a: 1' , 2 ' -d] [ 1,4 Jbenzodiazepin ,
F - ' 10-/5-(ethoxymethyl )-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 jbenzodiazepin,
G - 4-chlor-10-( 5-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl )-9H- imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 Jbenzodiazepin,
H = 4-chlor-10-(3-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' , 2'-d] [ 1,4 jbenzodiazepin,
I = 4-chlor-10-( 5-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl )-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' , 2 ' -d] [ 1,4 jbenzodiazepin.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou nalézt použití jako léčiva, například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky se mohou podávat perorálně, například ve formě tablet, tablet opatřených vrstvou laku, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání se může provádět také rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Pro výrobu farmaceutických prostředků se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu zpracovávat s inertními anorganickými nebo organickými nosnými látkami (nosiči). Jako takové nosné látky se pro tablety, tablety opatření vrstvou laku, dražé a tvrdé želatinové kapsle může použit například laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli a podobně. Pro měkké želatinové kapsle se jako nosné látky hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly a podobné látky, vždy podle povahy účinné látky však u měkkých želatinových kapslí nejsou většinou žádoucí žádné nosné látky. Pro výrobu roztoků a sirupů se jako nosné látky hodí například voda,, polyoly, sacharóza, invertni cukr, glukóza a podobně. Pro injekční roztoky jsou jako nosné látky vhodné voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje a podobné látky. Jako nosné látky pro čípky se hodí například přírodní nebo vytvrzené oleje, vosky, tuky, polopevné nebo kapalné polyoly a látky jim podobné .
Farmaceutické prostředky mohou vedle toho ještě obsahovat konzervační prostředky, spolurozpouštědla, stabilizační prostředky, smáčedla, emulgačni prostředky, sladidla, barviva, aromatizačni prostředky, soli k úpravě osmotického tlaku, pufry, prostředky pro povlékáni nebo antioxidační prostředky. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat jiné terapeuticky cenné látky.
Jak již bylo uvedeno, léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, jsou rovněž předmětem tohoto vynálezu, stejně jako způsob výroby takových léčiv, který spočívá v tom, že se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou a popřípadě alespoň jedna jiná terapeuticky cenná látka uvede do galenické formy určené pro podávání.
Jak již bylo poznamenáno, mohou se sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceutický přijatelné adiční soli s kyselinami používat při potlačování nebo odvracení onemocnění a sice zvláště při potlačování nebo odvracení epiletických záchvatů, stavů úzkosti, napětí a vzrušení, poruch spánku, příznaků schizofrenie, hepatické encefalopatie a senilní demence, stejně jako k dosaženi částečného nebo úplného působeni proti nežádoucím vedlejším účinkům látek působících na ben zodiazepinové receptory po předávkování nebo po jejich použití v intenzivní medicíně a v anestezii. Dávkování se může měnit v širokém rozmezí á dá se pochopitelně přizpůsobit v každém jednotlivém případě individuální dané skutečnosti.
Z obecného hlediska má být denní dávka při orálním podávání v rozmezí od asi 0,1 mg až do 100 mg.
* Příklady provedeni vynálezu
Následující příklady mají blíže osvětlit tento vynález, avšak žádným způsobem nemají omezit jeho rozsah. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních celsia.
Příklad 1
1) 1.1. 177 g 2-aminobenzonitrilu a 135,9 g chloracetonitrilu se rozpustí v 1,5 litru dioxanu a roztok se ochladí na teplotu 5 °C. Do roztoku se poté zavádí slabý proud vysušeného plynného chlorovodíku za teploty 5 °C po dobu 7 hodin. Reakční směs se míchá za teploty místnosti dalších 15.hodin a potom opět ochladí na teplotu 5 °C. K reakční směsi se přidá ještě 68,0 g chloracetonitilu, znovu zavádí plynný chlorovodík po dobu 7 hodin a poté míchá po za teploty místnosti dobu 15 hodin. Suspenze se nakonec odpaří za sníženého tlaku při teplotě 30 °C. Krystalický odparek se rozmíchá s 2,5 litry vody, ochladí na teplotu 0 až 5 °C a filtruje. Krystaly se promyjí vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 245 až 288 g 4-chlor-2-(chlormethyl)chinazolinu, který má teplotu tání 99 až 101 °C. Výtěžek činí 76,5 až 90 % teorie.
Obdobným způsobem se vyrobí:
1) 1.2. 4,5-dichlor-2-(chlormethyl)chinazolin, který má teplotu táni 140 až 143 °C, z 6-chlor-2-aminobenzonitrilu,
1) 1.3. 4-chlor-2-(chlormethyl)-6-fluorchinazolin, který má teplotu táni 123 až 124 °C, z 5-fluor-2-aminobenzonitrilu,
1) 1.4. 4,6-dichlor-2-(chlormethyl)chinazolin, který má teplotu tání 97 až 98 °C, z 5-chlor-2-aminobenzonitrilu.
Literatura: C. J. Shishoo a kol. Tetraherdon Lett.
1983. 4611 a 4612.
1) 2.1. 46,0 g 4-chlor-2-(chlormethyl)chinazolinu se suspenduje v 600 ml absolutního tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a během 5 minut se k němu přikape 23,0 ml hydrazinhydrátu za vzniku roztoku a vzestupu teploty na 15 až 20 °C. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se promíchá s 500 ml dichlormethanu a 1 litrem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom se filtruje. Krystaly se promyjí vodou do neutrální reakce a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 38 g 2-(chlormethyl)-4-hydrazinochinazolinu. Dichlormethanové fáze filtrátu se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Odpařením organické fáze se získá dalších 5,8 g 2-(chlormethyl )-4-hydrazinochinazolinu. Celkem se tak získá 43,8 g 2-(chlormethyl)-4-hydrazinochinazolinu, který má teplotu táni 192 °C (za rozkladu).
Obdobným způsobem se získá:
1) 2.2. 5-chlor-2-(chlormethyl)-4-hydrazinochinazolin , který má teplotu táni 128 až 129 °C, z 4,5-dichlor-2-(chlormethyl)chinazolinu,
1) 2.3. 2-(chlormethyl)-6-f luor-4-hydrazinochinazolin , který · má teplotu tání nad 162 °C (za rozkladu), z 6-fluor-4-chlor-2-(chlormethyl )chinazolinu,
1) 2.4. 6-chlor-2-(chlormethyl)-4-hydrazinochinazolin , který má teplotu táni nad 160 °C (za rozkladu), z 4,6-dichlor-2-(chlormethyl)chinazolinu.
1) 3.1. 88 g 2-(chlormethyl)-4-hydrazinochinazolinu se suspenduje v 1,2 litru triethylesteru kyseliny orthomravenčí.
Suspenze se zahřívá za mícháni (teplota lázně 125 °C) a vzni34 kající ethanol se odstraňuje destilaci. Po ochlazení na teplotu 15 °C se sraženina odfiltruje a promyje 100 ml diethyletheru. Vyrobená látka se vysuší za sníženého tlaku. Získá se 80 g surového 5-(chlormethyl)-1,2,4-triazolo[ 4,3-c]chinazolinu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se svaří s 20 ml ethanolu. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C, filtruje a filtrační koláč se promyje diethyletherem a krystalická látka se vysuší za sníženého tlaku. Dostane se druhý podíl 5,3 g surového 5-(chlormethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-c ] chinazolinu. Oba podíly surové krystalické látky (dohromady
85,3 g) se míchají v 8,5 litru dioxanu za teploty 85 °C po dobu jedné hodiny. Nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát odpaří za sníženého tlaku až na objem 300 ml. Suspenze se ochladí, filtruje a filtrační koláč se promyje 100 ml diethyl etheru. Získá se 66 g 5-(chlormethyl )-l, 2,4-triazolo[ 4,3-c]chinazolinu, který má teplotu táni 189 °C (za rozkladu). Odpařením filtrátu se dostane druhý podíl 2,5 g 5-(chlormethyl )-l , 2,4-triazolo[4,3-c]chinazolinu.
Analogickým způsobem se vyrobí:
1) 3.2. 10-chlor-5-(chlormethyl)-l,2,4-triazolo[4,3-cjchinazolin, který má teplotu tání 184 až 186 °C, z 5-chlor-2- (chlormethyl) -4-hydrazinochinazolinu,
1) 3.3. 5-(chlormethyl)-9-fluor-1,2,4-triazolo[4,3-c]chinazolin, který má teplotu tání 183 °C (za rozkladu), z 2- (chlormethyl) -6-fluor-4-hydrazinochinazolinu,
1) 3.4. 9-chlor-5-(chlormethyl)-l,2,4-triazolo[4,3—c Jchinazolin, který má teplotu tání 187 až 188 °C, z 6-chlor-2- (chlormethyl) -4-hydrazinochinazolinu.
1) 4.1. 77 g 5-(chlormethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-c]chinazolinu se suspenduje ve 2,0 litrech acetonu (nebo dioxanu) a ochladí na teplotu 0 °C. K suspenzi se přidá^410 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného tak, že teplota vzroste přibližně na 13 °C. Reakčni směs se míchá za teploty místnosti 17 hodin, poté se slabě okyselí (na hodnotu pH 3) kyselinou chlorovodíkovou a odpaří za sníženého tlaku. Krystalická sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se 65 g surového 5H-[1,2,4]triazolo[1,5-d][l,4jbenzodiazepin6(7H)-onu. Filtrát se nasytí chloridem sodným a třikrát extrahuje vždy 500 ml diethyletheru. Organické fáze se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 12 g surového 5H-[1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4Jbenzodiazepin-6(7H)-onu. Oba podíly surové krystalické látky (o hmotnosti 77 g) se dohromady rozpustí v 5 litrech dichlormethanu a 250 ml ethanolu za teploty zpětného toku. Malé množství nerozpustného podílu se oddělí filtrací, filtrát se ochladí na teplotu místnosti a poté filtruje přes sloupec 1,5 kg křemeliny. Sloupec se ještě jednou promyje směsí 5,7 litry dichlormethanu a 300 ml ethanolu. Po odpaření veškerého eluátu se dostane 62 g žlutých krystalů. Tyto krystaly se rozmíchají na suspenzi v 600 ml ethylesteru kyseliny octové za teploty zpětného toku a poté ochladí na teplotu 0 °C. Krystaly se odfiltrují, promyjí diethyletherem a vysuší. Získá se 51 g 5H-[l,2,4]triazolo[l,5-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-onu, který má teplotu tání 223 až 225 °C.
Obdobným způsobem se získá:
1) 4.2. ll-chlor-5H-[1,2,4]triazolo[1,5-d][l,4]benzodiazepin-6 (7H)-on, který má teplotu tání 280 až 282 °C, z 10' -chlor-5- (chlormethyl )-l, 2,4-triazolo[4,3-c ] china zo linu,
1) 4.3. 10-f luor-5H-i);l, 2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 jbenzo36 diazepin-6 (7H)-on, který má teplotu táni 243 až 245 °C, z 9-f luor-5- (chlormethyl )-1,2,4-triazolo [ 4,3-c ]chinazolinu,
1) 4.4. 10-chlor-5H-[l,2,4]triazolo[l,5-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-on, který má teplotu tání 227 až 228 °c, z 9-chlor-5- (chlormethyl )-1,2,4-triazolo [ 4,3-c ]chinazolinu.
Literatura: Breuer, Tetrahedron Lett. 1976, 19 3 5 až
1938.
1) 5.1. 16 g 5H-[1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-6 (7H)-onu se supenduje v 1 litru chloroformu a 60 ml N,N,4-trimethylanilinu. K suspenzi se přidá 23 ml oxychloridu fosforečného a vše se míchá za teploty zpětného toku po dobu
16,5 hodiny. Poté se ještě jednou přidá 12 ml N,N,4-trimethylanilinu a 4 ml oxychloridu fosforečného a reakční směs se dále zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 90 minut. Ochlazená reakční směs se vylije na 4 litry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vše se 30 minut intenzivně míchá. Vodná fáze se oddělí a ještě dvakrát extrahuje vždy 500 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se odpaří za sníženého tlaku. Odparek sestává ze směsi 6-chlor-5H-[ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d ][ 1,4 ] benzodiazepinů a N,N, 4-trimethylanilinu, který se rozpustí v tetrahydrofuranu.
Roztok 15,3 g terč.-butylesteru kyseliny isokyanoctové ve 480 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -25 °C a poté se přidá 13,4 g terč.-butoxidu draselného. Vzniklý roztok se míchá za teploty -10 °C po dobu jedné hodiny, ochladí na teplotu -60 °C a uvede do styku s roztokem 6-chlor-5H-[1,2, ]triazolo[1,5-d][1,4 ]benzodiazepinů a N,N, 4-trimethylanilinu, přičemž teplota vystoupí na -Í5 °C. ReakČni směs se ještě dále míchá 2,5 hodiny za teploty místnosti a poté se vylije na 5 litrů vodného roztoku chloridu sodného. Poté se provede čtyřnásobná extrakce chloroformem a organické extrak ty se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v chloroformu a chromatografuje na silikagelu. Za použití směsi chloroformu a ethanolu v poměru 99,8:0,2 až 99:1 jako eluční ho činidla se eluuje 18,6 g surového terč.-butylesteru kyše liny 9H-imidazo[1, 5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxylové. Tato sloučenina se rekrystaluje se směsi ethylesteru kyseliny octové a diisopropyletheru. Získá se
15,1 g terč.-butylesteru kyseliny 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4 ]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové, který má teplotu tání 247 až 249 °C (za rozkladu).
Analogickým způsobem se získá:
1) 5.2. terč.-butylester kyseliny 4-chlor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4] benzodiazepin-10-karboxylové, který má teplotu tání 271 °C, z ll-chlor-5H- [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-6 ( 7H)-onu,
1) 5.3. terč.-butylester kyseliny 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové , který má teplotu táni 192 až 193 °C, z 10-fluor-5H-[1,
2,4 ] triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-onu,
1) 5.4. terč.-butylester kyseliny 3-chlor-9H-imida2o[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové, který má teplotu tání 217 až 218 °C, z 10-chlor-5H-[ 1, 2,4] triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-5(7H)-onu.
1) 6.1. 9,5 g terč.-butylesteru kyseliny 9H-imidazo[ 1,5-a ] [1,2,4] triazolo [ 1,5-d ] [ 1,4 ] benzodiazepin-10-karboxylové se rozpustí ve 200 ml kyseliny trif luoroctové a nechá stát za teploty místnosti po dobu 5 hodin. Poté se kyselina trifluoroctové odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje z ethylesteru kyseliny octové. Získá se 7,5 g kyseliny
9H-imidazo[1,5-a][1,2,4 ] triazolo[1,5-d][1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové, která má teplotu tání 283 až 285 °C.
Analogickým způsobem se dostane:
1) 6.2. kyselina 4-chlor-9H-imidazo[ 1,5-a][1,2,4]triazolo [ 1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylová, která má teplotu tání 276 až 277 °C (za rozkladu), z terč.-butylesteru kyseliny 4-chlor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,
4]benzodiazepin-10-karboxylové,
1) 6.3. kyselina 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylová, která má teplotu tání 276 °C, z terč.-butylesteru kyseliny 3-fluor-9H- imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové,
1) 6.4. kyselina 3-chlor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylová , která má teplotu tání 270 až 271 °C, z terč.-butylesteru kyseliny 3-chlor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové.
1) 7.1. K roztoku 10,9 g kyseliny 9H-imidazo[1,5-a][ 1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové v 700 ml dimethylformamidu se přidá 13,6 g 1,1'-karbonyldiimidazolu. Získaná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin a poté se do roztoku vnese 485 ml 25% vodného roztoku amoniaku. Po pětiminutovém mícháni se přidá přidá 1,2 litru vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 10,0 g imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karbamidu, který má teplotu táni 324 až 329 °C.
Obdobným způsobem se získá:
1) 7.2. 4-chlor-9H-imidazo[1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxamid, který má teplotu .tání 311 až 312 °C, z kyseliny 4-chlor-9H-imidazc [ 1,5-a][1,2,4]triazolo [ 1,5-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylové ,
1) 7.3. 3-fluor-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[l,5-d ] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxamid , který má teplotu tání 340 až 343 °C, z kyseliny 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [ 1,5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové,
1) 7.4. 3-chlor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [l,4]benzodiazepin-10-karboxamid, který má teplotu tání nad 295 °C, z kyseliny 3-chlor-9H-ímidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo [ 1,5-d ] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxylové,
1) 7.5. 3-methyl-9H-imidazó[l,5-a][l,2,4]triazolo[l,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamid, který má teplotu tání nad 300 °C, z kyseliny 3-methyl-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové /vyrobené podle příkladu 19) 7./.
1) 8.1. K roztoku 10,0 g 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [1,5-d ] [ 1,4 ] benzodiazepin-10-karboxamidu ve 280 ml tetrahydrofuranu a 7,3 ml pyridinu se během 15 minut za teploty od 5 do 10 °C přidá 6,25 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidá ještě 1,45 ml pyridinu a 1,4 ml anhydridu kyseliny trif luoroctové. Po jednohodinovém mícháni za teploty místnosti se směs vylije na 2,0 litry ledově chladného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se pětkrát extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se promyji nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje ze směsi ethylesteru kyseliny octové a diisopropyletheru. Získá se 8,35 g 9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[l,5-d] [1,4]benzodiazepin-10-karbonitrilu, který má teplotu tání 228 až 232 °C.
Analogickým způsobem se dostane:
1) 8.2. 4-chlor-9H-imidazo[l,5-a] [l,2,4]triazolo[l,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karbonitril, který má teplotu tání 283 až 285 °C, z 4-chlor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[ 1,
5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidu,
1) 8.3. 3-fluor-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[l,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karbonitril, který má teplotu tání 257 až 258 °c, z 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[l,
5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidu,
1) 8.4. 3-chlor-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[l,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karbonitril, který má teplotu tání 255 až 256 °C, z 3-chlor-9H-imidazo[1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[ 1,
5-d ] [ 1,4 ] benzodiazepin-10-karboxamidu,
1) 8.5. 3-methyl-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[l,5-d][1,4]benzodiazepin-10-karbonitril, který má teplotu táni
275 až 276 °C, z 3-methyl-9H-imidazo[ 1,5-a ][ 1,2,4 ] triazolo[ 1,
5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidu.
1) 9.1. K suspenzi 8,35 g 9H-imidazo[1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karbonitrilu ve 160 ml ethanolu se nejprve přidá 2,7 g hydrochloridu hydroxylaminu a poté roztok 3,34 g hydrogenuhličitanu sodného ve 40 ml vody. Reakčni směs se michá za teploty místnosti po dobu 90 minut. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Získá se 7,6 g 9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu. Odpařením filtrátu se dá získat dalších 0,5 g této sloučeniny.
Analogickým způsobem se vyrobí:
l) 9.2. 4-chlor-9H-imidazo[l,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoxim, který má teplotu tá· ní 298 až 300 °c, z 4-chlor-9H-imidazo[1,5-a][ 1,2,4]triazolo [1,5-d] [ 1 ,4]benzodiazepin-10-karbonitrilu,
1) 9.3. 3-fluor-9H-imidazo[l,5-a] [1,2,4] triazolo [1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoxim, který má teplotu tá ní 287. až 288 °C, z 3-f luor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karbonitrilu,
1) 9.4. 3-chlor-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[l,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoxim, který má teplotu tá ní 279 až 280 °C, z 3-chlor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karbonitrilu,
1) 9.5. 3-methyl-9H-imidazo[1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[1,5 -d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoxim, který má teplotu tá ní 282 až 283 °C, z 3-methýl-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karbonitrilu.
1) 10.1. 3,46 ml kyseliny cyklopropankarboxylové se rozpustí v 240 ml dimethylformamidu a za teploty 3 5 °C se přidá 7,0 g 1,1'-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se míchá za teploty 3 5 °C jednu hodinu a za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Potom se k reakční směsi přidá 8,1 g 9H-imidazo[1,
5-a] [1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a v mícháni se pokračuje za teploty 80 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se odpaří za vysokého vakua a odparek se rozpustí v 50 ml kyseliny cyklopropankarboxylové a zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 3,5 hodin. Roztok se odpaří za vakua a odparek se chromatografuje na silikagelu. Eluováním směsí dichlormethanu a ethanolu v poměru 99:1 se dostane 7,8 g surového 10- (5-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl )-9H-imidazo[ l,
5-a] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepinu. Tato sloučenina se rekrystaluje z ethanolu. Získá se 7,4 g čistého 10-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -9H-imidazo [ 1,5-a ][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepinu, který má teplotu tání 216 až 217 °C.
Obdobným způsobem se získá:
1) 10.2. 4-chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 266 až 267 °C, z 4-chlor-9H-imidazo[1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolofl, 5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxamidoximu,
1) 10.3. 10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 223 až 224 °C, z 3-fluor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu,
1) 10.4. 3-chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu táni 261 až 262 °C, z 3-chlor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4]triazolo [ 1,5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu,
1) 10.5. 10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-3- methy 1-9H- imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [1,4 ] benzodiazepin, který má teplotu tání 238 až 239 °C, z 3-methyl-9H- imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [1,5-d][1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu.
1) 10.6. Roztok 1,1 ml kyseliny propionové v 90 ml di methyl formamidu se za teploty 35 °C uvede do styku s 2,3 g 1,1'-karbonyldiimidazolu. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, poté se ke směsi přidá 3,0 g 3-chlor-9H-imi dazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a vše se míchá za teploty 80 °C po dobu 16 hodin. Poté se reakční směs odpaří za vysokého vakua. Odparek se rozpustí v 25 ml kyseliny propionové a zahřívá na teplotu 13 0 °C po dobu 4 hodin. Roztok se odpaří za vysokého vakua. Odparek se rozpusti v dichlormethanu a dvakrát promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří za sníženého tlaku. Odparek (o hmotnosti 3,1 g) se chromatografuje na silikagelu. Eluovánim směsí dichlor methanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 8:2 až 6:4 se dostane 3,0 g surového 3-chlor-10-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl )-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepinu. Tato sloučenina se rekrystaluje ze směsi dichlormethanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se 2,9 g čistého
3-chlor-10- ( 5-ethyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepinu, který má teplotu tání 267 až 269 °C.
Obdobným způsobem se získá:
1) 10.7. 3-fluor-10-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu táni 293 až 294 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1, 5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny octové,
1) 10.8. 3-fluor-10-(5-isopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -9H-imidazo[ 1,5-a] [ l, 2,4]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 207 až 209 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny isomáselné,
1) 10.9. 3-chlor-10-(5-isopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 222 až 223 °C, z 3-chlor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny isomáselné,
1) 10.10. 10-(5-allyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-3-fluor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin, který má teplotu táni 290 až 292 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny vinyloctové.
1) 10.11. 1,9 ml kyseliny 3-methoxypropionové se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a uvede do styku s 3,2 g 1,1'-karbonyldiimidazolu. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin, poté se ke směsi přidá 4,0 g 3-fluor-9H-imi dazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a vše se míchá za teploty 80 °C po dobu 18 ho45 din. Poté se reakční směs odpaří za vysokého vakua. Odparek se rozpustí v 50 ml kyseliny octové a zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin. Roztok se odpaří za vakua. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu. Eluováním směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 99:1 až v poměru 97:3 se dostane 3,6 g sloučeniny, která se rekrystaluje z ethylesteru kyseliny octové. Získá se 3,1 g čistého 10-/5- ( 2-methoxyethyl )-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-fluor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepinu, který má teplotu tání 196 až 197 °C.
Obdobným způsobem se dostane:
1) 10.12. 3-fluor-10-(5-vinyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 270 až 272 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny akrylové,
1) 10.13. 10-/5-(ethoxymethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 187 až 188 °C, z 3-fluor-9H- imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny ethoxyoctové,
1) 10.14. 10-/5-(2-(benzyloxy)ethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 123 až 124 °C, z 3-f luor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 3-(benzyloxy)propionové,
1) 10.15. 3-(3-fluor-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo [ 1,5-d ] [ 1,4]benzodiazepin-10-yl) -α,α-dimethyl-l, 2,4-oxadiazol-5-methanol, který má teplotu tání 243 až 249 °C, z3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 2-methyl-2-hydroxypropionové,
1) 10.16. 3-/3-(3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][l,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-yl )-1,2,4-oxadiazol-5-yl/propiofenon, který má teplotu tání 178 až 179 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 3-benzoylpropionové,
1) 10.17. 10-/5-(2-chlor-l,l-dimethylethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1, 5-d][1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 192 až 193 °C, z 3-£luor-9H-imidazo[l,5-a] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d] [l,4]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 3-chlor-2,2-dimethylpropionové,
1) 10.18. 10-/5-((dimethylamino)methyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-9H-imidazo[l, 5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d][ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 196 až 197 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[l, 5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a Ν,Ν-dimethylglycinu,
1) 10.19. 3-f luor-10-/5-( 2,6-xylidinomethyl)-1,2,4-oxa diazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 201 až 205 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [ 1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a N-( 2,6-dimethylfenyl)glycinu,
1) 10.20. N-//3-(3-fluor-9H-imidazo[l,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[1,5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-yl )-1,2,4-oxadiazol-5-yl/methyl/acetamid, který má teplotu táni 228 až 229 °C, z 3-f luor-9H-imidazo [ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a N-acetylglycinu,
1) 10.21. N-//3-(3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][ 1,2,4.]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-yl )-1,2,4-oxadiazol-5-yl/methyl/ftalimid, který má teplotu tání 265 až 266 °C, z 3-f luor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazoloΓ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a N,N-ftaloylglycinu,
1) 10.22. 3-fluor-10-/5-(imidazol-l-ylmethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,
4]benzodiazepin, který má teplotu tání 219 až 220 °C, z 3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny lH-imidazol-l-octové,
1) 10.23. 3-fluor-10-/5-(2-thenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 182 až 183 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny thiofen-2-octové,
1) 10.24. 3-f luor-10-/5-( 2-imidazol-l-ylethyl)-1,2,4-oxa diazol-3-yl/-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 196 až 198 °C, z 3-fluor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny lH-imidazol-l-propionové,
1) 10.25. rac.-5-/2-/3-(3-fluor-9H-imidazo[1,5-a ][ 1,
2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-yl )-1,2,4-oxadiazol-5-yl/ethyl/-2-pyrrolidinon, který má teplotu tání 211 až
212 °C, Z 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4 ] triazolo[1,5-d][1, ]benzodiazepin-10—karboxamidoximu a kyseliny rac.-5-oxo-2-pyrrolidinpropionové,
1) 10.26. N-/2-/3-(3-fluor-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-yl)-l, 2,4-oxadiazol-5-yl/ethyl/ftalimid, který má teplotu tání 258 až 259 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a N,N-ftaloyl-p-alanin,
1) 10.27. 3-fluor-10-/5-(2-furyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu táni nad 295 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny furan-2-karboxylové,
1) 10.28. 3-f luor-10-/5-( 3-furyl )-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/ -9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu táni 293 až 296 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny furan-3-karboxylové,
1) 10.29. 3-fluor-l0-/5-(2-thienyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu táni nad 315 °C, z 3-fluor-9H-imidazo [ 1 , 5-a ] [ l, 2,4 ] triazolo [ l, 5-d ] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny thif en-2-karboxy lové,
1) 10.30. 3-fluor-10-/5-(3-thienyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu táni nad 315 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny thif en-3-karboxylové ,
1) 10.31. rac.-3-f luor-10-/5-(tetrahydro-2-f uryl )-1,2 ,
4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ l, 5-d ] [ 1,
4]benzodiazepin, který má teplotu tání 181 až 182 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a) [1,2,4]triazolo[ 1,5-d) [ 1,4 jbenzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny rac.-tetrahydrofuran-2-karboxylové,
1) 10.32. 3-fluor-10-/5-(4-oxazolyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d) [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 301 až 302 °C, z 3-fluor-9H-imidazo [ 1,5-a) [ 1,2,4 ) triazolo[ 1,5-d) [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny oxazol-4-karboxylové,
1) 10.33. 3-fluor-10-/5-(3-methyl-5-isoxazolyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[1,5-a) [1,2,4)triazolo[1,5-d)[1,4)benzodiazepin, který má teplotu tání 303 až 304 °C, z 3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a) [ 1,2,4 )triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 )benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 3-methylisoxazol-5-karboxylové,
1) 10.34. (S)-5-/3-(3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][ 1,2,4 )triazolo[ 1,5-d) [..1,4 ]benzodiazepin-10-yl )-1,2,4-oxadiazol-5-yl/-2-pyrrolidinon, který má teplotu tání 229 až 23 2 °C, z
3-fluor-9H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,2,4)triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 jbenzodiazepin-10-karboxamidoximu a 5-oxo-L-prolinu,
1) 10.35. 3-chlor-10-/5-(2-methoxyethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo [1,5-a ] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d) [ 1,4 )benzodiazepin, který má teplotu tání 190 až 192 °C, z 3-chlor-9H- imidazo [ 1,5-a) [ 1,2,4) triazolo [ 1,5-d ] [ 1,4 )benzodiazepin-10-karboxamidoxímu a kyseliny 3-methoxypropionové, ί
1) 10.36. 10-/5-/2-(benzyloxy)ethyl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-chlor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d] [1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 143 až 145 °C, z 3-chlor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[ l, 5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 3-(benzyloxy)propionová,
1) 10.37. 3-chlor-10-/5-/(2,6-xylidino)methyl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 236 až 237 °C, z 3-chlor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a N-2,6-xylylglycinu,
1) 10.38. 3-fluor-10-(5-benzyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ l,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 18 2 až 183 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[1,
5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1, 4]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny fenyloctové,
1) 10.39. 3-fluor-10-(5-fenethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 ] benzodia zepin, který má teplotu tání 180 až 181 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [1,2,4 ] triazolo [ l, 5-d] [ l, 4]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 3-fenylpropionové,
1) 10.40. 3-fluor-10-/5-(3-fenylpropyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 180 až 181 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[ l,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 4-fenylmáselné,
1) 10.41. 3-fluor-10-/5-(2-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 202 až 204 °C, z 3-f luor51
-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 2-fluorfenyloctové,
1) 10.42. 3-fluor-10-/5-(3-fluorbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu táni 188 až 189 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 3-f luorf enyloctové ,
1) 10.43. 3-f luor-10-/5-(4-f luorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 191 až 192 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2 ,4]triazolo[ 1,5-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 4-f luorf enyloctové,
1) 10.44. 3-fluor-10-/5-(2-methoxybenzyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 ]ben zodiazepin, který má teplotu tání 237 až 238 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 4-methoxyfenyloctové,
1) 10.45. 3-fluor-10-/5-(3-methoxybenzyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4]ben zodiazepin, který má teplotu tání 174 až 175 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 3-methoxyfenyloctové,
1) 10.46. 3-f luor-10-/5-( 4-methoxybenzyl )-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[l ,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]ben zodiazepin, který má teplotu tání 205 až 206 °C, z 3-fluor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 4-methoxyfenyloctové,
1) 10.47. 3-fluor-10-/5-(3,4-methylendioxybenzyl)-1,
2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d][1,4]benzodiazepin, který má teplotu táni 237 až 238 °C, z
3-f luor-9H-imidazo [ 1,5-a] [1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 3,4-methylendioxyfenyloctové,
1) 10.48. 3-f luor-10-/5-( 2-methylbenzyl)-1,2,4-oxadia zol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d ] [ 1,4 ] benzodiazepin, který má teplotu tání 203 až 204 °C, z 3-fluor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny o-tolyloctové,
1) 10.49. 3-f luor-10-/5-( 3-methy lbenzyl)-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 182 až 183 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny m-tolyloctové,
1) 10.50. 3-fluor-10-/5-(4-methylbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 233 až 234 °C, z 3-fluor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu . a kyseliny p-tolyloctové, . 1) 10.51. 3-f luor-10-/5-( 3-trif luormethylbenzyl)-1,2 ,
4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ] triazolo[ l, 5-d][ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 128 až 129 °C, z
3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 3-trifluormethylfenyloctové,
1) 10.52. 3-f luor-10-/5-(4-trif luormethylbenzyl )-1,2,
4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-d ] [ 1,
4]benzodiazepin, který má teplotu tání 206 až 207 °C, z 3-fluor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 4-trifluormethylfenyloctové,
1) 10.53. 3-fluor-10-/5-(4-trifluormethoxybenzyl)-l, 2 ,
4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo [ 1,5-a] [1,2,4 ] tria zolo [ 1 ,.5-d] [ 1, ]benzodiazepin, který má teplotu tání 175 až 176 °C, z 3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 4-trifluormethoxyfenyloctové,
1) 10.54. 3-fluor-10-(5-benzoyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl )-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] tria zolo [ 1,5-d] [ 1,4 ] benzodiazepin, který má teplotu tání 224 až 226 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 4-fenylglyoxylové,
1) 10.55. rac.-3-fluor-10-/5-(2-fenylpropyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [1,
4]benzodiazepin, který má teplotu tání přibližně 100 °C, z
3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny rac.-3-fenylmáselné,
1) 10.56. 3-fluor-10-/5-(l-fenylcyklopropyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1, • 4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 187 až 189 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] tria zolo [ 1,5-d ] [ 1,4 ]benzodi- azepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 1-fenyl-l-cyklopropankarboxylové,
1) 10.57. 3-fluor-10-/5-(3-thienylmethyl)-1,2,4-oxa54 diazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu táni 187 až 189 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny thiofen-3-octové,
1) 10.58. 10-/5-(3-ethoxypropyl )-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 125 až 126 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 4-ethoxymáselné,
1) 10.59. 3-fluor-10-/5-(fenoxymethyl)-l,2,4-oxadiazo1-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 208 až 209 °C, z 3-fluor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d ] [ 1,4 ] benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny fenoxyoctové,
1) 10.60. 10-(5-benzyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-3-methyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu táni 184 až 185 °C, z 3-methyl-9H-imidazo [ 1 , 5-a] [1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny fenyloctové,
1) 10.61. 10-/5-/4-( 4-brombenzyloxy )benzyl/-l, 2,4-cxa diazol-3-yl/-3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4]benzodiazepin, který má teplotu táni 176 až 177 °C, z
3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny 4-(4-brombenzyloxy)fenyloctové,
1) 10.62. benzylester kyseliny N-/3-(3-fluor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [1,2,4] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 ] benzodiazepin-10-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl/-N-methylkarbamové, který má teplotu táni 171 až 173 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][l,2, ] triazolo [ 1,5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a N-/ (benzy loxy) karbony l/-N-methylglycinu,
1) 10.63. 3-fluor-10-(5-isobutyl~l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu táni 181 až 182 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny isovalerové,
1) 10.64. 3-fluor-10-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 245 až 247 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[ 1,
5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny propionové,
1) 10.65. benzylester kyseliny (S)-1-/3-(3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-yl )-l, 2,4-oxadiazol-5-ylmethyl/karbamové, který má teplotu tání 119 až 121 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a N-/(benzyloxy)karbonyl/-L-alaninu,
1) 10.66, 3-fluor-10-/5-(l-pyridin-3yloxy-l-methylethyl )-l, 2,4-oxad.iazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1, 5-d] [ 1, 4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 104 až 105 °C, z 3-fluor-9H-imidazo[l,5-a] [1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1, ] benzodiazepin—10—karboxamidoximu a kyseliny 2-methyl-2-(3-pyridyloxy)propionové,
1) 10.67. 3-f luor-10-/5-( cyklopropy lmethyl )-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin., který má teplotu tání 179 až 131 °C, z 3-fluor56
-9H-imidazo[1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny cyklopropanoctové.
Příklad 2
2) 1. 3,62 g 6-f luor-2H-l, 3-benzoxazin-2,4 (1H)-dionu se suspenduje v 15 ml formamidu. Za míchání se během přibližně 10 minut se do suspenze zavádí až do nasyceni plynný amoniak a poté se míchá za teploty místnosti ještě další jednu hodinu. Reakční směs se poté míchá za teploty 125 °C (teplota lázně) po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se potom oddestiluje za vysokého vakua. Odparek se rozmíchá v 50 ml vody a poté lehce ochladí. Získané krystaly se odfiltrují, promyjí ledově studenou vodou a vysuší chloridem vápenatým za sníženého tlaku. Získá se 2,9 g surového 6-fluor-3H-chinazolin-4-onu. Po rekrystalizaci z ethylesteru kyseliny octové má sloučenina teplotu tání 252 až 255 °C.
2) 2. 2,7 g surového 6-fluor-3H-chinazolin-4-onu a 7,5 g 2,4-bis- (4-methoxyf enyl)-2,4-dithioxo-l ,3,2,4-dithiofosfetanu (Lavessonovo činidlo) se míchá v 50 ml pyridinu za teploty lázně 110 °C podobu 8 hodin. Reakční směs se odpaří na rotační odparce. Odparek se vyjme do 80 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut. Poté se reakční smés ochladí na teplotu 15 °C, krystaly se odfiltrují a promyjí ledově chladnou vodou. Po vysušení za sníženého tlaku se dostanou 3,0 g surového 6-fluor-3H-chinazolin-4-thionu. Poté co se provede rekrystalizace z ethylesteru kyseliny octové, získají se žluté krystaly o teplotě táni 294 až 297 °C.
• 2) 3. 2,9 g surového 6-fluor-3H-chinazolin-4-thionu se suspenduje v 75 ml tetrahydrofuranu. Poté se k suspenzi za teploty místnosti při mícháni přidá 7,9 ml hydrazinhydrátu.
Po přibližně 15 minutách vznikne na krátkou dobu roztok a potom se vysráží sraženina. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin, poté se přidá 75 ml triethylesteru kyseliny orthomravenčí a tetrahydrofuran se odestiluje. Zbývající suspenze se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a poté se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Odparek se výjme 300 ml vody, míchá po dobu jedné hodiny za teploty místnosti a poté ochladí na teplotu 15 °C. Krystaly se odfiltrují a vysuší za sníženého tlaku. Dostane se 2,9 g surové sloučeniny. Po její rekrystalizací z ethanolu se dostane 2,4 g 9-fluor1,2,4-triazolo[1,5-c]chinazolinu, který má teplotu tání 193 až 195 °C.
2) 4. 2,3 g 9-fluor-1,2,4-triazolo[1,5-c]chinazolinu se míchá ve 40 ml 6-normální kyseliny chlorovodíkové za teploty 95 °C po dobu jedné hodiny a poté ochladí na ledové lázni. Reakční roztok se vylije na 30 ml 25% vodného amoniaku a míchá na ledové lázni po dobu 10 minut. Krystaly se odfiltrují, promyjí 30 ml ledově chladné vody a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 2,0 g 4-fluor-2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)anilinu, který má teplotu tání 142,5 až 144,5 °C.
2) 5. 4,3 g 4-fluor-2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)anilinu se rozpustí ve 200 ml dioxanu a 2,3 ml.absolutního pyridinu. Roztok se míchá pod argonovou atmosférou a ochladí na teplotu 12 °C. Poté se během 5 minut za teploty 12 až 15 °C přikape roztok 2,2 ml chloracetylchloridu v 8,0 ml diethyletheru. Vznikající suspenze se míchá za teploty 10 až 12 °C po dobu 15 minut a potom se během 5 minut uvede do styku s 28,8 ml 2-normalního vodného roztoku hydroxidu sodného. Vše se míchá za teploty místnosti přes noc. Hodnota pH přitom poklesne na hodnotu přibližně 9. Hodnota pH se upraví na 8 pomocí 3-nor58 mální kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpaří za teploty přibližné 40 °C při sníženém tlaku. Odparek se michá se 150 ml vody a 5 ml ethylesteru kyseliny octové za teploty 15 °C po dobu 30 minut. Krystaly se poté odfiltrují, promyji studenou vodou a vysuší za teploty 50 °C při sníženém tlaku. Ziská se 3,78 g 10-fluor-5H-[l,2,4]triazolo[l,5-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-onu, který má teplotu táni 232,5 až 238 °C. Z vodné fáze se může ještě získat další látka tímto způsobem: Vodná fáze se odpaří za sníženého tlaku dosucha. Odparek sé míchá s 10 ml kyseliny trifluoróctové za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, odparek se vyjme 60 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml ethylesteru kyseliny octové, míchá za teploty místnosti během 1 hodiny a poté se krystaly odfiltrují. Získá se dalších 0,5 g 10-fluor-5H-[l,2,4]triazolo[l,5-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-onu.
2) 6.1. 19,64 g 10-fluor-5H-[1,2,4]triazolo[1,5-d][1,
4]benzodiazepin-6(7H)-onu se suspenduje v 0,62 ml chloroformu, který neobsahuje alkohol. K suspenzi se přidá 3 2,8 ml N,N,4-trimethylanilinu a 12,5 ml oxychloridu fosforečného. Reakčni směs se michá za teploty zpětného toku po dobu 2 4 hodin a poté se přidá ještě dalších 6,6 ml N,N,4-trimethylanilinu a 2,5 ml oxychloridu fosforečného a vše se zahřívá na teplotu zpětného, toku během dalších 7 hodin. Reakční směs se ochladí na 30 °C, vylije na 1,3 litru 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, intenzivně míchá po dobu 45 minut a potom nechá stát přes noc. Chloroformová fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje 50 ml chloroformu, který neobsahuje alkohol. Tato chloroformová fáze se filtruje přes předtím použitý filtrační prostředek Dicalite. Spojené chloroformové extrakty se filtruji přes prostředek Dicalite a vysuší 70 g síranu sodného. Na rotační odparce se poté od59 destiluje přibližně 650 ml chloroformu při teplotě lázně 35 až 40 °C. Zbývající roztok obsahuje směs 6-chlor-5H-[1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepinů a N,N,4-trimethylanilinu.
Roztok 11,3 g ethylesteru kyseliny isokyanoctové v 2,5 litrech tetrahydrofuranu se ochladí za míchání pod argonovou ochranou atmosférou na teplotu -25 °C. Poté se k reakční směsi přidá po částech 11,4 g terč.-butoxidu draselného tak, že teplota nevystoupí nad -10 °C. Získaná suspenze se míchá při -10 °C během 45 minut, ochladí se na teplotu -65 °C a poté se během 15 až 30 minut přidá svrchu získaný roztok
6-chlor-10-f luor-5H- [1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepinů a N,N, 4-trimethylanilinu v chloroformu tak, že se teplota udrží mezi -35 a -30 °C. Reakční směs se potom ohřeje na teplotu 20 °C a při této teplotě se ještě dále míchá během jedné hodiny. K reakční smési se přidá 3,8 ml kyseliny octové, vše se dále míchá 15 minut a vylije na směs 1,0 litru 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Vzniklá směs se michá během 15 minut a poté se nechá stát přes noc. Krystaly vysrážené ve vodné fázi se odsají na nuči a postupně promyjí 50 ml ethylesteru kyseliny octové, 100 ml vody a 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Krystaly se vysuší za sníženého tlaku. Získá se 13,65 g ethyl esteru kyseliny 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,
5-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylové,. který má teplotu tání 254 až 258 °C. Spojené organické fáze se mohou odpařit za sníženého tlaku. Odparek (o hmotnosti přibližně 44,0 g) obsahuje převážné N,N,4-trimethylanilin, vedle malého množství eduktu a ethylesteru kyseliny 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2 , ] triazolo [ 1,5-d ][ 1,4 ] benzodiazepin-10-karboxylové. Dále se může také z vodné fáze extrahovat dichlormethanem přibližně
0,6 g látky. Tento extrakt obsahuje rovněž ještě ethylester kyseliny 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,
4]benzodiazepin-10-karboxylové. Z organické a vodné fáze se může celkově ještě získat 0,57 g ethylesteru kyseliny 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové, který má teplotu tání 259 až 260 °C.
Obdobným způsobem se získá:
2) 6.2. ethylester kyseliny 9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové, který má teplotu tání 233 až 234 °C, z 5H-[l,2,4]triazolo[l,5-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-onu /vyroben podle přikladu 1) 4.1./,
2) 6.3. ethylester kyseliny 3-chlor-9H-imidazo[l,5-a] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové, který má teplotu tání 255 až 256 °C, z 3-chlor-5H-[1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-6(7H)-onu /vyroben podle přikladu 1) 4.4./,
2) 6.4. ethylester kyseliny 4-chlor-9H-imidazo[l,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové, který má teplotu tání 227 až 228 °C, z 4-chlor-5H-[l,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-6(7H)-onu /vyroben podle přikladu 1) 4.2./.
2) 7.1. 17,0 g ethylesteru kyseliny 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[l,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxylové se zahřívá za míchání v 500 ml absolutního ethanolu na teplotu 80 °C. Potom se přidá roztok 2,65 g hydroxidu sodného o nejvyšší čistotě do 80 ml vody a zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek výjme 520 ml vody. Vznikne takřka čirý roztok, který se okyselí 0,66 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Krystalová kaše se míchá za teploty 10 °C po dobu jedné hodiny a poté filtruje. Krystaly se promyjí 40 ml ledově studené deionizované vody a vysuší za sníženého tlaku.
Získá se 14,5 g kyseliny 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d ] [ 1,4 ] benzodiazepin-10-karboxylové, která má teplotu táni 245 až 247 °C (za rozkladu).
Analogickým způsobem se získá:
2) 7.2. kyselina 9H-imidazo[1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d j [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylová , která má teplotu tání 283 až 285 °C, z ethylesteru kyseliny 9H-imidazoΓ1,5-a][1,2, ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxylové,
2) 7.3. kyselina 3-chlor-9H-imidazo[ 1,5-a][1,2,4]triazolo [1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylová, která má teplotu tání 270 až 271 °C, z ethylesteru kyseliny 3-chlor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové,
2) 7.4. kyselina 4-chlor-9H-imidazo[ 1,5-a][1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylová , která má teplotu táni 27 6 až 277 °C, z ethylesteru kyseliny 4-chlor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové.
2) 8. K suspenzi 11,0 g kyseliny 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové ve 4 50 ml dimethylformamidu se přidá 12,1 g 1,1'-karbonyldiimidazolu. Suspenze přejde po 15 až 30 minutách přechodně na roztok, načež se vysráží imidazolid eduktu. K reakční směsi se potom přidá 7,1 g cyklopropylkarboxamidoximu a vše se míchá za teploty 80 °C přes noc. Reakční. smés se odpaří za sníženého tlaku a. poté za vysokého vakua při teplotě lázně mezi 50 a 60 °C. Odparek se míchá v 250 ml kyseliny octové za teploty 110 °C po dobu 2,5 hodiny. Roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku a potom ještě dosucha za vysokého vakua. Odparek se krátce zahřeje v 80 ml ethylesteru kyseliny octové, za mícháni ochladí na teplotu místnosti a poté se pomalu reakční směs vylije za míchání na 200 ml 7% vodného roztoku hydrogenuhličitranu sodného. Vzniklá směs se míchá během jedné hodiny za teploty místnosti a poté filtruje přes nuč se skleněnou výplni. Filtrační koláč se promyje nejprve -20 ml studeného ethylesteru kyseliny octové a potom 2,0 litry vody. Krystaly se usuší za sníženého tlaku. Získá se 11,5 g 10- ( 3-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) -3-fluor-9H-imidazo[1, 5-a] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepinu, který má teplotu tání 215 až 218 °C (slinování nastává při teplotě 208 až 215 °C). Organická fáze se odpaří za sníženého tlaku na objem přibližně 30 ml a poté vnese na sloupec 20 g silikagelu (o velikosti zrna 0,063 až 0,2 mm). Eluování se provede ethylesterem kyseliny octové. Odparek eluátu, který podle choromatografie na tenké vrstvě obsahuje 10-(3-cyklopropyl-l,
2.4- oxadiazol-5-yl)-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo1.5- d][1,4]benzodiazepin, se rekrystaluje z ethylesteru kyseliny octové. Získá se dalších 0,48 g 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluor-9H-imidazo[l ,5-a] [1,2,4 ] triazolo[ 1, 5-d][1,4]benzodiazepinu, který má teplotu tání 217 až 218 °C.
Obdobným způsobem se získá:
2) 8.2. 3-f luor-10-/3-( 2-methoxyethyl )-1,2,4-oxadiazol-5-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu táni 181 až 182 °C, z kyseliny 3-f luor-9H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové a 3-methoxypropionamidoximu,
2) 8.3. 10-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 157 až 158 °C, z kyseliny 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [ 1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové a 2-fenylacetamidoximu,
2) 8.4. 3-chlor-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d ] [ 1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 255 až 256 °C, z kyseliny 3-chlor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové /vyrobené podle příkladu 1/ a cyklopropankarboxamidoximu,
2) 8.5. 3-chlor-10-/3-(2-methoxyethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin, který má teplotu táni 239 až 240 °C, z kyseliny
3-chlor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d][1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové /vyrobené podle příkladu 1/ a 3-methoxy propankarboxamidoximu,
2) 8.6. 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H. - imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 230 až 233 °C (za rozkladu), z kyseliny 9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové a cyklopropankarboxamidoximu,
2) 8.7. 4-chlor-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d] [ 1,4]benzodiaze- pin, který má teplotu táni 280 až 282 °C, z kyseliny 4-chlor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin -10-karboxylové /vyrobené podle příkladu 1/ a cyklopropankarboxamidoximu.
Příklad 3
3) 1.1. 88 g 4-chlor-2-(chlormethyl)chinazolinu se suspenduje v l litru tetrahydrofuranu, ochladí na teplotu 10 °C a za míchání se přidá 92 ml dimethylacetalu aminoacetaldehydu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu
2,5 hodin a potom ochladí na teplotu 0°C. Vysrážené krystaly se odfiltrují, filtrát se odpaří a odparek vyjme 3 litry ethylesteru kyseliny octové. Nerozpustná část se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek /obsahující 2-(chlormethyl )-4-( dimethoxyethylamino) chinazolin/ se v 1,2 litru kyseliny octové zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Chloroformový extrakt se chromatografuje na sloupci silikagelu. Připravovaná sloučenina se eluuje směsí chloroformu a ethanolu v poměru 99,5:0,5 a získaná látka se rekrystaluje ze směsi ethylesteru kyseliny octové a diisopropyletheru. Ziská se 30,2 g 5-(chlormethyl)imidazo[1,2-c]chinazolinu, který má teplotu tání 153 až 154 °C.
Obdobným způsobem se dostane:
3) 1.2. 5-(chlormethyl)-9-fluorimidazo[1,2-c]chinazolin, který má teplotu táni 171 až 172 °C, z 4-chlor-6-fluor-2-(chlormethyl)chinazolinu,
3) 1.3. 10-chlor-5-(chlormethyl)imidazo[1,2-c]chinazolin, který má teplotu tání 224 až 225 °C, z 4,5-dichlor-2-(chlormethyl)chinazolinu.
3) 2.1. Roztok 21,4 g 5-(chlormethyl)imidazo[1,2-c]chinazolihu v 500 ml dioxanu se za míchání při teplotě 15 °C přikape do směsi 197 ml 1-normálniho vodného roztoku hydroxidu sodného a 100 ml dioxanu. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 2,5 hodiny a poté se reakční směs vylije na 4 litry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Reakčni smés se několikrát extrahuje chloroformem. Vysušené chloroformové extrakty se odpaří za sníženého tlaku. Odparek (o hmotnosti
18,5 g) se rekrystaluje ze směsi chloroformu a diethyletheru. Získá se 15,0 g 5H-imidazo [ 1,2-d j [ 1,4 ]benzodiazepin-6 ( 7 ) -onu, který má teplotu táni 265 až 266 °C.
Analogickým způsobem se vyrobí:
3) 2.2. 10-fluor-5H-imidazo[1,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7)-on, který má teplotu tání 282 až 283 °C, z 5-(chlormethyl )-9-f luorimidazo[ 1,2-c]chinazolinu,
3) 2.3. ll-chlor-5H-imidazo[1,2-d] [ 1,4jbenzodiazepin-6(7)-on, který má teplotu tání 176 až 177 °C, z 10-chlor-5- (chlormethyl) imidazo [ 1,2-c] china zolinu.
3) 3.1. K roztoku 1,8 g terč.-butoxidu draselného ve 20 ml dime thylf ormamidu se přikape 2,2 g terč.-butylesteru kyseliny isokyanoctové za teploty -15 °C. Reakční směs se potom míchá za teploty -15 až -10 °C po dobu jedné hodiny.
Vedle toho se k roztoku 2,7 g 5H-imidazo[ 1,2-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-6(7)-onu v 55 ml dimethy lf ormamidu přidá 0,76 g přibližné 55% disperze natriumhydridu v minerálním oleji za teploty -15 °C. Směs sé míchá při teplotě -15 °C během jedné hodiny, poté se ochladí na teplotu -40 °C, přikape se 3,6 ml difenylester-chloridu kyseliny fosforečné během 15 minut a vše se dále míchá po dobu 20 minut za teploty -20 °C. Reakčni směs se ochladí na teplotu -60 °C a přidá se roztok dra66 selné soli terč.-butylesteru kyseliny isokyanoctové. Reakční směs se nakonec míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin, poté se ochladí na teplotu 10 °C a přidá 0,5 ml kyseliny octové. Reakční směs se vylije na 5 litrů nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové a dvakrát se extrahuje chloroformem. Organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v chloroformu a chromatografuje na silikagelu. Eluovánim směsí chloroformu a ethanolu v poměru 98,5:1,5 se dostane 2,3 g surového terč.-butylesteru kyseliny 9H-diimidazo[ 1,5-a: 11 ,2 ' -d] [ 1,4 jbenzodiazepin-10-kařboxylové. Tato sloučenina se rekrystaluje ze směsi ethylesteru kyseliny octové, diethyietheru a diisopropyletheru. Získá se 1,8 g čistého terč.-butylesteru kyseliny 9H-diimidazo[l,5-a:l’,2’-d] [ l, 4 jbenzodiazepin-10-karboxylové, který má teplotu táni 188 až 190 °C.
Obdobným způsobem se získá:
3) 3.2. ethylester kyseliny 3-fluor-9H-diimidazo[1,5-a: 1 ’ , 2 ’ -d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové, který má teplotu tání 213 až 215 °C, z 10-fluor-5H-imidazo[l,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7)-onu,.reakci s ethylesterem kyseliny isokyanoctové na místo, s terč.-butylesterem kyseliny isokyanoctové, přičemž tento ethylester se hydrolýzuje na kyselinu 3-fluor-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1 ’ , 2’-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxylovou podle přikladu 5) 4.,
3) 3.3. ethylester kyseliny 4-chlor-9H-diimidazo[1,5-a: 11 , 2 ’ -d ] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxylové, který má teplotu tání 217 až 218 °C, z ll-chlor-5H-imidazó[l,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7)-onu, reakcí s ethylesterem kyseliny isokyan- 67 octové na místo s terč.-butylesterem kyseliny isokyanoctové, přičemž hydrolýza na kyselinu 4-chlor-9H-diimidazo[1,5-a:11, '-d ] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxylovou se provádí podle pří· kladu 5) 4.
3) 4. 10 g terč.-butylesteru kyseliny 9H-diimidazo[1, 5-a : 1 ’ ,2’-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové se rozpustí v 170 ml kyseliny trif luoroctová a nechá stát za teploty místnosti po dobu 15 hodin. Potom se reakční směs odpaří za vysokého vakua. Odparek se rekrystaluje z ethylesteru kyselí ny octové. Získá se 13,5 g kyseliny 9H-diimidazo[1,5-a:1’,21 -d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxylové, která je z části ve formě trifluoracetátu.
3) 5.1. 5,7 g surové kyseliny 9H-diimidazo[1,5-a:1',
2'-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové se rozpustí v 80 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá 6,5 g 1,1’-karbonyldiimidazolu a vše se míchá za teploty 30 °C po dobu 3 hodin. Poté se přidá 4,5 g cyklopropankarboxamidoximu a míchá se přes noc za teploty 80 °C. Reakční směs se odpaří za snížené ho tlaku a odparek se míchá v kyselině octové za teploty 115 °C po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Chloroformový extrakt se vysuší a chromatografuje na silikagelu. Eluováním směsí chlo roformu a ethanolu v poměru 99:1 se dostane 3,15 g surového 10- ( 3-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) -9H-diimidazo [1,5-a : 1 ’ , 2'-d][1,4]benzodiazepinu. Rekrystalizací z ethylesteru kyseliny octové se dostane 2,7 g čistého 10-(3-cyklopropyl-l
2,4-oxadiazol-5-yl) -9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' , 2 ’ -d] [ 1,4 ]benzodiazepinu, který má teplotu táni 224 až 226 °C.
Obdobným způsobem se dostane:
3) 5.2. 3-fluor-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' ,2’-d] [1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 226 až 227 °C, z kyseliny 3-fluor-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' , 2'-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové,
3) 5.3. 4-chlor-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-diimidazo[l,5-a:l' ,2’-d] [1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 247 až 248 °C, z kyseliny 4-chlor-9H-diimidazo[ i, 5-a : 1' ,2’-d][1,4]benzodiazepin-lO-karhoxylové.
Příklad 4
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1f,21-d][1,4]benzodiazepin se rozpustí v ethanolu a uvede do styku s ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Po přídavku ďiethyletheru vykrystaluje monohydrochlorid 10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1 ’ , 2 'd] [ 1,4]benzodiazepinu. Tato sloučenina se odfiltruje, promyje směsí ethanolu a diethyletheru a vysuší. Teplota tání činí 289 až 290 °C (za rozkladu).
Příklad 5
5) 1.1. 10 g ethylesteru kyseliny 5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxylové (vyrobeného podle zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 27 214 ze dne 22. dubna 1981) se suspenduje ve 110 ml pyridinu a uvede do styku s 15 g 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-2,4-dithioxo-l, 3,2 ,
4-dithiadif osf etanu (Lavessonovo činidlo). Smés se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 48 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek sé suspenduje ve 120 ml methanolu a vaří pod zpětným chladičem během 20 minut. Po ochlazeni se krysta69 ly odfiltrují. Získá se 9,2 g surového ethylesteru kyseliny
5,6-dihydro-6-thioxo-4H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxylové. Odpařením filtrátu se dostane dalších 0,5 g této sloučeniny. Rekrystalizaci z ethanolu se dostane 6,7 g čis tého ethylesteru kyseliny 5,6-dihydro-6-thioxo-4H-imidazo[1,
5-a] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxylové, který má teplotu tání 273 až 274 °C.
Obdobným způsobem se získá:
5) 1.2. ethylester kyseliny 8-fluor-5,6-dihydro-6-thioxo-4H-imidazo [ 1,5-a][1,4 ]benzodiazepin-3-karboxylové , který má teplotu táni 301 až 302 °C (za rozkladu), z ethylesteru kyseliny 8-fluor-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxylové,
5) 1.3. ethylester kyseliny 8-chlor-5,6-dihydro-6-thioxo-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxylové, který má teplotu tání 285 až 287 °C, z ethylesteru kyseliny 8-chlor-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin- 3-karboxylové , který se vyrobí analogicky jako je popsáno ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 27 214 pro ethylester kyseliny 8-f luor-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxylové,
5) 1.4. ethylester kyseliny 5,6-dihydro-8-methýl-6-thioxo-4H-imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxylové, který má teplotu tání 274 až 275 °C, z ethylesteru kyseliny
5,6-dihydro-8-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l, 5-a][1,4 ]benzodiazepin-3-karboxylové.
5) 2.1. 6,0 g ethylesteru kyseliny 5, 6-dihydro-6-thioxo-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4 ]benzodiazepin-3-karboxylové se míchá ve 40 ml dimethylacetalu aminoacetaldehydu za teploty 85 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs se zředí 150 ml vody a několikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organické extrakty se promyji nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu, při eluování směsí dichlormethanu a ethanolu v poměru 99:1, 98:2 a 97:3. Surový eluát se rekrystaluje ze směsi ethylesteru kyseliny octové a diisopropyletheru. Zí: ká se 4,3 g čistého ethylesteru kyseliny 6-/(2,2-dimethoxyethyl) amino/-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4 ] benzodia zepin-3-karboxy lové , který má teplotu tání 121 až 122 °C.
Obdobným způsobem se získá:
5) 2.2. ethylester kyseliny 6-/(2,2-diethoxyethyl)ami no/-8-f luor-4H-imidazo[1,5-a] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxylové z ethylesteru kyseliny 8-fluor-5,6-dihydro-6-thioxo-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxylové a diethylace talu aminoacetaldehydu,
5) 2.3. ethylester kyseliny 8-chlor-6-/(2,2-dimethoxy ethyl ).amino/-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxylové, který má teplotu táni 167 až 168 °C, z ethylesteru kyseliny 8-chlor-5,6-dihydro-6-thioxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-3-karboxylové a dimethylacetalu aminoacetaldehydu ,
5) 2.4. ethylester kyseliny 6-/(2,2-diethoxyethyl)ami no/-8-methyl-4H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxylové , který je ve formě oleje, z ethylesteru kyseliny 5,6-di hydro-8-methyl-6-thioxo-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4 ]benzodiazepin-3-karboxylové a diethylacetalu aminoacetaldehydu.
5) 3.1. Roztok 19,3 g ethylesteru kyseliny 6-/(2,2-dimethoxyethyl)amino/-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karboxylové ve 180 ml kyseliny octové se zahřivá na teplotu 110 °C po dobu 66 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje z ethylesteru kyseliny octové. Získá se 12,1 g ethylesteru kyseliny 9H-diimidazo[1,5-a:1',2’-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové , který má teplotu tání 193 až 194 °C.
Obdobným způsobem se získá:
5) 3.2. ethylester kyseliny 3-fluor-9H-diimidazo[l,5-a:l’,2’-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové, který má teplotu táni 213 až 215 °C, z ethylesteru kyseliny 6-/(2,2-diethoxyethyl)amino/-8-fluor-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxylové,
5) 3.3. ethylester kyseliny 3-chlor-9H-diimidazo[l,5-a:1’,21-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové, který má teplotu tání 228 až 229 °C, z ethylesteru kyseliny 8-chlor-6-/( 2,2-dimethoxyethyljamino/-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboxylové,
5) 3.4. ethylester kyseliny 3-methyl-9H-diimidazo[l,5-a:11,21-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové, který má teplotu tání 221 až 222 °C, z ethylesteru kyseliny 6-/(2,2-dime thoxyethyl )amino/-8-methyl-4H-imidazo[ 1 ,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboxylové.
5) 4.1. 5 g ethylesteru kyseliny 9H-čiimidazo[1,5-
-a: 1 ’ , 21-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové se zahřívá ve sinési 1,5 g hydroxidu draselného, 35 ml vody a 250 ml ethanolu na teplotu 80’ °C po dobu 2 hodin. Poté se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, odparek rozpustí ve 100 ml vody a hodnota pH roztoku se upraví kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 5. Reakčni směs se nechá stát jednu hodinu a poté se vysrážené krystaly odfiltrují. Po vysušení za sníženého tlaku se ziská 4,0 g kyseliny 9H-diimidazo[1,5-a:1',2’-d][1,
4]benzodiazepin-10-karboxylově.
Analogickým způsobem se získá:
5) 4.2. kyselina 3-fluor-9H-diimidazo[l,5-a:l',2'-d3[1,4]benzodiazepin-10-karboxylová z ethylesteru kyseliny 3-fluor-9H-diimidazo[1,5-a: 1 ’ , 2 ' -d] [ 1,4 jbenzodiazepin-lO-karboxylové /vyroben podle příkladu 3 nebo 5/,
5) 4.3. kyselina 3-chlor-9H-diimidazo[l,5-a:l’,2’-d][ 1,4]benzodiazepin-10-karboxylová, která má teplotu tání 277 až 278 °C, z ethylesteru kyseliny 3-chlor-9H-diimidazo[1,5-a: 11,2’-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové,
5) 4.4. kyselina 4-chlor-9H-diimidazo[l,5-a:1',2’-d][ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylová, která má teplotu tání 300 až 302 °C (za rozkladu), z ethylesteru kyseliny 4-chlor-9H-diimidazo[1,5-d:1' , 2'-d][1,4]benzodíazepin-10-karboxylové /vyroben podle přikladu 3/,
5) 4.5. kyselina 3-methyl-9H-diimidazo[1,5-a:11,2'-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylová, která má teplotu táni 259 až 261 °C, z ethylesteru kyseliny 3-methyl-9H-diimidazo[1,5-d: 1 ’ , 2'-d][1,4jbenzodiazepin-10-karboxylové.
5) 5.1. 4,0 g kyseliny 9H-diimidazo[l,5-a:l’,2’-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové se suspenduje v 70 ml dimethylf ormamidu. K suspenzi se přidá 5 g 1,1'-karbonyldiimidazolu a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Poté se přidá 250 ml 25% vodného roztoku amoniaku a 500 ml vody a směs se míchá za teploty 10 °C po dobu jedné hodiny. Vzniklé krystaly se odfiltrují a vysuši za sníženého tlaku. Získá se 3,94 g 9H-diimidazo[ 1,5-a: 11 , 2 ' -d] [ 1,4 ]benzodia2epin-10-karboxamidu, který se rekrystaluje z ethylesteru kyseliny octové. Sloučenina má teplotu tání 276 až 279 °C.
Analogickým způsobem se dostane:
5) 5.2. 3-fluor-9H-diimidazo[1,5-a:11,2'-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxamid, který, má teplotu tání 287 až 289 °C, z kyseliny 3-fluor-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' , 2 '-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxylové,
5) 5.3. 3-chlor-9H-diimidazo[l,5-a:l',2'-d][l,4]benzodiazepin-10-karboxamid, který má teplotu tání nad 295 °C, z kyseliny 3-chlor-9H-diimidazo[l,5-a:l',2'-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové,
5) 5.4. 4-chlor-9H-diimidazo[1,5-a:1',2'-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxamid, který má teplotu táni 342 až 343 °C, z kyseliny 4-chlor-9H-diimidazo[1,5-a:1',2'-d][1,4jbenzodiazepin-10-karboxylové,
5) 5.5. 3-methyl-9H-diimidazo[1,5-a:1',2'-d][1,4Jbenzodia2epin-10-karboxamid, který má teplotu tání nad 295 °C, z kyseliny 3-methyl-9H-diimidazo[1,5-a:1',2'-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové,
5) 5.6. 4-methyl-9H-diimidazo[1,5-a:1' ,2 '-d ] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxamid, který má teplotu táni 320 až 321 °C, z kyseliny 4-methyl-9H-diimidazo[ 1,5-a: l ’ , 2 ' -d] [ l, 4 ]benzodiazepin-10-karboxylové /vyrobené podle příkladu 21) 9./,
5) 5.7. 4-brom-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' , 2 ’-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamid z kyseliny 4-brom-9H-diimidazo[1,5-a: 11 , 2 ' -d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové /vyrobené podle příkladu 20) 9./.
5) 6.1. 2,9 g 9H-diimidazo[1,5-a:l',2'-d][1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidu se suspenduje v 70 ml dioxanu a 2,3 ml pyridinu. Reakční směs se ochladí na teplotu 10 °C a přidají se 2,0 ml anhydridů kyseliny trifluoroctové. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a poté se ještě jednou přidá 1,65 ml pyridinu a 1,0 ml anhydridů kyseliny trif luoroctové. Po 15 hodinách se reakční směs vylije na 600 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a provede čtyřnásobná extrakce chloroformem. Odpařením chloroformu se dostanou 3,0 g krystalů, které se chromatograf ují na silikagelu. Požadovaná látka se eluuje směsí chloroformu a ethanolu v poměru 98:2. Po rekrystalizaci z ethylesteru kyseliny octové se dostane 2,3 g 9H-diimidazo[l,5-a:l’,2'-d][ 1,4 ]benzodiazepin-10-karbonitrilu, který má teplotu táni 226 až 228 °C.
Analogickým způsobem se dostane:
5) 6.2. 3-fluor-9H-diimidazo[ 1,5-a:11,2'-d][1,4]bénzodiazepin-10-karbonitril, který má teplotu táni 211 až 212 °C, z 3-fluor—9H—diimidazo[ 1,5-a: 11 , 2 '-d][1,4]benzodiazepin—
-10-karboxamidu,
5) 6.3. 3-chlor-9H-diimidazo[1,5-a: 1' , 2'-d][1,4]benzodiazepin-10-karbonitril, který má teplotu tání 231 až 23 2 °C, z 3-chlor-9H-diimidazo[ 1,5-a: 11 , 2 ' -d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidu,
5) 6.4. 4-chlor-9H-diimidazo[1,5-a:1',2'-d][1,4]benzodiazepin-10-karbonitril, který má teplotu táni 207 až 208 °C, z 4-chlor-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' , 2 ' -d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidu,
5) 6.5. 3-methyl-9H-diimidazo[1,5-a: 1',2'-d][1,4]benzodiazepin-10-karbonitril, který má teplotu tání 267 až 269 °C, z 3-methyl-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' , 2 ' -d ] [ 1,4 ]benzodiazepin -10-karboxamidu,
5) 6.6. 4-methyl-9H-diimidazo[ 1,5-a: 11 ,2r-d][1,4]benzodiazepin-10-karbonitril, který má teplotu tání 220 až 221 °C, z 4-methyl-9H-diimidazo[l,5-a:l’,2'-d] [1,4]benzodiazepin -10-karboxamidu,
5) 6.7. 4-brom-9H-diimidazo[l,5-a:l',2'-d][l,4]benzodiazepin-10-karbonitril z 4-brom-9H-diimidazo[1,5-a:1’,21 -d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxamidu.
5) 7.1. 3,4 g 9H-diimidazo[l,5-a:l’ ,2'-d][l,4]benzodiazepin-10-karbonitrilu se suspenduje v 65 ml ethanolu.
K suspenzi se přidá 1,1 g hydrochloridu hydroxylaminů, 1,4 g hydrogenuhličitanu sodného a 15 ml vody a vzniklá směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 90 minut. Po ochlazeni se vzniklé krystaly odfiltrují a vysuší. Získá se 3,11 g 9H-diimidazo[ 1,5-a : 11 , 2 1 -d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu.
.Obdobným způsobem se získá:
5) 7.2. 3-fluor-9H-diimidazo[1,5-a:1' , 21-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxamidoxim z 3-fluor-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' ,2'-d][1,4]benzodiazepin-10-karbonitrilu,
5) 7.3. 3-chlor-9H-diimidazo[1,5-a:11,2'-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxamidoxim z 3-chlor-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1 ’ 2'-d][1,4]benzodiazepin-10-karbonitrilu,
5) 7.4. 4-chlor-9H-diimidazo[l,5-a:l' ,2'-d][l,4]benzodiazepin-10-karboxamidoxim, který má teplotu tání 258 až 259 °C, z 4-chlor-9H-diimidazo[1,5-a:1',2 1 -d] [ 1,4Jbenzodiazepin-10-karbonitrilu,
5)7.5. 3-methyl-9H-diimidazo[l,5-a:1',2'-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxamidoxim, který má teplotu tání 260 až 261 °C (za rozkladu), z 3-methyl-9H-diimidazo[1,5-a:1' , 2 '-d] [1,4]benzodiazepin-10-karbonitrilu,
5) 7.6. 4-methyl-9H-diimidazo[l,5-a:l',2'-d][l,4]benzodiazepin-10-karboxamidoxim, který má teplotu tání 230 až 232 °C, z 4-roethyl-9H-diimidazo[l,5-a:l',2 '-d] [ 1,4jbenzodiazepin-10-karbonítrilu,
5) 7.7. 4-brom-9H-diimidazo[l,5-a:l',2'-d][l,4]benzodiazepin-10-karboxamidoxim z 4-brom-9H-diimidazo[1,5-a:1' ,
2'-d][1,4]benzodiazepin-10-karbonitrilu.
5) 8.1. 1,42 g kyseliny cyklopropankarboxylové se roz pustí v 100 ml dimethylformamidu a přidá se 2,7 g 1,1'-karbo nyldiimidazolu. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a poté se do směsi vnese 3,11 g 9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' , '-d ] [ 1,4 ] benzodiazepin-10-karboxamidoximu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 16 hodin a poté se odpaří za vysokého vakua. Odparek se rozpustí v 25 ml kyseliny cyklopropankarboxylové a zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 4 hodin. Poté se provede odpaření za vysokého vakua. Odparek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se čtyřikrát extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a chromatografuje na silikagelu. Požadovaná sloučenina se eluuje směsí dichlormethanu a ethanolu v poměru 98:2. Dostane se 3,7 g surového produktu, který po rekrystalizací z ethylesteru kyseliny octové poskytne 1,9 g 10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-diimidazo[ 1,5-a:11,2'-d][1,4jbenzodiazepinu, který má teplotu tání 187 až 198 °C.
Obdobným způsobem se získá:
5) 8.2. 10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-3-f luor-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' , 2 ' -d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 181 až 183 °C, z 3-fluor-9H-diimidazo[1,5-a : 1 ’ , 2 1 -d ] [ 1,4 ] benzodiazepin-10-karboxamidoximu,
5) 8.3. 3-chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-diimidazo[l,5-a:l' , 2 ’ —d ] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 213 až 215 °C, z 3-chlor-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' , ' -d ] [ 1,4 ] benzodiazepin-10-karboxamidoximu,
5) 8.4. 4-chlor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-diimidazo[1,5-a: 1 ’ , 2 ' -d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 176 až 177 °C, z 4-chlor-9H-diimidazo[ 1,5-a : 1' , ' -d]'[ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu,
5) 8.5. l0-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol~3-yl)-3-methyl-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' , 2 '-d] [ 1,4 ]benzodia2epin, který má teplotu tání 255 až 257 °C, z 3-methyl-9H-diimidazo[1,5-a:1',
2’-d][1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu,
5) 8.6. 10-(5-benzyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-3-methyl-9H-diimidazo[l,5-a:l' ,2'-d] [l,4]benzodiazepin, který má tep lotu táni 156 až 157 °C, z 3-methyl-9H-diimidazo[l,5-a:11 , ’ -d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny fenyloctové,
5) 8.7. 3-chlor-10-/5- ( 2-methoxyethyl )-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-diimidazo[l,5-a:l’ ,2'-d] [1,4jbenzodiazepin, který má teplotu tání 169 až 170 °C, z 3-chlor-9H-diimidazo[l,5-a: 1' , 2 '-d] [ 1,4]benzodiazepin-lO-karboxamídoxímu a kyseliny
3-methoxypropionové,
5) 8.8. 4-chlor-10-(5-isopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -9H-diimidazo[lz5-a:1',2'-d][l,4]benzodiazepin, který má tep lotu táni 156 až 157 °C, z 4-chlor-9H-diimidazo[1,5-a:1' ,
2'-d] [ 1,4 ]benzodiazepin—10—karboxamidoximu a kyseliny isomáselné,
5) 8.9. 4-čhlor-10-( 5-ethoxyitiethyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-diimidazo[l,5-a:l',2'-d] [l,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 178 až 180 °C, z 4-chlor-9H-diimidazo[1,5-a:1 ’ , 2 '-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a kyseliny ethoxy octové,
5) 8.10. rac.-4-chlor-10-/5-( 2-methylcyklopropyl )-l, 2
4-oxadiazol-3-yl/-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' , 2 ' -d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 183 až 185 °C, z 4-chlor-9H-diimidazo [ 1,5-a : 1' ,2 ’ -d] [ 14 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu a amidoximu kyseliny rac.-trans-2-methylcyklopropankarboxylové,
5) 8.11. 4-methyl-10-( 5-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1 ’ , 2 ' -d] [ 1,4 Jbenzodiazepin, který má teplotu tání 173 až 174 °C, z 4-methyl-9H-diimidazo[l,5-a:l', 2 1 -d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxamidoximu,
5) 8.12. 4-brom-10-(5-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-diimidazo [ 1,5-a : 12 ' -d] [ 1,4 Jbenzodiazepin z 4-brom-9H-diimidazo [1,5-a:11 , 2 ' -d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxamidoximu.
Příklad 6
6) 1.1. 3,0 g kyseliny 3-fluor-9H-diimidazo[1,5-a:11 , 1-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové se suspenduje v 80 ml dimethylformamidu a k suspenzi se přidá 3,0 g 1,1’-karbonyldiimidazolu a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin. Poté se přidá 2,0 g cyklopropankarboxamidoximu a vše se míchá za teploty 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se míchá ve 100 ml kyseliny octové za teploty 100 °C po dobu 90 minut. Směs se odpaří za sníženého tlaku, odparek rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Chloroformový extrakt se vysuší a chromatografuje na silikagelu. Eluováním směsí chloroformu a ethanolu v poměru 98,5:1,5 se dostane 3,1 g surového 10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) - 3-f luor-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' , 2 ’ -d] [ 1,4 ]benzodiazepinů. Rekrystalizací z ethylesteru kyseliny octové se získá 2,7 g čistého 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-3-fluor-9H-diimidazo [ 1,5-a: 1' , 2 ' -d] [ 1,4 ]benzodiazepinu, který má teplotu táni 226 až 227 °C.
Obdobným způsobem se získá:
6) 1.2. 3-chlor-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl )-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1 ’ , 2 ’-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 222 °C, z kyseliny 3-chlor-9H-diimidazo[1,5-a: 1' , 21 -d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxylové,
6) 1.3. 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-methyl-9H-diimidazo[l,5-a:l’,2'-d][ 1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 270 až 271 °C, z kyseliny 3-methyl-9H-diimidazo[i,5-a:1',2·-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové.
Příklad- 7
3,0 g 3-fluor-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[l,5-d] [l,4]benzodiazepin-10-karboxamidoximu /vyrobeného podle přikladu 1) 9.3./ se suspenduje ve 300 ml dichlormethanu a k suspenzi se přidá 2,1 ml triethylaminu. K reakční směsi se přikape za teploty místnosti roztok 1,0 ml chloracetylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Vše se míchá za teploty zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 50 ml kyseliny octové a zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Poté se provede odpařeni za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v dichlormethanu a rozmíchá s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší, filtrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek (o hmotnosti 2 g) se chromatografuje na silikagelu. Eluováním směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99:1 až 97:3 se dostane 1,9 g surové sloučeniny, která se rekrystaluje z ethyletheru kyseliny octové. Získá se 1,4 g čistého 10-/581
-(chlormethyl )-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[l,5-d][1,4]benzodiazepinu, který má teplotu tání 238 až 239 °C.
Příklad 8
8) 1. 10 g ethylesteru kyseliny 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 ] benzodiazepin-10-karboxylové se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu pod argonovou atmosférou.
K získanému roztoku se přidá 0,8 g 95% lithiumborhydridu za teploty 45 °C a vše se nakonec míchá za teploty zpětného toku po dobu 7 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu 20 °C a pomalu se přikape přibližné 20 ml 6-normálni kyseliny chlorovodíkové (až do hodnoty pH 2) , poté se zředí 50 ml vody a míchá během 16 hodin. Z reakční směsi se odpaří za sníženého tlaku tetrahydrofuran, zbývající směs se slabé zalkalizuje vodným amoniakem a krystaly se odfiltrují. Po vysušení se dostane 6,9 g 3-fluor-9H-imidazo[l,5-a] [1,2,4]triazolo[1,5-d][l,4]benzodiazepin-10-methanolu, který má teplotu tání 240 až 242 °C.
8) 2. 14,5 g 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a][1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d][ 1,4 ]benzodiazepin-10-methanolu se rozpustí v 1,4 lit ru dichlormethanu, uvede do styku se 145 g oxidu manganičitého a míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin. Nerozpustný podíl se odfiltruje, míchá se v l litru vroucího dichlormethanu a ještě jednou filtruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a krystaly se odfiltrují. Získá se 10,3 g 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d] [ 1,4 ] benzodia zepin-10-karboxaldehydu, který má teplotu táni 209 až -211 °C. Z filtrátu se může získat dalších 1,1 g požadované sloučeniny.
8) 3. 13,8 g 3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a ][ 1,2,4 ] triazolo82 [ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxaldehydu se rozpustí v 1 litru tetrahydrofuranu a uvede do styku s 4,3 g hydrochioridu hydroxyl aminu a 9,3 ml triethylaminu. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin a poté se ještě jednou přidá 1,0 g hydrochioridu hydroxylaminu a 1,7 ml triethylaminu. Vše se ještě zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 24 hodin a poté se opět přidá 0,5 g hydrochioridu hydroxylaminu a 0,9 ml triethylaminu. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se suspenduje ve vodě, míchá během jedné hodiny a poté filtruje. Krystaly se suspendují v acetonu, krátce zahřejí na teplotu zpětného toku, opět ochladí a odfiltrují. Získá se 13,2 g 3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2, ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 Jbenzodiazepin-lO-karboxaldehydoximu, který má teplotu tání 265 °C.
8) 4. 3,2 g 3-fluor-9H-imidazo[l,5-a] [l^^jtriazolotl^-d] [l,4]benzodiazepin-10-karboxaldehydoximu se rozpustí v 60 ml dimethylformamidu, přidá se 0,1 g N-chlorsukcinimidu a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 10 minut.
Do reakčního roztoku se poté zavádí přibližně 20 ml chlorovodíku a reakční směs se michá za teploty lázně 30 °C po dobu 15 minut. Poté se ještě jednou k reakční směsi přidá 1,4 g N-chlorsukcinimidu a vše se michá za teploty 30 °C dalších
2,5 hodiny. Poté se směs vylije na 300 ml ledové vody, míchá za teploty 5 °C po dobu jedné hodiny a filtruje. Krystaly se promyjí vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 3,5 g (3· -fluor-9H-imidazo[1,5-a] [ 1,2 ,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-yl)karbonylchloridoximu, který má teplotu táni nad 165 °C (za rozkladu).
8) 5. 2,7 g (3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a][1,2,4]triazolo [ 1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-yl)karbonylchloridoximu se suspenduje v 90 ml 1,2-dimethoxyethanu a uvede do styku
Analogickým způsobem se získá:
9) 1.2. hydrochlorid 10-/5-(aminoethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-4H-imidazo[ 1,5-aJ [1,2,4]triazolo[1,5-d] [ 1, ]benzodiazepin, který má teplotu tání 200 až 203 °C, z N-/2-( 3-(3-fluor-9H-imidazo[l,5-a] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [1, ] benzodiazepin-10-yl )-1,2,4-oxadiazol-5-yl) ethyl/ftalimidu /vyroben podle příkladu 10) 1.26./.
Příklad 10
10) 1.1. 1,4 g 10-/5-(chlormethyl )-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepinů /vyrobeného podle příkladu 7/ a 1,0 g morfolinu se míchá v 50 ml dimethylformamidu za teploty lázně 80 °C po dobu 7 hodin. Z reakční směsi se oddestiluje dimethylformamid za vysokého vakua. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a dvakrát promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se ještě třikrát extrahuji dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu. Eluovánim směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 99:1 až 96:4 se dostane
1,7 g látky, která se rekrystaluje ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se 1,4 g 3-fluor-10-/5-(4-morfolinomethyl )-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [1,4]benzodiazepinů, který má teplotu tání 150 až 151 °C.
Analogickým způsobem se získá:
10) 1.2. 3-f luor-10-/5-( ( 4-methyl-l-piperazinyl )methyl )-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d ][ 1,4 ]benzodiazepin , který má teplotu tání 160 až s 4,1 g (2,6-dimethylxylidino)acetonitrilu. Reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a poté se přikape během 25 minut roztok 1,2 ml triethylaminu v 15 ml 1,2-dimethoxyethanu. Vše se zahřívá na teplotu zpětného toku další 2 hodiny a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluovánim směsi dichlormethanu s methanolem v poměru 99:1 až 97:3 se ziská 0,7 g látky, která se rekrystaluje z ethylesteru kyseliny octové. Ziská se 0,4 g 3-fluor-10-/5-(2,6-xylidinomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepinu, který má teplotu táni 201 až 205 °C.
Příklad 9
9) 1. 2,0 g N-/(3-(3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-yl)-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) methy 1/f tal imidu /vyrobeného podle příkladu 1) 10.21./ se suspenduje ve 100 ml ethanolu a poté zahřívá s 0,25 ml hydrazinhydrátu na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Poté se k reakční směsi přidá 10,0 ml 37% vodné kyseliny chlorovodíkové . Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2,5 hodiny a nakonec se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se suspenduje ve 100 ml vody a míchá za teploty 80 °C po dobu 3 0 minut. Po ochlazeni na teplotu 0 °C se sraženina odfiltruje a promyje vodou. Kyselý filtrát se zalkalizuje 2-normálním vodným roztokem hydroxidu sodného a pětkrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, poté vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje z ethyletheru kyseliny octové. Ziská se 0,7 g l0-/5-(aminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-4H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d ] [1,4]benzodiazepinu, který má teplotu tání 257 až 259 °C.
162 °C, z 10-/5-(chlormethyl )-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepinu a 1-methylpiperazinu,
10) 1.3. 3-f luor-10-/5-( (4-(o-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)methyl)-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,
4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 209 až 210 °c, z 10-/5-(chlormethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepinu a 1-(o-methoxyfenyl)piperazinu,
10) 1.4. 3-fluor-10-/5-((4-(2-propinyl)-l-piperazinyl)methyl)-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-9H-imida2o[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[l,5-d] [ 1,4]benzodiazepin, který má teplotu tání 134 až 135 °C, z 10-/5-(chlormethyl)-!,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepinu a l-(2-propinyl)piperazinu,
10) 1.5. 10-/5-((benzylmethylamino)methyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-fluor-9H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [1,4]benzodiazepin-methansulfonát (1:1,2), který má teplotu táni přibližně 150 °C, z 10-/5-(chlormethyl)-1,2,4-oxadiazol -3-yl/-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepinu a N-methy lbenzy laminu,
10) 1.6. 10-/5-( (cyklohexylamino)methyl)-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d][ 1,4]benzodiazepin, který má teplotu táni 169 až 171 °c, z 10-/5-(chlormethyl )-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[l,5-d] [1,4]benzodiazepinu a N-methylcyklohexylaminu,
10) 1.7. N-/3-(3-fluor-9H-imidazo[l,5-a] [ 1,2,4]tri86 azolo[1,5-d][1,4 ]benzodiazepin-10-yl )-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl/-N-methyl-2-(morfolin-4-yl) ethy lamin, který má teplotu táni 100 až 102 °C, z 10-/5-(chlormethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-fluor-9H-imidazo[l, 5-a] [1,2,4 ]triazolo[1,5-d] [ 1,4 ] benzodiazepinů a 4-/2-(methyl amino) ethy 1/morf olinu,
10) 1.8. 3-f luor-10-/5-( (2-methoxyethyl )methylaminomethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-y 1/-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2 ,
4]triazolo[1,5-d ][1,4]benzodiazepin , který má teplotu táni 144 až 145 °C, z 10-/5-(chlormethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepinu a 2-(methoxye thyl) methy laminu,
10) 1.9. 3-f luor-10-/5-((2-hydroxyethyl )methylamino)methyl )-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2, ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 154 až 155 °C, z 10-/5-(chlormethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepinu a 2-methylaminoethanolu,
10) 1.10. rac.-(2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-3 -(3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ l, 2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodia zepin-10-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl/methylamin, který má teplotu tání 104 až 107 °C, z 10-/5-(chlormethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepinů a rac.-N, 2,2-trimethyl-l, 3-dioxolan-4-methylaminu,
10) 1.11. ethylester N-/(3-(3-fluor-9H-imidazo[l,5-a][1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-yl )-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)methyl/-N-methylglycinu, který má teplotu tání 114 až 117 °C, z 10-/5-(chlormethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1 ,'5-d ] [ 1,4 ]ben87 zodiazepinu, hydrochloridu sarkosinethylesteru a triethyl| aminu, )
í 10) 1.12. 2-/( (3-(3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]tri1 azolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-yl)-1,2,4-oxadiazol-5; -yl) methyl )methylamino/acetamid, který má teplotu tání | 206 až 207 °C, z ethylesteru N-/(3-(3-fluor-9H-imidazo[1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl/-N-methylglycinu a 25% roztoku amoniaku v methanolu,
10) 1.13. terc.-butylester kyseliny 2-/((3-(3-f luor-10-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-10-yl )-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)methylamino/ethylkarbamové, který má teplotu tání 138 až 140 °C, z 10-/5-(chlormethyl)-! ,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-fluor-9H-imidazo[l,5-a] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepinu a terč.-butylesteru kyseliny /(2-methylamino)ethyl/karbamové.
Příklad 11
3,6 g 10-/5-(2-(benzyloxy)ethyl)-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)-3-fluor-9H-imidazo [ 1,5-a] [1,2,4 ].triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepinu /vyroben podle příkladu 1) 10.36./ se míchá se 30 ml 30% roztoku bromovodíku v kyselině octové za teploty místnosti po dobu 3 hodin. Reakční směs se vylije na 300 ml vody a za míchání se upraví hodnota pH na 7 až 8 pomocí hyd• rogenuhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem, organické fáze se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje z ethylesteru kyseliny octové. Získá se 3,0 g /2-(3-(3-fluor-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[ 1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-yl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl/esteru kyseliny octové, který má teplotu tání 188 až
189 °C.
Příklad 12
3,0 g /2-(3-(3-fluor-9H-imidazo[l,5-a] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1, 5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-yl )-1,2,4-oxadiazol-5-yl) ethyl/esteru kyseliny octové, se suspenduje ve 150 ml methanolu a postupně se uvede do styku s 20 ml roztoku methoxidu sodného (který byl připraven z 20 ml methanu a 0,1 g sodíku) a 0,2 ml. vody. Reakční směs se michá za teploty místnosti 3 hodiny a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu. Eluovánim směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 98:2 až 95:5 se dojde k 0,9 g látky, která se rekrystaluje z ethylesteru kyseliny octové. Získá se 0,7 g 3-(3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d ] [1,4 ]benzodiazepin-10-yl )-1,2,4-oxadiazol-5-ethanolu, který má teplotu táni 242 °C.
Příklad 13
13) 1. 157 g methylesteru kyseliny 3-aminothiofen-2-karboxylové se rozpustí v 1,5 litru dioxanu. K roztoku se přidá 36 ml chloracetonitrilu, směs se ochladí na 5 °C a zavádí se po dobu 6,5 hodin chlorovodík. Po 3,5 hodinách se přidá ještě jednou 36 ml chloracetonitrilu a vše se míchá za teploty mistnosti 15 hodin. Po dalším přidáni 36 ml chloracetonitrilu se zavádí během dalších 7,5 hodin chlorovodík a reakční směs se nechá stát za teploty místnosti během dalších 15 hodin. Poté se suspenze odpaří za sníženého tlaku, odparek se vyjme 1,5 litru vody a pomoci amoniaku se upraví hodnota pH na 8. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 153 g surového 2-(chlormethyl)thieno[3,2-e]pyrimidin-4(lH)-onu, který se čistí suspendováním v horkém ethyleste89 ru kyseliny octové. Získá se 137,7 g čistého 2-(chlormethyl)thieno[ 3,2-e]pyrimidin-4 (lH)-onu, který má teplotu tání 234 až 236 °C.
13) 2. 40 g 2-(chlormethyl)thieno[3,2-e]pyrimidin-4(lH)-onu se suspenduje v 780 ml chloroformu a uvede do styku s 6,2 ml oxychloridu fosforečného. Reakční směs se míchá za teploty 65 °C po dobu 6 hodin, poté se přidá ještě jednou 6,2 ml oxychloridu fosforečného a směs se míchá dalších 15 hodin za teploty 65 °C. Poté se přidá 6,2 ml oxychloridu fosforečného a 12,2 ml N,N,4-trimethylanilinu, vše se míchá za teploty 65 °C po dobu 3 hodin, potom se přidá ještě jednou
9,5 ml N,N,4-trimethylanilinu a dále míchá za teploty 65 °C 15 hodin. K reakční směsi se potom přidá 3,1 ml oxychloridu fosforečného a 4,75 ml N,N,4-trimethylanilinu, vše se míchá za teploty 65 °C během 4 hodin a ochlazená reakčni směs se nakonec vylije na 5 litrů nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá 30 minut. Vodná fáze se pětkrát extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se promyje hexanem. Získá se 32,2 g 4-chlor-2-(chlormethyl)thieno[3,2-dlpyrimidinu, který má teplotu tání 101 až 102 °C.
13) 3. 8,2 g 4-chlor-2-(chlormethyl)thieno[3,2-d]pyrimidinu se rozpustí v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na teplotu 5 °C. Během 5 minut se přikape 7 ml hydrazinhydrátu, přičemž dojde ke vzniku roztoku a teplota vystoupí na 15 až 20 °C. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 15 hodin a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se smíchá se 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté se odfiltruje.. Krystaly se promyjí do neutrální reakce vodou a poté vysuší za sníženého tlaku·. Získá se 14,7 g 2-(chlormethyl)-4-hydrazino90 thieno[3,2-d]pyrimidinu. Extrakcí filtrátu chloroformem se dostane ještě dalši 1,0 g 2-(chlormethyl )-4-hydrazinothieno[3,2-d]pyrimidinu.
13) 4. 15,7 g 2-( chlormethyl)-4-hydrazinothieno[ 3,2-d]pyrimidinu se suspenduje ve 280 ml triethylesteru kyseliny orthomravenči. Suspenze se za míchání zahřívá (na lázni o teplotě 125 °C) a vznikající ethanol se odstraňuje destilací. Reakční směs se po 3 hodinách ochladí na teplotu 0 °C, sraženina se odfiltruje a promyje ethanolem. Vyprodukovaná látka se vysuší za sníženého tlaku. Získá se 15,2 g 5-(chlormethyl)thieno[ 2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidinu, který má teplotu tání nad 400 °C (za rozkladu).
13) 5. 15,2 g 5-(chlormethyl)thieno[ 2,3-e] [ 1,2,4 ]triazolo[ 4,3-c Jpyrimidinu se suspenduje v 650 ml dioxanu a 43 ml dimethylf ormamidu. Suspenze se ochladí na teplotu 5 °C a během 3 minut se k ní přidá 86 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se michá za teploty místnosti po dobu 17 hodin a poté se rozdělí mezi 1,5 litru nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 700 ml chloroformu. Vodná fáze se poté slabě okyselí (na hodnotu pH 6) pomocí 12-normální kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se potom pětkrát extrahuje chloroformem. Organické extrakty se odpaří za sníženého tlaku. Krystalický odparek se rekrystaluje z ethanolu. Zís ká se 5H-thieno[2,3-f ] [1,2,4]triazolo[1,5-d] [1,4]diazepin-6(7)-on, který má teplotu tání 213 až 215 °C.
13) 6. 12,5 g 5H-thieno[2,3-f] [ 1,2,4)triazolo[1,5-d] [ 1,4 ]diazepin-6 (7 )-onu se suspenduje v 760 ml chloroformu a 87 ml Ν, Ν, 4-trimethylanilinu. K suspenzi se přidá 17,4 ml oxychloridu fosforečného a směs se michá za teploty místnosti po dobu 16. hodin. Potom se ještě jednou přidá 3,6 ml N,N,491
-trimethylanilinu a 1,7 ml oxychloridu fosforečného a vše se zahřívá další 4 hodiny na teplotu zpětného toku. Poté se přidá ještě jednou 3,6 ml N,N,4-trimethylanilinu a 1,7 ml oxychloridu fosforečného a reakčni směs se dále zahřívá na teplotu zpětného toku 2,5 hodiny. Ochlazená reakční směs se vylije na 2 litry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a intenzivně míchá během 30 minut. Vodná fáze se oddělí a ještě čtyřikrát extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se odpaří za sníženého tlaku. Odparek sestává ze směsi 6-chlor-5H-thieno[2,3-f ] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]diazepinu a N,N,4-trimethylanilinu, která je rozpuštěna ve 100 ml tetrahydrofuranu.
Roztok 10,2 g ethylesteru kyseliny isokyanoctové ve 360 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -25 °C. K roztoku se přidá 10,4 g terč.-butoxidu draselného a vše se míchá za teploty -10 °C po dobu jedné hodiny. Roztok se ochladí na -60 °C a uvede do styku s roztokem 6-chlor-5H-thieno[2,3-f][1,2,4']triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]diazepinu a N,N,4-trimethylanilinu, přičemž teplota vystoupí na -15 °C. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a poté se upraví hodnota pH na 7 přídavkem kyseliny octové. Reakční směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroform. Vodná fáze se pětkrát extrahuje chloroformem. Organické extrakty se odpaří za sníženého tlaku, odparek se výjme ethanolem a zředí hexanem. Získá se 12,0 g ethylesteru ky sel iny 8H-imidazo[ 1,5-a]thieno[ 2,3-f ] [ 1,2,4 ]triazolo[1,5-d][1,4]diazepin-7-karboxylové, který má teplotu táni 231 až 232 °c.
13) 7. 11,9 g ethylesteru kyseliny 8H-imidazo [ 1,5-a ] thieno[ 2,3-f ] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5-d ] [ 1,4 ]diazepin-7-karboxylové se míchá v roztoku sestávajícím se 125 ml ethanolu,
3,8 g hydroxidu draselného a 37,5 ml vody za teploty 80 °C po dobu 2,5 hodin. Roztok se odpaří za sníženého tlaku, odparek rozpustí v 800 ml vody a neutralizuje na hodnotu pH 6 až 7 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 9,65 g kyseliny 8H-imidazo[l,5-a]thieno[ 2,3-f ] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]diazepin-7-karboxylové.
13) 8. K suspenzi 9,5 g kyseliny 8H-imidazo[1,5-a]thieno[2,3-f] [ 1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]diazepin-7-kařboxylové ve 300 ml dimethylformamidu se přidá 11,4 g 1,1 '-karbony ldiimidazolu. Tato směs se míchá za teploty místnosti po dobu 5 hodin a poté se k ní přidá 450 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Po třicetiminutovém míchání se čirý roztok uvede do styku 1200 ml vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a odpaří za sníženého tlaku. Získá se
8,6 g 8H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f] [1,2,4]triazolo[1,5-d] [1,
4]diazepin-7-karboxamidu, který má teplotu tání 347 až 349 °C.
13) 9. K suspenzi 8,6 g 8H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f ][ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4]diazepin-7-karboxamidu v 215 ml dimethylf ormamidu a 6,1 ml pyridinu se přidá během 15 minut za teploty 5 až 7 °C 6,1 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Potom se k reakční směsi přidá ještě jednou 6,1 ml pyridinu a 6,1 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 15 hodin a poté se vylije na 1,3 litru ledově studeného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční smés se několikrát extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje ze směsi methanolu a chloroformu.
Získá se 4,7 g 8H-imidazo [ 1,5-a ] thieno [ 2,3-f ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1, 5-d ] [ 1, 4 ]diazepin-7-karbonitrilu, který má teplotu táni
275 až 276 °C.
13) 10. K suspenzi 4,5 g 8H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f 3 [1,2,4]triazolo[1,5-d] [1,4]diazepin-7-karbonitrilu v 85 ml ethanolu se přidá nejprve 1,45 g hydrochloridu hydroxylaminu a poté roztok 1,8 5 g hydrogenuhličitanu sodného ve 22,5 ml vody. Reakční smés se míchá za teploty zpětného toku po dobu 90 minut. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje diethyletherem. Získá se 5,15 g 8H-imida2O[1,5-a]thieno[2,3-f][1,2, ] triazolo [ 1,5—d ][ 1,4 ]diazepin—7—karboxamidoximu, který má teplotu tání 267 až 269 °C. Odpařením filtrátu lze získat dalšího 0,1 g této sloučeniny.
13) 11.1. 0,52 ml kyseliny cyklopropankarboxylové se rozpustí ve 20 ml dimethylf ormamidu a uvede do styku s 0,97 g 1,1'-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti 2,5 hodiny, půtom se k ní přidá 1,15 g 8H-imidazo[ 1,5-a] thieno[ 2,3-f][1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]diazepin-7-karboxamidoximu a vše se míchá za teploty 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří za vysokého vakua, odparek rozpustí v 10 ml kyseliny cyklopropankarboxylové a zahřívá na teplotu 13 0 °C po dobu 3 hodin. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a odparek rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodné fáze se ještě třikrát extrahuji dichlormethanem, organické extrakty se odpaří a odparek se chromatografuje na 50 g silikagelu. Eluováním směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 99:1 se dostane 7- ( 5-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazo 1-3-y 1 )-8H-imidazo [ 1,5-a ] thieno [ 2,3-f )[ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d ][ 1,4 ]diazepin, který se rekrystaluje z ethanolu. Získá se 0,94 g čistého 7-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8H-imidazo[1,5-a]thieno[ 2,3-f ] [ 1,2 , 4 ] triazolo [ 1,5—d ][ 1,4 ] diazepinu, který iná teplotu 196 °C.
Obdobným způsobem se dostane:
13) 11.2. 7-(5-isopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8H-imidazo[1,5-a]thieno[ 2,3-f ] [ 1,2,4]triazolo[l, 5-d] [1,4 ]diazepin, který má teplotu 180 až 181 °C, z 8H-imidazo[1,5-a]thieno[ 2,3-f ] [ 1,2,4 ]triazolo[1,5-d] [ 1,4 ]diazepin-7-karboxamidoximu a kyseliny isomáselné (na misto kyseliny cyklopropankarboxylové) .
Příklad 14
14) 1. 17,3 g 2-aminothiofen-3-karbonitrilu se rozpustí ve 150 ml dioxanu. K reakčni směsi se přidá 13,3 g chloracetonitrilu, směs se ochladí na teplotu 2 °C, během 7 hodin se zavádí chlorovodík a nakonec se vše michá za teploty místnosti po dobu 15 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, odparek se suspenduje v 500 ml vody a krystaly se odfiltrují. Získá se 26,2 g surového 4-chlor-2-(chlormethyl)thiěno[2,3-dJpyrimidinu. Po rekrystalizací z hexanu se dostane čistá sloučenina, která má teplotu tání 66 až 68 °C.
Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladě 13, se získá:
14) 2. 5-(chlormethyl)thieno[3,2-e][1,2,4]triazolo[4 ,
3-c]pyrimidin, který má teplotu táni nad 120 °C (za rozkladu), z 4-chlor-2-(chlormethyl)thieno [ 2,3-d]pyrimidinu reakcí s hydrazinhydrátem a nakonec s triethylesterem kyseliny orthomravenčí,
14) 3. 5H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]diazepin-6(7H)-on, který má teplotu tání 260 °C, z 5-(chlormethyl ) thieno [ 3,2-e ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 4,3-c jpyrimidinu reakcí s hydroxidem sodným ve vodném dioxanu.
Analogickým způsobem, jako je popsán v přiklade 1, se získá:
14) 4. terc.-butylester kyseliny 8H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]diazepin-9-karboxylové, který má teplotu tání 217 °C, z 5H-thieno[3,2-f ] [1,2,
4]triazolo[1,5-d] [ 1,4]diazepin-6(7H)-onu, který se převede pomocí oxychloridu fosforečného a N,N,4-trimethylanilinu v chloroformu na 6-chlor-5H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[1,5-d]diazepin, jenž se nechá reagovat s deprotonizovaným terc.-butylesterem kyseliny isokyanoctové,
14) 5. kyselina 8H-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-f][1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]diazepin-9-karboxylová, která má teplotu tání 266 až 267 °C, z terč.-butylesteru kyseliny 8H-imidazo[ 1,5-a]thieno[2,3-f][1,2,4]triazolo[.1,5-d] [ 1,4 ]diazepin-9-karboxylové reakcí s kyselinou trifluoroctovou.
14) 6. K suspenzi 2,0 g kyseliny 8H-imidazo[1,5-a]thieno [ 3,2-f ] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]diazepin-9-karboxylové ve 100-ml dimethylformamidu se přidá 2,45 g l,l'-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, poté se k ní přidá 1,7 g cyklopropylkarboxamidoximu a míchá za teploty 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří za vysokého vakua. Odparek se rozpustí v 80 ml kyseliny octové a zahřívá se na teplotu 110 °C po dobu 90 minut. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a odparek se výjme dichlormethanem a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se čtyřikrát extrahuje dichlormethanem. Odparek z dichlormethanových extraktů se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a chromatografuje na 200 g šili96 kagelu. Požadovaná sloučenina (o hmotnosti 1,55 g) se eluuje směsi ethylesteru kyseliny octové a ethanolu v poměru 97:3 a rekrystaluje z ethylesteru kyseliny octové. Získá se 1,3 g
9- ( 3-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl )-8H-imidazo[ 1,5-a]thieno[ 3,2-f ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]diazepinu, který má tepplotu tání 219 až 220 °C.
Příklad 15
15) 1.1. 10,0 g 4-chinolinolu se zahřívá ve 30 g hydrazinhydrátu v autoklávu na teplotu 170 °C po dobu 6 hodin.
Po ochlazení se reakční směs rozpustí ve vodné kyselině chlorovodíkové (celkový objem roztoku je asi 300 ml, hodnota pH odpovídá přibližně 1). Reakční směs se poté slabě zalkalizuje (na hodnotu pH zhruba 9) koncentrovaným vodným roztokem amoniaku. Vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 8,0 g 2-(lH-pyrazol-3-yl)anilinu, který má teplotu tání 122 a: 123 °C.
Analogickým způsobem se získá:
.. 15.) 1.2. 4-fluor-2-(lH-pyrazol-3-yl)anilin, který má teplotu táni 91 až 92 °C, z 6-fluor-4-chinolinolu.
15) 2.1. 8,6 g 2-(lH-pyrazol-3-yl)anilinu se rozpustí v 800 ml tetrahyrofuranu, k roztoku se přidá 75,3 g uhličitanu draselného, vše se ochladí na teplotu 5 °C a poté se přikape během 10 minut roztok 6,7 ml chloracetylchloridu ve 40 ml diethyletheru. Reakční směs se míchá za teploty 5 °C během 3 0 minut a poté se ještě jednou přikape roztok 0,67 ml chloracetylchloridu v 5 ml diethyletheru. Reakční směs se míchá dalších '15 minut a poté odfiltruje nerozpustný podíl. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Vodná fáze se ještě několikrát extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší a odpaři za sníženého tlaku. Odparek se výjme 560 ml 0,41-normálniho roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a míchá za teploty 90 °C po dobu jedné hodiny. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a odparek rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Dichlormethanový extrakt se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak 11,4 g 5-(chlormethyl )pyrazolo[ 1,5-c]chinazolinu, který po rekrystalizací z diisopropyletheru má teplotu tání 135 až 136 °C.
Analogickým způsobem se získá:
15) 2.2. 5-(chlormethyl)-9-fluorpyrazolo[1,5-c]chinazolin, který má teplotu tání 155 až 157 °C, z 4-fluor-2-(1H-pyrazol-3-yl)anilinu.
15) 3.1. Roztok 11,4 g 5-(chlormethyl)pyrazolo[1,5-c]chinazolinu ve 160 ml dioxanu se přikape během 15 minut ke směsi 130 ml 1-normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 130 ml dioxanu, která je ochlazena na teplotu 0 až 5 °C. Odstraní se chlazení a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2,5 hodin. Reakční směs se poté vylije na 600 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a čtyřikrát extrahuje dichlormethanem. Diehlormethanové extrakty se odpaři za sníženého tlaku a odparek (o hmotnosti 5,4 g) se krysta luje ze směsi dichlormethanu a diethyietheru. Získá se 4,15 g 5H-pyrazoló[ 1,5-d] [l,4.]benzodiazepin-6(7H)-onu, který má teplotu tání 236 až 240 °C.
Analogickým způsobem se získá:
15) 3.2. 10-fluor-5H-pyrazolo[l,5-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-on, který má teplotu tání 258 až 260 °C, z 5- (chlormethyl)-9-fluorpyrazolo£ 1,5-c] chinazolinu.
15) 4.1. 2,03 g ethylesteru kyseliny isokyanoctové se rozpustí v 85 ml tetrahydrofuranu, ochladí na teplotu -15 °c a k roztoku se přidá 1,97 g terč.-butoxidu draselného. Vše se míchá ještě jednu hodinu za teploty -10 °C.
• Kromě toho se rozpustí 2,8 g 5H-pyrazolo[l,5-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-onu v 70 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá 0,8 g přibližně 55% disperze natriumhydridu v minerálním oleji za teploty -15 °C a vše se míchá při teplotě -10 °C po dobu jedné hodiny. Roztok se poté ochladí na -40 °C, během 10 minut se k němu přikape 3,8 ml difenylfosforylchloridu, míchá za teploty -40 °C po dobu 30 minut a poté ochladí na -60 °C. Při této teplotě se k roztoku přidá dříve připravená dispenze draselné soli ethylesteru kyseliny isokyanoctové a poté se odstraní chlazeni. Reakčni směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2,5 hodiny a potom uvede do styku s 0,55 ml kyseliny octové. Směs se vylije na 1250 ml nasyceného vodného roztoku hydrogen uhličitanu sodného a třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se promyjí vždy ještě jednou nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 300 ml ethylesteru kyseliny octové a 300 ml hexanu a podrobí chromatografii na sloupci silikagelu. Eluováním směsí hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1:1 přechází nejprve nezměněný výchozí materiál (o hmotnosti 0,41 g) a vedlejší produkty. Požadovaná sloučenina se eluuje smési hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 3:7 a 1:9. Po rekrys99 tlizaci ze směsi ethylesteru kyseliny octové, diisopropyletheru a diethyletheru se ziská 2,95 g ethylesteru kyseliny 9H-imidazo [ 1,5-a ]pyrazolo [ 1,5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-8-karboxylové, který má teplotu táni 180 až 182 °C.
Obdobným způsobem se získá:
15) 4.2. ethylester kyseliny 2-fluor-9H-imidazo[l,5-a]pyrazolo[1,5-d ][1,4 ]benzodiazepin-8-karboxylové, která má teplotu tání 213 až 215 °C, z 10-fluor-5H-pyrazolo[ 1,5-dj[1,4]benzodiazepin-6(7H)-onu.
15) 5.1. 2,9 g ethylesteru kyseliny 9H-imidazo[1,5-a] pyrazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-8-karboxylové se suspenduj ve 250 ml ethanolu. K získané suspenzi se přidá roztok 1,0 g hydroxidu draselného v 25 ml vody a vše se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 45 minut. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a odparek rozpustí ve 100 ml vody. K roztoku se přidá 20 ml 1-normálni kyseliny chlorovodíkové, míchá na ledové lázni po dobu 1 hodiny a krystaly se poté odfiltruji. Po vysušeni se dostane 2,5 g kyseliny 9H-imidazo[1,5-a]pyrazolo[1 5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-8-karboxylové, která má teplotu táni 256 až 257 °C (za rozkladu).
Obdobným způsobem se získá:
15) 5.2. kyselina 2-fluor-9H-imidazo[1,5-a]pyrazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-8-karboxylová, která má teplotu tá ní 258 až 260 °C, z ethylesteru kyseliny 2-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a]pyrazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-8-karboxylové.
15) 6.1. K roztoku 2,5 g kyseliny 9H-imidazo[l,5-a]pyrazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-8-karboxylové v 30 ml di100 methylformamidu se přidá 3,0 g 1,11-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin, poté se k ní přidá 2,1 g cyklopropankarboxamidoximu a vše se míchá za teploty 80 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se odpaří za vysokého vakua, odparek se rozpusti v 50 ml kyseliny octové a zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 2,5 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organické extrakty se promyjí vždy jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří za sníženého tlaku. Odparek o hmotnosti 2,6 g se rekrystaluje z ethylesteru kyseliny octové a z ethanolu. Získá se 2,15 g 8-(3-cyklopropyl-l,
2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[ 1,5-a ]pyrazolo [ l, 5-d] [ 1,4 ]benzodiazepinu, který má teplotu táni 208 až 210 °C.
Analogickým způsobem se získá:
15) 6.2. 8-(3-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-2-f luor-9H-imidazo[1,5-a]pyrazolo[l,5-d] [1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 217 až 218 °C, z kyseliny 2-fluor-9H-imidazo[ 1, 5-a]pyrazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepin-8-karboxylové.
Příklad 16
16) 1.1. K suspenzi 4,0 g kyseliny 9H-imidazo[l,5-a]pyrazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-8-karboxylové v 35 ml dimethylformamidu se přidá 4,8 g 1,11-karbonyldiimidazolu.
Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a poté se k ní přidá 150 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a 300 ml vody. Po jednohodinovém míchání za teploty °C se vzniklá sraženina odfiltruje, promyje vodou a vysuší
101 za sníženého tlaku. Získá se 4,0 g 9H-imidazo[l,5-a]pyrazolo[ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-8-karboxamidu, který má teplotu tání 316 až 320 °C.
Obdobným způsobem se získá:
16) 2.1. 2-fluor-9H-imidazo[l,5-a]pyrazolo[l,5-d] [1,
4]benzodiazepin—8-karboxamid, který má teplotu tání 342 až 344 °C, z kyseliny 2-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a]pyrazolo[ 1,5-d][ l, 4 ]benzodiazepin-8-karboxylové.
16) 2.1. K suspenzi 3,9 g 9H-imidazo[l,5-a]pyrazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-8-karboxamidu v 80 ml dimethylformamidu a 10 ml pyridinu se přidá 4,3 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové za teploty 15 °C a poté se reakční směs míchá za teploty místnosti po dobu 16 hodin. Potom se reakční směs vylije na směs 1 litru nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 400 ml ethylesteru kyseliny octové a provede se extrakce ethylesterem kyseliny octové. Organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje ze směsi ethylesteru kyseliny octové a diethyletheru. Získá se 3,15 g 9H-imidazo[1,5-a]pyrazolo[1,5-d](1,4]benzodiazepin-8-karbonitrilu, který má teplotu tání 248 až 250 °C.
Analogickým způsobem, se dostane:
16) 2.2. 2-fluor-9H-imidazo[1,5-a]pyrazolo[1,5-d][1, ]benzodiazepin-8-karbonitril, který má teplotu tání 261 až 262 °C, z 2-fluor-9H-imidazo[l,5-a]pyrazolo[l,5-d] [l,4]benzodiazepin-8-karboxamidu.
16) 3.1. K suspenzi 3,0 g 9H-imidazo[1,5-a]pyrazolo[1,
102
5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-8-karbonitrilu v 56 ml ethanolu se přidá nejprve 1,04 g hydrochloridu hydroxylaminu a poté roztok 1,3 2 g hydrogenuhličitanu sodného v 16 ml vody. Vše se míchá za teploty 80 °C po dobu 1,25 hodiny, poté se reakční směs ochladí a přidá se k ni 40 ml vody. Vzniklá sraženina se po 15 minutách odfiltruje. Získá se 2,6 g 9H-imidazo[l,5-a]pyrazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-8-karboxamidoximu. Odpařením filtrátu a rekrystalizací ze vodného ethanolu se dostane dalších 0,4 g sloučeniny.
Analogickým způsobem se získá:
16) 3.2. 2-fluor-9H-imidazo[l,5-a]pyrazolo[1,5-d][1, ]benzodiazepin-8-karboxamidoxim z 2-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a]pyrazolo [ 1,5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-8-karbonitrilu.
16) 4.1. 1,3 ml kyseliny cyklopropankarboxylové se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a přidá 2,6 g 1,1 ‘-karbony ldiimidazolu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a poté se k ní přidají 3,0 g 9H-imidazo[l,5-a]pyrazolo[ 1,5-d] [1,4]benzodiazepin-8-karboxamidoximu a vše se míchá za teploty 80 °C po dobu 18 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 25 ml kyseliny cyklopropankarboxylové a zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 3 hodin. Roztok se potom odpaří za vysokého vakua a odparek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se odpaři a odparek se chromatografuje na silikagelu. Eluovánim směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 99:1 se dostane 2,65 g surového 8-(5-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl )-9H-imidazo [ l, 5-a] pyrazolo [ 1,
5-d ] [ 1,4]benzodiazepinů, který se rekrystaluje z ethylesteru kyseliny octové. Ziská se 2,1 g čistého 8-(5-cyklopropyl-l,2,
103
4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a)pyrazolo[1,5-d] [ l, 4]benzodiazepinu, který má teplotu táni 207 až 209 °C.
Analogickým způsobem se získá:
16) 4.2. 8-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-fluor-9H-imidazo (1,5-a ]pyrazolo [ 1,5-d] [ 1,4 ] benzodiazepin, který má teplotu tání 200 až 202 °C, z 2-fluor-9H-imidazo[ 1,5 -a]pyrazolo[ 1,5-d ] [ 1,4 ]benzodiazepin-8-karboxamidoximu.
Příklad 17
17) l. 84,6 g 2H-thieno[ 3,2-d] [ 1,3 ]oxazin-2,4 (lH)-dionu a 192,3 g N-(2,4-dimethoxybenzyl)glycinu se míchá ve 450 ml dimethylformamidu a 150 ml vody za teploty 50 °C po dobu 5 dni. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 600 ml kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin a nakonec se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zavaří v 1 litru dichlormethanu. Vzniklé krystaly se odfiltruji a rozpustí v horkém dimethylformamidu. K reakčni směsi se přidává voda až do začátku krystalizace. Ziská se 72,5 g 7-(2,4-dimethoxybenzyl)-6,7-dihydro-5H-thieno [ 3,2-e ] [ 1,4 ]diazepin-5,8-dionu.
17) 2. 89,2 g 7-(2,4-dimethoxybenzyl)-6,7-dihydro-5H-thieno[ 3,2-e] [ 1,4 ]diazepin-5,8-dionu se suspenduje v 350 ml 1,2-dichlorethanu a 295 ml N,N,4-trimethylanilinu, zahřívá na teplotu zpětného toku a poté se přikape 46 ml oxychloridu fosforečného. Tmavý reakční roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny, poté ochladí na teplotu místnosti a opatrně vylije na smés 240 g hydrogenuhličitanu sodného a 700 ml vody. Vodná fáze se oddělí a extrahuje diphlormethanem. Spojené organické fáze se potom promyji vo104 dou, vysuší (síranem hořečnatým) a odpaři za snižt Získá se iminchloridový roztok I. I
Vedle toho se rozpustí 48,4 g terč.-butoxič ného ve 190 ml dimethylformamidu a za teploty -30 I se přikape 46 ml ethylesteru kyseliny isokyanoctov I roztok se dále míchá za teploty -30 až -20 °C po dc I nut a poté se za stejné teploty přikape iminchloric- I tok I. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnost; I lizu je 30 ml kyseliny octové a vylije na 700 ml vod- I směs se extrahuje dichlormethanem. Organické fáze ε I a odpaří za sníženého tlaku. Pevný odparek se rekry I z ethylesteru kyseliny octové. Získá se 73,2 g ethy I kyseliny 5-(2,4-dimethoxybenzyl)-5,6-dihydro-6-oxo-· | [1,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-karboxylové, kte teplotu tání 168 °C.
17) 3. 3,6 g ethylesteru kyseliny 5-(2,4-dime zyl)-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]thieno[2,3-f diazepin-3-karboxylové se zahřívá v 12,5 ml kyseliny fluoroctové na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin, směs se potom odpaří za sníženého tlaku a odparek ro; zi dichlormethan a vodu a poté neutralizuje hydrogent taném sodným. Vzniklá emulze se filtruje přes filtrač středek Dicalit a promyje dichlormethanem. Fáze filtr^ oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje dichlor: nem. Spojené organické fáze se vysuší a odpaři za sni-: tlaku. Odparek se zavaří s ethylesterem kyseliny octo\ a vzniklé krystaly se odfiltrují. Dostane se 1,6 g eth ru kyseliny 5,6.-dihydró-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a]thieno[ [l,4]diazepin-3-karboxylové, který má teplotu tání 263 °c.
♦ « ·
105
17) 4. 24,07 g ethylesteru kyseliny 5,6-dihydro-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a)thieno[2,3-f ] [1,4 jdiazepin-3-karboxylové se suspenduje v 260 ml toluenu a zpracuje s 22,73 g Lawessonova činidla. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1,25 hodiny, poté se ochladí a filtruje. Fliltračni koláč se vysuší. Získá se 21,78 g ethylesteru kyseliny 5,6-dihydro-6-thioxo-4H-imidazo[ 1,5-a]thieno[2,3-f ] [ 1,4 ]diazepin-3-karboxylové.
17) 5. Reakcí ethylesteru kyseliny 5,6-dihydro-6-thioxo-4H-imidazo [ 1,5-a]thieno[2,3-f ] [ l, 4 jdiazepin-3-karboxylové s dimethylacetalem aminoacetaldehydu, provedené analogickým způsobem jako je popsáno v příkladě 5, se získá ethylester kyseliny 6-/( 2,2-dimethoxyethyl )aminó/-4H-imidazo[ 1,5-a]thieno[ 2,3-f ] [ 1,4 ]diazepin-3-karboxylové, který má teplotu táni 134 °C.
17) 6. Zahříváním ethylesteru kyseliny 6-/(2,2-dimethoxyethyl) amino/-4H-imidazo [ 1,5-a ] thieno [ 2,3-f) [ 1,4)diazepin-3-karboxylové v kyselině octové po dobu 90 minut, obdobným způsobem jako je popsán v přiklade 5, se získá ethylester kyseliny 8H-diimidazo[1,5-a:1',2'-d]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-7-karboxylové, který má teplotu tání 203 až 204 °C.
17) 7. Hydrolýzou ethylesteru kyseliny 8H-diimidazo[1,
5-a:l' , 2’-d]thieno[2,3-f ] [l,4]diazepin-7-karboxylové hydroxidem draselným ve vodném ethanolu, obdobným způsobem jako je popsán v příkladě 5, se dostane kyselina 8H-diimidazo[l,5-a: 1' , 2 '-d]thieno[2,3-f][1,4]diazepin-7-karboxylová, která má teplotu táni 225 až 227 °C.
17) 8. Reakci kyseliny 8H-diimidazo[l,5-a:l‘,2’-d]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-7-karboxylové s 1,1’-karbonyldi106 imidazolem, poté s amidoximem kyseliny cyklopropankarboxylové a nakonec zahříváním v kyselině octové, analogickým způsobem jako je popsán v příkladě 6, se získá 7-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8H-diimidazo[l, 5-a: 1 ’ , 2' -d] thieno[ 2,3-f ] [l,
4]diazepinu, který má teplotu táni 231 až 233 °C.
Přiklad 18
18) 1. Roztok 12,0 mg (0,08 mmol) 3-cyklapropyl-5-(isokyanmethyl)-l,2,4-oxadiazolu /vyrobeného podle US patentového spisu č. 4 622 320 ze dne 11. listopadu 1986/ v 0,1 ml dimethylf ormamidu se smíchá s roztokem 0,24 mmol 6-chlor-10-fluor-5H-triazolo[ l,5-d] [1,4]benzodiazepinu a N,N,
4-trimethylanilinu v dimethylf ormamidu /vyrobeným podle příkladu 1) 5.1./. K reakční směsi se přidá 4,5 mg 50% disper ze natriumhydridu v minerálním oleji za teploty -20 °C. Vše se míchá při této teplotě po dobu 45 minut a poté se ještě jednou přidá suspenze 0,5 mg natriumhydridu. Teplota se nechá během 30 minut vystoupit na -9 °C a poté se ke směsi přidá 1 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 0,012 ml ethylesteru kyseliny octové. Reakční směs se potom třikrát extrahuje vždy 10 ml dichlormethanu, organické extrakty se spojí a promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, poté vodou a vysuší se. Organické fáze se potom odpaří a čisti vysokoůčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) na silikagelu. Eluování se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1 až 5:6. Získá se 37,4 mg předčistěné látky, která se ještě jednou čisti vysokoůčinnou kapalinovou chromatograf ii. Dostane se 19,3 mg čistého 10-(3-cyklopropyl-l, 2 ,
4-oxadiazolyl-5-yl)-3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepinu.
Analogickým způsobem se získá:
107
18) 2. 10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazolyl-3-yl)-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4 ]triazolo[ l, 5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin z 6-chlor-10-f luor-5H-triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepinu a 5-cyklopropyl-3-( isokyanmethyl )-l, 2,4-oxadiazolu /vyrobeného podle zveřejněné evropské patentové přihlášky č.
241 682 ze dne 21. října 1987 nebo US patentového spisu č.
6 22 3 20 ze dne 11. listopadu 1986/.
Přiklad 19
19) 1. 91,4 g methylesteru kyseliny 2-amino-5-methylbenzoové a 23,4 ml chloracetonitrilu se rozpustí v l litru absolutního dioxanu a roztok se ochladí na teplotu 10 °C. Poté se po dobu 8 hodin zavádí slabý proud vysušeného chlorovodíku při teplotě 5 až 15 °C. Do reakční směsi se po 4 hodinách vnese ještě 23,4 ml chloracetonitrilu a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Suspenze se nakonec odpaří za sníženého tlaku a krystalický odparek se suspenduje v 2,5 litrech směsi ledu a vody, poté zalkalizuje přibližně 100 ml 25% amoniaku na hodnotu pH 8 až 9, míchá po dobu jedné hodiny a filtruje. Krystaly se promyjí vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 114,1 g 2-chlormethyl-6-methyl-3Hchinazolin-4-onu, který má teplotu tání 263 až 265 °C.
19) 2. 114,1 g 2-chlormethyl-6-methyl-3H-chinazolin-4-onu se rozpustí v 1,1 litru chloroformu a 120 ml N,N,4-trimethylanilinu, uvede do styku s 53 ml oxychloridu fosforečného a zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 1,0 litru ethylesteru kyseliny octové a postupně promyje 2-normální kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu
108 sodného. Organické extrakty se odpaři za sníženého tlaku na objem přibližně 500 ml. Potom se nechá probíhat krystalizace za teploty -25 °C přes noc. Krystalová kaše se filtruje, krystaly se promyjí ethylesterem kyseliny octové (za teploty -25 °C) a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 89,9 g 4-chlor-2-(chlormethyl )-6-methylchinazolinu, který má teplotu tání 111 až 112 °C. Z matečných louhů se může získat dalších 11,1 g 4-chlor-2-( chlormethyl )-6-methylchinazolinu, který má teplotu tání 114 až 116 °C.
19) 3. 63,5 g 4-chlor-2-(chlormethyl)-6-methylchinazolinu se rozpustí v 630 ml absolutního tetrahydroíuranu za teploty místnosti a potom se ochladí na teplotu 10 °C. K roztoku se během 8 minut přikape 27,2 ml hydrazinhydrátu. Přitom vznikne roztok a. teplota vystoupí na 15 °C. Vše se míchá za teploty 5 až 15 °C po dobu 4 hodin a poté se reakční směs vylije na roztok 40 g hydrogenuhličitanu sodného v 5 litrech vody. Vzniklá směs se pětkrát extrahuje vždy 1,5 litru dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku na objem 500 ml (za teploty nižší než 40 °C). K odpařené fázi se přidá 500 ml ethylesteru kyseliny octové a dichlormethan se zcela odpaří za sníženého tlaku, čímž vykrystaluje produkované látka. Vše se nechá stát přes noc za teploty -25 °C, krystaly se odfiltrují, promyjí diethyletherem a vysuší za teploty místnosti při sníženém tlaku. Získá se 38 g 2-(chlormethyl)-4-hydrazino-6-methylchinazolinu, který má teplotu tání nad 140 °C (za rozkladu).
19) 4. 58,2 g 2-(chlormethyl )-4-hydrazino-6-methylchinazolinu se vaří při teplotě zpětného toku v 870 ml ethylesteru kyseliny orthomravenčí, na olejové lázni předehřivané na teplotu 100 °C, za míchání a poté se dále míchá během 3 0 minut za této teploty (teplota lázně činí 140 až 145 °C). Bé
109 hem zahřívání se oddestliluje přibližně 40 ml ethanolu. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku na objem přibližně 150 ml, poté se přidá 150 ml diethyletheru, reakční směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a krystaly se odfiltrují. Vyrobená sloučenina se promyje směsí ethanolu a diethyletheru v poměru 1:2 a poté diethyletherem a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 55,1 g surového 5-(chlormethyl)-9-methyl-l,2,4-triazolo[ 4,3-c ]chinazolinu, který má teplotu tání 175 °C.
19) 5. 62,1 g 5-(chlormethyl)-9-methyl-l,2,4-triazolo[4,3-c]chinazolinu se suspenduje v 1,1 litru dioxanu a ochladí na teplotu 8 °C. K suspenzi se přikape během 10 minut za teploty 7 až 10 °C 320 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom slabě okyselí (na hodnotu pH 5 až 6) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší, odbarví aktivním uhlím Nořit, filtruje na čirý roztok a odpaří za sníženého tlaku až na objem přibližně 400 ml. Po přidání 400 ml ethylesteru kyseliny octové se provede opětovné odpařeni na objem zhruba 200 ml. Krystalová kaše se nechá stát za teploty -25 °C přes noc a krystaly se potom odfiltrují. Po vysušení za sníženého tlaku se dostane 35,5 g 10-methyl-5H-[ 1,2,4]triazolo[1,5-d] [ 1,4Jbenzodiazepin-6(7H)-onu, který má teplotu tání 206 až 208 °C.
19) 6. 34,5 g 10-methyl-5H-[ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1, ]benzodiazepin-6 (7H)-onu se suspenduje v 800 ml chloroformu a 50 ml N,N,4-trimethylanilinu. Poté se k suspenzi přidá
19,2 ml oxychloridu fosforečného a směs se michá za teploty zpětného toku po dobu 20 hodin. Ochlazená reakčni směs se vylije na 1 litr nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a intenzivně michá po dobu 30 minut. Vodná fáze se
110 oddělí a ještě dvakrát extrahuje vždy 500 ml chloroformu.
Spojené chloroformové extrakty se vysuší a odpaří za snížené· ho tlaku. Odparek (o objemu 300 ml) sestává ze směsi 6-chlor
-10-methyl-5H-[l,2,4]triazolo[l,5-d] [1,4]benzodiazepinu a N,
N,4-trimethylanilinu.
Roztok 21,7 g terč.-butoxidu draselného ve 100 ml dimethylformamidu se ochladí na teplotu -50 °C. K roztoku se během 8 minut přikape 21,0 ml ethylesteru kyseliny isokyanoctové za teploty od -50 do -35 °C. Reakční směs se poté ochladí na -50 °C a po kapkách přidá roztok 6-chlor-10-methyl-5H-[ 1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepinu a N,N,4-trimethylanilinu, přičemž teplota vystoupí na -15 °C. Reakční směs se míchá ještě jednu hodinu za teploty místnosti a poté se vylije na 1 litr nasyceného vodného roztoku chlori du sodného. Reakční směs se čtyřikrát extrahuje chloroformem a organické extrakty se odpaří za sníženého tlaku na objem 300 ml. Získaný roztok se zředí ethylesterem kyseliny octové a ještě jednou odpaří za sníženého tlaku na objem 200 ml. Po žadovaná sloučenina vykrystaluje, nechá se’stát za teploty -25 °C přes noc a poté se krystaly odfiltrují. Získá se 36,8 g ethylesteru kyseliny 3-methyl-9H-imidazo[l,5-a][1,2,4]triazolo [1, 5-d] [1,4] benzodiazepin-10-karboxylové, který má teplotu tání 204 až 206 °C.
19) 7. 35,6 g ethylesteru kyseliny 3-methyl-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylové se zahřívá ve směsi 9,7 g hydroxidu draselného, 180 ml vody a 1,5 litru ethanolu na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve 2 litrech vody a okyselí na hodnotu pH 2 kyselinou chlorovodíkovou. Vše se nechá stát několik hodin a vysrá zené krystaly se potom odfiltruji. Po vysušení za sníženého
111 j tlaku se dostane kyselina 3-methyl-9H-imidazo[1,5-a]£ 1,2,4 ]a . .
i triazolo £1,5-d ][1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylová, která má j teplotu tání 281 až 282 °C (za rozkladu).
119) 8.1. 3,0 g kyseliny 3-methyl-9H-imidazo£ 1,5-a] £ 1,
2,4]triazolo£ 1,5-d] £ 1,4]benzodiazepin-10-karboxylové se suspenduje v 60 ml dimethylformamidu a k suspenzi se přidá 1,1’-karbonyldiimidazolu. Reakčni směs se míchá za teploty f- místnosti po dobu 3 hodin a pote se k ní přidá 1,5 g cyklo1 propankarboxamidoximu. Reakční směs se dále míchá za teploty i, 90 °C po dobu 2 hodin, poté se odpaří za sníženého tlaku i
a odparek se míchá s 30 ml kyseliny octové po dobu 3 hodin za teploty 100 °C. Směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Chloroformový extrakt se vysuší a chromatografuje na silikagelu. Eluováním směsí chloroformu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 9:1 se dostane 3,3 g 10-(3j -cyklopropyl-1,2,4-oxadiazolyl) -3-methyl-9H-imidazo £ 1,5-a 3 £ 1 z í 2,4 ] triazolo £ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepinu. Rekrystalizací z i ethylesteru kyseliny octové se získá 2,8 g čistého 10-(3I -cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -3-methyl-9H-imidazo £ 1,5-a ] £ 1, ί 2,4]triazolo£l,5-d3 £l,4]benzodiazepinu, který má teplotu tání
236 až 237 °C.
i '
Analogickým způsobem se získá:
• 19) 8.2. 10-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-methyl-9H-imidazo[ 1,5-a] £ 1,2,4 ]triazolo£ 1,5-d] £ 1,4 ]benzodiazepin, který má teplotu tání 188 až 189 °C, z kyseliny 3-methyl-9H-imi• dazo£ 1,5-a] [1,2,4]triazolo£ 1,5-d] £ 1,4 ] benzodiazepin- 10-karboxylové a 2-fenylacetamidoximu.
Příklad 20
112
I j 20) 1. Do suspenze 43 g 5-brom-2H-l, 3-benzoxazin-2,
4(lH)-dionu ve 190 ml formamidu se zavádí plynný amoniak při teplotě 15 až 25 °C. Tím vznikne roztok, který se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a poté se přebytečný amoniak vypudí probubláváním dusíku. Roztok se dále míchá za teploty 175 °C po dobu 15 hodin. Poté se reakční roztok ochladí a za míchání se přidá 250 ml vody. Krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 26 g 5-brom-3H-chinazolin-4-onu, který má teplotu táni 239 až 240 °C.
Z filtrátu se dá získat oddestilováním vody, opětovným zahříváním zbývajícího formamidového roztoku během 15 hodin na teplotu 175 °C a zpracováním, které je obdobné jako se popisuje výše, dalších 7,2 g 5-brom-3H-chinazolin-4-onu.
20) 2. 33 g 5-brom-3H-chinazolin-4-onu se suspenduje v
1,2 litru chloroformu. K suspenzi se za teploty místnosti přidá 106 ml N,N,4-trimethylanilinu a 41 ml oxychloridu fosforečného a vše se míchá za teploty zpětného toku po dobu 16 hodin. Ochlazený reakční roztok se vylije na 5 litrů nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitan sodného. Organická fáze se po třicetiminutovém mícháni oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a poté chromatografují na sloupci silikagelu o hmotnosti 2 kg. Eluování se provádí nejprve dichlormethanem, poté směsí dichlormethanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 98:2 a N,N,4-trimethylanilinem. Dále se při eluování směsí dichlormethanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 96:4 dojde k 29,0 g 5-brom-4-chlorchinazolinu, který má teplotu táni 124 až 126 °C.
113
20) 3. Roztok 5,63 g 5-brom-4-chlorchinazolinu ve'300 ml tetrahydrofuranu se uvede do styku s 10,5 g hydrogenuhličitanu sodného a 5,76 g 2-bromethylaminu a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 66 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek rozmíchá ve 300 ml vody. Krystaly se odfiltrují, promyji vodou a odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak 5,7 g 10-brom-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-cJchinazolinu, který má teplotu tání 177 až 179 °c.
20) 4. Do reakční nádoby opatřené odlučovačem vody se předloží horký roztok 22 g 10-brom-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]chinazolinu ve 2 litrech benzenu a přidá 242 mg oxidu manganičitého. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 15 hodin, poté se přidá dalších 8 g oxidu manganičitého a v zahříváni na teplotu zpětného toku se pokračuje ještě jednu hodinu. Horká reakční směs se filtruje přes filtrační prostředek Dicalite. Filtrační koláč se promyje 1 litrem horkého benzenu, poté zavaří s 1500 ml směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 199:1 a ještě jednou filtruje. Zfiltrovaný roztok se odpaří za sníženého tlaku na objem přibližně 1500 ml. Vykrystaluje vedlejší produkt (o hmotnosti 1,65 g), který se odfiltruje. Filtrát se chromatografuje na sloupci silikagelu o hmotnosti 2 kg. Eluováním směsí dichlormethanu a ethanolu v poměru 99:1 se dostane celkem 12,0 g požadovaného produktu. Po krystalizací z ethylesteru kyseliny octové se získá 11,7 g 10-bromimidazo[1,2-c]chinazolinu, který má teplotu táni 215 až 216 °C.
20) 5. 11,6 g 10-bromimidazo[1,2-c]chinazolinu se míchá ve 170 ml 6-normální kyseliny chlorovodíkové při teplotě 90 °C po dobu 6,5 hodin a poté se ochladí na ledové lázni. Reakční roztok se vylije na 30 ml 25% vodného amoniaku a 50 g ledu a vše se míchá po dobu 10 minut. Krystaly se od114 fy » filtruji promyjí vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 9,85 g 3-brom-2-(lH-2-imidazolyl)anilinu. Vodná fáze se nasytí chloridem sodným a třikrát extrahuje chloroformem. Po odpaření organického extraktu za sníženého tlaku se dostane dalších 1,52 g 3-brom-2-(ΙΗ-2-imidazolyl)anilinu. Tato sloučenina se může rekrystalovat z vody a má teplotu tání 164 až 165 °C.
20) 6. K roztoku 6,0 g 3-brom-2-(lH-2-imidazolyl)anilinu ve 150 ml dioxanu a 6,1 ml pyridinu se během 15 minut za teploty 5 °C přikape roztok 2,4 ml chloracetylchloridu v 10 ml diethyletheru. Reakční směs se michá za teploty 5 °C po dobu 10 minut a poté se k ní přikape ještě roztok 0,25 ml chloracetylchloridu v 5 ml diethyletheru. Vše se dále míchá za teploty 10 až 12 °C po dobu 30 minut a během 5 minut se přidá směs 75 ml 1-normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a 150 ml dioxanu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 45 minut a pode vylije na 1 litr vody. Směs se čtyřikrát extrahuje chloroformem a chloroformové extrakty se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se krystaluje ze směsi dichlormethanu a diethyletheru. Získá se 0,99 g ll-brom-5H-imidazo[ 1,2-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-6(7H)-onu, který má teplotu tání 234 až 235 °C. Vodná fáze se odpaří za sníženého tlaku a odparek; několikrát výjme do ethanolu a toluenu a opět odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se rozpustí ve 150 ml kyseliny trif luoroctové a nechá stát za teploty mistnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku a odparek rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroform. Organické extrakty se odpaří za sníženého tlaku a odparek se nechá krystalovat ze směsi dichlormethanu a diethyletheru. Ziská se dalších 3,37 g ll-brom-5H-imidazo[ 1,2-d] [ l, 4 ]benzodiazepin-6 (7H) -onu.
115
20) 7. 2,86 g ethylesteru kyseliny isokyanoctové se rozpustí ve 120 ml tetrahydrofuranu, ochladí na teplotu -15 °C a k roztoku přidá 2,8 g terč.-butoxidu draselného. Vše se míchá ještě jednu hodinu za teploty -10 °C.
Vedle toho se rozpustí 5,56 g ll-brom-5H-[l,2,4]imidazo[l,2-d] [ 1,4]benzodiazepin-6(7H)-onu ve 100 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá 0,85 g přibližně 80% disperze natriumhydridu v minerálním oleji za teploty -15 °C a vše se míchá za teploty -10 °C po dobu jedné hodiny. Roztok se poté ochladí na teplotu -40 °C, během 10 minut se k němu přikape 5,66 ml dif enylf osf orylchloridu, vše se míchá za teploty -40 °C během 3 0 minut a poté ochladí na -60 °C. Při této teplotě se přidá suspenze draselné soli ethylesteru kyseliny isokyan octové, jejíž výroba je uvedena výše a poté se chlazeni odstraní. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a poté okyselí kyselinou octovou na hodnotu pH 6 až
7. Směs se vylije na 2 litry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a čtyřikrát extrahuje chloroformem. Organická fáze se vždy jednou promyje nasyceným vodným rozto kem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom odpaří za sníženého tlaku. Odparek se nechá krystalovat ze směsi ethylesteru kyseliny octové a diethyietheru. Získá se 4,8 g ethylesteru kyseliny 4-brom-9H-diimidazo [ 1,5-a : 1' ,2’-d][1,4 ]benzodiazepin- 10-karboxylové , který má teplotu tání 246 až 247 °C.
20) 8. 3,7 2 g ethylesteru kyseliny 4-brom-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' , 2 ' -d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové se suspenduje ve 250 ml ethanolu. K suspenzi se přidá roztok 1,0 g hydroxidu draselného ve 25 ml vody a vše se zahřívá na tep lotu 80 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se odpaři za sníženého tlaku, odparek rozpustí ve vodě a k vzniklému roztoku se při
116 dá 20 ml 1-normálni kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se michá na ledové lázni po dobu jedné hodiny a potom se krystaly odfiltrují. Po vysušení se dostane 3,35 g kyseliny 4-brom-9H-diimidazo[1,5-a: 1' , 2' -d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboxylové, která má teplotu táni 304 až 306 °C (za rozkladu).
20) 9. K roztoku 1,38 g kyseliny 4-brom-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1 ’ , 2'-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové ve 30 ml dimethylformamidu se přidá 1,08 g 1,1'-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin a poté se k ní přidá 0,68 g cyklopropankarboxamidoximu a v míchání za teploty 80 °C se pokračuje po dobu 20 hodin. Reakční směs se odpaří za vysokého vakua, odparek rozpustí ve 20 ml kyseliny octové a zahřívá na teplotu 110 °C po dobu
2,5 hodin. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a odparek rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahuje dichlormethanem, organické extrakty se vždy jednou promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se krystaluje z ethylesteru kyseliny octové. Získá se
1,26 g 10-( 3-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-4-brom-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1 ’ , 2' -d] [ 1,4]benzodiazepinů, který má teplotu táni '243 až 244 °C.
Příklad 21
21) 1. 66,2 g 2-amino-6-methylbenzonitrilu a 22 g acetonitrilu se rozpustí v 750 ml absolutního dioxanu a roztok se ochladí na teplotu 5 °C. Potě se zavádí po dobu 8 hodin slabý proud chlorovodíku za teploty 5 až 7 °C. Reakční smés se míchá za teploty místnosti dalších 15 hodin a poté ochladí opět na teplotu 5 °C. K reakční směsi se přidá ještě 11
117 g acetonitrilu, zavádí se dalších 8 hodin plynný chlorovodík a reakční směs se dále míchá za teploty místnosti po dobu 15 hodin. Suspenze se nakonec odpaří při teplotě 30 °C za sníženého tlaku, krystalický zbytek se rozmíchá se 700 ml vody, ochladí na teplotu 0 až 5 °C, neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté filtruje. Krystaly se promyji vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 107 g surového 4-amino-2,5-dimethylchinazolinu, který ještě obsahuje anorganické soli. Po rekrystalizaci této látky z ethanolu má tato sloučenina teplotu tání 198 až 199 °C.
21) 2. 42 g surového 4-amino-2,5-dimethylchinazolinu se zahřívá na teplotu 95 °C v 1,0 litru 6-normální kyseliny chlorovodíkové po dobu 20 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a poté neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Krystaly se odfiltruji, promyjí vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 34 g 2,5-dimethyl-3H-chinazolin-4-onu, který má teplotu tání 255 až 257 °C.
21) 3. 17,4 g 2,5-dimethyl-3H-chinazolin-4-onu se rozpustí ve 300 ml chloroformu a 25 ml N,N,4-trimethylanilinu. Roztok se uvede do styku s 8 ml oxychloridu fosforečného a zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin. Reakční směs se poté míchá s 1,5 litru nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného během 20 minut. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě třikrát extrahuje chloroformem. Organické extrakty se promyjí 1-normálni kyselinou chlorovodíkovou a vodou a poté odpaří za sníženého tlaku. Krystalický odparek (o hmotnosti 14,15 g) je tvořen surovým 4-chlor-2,5-dimethylchinazolinem, který má teplotu táni 76 až 77 °C.
21) 4. 14,15 g surového 4-chlor-2,5-dimethylchinazo118 linu se suspenduje ve 3 00 ml tetrahydrofuranu, ochladí na teplotu 5 °C a poté za míchání uvede do styku s 16,5 ml 2,2-dimethoxyethylaminu. Suspenze se michá za teploty místnosti po dobu 24 hodin, poté se k ni přidá 10 ml 2,2-dimethoxyethy laminu a v mícháni se pokračuje během 40 hodin. Reakčni směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Chloroformový roztok se odpaří za sníženého tlaku. Odparek (o hmotnosti 21 g) se chromatografuje na 150 g silikagelu. Eluováním ethylesterem kyseliny octové se dostane 18,5 g 4-( 2,2-dimethoxyethylamino)-2,5-dimethylchinazolinu, který se krystaluje z hexanu. Získá se 18,3 g 4-(2,2-dimethoxyethylamino )-2,5-dimethylchinazolinu, který má teplotu tání 48 až 49 °C.
21) 5. 15,8 g 4-( 2,2-dimethoxyethylamino)-2,5-dimethylchinazolinu se zahřívá ve 300 g kyseliny polyfosforečné na teplotu 155 °C po dobu 24 hodin a poté vylije na ledově studený vodný roztok amoniaku. Provede se čtyřnásobná extrakce chloroformem a chloroformové extrakty se odpaří za sníženého tlaku. Jako odparek se dostane 12,1 g krystalického 5,10-dimethylimidazo[1,2-c]chinazolinu. Po rekrystalizaci z ethylesteru kyseliny octové činí teplota tání 159 °C.
21) 6. 13 g 5,10-dimethylimidazo[ 1,2-c]chinazolinu se míchá ve 350 ml 6-normální kyseliny chlorovodíkové za teploty 95 °C po dobu 5 hodin a poté se odpaří na ledové lázni. Reakčni roztok se vylije na 30 ml 25% amoniaku a míchá po dobu 10 minut v ledové lázni. Krystaly se odfiltrují, promyji vodou a vysuší za sníženého tlaku. Ziská se 10,1 g 3-methyl-2-(ΙΗ-2-imidazolyl)anilinu. Filtrát se třikrát extrahuje chloroformem a extrakty se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak další 1,4 g 3-methyl-2-( ΙΗ-2-imidazolyl )anilinu. Po
119 rekrystalízaci z ethylesteru kyseliny octové činí teplota tání 174 až 175 °C.
21) 7. K roztoku 11,5 g 3-methyl-2-(lH-2-imidazolyl)anilinu v 350 ml tetrahydrofuranu a 21 ml pyridinu se za teploty 0 °C během 15 minut přikape roztok 8,25 ml chloracetylchloridu v 25 ml diethyletheru. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu jedné hodiny a poté vylije na nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se třikrát extrahuje chloroformem a organické extrakty se odpaří za sníženého tlaku. Odparek (o hmotnosti 13 g) se rozpustí ve 300 ml dioxanu a k roztoku se přidá 200 ml 1-normálního vodného roztoku hydroxidu sodného. Vše se míchá za teploty místnosti 16 hodin poté se upraví hodnota pH na 6 kyselinou chlorovodíkovou a provede odpařeni za sníženého tlaku. Odparek se suspenduje v absolutním ethanolu a nerozpustné anorganické soli se odfiltrují. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v kyselině trif luoroctové a míchá za teploty místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické fáze se odpaří za sníženého tlaku a odparek chromatografuje na sloupci 500 g silikagelu. Pomocí ethylesteru kyseliny octové se postupně eluuje 1,4 g 10-methylimidazo[1,2-c]chinazolin-5(6H)-onu (teplota tání 308 až 310 °C) a 9,0 g ll-methyl-5H-imidazo[1, 2-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-6 (7H)-onu, který má teplotu táni 188 až 189 °C.
21) 8. Roztok 5,57 g ethylesteru kyseliny isokyanoctové ve 250 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -15 °C, uvede do styku 5,48 g terč.-butoxidu draselného a vzniklý roztok se míchá za teploty -10 až -15 °C ještě jednu hodinu.
120
Kromě toho se roztok 9,0 g ll-methyl-5H-imidazo[l,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-onu ve 195 ml dimethylformamidu za teploty -15 °C uvede do styku s 1,5 g přibližně 80% disperze natriumhydridu v minerálním oleji. Směs se míchá za teploty -12 až -8 °C po dobu 2 hodin, poté ochladí na teplotu -45 °C, během 15 minut přikape 11,1 ml diethylester-chloridu kyseliny fosforečné a za teploty -45 °C se míchá během 30 minut. Potom se reakční směs ochladí na -65 °C a přidá se k ní roztok draselné soli ethylesteru kyseliny isokyanoctové. Přitom teplota vystoupí na -30 °C. Reakční směs se nakonec míchá za teploty místnosti po dobu 90 minut, poté ochladí na 10 °C a okyselí kyselinou octovou na hodnotu pH 6 až 7. Reakční směs se vylije na 2 litry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a čtyřikrát extrahuje chloroformem. Organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se výjme 150 ml ethylesteru kyseliny octové, přičemž vykrystaluje vyráběná sloučenina. Reakční směs se nechá stát několik hodin a poté se krystaly odfiltrují. Získá se 8,8 g ethylesteru kyseliny 4-methyl-9H-diimidazo[l,5-a:l',2’-d][1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové, který má teplotu tání 220 °C. Filtrát se odpaří, odparek rozpustí v dichlormethanu a chromatografuje na sloupci 60 g silikagelu. Dichlormethanem se eluuje nejprve vedlejší produkt a poté dále 1,1 g ethylesteru kyseliny 4-methyl-9H-diimidazo[l,5-a:l',2'-d][l,4]benzodiazepin-10-karboxylové.
21) 9. 10,6 g ethylesteru kyseliny 4-methyl-9H-diimidazo[ 1,5-a: 11 , 2' -d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové se zahřívá na teplotu 80 °C ve směsi 3,2 g hydroxidu draselného,
42,5 ml vody a 115 ml ethanolu po dobu jedné hodiny. Reakční směs se odpaři za sníženého tlaku, odparek rozpustí v 15 ml
121 vody a okyselí přídavkem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH menši než 5. Reakční směs se nechá stát jednu hodinu a poté se krystaly odfiltruji. Po vysušení za sníženého tlaku se dostane 9,3 g kyseliny 4-methyl-9H-diimidazo[l,5-a:l’,2'-d][ 1,4 ]benzodiazepin-10-karboxylové, která má teplotu tání 305 °C (za rozkladu).
21) 10. 0,5 g kyseliny 4-methyl-9H-diimidazo[ 1 ,.5-a: 1' , 2 1 -d] [ 1,4 Jbenzodiazepin-10-karboxylové se suspenduje v 15 ml dimethylformamidu. K suspenzi se přidá 0,45 g 1,1'-karbonyldiimidazolu a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. K reakční směsi se potom přidá 274 ml cyklopropankarboxamidoximu a v míchání se pokračuje za teploty 80 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se.odpaří za sníženého tlaku a odparek míchá ve 40 ml kyseliny octové za teploty 110 °C po dobu 90 minut. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Chloroformový extrakt se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Odparek (o hmotnosti 0,62 g) se rozpustí v chloroformu a chromatografuje na 35 g silikagelu. Eluovánim chloroformem se dostane surový 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) -4-methyl-9H-diimidazo[ 1,5-a: 11 ,2 ’ -d] [ 1,4 ]benzodiazepin. Jeho rekrystalizaci z ethanolu se získá 0,43 g čistého 10- ( 3-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl )-4-methyl-9H-diimidazo[ 1,5-a: 1 ’ , 2 ' -d] [ 1,4 ]benzodiazepinu, který má teplotu tání 200 °C.
Přiklad 22
4,0 g 10-/5-(4-(4-brombenzyloxy)benzyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo [ 1,5-d ] [ 1,4^benzodiazepinu /vyrobeného- podle přikladu 1) 10.61./ se rozpustí ve 40 ml kyseliny octové a 10,4 ml 30% bromovodíku
122 v kyselině octové a míchá za teploty 80 °C po dobu 21 hodiny. Reakčni směs se potom vylije na ledovou vodu a zalkalizuje 25% amoniakem na hodnotu pH 8 až 9. Vše se míchá za teploty 0 až 5 °C po dobu jedné hodiny. Poté se krystaly odfiltrují, promyjí a vysuší za sníženého tlaku. Surová látka se nechá krystalovat z methanolu. Získá se 2,25 g 4-/3-(3-fluor-9H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,2,4]triazolo [ 1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-yl)-l, 2,4-oxydiazol-5-ylmethyl/fenolu, který má teplotu tání 245 až 246 °C.
Příklad 23
2,0 g terc.-butylesteru kyseliny 2-/((3-(3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[1,5-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-yl )-1,2,4-oxydiazol-5-yl)methyl) methy lamino/ethylkarbamové /vyrobeného podle přikladu 10) 1.13./ se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a 1,54 ml kyseliny trifluoroctové a míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin a poté za teploty zpětného toku' jednu hodinu. Reakčni směs se odpaří za sníženého tlaku, odparek rozpustí v methanolu, uvede do styku s 0,7 ml 21% roztoku chlorovodíku v ethanolu a odpaří za sníženého tlaku na malý objem. Krystaly se odfiltrují, promyjí a vysuší. Získá se 1,55 g monohydrochloridu 10-/5-((( 2-aminoethyl ^ethylamino) methyl )-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[l,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepinu, který má teplotu tání 218 až 219 °C.
Příklad 24
1,7 g benzylesteru kyseliny N-/(3-(3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a ] [1,2,4] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin-10-yl)-1,2 , 4-oxadiazol-5-yl )methyl)-N-methylkarbamově /vyrobeného podle příkladu 1) 10.6 2./ se míchá v 5 ml kyseliny octové a v 5 ml
123
30% bromovodiku v kyselině octové za teploty místnosti po dobu jedné hodiny. Pevná hmota se rozpustí ve vodě a extrahuje diethyletherem. Vodná fáze se upraví na hodnotu pH 8 přídavkem hydrogenuhličitanu sodného a poté se provede extrakce dichlormethanem. Organická fáze se vysuší, filtruje, zředí 50 ml ethylesteru kyseliny octové a odpaří za sníženého tlaku na malý objem, přičemž dojde ke krystalizací připravované sloučeniny. Reakční směs se nechá stát za teploty 2 °C po dobu 16 hodin a krystaly se odfiltrují. Získá se 1,0 g 3-f luor-10-/5- (methylamino)methy 1/-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-3-f luor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-d] [1,4 ]benzodiazepinu, který má teplotu tání 230 až 231 °C.
Příklad A
Tablety o dále uvedeném složeni se připraví obvyklým způsobem.
mc/tabléta
účinná látka 5
mléčný cukr 45
kukuřičný škrob 15
mikrokrystalická celulóza 34
stearát hořečnatý 1
hmotnost tablety 100
Příklad B
Připraví se kapsle o dále uvedeném složení.
mc/kapsle účinná látka mléčný cukr
155
124 kukuřičný škrob mastek
5 hmotnost tablety 200
Účinná látka, mléčný cukr a kukuřičný škrob se nejprve smíchají a poté rozemelou v zařízeni pro rozmělňování. Směs se poté vnese opět do misiče, přidá se mastek a vše se důkladně promíchá. Směs se strojově plni do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad C
Připraví se čípky o dále uvedeném složení.
mc/čípek účinná látka 15 čípková hmota 1285 celkem 1300
Čípková hmota se roztaví ve skleněné nebo ocelové nádobě, důkladně promíchá a ochladí na teplotu 45 °C. Nato se přidá jemně prášková účinná látka a míchá s hmotou, dokud nedojde k jejímu úplnému dispergování. Směs se lije do čipkových formem vhodné velikosti, nechá ochladit, poté se čípky vyjmou z forem a jednotlivě báli do voskového papíru nebo kovové folie.
.'/Π L>
f ΑΛ3ΓΠ3 7
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I in ve kterém
    A společně s oběma atomy uhlíku, označenými jako a a β znamená jednu ze skupin vzorce a), b) nebo c) (a) (b) (c) znamená zbytek vzorce d), e) nebo f)
    N^N
    N.
    (d) (e) (f) znamená skupinu vzorce g) nebo h)
    0-N
    N (g)
    N-0
    V (h)
    Rznamená nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituo126 vanou hydroxyskupínou, nižší alkoxyskupinou, arylem, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, aroylem, aryloxyskupinou, heteroaroyloxyskupinou, acyloxyskupinou, aryl-(nižši alkoxyskupinou), halogenem, skupinou vzorce -NR4R5 nebo přes atom uhliku nebo atom dusíku připojeným pětičlenným heterocyklem, nižší alkenylovou skupinu nebo nižší alkinylovou skupinu, aro' ylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhliku substituovanou pětičlenným heterocyklem, připojeným přes atom uhlíku, nebo popřípadě acylem nebo nižším alkylem,
    R2 a R3 znamená každý atom vodíku nebo halogenu nebo nižší alkyl,
    R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl,
    R5 znamená atom vodíku, aryl, acyl, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, ar a lkoxy karbony 1 nebo nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylem, morfolinoskupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylem, alkoxykarbonylem, karbamoylem, alkoxykarbonylaminoskupinou, aralkoxykarbonylem nebo aminoskupinou, nebo
    R4 a R5 znamenají dohromady s atomem dusíku bud' ftaliminoskupinu nebo šestičlenný nasycený heterocyklus, a farmaceuticky přijatelné adiční soli bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku l obecného vzorce I, kde A,
    B a Q mají významy zde uvedené výše a R1 představuje nižší
    127 alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, arylem, acyloxyskupinou, aryl-(nižší alkoxyskupinou), halogenem, skupinou vzorce -NR4R5 nebo přes atom uhlíku nebo atom dusíku připojeným pětičlenným heterocyklem, nižší alkenylovou skupinu nebo nižší alkinylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou pětičlenným heterocyklem, připojeným přes atom uhliku, R2 a R3 znamená každý atom vodíku nebo halogenu, R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R5 znamená atom vodíku, aryl nebo acyl, nebo R4 a R5 znamenají dohromady s atomem dusíku bud' ftaliminoskupinu nebo šestičlenný nasycený heterocyklus.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde
    a) pětičlenný heterocyklus připojený přes atom uhlíku je aromatický nebo nasycený, obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry a popřipadě dodatkově atom dusíku jako člen kruhu a není substituován nebo je substituován nižším alkylem nebo v sousední poloze k nearomatickěmu atomu dusíku obsahuje oxoskupinu,
    b) pětičlenný heterocyklus připojený přes atom dusíku je aromatický a popřípadě obsahuje druhý atom dusíku jako dodatkový člen kruhu,
    c) šestičlenný nasycený heterocyklus jako člen kruhu dodatkově může obsahovat atom kyslíku nebo skupinu vzorce >N-R6, kde R6 znamená nižší alkyl, aryl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 3, kde
    128
    a) pětičlenný heterocyklus připojený přes atom uhlíku představuje 2-thienylovou, 3-thienylovou, 2-furylovou, 3-furylovou, 5-oxazolylovou nebo 2-tetrahydrofurylovou skupinu,
    b) pětičlenný heterocyklus připojený přes atom uhlíku představuje 1-imidazolylovou skupinu,
    c) šestičlenný nasycený heterocyklus představuje 4-morfolinoskupinu nebo 1-piperazinylovou skupinu, která v poloze 4 je substituována nižším alkylem, arylem, nižším alkenylem nebo nižším alkinylem.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde R1 znamená cyklopropyl.
  6. 6. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, kde A znamená skupinu vzorce a).
    q
  7. 7. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6, kde R znamená atom vodíku a R2 představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru.
  8. 8. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7, kde B představuje skupinu vzorce d) nebo e).
  9. 9. 10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a][1,2 ,4]triazolo[1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin.
  10. 10 . 10-(5-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4 ]triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin. 11
  11. 11. 10-(5-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo129 [1,5-a] [1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin.
  12. 12 . 10-(3-Cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) -9H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,2,4 ] triazolo[ 1,5-d] [ 1,4 ]benzodiazepin.
  13. 13 . 10-(3-Cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-3-f luor-9H-diimidazo[ 1,5-a: 11 ,2 ’ -d] [ 1,4 ]benzodiazepin.
  14. 14 . 10- ( 5-Cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl )-3-fluor-9H-diimidazo[l,5-a:l' , 2’-d] [1,4Jbenzodiazepin.
  15. 15 . 10-( 5-Cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl )-9H-diimidazo[l,5-a:l' ,2'-d][1,4]benzodiazepin.
  16. 16 . 3-Chlor-10- (5-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' ,2’-d][1,4 ]benzodiazepin.
  17. 17 . 4-Chlor-10-(3-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-diimidazo[l,5-a:l’ ,2’-d] [ 1,4]benzodiazepin.
  18. 18 . 4-Chlor-10-( 5-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -9H-diimidazo[ 1,5-a: 1' , 2 ' -d ] [ 1,4 jbenzodiazepin.
  19. 19. Sloučeniny obecného vzorce XXIV
    IXXIV) ve kterém
    A a B mají významy uvedené v nároku 1 a
    130.D představuje skupinu vzorce -COOH, -C(NH2)-NOH,
    -C(C1)=NOH, -CONH2, -CN, -CH2-OH, -CHO, -CH=NOH nebo
    -COOR9, kde R9 představuje nižši alkylovou skupinu.
    ve kterém
    A a B máji významy uvedené v nároku 1 a
    Z představuje odštěpitelnou skupinu.
    Sloučeniny obecného vzorce XVIII alkyl)KVin’ alkyl) ve kterém
    A má význam uvedený v nároku 1 a
    R9 znamená nižší alkylovou skupinu.
  20. 22. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 18 k použití jako terapeuticky účinné látky.
    131
  21. 23. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 18 k potlačováni nebo odvracení epileptických záchvatů, stavů úzkosti, napětí a vzrušeni, poruch spánku, příznaků schizofrenie, hepatické encefalopatie a senilní demence, stejně jako k dosažení částečného nebo úplného působení proti nežádoucím vedlejším účinkům látek působících na benzodiazepinové receptory po předávkování nebo po jejich použiti v intenzivní medicíně a v anestezii.
  22. 24. Způsob výroby sloučenin podle některého z nároků 1 až 18 a farmaceuticky přijatelných adičních solí bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, vyznačující s e t í m, že se
    a) reaktivní funkční derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II ve kterém
    A a B mají významy uvedené v nároku 1, nechá reagovat s oximem obecného vzorce III
    HO-N • h2n má význam uvedený v nároku 1, (III) ve kterém
    1.
    132
    b) sloučenina obecného vzorce IV (IV) ve kterém
    A a B máji významy uvedené v nároku 1, nechá reagovat s reaktivním funkčním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce V
    R1-COOH (V) ve kterém
    R1 má význam uvedený v nároku 1,
    c) sloučenina obecného vzorce VI ivn ve kterém
    A a B mají významy uvedené v nároku 1, nechá reagovat s nitrilem obecného vzorce VII
    JJJ r11_C=n (VII) ve kterém
    R11 znamená arylaminoalkyl,
    d) sloučenina obecného vzorce lb ve kterém
    A, B a Q mají významy uvedené v nároku 1 a
    X znamená odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce
    HNR4R5 (VIII) ve kterém
    R4 a. r5 mají významy uvedené v nároku 1,
    e) sloučenina obecného vzorce Ic
    - 134 - ve kterém
    A, B a Q máji významy uvedené v nároku 1, převede na odpovídající amin,
    f) sloučenina obecného vzorce lf ve kterém
    A, B a Q mají významy uvedené v nároku 1 a
    Y představuje lehce odštépitelnou skupinu, podrobí etherovému štěpení,
    g) sloučenina obecného vzorce Ie
    135 ve kterém A, B a Q mají významy uvedené v nároku 1, esterifikuje, ve kterém
    A, B a Q mají významy uvedené v nároku 1, zmýdelní,
    i) sloučenina obecného vzorce IX
    136
    SIX) alkyl) alkyl) ve kterém
    A, R1 a Q mají významy uvedené v nároku 1, zpracuje s kyselinou nebo ve kterém
    A a B mají významy uvedené v nároku l a
    Z znamená odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat v přítomnosti báze s isonitrilem obecného vzorce XI
    C=N-CH2-Q-R1 (XI) ve kterém
    Q a r! mají významy uvedené v nároku 1 a
    k) popřípadě získaná bázická sloučenina obecného vzorce
    137
    I převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
  23. 25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 18 a terapeuticky netečnou nosnou látku.
  24. 26. Farmaceutický prostředek k potlačování nebo odvracení epileptických záchvatů, stavů úzkosti, napětí a vzrušení, poruch spánku, příznaků schizofrenie, hepatické encefalopatie a senilní demence, stejné jako k dosažení částečného nebo úplného působení proti nežádoucím vedlejším účinkům látek působících na benzodiazepinové receptory po předávkování nebo po jejich použití v intenzivní medicíně a v anestezii, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 18 a terapeuticky netečnou nosnou látku.
  25. 27. Použiťí^sloučeniri/podle některého z nároků 1 až 18 k potlačováni nebo odvraceni epileptických záchvatů, stavů úz kosti, napětí a vzruš^ní^poruch spánku, příznaků schizofrenie, hepatické encefalopatie a senilní demence, stejně jako k dosažení částečného nebo\úplného působení proti nežádoucím vedlejším účinkům látek působících na benzodiazepinové receptory po předávkování nebo pb<jejich použití v intenzivní medicíně a v anestezii. \
CS921850A 1991-06-17 1992-06-16 Imidazodiazepines CZ185092A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH179191 1991-06-17
CH114092 1992-04-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ185092A3 true CZ185092A3 (en) 1993-12-15

Family

ID=25686778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921850A CZ185092A3 (en) 1991-06-17 1992-06-16 Imidazodiazepines

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5387585A (cs)
EP (1) EP0519307A3 (cs)
JP (1) JPH078869B2 (cs)
KR (1) KR930000517A (cs)
AU (1) AU655472B2 (cs)
CA (1) CA2069382A1 (cs)
CZ (1) CZ185092A3 (cs)
FI (1) FI922827A7 (cs)
HU (1) HU9201929D0 (cs)
IE (1) IE921945A1 (cs)
IL (1) IL102175A0 (cs)
IS (1) IS3878A (cs)
NO (1) NO922367L (cs)
NZ (1) NZ243091A (cs)
TW (1) TW201311B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW349100B (en) * 1994-11-11 1999-01-01 Hoffmann La Roche Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines
JPH10298078A (ja) * 1997-05-06 1998-11-10 Mitsubishi Chem Corp 抗不安薬
TWI239333B (en) * 2000-11-16 2005-09-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators
US6686352B2 (en) * 2001-05-18 2004-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives
KR100965201B1 (ko) * 2001-06-12 2010-06-24 웰스테트 테라퓨틱스 코포레이션 대사 질환의 치료용 화합물
ATE402707T1 (de) 2004-10-12 2008-08-15 Hoffmann La Roche Imidazoä1,5aütriazoloä1,5dübenzodiazepin- derivative zur behandlung kognitiver störungen
NZ554439A (en) * 2004-10-20 2009-09-25 Hoffmann La Roche Imidazo-benzodiazepine derivatives
JP4751398B2 (ja) * 2004-10-20 2011-08-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ハロゲン置換ベンゾジアゼピン誘導体
MX2007007115A (es) 2004-12-14 2007-07-11 Hoffmann La Roche Imidazo-benzodiazepinas tetraciclicas como moduladoras del receptor del acido gamma-aminobutirico (gaba).
AU2006301377B2 (en) * 2005-10-11 2012-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazo benzodiazepine derivatives
AU2014240289B2 (en) * 2008-09-23 2015-12-03 The Johns Hopkins University Fused diimidazodiazepine compounds and methods of use and manufacture thereof
US8518901B2 (en) 2008-09-23 2013-08-27 The Johns Hopkins University Fused diimidazodiazepine compounds and methods of use and manufacture thereof
US9322831B2 (en) 2008-09-23 2016-04-26 The Johns Hopkins University DDX3 as a biomarker for cancer and methods related thereto
JP5916746B2 (ja) 2010-11-15 2016-05-11 エージンバイオ， インコーポレイテッド 認知障害を処置するためのピリダジン誘導体、組成物、および方法
CU24362B1 (es) 2013-09-06 2018-10-04 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores
AU2014368961B2 (en) 2013-12-20 2019-10-17 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
MX384444B (es) 2015-03-10 2025-03-14 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de 1,2,4-oxadiazol y tiadiazol como inmunomoduladores
WO2016142886A2 (en) * 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
EP3310785B1 (en) * 2015-06-19 2024-11-20 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EP3394056B1 (en) 2015-12-22 2021-04-14 Shy Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) * 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CA3066939A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
BR112020006669A2 (pt) 2017-10-11 2020-09-24 Aurigene Discovery Technologies Limited formas cristalinas de 1,2,4-oxadiazol 3-substituído
KR20200083503A (ko) 2017-11-03 2020-07-08 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 Tim-3 경로와 pd-1 경로의 이중 저해제
EA202090749A1 (ru) 2017-11-06 2020-08-19 Ориджен Дискавери Текнолоджис Лимитед Способы совместной терапии для иммуномодуляции
MX2020013927A (es) 2018-06-19 2021-03-02 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones y metodos para tratar el deterioro cognitivo.
US12391705B2 (en) 2018-12-19 2025-08-19 Shy Therapeutics, Llc Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1143728A (en) * 1979-10-04 1983-03-29 Max Gerecke Imidazodiazepine derivatives
DE3587913D1 (de) * 1984-01-19 1994-10-06 Hoffmann La Roche Imidazodiazepin-Derivate.
US4897392A (en) * 1989-07-03 1990-01-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 4H-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines
DK443589D0 (da) * 1989-09-08 1989-09-08 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK41191D0 (da) * 1991-03-07 1991-03-07 Novo Nordisk As Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
AU655472B2 (en) 1994-12-22
IL102175A0 (en) 1993-01-14
FI922827A7 (fi) 1992-12-18
TW201311B (cs) 1993-03-01
IS3878A (is) 1992-12-18
AU1823492A (en) 1992-12-24
NZ243091A (en) 1994-11-25
JPH078869B2 (ja) 1995-02-01
NO922367D0 (no) 1992-06-16
NO922367L (no) 1992-12-18
US5387585A (en) 1995-02-07
JPH05202051A (ja) 1993-08-10
KR930000517A (ko) 1993-01-15
CA2069382A1 (en) 1992-12-18
EP0519307A2 (de) 1992-12-23
HU9201929D0 (en) 1992-08-28
IE921945A1 (en) 1992-12-30
EP0519307A3 (en) 1993-04-21
FI922827A0 (fi) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ185092A3 (en) Imidazodiazepines
AU2002217007B2 (en) Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators
Tully et al. 2-(Oxadiazolyl)-and 2-(thiazolyl) imidazo [1, 2-a] pyrimidines as agonists and inverse agonists at benzodiazepine receptors
JPH0657710B2 (ja) イミダゾジアゼピン誘導体
JP2690282B2 (ja) イミダゾジアゼピン
AU2170492A (en) Imidazo(1,5-a)quinoxalines
AU2002217007A1 (en) Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators
NO832633L (no) Imidazobenzodiazepiner
JP2003516994A (ja) 認知能力を向上させるための置換１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン
US6613766B1 (en) Pentaaza-cyclopental[a]naphthalene derivatives as ligands for GABAa α5 receptors
EP0202441B1 (en) Oxadiazolylimidazobenzodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions