CZ154792A3

CZ154792A3 - Crystalline acid addition salts of diastereomerically pure 1-(2,2-dimethylpropionyloxy)-ethyl esters of 3-cephem-4-carboxylic acid

Info

Publication number: CZ154792A3
Application number: CS921547A
Authority: CZ
Inventors: Elisabeth Dr Defossa; Gerd Dr Fischer; Joachim-Heiner Dr Jendralla; Rudolf Dr Lattrell; Theodor Dr Wollmann; Dieter Dr Isert
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1991-05-24
Filing date: 1992-05-22
Publication date: 1993-08-11
Also published as: EP0514791A2; ATE164377T1; DK0514791T3; UY23418A1; NO922023L; GR3026625T3; PL294651A1; HUT61768A; FI922310L; AU652635B2; FI108435B; EG20121A; MA22532A1; US5556850A; US5594133A; HU9201716D0; IL101970A; PL170403B1; JPH05178861A; NO922023D0

Description

Dosavadní stav techniky

V německé patentové přihlášce ? 33 04 341 /3P-A-0 329 003/ jsou popsány estery kyseliny 7-/ 2-/2-amino thi azo1-4-y 1/-2-/Z/-hydroxyimi no-ac e tamido_ 7-3-methoxymethy1-3-cefem-4-kařboxylové. Z těchto má ester obecného vzorce I obzvláštní význam, nebot je do hře enterálně resorbovatelný různými druhy zvířat a po resorpci se potom působením enzymů tělu vlastních opět rychle úplně rozštěpí na antibioticky aktivní cefalosporin s volnou karboxylovou skupinou.

Dále byly v německé patentové přihlášce ? 39 19 259 /SP-A-0 402 306/ popsány stechiometrické, krystalické soli z esteru vzorce I a sulfonových kyselin, které na základě své vysoké stability vykazují výho· dy oproti volné basi vzore

Dster vzorce I v poloze 1 ethylesterové mecká patentové přihlášce ko směsi diastereomerů.

I .

má asymetrický uhlíkový atom skupiny. Soli popsané v ně? 39 19 259 ss vyskytují jaSrovnatelné směsi diastereomerů se vyskytují u preparátů Cefotiam-Hexetil , Cefuroxim-Axetil , Cefoodoxim--roxetil a 3MY 23271 .

Podle dosavadních pokusů na mechanismus enterální resorpce takovýchto cefem-prdrugesterů nemá stereo· chemie v 1-poloze ethylesterové skupiny žádný vliv na enterální resorpční schopnost. Toto bylo možno experimentálně ukázat oro diastereomery Cefotiam-íexetilu /T. Dishimura a /1537/ 31-90/ .

kol., The Journal of Antibictics, Vol. X

Podstata, vvnálezu ohledem na výše uvedené bylo velmi překvapivá , že soli oddělených diastsrecnerů vzorce 1 vykazují podstatné rozdíly při entsrální rescrpci, takže lépe resorbovatelné diastereomery vykazují vyšší biovyužitelnost než směs diastsrecnerů, popsaná v německé patentová přihlášce ? 39 19 259 . .

Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou diastereomerně čisté soli obecného vzorce II , ve kterém skupina =N-OH je v poloze syn .

(Π)

Jako výhodný js méně polární z obou diastereomerú s konfigurací /1S/ v esterové části, který vykazuje vyšší biologickou využitelnost.

o’oe ,..ém vzorci II značí HZ jednobasickoi nebo víoebasickou kyselinu, přičemž Z může být anorganický nebo organický, fyziologicky neškodný aniont.

Jako anorganická kyselina značí HZ například stechiometrické množství kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkcvé, kyseliny jodovodiková, kyseliny tetrafiuorborité /H3?y , kyseliny dusičné, kyseliny chloriste nebo kyseliny sírové a kyseliny fosforečné. Jako organická kyselina značí HZ alifatickou nebo aromatickou sulfonovou kvseiinu.

vyhoane .je možno uves* anorganicko kyseliny - kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovcdíkovou a kyselinu sírovou a organické kyseliny - kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu bensensulfonovou, kyselinu p-toluensuiíonovou a kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou. Obzvláště vvhodné jsou kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensuifonová a kyselina 4-ethylbenzensulfonová.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby diastereomerních sloučenin obecného vzorce II, jehož podstata spočívá v tom, že se vyrobí sloučenina vzorce III /postup i./

CH₃ diastereomery se oddělí chromatograf se odštěpí a vyrobí se adiční produk tritylové skupiny s kyselinami,

HM··!

neoo se

2. ze směsi diastereomerů vzorce ' II krystalisací zvýší obsah méně polárního diastereomeru,

3.

vyrobí mezistupeň vzorce 17 ve formě odděleny cn. diastereomeru

(Iv) a uvedené oddělené diastereomery nerv vzorce převedou na diastereoVýroba směs:

diastereomeru vzorce III , potřebné pro postup 1. , byla již popsána v německá patentové přihlášce ? 33 04 341 .

Rozdělování diastereomeru se orovádí pomocí chromatografie na silikagelu za použití pohyb toluenu a ethylesteru kyseliny octové. Poměr ethylaeetátu je proměnlivý a je v rozmezí 3 20 : 1 , přičemž výhodné je rozmezí 10 : 1 livé fáze toluenu k : 1 až až 15 : 1

- β Ma jeden díl rozdělované směsi se pro oddělování používá 20 až 30 dílů silikagelu, přičemž výhodných je 3'0 až 50 dílů.

Uvedeným způsobem získané čisté diastereomery vzorce III se převedou na soli vzorce II pomocí metod, které již byly popsány pro směsi diastereomerů v německých patentových přihláškách ? 3S 04 341 a ? 39 19 259 .

Podle postupu 2. se získá méně polární diastereomer vzorce II také krystalisaci směsi diastereomerů z organických rozpouštědel.

Za běžných podmínek krystalisace se substance v rozpouštědle přivede zahříváním k varu v rozpouštědle. Sloučeniny vzorců I a II se za těchto podmínek rozkládají. V následujícím popsaný postup umožňuje tedy kry stalisaci soli.

Jeden díl směsi diastereomerů se nejprve rozpustí v 1 až 5 dílech, výhodně v 1 až 2 dílech, organického rozpouštědla, jako je například dimethylformamid nebo dimethylacstamid. Takto získaný roztok se přikape do pětinásobného až padesátinásobného objemu organického rozpouštědla /například alkoholy, estery, ethery, ketony nebo nitrily,/ , jako je například methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, Í3opropylalkohol, n-butylalkohcl, isobutylalkohcl, terč.-butylalkohcl, ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové, aceton, diethylether, diisopropylether a acetonitril. Obzvláště výhodný je při tom desetinásobný až dvacetinásobný objem n-propylalkoholu, isopropvlalkoholu a n-butylalkoholu.

Doba přikapávání může být v rozmezí 10 minut

I až 2 hodin, výhodně v rozmezí 30 minut až 1 hodina.

Pro zdokonalení krystalisace se směs míchá ještě .jednu až osmnáct hodin, výhodně 3 a:

oyt v rozmezí až 4C o„ o nocin. výhodně

Teolota b.y měla až

Takto získaná soli se isolují pomocí běžných laboratorních postupů, jako je například filtrace, a za vysokého vakua /méně než 133 ?a/ se za přítomnosti vysoušecího prostředku, jako js například oxid fosforečný, zbaví ulpělých rozpouštědel.

Vícenásobným opakováním výše popsaného postupu se získá diastereomer s vyšší enterální resorpcí vzorce II /ΗΣ : kyselina p-toluensulfonová/ v čisté for?03tupem 3i se vyrobí sloučenina vzorce IV , jak je popsáno v německé patentové přihlášce ? 3-3 04 341 , jako směs diastereomerů.

Diastereomery se mohou rozdělit krystalisací solí vzorce V .

CH₂0CHj

C 0 ₂ C H 0 C C ( C H j ) ₃I II I 0

CH,

- 8 7 obecném vzorci V značí HY jednokasičkou nebo vícebasickou kyselinu, přičemž Y značí anorganický nebo organický aniont.

Jako anorganickou kyselinu značí HY například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, -kyselinu fluorovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu chloristou, kyselinu ifcokyanovou /HSCN/ , kyselinu sírovou nebo kyselinu fosforečnou.

Jako organickou kyselinu značí HY alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny, karboxylové kyseliny a fosfonové kyseliny. Je možno použít například následující organické kyseliny : kyselina benzensulfonová, kyše lina p-toluensulfonová, kyselina 4-sthylbenzensulfonová, kyselina 4-chlorbenzensulfonová, kyselina 4-brombenzensulfonová, kyselina 2-mesitylensulfonová, kyselina 4-bifenylsulfonová, kyselina naftalen-1,5-disulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina dodecylsulfonová, kyselina kafrsulfonová a kyselina oxalová.

Jako výhodné kyselinové komponenty je třeba uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou a kyselinu 4-’oifenylsulf onovou.

e V se provádí smísením vzorce 17 a roztoku kyseo organická rozpouštědla je

Výroba soli vzore roztoku směsi diastereomerů línové komponenty HY . Jak možno použít například estery, ethery, alkoholy, ketony, uhlovodíky, nitridy a halogenované uhlovodíky, jakož i jejich směsi. Jako výhodná rozpouštědla je možno uvést například benzen, toluen, ethylester kyseliny octové, butylsster kyseliny octové, methylalkohol, ethylalkohol, n-propylaikohol, isopropylalkohol, terč.-butylaikohol, diisopropylether, acetonitril, dichlormethan, aceton a jejich směsi.

Jako rozpouštědla pro anorganické kyseliny je možno použít vodu, pokud je organické rozpouštědlo s vodou mísitelné. Roztoky chlorovodíku a bromovcdíku v organických roztocích je možno vyrobit zaváděním chlorovodíku nebo bromovodíku nebo také z acetylhalogenidů, fosforhalogenidů a fosforoxyhalogenidů a alkoholu /halogen = chlor, brom/ .

Důležitý pro obohacení jednoho diastereomeru je poměr base vzorce IV ke kyselinové komponentě. Pro ekvivalent směsi diastereomeru se používá 0,2 až 2,0 ekvivalentu, výhodně 0,3 až 1,0 ekvivalentu kyselinové komponenty.

Přídavek kyselinové komponenty se provádí při teplotě místností. V závislosti na kyselinové komponentě a na rozpouštědle se směs míchá pro zdokonalení srážení ještě až 10 hodin a popřípadě je nutno rovněž pro zdo konalení srážení směs ochladit na teplotu v rozmezí teploty místnosti a -73 °C .

Sůl získaná po filtraci se v případě, že je to zapotřebí, dále čistí krystalisaci. K tomu se používají výše uvedená rozpouštědla a jejich směsi. Volba optimálního rozpouštědla závisí na použité kyselinové komponentě, přičemž například pro sůl kyseliny p-toluensulfonové je vhodný methylalkohol, ethylalkohol, n-propylaikohol a isopropylalkohol.

Postup se vyznačuje tím, že srážení probíhá u diastsreomerů obecného vzorce IV ve dvou oo sobě ná10 linových komoonen sledujících dílčích krocích. Tak se nacříklad smrsenm rozteku směsi diastereomer- vzorce Σ7 s roztokem kyselinové komponenty HY nejprve vysrážejí těžko rozpust né diastereomery obecného vzorce V , filtrací se oddělí a potom se z filtrátu vysrážejí lehčeji rozpustné diastereomery obecného vzorce V . Při po sobě následujících dílčích krocích může být kyselinová komponenta HY pricemz postup pricavku ruznyen zyssK*^z* *a libovolný. Tak se může naoří klad vhodnou volbou kyselinové komponenty HY vysrážet nejprve polárnější diastereomer obecného vzorce IV neco neoolárnější diastereomer obecného vzorce jako hůře rozoustná sůl.

Volbou kyselinové komponenty se mohou oba dia stereomery vzorce V získat v Čisté formě. Tak se získá například při použití chlorovodíku nebo bromovodíku polárnější diastereomer, zatímco použití kyseliny benzen sulfonové, 4-ethylbenzensulfonové, bifenylsulfonové nebo p-toluensulfonové poskytuje méně polární diastereo

Alternativně je možno získat směsi diastereomerů vzorce IV také když se vychází ze sloučenin vzor-

(ví).

- 11 Skupina R^1-' přitom značí ochrannou skupinu aminoskupiny, běžnou v chemii peptidů, jako je například formyiová skupina, terč.-butoxykarbonylová skupina, fenoxyacetylová skupina, fenylacetylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.

Odštěpení ochranné skupiny se provádí pomocí o sobě známých metod. Tak se muže formyiová skupina a terč.-butoxykarbonylová skupina například odštěpit pomocí kyseliny. Penoxyacetylová 3kupina a fenylacetylová skupina se mohou odštěpit například pomocí chloridu fosforečného nebo také enzymaticky pomocí penicilin-acylasy. TJ allyloxykarbonylové skupiny se může odštěpení provést pomocí ?g/”?/GzH-/₃_7^ . Benzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina se mohou odstranit hydrogenolyticky.

Bři odštěpení ^enoxyacstylové skupiny nebo fenylacetylová skupiny pomocí chloridu fosforečného se při následném zpracování získá v obohacené formě polárnější diastereomer jako hydrochlorid bez přídavku chlorovodíku. Jako zdroj chlorovodíku slouží při zpracování neodstraněné esterchloridy kyseliny fosforečné, které pomalu uvolňují chlorovodík.

Když se vychází ze sloučenin obecného vzorce VI , muže se také dojít k diastreonerně Čistým sloučeninám vzorce V tak, že se nejprve provede dělení diastereomsrů. a potom se odštěpí ochranná skupina. Dělení diastereomerů se může provádět krystalisaci nebo chromatograficky, přičemž přesné podmínk;/ závisí na ochranné ^xupině R . Když R^x značí například fenoxyacet.ylovou skupinu, tak se mohou diastereomery oddělit pomocí chromá tografie na silikagelu za použití směsi organických roznouštědel.

- 12 reomeru vzorce ho vzcroe Vil

Další alternativa pro výrobu Čistých diasteIV wchází ze Schiffových basí obecné-

ve značí H fenylový nebo který může bý vou skupinou naftylový zbytek, t substituovaný alkylos 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, methonyskupinou, halogenem /například fluorem, bromem, chlorem a jodem/, nebo nitroskuoinou.

se dělí buď iasereomerní oomocí chrom směs Schiffových basí v tografíe, například na elu, nebo frakci ohiffových basí provádí o sobě zn lysou nebo oomocí bí) CO onovanou krystalisací. Zpětná na čisté diastereomery vzorce .amvmi metodami, naoříklad kvsel Girardova-T-Činidla .

α V V T i ť / — Jsilikaš tečení IV se ou hydro-

	Když se	vychází z diastereomerně	čistých solí
vzorce V	, vyrobí	se oomocí známých metod	diasterecmer-
ní base vz	orce IV v	a převedou se postupem,	popsaným v
německých	patentov;	/ch Dřihláškách ? 38 04	841 a

? 33 13 253 , na diastereomerní soli vzorce II .

Využitelnost předloženého vynálezu spočívá ve zvýšené enterální resorpci pro méně polární diastereomery vzorce II , jak je ukázáno v následující tabulce 1 pro sůl kyseliny p-toluensulfonové.

Tabulka 1

Složení diastereomerů zjištěná hodnota /střední hodn. ze 4 pokusů/ diastereomer 1 67,7 % příkladu 1 diastereomer 2 13,7 % z příkladu 1 směs diastereomerů 33,2 % /poměr 1/1 /

Tabulka 1 ukazuje zjištěné hodnoty /0 až 24 hodin/ kyseliny 7-/”2-/2-aminothiazcl-4-yl/-2-/Z/-hydroxyiminoacetamido_7-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové v moči psů /n = 4/ po orální dávce p-toluensulfonátu 1-/2,2-dimethy1-propionyloxy/-ethylesteru kyseliny Ί-Γ 2-/2-aminothiazo 1- 4-yl/- 2- / 2/- hydro xyimino-ac e t ami do_ 7- 3-me thoxym e thyl-3-ce fem-4-karboxylové /dávka 10 mg/kg , vztaženo na antibakteriálně aktivní účinnou látku/ . Množství účinné látky v moči bylo stanovováno mikrobiologicky pomocí agarového difusního testu za použití Mueler-Hintonova agaru /s 10 / ovčí krve/ a jako testovaného kmene Streptococcus pyogenes A 77 .

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce II se orálně aplikují ve formě běžných farmaceutických přípravků, jako jsou například kapsle, tablety, prášky, sirupy nebo suspense. Dávka závisí na stáří, symtomech a tělesné hmotnosti pacienta, jakož i na' trvání aplikace. Bývá však zpravidla v rozmezí asi 0,1 až 5 g denně , výhodně v rozmezí 0,2 až asi 3 g denně. Sloučeniny se výhodně aplikují v rozdělených dávkách, například dvakrát až čtyřikrát denně, přičemž jednotlivá dávka může obsahobat například 50 až 500 mg účinné látky.

Orální farmaceutické přípravky mohou obsahovat běžné nosné látky a/nebo zřeďovací činidla. Tak přicházejí v úvahu například pro kapsle nebo tablety pojivá, jako je například želatina, sorbitol, polyvinylpyrrolidon nebo karboxymethyleelulosa, zřeďovací činidla, jako je například laktosa, cukr, škroby, fosforečnan vápenatý nebo polyethylenglykol, mazadla, jako je například mastek nebo stearát hořečnatý a podobně. Pro kapalné přípravky,napřiklad vodné nebo olejové suspense, jsou vhodné sirupy nebo podobné formy.

Příklady ;rovedení vynálezu loženého

Následující p vynctxesu říklady provedení pro podle předtelné diastereomerně čisté soli k čalěimu bližšímu objasnění vynálezu, aniž tento na ně omezen.

d 1 sloučenin vzorce I , 1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethyl esteru kyseliny 7-/”2-/2-aminothiazo1-4-y1/-2-/2/-hydroxyimino- ac e tamido_ 7-3-me thoxyme thy1-3-ce fem-4-karboxylové slouží by však byl ? ř í k 1 a

Předstupeň

Chlorid kyseliny 2-/2-tritylaminothiazol-4-yl/-2-/Z/-tri tyloximino-octové

K roztoku 42,0 g /54 mmol/ triethylamoniové soli kyseliny 2-/2-tritylaminothiazol-4-yl/-2-/Z/-trityloximinooctové ve 400 ml bežvodého methylenchloridu se přikape při teplotě -70 °C během 30 minut

11,4 g /55 mmol/ chloridu fosforečného, rozpuštěného ve 200 ml bežvodého methylenchloridu tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila -50 °C . Po dalších 60 minutách při teplotě -50 °C se rozpouštědlo ve vakuu odstraní, přičemž teplota lázně by neměla přestoupit 30 °G . Potom se ještě krátce vysušuje za vysokého vakua. Takto získaný surový produkt 3e rozpustí ve 100 ml bežvodého methylenchloridu a přímo se použije k acylaci.

Stupeň 1 :

1-/2,2-Dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 3-methoxymethyl-7-Γ2-/2-tritylaminothiazo1-4-yl/-2-/2/-trityloximinoacetamido 7-3-ceiem-4-karboxylové £ suspensi 14,0 g /57 mmol/ kyseliny 7-ami no-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové ve 160 ml bez16 0 °G pese míchá po ořidá

2,2-dimeteplotě na teplotu

On se prinothiazolvodého methylenchloridu se přidá při teplotě málu 9,5 ml /64 mmol/ D3U a reakční směs dobu 30 minut při teplotě 0 °G . Potom se 20,3 g /31 mmol/ 1-jodethylesteru kyseliny thylpropionové, míchá se ještě 30 minut při 0 °C a nechá se v průběhu 30 minut zahřát místnosti. Po novám ochlazení na teplotu 0 kape surový chlorid kyseliny 2-/2-tritylami

-4-yl/-2-/Z/-trityloximinooctové /asi 54 mmol/ , rozpuštěný ve ICO ml methylenchloridu a míchá se ještě po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C . Reakční směs se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové. Tento roztok se postupně promyje 5% roztokem thiosíranu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého 3Íranu sodného a ve vakuu se zahustí do sucha. Surový produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu /35 - 70 _zum/ /sloupec : 50 x 3,5 cm , toluen - ethylester kyselí ny octové 5:1/.

Výtěžek : 36,5 g /66 %/

Diastereomery jsou v poměru 1:1

3tucen

Ohromato.grafické dělení diastereomerů g smě3i diastereomerů se chromatografuje na silikagelu /35 - 70 ,um sloucec x 7,5 toluen-ethylacetát 15 : 1/ a při velikosti toku 5 íX/ ?o zahuštění ve vakuu se získá 6,0 g nepolá:

oolárního diastereomenmo ciiasrereomeru.

ru ‘Diastereomer 1 :

S^. /toluen/ethylacetátr 5 : 1/ : 0,43 ¹Η-:ΡίΗ /DMSO-dg, 270 MHz/ : delta = 1,15 /s, 9H,

1,50 /d, 3H, OCH/CH₃/O/ ; 3,20 /s, 3H, OCHy ; 3,57 /A3-systém, 2H, SCHy ; 4,15 /s, 2H, CHy/ ; 5,25 /d, 1H, H-6/ ; 5,39“/dd, 1h, H-7/ ; 6,59 /s, 1H, thiazol-H/ ; 6,39 /q, 1H, OCH/CHyo/ ; 7,12 - 7,37 /m, 30H, aromat-H/ ; 3,75 /s, 1H,

NH/ ; 9,90 /d, 1H, amid-MH/ .

Diastereomer 2 :

R^ /toluen/ethylacetát - 5 : 1/ : 0,40 ¹H-NMR /CDC1₃, 270 MHz/ : delta = 1,22 /s, 9H, C/GHyy ; 1,56 /d, 3H, 0CH/CH₃/0/ ; 3,30 /s, 3H, OCHy ; 3,39 /A3-systém, 2H, SCHy ; 4,27 /3, 2H, CHy/ ; 5,05 /d, 1H, H-6/ } 6,04 /dd, 1H, H-7/ ; 6,41 /s, 1H, thiazol-H/ ; 6,75 /s, 1H, NH/ ; 7,04 /q, 1H, OCH/CHyo/ ; 7,10 - 7,44 /m, 30H, aromat-H/

Stupeň 3 :

1-/2,2-Dimethyloropionyloxy/-ethylester kyseliny 7-/ 2- / 2- amino t hi az· o 1- 4- y 1 /- 2- / 2 /- hydro xy imino ac e t amido_ 7- 3-me thoxyme thy 1- 3- c e f em- 4- karbo -tylové

Diastereomer 1 :

Roztok 6,0 g /5,9 mmol/ diastereomeru 1 ze stupně 2 v 15 ml kyseliny mravenčí se po kapkách smísí 3e 3 ml vody. Tato směs se nejprve míchá po dobu a vocy vody a nota oH minut při teplotě místnosti a potom po dobu 30 minut při teplotě 0 °C . Yysrášený trifenylkarbinol se odsaje a promyje se malým množstvím směsi kyseliny .mravenčí /5 : 1/ . Spojené filtráty se smísí se 60 ml 20 ml vody. Za chlazení v ledové lázni se hodnastaví pomocí 2 N hydroxidu sodného na 3,0 .

Organická fáze se oddělí, dvakrát se promyje vždy 50 ml vody a znovu se smísí s 50 ml vody. Přídavkem 40% hydroxidu sodného se hodnota pH nastaví na 6,5 , přičemž vnitřní teplota nesmí přestoupit 10 °C . Po oddělení se organická fáze promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí na čtvrtinu výchozího objemu. Takto získaný roztok se nakape do 150 ml diisopropyletheru. Po následujícím šedesátiminutovém míchání při teplotě místnosti se produkt odsaje, promyje se diisopropyletherem a suší se nejprve po dobu 13 hodin na vzduchu a potom ve vakuu nad oxidem fosforečným.

Výtěžek : 1,7 g /54 ’Η-ΝΜΗ /DhSO-dg, 270 LIHz/ : delta = 1,15 /s, 9H,

O/CH₃/₃/ ; 1,43 /d, 3H, OCH/OH₃/O ; 3,20 /s, 3H, QCH₃/ ; 3,55 /A3-systém, 2H, 3CH₂/ ; 4,13 /s , 2H, 0H_oC/ ; 5,21 /d, 1H, H-6/ ; 5,85 /dd, 1H, H-7/ ; 6,65 /3, 1H, thiazol-H/ ; 6,37 /q, 1H, CCK/CH.j/0/ ; 5,47 /d, 1H, amid-VH/ ; 11,23

2H /s, 1H, VCH/ .

Diastereomer 2 :

Stejným způsobem se nechá reagovat 4,5 g /44 mmol/ diastereomerů 2 , získaného ve stupni 2 .

Výtěžek : 1,7 ~ /71 */

- 19 ¹K-NLIP /DMSO-dg, 270 AHz/ : delta = 1,16 /s, 9H,

C/CH₃/₃/ ; 1,49 /d, 3H, OCH/CH₃/O/ ; 3,20 /s, 3H,

OCH₃/ ; 3,55 /A3-systém, 2fí, 3CH₂/ ; 4,12 /s, 2H,

0H₂0/ i 5,19 /d, 1H, H-6/ ; 5,32 /dd, 1H, H-7/ ;

6,66 / s, 1H, thiazol-H/ ; 6,93 /q, 1H, OCH/CH₃/O/,;

.7,10 /s, 2H, NH_p/ ; 9,45 /d, 1Η, smíd-HH/ ; 11,29 /s, 1H, NOH/ .

Stupeň 4 :

?-toluensulfonát 1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylesteru kyseliny 7-/”2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-hydroxyiminoacetamido_7-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové

Diastereomer 1 :

Suspense 1 g /1,35 mmol/ diastereomerů 1 ze stupně 3 ve 35 ml n-propylalkoholu se smísí se 383 mg /2,0 mmol/ monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 1 ml n-propylalkoholu. Pevná látka přejde do roztoku a po několika minutách začne sůl krystalisovat.

Při teplotě místnosti se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny, potom se produkt odsaje a promyje se 5 ml n-propylalkoholu a 10 ml diisopropyletheru. Potom se suší na vzduchu po dobu 13 hodin a potom za vysokého vakua nad chloridem vápenatým a parafinem.

Výtěžek : 1,09 g /33 -%/ /alía/^ = + 43,3 /c=l, methylalkohol/ teplota tání : vyšší než 200 °G /rozklad/ ¹H-NMR /D;130-dz, 270 iáHz/ : delta = 1,15 /s, SH,

G/CH₃/₃/ ; 1,43 /d, 3H, OCH/CH-j/O/ ; 2,29 /s,

3H, aryl-CH₃/ ; 3,20 /s, 3H, QCZy/ ; 3,59 /Á3-systém, 2H, SCH₂/ í 4,14 /s, 2H, CH_pO/ ; 5,24 /d, 1H,

H-6/ ; 5,35 /dd, 1H, H-7/ ; 6,32 /s, 1H, thiazol7,45 /br.

/s, ; ó,S7 /q, 1H, OCH/CI-^/0/

- 7,52 /2xm, 2x2H, aromat , 3H, NH₃/ ; 5,67 /d, 1H, 1H, NOH/ .

; 7,03 - 7,15 a -H/ ; 3,0 - 3,3 amid-NE/ ; 12,04

Diastereomer 2 :

Kdys se vychází z 1,6 g /2,5 mmol/ diastereomeru 2 ze stupně 3 , vyrobí se krystalisaci z 15 ml n-propylalkoholu sůl kyseliny p-toluensulfonové.

Výtěžek : 1,4 g /66 %f /alfa^²⁰ * + 12,7 /c=1 , methylalkohol/ teplota tání : vyšší než 200 °G /rozklad/ ¹H-m /OMSO-dg, 270 MHz/ : delta = 1,17 /s, 9H,

C/CHy^/ ; 1,49 /d, 3H, ΟΟΗ/ΟϊψΟ/ ; 2,29 /s, 3H, aryl-CH₃/ ; 3,21 /s, 3H, COHy ; 3,57 /A3-systém,

2H, SCHp/ ; 4,13 /s, 2H, CH_?O/ ; 5,22 /d, 1H,

H-6/ ; 5,32 /dd, 1H, H-7/ ; 6,35 /s, ÍH, thiazol-1H/ ; 6,94 /q, 1H, OCH/CHyo/ ; 7,03 - 7,16 a

7,45 - 7,52 /2xm, 2x2H, aromat-H/ ; 3,4 - 3,9 /br., 3H, NH₃/ ; 9,63 /d, 1H, amid-NH/ ; 12,12 /s, ÍK, NOH/ .

Příklad 2 p-Toluolsulfonát 1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylesteru kyseliny 7-/ 2-/2-eninothiazol-4-yl/-2-/Z/-hydroxyimino ac etamidový.3-me thoxymethy1-3-cefem-4-karboxylové /diastereomer i/

50 g /70 mmol/ p-toluensulfonátu 1-/2,2-dimetnylpropionyloxy/-ethylesteru kyseliny 7-/”2-/2- aminothiazol-4-yl/-2-/Z/-hydroxyiminoacetamido_7-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové /diastereoisomer 1 :

: diastereoisomeru 2 = 63 : 37/ se za opatrného zahřívání rozpustí v 65 ml dimethylacetamidu. 3ěhem jedné hodiny se tento roztok přikape dc 450 ml n-propylalkoholu. Pro zdokonalení krystalisace se směs míchá ještě 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se produkt odsaje, promyje se postupně n-propylalkoholem a diisopropyletherem a vysuší se nejprve na vzduchu a potom ve vakuu nad oxidem fosforečným.

Výtěžek : 29,5 g /59 % , diastereoisomer 1 : diastereoisomer 2 = 79 : 21 / .

Po třech dalších krystaiisacích ze vždy 65 nil dimethylacetamidu a 450 ml n-propylalkoholu se získá 3,0 g /25 %/ diastereoisomeru 1 ve více než 97% čistotě.

Spektroskopická data odpovídají datům uvedeným pro diastereoisomer 1 v příkladě 1 . Poměr diastereomerů se určuje pomocí HPLC /LiChrospher 60, RP-select 3, 125 x 4 mm , methylalkohol : voda = 5:6 s 0,12 % dihydrogenfosforečnanu amonného, pH = 2,3 ♦ velikost toku : 1 ml/min ; detekce při lambda = 223 nm ; retenční časy : díastereoier 1 = 14,6 min , diastereomer 2 = 11,7 min / .

Příklad 3

Stupeň 1 :

N atrium-3-me thoxyme thyl-7-feno xyac e t amido-3-c e fem-4-karboxylát

Sodná sůl se získá z odpovídající kaboxylové kyseliny /Fujimoto a kol., J. Antibiotics XI /1937/ 370-35/ .

50,3 g /133 mol/ karboxylové kyseliny a 11,7 g /140 mmol/ hydrogenuhličitanu sodného se smísí s 900 ml vody a tato směs se míchá. ?o filtraci a mrazovém vysušení se získá sodná sůl.

Výtěžek : 47,3 g /67 %/ ¹H-NMR /D₉0, 270 MHz/ : delta = 3,23 /s, 3H, OCHy ;

3,42 /AB-systém, 2H, SCHy ; 4,16 /AB-systém, 2H, CH₉O/ ; 4,72 /AB-systém, 2H, 0CH?C0/ ; 5,12 /d, 1H? H-6/ ; 5,67 /d, 1H, H-7/ ; 6?98 - 7,12 a 7,32 - 7,42 /2xm, 5H, aromat-H/ .

Stupeň 2 :

1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 3-methoxymethyl-7-fenoxyacetamido-3-ceNem-4-karboxylové

42,8 g /107 mmol/ natrium-3-methoxymethyl-7-fenoxyacetamido-3-ceřem-4-karboxylátu ve 430 ml suchého dimethylformamidu se smísí se 25,7 g /100 mmol/

1—jodethylesteru kyseliny 2,2-dimethy1propionová. Reakční směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se vlije do směsi 2,5 litru vody a 1,5 litru ethylesteru kyseliny octové. Vodná fáze se ještě extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se přes síran hořečnatý a ve vakuu se odpaří .

Výtěžek : 50,3 ,¾ /93 % = 50 diastereomer 1 : diastereomer 2 = jo, ·

Stupen 3 :

Chromatografické dělení diastereomerů

Směs diastereomerů, získaná ve stupni 2 , se dělí pomocí středotlaké chromatografie /silikagel 35 - 70 /um , 1 g substance na 40 g silikagelu ; toluen :

: ethylacetát : diisopropylether = 120 : 15 : 6 / .

Diastereomer 1 :

/DMSO-dg, 270 ?5Hz/ : delta = 1,14 /s, 9H,

C/CH₃/₃/ ; 1,48 /d, 3H, OCH/CH^O/ ; 3,21 /s, 3H, OCH₃/ ; 3,59 /AS-systém; 2H, SCH₂/ ; 4,14 /s, 2H, CH₂O/ ; 4,52 /d, 2H, OCH?CO/ ; 5,18 /d, 1H, H-6/ ; 5,73 /dd, 1H, H-7/ ; 6,37 /q, 1H, OCH/CH₃/O/ ;

6,9 - 7,0 a 7,25 - 7,32 /2xm, 5H, aromat-H/ ;

9,13 /d, 1H, amid-W .

Diastereomer 2 :

H-NlíR /DMSO-d<,

O

270 řáHz/ delta = 1,17 /s, 9H,

C/CH₃/₃/ ; 1,49 /d, 3H, CCH/CHyO/ OCH₃/ ; 3,60 /A3-systém, 2H, 3CH₂/ CH₂O/ ; 4,52 /d, 2H, 0CH₂C0/ ; 5,13 5,75 /dd, 1H, H-7/ ; 6,90 - 6,99 /m a OCH/CH-j/C/ ; 7,20 - 7,32 /m, 2H, 9,12 /d, 1H, amid-W .

; 3,22 /s, 3H, ; 4,13 /s, 2H, /d, 1H, H-6/ ; , 4H, aromat-H aromat-H/ ;

Stupen 4 :

1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 7-amino- 3-methoxymethyi-3-cefem-4-karboxylové

Diastereomer 1 /3-toluensulfonát/ :

Roztok 3,93 g /7,3 mmol/ áiastereomeru 1 ze stupně 3 a 1,07 ml /3,45 mmol/ N,N-dimethylanilinu ve 39 ml bezvodého methylenchloridu se při teplotě -40 °C smísí po kapkách s 1,94 g /5,32 mmol/ chloridu fosforečného ve 32 ml bezvodého methylenchloridu, přičemž vnitřní teplota by neměla překročit -25 °C V průběhu 2 hodin se nechá teplota stoupnout na -10 °G a potom se po částech přidá 19,4 ml isobutylalkohclu.

Po 10 minutách se vlije reakční roztok na 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 250 ml ethyl esteru kyseliny octové a organická fáze se pokud možno rychle oddělí. Vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Potom se spojené organické fáze promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se přes bezvodý síran hořečnatý a ve vakuu se zahustí do sucha. Zbytek se rozpustí v 5 ml ethylacetátu a smísí se s roztokem 1,47 g /7,74 mmol/ monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 10 ml ethylesteru kyseliny octové. Produkt se potom odsaje, promyje se ethylesterem kyseliny octové a ve vakuu se vysuší nad oxidem fosforečným.

Výtěžek : 2,57 g /31 %/

R /BV30-d.,

O

270 MHz/ : delta = 1,15 /s,

9H, /CH₃/-/ ; 1,48 /d, 3H,

OCH/CH-j/C/ ; 2,29 /s, 3H, aryl-CH₃/ ; 3,23 /s, 3H, QCHy/ ; 3,69 /723-systém, 2H, 30H_?/ ; 4,13 /s, 2H, CH₂O/ ; 5,24 a 5,23 /2xd, 2xlH, H-3 a H-7/ ; 3,37 /q, 1H, OCH/CH’/

0/ ; -,12 /d,

C <

♦ mat-H/ ;

- — ₉

Z c« i 9 aromat-H/ ; 7,49 /d, 2H, aro2H, 1K₂/ .

Diastereomer 2 /hydrochlorid./ :

Vychází se ze 506 mg /1 mmol/ diastereome ru 2 ze stupně 2 a provede se analogicky odštěpení fe noxyacetylové skupiny. Diastereomer 2 krystalisu.je ja ko hydrochlorid z ethylesteru kyseliny octové.

Výtěžek : 223 mg /55 %/ ¹H-N1ÍR /DlI3C-dg, 270 MHz/ : delta = 1,17 /s, 9H,

C/CH₃/₃/ ; 1,49 /d, 3H, OCH/CH₃/O/ ; 3,24 /s, 3H OCH₃/ ; 3,63 /AB-systém, 2H, SCH₂/ ; 4,20 /s, 2H CH₂O/ ; 5,21 a 5,25 /2 x d, 2 χ 1H, H-6 a H-7/ i 6,53 /q, 1H, OCH/CH₃/O/ ; 9,13 /s, 2H, ÍJH.?/ .

Stupeň 5 í

1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 3-methoxymethyl-7-/ 2-/2-tritylaminothiazol-4-yl/-2-/Z/-tri tyloximinoac etamido-3-c efem-4-karboxylové /diastereomer 1/

1,5 g /2,75 mmol/ diastereomer 1-tosylátu ze stupně 4 se suspenduje ve 100 ml ethylesteru kyše liny octové a 30 ml vody. Za silného míchání se při teplotě 0 °C nastaví pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného hodnota pH na 6,5 · Organická fáze se oddělí, postupně se promyje vždy 30 ml vody a nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se přes síran sodný a ve vakuu se zahustí do sucha.

Výtěžek : 1,03 g /93 %/

Jak je popsáno v příkladě 1 , převede se 1,31 g /2,3 mmol/ triethylamoniové soli kyseliny

2-/2- tri ty lamino thiazol- 4-yl/- 2-/Z/- tri tylcximinoo c tové na chlorid kyseliny.

;< roztoku 880 mg /2,3 mmol/ esteru v 10 ml bezvodého methylenchloridu se přikape při teplotě -5 C chlorid kyselin;/ v 8 ml bezvodého methylenchloridu. Po dvou hodinách se zpracuje postupem popsaným v příkladě 1 ?o chromatografií surového produktu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové /5 : 1/ se získá diastereomerně čistý produkt.

Výtěžek : 2,38 g /99 %/ .

Spektroskopická data odpovídají datům pro diastereomer 1 v příkladě 1 . Další reakce se provádějí stejně, jak je tam popsáno.

Příklad 4

1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové diastereomer 1 - tosylát a diastereomer 2 - hydrochlorid

Jak je popsáno pro stupeň 4 v příkladu 3 , provede se odštěpení ^enoxyacetylové skupiny, při kterém se vychází ze 3,03 g /6 mmol/ l-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylesteru kyseliny 3-methoxymethyl-7-fenoxyacetamido-3-cefem-4-karboxylové /diastereomer 1 : diastereomer 2 = 52 : 43/ . Vysušená organická fáze se zahustí na objem 10 ml přičemž při ochlazení na teplotu °0 vypadne diastereomer 2 jako hydrochlorid a odsaje se /výtěžek : 75? mg = 31 // ♦ matečný roztok se smísí s 1,13 s luensulfonové v /5,9 mmol/ monohydrátu kyseliny p-to5 ml ethylesteru kyseliny octové, načež se vysrážená sůl kyseliny p-toluensulfonová odsaje, promyje 3e malým množstvím ethylacetátu a ve vakuu se vysuší oomocí oxidu fosforečného.

Výtěžek : 667 mg /23 %/ .

Obsah diastereomerů 1 je podle HPLC nad 97 % /HPLC : LiChrospher 100 RP-13,5 /um, 125 x 4 mm, hodnota toku 1 ml/min , detekce oři lambda = 254 nm , voda/methylalkohol = 52/43 s 0,1 % octanu amonného, retenční časy ; diastereomer 1 : 12,1 min , diastereomer 2 : 11,3 min / .

Převedení mezistupně na konečný produkt bylo již popsáno v předcházejících příkladech provedení

Příklad 5

1- /2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 7-ami· no-3-nxe thoxyme thyl-3-cef em-4-karboxylové , diastereomer

2- p-toluensulfonát

Suspense 4,38 g /20 mmol/ kyseliny 7-amino-3-methoxymethyl-3“cefem-4-karboxylové ve 200 ml bezvodého methylenchloridu se při teploto 0 °G 3mísí se 3,12 ml /21 mmol/ D3U . K lehce zakalenému, žlutému roztoku se přidá 4,59 g /24 mmol/ 1-bromethylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropíonové a reakční směs 3e potom míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom vlije do směsi 600 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 au. methylenchloridu. Organická fáze se potom promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Surový produkt /5,3 g/ se roz- 29 pustí v 15 ml ethylesteru kyseliny octové a smísí se s 1,9 g /10 mmol/ monohydrátu kyseliny o-toluensulfonové v IC ml ethylesteru kyseliny octová. Vysrážený produkt se odsaje, promyje se diisopropyletherem a ve vakuu se vysuší.

Výtěžek : 3,55 g /36 57 diastereomer 1 : diastereomer 2 = 65 : 15 · .Krystalisací ká čistý diastereomer 1 bylo popsáno.

soli z n-propylalkoholu se zís, který se dále reaguje jak již

Příklad 6

1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové , diastereomer 1 - tosylát a diastereomer 2 - hydrochlorid

Jak je popsáno v příkladě 5 , vyrobí se ze 4,38 g /20 mmol/ kyseliny 7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové surový produkt. Takto získaná olejovitá kapalina se rozpustí ve 20 ml ethylesteru kyseliny octové a smísí se s Čerstvě připraveným roztokem C,ó5 ml /9,2 mmol/ acetylchloridu a 1,07 ml /13,4 mmol/ ethylalkoholu v 5 ml ethylesteru kyseliny octové hydrochlorid, vysrážený v ledové lázni, se odsaje, promyje se ethylesterem kyseliny octové a vysuší.

Výtěžek : 2,5⁷ g /32 ;// , diastereomer 1 : diastereomer 2 = 22 : 78 .

Filtrát se smísí s roztokem 1,75 g /3,2 mmol/ monohydrátu kyseliny o-tcluensulfonové v 3 ml ethylesteru kyseliny octové, a vypadlá sraženina -se odsaje.

Výtěžek : 1,15 g. /16.7/ , diastereomer 1 : diastereomer 2 = 97 : 3 .

Spektroskopická, data odpovídají datům, uvedeným v příkladě 3 · ? ř í k 1 a d 7

Stupeň 1 :

1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylester kyseliny 3-methoxymethyl-7-/”/naf t- 2-yl/-methylidenamino_7-3-cefeni-4-karboxylové /směs diastereomerů/

Jak je popsáno v příkladu 5 , vyrobí se ze 2,44 g /10 mmol/ kyseliny 7-amino-3-te thoxyme thy 1-3-cefem-4-karboxylové surový ester. Takto získaná olejovitá kapalina se rozpustí ve 30 ml bezvodého methylenchloridu a smísí se s roztokem 1,56 g /10 mmol/ naftalen-2-karbaldehydu ve -W ml toluenu. Po při teplotě místnosti se reakční směs zředí enu a třikrát--se promyje vždy 30 ml vody.

tok se vysuší přes bezvodý síran hořečnatý a ve vakuu se zahustí do sucha.

hodinách 40 ml toluií skaný rozΞtupen 2 :

Chromatografické dělení diastereomerů

Surový produkt ze stupně 1 se chromatografuje na 500 g silikagelu /pH 7,5/ . X tomu se na trhu dostupný silikagel /35 - 70 ^um/ suspenduje ve vodě a smísí se.se zředěným hydroxidem sodným, až zůstane hodnota pH 7,5 konstantní. Silikagel se potom odsaje, promyje se methylalkoholem a suší se po dobu 13 hodin při teplotě 110 °C/2,66 kPa . Pomocí směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové /20 : 1/ se eluuje nejprve 1,7 g /33 %/ diastereomerů 1 a potom 1,65 g /32 ?í/ diastereomerů 2 . Diastereomer 1 krystalisuje z methylalkoholu ve formě bezbarvých jehliček o teplotě tání 110 °C .

Diastereomer 1 :

¹H-NMR /CDCl^, 270 MHz/ : delta = 1,22 /3, 9H, '

C/CK₃/₃/ ; 1,58 /d, 3H, CE-CHy ; 3,22 /s, 3H, OCHy ; 3,57 /s, 2H, SCHy ; 4,31 /AB-systém, 2H, CH₂O/ í 5,21 /d, IH, H-6/ ; 5,50 /dd, IH, H-7/ ; 6,99 /q, IH, OH-CHy ; 7,52 /mc, 2H, aromat-H/ ; 7,38 /mc, 3K, aromat-H/ ; 3,03 /mc, 3H, aromat-H/ 3,78 /d, IH, CH=N/ .

Diastereomer 2 :

¹H-NMR /CDC1₃, 270 MHz/ : delta = 1,22 /s, 9H,

C/CH₃/y ; 1,53 /d, 3H, CH-CHy ; 3,32 /s, 3H, 'CHy ; 4,26 /A5-systém, 23, !CHy ; 3,52 /3, 2H,

CH₂0/ ; 5,26 /d, IH, H-6/ ; 5,49 /dd, IH, H-7/ ; 7,02 /q, IH, CH-OH^/ ; 7,51 /nic, 2H, aromat-H/ ; 7,34 /mc, 3H, aromat-H,¹ ; 3,02 /mc, 33, aroma t-3/ ; 3,75 /d, IH, CH=N/ .

Štěpení Schiffových basí na čisté diastsreomery 1-/2,2-dimeth,ylpropionyloxy-e thyles teru kyseliny 7-amino-3-metiioxymethyl-3-cefem-4-karboxylové se provádí pomocí Girard T-činidla analogicky jako je předepsáno v literatuře /viz například Kamachi a kol., Tne Journal of Antibiotics KLI /11//1988/, 1602-1616/ .

ώχΙώΑ V Hyr ’í.ť*

Ů*· Λ ·

7V-X

- 32 • λ,-3’

V! !- ^{: C}'-'^C 1

ÓV^O____1

V >Λ

Claims

1. Krystalické kyselé adiční soli obou diastereomerů 1-/2,2-dimethylcrocionyloxy/ethylesrerů kyseliny 3-c9fem-4-karboxylové obecného vzorce II h₂n

XJ

-cII

N-OH

CONH ch₂och₃ χ HX (Π), ve kxerem značí c o ₂ c h o c c (c η ₃) ₃ o

CH,

H ar.iont fyziologicky neškodné, jednobasické nebo vícebasické, anorganicorganické kyseliny a k- joioze svn .

2. Krystalické kyselé adiční soli obou diastereomer··· I-/2,2-dimethvlorooionyloxy/-ethylesteru kyseliny j-cefem-4-karboxylové obecného vzorce II □odle nároku že hvězdičkou označeny uhlíkový atom vykazuje konfiguraci /1S/ .

3.

Krystalické kyselé adiční soli obou diasterec— merů 1-/2,2-dimethylpropionylozy/-ethylesterů kyseliny 3-cefem-

4-karboxylové obecného vzorce II podle nároku 1 nebo 2 , vyznačující se tím, že ΗΣ značí kyselinu oenzensulfonovou, kyselinu p-toluensulf o novou nebo kyselinu l-ethylbenzensulfonovou.

4 · Způsob výroby diastereomer nich sloučenin obec ného vzore e II p odle nároků 1 až 3 , v y zna č u j í ci se t i m , še se a/ vyrobí sloučenina obecného vzor ce III

(UJ), b/ diastereomery se pomocí chromatografie oddělí, tritylové skupiny se odštěpí a vyrobí se adiční produkty s kyselinami, nebo se ze směsi diastereomerů obecného vzorce II krystalisaci obohatí méně polární diastereomer, nebo se c/ vyrobí mezistupeň obecného vzorce IV ve fo:

mě oddělených diastereomerů

s. tyto ss převedou na oddělené diastereomery vzorce 11

5 · ?ΗΧ*Π13,0 SUtí c'*£5 Ό OI*S*^ř,*Cy 5 ·? ** rvz ti qp 5 riálním infekcím, vyznačující že obsahují krystalická kyselé adičr nerv 1-/2,2-dimstkylpropionyÍPxy/-ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce 11 podle nároků 1 až 3 · ·= “ * - -¹ , soli obou ďiastereoó. Způsob výroby farmaceutických přípravku, účinných proti bakteriálním infekcím, podle nároku 5 , vyznačující se tím, že ss krystalická kyselá adiční sůl obou diastereomeru 1-/2,2-dimethylpropionyloxy/-ethylssteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylevé obecného vzorce 11 zpracuje s farmaceuticky běšnvmi nosnvmd 1 pfzja— s nebo o^osf^edkv farmaceuticky vhodnou aplikační formu·

7· Použití krystalických kyselých adičních solí obou diastereomeru 1-/2,2-dimethylprooionyloxy/-esteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce 11 podle nároků 1 až 3 oro potírání bakteriálních infekcí

34ot7. Krystalické kyselé adiční soli obou diastereomerů

1-/2,2-dimethoxypropionyloxy/-ethylesterů kyseliny 3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce II podle nároků 1 až 3 jako prostředky pro potírání bakteriálních infekcí.

ι λ ' 3 ; 'Ί 13 7 ι λ j