HUT70834A - Piperidine- and piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them as active components and process for producing both - Google Patents

Piperidine- and piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them as active components and process for producing both Download PDF

Info

Publication number
HUT70834A
HUT70834A HU9401914A HU9401914A HUT70834A HU T70834 A HUT70834 A HU T70834A HU 9401914 A HU9401914 A HU 9401914A HU 9401914 A HU9401914 A HU 9401914A HU T70834 A HUT70834 A HU T70834A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
piperidine
ethyl
dimethoxyphenyl
compound
Prior art date
Application number
HU9401914A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401914D0 (en
Inventor
Manfred Baumgarth
Klaus-Otto Minck
Norbert Beier
Ingeborg Lues
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU9401914D0 publication Critical patent/HU9401914D0/hu
Publication of HUT70834A publication Critical patent/HUT70834A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

A találmány (I) általános képletű piperidin- és piperazinszármazékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amely képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, OH, NO2, NH2 vagy CN képletű csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, NHSO2-(1-6 szénatomos)alkilcsoport, OAC vagy NHAc általános képletű csoport,vagy
R3 és R4 együtt -O-(CH2)m-O- általános képletű csoportot is alkothat,
n értéke 0, 1 vagy 2,
X jelentése oxigénatom vagy CH2 képletű csoport, ha n értéke 0 vagy 2, vagy pedig CH2 vagy NH képletű csoport, N-(1-6 szénatomos)alkilcsoport vagy NAc általános képletű csoport, ha n értéke 1,
Y jelentése CH képletű csoport vagy nitrogénatom,
m értéke 1 vagy 2, és
Ac jelentése 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, 1-10 szénatomos aralkanoilcsoport vagy 7-11 szénatomos aroilcsoport.
A találmány hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint ezen vegyületek, to vábbá e gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.
A találmány feladata gyógyászati készítmények előállítására alkalmas vegyületek előállítása.
-3Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik értékes farmakológiái tulajdonságokat mutatnak jó elviselhetőség mellett. A találmány szerinti vegyületek különösen antiarritmikus, illetve a szív refraktációs idejét meghosszabbító, pozitív inotróp hatást mutatnak.
A szívre gyakorolt hatást többek között narkotizált vagy ébren lévő patkányokon, tengerimalcokon, kutyákon, macskákon, majmokon vagy malacokon, a pozitív inotróp hatást patkány, tengerimalac, macska vagy kutya izolált szívpreparátumán (így pitvaron, papillárizomzaton vagy átáramoltatott egész szíven) is meghatározhatjuk ismert eljárásokkal [Arzneimittelforschung, 31, 1a 141-170 (1981); Schliep és munkatársai: 9th International Congress of Pharmacol., London (1984), Abstracts 9PJ.
A találmány szerinti vegyületeket ezért gyógyászati hatóanyagként használhatjuk a humán- és állatgyógyászatban. Ezek a vegyületek továbbá köztitermékként szolgálhatnak további gyógyászati hatóanyagok előállítása során.
A találmány továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - amely képletben R1, R2, R3, R4, R5, X és Y jelentése, valamint n értéke a fenti. Az eljárás során egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben Z jelentése klór- vagy brómatom, hidroxicsoport vagy reakcióképes, funkcionálisan módosított hidroxicsoport, és
R1, R2, R5 és X jelentése, valamint n értéke a fenti • ·
4 egy (III) általános képletű vegyülettel - amely képletben R , R és Y jelentése a fent megadott - reagáltatunk, vagy egy olyan vegyületet, amely megfelel az (I) általános képletnek, azonban egy vagy több CH2-csoport helyén egy vagy több redukálható csoportot tartalmaz, (I) általános képletű vegyületté redukálunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben az R3, R4 és/vagy R5, illetve X - amennyiben X jelentése NH képletű csoport - helyettesítők közül legalább egyet más jelentésű R , R és/vagy R5 illetve X helyettesítővé alakítunk, és/vagy egy (I) általános képletű bázikus vegyületet savval kezelve gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
A leírásban R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z és Ac jelentése, valamint n és m értéke az (I), (II) és (III) általános képleteknél megadott jelentésű, hacsak nem utalunk kifejezetten más jelentésre.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoporton különösen 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot értünk, jelentése lehet azonban továbbá etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport jelentése előnyösen metoxicsoport, jelentése lehet azonban etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport. Az -N-(1-6 szénatomos)alkil- vagy NHSO2-(1-6 szénatomos)alkilcsoport esetében az alkilcsoport előnyös jelentése metilcsoport.
Az Ac általános képletű csoport jelentése előnyösen 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, különösen előnyösen 1-5 szén• · • · · « · · · • ····«··* · atomos alkanoilcsoport, így acetil-, formil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril- vagy pivaloilcsoport (trimetil-acetil-csoport), továbbá adott esetben 1-3-szorosan, előnyösen egyszeresen helyettesített 7-15 szénatomos aroilcsoport, ahol a helyettesítők 1-3 szénatomos, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoport, metilén-dioxi-csoport, továbbá OH, NO2 vagy NH2 képletű csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, az alkilcsoportban 1-3 szénatomos, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkil-amino vagy dialkil-amino-csoport lehetnek. Egyes előnyös aroilcsoportok a benzoil-, ο-, m- vagy ρ-toluil-, ο-, Γηvagy ρ-metoxi-benzoil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetoxi-benzoil-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- vagy
3,4,5-trimetoxi-benzoil-, ο-, m- vagy ρ-metil-tio-benzoil-, ο-, m- vagy ρ-metil-szulfinil-benzoil-, ο-, m- vagy p-metil-szulfonil-benzoil-, 2,3- vagy 3,4-metilén-dioxi-benzoil-, 1- vagy 2-naftoilcsoport. Ac jelentése ezenkívül lehet 1-10 szénatomos aralkanoilcsoport, így fenil-acetil-, 2- vagy 3-fenil-propionilvagy 2-, 3- vagy 4-fenil-butiril-csoport.
Ha egy (I), (II) vagy (III) általános képletű csoport több
1-6 szénatomos alkilcsoportot és/vagy Ac általános képletű csoportot tartalmaz, ezek lehetnek azonosak vagy különbözőek.
R1 és R2 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport.
R3, R4 és R5 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metoxicsoport, R5 jelentése lehet CN képletű csoport is, míg • · • · · · · · · • · ········ · ········ · · · · · ·
-6R3 és R4 együtt előnyösen metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot is jelenthet.
X jelentése oxigénatom vagy -CH2- képletű csoport, ha n értéke 0 vagy 2. Ha n értéke 1, akkor viszont X jelentése -CH2-, -NH-, -N-(1 -6 szénatomos)alkilcsoport vagy -NAc- általános képletű csoport, ahol Ac jelentése a fenti. Y jelentése nitrogénatom, előnyösen pedig CH képletű csoport.
Ennek megfelelően a találmány különösen azon (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben legalább az egyik megnevezett helyettesítő jelentése az előzőekben megadott, különösen pedig az előzőekben előnyös helyettesítőként megadott.
A találmány szerinti vegyületek néhány előnyös csoportját olyan vegyületek alkotják, amelyek (I) általános képletében a közelebbről meg nem nevezett szubsztituens jelentése a megadott, továbbá (la) R1, R2 és R5 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése metoxicsoport;
(lb) R1, R2 és R5 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 együtt metilén- vagy etilén-dioxi-csoportot alkot;
(le) R1, R2 és R5 jelentése hidrogénatom, n értéke 0, 1 vagy 2, és X jelentése -CH2- képletű csoport;
(ld) R1, R2 és R5 jelentése hidrogénatom, n értéke 0 vagy 2, és X jelentése oxigénatom;
(le) R1, R2 és R5 jelentése hidrogénatom, n értéke 1, és X jelentése NH képletű csoport;
(lf) R1, R2 és R5 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése metoxicsoport, X jelentése -CH2- képletű csoport, és • · • · · · · · »···· · · · « · · · · · · • « ·»···«·« φ ···· ···♦ · · ····
-7 Υ jelentése CH képletű csoport;
(lg) R1, R2 és R5 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése metoxicsoport, X jelentése -CH2- képletű csoport, és Y jelentése nitrogénatom;
(lh) R1, R2 és R5 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 együtt etilén-dioxi-csoportot alkotnak, X jelentése -CH2- képletű csoport, és Y jelentése nitrogénatom; és (li) R1 és R2 jelentése metilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése metoxicsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egyébként a szakirodalomban ismertetett eljárásokkal előállithatók [Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart], éspedig olyan reakciókörülmények között, amelyek a megnevezett reakciók számára ismertek és alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek előállítása során a leírásban közelebbről nem tárgyalt, ismert eljárásváltozatokat is alkalmazhatunk.
Az igényelt eljárás kiindulási anyagait kívánt esetben in situ is képezhetjük oly módon, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem rögtön (I) általános képletű vegyületekké reagáltatjuk.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek részben ismertek. Amennyiben nem ismertek, ismert eljárásokkal előállithatók. A (II) általános képletű vegyületeket többek között előállíthatjuk indán-1-on, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-5-on, 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-on, 2,3-dihidrobenzofuran-3-on, 2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-on vagy 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on kiindulási vegyületekből, • ·
-8ílletve azok helyettesített származékaiból dietil-etoxi-karbonil-metán-foszfonáttal lefolytatott (Wittig-Horner) reakció [Org. Reactions 25. 73 (1977)], azt követően hidrogénnel Pd/C katalizátor jelenlétében lefolytatott redukció, a kapott termék diboránnal végzett redukciója, és adott esetben a Z csoport ismert, a leírásban közelebbről nem tárgyalt eljárással egy másik Z csoporttá történő átalakítása útján.
A (III) általános képletű vegyületeket többek között előállíthatjuk úgy, hogy di-(2-klór-etil)-amint anilinnal vagy az anilin megfelelő, a fenilgyűrűn helyettesített származékával reagáltatunk. A (III) általános képletű piperidinek így előállíthatok NH3 1,5-diklór-3-fenil-pentánnal vagy a fenilgyűrűn helyettesített homológ vegyületekkel való reakció útján.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója a szakirodalomból aminok alkilezésére ismert eljárásokkal folytatható le. A komponenseket oldószer nélkül megolvaszthatjuk egymással adott esetben zárt csőben vagy autoklávban. A vegyületeket reagáltathatjuk azonban indifferens oldószer jelenlétében is. Oldószerként alkalmasak többek között szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol; ketonok, így aceton, butanon; alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol és n-butanol; éterek, így tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; amidok, így dimetil-formamid (DMF) vagy N-metil-pirrolidon; nitrilek, így acetonitril, adott esetben ezen oldószerek egymással vagy vízzel alkotott elegyei is alkalmazhatók. Előnyös lehet savmegkötőszer, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát vagy az alkáli- vagy alkáliföldfémek, így a kálium, nátrium vagy kalcium gyenge
-9savval alkotott más sója vagy szerves bázis, így trietil-amin, dimetil-anilin, piridin vagy kinolin vagy az aminkomponens feleslegének hozzáadása. A reakció ideje az alkalmazott körülményektől függően néhány perc és 14 nap között van, a reakcióhőmérséklet 0 és 150 °C, szokásosan 20 és 130 °C között van.
(I) általános képletű vegyületet úgy is kaphatunk, hogy egy, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amely azonban egy vagy több CH2 csoport helyén egy vagy több redukálható csoportot tartalmaz, legalább egy inért oldószer jelenlétében előnyösen -80 és +250 °C közötti hőmérsékleten redukálunk. Redukálható (hidrogénatommal helyettesíthető) csoportok különösen karbonilcsoportban lévő oxigénatom, hidroxil-, aril-szulfonil-oxi- (így p-toluolszulfonil-oxi), N-benzolszulfonil-, N-benzil- vagy O-benzil-csoport.
Alapvetően az is lehetséges, hogy csak egy, illetve egymás mellett két vagy több fenti csoportot tartalmazó vegyületet redukció útján (I) általános képletű vegyületté alakítsunk. Ehhez előnyösen naszcensz hidrogént vagy komplex fémhidrideket, továbbá Wolff-Kishner szerinti redukciót, valamint átmenetifém-katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal lefolytatott redukciót használunk.
A redukció előnyös kiindulási anyagai (IV) általános képletű vegyületek, amely képletben R1, R2, R3, R4, R5, X és Y jelentése, valamint n értéke az (I) általános képletnél megadott.
(IV) általános képletű vegyületeket előállíthatunk úgy, hogy (II) általános képletnek megfelelő, azonban a -CH2-Z• · ····· · ·· • · · · · · · • · ·····«·· · ···· ·*«· · · ···♦
- 10csoport helyén -COCI- vagy -COBr- képletű csoportot tartalmazó vegyületeket (III) általános képletű piperidinekkel vagy piperazinokkal reagáltatunk.
Ha redukálószerként naszcensz hidrogént haszálunk, azt többek között előállíthatjuk úgy, hogy fémeket gyenge savakkal vagy bázisokkal kezelünk. így alkalmazhatjuk cink és alkálifém-hidroxid vagy vas és ecetsav elegyét. Alkalmazhatunk azonban alkoholban, így etanolban, izopropanolban, butanolban, amil- vagy izoamilalkoholban vagy fenolban lévő nátriumot vagy egyéb alkálifémet. Használhatunk továbbá alumínium-nikkel-ötvözetet lúgos kémhatású vizes oldatban, adott esetben etanol hozzáadása mellett. Naszcensz hidrogén előállítására vizes-alkoholos vagy vizes oldatban lévő nátrium- vagy alumínium-amalgám is alkalmas. A reakciót lefolytathatjuk heterogén fázisban is, amelynek során célszerűen egy vizes és egy benzol- vagy toluolfázist használunk.
Redukálószerként különösen alkalmasak továbbá komplex fém-hidridek, így LiAIH4, NaBH4, diizobutil-alumínium-hidrid vagy NaAI(OCH2CH2OCH3)2H2, valamint diborán, kívánt esetben katalizátorok, így BF3, AICI3 vagy LiBr jelenlétében. Erre a célra oldószerként különösen éterek, így dietil-éter, di-n-butil-éter, THF, dioxán, etilénglikol-dimetil-éter vagy 1,2-dimetoxi-etán, valamint szénhidrogének, így benzol. NaBH4 útján lefolytatott redukcióhoz oldószerként elsősorban alkoholok, így metanol vagy etanol, továbbá víz, valamint vizes alkohololdatok alkalmasak. Ezekkel az eljárásokkal a redukciót előnyösen -80 és +150 °C között, különösen előnyösen 0 és 100 °C között folytatjuk le.
-11 ·· ··· · ·· ····· · ·· • 9 · · · · · • · «·«· ···· · ····«·«« · · «···
Különösen előnyösen redukálhatok a savamidokban lévő -CO-csoportok CH2-csoportokká LiALH4 redukálószerrel 0 és 66 °C közötti hőmérsékleteken THF oldószerben.
Ezenkívül bizonyos esetekben a redukciót lefolytathatjuk hidrogéngáz alkalmazásával átmenetifémek, így Raney-nikkel vagy Pd katalitikus hatása mellett. Ily módon hidrogénatommal helyettesíthetünk klór-, bróm- vagy jódatomot, merkapto- vagy bizonyos esetekben hidroxilcsoportot is. Ugyanígy NH2-csoportokká alakíthatunk nitrocsoportokat Pd/H2 alkalmazásával metanolban lefolytatott katalitikus hidrogénezés útján.
Ezenkívül (I) általános képletű vegyületet ismert módon egy másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk.
(I) általános képletű éterek, amelyekben R3, R4 és/vagy R5 helyén 1-6 szénatomos alkoxicsoport áll, ismert módon hasíthatok, ennek során a megfelelő hidroxiszármazékok keletkeznek. Az étereket többek között hasíthatjuk toluolban, éterekben, így THF-ban vagy dimetil-szulfoxidban dimetilszulfid - bór-tribromid komplexszel végzett kezeléssel vagy piridin- vagy anilin-hidrohalogenidekkel, előnyösen piridin-hidrokloriddal 150-250 °C hőmérséklet lefolytatott megolvasztás útján.
Az (I) általános képletű vegyületek fenilgyűrűjét - amenynyiben mellékreakciók kizárhatók - a Friedel-Crafts reakciók körülményei között klórozhatjuk, brómozhatjuk vagy alkilezhetjük, ha a megfelelő halogént vagy alkil-kloridot, illetve alkil-bromidot Lewis-savakkal, így AICI3, FeBr3 vagy Fe jelenlétében végzett katalízis útján 30 és 150 °C, célszerűen 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten inért oldószerben, így szénhid-12rogénben, THF-ban vagy szén-tetrakloridban az (I) általános képletű, átalakítandó vegyülettel reagáltatjuk.
Arra is lehetőség van, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése NH képletű csoport, az aminok esetében általánosan szokásos és ismert eljárásokkal alkilezve vagy acilezve megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakítsunk, ahol X jelentése N-(1-6 szénatomos)-alkilcsoport vagy NAc általános képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak egy vagy két aszimmetriacentrumot. Előállításuk során ezért keletkezhetnek racemátok alakjában, vagy - ha optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk - optikailag aktív alakban is. Ha ezek a vegyületek két aszimmetriacentrumot tartalmaznak, akkor a szintézis során általában racemátok elegyét kapjuk, amelyből az egyes racemátokat - többek között inért oldószerekből végzett - átkristályosítás útján tiszta alakban izolálhatjuk. A kapott racemátokat kívánt esetben ismert eljárásokkal mechanikai vagy kémiai úton optikai antipódjaikra választhatjuk szét. A racemátból előnyösen optikailag aktív elválasztószerrel lefolytatott reakció útján diasztereomereket képezünk. Elválasztószerként alkalmasak többek között optikailag aktív savak, így a borkősav, dibenzoil-borkősav, diacetil-borkősav, kámforszulfonsavak, mandulasav, almasav vagy tejsav D- és L-alakjai. A diasztereomerek különböző alakjait ismert módon, így szakaszos kristályosítás útján elválaszthatjuk, és az (I) általános képletű, optikailag aktív vegyületeket a diasztereomerekből ismert módon felszabadíthatjuk.
····« * · * • · · · · · · • · ··»>··»» · •••««••V · · ····
-13A kapott, (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatjuk. Erre a reakcióra azok a savak alkalmasak, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat adnak. Ennélfogva alkalmazhatunk szervetlen savakat, ezek lehetnek kénsav, hidrogén-halogenidek, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid; foszforsavak, így ortofoszforsav; salétromsav, szulfoninsav, valamint szerves savak, így alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2-fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánvagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsavak, valamint laurilkénsav.
Az (I) általános képletű szabad bázisokat kívánt esetben - ha a molekulában nincsenek további savas csoportok - sóikból erős bázisokkal végzett kezelés útján felszabadíthatjuk, ehhez alkalmas a nátrium- vagy kálium-hidroxid és a nátriumvagy kálium-karbonát. Azokban az esetekben, amikor az (I) általános képletű vegyületekben szabad savas csoportok vannak, szintén képezhetünk sót bázisokkal lefolytatott kezeléssel. Bázisként alkalmasak az alkálifém-hidroxidok, alkáliföldfém-hidroxidok vagy szerves bázisok primer, szekunder vagy tercier aminok alakjában.
A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása gyógyászati • · · · • · · • · · · · · · • · *-»»·*··* · ·«·· ···· · * ····
- 14 készítmények előállítására, különösen nem kémiai eljárással. Ennek során az (I) általános képletű vegyületeket legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal alkalmas adagolási alakra hozzuk.
A találmány továbbá szer, különösen gyógyászati készítmény, amely legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza. Ezek a készítmények gyógyszerként használhatók a humán és állatgyógyászatban. Hordozóanyagokként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek alkalmasak az enterális (így orális), parenterális vagy topikus alkalmazásra, és az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyen hordozóanyagok többek között a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilén-glikolok, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum és vazelin. Enterális beadásra különösen tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, szörpök, cseppek vagy kúpok szolgálnak, parenterális beadáshoz oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok; a topikus alkalmazáshoz pedig kenőcsök, krémek vagy púder. Az új vegyületek lifolilzálhatók is, és a kapott liofilizátum többek között alkalmazható injekciós készítmények előállítására.
A megadott készítmények lehetnek sterilizáltak és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így csúsztató, konzerváló, stabilizáló hatású anyagokat és/vagy nedvesítőszereket, emulgálószereket, az ozmotikus nyomás befolyásolására szolgáló sókat, pufferanyagokat, színezékeket, ízesítő- és/vagy
-15• · ··· · *· ····· · · · • · · · e · · « · *♦·· ···· · ···· ···· · · ·««· aromaanyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, így egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat emberi vagy állati test terápiás kezelésére és betegségek leküzdésére használhatjuk. Ezek a vegyületek különösen szabálytalan szívritmus és szapora szívműködés kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületeket általában ismert ritmusszabályzó anyagokhoz (Aprindin, Flecainid vagy Amiodaron) hasonlóan, előnyösen 1 és 100 mg közötti, különösen 2 és 20 mg közötti adagolási egységekben adjuk be. A napi dózis előnyösen 0,02-2 mg/kg testtömeg. Az egyes betegek sajátos dózisa azonban különböző tényezőktől függ, ezek egyebek mellett lehetnek az alkalmazott vegyület hatásossága, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme és tápláléka, a készítmény beadásának gyakorisága és módja, a kiválasztás sebessége, gyógyászati készítmények kombinálása és a mindenkori gyógyítandó betegség súlyossága. Előnyös az orális beadás.
A következőkben a találmányt példákkal szemléltetjük. Az egyes példákban használt „szokásos feldolgozás” kifejezés jelentése a következő: szükség esetén vizet vagy hígított nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, szerves oldószerrel, így etil-acetáttal, kloroformmal vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztást végzünk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük, és kovasavgélen lefolytatott kromatográfiás eljárás és/vagy kristályosítás útján tisztítjuk.
•« 4
- 16A leírásban valamennyi hőmérséklet °C-ban van megadva.
1. példa
5,4 g (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-5-on dietil-etoxi-karbonil-metán-foszfonáttal való reakciója, azt követően H2/Pd-C rendszerben végzett hidrogénezés, BH3 x THF közeggel alkohollá lefolytatott redukció, majd helyettesítéssel bromiddá alakítás útján kapott) 2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-5-il)-etil-bromid, 6,7 g 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-hidroklorid, 5,8 g K2CO3 és 3,6 g KI 160 ml etil-metil-ketonban lévő oldatát 3 órán át forraljuk. Szokásos feldolgozás után 1-(2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi~fenil)-piperidint kapunk.
Ezt követően fumársavval lefolytatott reakió és kristályosítás után a megfelelő fumarátot kapjuk. Op.: 127-128 °C.
Analóg módon kapjuk a következő vegyületeket 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-hidroklorid reakciójában:
2-(2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-5-il)-etil-bromiddal: 1 -(2-(2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-fumarát, olvadáspont: 163 °C;
2-(2,3,4,5-tetrahid ro-6-a minő- 1-benzoxepi n-5-il)-etil-bromiddal: 1 -(2-(2,3,4,5-tetrahid ro-6-ami no-1 -be nzoxepi n-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pi peridin;
2-(2,3,4,5-tetrahid ro-6-acetilami no-1-benzoxepi n-5-il)-etil-bromiddal: 1 -[2-(2,3,4,5-tetrahidro-6-acetil-amino-1 -benzoxepin-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin;
2-(2,3,4,5-tetrahidro-6-metoxi-1 -benzoxepin-5-il)-etil-bromiddal: 1 -(2-(2,3,4,5-tetrahid ro-6-metoxi- 1-benzoxepi n-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin;
·» ♦ ’ ♦· «·*·« « · · »' »9999 ♦ • · «««« ···· ·
- 172-(2,3,4,5-tetrahidro-7-klór-1-be nzoxepi n-5-il)-etil-bromiddal: 1-(2-(2,3,4,5-tetrah id ro-7-klór-1-benzoxepi n-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin;
2-(2,3,4,5-tetrahidro-6-bróm-1-benzoxepin-5-il)-etil-bromiddal: 1 -[2-(2,3,4,5-tetrahidro-6-bróm-1-benzoxepin-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin;
2-(2,3,4,5-tetrahidro-6-klór-1-benzoxepin-5-il)-etil-bromiddal: 1-(2-(2,3,4,5-tetra hidro-6-klór-1-benzoxepin-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin;
2-(2,3,4,5-tetrah id ro-7-hid roxi-1 -benzoxepi n-5-il)-etil-bromiddal: 1 -[2-(2,3,4,5-tetra hidro-7-hidroxi-1-benzoxepi n-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin;
2-(2,3,4,5-tetra hidro-7-a minő-1 -benzoxepi n-5-il)-etil-bromiddal: 1 -(2-(2,3,4,5-tetrah idro-7-a mi no-1-be nzoxepi n-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin;
2-(2,3,4,5-tetra hidro-6-acetoxi-1 -benzoxepin-5-il)-etil-bromiddal: 1 -(2-(2,3,4,5-tetra hidro-6-acetoxi-1-be nzoxepi η-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin;
2-(2,3,4,5-tetra hidro-7-metoxi-1 -benzoxepi n-5-il)-etil-bromiddal: 1 -(2-(2,3,4,5-tetra hidro-7-metoxi-1 -benzoxepin-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin.
2. példa
0,6 g lítium-analát 35 ml THF-ban lévő szuszpenziójához keverés közben inért reakciókörülmények között 6,3 g [1indanon dietil-etoxi-karbonil-metán-foszfonáttal való reakciója,
-18·· ·« ♦ V ·· ·«··» · * * * ♦ · · · · * • ’ ···· «··· · ♦ ··· ···· · · MM azt követően H2/Pd-C rendszerben végzett hidrogénezés, a kapott észter savkloriddá alakítása és 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidinnel történő amidképzés útján kapott] 1 -(indán-1 -il-acetil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin 70 ml THF-ban lévő oldatát adjuk cseppenként, és az elegyet két órán át forraljuk. Ezt követően további 0,8 g lítium-analátot adunk a reakcióelegyhez, és további 3 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez ezután metanolt, majd vizet adunk. Szokásos feldolgozás után kromatográfiás eljárással (eluálószer: metil-terc-butil-éter/petroléter/dietil-amin) 1-[2-(indán-1-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidint kapunk.
Ezt követően fumársavval lefolytatott reakció és kristályosítás után a megfelelő fumarátot kapjuk. Olvadáspont: 156-157 °C.
Analóg módon kapjuk a következő vegyűleteket lítium-alumínium-hidriddel lefolytatott reakció, majd azt követő sóképzés útján:
-(tetralin-1-il-aceti 1)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperid in ne I:
-[2-(tetralin-1-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-fumarát, olvadáspont: 154-156 °C;
6-[4-(tetralin-1 -il-acetil)-piperazino]-1,4-benzodioxánnal: 6-[4-(2-tetralin-1-il)-etil)-piperazi no]-1,4-be nzodioxán-f urna rát, olvadáspont: 160-161 °C és
-(2,3-dihidrobenzofuran-3-il-acetil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidinnel: 1 -[2-(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-fumarát, olvadáspont: 149-150 °C.
- 19• · · · » V * • · ···» ···· t ··· ··«· · · ···»
Analóg módon kapjuk a következő vegyületeket lítium-alumínium-hidrid reakciójában:
1-(6-metoxi-tetralin-1 -il-acetil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidinnel: 1-[2-(6-metoxi-tetralin-1-il-etil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin;
6-(4-(6-amino-tetralin-1-il-acetil)-piperazino]-1,4-benzodioxánnal: 6-{4-[2-(6-amino-tetralin-1 -il)-etil]-piperazino}-1,4-benzodioxán;
1-(1,2,3,4-tetrahidro-6-klór-kinolin-4-il-acetil)-4-(3,4,-dimetoxi-fenil)-piperidinnel: 1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-6-klór-kinolin-4-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin;
1-(2,3-dihidro-5-metoxi-benzofuran-3-il-acetil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidinnel: 1 -(2-(2,3-di hidro-5-metoxi-benzofuran-3-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin;
-(tetralin-1 -il-acetil)-4-(3,4-diklór-fenil)-piperidinnel: 1 -(2-(tetralin-1-il)-etil]-4-(3,4-diklór-fenil)-piperidin;
6-(4-(6-bróm-tetralin-1-il-acetil)-piperazino]-1,4-benzodioxánnal: 6-{4-[2-(6-bróm-tetralin-1-il)-etil]-piperazino}-1,4-benzodioxán;
-(1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-kinolin-4-il-acetil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pi peridinnel: 1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-kinolíη-4-iI)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-feniI)-piperidin és
1-(2,3-dihidrobenzofuran-3-il-acetil)-4-(3,4-diklór-fenil)-piperidinnel: 1 -[2-(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-etil]-4-(3,4-diklórfenil)-piperidin.
3. példa
2,5 g 1-(2-(1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin (dihidroklorid, olvadáspont: 235-236 °C) 35 ml THF-ban lévő oldatához 0,9 g acetil-klorid 10 ml THFban lévő oldatát adjuk, az elegyet 50 °C hőmérsékleten két órán át keverjük, majd bepároljuk. Szokásos feldolgozás után 1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1 -acetil-kinolin-4-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidint kapunk.
Analóg módon kapjuk a következő vegyületeket a megfelelő tetrahidrokinolin-származékok acetilezése vagy alkilezése útján:
1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-kinolin-4-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin;
1-(2-(1,2,3,4-tetrah id ro-1 -izop ropi I-ki nol i η-4-i I)-éti l]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin;
1-(2-(1, 2,3,4-tetrah idro-1 -prop ion i l-ki no I i n-4-il) - éti l]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin;
1-(2-(1,2,3,4-tetrah idro-1 -etil-kinolin-4-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin;
1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-kinolin-4-il)-etil]-4-(3,4-diklór-fenil)-piperidin;
1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-kinolin-4-il)-etil]-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidin;
1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1 -propioni l-ki nolin-4-il)-éti l]-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidin;
1-(2-(1,2,3,4-tetrahid ro-1 -acetil-kinol i η-4-i I )-etil]-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperidin;
• ·
-21 1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1 -acetil-kinolin-4-il)-etil]-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin;
1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-ki nolin-4-i l)-etil]-4-(4-klór-fenil)-piperidin;
1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-propionil-kinolin-4-il)-etil]-4-(4-metoxi-fenil)-pi peridin;
1-(2-(1, 2,3,4-tetrahidro-1-propil-kinő lin-4-i l)-etil]-4-(4-nitro-fenil)-piperidin;
1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-propionil-kinolin-4-il)-etil]-4-(4-klórf enil)-piperidin;
-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-ki nolin-4-il)-eti l]-4-fenil-piperidin;
1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro- 1-propioni l-kino I in-4-i I )-etil]-4-fenil-piperidin;
1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-etil-kinolin-4-il)-etil]-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin.
4. példa
4,1 g 1-[2-(tetralin-1-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin (fumarát, olvadáspont: 154-156 °C), 3,2 g piridin-hidroklorid és 80 ml piridin elegyét 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, betöményítjük, majd szokásos feldolgozás után 1-[2-(tetralin-1-il)-etil]-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-piperidint kapunk.
5. példa
3,6 g (2,3,4,5-tetrahidro-7-cián-1-benzoxepin-5-on trifenil-etil-foszfínium-bromiddal való reakciója, azt követően a termék allilhelyzetű brómozása és az izolált kettős kötés diizobutil-alumínium-hidriddel (DIBAH) való redukálása útján
-22kapott) 2-(2,3,4,5-tetrahidro-7-cián-1 -benzoxepin-5-il)-etil-bromidot, 1 ekvivalens mennyiségű 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-hidrokloridot, 3,8 g K2CO3-ot és 2,1 g Kl-ot 120 ml etil-metil-ketonban oldunk, majd 3 órán át forraljuk. Szokásos feldolgozás után 1-(2-(2,3,4,5-tetrahidro-7-cián-1-benzoxepin-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidint kapunk.
Analóg módon kapjuk a következő vegyületeket 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-hidroklorid reakciójában:
2-(2,3,4,5-tetrahid ro-6-cián-1-benzoxepin-5-il)-etil-bromiddal: 1-(2-(2,3,4,5-tetrahidro-6-cián-1-benzoxepin-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pi peridin;
2-(2,3,4,5-tetrahidro-6-nitro-1 -benzoxepin-5-il)-etil-bromiddal: 1-[2-(2,3,4,5-tetrahidro-6-nitro-1-benzoxepin-5-il)-eti l]-4-(3,4-di metoxi-f eni l)-piperidi n;
2-(2,3,4,5-tetrahidro-7-cián-1-benzoxepin-5-il)-etil-bromiddal: 1 -[2-(2,3,4,5-tetrahidro-7-cián-1 -benzoxepin-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin;
2-(2,3,4,5-tetrahidro-8-cián-1 -benzoxepin-5-il)-etil-bromiddal: 1 -[2-(2,3,4,5-tetrahidro-8-cián-1-benzoxepin-5-il)-etil]-4-(3,4-di metoxi-fenil)-piperidin;
2-(2,3,4,5-tetrahidro-8-nitro-1 - benzoxepin-5-il)-etil-bromiddal: 1 -[2-(2,3,4,5-tetrahidro-8-nitro-1 -benzoxepin-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin.
6. példa
Az 5. példához hasonlóan 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-hidrokloridot 2-(6-nitro-tetralin-1-il)-etil-bromiddal reagáltatva • ·
-(2-(6-nitro-tetral in-1 -i I )-etil]-4-(3,4-dimetox i-f en il)-pi peridint kapunk.
7. példa
3,2 g 1-[2-(6-nitro-tetralin-1-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin 50 ml metanolban lévő szuszpenzióját 1,6 g (5 tömeg%-os) Pd/C katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, majd szokásos feldolgozás után 1-[2-(6-amino-tetralin-1-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidint kapunk.
8. példa
A 2. példához hasonló módon [1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on dietil-etoxi-karbonil-metán-foszfonáttal való reakciója, azt követően H2/Pd-C rendszerben végzett hidrogénezés, a jelen lévő észter elszappanosítása és azt követően 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidinnel lefolytatott amidképzés útján kapott] 1-(1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il-acetil)-4-(3,4,-dimetoxi-fenil)-piperidin lítium-alumínium-hidriddel lefolytatott redukciójával 1-(2-(1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidint kapunk. Olvadáspont: 235-236 °C (dihidroklorid).
A következő példákban gyógyászati készítményeket szemléltetünk.
A példa: injekciós ampullák
100 g (I) általános képletű hatóanyag és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 I kétszer desztillált vízben készített oldatát mol/l koncentrációjú sósavoldattal pH=6,5-re állítjuk, sterilre szűrjük, injekciós ampullákba töltjük, majd steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Mindegyik injekciós ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
·· ··· · ·· ····· · ·· • · · · · · · • · «······· ·
B példa: kúpok g (I) általános képletű hatóanyag, 100 g szójalecitin és 1400 g kakaóvaj elegyét megolvasztjuk, formákba öntjük és hagyjuk lehűlni. Mindegyik kúp 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
C példa: oldat
940 ml kétszer desztillált vízben 1 g (I) általános képletű hatóanyag, 9,38 g NaH2PO4 x 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 x 12 H2O és 0,1 g benzalkónium-klorid oldatát állítjuk elő. A pH értékét 6,8-ra állítjuk be, az oldat térfogatát 1 l-re egészítjük ki, és az oldatot besugárzás útján sterilizáljuk. A kapott oldat felhasználható szemcseppként.
D példa: kenőcs
500 mg (I) általános képletű hatóanyagot aszeptikus körülmények között 99,5 g vazelinnel elkeverünk.
E példa: tabletták kg (I) általános képletű hatóanyag, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 g talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát elegyét szokásos módon tablettákká sajtoljuk úgy, hogy mindegyik tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
F példa: drazsék
Az E példában leírtakhoz hasonló módon tablettákat sajtolunk, amelyeket szokásos módon szacharóz, burgonyakeményítő, talkum, tragant és színezék alkotórészekből álló bevonattal vonunk be.
G példa: kapszulák kg (I) általános képletű hatóanyagot szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
• · · · · · ·* ····· · ·« • · · * ♦ · * • · ·······« ·
-25H példa: ampullák kg (I) általános képletű hatóanyag 60 I kétszer desztillált vízben készített oldatát sterilre szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, majd sterilen lezárjuk. Mindgyik ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    -26• · ««« · « • · · · · · · • · · * · · » • · ···«»··· ······· · « ····
    1. (I) általános képletű piperidin- és piperazinszármazékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, amely képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, OH, NO2, NH2 vagy CN képletű csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, NHSO2-(1-6 szénatomos)alkilcsoport, OAC vagy NHAc általános képletű csoport, vagy R3 és R4 együtt -O-(CH2)m-O- általános képletű csoportot is alkothat, n értéke 0, 1 vagy 2, X jelentése oxigénatom vagy CH2 képletű csoport, ha n értéke 0 vagy 2, vagy pedig CH2 vagy NH képletű csoport, N-(1-6 szénatomos)alkilcsoport vagy NAc általános képletű csoport, ha n értéke 1, Y jelentése CH képletű csoport vagy nitrogénatom, m értéke 1 vagy 2, és Ac jelentése 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, 1-10 szénatomos aralkanoilcsoport vagy 7-11 szénatomos aroilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület enantiomerje.
    ···«» « · • ♦ · · · · ♦ · *··« *··· · ···· ·<·· * · ····
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti
    a) 1-(2-(6,7,8,9-tetra hidro-5 H-benzoci kloheptén-5-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin,
    b) 5-(2-(4-(3,4-d i metoxi-f eni I)-1 -pi perid ini l]-eti l}-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin,
    c) 3-(2-(4-(3,4-d imetoxi-fenil)-1-pi perid ini l]-etil}-2,3-dihidrobenzofurán,
    d) 1-[2-(tetralin-1-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pi peridin,
    e) 1-[2-(indán-1 -il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin és
    f) 1-(2-(1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il)-etil]-4-(3,4-dimetoxi-fen il)-pipe ridi η, valamint e vegyületek sói.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - amely képletben R , R , R , R4, R5, X és Y jelentése, valamint n értéke az 1. igénypontban megadott -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben
    Z jelentése klór- vagy brómatom, hidroxicsoport vagy reakcióképes, funkcionálisan módosított hidroxicsoport, és
    R1, R2, R5 és X jelentése, valamint n értéke a tárgyi körben megadott egy (III) általános képletű vegyülettel - amely képletben R3, R4 és Y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy egy olyan vegyületet, amely megfelel az (I) általános képletnek, azonban egy vagy több CH2-csoport helyén egy vagy több redukálható csoportot tartalmaz, (I) általános képletű vegyületté redukálunk, és/vagy • Λ
    -28egy (I) általános képletű vegyületben az R3, R4 és/vagy R5, illetve X - amennyiben X jelentése NH képletű csoport - helyettesítők közül legalább egyet más jelentésű R3, R4 és/vagy R5 illetve X helyettesítővé alakítunk, és/vagy egy (I) általános képletű bázikus vegyületet savval kezelve gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk.
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozó- vagy segédanyaggal keverve adagolásra alkalmas formájú készítménnyé alakítjuk.
  6. 6. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy abból képzett, gyógyászatilag elfogadható sót tartalmaz.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása gyógyszer előállítására.
HU9401914A 1993-06-26 1994-06-24 Piperidine- and piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them as active components and process for producing both HUT70834A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4321366A DE4321366A1 (de) 1993-06-26 1993-06-26 Piperidine und Piperazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401914D0 HU9401914D0 (en) 1994-09-28
HUT70834A true HUT70834A (en) 1995-11-28

Family

ID=6491352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401914A HUT70834A (en) 1993-06-26 1994-06-24 Piperidine- and piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them as active components and process for producing both

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5495022A (hu)
EP (1) EP0634398A1 (hu)
JP (1) JPH0725851A (hu)
KR (1) KR950000691A (hu)
CN (1) CN1102649A (hu)
AU (1) AU6487294A (hu)
CA (1) CA2126719A1 (hu)
CZ (1) CZ155994A3 (hu)
DE (1) DE4321366A1 (hu)
HU (1) HUT70834A (hu)
NO (1) NO942411L (hu)
PL (1) PL303978A1 (hu)
RU (1) RU94022271A (hu)
SK (1) SK77494A3 (hu)
TW (1) TW293818B (hu)
ZA (1) ZA944573B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995029911A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists
FR2734819B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5942536A (en) * 1995-10-10 1999-08-24 Eli Lilly And Company N- 2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-YL!-Amides: new 5-HT1F agonists
GB9521347D0 (en) * 1995-10-18 1995-12-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9912410D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
WO2015091988A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Piperidine compounds having multimodal activity against pain

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4302589A (en) * 1980-05-08 1981-11-24 American Cyanamid Company Cis-mono and disubstituted-2-methyl-3-[(piperazinyl) and (piperidino)ethyl]indolines, intermediates for their preparation and methods of preparation
FR2618437B1 (fr) * 1987-07-23 1989-11-17 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
RU94022271A (ru) 1996-04-20
CN1102649A (zh) 1995-05-17
JPH0725851A (ja) 1995-01-27
HU9401914D0 (en) 1994-09-28
US5495022A (en) 1996-02-27
TW293818B (hu) 1996-12-21
PL303978A1 (en) 1995-01-09
CZ155994A3 (en) 1995-10-18
ZA944573B (en) 1995-02-14
CA2126719A1 (en) 1994-12-27
NO942411L (no) 1994-12-27
KR950000691A (ko) 1995-01-03
EP0634398A1 (de) 1995-01-18
AU6487294A (en) 1995-01-05
SK77494A3 (en) 1995-07-11
NO942411D0 (hu) 1994-06-24
DE4321366A1 (de) 1995-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0134124B1 (en) Piperidine derivatives
US5977112A (en) Process of making substituted benzofurans
NZ205472A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JPS639515B2 (hu)
EP0964863B1 (de) Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten
EP0191867B1 (en) Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them
NO146359B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater
JP2002530379A (ja) 置換ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン類
HUT70834A (en) Piperidine- and piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them as active components and process for producing both
HU204529B (en) Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NO166528B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen- og indanderivater.
KR0166359B1 (ko) 중추 신경계 약제로서 유용한 치환 시클로헥센
US4237135A (en) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof
JPH07188162A (ja) サイクリックアミン誘導体
HU195652B (en) Process for preparing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
US6100262A (en) (2-morpholinylmethyl) benzamide derivatives
US4016280A (en) 4,4-Diarylpiperidine compositions and use
US4076821A (en) 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof
US5030646A (en) Novel tricyclic indole compound
EP0414421B1 (en) 1-Oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4948812A (en) 1-phenoxy-3-amino-2-propanols use thereof
US4022786A (en) 4,4-Diarylpiperidines and process of making the same
GB2043060A (en) 4-substituted 2-iminoimidazolidine compounds
US4024265A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines
KR20010087399A (ko) 치환된 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee