CZ146097A3 - Fluorinated derivative of 4-azasteroid being substituted on a phenyl group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Description

Vynález se týká fluorovaného derivátu na fenylové s substituovaného 4-azasteroidu, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje. Fluorovaný derivát na fenylové skupině substituovaného 4-azasteroidu je inhibitorem působení androgenu, protože inhibuje testosteron-δα-reduktázu.

Dosavadní stav techniky

V určitých tkáních s odezvou na angrogen je působení testoreronu zprostředkováváno primárně jeho 5tt-redukovaným metabolitem dihydrotestosteronem (DHT) (Bruchowsky W., Wilson J. D., J. Biol. Chem. 243, str. 5953, 1968). Konverze testosteronu na dihydrotestosteron je katalyzována enzymem α-reduktáza a pokud je OC-reduktáza inhibována, snižuje se vytváření dihydrotestosteronu a zmenšuje se jeho spicifické androgenní působení nebo se mu předchází.

Inhibitory oc-reduktázy se mohou používat v lékařství pro ošetřování určitých onemocnění prostaty, jako je benigní hyperplasie prostaty a rakovina prostaty a určitých onemocnění pokožky s vlasy, jako je akné, seborrhoea, ženské nadměrné ochlupení a vytváření pleše mužů (Siliteri P.K., Wilson J.D., J. Clin. Invest. 49, str. 1737, 1970; Price V.H., Arch Dermatol. III, str. 1496, 1975; Sandberg A.A., Urology, 17, str. 34, 1981 ). Inhibitorů oc-reduktázy se může také používat při ošetřování rakoviny prsu, jelikož je známo, že takové nádory se mohou ovlivňovat přítomností androgenů. Androst-4-en-3-on17|3-karboxylová kyselina a její methylester (Voigt a Hsia, En2 docrinology, 92, str. 1216, 1973; kanadský patentový spis číslo 970692) patří mezi první steroidní sloučeniny, popsané jakožto inhibitory α-reduktáza.

Zjistilo se, že dva 5,10-sekosteroidy mající 3-keto-4,5dienový systém v expandovaném kruhu jsou selektivními inhibitory krysí epididymální 5-a-reduktázy (Robaire a kol., J.Steroid Biochem 8, str. 307 až 310, 1977).

Uvádí se, že (20R)-4-diazo-21-hydroxy-20-methyl-5a-pregnan-3-on a jeho analogy jsou enzymem aktivované inhibitory testosteron-Q-reduktázy (Blohm a kol., Biochem, Biophys. Res. Comm. 95, str. 273 až 280, 1980, americký patentový spis číslo 4 317817). Jiná řada enzymem řízených ireversibilních inhibitorů α-reduktázy byla připravena zavedením 6-methylenového podílu do substrátu, jako jsou například S-keto-D^-progestiny a androgeny (Petrow a kol., Steroids 38, str. 352 až 353, 1981; americký patentový spis číslo 4 396615).

V nejnovější době byly popsány nenasycené deriváty 3-karboxysteroidů jakožto nekompetitivní α-reduktázové inhibitory se zřetelem na testosteron (Biorg. Chem. 17, str. 372 až 376, 1989; evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 0289327; mezinárodní zveřejněná přihláška vynálezu číslo W092/20700; evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 0465123; evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 0528485; evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 0567271).

4-Aza steroidy jsou daleko nejstudovanějšími steroidovými α-reduktázovými inhibitory. Tyto sloučeniny jsou popsány ve velmi četné literatuře a v patentové literatuře. Ozvláště jsou popsány 17|3-acylamidy a jejich metabolity; J. Med. Chem. 27, str. 1690 až 1701, 1984; J. Med. Chem. 29, str. 2298 až 2315, 1984; evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 0004949; americký patentový spis číslo 4 377584; evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 0155096; americký patentový spis číslo 4 845104; evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 200859; evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 0462662); evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 484094; americký patentový spis číslo 4 859681;

hláška vynálezu číslo W091/12261; hláška vynálezu číslo WO94/O3474; hláška vynálezu číslo WO94/O3475; hláška vynálezu číslo WO94/O3476.

mezinárodni	zverejnena	př i -
mezinárodní	zveřejněná	při-
mezinárodní	zveřejněná	př i -
mez i národní	zveřejněná	při-

17|3-Alkanoylové deriváty jsou pospány v J. Med. Chem. 29, str. 2298 až 2315, 1986; v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 314119; v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 367502; v americkém patentovém spise číslo 5061803; v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 478066. V mezinárodní zveřejněné přihlášce vynálezu číslo WO94/O3475 jsou popsány deriváty 17|3-substituovaného-4-aza-K-androstan-3-onu.

Nyní se s překvapením zjistilo, že nové di(fluoralky1)fenyl-17|3-substituované-aza-a-androstan-3-onové deriváty, spadající pod obecný vzorce sloučenin podle mezinárodní zveřejněné přihlášky vynálezu číslo WO94/O3475, které však v této mezinárodní zveřejněné přihlášce vynálezu výslovně nejsou chráněny, mají hodnotné farmakologkcké vlastnosti.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je fluorovaný derivát na fenylové skupině substituovaného 4-azasteroidu obecného vzorce I

O

R kde znamená

----- jednoduchou nebo dvojnou vazbu

R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rf a Rf'na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou alespoň jedním atomem fluoru,

Rl a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem fluoru, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu ORu, kde znamená R4 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu SR5, kde znamená Rs atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a skupinu CORR6, kde znamená Rs skupinu OR4 , kde R4 má shora uvedený význam nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem fluoru.

V obecném vzorci I čárkovaná čára (/// ) znamená substituent v α-konfiguraci a šipka (-—#-) znamená substituent v β-konf igurac i.

Pokud je význam symbolu Rf odlišný od významu symbolu Rf' je konfigurace chirálního centra v postranním řetězci nespecifikovaná. Vynález zahrnuje jak jednotlivé R tak S epimery a jejich RS“ směsi.

Metabolity a metabolické prekursory sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu vynálezu. Alkylové skupiny mají buď přímý nebo rozvětvený řetězec. Perfluoralkylovými skupinami se vždy míní alkylové skupiny, jejichž všechny atomy vodíku jsou nahrazeny atomy fluoru.

Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku jsou příkladně skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, butylová, iso-buty1 ová, sek.-butylová nebo terč.-butylová skupina.

Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanými alespoň jedním atomem fluoru, jsou příkladně skupina fluormethylová, difluormethylová, trifluormethylová, 2,2,2trifluorethylová, pentafluorethylová, 3,3,3-trifluorpropylová, 3,3,3,2,2-pentafluorpropylová, heptafluorpropylová, 1,1,1,3,33-hexafluorpropylová, nonafluorbutylová, nebo hexafluorisobutylová skupina.

Pokud R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je to s výhodou skupina methylová nebo ethylová.

Skupiny symbolu Rf a Rf'na sobě nezávisle znamenají s výhodou alespoň jednu trifluormethylovou skupinu a mohou být voleny ze souboru zahrnujícího skupinu trifluormethylovou , 2,2 —

2-trifluorethylovou, 1 ,1 ,1,3,3,3-hexafluorpropylovou a hexafluorisobutylovou skupinu nebo znamenají perfluoralkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu trifluormethylovou, pentafluorethylovou, heptafluorpropylovou nebo nonafluorbutylovou skupinu.

Jestliže Ri znamená atom halogenu, je to například atom chloru, fluoru nebo bromu. S výhodou je to atom fluoru nebo chloru.

Jestliže Ri znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je to s výhodou skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo isobutylová skupina.

Jestliže Ri znamená slespoň jedním atomem fluoru sub6 stituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je to s výhodou skupina trifluormethylová nebo pentafluorethylová skupina.

Jestliže Ri znamená skupinu obecného vzorce -ORu , je to s výhodou methoxyskupina nebo ethoxyskupina.

Jestliže Ri znamená skupinu obecného vzorce -SRs, je to s výhodou methylthioskupina.

Jestliže Ri znamená skupinu obecného vzorce -CORó, kde znamená Ré skupinu obecného vzorce -ORa, je to s výhodou skupina vzorce -COOCH3, -COOCH2CH3 nebo -0C00C(CH3)3

Jestliže Ri znamená skupinu obecného vzorce -CORs, kde znamená Ré nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je to s výhodou skupina methylkarbonylová, ethylkarbonylová, propylkarbonylová nebo butylkarbonylová skupina.

Jestliže Ri znamená skupinu obecného vzorce -CORó, kde znamená Rfe alespoň jedním atomem fluoru substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je to s výhodou skupina trifluormethylkarbonylová , pentafluorethylkarbonylová, heptafluorpropylkarbonylová nebo nonafluorbutylkarbonylová skupina.

Jestliže R2 znamená atom halogenu, je to například atom chloru, fluoru nebo bromu s výhodou atom fluoru nebo chloru.

Jestliže R2 znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je to s výhodou skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo isobutylová skupina.

Jestliže R2 znamená aslespoň jedním atomem fluoru substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je to s výhodou skupina trifluormethylová nebo pentafluorethylová skupina.

Jestliže R2 znamená skupinu obecného vzorce -ORu , je to s výhodou methoxyskupina nebo ethoxyskupina.

Jestliže R2 znamená skupinu obecného vzorce -SR5, je to s výhodou methylthioskupina.

Jestliže R2 znamená skupinu obecného vzorce -CORé>, kde znamená Ró skupinu obecného vzorce -OR4, je to s výhodou skupina vzorce -COOCH3, -COOCH2CH3 nebo -0C00C(CH3)3

Jestliže R2 znamená skupinu obecného vzorce -CORó, kde znamená Ré> nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je to s výhodou skupina methylkarbonylová, ethylkarbonylovoá, propylkarbonylová nebo butylkarbonylová skupina.

Jestliže R2 znamená skupinu obecného vzorce -CORt, kde znamená Rš alespoň jedním atomem fluoru substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je to s výhodou skupina trif1uormethy1karbony 1 ová, pentafluorethylkarbonylová, heptafluorpropylkarbonylová nebo nonafluorbutylkarbonylová skupina.

Jestliže jeden ze symbolů Ri a R2 znamená atom vodíku a druhý má shora uvedený význam, mohou mít na aromatickém kruhu polohu orto, meta nebo para se zřetelem na polohu 4-azasteroidové -CONH- skupiny.

Jestliže jeden ze symbolů Ri a R2 znamená atom vodíku, je druhý s výhodou volen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, o-fluor, m-fluor, p-chlor, m-chlor, m-methyl, -o-methyl, p-methyl, m-ethyl, -o-ethyl, p-ethyl , o-hydroxy, m-hydroxy, phydroxy, p-methoxy, m-methoxy, o-methoxy, p-ethoxy, m-ethoxy, o-ethoxy, o-SH, m-SH, p-SH, 0-SCH3, m-SCH3, P-SC3H, p-trifluormethyl, m-trifluormethy1, o-trifluormethy1, o-trifluoracetyl a p-trifluorycety1.

Jestliže žádný ze symbolů Ri a R2 neznamená atom vodí8 ku, je skupina obecného vzorce

Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu

R atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Rf a Rf'perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rl atom vodíku, p-fluor, o-fluor, m-fluor, p-chlor, mchlor, o-chlor, skupinu m-methyl, -o-methyl, p-methyl, m-ethyl, -o-ethyl, p-ethyl, o-hydroxy, m-hydroxy, phydroxy, p-trifluormethy1, m-trif1uormethy1, o-trifluormethyl, o-methoxy, p-methoxy, nebo p-trifluoracetyl a

R₂ atom vodíku.

Nejvýhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

2~--- jednoduchou nebo dvojnou vazbu

R atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Rf a Rf ' perfluormethy1ovou skupinu,

Rl atom vodíku, p-fluor, p-chlor, p-methyl nebo p-trifluormethyl a

R2 atom vodíku.

Jakožto specifické příklady výhodných loučenin podle vynálezu se uvádějí sloučeniny pobecného vzorce I, volené ze souboru zahrnujícího

1) N-(l,l,l,3,3,3-hexafluorfenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5aandrost-l-en-17|3-karboxamid,

2) N-(l,l,l,3,3,3-hexafluorfenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5aandrostan-17(3-karboxamid,

3) N-(l,l,l,3,3,3-hexafluorfenylpropyl)-4-methyl-3-oxo-4aza-5a-androst-l-en-17(3-karboxainid,

4) N-(l,l,l,3,3,3-hexafluorfenylpropyl)-4-methyl-3-oxo-4aza-5a-androstan-17(3“karboxamid,

5) N-[l,l,l,3,3,3-hexafluor-(4'-methylfenyl)propyl]-3-oxo-4aza-5a-androst-l-en-17|3-karboxamid,

6) N-[l,l,l,3,3,3-hexafluor-(4'-methylfenyl)propyl]-3-oxo-4aza-5a-androst-l-en-17(3-karboxamid,

7) N-[l, 1,1,3,3,3-hexafluor-(4'-chlorfenyl)propyl]-3-oxo-4aza-5a-androst-l-en-17P-karboxamid,

8) N-[l,l,l,3,3,3-hexafluor-(4'-trifluormethylfenyl)propyl]10

3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17|3-karboxamid,

9) N-[l,l,l,3,3,3-hexafluor-(2',4'-dimethylfenyl)propyl]-3oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17(3-kar box amid,

10) N-[l,1,1,3,3,3-hexafluor-(4'-fenylfenyl)propyl]-3-oxo-4aza-5a-androst-l-en-17(3-karboxamid a

11) N — [1,1,1,3,3,3-hexafluor-(4'-kyanofenyl)propyl]-3-oxo-4aza-5oc-androst-l-en-173-karboxamid.

V následující tabulce je přehled těchto výhodných sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I. (V prvním sloupci je uvedeno číslo sloučeniny a ve druhém sloupci výraz double znamená dvojnou vazbu.)

Tabulka I

Cpd		R	Rf	R'f	Rl	r2
1	double	H	cf3	cf3	H	H
2	single	H	cf3	cf3	H	H
3	double	ch3	cf3	cf3	H	H
4	single	ch3	cf3	cf3	H	H
5	double	H	cf3	cf3	p-CH3	H
6	double	H	cf3	cf3	p-F	H
7	double	H	cf3	cf3	p-Cl	H
8	double	H	cf3	cf3	p-CF3	H
9	double	H	cf3	cf3	p-ch3	o-CH3
10	double	H	cf3	cf3	p-c6h5	H
11	double	H	cf3	cf3	p-CN	H

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se

a) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

kdějsymbol zmc a R mají shora uvedený význam a kde znamená X i hydroxylovou skupinu nebo aktivační skupinu karboxylové skupiny, se sloučeninou obecného vzorce III

R' f (III) kde Rf, Rf, Ri a sloučeniny obecného

R2 mají shora vzorce I, nebo uvedený význam, za z i skán i

b) se redukuje sloučenina obecného vzorce IV

R kde R, Rf, Rf', Ri a R2 mají shora uvedený význam, a takto získaná sloučenina obecného vzorce I, přičemž symbol - -~~znamená jednoduchou vazbu a R, Rf, Rf ' , Ri a R2 mají shora uvedený význam, se popřípadě dehydrogenuje za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená symbol zzzz dvojnou vazbu a R, Rf, Rf”, Ri a R2 mají shora uvedený význam a popřípadě se alkyluje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená symbolz_ir jednoduchou nebo dvojnou vazbu, R znamená atom vodíku a Rf,

Rf', Ri a R2 mají shora uvedený význam a získaná sloučenina obecného vzorce I , kde znamená symbol.-- - jednoduchou nebo dvojnou vazbu, R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rf, Rf', Ri a R2 mají shora uvedený význam, a popřípadě se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená symbol>=dvojnou vazbu, R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rf, Rf', Ri a R2 mají shora uvedený význam za získání sloučeniny obecného vzorce I , kde znamená symbol jednoduchou vazbu, R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rf, Rf', Ri a R2 mají shora uvedený význam.

Jestliže znamená X aktivační skupinu ve sloučenině obecného vzorce II, může to být jakákoliv vhodná aktivační skupina karboxylové skupiny, která je vhodná pro vytváření amidických nebo peptidických vazeb. Mohou to být příkladně následující skupiny:

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se při způsobu podle odstavce a) může provádět v inertním bezvodém rozpouštědle, jako je například methy lenchlor id , chloroform, dimethy1formamid, tetrahydrofuran, acetonitril benzen nebo toluen při teplotě místnosti až při teplotě zpětného toku reakční směsi, popřípadě v přítomnosti organické zásady, jako je například pyridin, p-dimethylamino13 pyridin nebo triethylamin, po dobu přibližně jedné až 48 hodin, s výhodou v inertním prostředí, například v prostředí dusíku.

Sloučeniny obecného vzorce III se mohou používat ve formě solí N-derivátů, s výhodou ve formě hydrochloridů, hydrobromidů nebo trifluoracetátů; v tomto případě se volná aminoskupina vytváří in šitu prostřednictvím organické zásady, například trialkylaminu (jako triethylaminu) nebo heterocyklického aminu (jako pyridinu).

Redukce sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená symbol --- jednoduchou vazbu, R, Rf,

Rf, Ri a R2 mají shora uvedený význam, způsobem podle odstavce b) se může provádět katalytickou hydrogenací.

Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako je například ethylacetát, ethanol, methanol, kyselina octová nebo jejich směs, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je například oxid platiny (Adamsův katalyzátor), 5% nebo 10% palladium na uhlí nebo hydroxid palladia, za tlaku vodíku 0,1 až 1 MPa, při teplotě místnosti až přibližně při teplotě 70 *C. Redukce se provádí po dobu přibližně 30 minut až přibližně 5 hodin.

Dehydrogenace sloučeniny sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená symbol --- jednoduchou vazbu, R atom vodíku a Rf,

Rf , Ri a R2 mají shora uvedený význam, k získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená symbol ---. dvojnou vazbu, R atom vodíku a Rf, Rf, Ri a R2 mají shora uvedený význam, se může provádět za použití anhydridu benzenselenové kyseliny (J. Org. Chem. 46, str. 1442 až 1446, 1981) nebo s 2,2-dichlor5,6-dikyan-l,4-benzochinonem (DDQ) a s bis(trimethylsi 1yl)tri fluoracetamidem (BSTFA) (J. Am. Chem. Soc. 110 (10), str. 3318 až 3319, 1988 ) nebo s jodtrimethylsi lanem (TMSI), s Ν,Ν,Ν',Ν'14 tetramethylethylendiaminem (TMEDA) a s terc.-butoxylátem draselným (J. Org. Chem. 58, str. 3384 až 3386, 1993).

Dehydrogenace sloučeniny sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená symbol jednoduchou vazbu, R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rf, Rť, Ri a R2 mají shora uvedený význam, k získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená symbol dvojnou vazbu, R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rf, Rf', Ri a R2 mají shora uvedený význam, se může provádět pyrolázou 2-fenylsulfinylsubstituovaného derivátu (J. Med. Chem. 29 (11), str. 2298 až 2315, 1986).

Alkylace sloučeniny sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená symbol 2x2^. jednoduchou nebo dvojnou vazbu, R atom vodíku a Rf, Rf', Ri a R2 mají shora uvedený význam, k získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená symbol - jednoduchou nebo dvojnou vazbu, R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rf, Rf ' , Ri a R2 mají shora uvedený význam, se může provádět v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, tetrahydrofuran, diethy1 ether, dimethylsulfoxid za použití silné zásady, jako je například derivát alkyllithia, s výhodou n-butyllithium nebo terc.-butyllithium, nebo alkoxidu alkalického kovu, jako je například terč.-butylát draselný nebo hydridu alkalického kovu, jako je s výhodou hydrid draselný nebo sodný a alkylhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například alkylchlorid s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo al kylbromid s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkyljodid s 1 až 4 atomy uhlíku, a s výhodou alkyljodid s 1 až 4 atomy uhlíku, při teplotě místnosti až při teplotě zpětného toku reakční směsi, po dobu přibližně 30 minut až 5 hodin, s výhodou v inertním prostředí dusíku nebo argonu.

Hydrogenace sloučeniny sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená symboldvojnou vazbu, R, Rf, Rf', Ri a R2 mají shora uvedený význam, k získání sloučeniny obecného vzorce

I, kde znamená symbol r - - jednoduchou vazbu, R, Rf, Rf, Rl a R2 mají shora uvedený význam, se může provádět v rozpouštědle, jako je například ethylacetát, ethanol, methanol nebo jejich směs, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je například 5% nebo 10% palladium na uhlí za hydrogenačního tlaku 0,1 až 0,3 MPa, po dobu přibližně půl hodiny až přibližně 3 hodiny, při teplotě místnosti.

Sloučenina obecného vzorce II, kde znamená X aktivační skupinu karboxylové skupiny, se může získat ze sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená X hydroxylovou skupinu, v oboru o sobě známým způsobem.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce II, kde znamená X jinou než hydroxylovou skupinu, jsou sloučeniny, kde znamená X atom chloru (acy1ch1oridy). Získají se zpracováním sloučeniny obecného vzorce II, kde zanemná X hydroxylovou skupinu, čerstvě destilovaným chloračním činidlem, jako je například oxalylchlorid nebo s výhodou thionylchlorid (SOCI2), v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, toluen nebo s výhodou chloroform prostý ethanolu, popřípadě v přítomnosti organické zásady, jako je například pyridin, při teplotě přibližně 0 až přibližně 30 * C, po dobu přibližně jedné nebo dvou hodin, s výhodou v inertním prostředí dusíku nebo argonu.

Sloučeninami obecného vzorce II, kde znamená X hydroxylovou skupinu, jsou o sobě známé sloučeniny (například J. Med. Chem. 29(11), str. 2298 až 2315, 1986).

Aminy obecného vzorce III

Rf

R'f (III) jsou obecně známými sloučeninami (například J. 0. C. 30, str. 1398 až 1402, 1965 a J. 0. C. 33, str. 1002 až 1008, 1968). Sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravit způsobem popsaným ve shora uvedené literatuře nebo podle schéma

Rf

fj (V)

R¹ f R ' (VI)

C —OH

I

R’ f

JT (VII)

(xv)

První reakční stupeň, reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI, se může provádět o sobě známým způsobem (například J. Am. Chem. Soc. 108, str. 3470 až 3474, 1986). Některé sloučeniny obecného vzorce VII jsou také obchodně dostupné. V dalším reakčním stupni se sloučenina obecného vzorce VII převádí na sloučeninu obecného vzorce VIII, kde znamená -0Z uvolňovanou skupinu.

Obzvláště dobrou uvolňovanou skupinou -0Z je skupina, kde znamená Z skupinu p-toluensulfonylovou (pCH3-Ph-S02-, označovanou také jako Ts), methansulfonylovou (CH3SO2-, označovanou také jako Ms) a trifluormethansulfonylovou (CF3SO2-, označovanou také jako Tf).

Konverze sloučeniny obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce VIII se s výhdou provádí ve dvou stupních. Nejdříve se alkohol obecného vzorce VII zpracovává silnou zásadou, jako je například alkyllithium, s výhodou methyl1ithium, n-buty11 ithium nebo terč.-butyllithium, nebo hydridem alkalického kovu, jako je hydrid sodný nebo draselný, nebo alkoholátem alkalického kovu alkylalkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylát sodný nebo draselný, ethylát sodný nebo draselný, terc.-butylát sodný nebo draselný, nebo bis(trialkylsilyl)amidem alkalického kovu, jako je například bis(trialky1sily1)amid lithný, sodný nebo draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například n-hexan, diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě přibližně -30 až přibližně 0 ’C za získání odpovídajícího alkoholátu. Potom se takový alkoholát zpracovává vhodným reakčním činidlem za získání žádaného -0Z derivátu .

Například k získání shora uvedené -0Z skupiny se může alkoholát zpracovávat p-1o 1uensu1fony1ch1oridem (pCH3-Ph-S02Cl, označovaným jako TsCl), methansulfonylchloridem (CH3SO2CI, označovaným jako MsCl) nebo trifluormethansulfonylchloridem (CF3SO2CI, označovaným jako TfCl) nebo anhydridem methansulfonové kyseliny ((CH3S02)20, označovaným jako Ms20) a anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny ((CF3SO2)2O, označovaným jako Tf20) popřípadě v přítomnosti organické zásady, jako je například trialkylamin, s výhodou triethylamin nebo pyridin. Reakce se zpravidla provádí při teplotě přibližně -30 ’C až přibližně při teplotě místnosti po dobu 30 minut až dvou hodin.

Obzvláště výhodou skupinou -0Z je skupina -OSO2-CF3 (-OTf), která se může připravovat tak, že se vychází z alkoholátu draselného, získaného zpracováním odpovídajícího alkoholu obecného vzorce VII hydridem draselným.

Další reakční stupeň, při kterém se převádí sloučenina obecného vzorce VIII na sloučeninu obecného vzorce IX, kde N3 je azidoskupina, se může provádět v rozpouštědle, jako je například dimethy1 sulfoxid , dimethy1formamid, ethanol, trifluorethanol, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová, reakcí s azidem alkalického kovu, jako je například azid sodný nebo azid draselný, při teplotě přibližně 0 až přibližně teplotě zpětného toku reakční směsi po dobu přibližně jedné hodiny až přibližně 24 hodin.

S výhodou se používá azidu sodného v trifluoroctové kyselině. Redukce azidosloučeniny obecného vzorce IX na aminosloučeninu obecného vzorce III se může provádět o sobě známým způsobem.

S výhodou se reakce provádí za použití niklového Raneyova katalyzátoru za použití jako rozpouštědla alkoholu, například ethanolu nebo s výhodou isopropanolu, při přibližně teplotě místnosti po dobu 15 minut až přibližně dvou hodin. Vytvořený amin obecného vzorce III se izoluje s výhodou v podobě hydrochloridu nebo hydrobromidu zpracováním plynným chlorovodíkem nebo bromovodikem.

Nebo se sloučenina obecného vzorce VIII může nechávat reagovat s nitrilem obecného vzorce XIV, kde znamená Rs alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, čímž se získá amid obecného vzorce XV, který se hydrolýzuje na amin obecného vzorce III.

Reakce se může provádět smísením sloučeniny obecného vzorce VIII s nitrilem obecného vzorce XIV v polárním rozpouštědle, jako je například trifluoroctová kyselina, 2,2,2-trifluorethanol, nitromethan nebo samotný nitril v nadbytku, v přítomnosti silné anorganické kyseliny, jako je například kyselina fluorsulfonová, sírová nebo silná organická kyselina, jako je například kyselina methansulfonová, trifluormethansulfonová, trifluoroctová nebo v přítomnosti Lewixovy kyseliny, jako je například bordifluoriddiethy1 etherát (BF3Et2O), a udržováním směsi na teplotě přibližně 40 až přibližně 80 ’C po dobu přibližně půl hodiny až přibližně 5 hodin, s výhodou v inertním prostředí dusíku nebo argonu.

Výhodnou skupinou Z pro tuto reakci je skupina trifluormethansulfonylová (CF3SO2- označovaná jako Tf nebo tritylová skupina).

Hydrolýza amidu obecného vzorce XV na amin obecného vzorce III se může provádět zpracováním suspenze amidu obecného vzorce XV ve vodě silnou anorganickou kyselinou, například 98% kyselinou sírovou nebo 48% kyselinou bromovodíkovou a následným udržováním získané reakční směsi na přibližně teplotě místnosti až na teplotě zpětného toku po dobu přibližně jedné hodiny až přibližně 8 hodin, popřípadě v inertním prostředí dusíku nebo argonu.

Sloučenina obecného vzorce IV, kde R, Ri, R2, Rf a Rf' mají shora uvedený význam, se může získat cyklizací sloučeniny obecného vzorce X

kde Ri, R2, Rf a Rf mají shora uvedený význam, sloučeninou obecného vzorce XI

R-NH2 (XI) kde R má shora uvedený význam, za získkání shora definované sloučeniny obecného vzorce IV.

Reakce se provádí v protickém nebo v aprotickém rozpouštědle, jako je například ethylenglykol, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, ethanol, methanol, dioxan, ethylacetát nebo jejich směs, při teplotě přibližně 60 ‘C až přibližně teplotě zpětného toku reakčni směsi po dobu přibližně 30 minut až přibližně 4 hodin. Reakce se může provádět za tlaku okolí, nebo také za vyššího tlaku v autoklávu.

Sloučenina obecného vzorce X, shora definovaná, se může získat přímo oxidací sloučeniny obecného vzorce XII

(XII)

Rf a Rf' mají shora uvedený význam.

Oxidace se může provádět například vodným oxidačním činidlem, jako je metaperoxvjodát, manganistan draselný nebo oxid rutheničitý, za zásaditých podmínek, například v přítomnosti uhličitanu sodného nebo draselného, v organickém rozpouštědle. Organickým rozpouštědlem mohou být alkylalkoholy s 1 až 5 atomy uhlíku, například terc.-butanol, isopropanol, ethanol nebo methanol a tetrahydrofuran, dioxan, aceton, methylenchlorid nebo jejich směsi. Oxidace se provádí při teplotě místnosti až přibližně 60 ’C po dobu přibližně jedné hodiny až přibližně 5 hodin.

Nebo se oxidace sloučeniny obecného vzorce XII může provádět ozonem v organickém rozpouštědle, jako je například methan o 1 , ethanol, methylen chlorid, ethylacetát, kyselina octová nebo jejich směs.

Zpravidla se oxidace provádí tak dlouho, až je veškerá výchozí látka spotřebována a je obsažen mírný nadbytek ozonu (světle modré zabarvení). Reakční teplota je vhodně přibližně -78 ’C až teplota místnosti. Nebo se oxidační činidlo přidává do reakční směsi k rozrušení vzniklého ozonidu.

Sloučenina obecného vzorce XII, shora definovaná, se může získat reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII

(XIII) kde znamená X' hxdroxylovou skupinu nebo aktivační skupinu karboxylové skupiny, se sloučeninou obecného vzorce III, shora definovanou, za získání žádané sloučeniny obecného vzorce XII.

Jestliže X' znamená aktivační skupinu, je tato skupina volena ze souboru skupin, uvedených shora v souvislosti se skupinou X sloučenin obecného vzorce II.

Podobně jako se provádí reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se může provádět reakce sloučeniny obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce

III v inertním bezvodém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, chloroform, dimethy1formamid, tetrahydrofuran, acetonitril benzen nebo toluen přibližně při teplotě místnosti až při teplotě zpětného toku reakční směsi, popřípadě v přítomnosti organické zásady, jako je například pyridin, p-dimethylaminopyridin nebo triethylamin, po dobu přibližně jedné až 48 hodin, s výhodou v inertním prostředí dusíku.

Příprava sloučeniny obecného vzorce XIII, kde znamená X' jinou skupinu než skupinu hydroxylovou, se může provádět stejným způsobem jako sloučeniny obecného vzorce II z odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIII, kde znamená X' skupinu hydroxylovou, která je známou sloučeninou.

Součeniny obecného vzorce I inhibují specificky testosteronový 5a-reduktázový enzym, a proto jsou mocnými antiandrogeny. Například inhibiční působení sloučenin podle vynálezu na 5d-reduktázu se stanovuje in vitro následujícím způsobem.

Zkouška in vitro inhibice 5oc-reduktázy

Inhibice 5a-reduktázy se hodnotí za použití určité frakce z homogenátň hyperplast ických lidských prostat jakožto zdroje enzymu. Zvláštní frakce se připraví odstředěním prostatového homogenizátu při 140000 x g. Získané pelety se několikrát promyjí, resuspendují se v pufru a uloží se při teplotě -80 *C v podobě podílů obsahujících přibližně 10 mg proteinu/ml. Zkouška na 5a-reduktázu se provádí v konečném objemu 0,5 ml v 40 mM Tris HC1 pufru o hodnotě pH 5,5, obsahujícím 1 mM dithiothreitolu, 5 mM NADPH, 1 μΜ [¹]testosteronu, podíl enzymového přípravku a různé koncentrace inhibitorů. Po 30 minutové inkubaci při teplotě 37 ’ C se reakce ukončí přidáním 2 ml studeného diethyletheru a organická fáze se oddělí, odpaří se v prostředí dusíku a znova se suspenduje v ethylacetátu.

Testosterovové metabolity v tomto extraktu se oddělí chromatografií v tenké vrstvě na si 1 ikagelových destičkách F 254 (Merck) za použití chloroformu, acetonu a n-hexanu (2:1:2) jako vyvíjecího rozpouštědlového systému.

Odečítá se radioaktivita destiček a analyzuje se z kvantitativních záznamů vytištěných analyzérem chromatografie v tenké vrstvě (Berthold). Vypočte se frakcionální 5a-redukce testosteronu posouzením vztahu ¹4Crad ioakti v i ty v 5a-redukovaných metabolitech ( 5a-dihydrotestosteron , 3a- a (3-androstand i oly) oblastí k celkové radioaktivitě v testosteronu a v 5a-redukované metabolitové oblasti.

Koncentrace každé sloučeniny, potřebná ke snížení kontrolované 5a-reduktázové aktivity o 50 % (ICso) se stanoví vynesením procenta inhibice versus log pro koncentraci inhibitoru.

Zkouška in vivo inhibice 5a-reduktázy

Použije se standardní zkoušky antiandrogenického jevu u krys. Předpubertální krysí samečci ve stáří 22 dní se kastrují skrotektomyí za mírní etherové anestese. Sedmý den po orchitektomii se provede náhrada androgenu subkutánní implantací 1 cm dlouhé trubičky Silastic^R (Dow-Corning, Model No 602-265), naplněné směsí 25 % testosteronu a 75 % cholesterolu. Krysy se pak ošetřují orálně zkoušenými sloučeninami (skupiny o 7 krysách) jednou denně po 7 následujících dní. Krysy se usmrtí 24 hodin po poslední dávce a ventrální prostata se vyjme a zváží. Kontrolní zvířata (testosteronové kontroly) dostávají nosič (0,5 ml/kg 0,5 % methocelu/0,4 % Tweenu 80). Jedna skupina kastrovaných krys se neimplantuje testosteronem (kastrované kontroly). Střední procento inhibice T-navozené hypertropické odezvy prostaty se vypočte ze vztahu:

% inhibice = 100 x (Wtc -Wi)/(Wtc - Wcc) kde znamená Wtc, Wcc) a Wi střední hmotnost prostaty testosteronové kontroly, kastrované kontroly a inhibitorem ošetřené skupiny.

Například při použití shora popsané in-vitro zkoušky sloučeniny N-(1,1,1,3,3,3-hexafluorfenylpropyl)-3-oxo-4-aza 5oc-androst-l-en-173-karboxamid (sloučeniny 1) podle vynálezu se zjistilo její mocné inhibiční působení na lidskou 5cr-reduktázu vykazující I C 5 0 28 nM.

Pro aktivitu doloženou uvedenými zkouškami jsou sloučeniny podle vynálezu terapeuticky užitečné v situacích, kdy je žádoucí snížení androgenové účinnosti inhibicí 5a-reduktázy, například pro ošetřování a/nebo chemoprevenci benigní prostatové hyperplasie a rakoviny prostaty. Kromě toho mohou být sloučeniny podle vynálezu užitečné pro ošetřování rakoviny prsu a také polycystických onemocnění vajčníků a při ošetřování určitých stavů pokožky s vlasem, jako je například akné a seborrhea, ženského nadměrného ochlupení a mužská plešatosti. Savci, například lidé nebo zvířata, se tak mohou ošetřovat způsobem, při kterém se podává farmaceuticky účinné množství shora charakterizované sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu .

Pří ošetřování rakoviny prostaty se sloučenina obecného vzorce I může podávat samotná nebo v kombinaci s jinými androgen snižujícími látkami, například typu LH-RH agonistu nebo antagonistu nebo typu androgenového receptorového antagonistu.

Toxicita sloučenin podle vynálezu je zcela zanedbatelná, takže jsou při chemoterapii bezpečné. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v podobě různých dávkovačích forem, například orálně ve formě tablet, kapslí, cukrem nebo filmem povlečených tablet, kapalných roztoků nebo suspenzí, rektálně v podobě čípků, parenterálně například intramuskulárním nebo in25 travenózních vstřikováním nebo infuzí nebo topícky například v podobě krémů.

Velikost dávky závisí na věku, hmotnosti, stavu ošetřovaného jedince a na cestě podání. Například dávka, upravená pro orální podání dospělým lidem, může být přibližně 1 až přibližně 200 mg na dávku, podávanou jednou nebo tři krát denně.

Jak shora uvedeno, týká se vynález také farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky vhodným excipientem (kterým může být nosič nebo ředidlo) .

Farmaceutické prostředky , obsahující sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I, se mohou připravovat o sobě známými způsoby a mohou se podávat ve farmaceuticky vhodné formě.

Například pevné orální formy mohou obsahovat spolu s účinnou látkou obecného vzorce I ředidla, jako je například laktóza, dextróza, sacharóza, celulóza, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob; mazadla, jako jsou například oxid křemičitý, mastek, kyselina stearová, stearát vápenatý nebo hořečnatý a/nebo polyethylenglykoly; pojidla, jako jsou například škroby, arabská klovatina, želatina, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza nebo po1yv iny1pyrro1 idon; rozptylovací činidla, jako jsou například škrob, kyselina alginová, algináty nebo natriumglykováty škrobu; šumivé směsi; barviva; sladidla; smáčedla, jako jsou například lecithin, polysorbáty, laurylsulfáty; a obecně netoxické a farmakologieky inaktivní látky používané ve farmaceutických prostředcích. Takové farmaceutické prostředky se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například míšením, granulaci, tabletováním, povlékáním cukrem nebo filmem .

Kapalnými disperzemi pro orální podání mohou být napřík26 lad sirupy, emulze a suspenze. Sirupy mohou obsahovat jako nosiče například sacharózu nebo sacharozu s glycerinem a/nebo mannitolem a/nebo se sorbitolem; především sirup pro diabetické pacienty může obsahovat jako nosič toliko produkty nemetabolizovatelné na glukózu nebo metabolizovatelné jen v nepatrné míře na glukózu, například sorbitol.

Suspenze a emulze mohou obsahovat jako nosič například přírodní klovatinu, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol. Suspenze nebo emulze pro intramuskulární vstřikování mohou obsahovat spolu s účinnou látkou faramceuticky vhodný nosič, jako je například sterilní voda, olivový olej, ethyloleát, glykol, například propylenglykol a popřípadě vhodné množství 1idokainhydrochlor i du .

Roztoky pro intravenózní vstřikování a infuze mohou obsahovat jako nosič sterilní vodu nebo s výhodou mohou být v podobě sterilních, vodných, izotonických fysi o 1ogických roztoků .

Cípka mohou obsahovat spolu s účinnou látkou farmaceuticky vhodný nosič, například kokosové máslo, polyethylenglykol, polyoxyethylensorbitanester mastné kyseliny jako povrchově aktivní činidlo nebo lecithin.

Pro topické prostředky se může používat běžných nosičů.

Vynález se také týká sloučeniny obecného vzorce I pro použití k ošetřování lidí nebo zvířat zvláště použití jako testosteron 5oc-reduktázových inhibitorů nebo jako antiandrogenu pro použití pro ošetřování a/nebo chemoprevenci benigní hyperplasie prostaty nebo rakoviny prostaty nebo pro použití k ošetřování rakoviny prsu, polycystíckého onemocnění vaječníků, akné, seborrhoea, ženského nadměrného ochlupení nebo mužské plešatosti .

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování rakoviny prsu, polycystického onemocnění vaječníků, akné, seborrhoea, ženského nadměrného ochlupení nebo mušské plešatosti, pro ošetřování a/nebo chemoprevenci benigní hyperplasie prostaty nebo rakoviny prostaty nebo pro použití jakožto antiandrogenu nebo inhibitoru testosteron 5a-reduktázy.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Hodnoty NMR jsou stanoveny v deuterochloroformu (CDCI3) pokud není uvedeno jinak a jsou uváděny jako části na milion (δ) z tetramethylsilanu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

A) 1,1,1,3,3,3-Hexafluorfenylpropylaminhydrochlorid (sloučenina obecného vzorce III: Ri=R2=H, Rf = Rf'’ = CF3, v podobě hydrochlor idu)

Promyje se 8,34 g hydridu draselného (20% v oleji) tři krát pentanem a suspenduje se v diethyletheru (72 ml). Po kapkách se přidá 1 ,1 ,1,3,3,3-hexafluorfenylpropanol (9,22 g) v průběhu 10 minut při teplotě -10 *C. Míchá se po dobu 2,25 hodin při teplotě místnosti, reakční směs se ochladí opět na teplotu -10 ‘C a po kapkách se přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové v průběhu 15 minut. Reakční směs se míchá se po dobu jedné hodiny a přidá se voda (50 ml) za udržování teploty pod +15 'C. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dva krát diethyletherem (100 ml), vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Takto získaný surový triflát se smísí s azidem sodným (4,9 g) a zpracuje se při teplotě 0 ’ C po kapkách kyselinou trifluoroctovou (15,2 ml) v průběhu 10 minut. Míchá se po dobu 6 hodin při teplotě místnosti, pomalu se při teplotě 0 ’C přidá 32% hydroxid amonný (100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát diethyletherem (100 ml). Spojené organické extrakty se důkladně promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: pentan), čímž se získá 11,34 g pevného 1,1,1,3,3,3-hexafluorfenylpropylazidu.

1,1,1,3,3,3-Hexafluorfenylpropylazid se rozpustí v isopropanolu (125 ml) a zpracuje se o částech Raneyovým niklem až do spotřeby výchozí látky.

Katalyzátor se odstraní filtrací a isopropanolový roztok se zpracuje plynným chlorovodíkem. Po odpaření rozpouštědla se získá 6,89 g 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexaf luor f eny .lpr opy 1 am i nhydroch lor i clu v podobě bílé pevné látky.

NMR (DMSO) 6: 4,50-5,70 (bs,NH3⁺), 7,45-7,80 (m, 5H, Ph)

MS (El) m/z: 243 M⁺·, 174 M--CF3+, 104 M--CF3-HCF3+

Β) N —(1,1,1,3,3,3-Hexafluorfenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17|3-karboxamid (sloučenina obecného vzorce I: R = H, Ri=R2=H, Rf=Rf'=CF3, dvojná vazba)

Roztok thionylchloridu (15 ml) v chloroformu (9 ml) se přidá po kapkách do suspenze 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17(3 — karboxylové kyseliny (3 g) v chloroformu (50 ml) v průběhu 30 minut při teplotě 0 *C. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Těkavé produkty se odstraní ve vakuu a 3-oxo4-a za-5a-andr os t-1-en-17(3-kar bony 1 chl or i d , získaný v podobě bílé pevné látky se rozpustí ve chloroformu (157 ml), ochladí se na, teplotu -3 *C zpracuje se 1,1,1,3,3,3-hexaf luorf enylpro29 py1aminhydroch1oridem (5,3 g) a pyridinem ( 2,248 ml). Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 7 hodin. Nechá se stát pres noc při teplotě místnosti, reakční směs se zředí chloroformem, promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), solankou, vodou do neutrální reakce a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se čití bleskovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: systém methy1ench1orid/aceton, 85:15), čímž se získá 920 mg N-(1,1,1,3,3,3-hexafluorfenylpropyl)-3-oxo-4-aza5a-androst-l -en-1 7(3-karhoxamid .

NMR (CDClj) δ: 7_;38-7_;54 (m,5H, Ph) , 6.79 (d, 1H, H(l)),

5^89 (bs, 1H, NH(21)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 5,39 (bs, 1H,

NH(4)), 3_;33 (dd, 1H, H(5a)), 0,98 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18));

MS (FAB') m/z: 541 M-H¹,

471 M-HCF₃-H

1Elementární analýza vypočteno: C 61,98 nalezeno: C 61,97

H 5,94 N 5,16 H 6,39 N 4,69

Příklad 2 až 4

Podobným způsobem jako podle příkladu 1, část Ba za použití stejného aminhydroch]oridu jako podle příkladu 1, část A a odpovídající aza-steroidové kyseliny se připraví následující sloučeniny:

N-( 1. , 1 ,1 , 3 , 3,3-hexaf luorf enyl propyl ) -3-oxo-4-aza-5a-androstan17|3-karboxamid (příklad 2)

NMR (CDC1₃) δ: 7,50-7,30 (m, 5H, Ph) , 5,88 (bs, 1H,

NH(2l)), 5,42 (bs, 1H, NH(4)), 3,08 (dd, 1H, H(5a)), 2,42 (m, 2H, CH₂(2)), 0,90 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (ε, 3H, Me(18))

N-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluorfenylpropyl)-4	-methyl-3-oxo-4-aza-5a
androst-en-17|3-karboxamid (příklad 3)
NMR (CDC13) δ: 7,38-7,54 (τη, 5H, Ph) ,	6,69 (dd, 1H, H (1) ) ,
5,89 (bs, 1H, NH(21)), 5,87 (dd, 1H,	H(2)), 3,36 (dd, 1H,
H(5<X)), 2,95 (s, 3H, NCH3) , 0,94 (s,	3H, Me(19)), 0,76 (s,
3H, Me(18))

N-(l,l,l,3,3,3-hexafluorfenylpropyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-

androstan-1 7|3-karboxamid (příklad 4)
NMR (CDC13) δ: 7,50-7,30	(m,5H, Ph), 5,88 (bs, 1H,	NH(21)),
3,05 (dd, 1H, H(50t)),	2,93(s,	3H, NCH3) , 2,46	(τη, 2H,
CH2(2) ) , 0,90 (s, 3H,	Me (19))	, 0,76 (s,· 3H,	Me(18))
Příklad 5 až 6

A) Podobným způsobem jako podle příkladu 1, část A se připraví následující aminhydroch1oridy obecného vzorce III:

I ,1,1 ,3,3,3-hexaf]nor-(4'-methylfenyl)propyl ) a m i n h y d r o c: h I o r i d (sloučenina obecného vzorce III: Ri=p-CH3, R2=H, Rf=Rf'=CF3, v podobě hydrochloridu) (příklad 5A)

NMR (DMSO) δ: 2,35 (s, 3H, pCH₃Ph) , 7,29 a '7,58 (2d, 4H, psubstituovnv P h ) !

MS (El) m/z: 257 M⁺', 188 M-’CF3\ 118 M- CF3-HCF3¹⁺, 91 C7H₇ l,l,l,3,3,3-hexafluor-(4'-trifluormethylfenyl)propyl)aminhydrochlorid (sloučenina obecného vzorce III: Ri=p-CF3, R2=H, Rf=Rf'=CF3, v podobě hydrochloridu) (příklad 6A).

B) Podobným způsobem jako podle příkladu 1, část Ba za použití stejného aminhydrochloridu, jako je připraven podle části A a stejné výchozí aza-steroidové kyseliny jako podle příkladu 1 se připraví následující sloučeniny obecného vzorce I :

N-[l,l,l,3,3,3-hexafluor-(4'-methylfenyl)propyl]-3-oxo-4-aza5a-androst-l-en-17|3-karboxamid (sloučenina obecného vzorce I: R = H, Ri=p-CH3t R2=H, Rf=Rf =CF3 , = dvojná vazba) (příklad 5B)

NMR (CDC1₃) δ: 0.76 (s, 3H, CH₃(18)), 0.98 (s, 3H, CH₃(19)), 2,35 (s, 3H, CH₃-Ph) , 3,33 (dd, 1H, H(5ot)), 5,37 (s, 1H, NH(21)), 5,79 (S, 1H, NH(4)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 6,78 (d, 1H, H(l)), 7,19 a . 7,36 (2d, 4H, p-substituovný Ph),

MS (FAB) m/z: 555 M-H¹',

485 M-HCFj-H¹’

Elementární analýza vypočteno; C 62,58 H 6,61 N 5,03 nalezeno; C 62,48 H 6,66 N 4,65

N-[l,l,l,3,3,3-hexafluor-(4'-trifluormethylfenyl)propyl]-3-oxo4-aza-5a-androst-l-en-17(3-karboxamid (sloučenina obecného vzorce l: R=H, Ri=p-F, R2=H, Rf=Rf =CF3,

--- = dvojná vazba) (příklad 6 B)
NMR (CDC13) δ: 0,76 (s, 3H,	CH3(18)), 0,98 (s,	3H,	CH3(19)),
3,33 (dd, 1H, H(5a)), 5r37	(s, 1H, NH(21)),	5,79	(s, 1H,
NH(4)), 5,82 (dd, 1H, H(2)),	6,78 (d, 1H, H(l)),	7,18	a. 1 7Z 54
(2d, 4H, p- substituovnv Ph),

MS (FAB') m/z: 559 M-H¹'

489 M-HCFj-H¹’

Příklad 7

A) l,l,l,3,3,3-Hexafluor-(4'-fluorfenyl)propylamin (sloučenina obecného vzorce III: Ri=p-F, R2=H, Rf=Rf =CF3)

Po kapkách se přidá roztok 1 ,1 ,1,3,3,3-hexafluor-(4-fluorfenyl)propanolu (5,243 g) v bezvodém diethyletheru (15 ml) průběhu 15 minut do suspenze terč.-butylátu draselného (2,469 g) v bezvodém diethyletheru (15 ml) za udržování vnitřní teploty 0 *C až -5 'C v inertním prostředí dusíku. Po 10 minutách se růžový roztok zpracuje po kapkách čerstvým anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny (7,236 ml) za teploty 0 C až -5 ’C v průběhu 15 minut. Míchá se po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, reakční směs se ochladí na teplotu -10 ’C a přidá se voda (20 ml). Organická fáze se oddělí, promyje se solankou (6 x 20 ml) a vysuší se síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se surový produkt čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: n-hexan/ethylacetát, 9:1) čímž se získá 4,07 g l,l,l,3,3,3-hexafluor-(4-fluorfenyl)propyltrifluormethansulfonátu.

Takto získaný 1,1 ,1 ,3 ,3,3-hexafluor-(4-fluorfenyl)propyltrifluormethansu1fonát (4,07 g ) se zpracovává při teplotě místnosti za míchání benzonitrilem (2,1 ml) a kyselinou tr i fluoroctovou (2,1 ml) a směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 *C po dobu 2,25 hodin. Po ochlazení na teplotu mísnosti se reakční směs zpracovává nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (100 ml) a extrahuje se diethy1etherem (150 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, zbaveného vody síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo systém n-hexan/ethylacetát 6:4) čímž se získá 763 mg [l,l,l,3,3,3-hexafluor-(4-fluorfenyl)propyl ]benzamidu. Benzamid (0,866 mg) se suspenduje se směsi 98% kyseliny sírové/voda (10:1, objem/objem, 11 ml) a udržuje se zahříváním na teplotě zpětného toku (110 * C) po dobu 6 hodin. Zředí se vodou (15 ml), roztok se důkladně extrahuje diethyletherem (5 x 20 ml). Organické extrakty se promyjí IN vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Surový produkt, získaný po odpaření rozpouštědla, se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo systém n-hexan/ethylacetát 9:1), čímž se získá 658 mg 1,1,1,3,3,3-hexafluor-(4 fluorfeny1)propylam inu.

B)

N-[l,l,l,3,3,3-hexafluor-(4'-fluorfenyl)propyl]-3-oxo-4-aza5a-androst-l-en-17|3-karboxamid (sloučenina obecného vzorce I: R=H, Ri=p-F, R2=H, Rf=Rf'=CF3, — -- = dvojná vazba)

Roztok thionylchloridu (3,1 ml) v chloroformu (5 ml) se přidá po kapkách do suspenze 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17(3karboxylové kyseliny (635 mg) v chloroformu (28 ml) v průběhu 30 minut při teplotě 0 ’C. Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Těkavé produkty se odstraní ve vakuu a 3oxo-4-aza-5oc-androst-l-en-17|3-karbonylchlorid, získaný v podobě bílé pevné látky, se rozpustí ve chloroformu, ochladí se na teplotu -8 ’C zpracuje se pyridinem (0,387 ml) a 1,1,1,3,3,3hexafluor-(4'-fluorfeny1)propylaminem (626 mg), rozpuštěným v chloroformu (1 ml). Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 8 hodin. Nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Přidá se další množství pyridinu (0,387 ml) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem až do získání čirého roztoku (8 hodin). Po ochlazení na teplotu místnoti se reakční směs promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), nasyce34 ným vodným roztokem chloridu sodného (5 x 5 ml) a vodou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a surová pevná látka (1,2 g) se čistí bleskovou chromatografi i na silikagelu (eluční činidlo: systém toluen/ethylacetát/methanol, 75:20:5), čímž se získá 95 mg N-[l,l,l,3,3,3-hexafluor-(4'-fluorfenyl)propyl]-3-oxo-4-aza-50c-androst-l-en-173-karboxamidu.

NMR	(CDC13) δ:	7.18 a	7,54	(2d,	4H, p	- substituovný Ph)
6,78	(d, 1H,	H(1) ) ,	5Z 82(dd,	1H,	H (2) )	, 5,81 (bs, 1H,
NH(21)) , 5,32	(bS, 1H, NH(4) ) ,	3,33	(dd,	1H, H(5tt)), 0,98

(s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18))

MS(FAB’) m/z; 559 [M - H] , 489 (M - HCF₃ - H]

Příklad 8

A) Způsobem podle příkladu 7, část A se připraví následující aminy obecného vzorce III , 1 , 1 , 3 , 3,3-hexafluorfenylpropylamin,

1.1.1.3.3.3- hexafluor-(4'-methylfenyl)propylamin,

1.1.1.3.3.3- hexafluor-(4'-chlorfenyl)propylamin,

1.1.1.3.3.3- hexafluor-(4'-trifluormethylfenyl)propylamin,

1.1.1.3.3.3- hexafluor-(2',4'-dimethylfenyl)propylamin, ,1,1,3,3,3-hexafluor-(4'-fenylfenyl)propylamin a

1.1.1.3.3.3- hexafluor-(4'-kyanofenyl)propylamin.

B) Způsobem podle příkladu 7, část B, za použití aminů připravených způsobem podle části A a z téže azasteroidové kyseliny jako podle příkladu 1 se připraví následující sloučeniny obecného vzorce I:

N-[l,l,l,3,3,3-hexafluorfenylpropyl]-3-oxo-4-aza-5a-androstan35

17|3-karboxamid ,

NMR (CDC1₃) δ: 7,50-7,30 (m,5H, Ph) , 5,88 (bs, 1H, NH(21)),

5,42 (bs, 1H, NH(4)), 3,08 (dd, 1H, H(5a)), 2.42 (m, 2H,

CH₂(2)), 0,90 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me{18));

N-[l,l,l,3,3,3-hexafluorfenylpropyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-l en-17(3-karboxamid,

NMR (CDC1₃) δ: 7,38-7,54 (m, 5H, Ph) , 6,79 (d, 1H, H(l)),

5,89 (bs, 1H, NH(21)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 5,39 (bs, 1H,

NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5a)), 0,98 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18));

N-[l,l,l,3,3,3-hexafluorfenylpropyl]-4-methyl-3-oxo-4-aza-5ocandrostan-17|3-karboxamid,

NMR (CDCI3) δ: 7,50-7,30 (m,5H, Ph) , 5,88 (bs, 1H, NH(21)), 3,05 (dd, 1H, H(5a)), 2,93(s, 3H, NCH₃) , 2,46 (m, 2H, CH₂(2)), 0,90 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(l8));

N-[l,l₁l,3,3,3-hexafluorfenylpropyl]-4-methy]-3-oxo-4-aza-5otandrost-l-en-17(3-karboxamid,

NMR (CDCI3) δ: 7,38-7, 54 (m,5H, Ph) , 6,69 (dd, 1H, H(l)),

5.89 (bs, 1H, NH(21)), 5,87 (dd, 1H, H(2)), 3,36 (dd, 1H, H(5tt)), 2,95 (S, 3H, NCH₃), 0,94 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (S, 3H, Me(18));

N-[l,l,l,3,3,3-hexafluor-(4'-methylfenyl)propyl]-3-oxo-4-aza5a-androKt.-1-f!n-17B-karboxamid,

NMR (CDC1₃) δ; 7,19 a.' . 7,36 (2d, 4H, p- substituovný Ph),

6,78 (d, 1H, H(l))	, 5,82 (dd,	1H,	H(2)), 5.79	(s, 1H,
5 NH(21) ) , 5,37 (bs,	1H, NH(4)), 3	/33	(dd, 1H, H(5a)), 2,35
(s, 3H, CH3-Ph) ,	0,98 (s, 3H,	Me(19)), 0,76	(s, 3H,
Me(18)) ;

N-[l,l,l,3,3,3-hexafluor-(4'-chlorfenvl)propyl]-3-oxo-4-aza5a-audrost-1-en-l7B-karboxamid.

NMR (CDC1₃) δ: 7,31- 7,45 (2d, 4H, p-substituovnv Ph), 6.78 (d, 1H, H(l)), 5,82(dd, 1H, H(2)), 5,81 (s, 1H, NH(21)),

5,35 (bs, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5cx)), 0,98 (s, 3H,

Me(19)), 0,73 (s, 3H, Me(18));

N - [ 1 ,1 , 1 ,3,3,3-hexaflnor-(4'-trif ]uorT3ethylfenyl)propyl]-3oxo-4-a.za-ňa-androst.-1 - e n -1 7 β - k a r b o x a m i d .

N-[l,l,l,3,3,3-hexafluor-(2',4'-dimethylfenyl)propyl]-3-oxo-4-aza-5a androst-1-en-17B-karboxamid a.

NMR (CDC1₃) δ: 7,31 a 7,08 (2m, 3H, o, p- substituovnv Ph),

6,78 (d, 1H, H(l)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 5,79 (s, 1H,

NH(21)), 5,45 (bs, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5a)), 2,35 and 2,32 (2s, 6H, 2' , 4' (CH₃) ₂Ph) , 0,96 (s, 3H, Me(19)),

0,72 (s, 3H, Me(18));

N-[l,1,1,3,3,3-hexafluor-(4-fenylfenyl)propyl]-3-oxo-4-aza-5aandrost-1 - e η -1 7 β - k a r b o x a m i d a

N - [ 1 , 1 , 1 , 3,3,3 - hexaf luor - ( 4 '-kyarifenvl) propyl ]-3-oxo-4-aza-5a37 a n d r o s t - 1 - e n -1 7|3-karboxa.mid .

Příklad 9

N-[l,l,l,3,3,3-hexafluorfenylpropyl]-3-oxoandrost-4-en-17Bkarboxamid (sloučenina obecného vzorce XII: Ri=R2=H, Rf=Rf'=CF3)

Do míchaného roztoku 3-oxoandrost.-4-en-1 76-karboxy 1 ové kyseliny (30 g) v methy1enchloridu (300 ml) a v dimethylformamid u (1,82 ml) se přidá po kapkách roztok oxalylchloridu (9,28 ml) v methvlenchloridu (30 ml) při teplotě 0 *C v prostředí dusíku. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 *C. Těkavé produkty se odstraní ve vakuu a pevná látka se vyjme do cyklohexanu (200 ml) a odpaří se k suchu (dva krát). Takto získaný 3-oxoandr os t-4 - en -1 7(3-kar bony 1 ch 1 o r i d ( 30,33 g) se rozpustí ve chloroformu (1,5 1), ochladí se na. teplotu 0 ’(! zpracuje se 11 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluorfeny1propy 1aminem ( 46,078 g) a pyridinem (38,3 ml). Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 7 hodin. Nechá se stát přes noc při teplotě místnosti, reakční směs se promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), solankou, vodou do neutrální reakce a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový hnědavý produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: systém n -h exan/et.hy 1 a ce t.á t , 70:30), čímž. se získá 9,2 g N-[l,l,l,3,3,3-hexafluorfenylpropvl]-3-oxoandrost-4-en-17|3karboxam i du.

NMR (CDC1₃) δ: 0,77 (s, 3H, Me (18)), 1,29 (s, 3H, Me (19)), 5_;72 (m, 1H, CH (4)), 5,93 (s, 1H, NH) , 7_;36 - 7_;55 (m, 5H, Ph).

l.7(3-[N-(l,l,1,3,3,3-hexafluorfenvlpropyl)karbamoyl]-5-oxo-438 n o r - 3 , 5 — s e c o a n d r o s t. a η — 3 — o v á kysel i na (sloučenina obecného vzorce X: Ri=R2=H, Rf=Rf'=CF3)

Do roztoku N-[1,1,1,3,3,3-hexaf1norfeny1propy1]-3-oxoandrost-4-en-l 7|3-karboxamidu (1,7 g, 3,486 mmol) v terč.-butanolu (40 ml) a 2M vodného roztoku uhličitanu sodného 2,09 (ml) se přidá po kapkách 2% vodný roztok manganistanu draselného (1,8 ml) a 0,75M vodný roztok met.aperoxo jodá tu sodného (30 ml) současně v průběhu 5 minut při teplotě přibližně 40 *C takovou rychlostí, že barva reakční směsi zůstává stále růžová. Míchá se při teplotě 40 *C po dobu jedné hodiny a 15 minut, reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a terč.-butanol se odstraní z filtrátu odpařením za vakua (shromáždí se 40 ml rozpouštd1 a) . Roztok se ochladí na teplotu 0 ’ C, zředí se vodou, okyselí se 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethy1 acetátem (4 x 30 ml) a methy1encb1oridem (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2 x 30 ml), solankou (20 ml) a zbaví se vody síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá pevná pěna, která se čistí bleskovou chromá t ograf i í na silikagelu (eluční činidlo systém n-bexan/et.bylacetát 50:50), čímž se získá 1 , 656 g 17(3-[ N-( 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluorfenylpropyl) k a r b a m o y 1]-5-oxo-4-nor-3,5-secoandrostan-3ové kyseliny v podobě bílé pevné látky.

NMR (CDC1₃) δ: 7,36 -7,54 (m,5H, Ph) , 5,84 (s, 1H, NH) ,

1.14 (s, 3H, Me(19)), 0.78 (s, 3H, Me(18)).

MS (FAB⁺) (m/z):

562 [M+H]⁺, 544 [M-H20+H]⁺, 390 [M-‘C (CF3) ₂Ph+2H] ⁺, 227

Ph(CF₃) ₂C⁺

N - (1 ,1 ,1 , 3,3,3-hexaf1 norf eny1propy1 )-3-oxo-4-aza-androst-5-en17B-karboxamid (sloučenina obecného vzorce IV: R=Ri=R2=H, Rf=Rf'=CF3)

Suspenze 17(3—[N—(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluorfenylpropyl )karbamoyl]-5-oxo-4-nor-3.5-secoandrostan-3-ové kyseliny (1,540 g) v bezvodém ethylenglykolu (35 ml) se nasytí při teplotě 0 *C bezvodým plynným amoniakem: sekokysel i na se dokonale rozpustí. Takto získaný roztok se pomalu ohřeje na teplotu 180 C v průhěhu jedné hodiny a 10 minut a udržuje se na této teplotě po dobu 20 minut. Pak se teplota nechá klesnout na teplotu místnosti v průběhu půl hodin. Žlutavý roztok se ochladí na teplotu přibližně 0 *0 za dobrého míchání: žádaná sloučenina se začne srážet. Zředí se vodou (30 ml) a v míchání se pokračuje po dobu 0,5 hodin při teplotě 0 ’(! a sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Získá se 1,36 g bledě hnědé pevné látky, která se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo systém n-hexan/ethylacetát 50:50), čímž se získá 1,090 g N-(1 ,1,1,3,3,3-hexafluorfenylnronyl)-3-oxo-4-aza-androst-5en-17|3-karboxamidu.

NMR (CDC1₃) δ: 7,60-7_?37 (m,5H, Ph) , 5,83 (s, 1H₍ NH) , 4,81 (m, 1H, H(6)), 1,11 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18)).

N-(l,l,l,3,3,3-hexafluorfenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan17B~karboxamid (sloučenina obecného vzorce I: R = Ri=R2-H, Rt=Rf ' = CF3, symbol znamená jednoduchou vazbu)

Roztok N-(l,l,l,3,3,3-hexafluorfenylpropyl)-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17S-karboxamidu (200 mg) v ledové kyselině octové (15 ml) se hydrogenuje v přítomnosti oxidu plat iničitého (Adamsův katalyzátor) (40 mg) za tlaku vodíku 310,5 kPa při teplotě 45 ’C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do methy 1 ench lor idu , promy.ie se IN kyselinou sírovou, solankou, vodným roztokem uhličitanu sodného, solankou, vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.

Takto získaný surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo systém toluen/ethylacetát/methanol 75:20:5), čímž se získá 150 g N-(1,1,1,3,3,3-hexafluorfeny lnropyl)~3~oxo-4-aza-5-CX-andros ta n-17|3-karboxamidu.

NMR (CDC13) δ: 7,50-7,30 (m,	5H, Ph), 5,88 (bs,	1H,
NH(21)), 5,42 (bs, 1H, NH(4)), 3	,08 (dd, 1H, H(5a)),	2,42
(m, 2H, CHZ(2)), 0,90 (S, 3H,	Me (19)) , 0,76 (S,	3H,

Me(18)) .

N-( 1 , 1 , 1,3,3,3-hexafluorfenylpropyl )-3-oxo-4-aza-5o:-androst-len-17B-karboxamid (sloučenina obecného vzorce I: R=Ri=R2=H, Rf=Rf =CF3, symbol znamená dvojnou vazbu)

Do roztoku N-(1. , 1 , 1 , 3,3,3-h exa f ] u or f eny 1 pr opy 1 ) - 3-oxo-4aza-5-ot-androstan-17|3-karboxamidu (106 mg) v chlorbenzenu (5 ml) se přidá anbvdrid feny1se1eni nové kyseliny (108,3 mg). Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu pěti hodin za odstraňování vody Marcussonovým zařízením. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v methylencbloridu, promyje se vodným roztokem uhličitanu sodného, nesvceným roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Takto získaný surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo systém to 1uen/ethylacetát/methanol 75:20:5), čímž se získá 70 mg N-(1,1,1,3,3,3-hexafluorfenylpronyl)-3-oxo-4-aza-5-a-androst-l-en-170-karboxamidu.

NMR (CDC1₃) δ: 7,38-7,54 (m, 5H, Ph) , 6,79 (d, 1H, H(l)),

5,89 (bs, 1H, NH(21)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 5,39 (bs, 1H,

NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5ct)), 0,98 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(l8)).

Příklad 10

Tablety s ryskou pro orální podávání, přičemž každá obsahuje 250 mg účinné látky, se připravují následujícím způsobem.

Složení pro 10000 tablet l,l,l,3,3,3-hexafluorfenylpropyl-3-oxo4-aza-5-Oí-androst-1 -en-1 7|3-karboxamid 2500 g kukuřičnýškrob 275g práškový mastek 187 g stearát vápenatý 38 g

Účinná látka se granuluje s 4% (hmotnost/objem) vodným roztokem methylcelulózy. K vysušeným granulím se přidá směs zbylých složek a konečná směs se slisuje na tablety vhodné hmotnosti.

Příklad 11

Dvoudílné želatinové kapsle pro orální podání, přičemž každá obsahuje 250 mg účinné látky, se připravují následujícím způsobem.

Složení pro 10000 kapslí

1,1,1,3,3,3-hexafluorfenylpropyl-3-oxo4-aza-5-C(-androst-l-en-17e-karboxamid 2500 g laktóza 1000 g kukuřičný škrob 300 g práškový mastek 65 g stearát vápenatý 35 g

Účinná látka se smísí se směsí škrobu a laktózy a přimísí se mastek a stearát vápenatý.

Průmyslová využitelnost

Fluorovaný derivát na fenylové skupině substituovaného 4-azasteroidu vhodný pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování akné, seborrhoea, nadměrného ženského ochlupení nebo mužského plešatění, polycystického omenocnění vaječníků a rakoviny prsu nebo pro ošetřování a/nebo chemiprevenci benigní hyperplasie prostaty nebo rakoviny prostaty nebo pro inhibicí testosteron 5a-reduktázy.

Claims (11)

1. Fluorovaný derivát na

4-azasteroidu obecného vzorce

VE N A R 0 K Y fenylové 1 skupině substituovaného

kde znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu

R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rf a Rf'na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou alespoň jedním atomem fluoru,

Rl a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem fluoru, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu ORa, kde znamená Ru atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu SR5, kde znamená Rs atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a skupinu CORé. , kde znamená Ró skupinu ORu. kde Ru má shora uvedený význam nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem fluoru.

2. Fluorovaný derivát na fenylové skupině substituovaného

4-azasteroidu podle nároku 1 obecného vzorce I. kde znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu

R atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Rf a Rf'perfluoralky1 ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rl atom vodíku, p-fluor, o-fluor, m-fluor, p-chlor, mchlor, o-chlor, skupinu m-methyl, -o-methyl, p-methyl, m-ethyl, hydroxy. p-trifluormethy1, m-trifluormethy1, o-trifluormethy1 , o-methoxy, p-methoxy, nebo p-trifluoracetyl a

R2 atom vodíku.

3. Fluorovaný derivát na fenylové skupině substituovaného

4-azasteroidu podle nároku 1 obecného vzorce I. kde znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu

R atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Rf a Rf'trifluormethylovou skupinu,

Rl atom vodíku, υ-fluor. n-chlor, υ-methyl nebo p-trifluormethyl a

R2 atom vodíku.

4. Fluorovaný derivát na fenylové skupině substituovaného

4-azasteroidu podle nároku 1 obecného vzorce I volený ze souboru zahrnujícího

N-(l,l,l,3,3,3-hexafluorfenylpropyl)-3-oxo-4-aza-5aandrost-l-en-17B-karboxamid,

N-(1,1 , 1 ,3 , 3,3-hexafluorfenvlpropyl)-3-oxo-4-aza-5aandrostan-176-karboxamid,

N-(1.1 . 1 .3,3.3-hexafluorfenylpropyl)-4-methyl-3-oxo-4aza-5DC-androst-l-en~17ft-karboxamid,

N - (1 . 1 , 1 , 3,3 ,3-hexafluorfenylpropyl)-4-methyl-3-oxo-4aza-5a-androstan-17(3-karboxamid,

Ν-Γ 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluor-(4 '-methylfenyl)p r o p v 1l-3-oxo-4aza-5a-androst-l-en-173-karboxamid,

N-[1,1.1, 3,3,3-hexafluor-(4'-fluorfenyl)propyll-3-oxo-4aza-5ot-androst-l-en-17B-karboxamid,

N-[ 1 , 1,1.3,3,3-hexafluor-(4'-chlorfenyl )propyl]-3-oxo-4aza-5a-androst-l-en-173-karboxamid,

N-ri,l,l,3,3,3-hexafluor-(4'-trifluormethvlfenyl)propyl]3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17|3-karboxamid,

N-[1,1,1,3,3,3-bexafluor-(2 ' ,4 '-dimethylfenyl)propyll-3oxo-4-aza-5tt-androst-l-en-17S-karboxamid,

N-fl,l.l,3,3.3-hexafluor-(4'-fenylfenyl)nropyl1-3-oxo-4aza-5o:-androst-l-en-173-karhoxamid a

Ν-Γ1.1,1,3.3.3-hexafluor-(4'-kyanofenyl)propyll-3-oxo-4aza-5ct-androst-l-en-17|3-karboxam.id.

5. Způsob přípravy fluorovaného derivátu na fenylové skupině substituovaného 4-azasteroidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačuj ícíse tím, že se al nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) kde symbol Z~,_~a R ma.ií shora uvedený význam a kde znamená X hvdroxylovou skupinu nebo aktivační skupinu karboxylove skupiny, se sloučeninou obecného vzorce III kde Rf . Rf'. Ri a R2 ma.ií shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce I, nebo

b) se reduku.ie sloučenina obecného vzorce IV

Rf (IV) _f

R kde R, Rf, Rf'. Rl a R2 ma.ií shora uvedený význam, a takto získaná sloučenina obecného vzorce I, přičemž svmbol L- znamená jednoduchou vazbu a R, Rf, Rf', Rl a R2 ma.ií shora uvedený význam, se popřípadě dehvdrogenu.ie za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená symbol---1 dvojnou vazbu a

R. Rf , Rf ' . Ri a R2 ma.ií shora uvedený význam a popřípadě se alkylu je sloučenina obecného vzorce I, kde znamená symbol -~—iedn od uch o 11 nebo dvojnou vazbu. R znamená atom vodíku a Rf, Rf'. Ri a R2 mají shora uvedený význam a získaná sloučenina obecnébo vzorce I, kde znamená symbol -jednoduchou nebo dvojnou vazbu, R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rf. Rf'. Ri a R2 ma.ií shora uvedený význam, a popřípadě se hydrogenu.ie sloučenina obecného vzorce I, kde znamená symbol — dvojnou vazbu, R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku u Rf, Rf', Ri a R2 ma.ií shora uvedený význam za získání

4?

sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená symbol ^7— jednoduchou vazbu, R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rf. Rf'. Ri a R2 mají shora uvedený význam.

6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím , že obsahuje jako účinnou látku fluorovaného derivátu na fenylové skupině substituovaného 4-azasteroidu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič a/nebo ředidlo.

7. Fluorovaný derivát na fenylové skupině substituovaného 4-azasteroidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro použití jako inhibitor testosteron 5a-reduktázy.

8. Fluorovaný derivát na fenylové skupině substituovaného 4-azasteroidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro použití při ošetřování a/nebo chemoprevenci benigní hyperplasie prostaty nebo rakoviny prostaty.

9. Fluorovaný derivát na fenylové skupině substituovaného 4-azasteroidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro použití při ošetřování polycystického omenocnění vaječníků a/nebo rakov iny prsu.

10. Fluorovaný derivát na fenylové skupině substituovaného 4-azasteroidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro použití při ošetřování akné, seborrhoea, nadměrného ženského ochlupení nebo mužského plešatění.

11. Fluorovaný derivát na fenylové skupině substituovaného 4-azasteroidu podle nároku 1 obecného vzorce I pro použití pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování akné, seborrhoea. nadměrného ženského ochlupení nebo mužského plešatění, polycystického omenocnění vaječníků a rakoviny prsu nebo pro ošetřování a/nebo chemiprevenci benigní hyperplasie prostaty nebo rakoviny prostaty nebo pro inhibici testosteron 5a-reduktázy