CZ155994A3 - Piperidines and piperazines - Google Patents

Piperidines and piperazines Download PDF

Info

Publication number
CZ155994A3
CZ155994A3 CZ941559A CZ155994A CZ155994A3 CZ 155994 A3 CZ155994 A3 CZ 155994A3 CZ 941559 A CZ941559 A CZ 941559A CZ 155994 A CZ155994 A CZ 155994A CZ 155994 A3 CZ155994 A3 CZ 155994A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
piperidine
ethyl
dimethoxyphenyl
compound
Prior art date
Application number
CZ941559A
Other languages
English (en)
Inventor
Manfred Dr Baumgarth
Inge Dr Lues
Klaus-Otto Dr Minck
Norbert Dr Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ155994A3 publication Critical patent/CZ155994A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových derivátů piperidinui a piperazinu, které mají cenné faraakologické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových derivátů piperidinu a piperazlnu obecnéhcc vzorce I
OA, QAc, NO^, NHAc, NHSO2A nebo Clřr nebo
n 0, 1 nebo 2,
X O neba- Cit,, jestliže n = 0 neba ř, nebo CH^, NH, NA nebo NAc-, jestliže n = 1,
X CH nebo K, a 1 nebo 2r
Hal F, Cl, Br nebo I,
A alkyl s 1 až 6 C-atoay a
-2Ac znamená alkanoyl s 1 až 8 C-atomy, aralkanoyl s 1 až 10 C-atomy nebo aroyl se 7 až 11 C-atomy, a jejich fyziologicky přijatelnýchsolí.
Vynález řeší úlohu nalézt nové sloučeniny, které mohou: být použity pro výrobu léčiv.
Eýlo nalezeno, že sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami vykazují při dobré snášitelnosti cenné' far.makologické' vlastnosti. Zejména vykazují antiarytmické popř. refrakterní srdeční periodu prodlužující, pozitivně inotropní působení.
Působení na srdce může být například stanoveno, na narkotizovaných nebo bďících. krysách, morčatech, psech, kočkách, Topicích, nebo laboratorních vepřích,požiti vní inotropní účinnost:, také- na izolovaných srdečních preparátech (např. předsíni, papilárním svalu nebo perfundovaném celém srdcí) krys, morčat, koček nebo psů, např·. metodami, které jsou popsány v Arzneimittelforschung, díl 31(1) čí.1a (1981 ), strany 141 až 170, nebo Schliepem a spol., na 9. International Congress of Pharaacol., Londýn (1984), abstrakty přednášek 9P.
Proto: mohou být sloučeniny použity jako účinné látky· léčiv v humánní nebo veterinární medicině. Dále mohou sloužit jako meziprodukty pro výrobu dalších účinných látek pro léčiva.
Podstatu vynálezu tvoří' sloučeniny obecného vzorce I, jejich adiční soli s kyselinami jakož i způsoby jejich přípravy, které se vyznačují tím, že se sloučenina obecného vzorce II
-3(II)
kde
Z znamená Cl, Br, OH nebo reakce schopnou, funkčně obměněnou Off-skupinu a
R1, R2 5
R , X a η· mají' uvedené významy, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde
R-3, R1^ jakož £ Ϊ mají uvedené významy, nebo se sloučenina, která odpovídá vzorci. I, ales· místu jedné nebo více CH2_s^’-ÍP2-írr obsahujme jednu nebo více redukovatel nýc& skupin, převede redukcí vhodným redukčním činidle® na sloučeninu vzorce I a/netxu, se ve sloučenině vzorce I jeden, nebo více zbytků R^, R^ a/nebo R^ popř. X převede na jiné zbytky R^, R^ a/nebcr R^ popř.. X a/nebc se bázická sloučenina vzorce I zpracováním s kyselinou převede na svoji fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
-4V předchozím i následujícím textu mají R1, R^ř R^,
R , R , m, m, Xř Y, 2, Hal, A a Ac významy uvedené u vzorců I,II a III, pokuď není' výrazně uvedeno jinak.
Zbytek A znamená alkyl s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, zejména 1, 2 nebo 3 C-atomy, výhodně methyl, dále také ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terč. butyl. OA je výhodně methoxy, dále také ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.butoxy nebo terc.butoxy. V -NA- nebo NHSOgA je A výhodně methyl.
Skupina Ac výhodně představuje alkanoyl s 1 až S C-ato> my, zejména s 1,.2,3,4 nebo 5 C-atomy; jednotlivě výhodně acetyl, dále výhodně formyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl (trimethylacetyl), déle výhodně popřípadě substituovaný aroyl se 7 až 15 C-atomy, kde jako substituenty přicházejí v úvahu zejména 1 až 3, výhodně jedna z následujících skupin: alkyl, alkoxyl, alkyithio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl vždy s 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 C-atomy, methyleftdi.oxy, dále OH, F, Cl, Br, I, NO^, NH2, alkylanino nebo dialkylamino vždy s 1 až 3, výhodně 1 nebo 2 C-atomy v alkylové skupině. Jednotlivými výhodnými aroylzbytky jsou benzoyl, o-,m- nebo p-toluyl, o-,m- nebo p-methoxybenzoyl, 2,3.-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxybenzoyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6.- nebo 3,4,5trimethoxybenzoyl, o-,m- nebo p-methylthiobenzoyl, o-,líného p-methylsulfinylbenzoyl, o-,m- nebo p- me th.yls ulf onyl benzoyl, 2,3- nebo 3,4-methylendioxybenzoyl, 1- nebo 2naftoyl.Ac může dále představovat aralkanoyl s 1 až 10 Catomy jako např. fenylacetyl, 2- nebo 3-fenylpropionyl nebo
2-, 3- nebo 4-fenylbutyryI.
V případě, že sloučeniny vzorců I,II nebo III obsahují více skupin A a/nebo Ac, mohou tyto současně být stejné nebo rozdílné.
-51 2
Zbytky R a R znamenají výhodně každý vodík nebo methyl.
r\ R^ a R^ představují každý výhodně vodík nebo methoxy; 5;
R znamená také CIT, zatímco R a R mohou výhodně dohromady znamenat taká methylendioxy nebo ethylendioxy.
Význam X je kyslík nebo jestliže n znamená 0 nebo 2- Je-li η = 1, znamená však X -CHg-, -NH-, -NA- nebo -NAc-, přičemž A a Ac mají dříve uvedené významy. Y znamená N, výhodně však CIT.
Proto jsou podstatou vynálezu zejména ty sloučeniny vzorce I, ve kterých nejméně jeden z uvedenýct zbytků mé dříve uvedená', zejména dříve uvedené výhodné významy.
Několik výhodných skupin sloučenin může být vyjádřeno, následujícími částečnými vzorci la až li, které odpovídají vzorci. I a kde blíže neoznačené zbytky a parametry mají význam uvedený u vzorce I, kde však v la R1, R^ a R^ znamená vodík a R^ a R^ každý methoxy, v Ib S1, R2 a R^ znamenají vodík a R^ a R^ spolu znamenají methylendioxy nebo ethylendioxy, i 2 5 v Ic znamená R ,, R a R vodík, a 0,1 nebo 2 a X znamená v Id znamená R2 a R^ vodík, n 0 nebo 2 a X kyslík,
5 v Ie znamená R , R a κ vodík, n=1 a X znamená NH, v If znamená r\ R^ a R^ vodík, R^ a R^ methoxy, X a Y znamená CE,
-6v Ig znamená R^ , R2 a R^ znamená vodík, R^ a R^ znamená methoxy, X -CE2” a Y dusík, v Ih znamená R1 , R2 a R^ vodík, R^ a R4 spolu; znamenají ethylendioxy, X -CH^- a Y znamená dusík,
5 3 4 v Iť znamená R a R methyl, R vodík a R a R znamenají methoxy:
Sloučeniny vzorce I je obecně možno vyrobit o sobě známými metodami,, které jsou popsány v literatuře (např. ve? standardních dílech jako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a. vhodné. Přitom je možno také použít o sobě známých, zde blíže nezmiňovaných variant postupu.
Výchozí látky pro nárokované způsoby mohou být, je-li to žádoucí', také připraveny in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, ale ihned se nechají dále reagovat na sloučeniny vzorce I.
Výchozí látky vzorců II a III jsou částečně známé. Pokud nejsou známé, mohou být vyrobeny o sobě známými metodami. Výroba sloučenin vzorce II se například provádí tak, že se jako výchozí látky použijí indan-1-on, 6,7,8,9-tetrahydro5H-benzoc.yklohepten-5-on, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-on,
2,3-dihydrobenzofuran-3-on, 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin5-on nebo 1,2,3,4-tetrahydro-chInolin-4-on, popř» jejich substituované deriváty a ty se nechají reagovat s diethylethoxykarbonylmethanfosfétem (Wittig-Hornerova reakce; Org. Reactions 25, ?3. (1977)), a potom se provede redukce E2/Pď-C, a provede se redkce redukcí vzniklých produktů s diboranem a popřípadě další aktivace zbytku Z přeměnou na jiný zbytek Z o sobě známými, zde nepopsanými metodami.
-7Sloučeniny vzorce III nohou být například reakcí di-(2chlorethyD-aminu s anilinem? nebo odpovídající», na fenylovém kruhu substituovaný» deriváte»· anilinu, být připraveny. Piperidiny vzorce III jsou například dostupné reakcí s 1,5-dichlor-3-fenyl-pentane«r nebo s homologními na fenylové» kruhu substituovanými, sloučeninami.
Reakce sloučenin II a III probíhá podle netod, které jsou z literatury známé pro alkylaci aminů. Je možno, bez přítomnosti rozpouštědla složky spolu roztavit, popřípadě v uzavřené trubce' nebo v autoklávu. Je také ale možné, nechat sloučeniny reagovat za přítomnosti indiferentního rozpouštědla. Jako rozpouštědlo jsou vhodné např. uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylen, ketony jako aceton, butanon, alkoholy jako methynol, ethanol, isopropanol, n-butanol, ethery jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan,. amidy jako je dimethylformamid' (DMF) nebo N-aethyl-pyrrolidon·, nitrily jako acetonitril, popřípadě také směsi těchto rozpouštědel mezi sebou nebo směsi s vodou. Přídavek činidla, vázajícího kyselinu, například) hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminyt jejich uhlířitanů nebo hydrogenuhličitanů nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy, výhodně draslíkem, sodíkem nebo vápníkem, nebo přídavek, organické báze jako je triethylamin, dimethylanilin, pyridin nebo chinolin nebo přebytek aminové složku,, může být vhodný. Reakční doba leží mezi - podle? použitých podmínek- několika minutami a 14 dny, reakční teplota mezzi asi 0 a 150 °C, obvykle mezi 20 a 130 °C.
Dále je možné získat sloučeninu vzorce 1 tak, že se sloučenina, odpovídající vzorci I, ale obsahující místo jedné nebo více CH^-skupin, jednu nebo více redukovatelných skupin, redukuje, výhodně při teplotách mezi -80 a +250 C za přítomnosti inertního rozpouštědla.
-8Redukovatelné (vodíkem nahraditelné) skupiny jsou zejména kyslík v karbonylové skupině, hydroxyl, arylsulfonyloxy (např- p-toluensulfonyloxy), N-benzensulfonyl, N-benzyl nebo O-benzyl.
- V zásadě je možno sloučeniny, které obsahují jen jednu;, nebo takové, které vedle sebe obsahují dvě nebo více výše uvedených skupin, převést reduktivně na sloučeninu vzorce I. Výhodně k tomuto účelu slouží vodík in státu nasceadi nebo komplexní hydrid kovts, dále redukce podle Wolff-Kishnera jakož i redukce plynným vodíkem za katalýzy přechodovými kovy.
Výhodné výahozí látky pro redukci odpovídají vzorci IV
kde
R1 „ R2, B.^, r\ x a y mají dříve u vzorce I uvedené významy.
Sloučeniny vzorce IV jsou připravitelné reakcí sloučenin, které odpovídají vzorci II, ale?místo -CH^-^-skupiny obsahují -COC1- nebo -COBr-skupinu, s piperidinem nebo piperazinem vzorce III.
Jestliže se pro reakci použije jako redukční činidlo vodík in státu nascendl, je tento možno vyrobit zpracováním kovů se slabými kyselinami- nebo bázemi. Může tak být např.
-9použita směs zinku a hydroxidu alkalického kovu nebo železa a kyseliny octové. Vhodné je také použití sodíku nebo jiného alkalického kovu v alkoholu jako je ethanol, isopropanol, butanol, amyl- nebo isoamylalkohol nebo fenol. Dále se může použít slitina hliník-nikl ve vodně-alkalickém roztoku, popřípadě za přídavku ethanolu. Vhodný je také pro výrobu vodíku v nascendentním stavu sodný nebo hliníkový amalgan ve voóně-alkoholickén nebo vodné» roztoku. Reakce se také může provádět; v heterogenní fázi, přičemž se účelně použije vodná a benzenové nebo toluenové fáze.
Jako redukční činidlo, nohou být dále použity zvláště výhodně komplexní hydridy kov.ů, jako- LiAlff^, NaBH^, diisobutylaluminiumhydriď nebo NaAXCOC^CH^OCE^)^^ jakož i diboratc, je-li to žádoucí za přídavku katalyzátorů jako je BFp AlCl^ nebo LiBr. Jako. rozpouštědla jsou zejména vhodné ether jako diethylether, di-n-butylether, THF, dioxan, diglyee nebo 1,2-dimethoxyethan jakož i uhlovodíky jako je benzen. Pro redukci pomocí NaBH^ jsou v první řadě vhodné alkoholy jako methanol nebo ethanol, dále voda jakož i vodné alkoholy jako rozpouštědlo. Podle těchto metod se výhodně redukuje při teplotách mezi -80 a +150 aC, zejména mezi asi 0 a asi. 100 °C.
Zvláště výhodně je možno; -CO-skupiny redukovat v? amidech kyselin pomocí LiAlH^ v THF při teplotách mezi asi 0 a 66 °C na CH^-skupiny.
Dále je možné určité redukce provédět za použití H^-plynu za katalytického působení přechodových kovů jako je např. Raney-nikl nebo Pd. Tímto způsobem může být např. Cl, Br, I, SH nebo v určitých případech také OH-skupinjt nahrazen vodíkem. Nitroskupiny mohou také být katalytickou hydrogenací' pomoci Pd/H^ v methanolu převedeny na NH2-skupiny.
Dále se může sloučenina vzorce I o sobě známými metodami
-10převést na jinou sloučeninu vzorce I.
Ether vzorce I, ve které· například a/ftebQ představují OA-skupinu, může být o sobě známým způsobe» odštěpen, přičemž vznikají odpovídající hydroxyderiváty. Například se ether »ů2e štěpit zpracování» s komplexe» dime thylsulfid-bor tri bromid, např. v toluenu:, ether ech. jako je THF nebo dimethylsulfoxid, nebo roztaveni» s pyridin- nebo anilin-hydrohalogenidy, výhodně pyridinhydrochloridem, při asi 150 až 250 aC.
Fenylová kruhy sloučenin vzorce I mohou, pokuď jsou vyloučeny vedlejší reakce, být chlorovány, brómovány nebo alkylovémy za podmínek Friedel-Crafťsových reakcí, kdy odpovídající' halogen nebo alkylchlorid popř. alkylbromid reaguje za katalýzy Lewisovými kyselinami, jako je např. AlCl^,
FeBrj neebo Fe, při teplotách mezi 30 a 150 °C, výhodně mezi 50 a 1 50 °C v unertnía rozpouštědle jako jsou např. uhlovodíky, THF nebo chlorid uhličitý s. derivatizoyanou sloučeninou vzorce I.
Dále je možné, že se sloučenina vzorce I, kde X= NH,. alkylací nebo acylací, metodami, které*jsou pro aminy obecně známé a běžné, přemění na odpovídající sloučeninu vzorce I, kde X= NA nebo NAc.
Sloučeniny vzorce I mohou; obsahovat jedno nebo dvě centra asymetrie. Mohou být proto při své výrobě získány jako racemáty nebo , jestliže se použijí opticky aktivní výchozí látky, také v opticky aktivní formě. Jestliže sloučeniny obsahují dvě centra asymetrie, potom- se při syntéze vylučují obecně jako směs raceaátů, ze které se jednotlivé racemáty mohou v čisté formě izolovat například rekrystalizací z inertních rozpouštědel. Získané racemáty mohou, je-li to žádoucí, být rozděleny o sobě známými metodami mechanicky nebo chemicky, na své optické antipody. Vý-11hodně se z racemátu vytvoří reakcí s opticky aktivní» dělící» činidle» diastereoaec.
Jako dělící činidla jsou vhodné např. opticky aktivní kyseliny jako D- a L-formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, kyseliny diacetylvinrré, kyselin kafrsulf onový'chr kyseliny aandlové, kyseliny jablečné nebo kyseliny aléčxté'. Různé foray diastereoaerú aohou být o sobě znáaýa způsoben, např. frakční krystalizací, rozděleny; a opticky aktivní sloučeniny vzorce I mohou být o sobě známý» způsobe» uvolněny z diastereoaerú..
Získaná báze vzorce I aůže být s kyselinou převedena na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci jsou vhodné kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Mohou tak být používány; anorganické kyseliny např·. kyselina sírová', halogenovodíkové kyseliny jako kyselina chlorovodíková něho kyselina brcaovodíková, kyseliny fosforečné jako kyselina ortho-fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfaainová, dále organické kyseliny, konkrétná alifatické, alicyklické, aralifatické, aroaatické nebo heterocyklicié' jedno- nebe víces.ytné karboxylové, sulfonové nebo sírové' kyseliny, jako je kyselina aravenčí, kyselina octová, kyselina propionové, kyselina pivalavá, kyselina diethyloctovď, kyselina aalonové, kyselina jantarová, kyselina pi»elová, kyselina fumarová, kyselina naleinová, kyselina léčná, kyselina vinná, kyselina jablečné, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 2-fenylpropionová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askor.bová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinctvá', kyseliaa aethannebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonové, kyselina
2-hydroxyethansulfonová', kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová', naftalen-cono- a disulfonové kyseliny, kyselina laurylsírová.
-12Volné báze vzorce I mohou, je-li to žádoucí, být ze svých solí uvolněny zpracování» se silnými bázemi, jako je hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný, pokud v molekule nejsou přítomny další' kyselé skupiny. V těch případech, kde sloučeniny vzorce I jsou dostupné přes volné kyselé skupiny, může? být dosaženo zpracováni» s bázemi popřípadě tvorby solí. Jako báze jsou vhodné hydroxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin nebo organické' báze? ve for»ě primárních, sekundárních nebo terciárních aminů.
Podstatou vynálezu je dále použití sloučenin vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu; farmaceutických přípravků, zejména nechemickým způsobem. Přito* se tyto uvádějif spolu s alespoň jedním nosičem nebo ponocnou látkou: a popřípadě v kombinaci s jednou nebo více dalšími účinnými látkami do vhodné dávkové formy.
Podstatou vynálezu jsou dále prostředky, zejména farmaceutické přípravky, obsahující alespoň jednu sloučeninu vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl. Tyto přípravky mohou být použity jako léčiva- v humánní a veterinární mediciné. Jako nosiče přicházejí v úvahu: organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné< pro- enterální (např. orální), parenterální nebo topickou aplikaci a nereaguji s novými sloučeninami, například voda, rostliiné olejem benzylalkohol, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydrátyz jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, talek, vazelina. Pro enterální aplikaci slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šíávy, kapky nebo čípky, pro parenterální aplikaci roztoky, výhodně olejové nebo- vodné roztoky, dále suspenze, emulze? nebo implantáty/, pro topické použití masti, krémy nebo pudr. Nové sloučeniny také mohou být lyofilizovény’ a takto získané lyofilizáty být použity např. pxro výrobu injekčních preparátů.
-13Uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo být získá ny za pomoci pomocných látek jako jsou kluzná, konzervační, stabilizační a/nebo zesilující činidla, eaulgátory, soli pro ovlivnění osaotického tlaku?, puírovací substance, barviva, chulové a/nebo aroaatické látky. Mohou, je-li to žádoucí', obsahovat také jednu nebo; více dalších? účinných látek, např. jeden nebo více vitaainů.
Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli aohou být použity při terapeutickéa ošetření lidského nebo zvířecího těla a při potírání chorob). Jsou zejména vhodná pro léčbu arytaií a tachykardií.
Přitom mohou být substance podle vynálezu; podávány obvykle analogicky známým antiarytaickým substancí» jako je Aprindin, Flecainiď nebo Amiodram, výhodně v dávkování mezi asi 1 a 100 ag, zejména mezi 2 a 20 mg?, na dávkovou jednotku.
Denní dávka je výhodně mezi asi 0,02 a 2 mg/kg-.. Speciální dávka pro každého určitého pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech-, například na účinnosti použité speciální sloučeniny^ na věku-, tělesná hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, potravě, momentu nasazení a jeho způsobu, na rychlosti vylučování, kombinaci léčivých látek m. obtížnosti jednotlivého onemocnění, pro které je užívána terapie. Výhodné je orální podávání.
V následujících příkladech znamená' Obvyklé zpracování:
Přidá se, je-li to žádoucí, voda nebo zředěný hydroxiď sodnýý extrahuje se organickým rozpouštědlem, jako· je ethylacetát, chloroform nebo: dichlormethan, oddělí se, organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruješ, odpaří a přečistí chromatografií na silikagelu- a/nebo krystalizaci.
-14Všechmy dříve i dále uváděmé teploty jsou ve stupaích
Celsia►
Příklady provedemi wmálezu
Příklad 1
Rozpustí se 5,t g 2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5-yl)-ethylbromidu (připravítelný reakci 6,7,8,9tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5-onu s diethylethoxykarbonylmethanfosfonátee, poťoa hydrogenaci í^/Pď-C, redukcí s BHj x THF na alkohol a potoa substitucí na bromid) 6,7 g
4-(3,4-dimethoxyf en.yD-piperidin-hydrochloridír, 5,8 g KgCO^ a 3,6 g KI ve 160 al ethylaeth.ylketonu a vaří se 3 hodiny. Po obvyklém zpracování se získá 1-(2-(6,7,8,9tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5-yl)ethyl)-4-(3,4-diaethoxyfenyl)-piperidin.
Následující reakcí s kyselinou fumarovou poskytne po krystalizací odpovídající fumarát, t.t. 127 až 128 °C.
Analogicky se získá reakcí 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin-hydrochloridu se 2-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-yl)-ethylbromidem:
1-(2-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-yl)-ethyl)4- (3,4-diaethoxyfenyl)-piperidin, fumarát, t.t. 163 °C, se 2-(2,3,4,5-tetrahydro-6-anino-1-benzoxepin-5-yl)ethylbromidem: 1 -(2-(2,3,4,5-tetrahydfco-6-amino-1-benzoxepin5- yl)-ethyl )-4-(3,4-diaethoxyfenyl)-piperidin, se 2-(2,3,4,5>-tetrahydro-6-acetylaaino-1-benzoxepin-5-yl)ethylbroaidem: 1-(2-(2,3,4,5-tetrahydro-6.acetylamino-1benzoxepin-5-yl)-ethyl)-4—(3,4-dimethoxyfenyl)-piperi-15din, se 2-(2,3,4,5.-tetrahydro-6-methoxy-1 -tceazoxepin-5-yl)-ethylbromiďem: l-(2-(2,3,4,$-tetrahydro-6-methoxy-1-benzoxepín5-yl)-ethyl )-4-(3,4-dime thoxyfenyO-piperidin, se 2-(2,3,4,5-tetrahydro-7-chlor-1 -benzoxepin-5-yl)-ethylbromidem: 1-(2-(2,3,4,5-tetrahydro-7-chlor-1-benzoxepin-5-yl)-ethyl )-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin, se 2-(2,3,4,5~tetrahydro-6-brom-1 -benzoxepin-5-ylá-ethylbromidem: 1-(2-(2,3,4,5-tetrahydro-6-ttrom-1-ttenzoxepin5-yl )-ethyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl )-piperidin, se 2-(2,3,4,5-tetrahydro-6-chlor-1-benzoxepin-5-yl)-ethylbromidem: 1- (2- (2,3,4,5-tetrahydro-6-chlor-1-benzoxepin5-yl)-ethyl )-4-(3»4-dimethoxyfenyl)-piperidln, se 2-(2, 3,4,5-te trahydro-7-hydroxy-l-benz oxepin-5-yl )-ethylbromidem: 1-(2-(2,3,4,5-tetrahydro-7-hydroxy-1-benzoxepin-5'-yl)-ethyl )-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin, se 2-(2,3,4,5-tetrahydro-7-amino-1-benzoxepin-5-yl)-ethyl)bromidem: 1-(2-(2,3,4,5-tetrahyóro-7-amino-1-benzoxepin-5-yI)-ethyl )-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin, se 2-(2,3,4,5-tetrahydro-6-acetoxa-1 -benzoxepin-5-yl )-ethylbromidem: 1-(2-(2,3,4,5-tetrahydro-6-acetoxy-1-benzoxepin-5-yl)-ethyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin, se 2-(2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-1-benzoxepin-5-yl)-ethylbromidenr: 1-(2-(2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-1-benzoxepin-5-yl)-ethyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin.
-16Příklad 2
Suspenze 0,6 g lithiumalanátu ve 35 ml THF se za míchání' při inertních reakčních podmínkách po kapkách smísí s roztokem 6,3 g 1-(indan-1-yl-acetyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl) piperidinu (připravitelný reakcí 1-indanonu; s diethylethoxykarbony1-methanfosfonétem, potom hydrogenací s ^/Pd-C, převedením vzniklého esteru; na chlorid kyseliny a tvorbou amidu se^ 4-(3,4-dimethoxyfenyl)piperidinem) v 70 ml THF a 2 hodiny se vaří» Potom se zavede dalších 0,8 g lithiumalanátw a refluxuje se další' 3 hodiny» Reakční směs se pak smísí s methanolem a díle s vodo® a zpracuje obvyklým způsobem» Po chromatografií (methy1-terc.butylethen/petrolether/ diethylamin) se získá 1-(2-(indan-1-yl)-ethyl)-4-(3,4-dimetho xyfenyl)-piperidin»
Následující reakcí s kyselinou fumarovou se získá po krystalizaci odpovídající fumarát, t.t. 156 až 157 °C.
Analogicky se redukcí lithiumaluminiumhydridem a následující tvorbou solí získá z 1 -ítetralin-1-yl-acetyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidinu: 1 -(2-tetralin-1-yl)-ethyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)piperidin, fumarát, t.t. 154 až 156 °C, z 6-/4-(tetralin-1-yl-acetyl)-piperazino/-1,4-benzodioxanu:
6-/4-(2-(tetralin-1-yl)-ethyl)-piperazino/-1,4-ttenzodioxan, fumarát, t.t. 160 až 161 °Cř z 1 -(2,3-dihydrotfaenzofuran-3-yl-acetyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidlnu: 1-(2-(2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)ethyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin, fumarát, t.t. 149 až 150 σ0,
-17Analogicky se získá redukcí lithiúmaluminiómhydridem z 1 - (6-methoxy-tetraliin-1 -yl-acetyl)-4- (3, 4—<3 i methoxy fenyl )-piperi<K.nu:
_ (2-(6-methoxy-tetralin-1 -yl)-ethyl)-4- (3,4-dimethoxyfenyl )-piperidin, z 6-/4-(6-amino-tetralin-1-yl-acetyl)-piperazino/-1,4-benzndioxanu:
6-/4-(2-(6-amino-tetralin-1-yl)-ethyl/-piperazino/-1,4benzodioxan, z 1 — (1,2,3,4-tetrahydro-6-chlor-chinolin-4-yl-acetyl)-4(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidinu:
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-6-chlor-chinolin-4-yl)-ethyl/-4(3,4-dime thoxyf enyl )-piperidin, z 1 - (2,3-dihydro-5-methoxy-benzofuran-3-yl-acetyl)-4- (3,4dimethoxyfenyl)-piperidinu:
1-(2-(2,3-dihydro-5-methoxy-benzofuran-3-yl)-ethyl)-4(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin, z 1-(tetralin—1-yl-acetyl)-4-(3,4-dichlorfenyl)-piperidinu:
1-(2-(tetralin-1-yl)-ethyl)-4-(3,4-dichlorfenyl)-piperidin, ze 6-/4-(6-brom-tetralin-1-yl-acetyl)-piperazino/-1,4-benzodioxanu:
6-/4-(2-(6-brom-tetralin-1-yl)-ethyl)-piperazino/-1,4benzodioxan, z 1-(1 ,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-chinolin-4-yl-acetyl)4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidinu:
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-chinolin-4-yl)-ethyl)4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin,
-iez 1-(2,3-dihydrobenzofuran-3-yl-acetyl)-4-(3,4-dichlorfenyl)-piperidinu:
1—(2-(2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-ethyl)-4-(3,4-dichlorfenyl )-piperidint
Příklad 3
Roztok 2,5 g 1-(2-(l,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)ethyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidinu: (dihydrochloriď, t. 235= až 236 ®C) ve 35 ml THF se smísí s roztokem 0,9 g acetylchloridu v 10 ml THF, 2 hodiny se míchá při 50 °C, odpaří a zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 1-(2-(1,2,3,4tetrahydro-1-acetyl-chinolin-4-yl)-ethyl)-4-(3, 4-dimethoxyfenyl)-piperidin.
Analogicky se získ>aj^f acetylací. nebo /alkylací : odpovídá jících tetrahydrochinolinových derivátů následující sloučesniny í
1-(2-(1, 2,3., 4-tetrah.ydro-1 -methyl-chinolin-4-yl)-e thyl)-4(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-chinolin-4-yI)-ethyl )4- (3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-propionyl-chinolin-4-yl)-ethyl)4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin,
1-(2-(1 ,2,3,4-tetrahydro.-1 -e thyl-chinolin-4-yl )e thyl )4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin,
1-(2-(1,2,3,^-tetrahydro-1-methyl-chinolin-4-yl)-ethyl)-4(3,4-dichlorfenyl)-piperidin,
-191-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-chinolin-4-yl )-ethyl )4-(3,4-methylendioxyfenyl)-piperidin,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-propionyl-chinolin-4-yl)-ethyl)4-(3,4-methylendioxyf enyl )-piperidin,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-1 -acetyl-chinolin-4-yl)-ethyl )-4(3,4-methylendioxyfenyl)-piperidin,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-acetyl-chinolin-4-yl)-ethyl)-4(4-methoxyfenyl )-piperidin,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-chinolin-4-yl)-ethyl)4-(4-chlorpropyl)-piperidin,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-propionyl-chinolin-4-yl)-ethyl)4-(4-methoxyfenyl)-piperidin,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-propyl-chinolin-4-yl)-ethyl)-4(4-nitrofenyl)-piperidin,
1-(2-(1,2,3,4-te trahydro-1-propionyl-chinolin-4-yl)-ethyl)4-(4-chlorfenyl)-piperidin,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-chinolin-4-yl)-ethyl)4-fenyl-piperidin,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-propionyl-chinolin-4-yl)-ethyl )-4 fenyl-piperidin,
1-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-ethyl-chinolin-4-yl)-ethyl)-4(4-methoxyfenyl)-piperiďÍn.
-20Příklad 4
Směs 4,1 1-(2-(tetralin-1-yl)-ethyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidinu (fumarét, t.t. 154 až 156 °C)ř 3,2 g pyridin-hydrochloriduj a 80 ml pyridinu se vaří 3 hodiny. Ochladí se, odpařiý zpracuje jak je obvyklé a získá se 1-(2-tetralin1-yl)-ethyl)-4-(3,4-dihydroxyfenyl)-piperiďin.
Příklad 5
Rozpustí se 3,6 g 2-(2,3,4,5-tetrahydro-7-kyan-1benzoxepin-5-yl)-ethylbromÍdu (připravítelný z 2,3,4,5tetrahydro-7-kyanr-1-benzoxepin-5-onu reakcí s trifenylethylfosfinuimbramidem, potom bromací produktu v allylpoloze a. redukcí izolované cčvojné vazby; diisobutylaluminiumhydridem (DIBA.H).), 1 ekvivalent 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin-hydrochloridu, 3,8 g Κ2θθ3 a 2,1 g KI ve 120 ml ethylmethylketonu a vaří se 3 hodiny. Po běžném zpracování se získá 1 -(2- (2,3,4,5-1etrahydro-7-kyan-1 -denzoxepin-5-yl )-eth.yl )4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin.
Analogicky se získá reakcí 4-(3,4-dimethoxyfenyl)piperidin-hydrochloriduj se 2-(2,3,4,5-tetrahydro-6-kyan3-1-ttenzoxepin-5-yl )-ethylbromidem:
1-(2- (2,3,4,5-tetrahydro-6-kyan-1 -benzoxepin-5-yl)ethyl )-4-(3-, 4-dimethoxyf enyl )-piperidin, se 2-(2,3,4,5-tetrahydra>-6-nitro-1 -benzoxepin-5-yl)-ethylbromidem:
1- (2- (2,3,4,5-tetrahydro-6-jiitro-1 -benzoxepin-5-yl)ethyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin,
-21se 2-(2,3,4,5-tetrahydro-7-kyan-1-benzoxepin-5-yI)-ethylbromidem):
- (2- (2,3,4,5-1 etrahydro- 7-ky arr-1 - benz ox epin-5-y1) ethyl )-4-(3,4-dimethoxyfenyl )-piperidin, se 2-(2,3,4,5-tetrahydro-8-kyan-1-benzoxepin-5-yl)-ethylbromidem:
1—(2-(2,3,4,5-tetrahydro-8-kyan-1-benzoxepin-5-yl)ethyl)-4-(1,4-dimethoxyfenyl)-piperidin, se 2- (2,3,4,5-te trahydro-8mi tro-l-benzoxepin-5-yl)-ethylbromidem):
-(2-(2,3,4,5-tetrahydro-8-nitro-l -benzoxepin-5-yl)ethyl )-4-(3,4-dimethoxyf enyl )-piperidin·.
Příklad 6
Analogicky příkladu 5 se získá reakcí 4-(3,4-dimethoxyfenyD-piperidim-hydrochloridui se 2-(S-nitrotetralitt-1-yl)ethylbromidem 1-(2-(6-nitrotetralin-1-yl)-ethyl)-4-(3,4dimethoxyfenyD-piperidirr.
Příklad 7
Suspenze 3,2 g-l-(2-(6-nitrotetralin-l-yl)-ethyl)4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidínu v 50 ml methanolu se hydrogenuje za přítomnosti 1,6 g Pd/C (5%) až do ukončení příjmu voďíkuj. Katalyzátor se odfiltruje, zpracuje se jak je obvyklé a získá se 1-(2-(6-aminotetralin-1-yl)-ethyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin.
Příklad S
Analogicky příkladu 2 se získá redukcí 1-(1,2,3,4tetrahydrochínolin-4-yl-acetyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-pipe-22ridinu (připravitelný reakcí 1,2,3,4-tetrahydrochinolin4-onun s diethylethoxykarbonylmethanfosfonátem, potom hydrogenací ffg/Pd-C,zmýdelněním. esteru; a potom tvorbou amidu se 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidinem) lithiumaluminiumhydri· demi 1-(2-( t, 2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)-ethyl)-4-(3,4dimethoxyfenyU-piperidim, t-t- 235- až 236 °C (dihydrochlorid).
Následující' příklady se týkají' farmaceutických přípravků·
Příklad A
Injekční lahvička
Roztok 100 g účinné látky vzorce- I a 5 g dinatrium» hydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilovaná vodý se upraví 2 N kysellánou chlorovodíkovou; na pH 6,5, sterilně se filtruje, rozplni do injekčních lahviček, za sterilních podmínek lyofilizuje? a sterilně se uzavře. Každá injekční lahvička obsahuje 5 mg účinná látky.
Přiklaď 3
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky vzorce I se 100 g sojového lecitinu! a 1400 g kakaového másla, nalije se do forem a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinná látky..
Přiklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky vzorce I, 9,38 g
-23řřaff2PO4 x í ffgO, 28,48 g Na2HPO4 x 12 Η£Ο a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. pH se nastaví na 6,8, doplní se do 1 1 a sterilizuje ozařováním. Tento roztok může být použit ve formě očních kapek.
Přiklaď D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky vzorce I, 4 kg laktozy, 1,2 kg bramborového; škrobu, 0,2 kg talku; a 0,1 kg. stearátu1 hořečnatého se obvyklým způsobem slisujme na tablety, které každá obsahují' 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Analogicky příkladu E se slisují tablety, které se potom obvyklým způsobem, potáhnou potahem ze sacharozy, bramborového) škrobu, talku, tragantu? a barviva.
Příklad G
Kapsle kg účinné látky vzorce I se obvyklým způsobem naplní
-24do tvrdých Želatinových kapslí tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad ff
Ámpule
Roztok 1 kg účinné látky vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, rozplní ďo ampulí, lyofilizuje za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuji 10 mg účinné látky.

Claims (6)

1. Deriváty pipéridinu a piperazinu obecného vzorce I (I) kde o
a R znamená H. nebo A,
R1, H4 a znamenají nezávisle na sobě vždy H, Hal, OH, OA, OAcr ΝΌ2, NIL,., NHAc, NHS02A ne ba CN, nebo a R4 dohromady také znamenají -O-(c^ )ffi-0-, n znamená Q,1 nebo 2,
X znamená Q nebo CS2, jestliže © = 0 neb© neb© 053,, NH, NA nebo RA©, jestliže n = 1,
Y znamená CH nebo R, m znamená 1 nebo 2,
Hal znamená F, Cl, Br nebo I,
A znamená alkyl s 1 až 6 C-aťomy,
-26Ac znamená alkanoyl s 1 až & C-atomy, aralkanoyl s 1 až 10 C-atomy nebo aroyl se Taž 11 C-atomy, a jejich fyziologicky přijatelné sole.
2. Enantiomer sloučeniny vzorce I podle nároku 1.
3. a) 1-/2-(6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocykloheptenr-?-yl·)ethyl/-4-(3,4-dime thoxyf enyl )-piperidiir,
b) 5-/2- (4- (3,4-dimethoxyfenyl)-1 -piperidinyl)ethyl/2,3>4,5-tetrahydro-1-bezoxepin,
c) 1-/2- (4- (3,4-dimethoxyfenyI )-1 -piperidinyl )-ethyl/2,3H3ihydrobenzof uran,
d) 1-/2-(tetralin-1-yU-ethy 1/-4-(3,4-dimethoxyf enyl )-piperiďim,
e) 1 -/2- (indan-1 -yl)-ethyl/-4- (3,4-dime thoxy-f enyl )piperidin,
f) 1-/2-(1 ,2,3., 4-tetrahydrochinolin-4-yl )-ethyl/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-piperidin, a jejich sole.
4- Způsob výroby derivátů piperidinu a piperazinu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se t í nr·, že se sloučenina obecného vzorce II (II) kde
Z znamená Cl, Br, OH nebo reakce schopnou, funkčně obměněnou OH-skupinu a
-27S1, R2, x a ce mají uvedené významy, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde R3, £ Ϊ mají uvedené významy, nebo že se sloučenina, která odpovídá vzorci I, ale místo jedné nebo více CH^-skupint obsahuje jednu nebo dvě; redukovatelné skupiny, převede redukcí’ na sloučeninu vzorce I a/nebo že se ve sloučenině vzorce I jeden nebo více zbytků R3, R^ a/nebo R^ popřípadě X, je-li X = NH, převede na jiné zbytky R^, r4 a/neha> R'* popřípadě X a/nebo že se; bázická sloučenina vzorce I zpracováním s kyselinou převede na svoji fyziologicky přijatelnou adiční' sůl s kyselinou.
5. Způsob přípravy farmaceutických; přípravků', vyznačující se t í m, že? se sloučenina vzorce I a/nebo některá z jejích· fyziologicky přijatelných solí uvede spolu; s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polopevným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovou formu;.
6. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu; sloučeninu vzorce I a/nebo jednu z jejich fyziologicky přijatelných solí.
-287. Použití sloučenin vzorce I podle nároku 1 nebo jejich: fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva.
-Použiti-sloučenin vzorce- I podl-o nároku-1 ncba jejich-1
1-fyg-io log lokypři jatolnýoh: oolí—při potírání—choř ob i
CZ941559A 1993-06-26 1994-06-24 Piperidines and piperazines CZ155994A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4321366A DE4321366A1 (de) 1993-06-26 1993-06-26 Piperidine und Piperazine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ155994A3 true CZ155994A3 (en) 1995-10-18

Family

ID=6491352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941559A CZ155994A3 (en) 1993-06-26 1994-06-24 Piperidines and piperazines

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5495022A (cs)
EP (1) EP0634398A1 (cs)
JP (1) JPH0725851A (cs)
KR (1) KR950000691A (cs)
CN (1) CN1102649A (cs)
AU (1) AU6487294A (cs)
CA (1) CA2126719A1 (cs)
CZ (1) CZ155994A3 (cs)
DE (1) DE4321366A1 (cs)
HU (1) HUT70834A (cs)
NO (1) NO942411L (cs)
PL (1) PL303978A1 (cs)
RU (1) RU94022271A (cs)
SK (1) SK77494A3 (cs)
TW (1) TW293818B (cs)
ZA (1) ZA944573B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2188949A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 Janusz Jozef Kulagowski Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists
FR2734819B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JPH11513666A (ja) * 1995-10-10 1999-11-24 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｎ−［２−置換−３−（２−アミノエチル）−１ｈ−インドール−５−イル］−アミド：新規５−ｈｔ▲下１ｆ▼作動剤
GB9521347D0 (en) * 1995-10-18 1995-12-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9912410D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
EP3083595B1 (en) * 2013-12-20 2020-05-27 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Piperidine compounds having multimodal activity against pain

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4302589A (en) * 1980-05-08 1981-11-24 American Cyanamid Company Cis-mono and disubstituted-2-methyl-3-[(piperazinyl) and (piperidino)ethyl]indolines, intermediates for their preparation and methods of preparation
FR2618437B1 (fr) * 1987-07-23 1989-11-17 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
HUT70834A (en) 1995-11-28
PL303978A1 (en) 1995-01-09
CA2126719A1 (en) 1994-12-27
KR950000691A (ko) 1995-01-03
TW293818B (cs) 1996-12-21
NO942411L (no) 1994-12-27
JPH0725851A (ja) 1995-01-27
RU94022271A (ru) 1996-04-20
EP0634398A1 (de) 1995-01-18
DE4321366A1 (de) 1995-01-05
ZA944573B (en) 1995-02-14
HU9401914D0 (en) 1994-09-28
AU6487294A (en) 1995-01-05
US5495022A (en) 1996-02-27
CN1102649A (zh) 1995-05-17
NO942411D0 (cs) 1994-06-24
SK77494A3 (en) 1995-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2132848C1 (ru) Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения
US4835157A (en) Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents
US5935958A (en) Muscarinic antagonists
RU2125041C1 (ru) Арилацетамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
RU2168508C2 (ru) Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения
CS208659B2 (en) Method of making the 1,1,2-triphenylalkalen derivatives
PL181165B1 (pl) Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
JPH07501075A (ja) 中枢神経系剤としての１，３−置換シクロアルケンおよびシクロアルカン
US4508732A (en) Basic ethers useful as antidepressant agents
JPH06340661A (ja) オキサゾリジノン化合物
JPS639515B2 (cs)
CA2128380C (en) 4-aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives
IE68313B1 (en) Chroman derivatives
JP3044055B2 (ja) １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
CZ155994A3 (en) Piperidines and piperazines
CA2103601A1 (en) 1,4-benzodioxane derivatives
CZ257794A3 (en) Cyclic amino derivatives
US4665187A (en) Certain 1,2,3,6-tetrahydro-pyridyl-N-lower-alkanoyl-pyridines as intermediates
US4474783A (en) Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics
GB1588469A (en) 1-substituted-3-w-aminoalkoxy)pyrrolidines
IE912491A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
EP0724578A1 (en) Amine derivatives as calcium channel antagonists
EP0451772A1 (en) Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharamceutical composition comprising the same
CA1077040A (en) Pharmaceutically active decahydroquinoline derivatives