EA000362B1

EA000362B1 - Фторпроизводные фенилзамещенных 4-азастероидов и их применение

Info

Publication number: EA000362B1
Application number: EA199700063A
Authority: EA
Inventors: Акилле Панцери; Марселла Неси; Энрико Ди Салле
Original assignee: Фармация Энд Апджон С.П.А.
Priority date: 1995-09-14
Filing date: 1996-08-09
Publication date: 1999-06-24
Also published as: IL120742A; CN1104439C; CN1165520A; WO1997010257A1; ES2144765T3; HUP9702038A3; AU715858B2; US6114345A; TW357149B; GB9518858D0; IL120742A0; AR004511A1; DE69606623T2; CZ146097A3; PL320114A1; ZA967631B; DK0793671T3; GR3033315T3; AU6820596A; US5922728A

Description

Настоящее изобретение относится к фторпроизводным фенилзамещенных 4-азастероидов и к способу их получения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные фторпроизводные фенилзамещенных 4-азастероидов и к их использованию в качестве ингибиторов действия андрогенов путем ингибирования тестостерон-5аредуктазы.

В некоторых андроген чувствительных тканях воздействие тестостерона опосредовано, главным образом, через его 5а-восстановленный метаболит - дигидротестостерон (ДГТ) (Bruchowsky N., Wilson J.D., J.Biol. Chem. 243, 5953, 1968). Преобразование тестостерона в дигидротестостерон катализируется ферментом 5а-редуктазой и если 5а-редуктаза ингибирована, образование дигидротестостерона снижается и его специфичное действие либо ослабляется/или вообще не проявляется.

Ингибиторы 5а-редуктазы могут найти медицинское применение при лечении гиперандрогенных состояний, например некоторых заболеваний простаты, таких как доброкачественная гиперплазия простаты и рак простаты, и некоторых состояний кожно-волосяного покрова, таких как себорея, угри, избыточное оволосение у женщин и облысение у мужчин (Siiteri P.K., Wilson J.D., J.Clin. Invest. 49, 1737, 1970; Price V.H., Arch. Dermatol. III, 1496, 1975; Sandberg A.A., Urology 17, 34, 1981). Также при лечении рака молочной железы может быть успешным применение ингибиторов 5 αредуктазы, поскольку известно, что этот вид рака усугубляется наличием андрогенов. Среди первых стероидных соединений, описанных как ингибиторы 5а-редуктазы, известны андрост-4ен-3-он-17в-карбоновая кислота и ее метиловый эфир (Voigt and Hsia, Endocrinology, 92, 1 21 6, 1973; Патент Канады № 970 692).

Было обнаружено, что два 5,10секостероида, обладающие 3-кето-4,5-диеновой системой в раскрытом кольце, являются селективными ингибиторами 5а-редуктазы эпидидимиса крыс (Robaire et al., J. Steroid. Biochem. 8, 307-310 (1977)).

Сообщено, что (20R)-4-диазо-21-гидрокси20-метитил-5а-прегнан-3-он и его аналоги являются ферментно активированными ингибиторами тестостерон-5а-редуктазы (Blohm et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 95, 273-280 (1980)); Патент США № 4 317 817).

Другая серия ферментнаправленных необратимых ингибиторов 5а-редуктазы была получена путем введения 6-метиленовой группы в субстраты, такие как 3-кето-1)⁴-прогестины и андрогены (Petrow et al., Steroids 38, 352-353 (1981)); Патент США № 4 396 615).

Недавно сообщено о ненасыщенных производных 3-карбоксистероидов в качестве неконкурентных ингибиторов 5а-редуктазы по отношению к тестостерону (Biorg. Chem. 1 7, 372-376 (1989)); Европейская патентная заявка № 0289327; Международная патентная заявка WQ 92/20700; Европейская патентная заявка № 0465123; Европейская патентная заявка № 0528485; Европейская патентная заявка № 0567271).

4-Азастероиды являются наиболее изученными стероидными ингибиторами 5 αредуктазы. Эти соединения описаны во множестве публикаций и патентах. В частности, 1 70ациламиды и их метаболиты описаны в следующих работах: J. Med. Chem., 27, 1690-1701, 1984; J. Med. Chem. 29, 2298-2315, 1986; Европейская патентная заявка № 0004949; Патент США № 4 377 584; Европейская патентная заявка № 0155096; Патент США № 4 845 104; Европейская патентная заявка № 200859; Европейская патентная заявка № 0462662; Европейская патентная заявка № 484094; Патент США № 4 859 681; Международная патентная заявка WQ 91/12261, WO 94/03474, WO 94/03475, WO 94/034476.

17-β-Алканоильные производные описаны в J. Med. Chem. 29, 2298-2315, 1986, Европейской патентной заявке № 314119, Европейской патентной заявке № 367502, патенте США № 5 061 803, Европейской патентной заявке № 478066.

В международной патентной заявке WQ 94/03475 описаны фторированные производные 17β-замещенные-4-аза-5а-андростан-3-она.

Авторы в настоящее время обнаружили, что новые описываемые здесь производные ди(фторалкил)фенил-17в-замещенные-4-аза-5аандростан-3-она, которые входят в объем формулы документа WQ 94/03475, но конкретно в нем не раскрытые, обладают ценными фармакологическими свойствами.

Настоящее изобретение относится к со-

где символ ----- обозначает одинарную или двойную связь;

R обозначает атом водород или C₁-C₄ алкильную группу;

Rf и R'f каждый, независимо, представляют собой C₁-C₄ алкильные группы, замещенные одним или несколькими атомами фтора; и

R₁ и R₂ каждый, независимо, выбран из группы, включающей :

атом водорода; фенильную группу; C1-C4 алкильную группу, незамещенную или заме3 щенную одним или несколькими атомами фтора; атом галогена; цианогруппу (CN); группу OR.-i. где Ид обозначает атом водорода или C₁-C₄алкильную группу; группу SR₅, где R₅ обозначает атом водорода или C₁-C₄ алкильную группу; и группу COR₆ , где R₆ обозначает группу OR₄, в которой R₄ указан выше или является C₁-C₄алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами фтора.

В формулах настоящего описания пунктирная линия указывает заместитель в αконфигурации, т.е. ниже плоскости кольца, а закрашенная клинообразная линия указывает заместитель в β-конфигурации, т.е. выше плоскости кольца.

Когда Rf отличен от R'f, конфигурация хирального центра в боковой цепи не определена; настоящее изобретение включает как единичные эпимеры R или S, так и их смесь RS.

Метаболиты и метаболические предшественники соединений формулы (I) входят в объем настоящего изобретения. В формулах, приведенных в настоящем описании, алкильные группы могут быть линейными или разветвленными. В случае перфторалкильных групп имеются в виду алкильные группы, полностью замещенные атомами фтора.

C₁-C₄ алкильные группы могут представлять собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил или изобутил.

C1-C4 алкильные группы, замещенные одним или несколькими атомами фтора, могут представлять собой, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 3,3,3,2,2пентафторпропил, гептафторпропил, 1,1,1,3,3,3гексафторпропил, нонафторбутил или гексафторизобутил.

Когда R обозначает C₁-C₄ алкильную группу, предпочтительно, чтобы эта алкильная группа была метилом или этилом.

Группы Rf и R'f каждая, независимо, предпочтительно содержит, по меньшей мере, одну трифторметильную группу и могут быть выбраны из группы, включающей трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпропил и гексафторизобутил, или это могут быть перфтор C₁-C₄ алкильные группы, например трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил или нонафторбутил.

Когда R₁ обозначает атом галогена, это может быть, например, хлор, фтор или бром, предпочтительно фтор или хлор.

Когда R₁ является С-С₄ незамещенной алкильной группой, это, предпочтительно, метил, этил, изопропил или изобутил.

Когда R₁ является C₁-C₄ алкильной группой, замещенной одним или несколькими атомами фтора, это, предпочтительно, трифторметил или пентафторэтил,

Когда R₁ является -OR₄ группой, это, предпочтительно, метокси или этокси.

Когда R₁ является -SR₅, это, предпочтительно метилтио.

Когда R1 является -COR6, где R6 обозначает группу -OR4, это, предпочтительно, -СООСН3, -СООСН2СН3 или -СООС(СН3)3.

Когда R₁ обозначает группу -COR₆, где R₆обозначает C₁-C₄ незамещенную алкильную группу, это, предпочтительно, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил или бутилкарбонил.

Когда R₁ обозначает группу -COR₆, где R₆обозначает C₁-C₄ алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора, это, предпочтительно, трифторметилкарбонил, пентафторэтилкарбонил, гептафторпропилкарбонил или нонафторбутилкарбонил.

Когда R₂ является атомом галогена, это может быть, например, хлор, фтор или бром, предпочтительно фтор или хлор.

Когда R₂ является незамещенной C₁-C₄ алкильной группой, это, предпочтительно, метил, этил, изопропил или изобутил.

Когда R₂ является C₁-C₄ алкильной группой, замещенной одним или несколькими атомами фтора, это, предпочтительно, трифторметил или пентафторэтил.

Когда R₂ обозначает группу -OR₄, это, предпочтительно, метокси или этокси.

Когда R₂ обозначает -SR₅, это, предпочтительно, метилтио.

Когда R2 обозначает группу -COR6 группу, где R₆ обозначает группу -OR₄, это, предпочтительно -СООСН₃, -СО-ОСН₂СН₃ или

-СООС(СН3)3.

Когда R₂ обозначает группу -COR₆, где R₆обозначает незамещенную C₁-C₄ алкильную группу, это, предпочтительно, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил или бутилкарбонил.

Когда R₂ обозначает группу -COR₆, где R₆обозначает C₁-C₄ алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора, это, предпочтительно, трифторметилкарбонил, пентафторэтилкарбонил, гептафторпропилкарбонил или нонафторбутилкарбонил.

Когда один из R₁ и R₂ представляют собой водород, а другой указан выше, его положение в ароматическом кольце может быть в орто, мета или пара относительно положения -CO-NH группы 4-азастероида.

Предпочтительно, когда один из R₁ и R₂является водородом, второй выбран из группы, включающей водород, п-фтор, м-фтор, п-хлор, м-хлор, п-метил, м-метил, о-метил, п-этил, мэтил, о-этил, о-гидрокси, м-гидроки, п-гидрокси, п-метокси, м-метокси, о-метокси, п-этокси, мэтокси, о-этокси, o-SH, м-SH, п-SH, о^СН₃ , мSOT3, п^СН₃, п-трифторметил, м-трифторметил, о-трифторметил, о-трифто-рацетил, птрифторацетил.

Когда как R₁, так и R₂ отличаются от водорода, группа

Предпочтительными являются такие, где символ ----- обозначает одинарную или двойную связь;

R обозначает водород или метил;

Rf и R'f являются перфторалкильными группами;

R1 представляет собой водород, п-фтор, мфтор, о-фтор, п-хлор, м-хлор, о-хлор, п-метил, м-метил, о-метил, п-трифторметил, мтрифторметил, о-трифторметил, о-метокси, пметокси или п-трифторацетил;

R₂ представляет собой водород.

Наиболее предпочтительными являются такие, где символ ----- обозначает одинарную или двойную связь;

R обозначает водород или метил;

Rf и R'f являются трифторметильными группами;

R1 представляет собой водород, п-фтор, пхлор, п-метил или п-трифторметил;

R2 представляет собой водород.

Конкретные примеры предпочтительных соединений в соответствии с настоящим изобретением являются соединениями формулы (I), выбранными из группы, включающей:

1) N-( 1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)3 -оксо-4-аза-5а-андрост-1 -ен-17β-карбоксамид;

2) N-( 1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)3- оксо-4-аза-5а-андростан-17в-карбоксамид;

3) №(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)4- метил-3-оксо-4-аза-5а-андрост-1-ен-17в карбоксамид;

4) N-( 1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)4-метил-3-оксо-4-аза-5а-андростан-17в-карбоксамид;

5) N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-метилфенил) пропил]-3-оксо-4-аза-5 α-андрост-1 -ен-17 β -карбоксамид;

6) N-[ 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-фторфенил) пропил]-3-оксо-4-аза-5 α-андрост-1 -ен-17 β -карбоксамид;

7) N-[ 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-хлорфенил) пропил]-3-оксо-4-аза-5 α-андрост-1 -ен-17 β -карбоксамид;

8) N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-трифторметилфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5 α-андрост-1 ен-17β-карбоксамид;

9) N-[ 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(2',4'-диметилфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5 α-андрост-1 -ен17β-карбоксамид;

10) №[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4’-фенилфенил )пропил ]-3-оксо-4-аза-5 α-андрост-1 -ен-17 β карбоксамид и

11) N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-цианофенил )пропил ]-3-оксо-4-аза-5 α-андрост-1 -ен-17 β карбоксамид.

Вышеуказанные предпочтительные соединения сведены в таблицу 1 ниже с указанием заместителей, указанных для формулы (I).

Таблица 1

№. соед.	____	R	Rf	R'f	R1	R2
1	двойная	Н	СFз	СFз	Н	Н
2	одинарная	Н	СР3	СР3	Н	Н
3	двойная	СН3	СFз	СFз	Н	Н
4	одинарная	СН3	СFз	СFз	Н	Н
5	двойная	Н	СFз	СFз	и-СИэ	Н
6	двойная	Н	СFз	СFз	п-F	Н
7	двойная	Н	СFз	СFз	п-С1	Н
8	двойная	Н	СFз	СFз	п-СБэ	Н
9	двойная	Н	СFз	СFз	п-СН3	о-СН3
10	двойная	Н	СFз	СFз	п-СбН5	Н
11	двойная	Н	СFз	СFз	п-CN	Н

Соединение формулы (I) может быть получено путем:

а) взаимодействия соединения формулы (II)

где символ-----и R указаны выше и Х обозначает ОН или группу, активирующую карбоксил радикал, с соединением формулы (III),

R’f где Rf, R'f, R₁ и R₂ указаны выше, с получением, таким образом, соединения формулы (I); или

б) восстановления соединения формулы (IV)

где R, Rf , R'f , R₁ и R₂ указаны выше, с получением, таким образом, соединения формулы (I), где символ ----- обозначает одинарную связь и

R, Rf , R'f , Ri и R₂ указаны выше, и, если необходимо, дегидрированием полученного соединения формулы (I) с получением другого соединения формулы (I), где символ----- обозначает двойную связь и R, Rf , R'f, R₁ и R₂ указаны выше, и, если необходимо, алкилированием соединения формулы (I), где символ----- обозначает одинарную или двойную связь, R обозначает атом водорода, R₁, R₂, Rf и R'f указаны выше, с получением соединения формулы (I), где символ ----- обозначает одинарную или двойную связь, R представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, R₁, R₂ , Rf и R'f указаны выше, и, если необходимо, гидрированием соединения формулы (I), где символ ----- обозначает двойную связь, R представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, R₁, R₂, Rf и R'f указаны выше, с получением соединение формулы (I), где символ ----обозначает одинарную связь, R обозначает C₁C₄ алкильную группу, R₁, R₂, Rf и R'f указаны выше.

Когда Х в соединении формулы (II) обозначает активирующую группу, это может быть любая подходящая группа, активирующая карбоксильную группу, которая используется для образования амидных и пептидных связей. Это может быть, например, одна из следующих

Предпочтительным значением для Х является -С1. Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в соответствии с вариантом а) способа можно проводить в инертном безводном растворителе, таком как, например, метиленхлорид, хлороформ, диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол, толуол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником, не обязательно в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, пдиметиламинопиридин, триэтиламин, в течение времени от около одного часа до около 48 ч, предпочтительно в инертной атмосфере азота.

Соединения формулы (III) могут использоваться в виде N-солевых производных, предпочтительно гидрохлоридов, гидробромидов или трифторацетатов; в этом случае аминогруппа образуется в процессе с помощью органического основания, такого как, например, триалкиламин (например, триэтиламин) или гетероциклический амин (например, пиридин).

Восстановление соединения формулы (IV), указанного выше, с получением соединения формулы (I), где символ ----- обозначает одинарную связь, R, R₁, R₂, Rf и R'f указаны выше, в соответствии со способом в) может быть осуществлено путем каталитического гидрирования.

Реакцию можно проводить в органическом растворителе, таком как, например, этилацетат, этанол, метанол, уксусная кислота или их смесь, в присутствии катализатора гидрирования, такого как, например, оксид платины (катализатор Адамса), 5% или 10% палладий на угле или гидроксид палладия, под давлением водорода от 1 до 1 0 атм, при температуре от комнатной температуры до около 70°С. Время восстановления обычно колеблется от около 30 мин до около 5 ч.

Дегидрирование соединения формулы (I), где символ-----обозначает одинарную связь, R обозначает водород, R₁, R₂, Rf и R'f указаны выше с получением соединения формулы (I), где символ ----- обозначает двойную связь, R обозначает водород, R₁, R₂ , Rf и R'f указаны выше, можно проводить с бензолселеновым ангидридом (как описано в J. Org. Chem. 46, 1442-1446, 1981) или с 2,3-дихлор-5,6-дициано1,4-бензохинона (ДДХ) и бис(триметилсилил) трифторацетамида (БСТФА) (как описано в J. Am. Chem. Soc. 110 (10), 3318-3319, 1988) или с йодтриметилсиланом (ТМСИ), Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилэтилендиамином (ТМЭДА) и третбутилатом калия ( как описано в J. Org. Chem. 58, 3384-3386, 1993).

Дегидрирование соединения формулы (I), где символ-----обозначает одинарную связь, R обозначает C₁-C₄ алкильную группу, R₁, R₂, Rf и R'f указаны выше, с получением соединения формулы (I), где символ----- обозначает двойную связь, R обозначает C₁-C₄ алкильную группу, R₁, R₂, Rf и R'f указаны выше, можно проводить путем пиролиза 2-фенилсульфинильного производного (как описано в J. Med. Chem. 29(11), 2298-2315, 1986).

Алкилирование соединения формулы (I), где символ ----- обозначает одинарную или двойную связь, R обозначает водород, R1, R2, Rf и R'f указаны выше, с получением соединения формулы (I), где символ ----- обозначает одинарную или двойную связь, R обозначает C₁-C₄алкильную группу, R₁, R₂, Rf и R'f указаны выше, можно проводить в инертном растворителе, таком например, как диметилформамид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилсульфоксид, с сильным основанием, таким как, например, алкиллитиевое производное, предпочтительно, н-бутиллитий или трет-бутиллитий, или алкоксид щелочного металла, предпочтительно, трет-бутилат калия, или гидрид щелочного металла, предпочтительно, гидрид калия или натрия, и C₁-C₄ алкилгалогенида, такого как, например, C₁-C₄ алкилхлорид или C₁-C₄ алкилбромид или C₁-C₄ алкилиодид, предпочтительно, C₁-C₄ алкилиодид, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником, в течение времени от примерно 30 мин до порядка 5 ч, предпочтительно в инертной атмосфере азота или аргона,

Гидрирование соединения формулы (I), где символ ----- обозначает двойную связь, R, R₁,

R₂, Rf и R'f указаны выше, с получением соединения формулы (I), где символ ----обозначает одинарную связь, R, R₁, R₂, Rf и R'f указаны выше, можно проводить в растворителе, таком как, например, этилацетат, этанол, метанол или смесь любых из них, в присутствии катализатора гидрирования, такого как, например, 5% или 10% палладий на угле, под давлением водорода от 1 до 3 атм, в течение от около получаса до около 3 ч при комнатной темпероеурнение формулы (II), где группа Х обозначает группу, активирующую карбокси группу, может быть получено из соединения формулы (II), где Х обозначает -ОН группу, методами, хорошо известными в данной области.

Предпочтительными соединениями формулы (II), где Х отличен от ОН, являются такие, где Х обозначает атом хлора (ацилхлориды). Они получены путем обработки соединения формулы (II), где Х обозначает ОН-группу, свежеперегнанным хлорирующим агентом, таким как, например, оксалилхлорид или, предпочтительно, тионилхлорид (SOCl₂), в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, толуол или, предпочтительно, не содержащий следов этанола хлороформ, не обязательно в присутствии органического основания, такого как пиридин, при температуре от около 0 до около 30°С, в течение около одного или двух часов, не обязательно в инертной атмосфере азота.

Соединения формулы (II), где X обозначает ОН группу, являются известными соединениями (см., например, J. Med. Chem. 29(11), 2298-2315, 1986).

Амины формулы (III)

являются обычно известными соединениями (см., например, J.O.C., 30, 1398-1402 (1965) и J.O.C. 33, 1002-1008 (1968)). Соединения формулы (III) могут быть получены, как описано в цитированных выше работах, или в соответствии со следующей схемой:

Первую стадию реакции, а именно: взаимодействие (V) с (VI), можно проводить по известным методам (см, например, J. Am. Chem. Soc. 108, 3470-3474, 1986). Некоторые из соединений формулы (VII) также являются коммерчески доступными.

На следующей стадии реакции происходит преобразование соединения формулы (VII) в соединение формулы (VIII), где -OZ обозначает уходящую группу.

Особенно хорошими уходящими группами -OZ являются такие, где Z обозначает птолуолсульфонил (рС^-Ph-SO^, сокращенно обозначаемый как Ts), метансульфонил (С11₃SO₂-, сокращенно обозначаемый как Ms) и трифторметансульфонил ^P₃SO₂-, сокращенно обозначаемый как Tf).

Преобразование (VII) в (VIII) успешно проводят в две стадии.

Сначала спирт формулы (VII) обрабатывают сильным основанием, например алкиллитием, предпочтительно метиллитием, нбутиллитием или трет-бутиллитием, или гидридом щелочного металла, таким как гидрид натрия или гидрид калия, или алкоголятом щелочного металла и C1-C4 алкиловым спиртом, таким как, например, метилат натрия или калия, этилат натрия или калия, трет-бутилат натрия или калия или бис(триалкилсилил)амидом щелочного металла, таким как, например, бис(триметилсилил)амид лития или натрия или калия, в подходящем растворителе, например, н-гексане, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, при температуре от около -30°С до около 0°С с получением соответствующего алкоголята. Затем такой алкоголят обрабатывают подходящим реагентом с получением целевого OZ производного.

Например, для получения вышеуказанных -OZ групп алкоголят может быть обработан, соответственно, п-толуолсульфонилхлоридом (п-С^-Ph-SO^l, сокращенно обозначаемый как TsCl), метилсульфонилхлоридом (CT^O^l, сокращенно обозначаемый как MsCl) или ангидридом метансульфоновой кислоты ((CT₃SO₂)₂O, сокращенно обозначаемый как MS2O) и ангидридом трифторметансульфоновой кислоты (^F₃SO₂)₂O, сокращенно обозначаемый как Tf₂O), необязательно в присутствии органического основания, такого как, например, триалкиламин, предпочтительно, триэтиламин или пиридин.

Реакцию обычно проводят при температуре от около -30°С до около комнатной температуры в течение времени от 30 мин до 2 ч.

Особенно предпочтительной -OZ группой является -О8О₂-СБ₃ (сокращенно обозначаемая как -OTf), которая может быть получена из алкоголята калия, полученного обработкой соответствующего спирта формулы (VII) гидридом калия.

Следующую стадию реакции, где соединение формулы (VIII) подвергают преобразованию с получением соединения формулы (IX), где N₃ представляет собой азидогруппу, может быть проведена в растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, этанол, трифторэтанол, уксусная кислота или трифторуксусная кислота, с азидом щелочного металла, таким как, например, азид натрия или азид калия, при температуре от около 0°С до около температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником, в течение времени от около одного часа до около 24 ч.

Предпочтительно, используют азид натрия в трифторуксусной кислоте.

Восстановление азидопроизводного формулы (IX) до аминосоединения формулы (III) может быть осуществлено хорошо известными методами.

Предпочтительно, реакцию проводят на катализаторе никель Ренея с использованием спирта в качестве растворителя, такого как, например, этанол, или, предпочтительно, изопропанол, при комнатной температуре в течение периода времени от 15 мин до около 2 ч. Затем амин (III) выделяют, предпочтительно, в виде гидрохлорида или гидробромида, путем обработки газообразной хлороводородной или бромоводородной кислотой.

Альтернативно, соединение формулы (VIII) может быть подвергнуто взаимодействию с нитрилом формулы (XIV), где R₅ обозначает C₁-C₄ алкильную группу или фенильную группу, с получением амида формулы (XV), который затем гидролизуют до амина формулы (III),

Реакцию можно проводить путем смешения соединения формулы (VIII) с нитрилом формулы (XIV) в полярном растворителе, таком как, например, трифторуксусная кислота, 2,2,2трифторэтанол, нитрометан или сам нитрил, взятый в избытке, в присутствии сильной неорганической кислоты, такой как, например, фторсульфоноваая кислота, серная кислота, или сильной органической кислоты, такой как, например, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, или кислоты Льюиса, такой как, например, диэтилэфират трифторида бора (BF₃· Et₂O), и затем путем нагревания смеси до температуры от около 40 до около 80°С в течение времени от около получаса до около 5 ч, предпочтительно, в инертной атмосфере азота или аргона.

Предпочтительно, группа Z для такого преобразования представляет собой трифторметансульфонильную группу (CF₃SO₂-, сокращенно обозначаемая как Tf (трифил)).

Гидролиз амида формулы (XV) с получением амина формулы (III) можно проводить путем обработки суспензии в воде амида формулы (XV) сильной неорганической кислотой, такой как, например, 98% серная кислота или 48% бромводородная кислота, и далее нагреванием полученной смеси до температуры от около комнатной температуры до около температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником в течение времени от около 1 ч до около 8 ч, необязательно в инертной атмосфере азота или аргона.

Соединение формулы (IV), где R, R₁, R₂, Rf и R'f указаны выше, может быть получено циклизацией соединения формулы (Х)

где R₁, R₂, Rf и R'f указаны выше, с соединением формулы (XI)

R-NH2 (XI);

где R указан выше, с получением соединения формулы (IV), указанной ранее.

Реакцию проводят в протонном или апротонном растворителе, таком как, например, этиленгликоль, диметилформамид, диметилсульфоксид, этанол, метанол, диоксан, этилацетат или их смесь, при температуре от около 60°С до около температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником, в течение времени от около 30 мин до около 4 ч. Реакцию можно проводить в атмосферном давлении или также при давлении выше атмосферного в автоклаве.

Соединение формулы (X), указанное выше, может быть сразу получено путем окисле-

где R1, R2, Rf и R'f указаны выше.

Окисление можно проводить, например, с помощью водного окислителя, такого как метапериодат натрия, перманганат калия или тетраоксид рутения, в условиях основания, например в присутствии карбоната натрия или калия, в органическом растворителе. Органический растворитель может быть выбран, например, из C113

C₅ алкиловых спиртов, такие как трет-бутанол, изопропанол, этанол, метанол и тетрагидрофурана, диоксана, ацетона, метиленхлорида или их смесей, при температуре от комнатной температуры до около 60°С, в течение времени от около одного часа до около 5 ч.

Альтернативно, окисление соединения формулы (XII) может быть проведено с применением озона в органическом растворителе, таком как, например, метанол, этанол, метиленхлорид, этилацетат, уксусная кислота или их смесь.

Обычно реакция продолжается до полного расходования исходных продуктов и наличия незначительного избытка озона (легкое голубое окрашивание). Подходящей температурой реакции является от около -78°С до комнатной температуры. В конце к реакционной смеси добавляют окислитель для разрушения образующегося озонида.

Соединение формулы (XII), указанное выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XIII)

где X' представляет собой -ОН или группу, активирующую карбоксильную группу, с соединением формулы (III), указанным выше, с получением желаемого соединения формулы (XII).

Когда X' представляет собой активирующую группу, он может быть выбран из значений, указанных для группы Х формулы (II).

Подобно взаимодействию (II) с (III), взаимодействие соединения формулы (XIII) с соединением формулы (III) можно проводить в инертном безводном растворителе, таком как, например, метиленхлорид, хлороформ, диметилформамид, тетрагидрофуран, бензол, толуол, ацетонитрил, при температуре от около комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником необязательно в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, пдиметиламинопиридин, триэтиламин, в течение времени от около одного часа до около 48 ч, предпочтительно, в инертной атмосфере азота.

Получение соединений формулы (XIII), где X' отличается от -ОН, можно осуществить теми же методами, что описаны для соединений формулы (II), исходя из соответствующих соединений формулы (XIII), где X' обозначает ОН группу, которые хорошо известны.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению специфично ингибируют фермент тестостерон-5 α-редуктазу и поэтому являются сильными антиандрогенами. Например, ингибирующее действие соединений по настоящему изобретению на 5 α-редуктазу исследовали in vitro методом, описанным выше.

Метод определения ингибирования 5 αредуктазы in vitro

Ингибирование 5а-редуктазы оценивают с использованием в качестве источника фермента фракции частиц, полученной из гомогенатов гиперпластических простат человека. Фракцию частиц готовят путем центрифугирования гомогената простаты при 140000 х g. Полученный осадок, промытый несколько раз, вновь суспендируют в буфере и хранят при температуре 80°С в аликвотах, содержащих около 10 мг белка/мл.

Определение 5а-редуктазы проводят при конечном объеме 0,5 мл в 40 мМ Трис-НО буфере, рН 5,5, содержащем 1мМ дитиотрейтола, 5 мМ НАДФН, 1 мкМ [¹⁴С]тестостерона, аликвоту ферментного препарата и различные концентрации ингибиторов. Через 30 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают добавлением 2 мл холодного диэтилового эфира и органическую фазу отделяют, выпаривают ее в N2 и вновь суспендируют в этилацетате.

В этом экстракте метаболиты тестостерона разделяют методом ТСХ на пластинках с силикагелем F 254 (Merck) с использованием в качестве подвижной системы растворителей смеси хлороформа, ацетона и н-гексана (2:1 :2).

Пластинки сканируют для определения радиоактивности и проводят количественный анализ диаграмм, построенных ТСХ-анализатором (Berthold). Фракционное 5а-восстановление тестостерона обсчитывают по ¹⁴C-радиоактивности в участках 5а-восстановленных метаболитов (5 α-дигидротестостерон, 3α- и 3β-ηιι.τростандиолы) по отношению к суммарной радиоактивности тестостерона и участков 5αвосстановленных метаболитов.

Концентрацию каждого соединения, требуемую для уменьшения подавления активности 5α-редуктазы на 50% (ИК₅₀), определяют с помощью графика % ингибирования к log концентрации ингибитора.

Ингибирование 5α-редуктазы in vivo

Используют стандартный тест для определения антиандрогенного эффекта у крыс. 22дневных самцов крыс в препубертантном периоде кастрируют путем разреза мошонки под легким эфирным наркозом. На седьмой день после проведения орхиэктомии проводят андрогенное замещение путем подкожной имплантации трубок Silastic^R длиной 1 см (Dow-Corning, Model № 602-265), наполненных смесью 25% тестостерона и 75% холестерина. После этого крысам вводят перорально исследуемые соединения (по 7 животных в группе) один раз в день в течение 7 последовательных дней. Через 24 ч после введения последней дозы крыс умерщвляют, удаляют и взвешивают вентральную про15 стату. Контрольные животные (тестостероновые контроля) получали только растворитель (0,5 мл/кг 0,5% метоцель/0,4% Твин 80). Одной группе кастрированных крыс не имплантировали тестостерон (контроль на кастрирование).

Средний процент ингибирования Тиндуцированной гипертрофической реакции простаты вычисляют по следующей формуле:

% ингибирования = 100 х (№тс-№1)/(№тс-№сс), где WTC , \Усс и WI обозначают средний вес простаты, соответственно, у контрольных животных на тестостерон, контрольных животных на кастрирование и у обработанной ингибитором группы животных.

Так, например, при использовании в вышеописанном тесте соединения N-(1,1,1,3,3,3гексафторфенилпропил)-3-оксо-4-аза-5а-андрост-1-ен-17()-карбоксамида (соединения 1 по настоящему изобретению), было обнаружено очень сильное ингибирование 5а-редуктазы человека, показывающее ИК₅₀ в 28 нМ.

В связи с активностью, продемонстрированной в указанном выше исследовании, соединения по изобретению могут найти терапевтическое применение в тех случаях, когда желательно добиться снижения андрогенной активности путем подавления 5а-редуктазы, таких как, например, при лечении и/или химиопрофилактике доброкачественной гиперплазии простаты и рака простаты. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут использоваться при лечении рака молочной железы и также поликистоза яичника, а также некоторых заболеваний кожно-волосяного покрова, таких как, например, угри, себорея, избыточное оволосение у женщин и облысение у мужчин. Млекопитающее, например, человек или животное, может быть, таким образом, подвергнуто лечению способом, включающим введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I), указанной выше.

При лечении рака простаты указанное соединение может вводиться само по себе или с другими средствами устранения андрогенов, такими как, например, любого типа агониста или антагониста ЛГ-РГ или любого типа антагониста андрогенового рецептора андрогена.

Токсичность соединений по настоящему изобретению ничтожна мала, так что они могут безопасно использоваться при терапии. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде различных дозированных форм, например, перорально - в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально - в виде суппозиториев; парентерально, например, внутримышечно или путем внутривенных инъекций или вливаний; или наружно, например, в виде кремов.

Дозировка зависит от возраста, массы и состояния пациента и пути введения; например, доза, подходящая для введения взрослому человеку, может варьировать от около 1 до 200 мг на дозу, от 1 до 3 раз в день.

Как уже упоминалось, изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем (который может быть носителем или разбавителем).

Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, готовят обычными методами и вводят в фармацевтически приемлемой форме.

Например, твердые пероральные формы могут содержать в дополнение к активному соединению разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазки, например, кремнезем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие вещества, например, крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхляющие средства, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрий-крахмал-гликолят; шипучие смеси; красители; подсластители; увлажнители, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, обычно, нетоксичные фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических составах. Указанные фармацевтические препараты могут быть получены известными способами, например смешиванием, гранулированием, таблетированием, покрытием сахаром или пленкой.

Жидкими дисперсиями для перорального введения могут быть, например, сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и/или сорбитом; в частности, сироп, предназначенный для использования диабетиками, может содержать в качестве носителей только продукты, не способные метаболировать до глюкозы, или способные метаболировать до глюкозы в очень малых количествах, например сорбит.

Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, натуральную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.

Суспензии и растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоль, например пропиленгликоль и, если желательно, подходящее количество лидокаина гидрохлорида.

Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или, предпочтительно, они могут быть в виде стерильных водных изотонических солевых растворов.

Суппозитории могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активный эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана или лецитин.

Для приготовления наружных препаратов можно использовать обычные носители.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для использования в способе лечения организма человека или животного, в частности, для использования в качестве ингибитора тестостерон-5 аредуктазы или андрогена для использования при лечении и/или химиопрофилактике доброкачественной гиперплазии простаты или рака простаты, или для использования при лечении рака молочной железы, поликистоза яичников, угрей, себореи, избыточного оволосения у женщин или облысения у мужчин.

Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию соединения формулы (I) при получении лекарственного средства, применяемого в методе терапии рака молочной железы, поликистоза яичников, угрей, себореи, избыточного оволосения у женщин пли облысения мужчин, для лечения и/или химиопрофилактики доброкачественной гиперплазии простаты или рака простаты, или для применения его в качестве антиандрогена или ингибитора тестостерон-5 а-редуктазы.

Приведенные ниже примеры даны для иллюстрации, но не для ограничения изобретения.

Указанные данные ЯМР получены в дейтерохлороформе (СОС1₃), если особо не оговорено иное, и выражены в миллионных долях (δ) относительно тетраметилсилана.

Пример 1. (А) Гидрохлорид 1,1,1,3,3,3гексафторфенилпропиламина.

[Соединение (III): Ri=R₂=H, Rf= R'f СТ_; , в виде гидрохлорида].

8,34 г Гидрида калия (20% в масле) промывают три раза пентаном и суспендируют в диэтиловом эфире (72 мл). В течение более 10 мин при температуре -10°С добавляют по каплям 1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропанол (9,22 г). После перемешивания в течение 2,25 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают опять до -10°С и добавляют по каплям в течение более 1 5 мин ангидрид трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем гасят водой (50 мл), поддерживая температуру ниже +15°С. Отделяют органическую фазу, а водную фазу дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (100 мл), высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Полученный таким образом неочищенный трифлат смешивают с азидом натрия (4,9 г) и обрабатывают при 0°С добавлением по каплям в течение более 1 0 мин трифторуксусной кислоты (15,2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч медленно при температуре 0°С добавляют 32% гидроксид аммония (100 мл). Отделяют органический слой, а водный слой дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (100 мл), объединенные органические слои тщательно промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: пентан) с получением 11,34 г твердого 1,1,1,3,3,3гексафторфенилпропилазида.

Азидосоединение растворяют в изопропаноле (125 мл) и обрабатывают порциями NiРенея, до полного расходования исходного продукта.

Катализатор удаляют фильтрованием, и изопропанольный раствор обрабатывают газообразной хлороводородной кислотой. После выпаривания растворителя получают 6,89 г белого твердого гидрохлорида 1,1,1,3,3,3гексафторфенилпропилами.

ЯМР (ДМСО) δ: 4,50-5,70 (ушир.с, NH₃+), 7,45-7,80 (м, 5Н, Ph).

MS (El) m/z: 243 М+, 174 М-СбЛ 104 М-СГ₃-НСГ₃ ¹⁺.

(Б) N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)3-оксо-4-аза-5 а-андрост-1 -ен-17β -карбоксамид.

[Соединение (I): R=H, Rf=R'f=CF₃,

Ri=R₂=H.-----= двойная связь].

Раствор тионилхлорида (15 мл) в хлороформе (9 мл) добавляют по каплям в течение более 30 мин при 0°С к суспензии 3-оксо-4-аза5 α-андрост-1-ен-17в-карбоновой кислоты (3 г) в хлороформе (50 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч летучие продукты удаляют в вакууме и полученный таким образом белый твердый 3-оксо-4-аза-5аандрост-1-ен-17в-карбонилхлорид растворяют в хлороформе (157 мл), охлаждают до -3°С и обрабатывают гидрохлоридом 1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропиламина (5,3 г) и пиридином (2,248 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 ч. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают 1н. НС1 (2 х 100 мл), солевым раствором, водой до нейтральной реакции и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают в вакууме и твердый продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент:метиленхлорид/ацетон, 85:15) с получением 920 г целевого соединения.

ЯМР (СОС1₃) δ: 7,38-7,54 (м, 5Н, Ph), 6,79 (д, 1Н, Н(1)), 5,89 (ушир.с, 1Н, NH(21)), 5,82 (дд, 1Н, Н(2)), 5,39 (ушир.с, 1Н, NH(4)), 3,33 (дд, 1Н, Н(5а), 0,98 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18));

MS (FAB^-) m/z: 541 М-Н^]-, 471 М-НСF₃-H^]-.

Элементный анализ.

Вычислено: С 61,98; Н 5,94; N 5,16.

Найдено: С 61,97; Н 6,39; N 4,69.

Примеры 2-4. Аналогично способу по примеру 1, часть (Б), использованием того же гидрохлорида амина, полученного в примере 1, часть (А), и соответствующей азастероидной кислоты получают следующие соединения:

N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3оксо-4-аза-5 α-андростан-17β -карбоксамид;

ЯМР (СОС1₃) δ: 7,50-7,30 (м,5Н, Ph), 5,88 (ушир.с, 1Н, NH(21)), 5,42 (ушир.с, 1Н, NH(4)), 3,08 (дд, 1Н, Н (5α), 2,42 (м, 2Н, СН₂(2)), 0,90 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18)) (Пример 2);

N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-4метил-3 -оксо-4-аза-5 α-андрост-1 -ен-17β -карбоксамид;

ЯМР (CDC1₃) δ: 7,38-7,54 (м, 5Н, Ph), 6,69 (дд, 1Н, Н(1)), 5,89 (ушир.с, 1Н, NH(21)), 5,87 (дд, 1Н, Н(2)), 3,36 (дд, 1Н, Н(5а)), 2,95 (с, ЗН, NGH₃), 0,94 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18)) (Пример 3);

N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-4метил-3 -оксо-4-аза-5 α-андростан-17β -карбоксамид;

ЯМР (CDC1₃) δ: 7,50-7,30 (м, 5Н, Ph), 5,88 (ушир.с, 1Н, NH(21)), 3,05 (дд, 1Н, Н (5α)), 2,93 (с, 3Н, NCH₃), 2,46 (м, 2Н, СИ₃(2)), 0,90 (с, 3Н, Me(19)), 0,76 (с, 3Н, Me (18)) (Пример 4).

Примеры 5-6. Аналогично способу по примеру 1 , часть (А), получают следующие гидрохлориды аминов, соответствующие формуле (III): гидрохлорид 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'метилфенил)пропиламина [соединение (III): Rl=п-СH₃, R₂=H, R'f=Rf=CF₃, в виде гидрохлорида].

ЯМР (ДМСО) δ 2,35 (с, 3Н, п-СЧ₃Р^, 7,29 и 7,58 (2д, 4Н, п-замещенный фенил).

MS (El) m/z: 257M¹+; 188

M-^F^ 118 М-OF^HCF^, 91 С₇Н₇ (пример 5А).

Г идрохлорид 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'трифторметилфенил)пропиламина [соединение (III): Ri^-CF^ R₂=H, R'f=Rf=CF₃, в виде гидрохлорида] (Пример 6А).

(Б) Аналогично способу по примеру 1 , часть (Б) с использованием гидрохлоридов амина, полученных в части (А), и той же исходной азастероидной кислоты, что и в примере 1 , получают следующие соединения, соответствующие формуле (I):

N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-метилфенил) пропил]-3-оксо-4-аза-5 α-андрост-1 -ен-17β карбоксамид;

[соединение (I): R=H, R₁ =п-ОТ₃ , R₂=H, Rf =R'f ^F₃=-----= двойная связь].

ЯМР (CDC1₃) δ: 0,76 (с, 3Н, ^₃(18)), 0,98 (с, 3Н, ОДС 19)), 2,35 (с, 3Н, СИз-Ph), 3,33 (дд, 1Н, Н (5α)), 5,37 (с, 1Н, NH(21)), 5,79 (с, 1Н,

NH(4)), 5,82 (дд, 1Н, Н(2)), 6,78 (д, 1Н, Н(1)), 7,19 и 7,36 (2д, 4Н, п-замещенный Ph)

MS (FAB^-) m/z: 555 M-H^]-, 485 М-НСF₃-H^]-.

Элементный анализ.

Вычислено: С 62,58; Н 6,61; N 5,03.

Найдено: С 62,43; Н 6,66; N 4,65 (Пример

5Б).

N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-трифторметилфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1 -ен17β-карбоксамид;

[Соединение (I): R=H, R₁=p-F, R₂=H, Rf =R'f =OF₃ ,-----= ) двойная связь].

ЯМР (CDC1₃) δ: 0,76 (с, 3Н, GH₃( 18)), 0,98 (с, 3Н, СИ3(19)), 3,3 (дд, 1Н, Π(5α)), 5,37 (с, 1Н, NH(21)), 5,79 (o.,1H,NH(4)), 5,82 (дд ,1Н, Н(2)), 6,78 (д,1Н, Н(1)), 7,18 и 7,54 (2д, 4Н, пзамещенный Ph).

MS (FAB-) m/z: 559 M-H^]- ,489 М-НСF₃-Н^](пример 6Б).

Пример 7. (А) 1,1,1,3,3,3-Гексафтор-(4'фторфенил)пропиламин.

[Соединение (III): R₁=u-F, R₂=H,

Rf=R'f=CF3].

Раствор 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4-фторфенил)пропанола (5,243 г) в безводном диэтиловом эфире (15 мл) добавляют по каплям в инертной атмосфере азота в течение более 1 5 мин к суспензии трет-бутилата калия (2,469 г) в безводном диэтиловом эфире (15 мл), поддерживая внутреннюю температуру от 0 до -5°С. Через 1 0 мин розовый раствор обрабатывают путем добавления по каплям в течение более 1 5 мин чистого ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (7,236 мл) при от 0 до -5°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь охлаждают до -1 0°С и гасят водой (20 мл). Отделяют органическую фазу, промывают солевым раствором (6 х 20 мл) и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент : н-гексан/этилацетат, 9:1) с получением 4,07 г 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4-фторфенил)пропилтрифторметансульфоната.

Полученный таким образом трифлат (4,07 г) обрабатывают при комнатной температуре при перемешивании бензонитрилом (2,1 мл) и трифторуксусной кислотой (2,1 мл) и смесь нагревают при 60°С в течение 2,25 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором карбоната натрия (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (150 мл). Объединенный органический экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и обезвоживают над сульфатом натрия.

После выпаривания растворителя сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этила-цетат, 6:4) с получением 763 мг N-| 1,1,1.3.3.3-гексафтор-(4фторфенил)пропил] бензамида. Бензамид (0,866 мг) суспендируют в смеси 98% серной кислоты/воды (10:1, объем/объем, 11 мл) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (110°С) в течение 6 ч. После разбавления водой (15 мл) раствор тщательно экстрагируют диэтиловым эфиром (5 х 20 мл). Органические экстракты промывают 1н водным гидрокарбонатом натрия, насыщенным водным хлоридом натрия и высушивают над сульфатом натрия. Полученный после выпаривания растворителя сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент:н-гексан/этилацетат, 9:1) с получением 658 мг целевого соединения.

(Б) N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-фторфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5а-андрост-1 ен-17β-карбоксамид.

[Соединение (I): R=H, R^-F, R₂=H,

Rf=R'f=CF₃,-----=двойная связь].

Раствор тионилхлорида (3,1 мл) в хлороформе (5 мл) добавляют по каплям в течение более 30 мин при 0°С к суспензии 3-оксо-4-аза5а-андрост-1-ен-17в-карбоновой кислоты (635 мг) в хлороформе (28 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение двух часов летучие продукты удаляют в вакууме и полученный таким образом белый твердый 3оксо-4-аза-5 а-андрост-1 -ен-17β -карбонилхлорид растворяют в хлороформе, охлаждают до 8°С и обрабатывают пиридином (0,387 мл) и 1 ,1 ,1 ,3,3,3-гексафтор-(4'-фторфенил)пропиламином (626 мг), растворенным в хлороформе (1 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 8 ч и затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют дополнительное количество пиридина (0,387 мл) и затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником до получения прозрачного раствора (8 ч). После охлаждения до комнатной температуры раствор промывают 1н. соляной кислотой (20 мл), насыщенным водным хлоридом натрия (5 х 5 мл), водой и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент:толуол/этилацетат/метанол, 75:20:5) с получением 95 мг целевого соединения.

ЯМР (CDCl₃) δ: 7,18 и 7,54 (2д, 4Н, пзамещенный Ph) 6,78 (д, 1Н, Н(1)), 5,82 (дд, 1Н, Н(2)), 5,81 (ушир.с, 1Н, NH(21)), 5,32 (ушир.с, 1Н, NH(4)), 3,33 (дд, 1Н, Н(5а)), 0,98 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18)).

MS (FAB^-) m/z: 559 [М - Н]-, 489 [М - ВД

- Н].

Пример 8. (А) Аналогично способу по Примеру 7, часть (А), получают следующие амины формулы (III):

1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропиламин;

,1 ,1 ,3,3,3-гексафтор-(4'-метилфенил) пропиламин;

,1 ,1 ,3,3,3-гексафтор-(4'-хлорфенил) пропиламин;

,1 ,1 ,3,3,3-гексафтор-(4'-трифторметилфенил)пропиламин;

1.1.1.3.3.3- гексафтор-(2',4'-диметилфенил) пропиламин;

1.1.1.3.3.3- гексафтор-(4'-фенилфенил) пропиламин и

1.1.1.3.3.3- гексафтор-(4'-цианфенил) пропиламин.

(Б) Аналогично способу по примеру 7, часть (Б), с использованием аминов, полученных в части (А) и той же исходной азастероидной кислоты, что и в примере 1 , получают следующие соединения формулы (I):

N-[1,1,1,3,3,3-гексафторфенплпропил]-3оксо-4-аза-5 а-андростан-17β -карбоксамид:

ЯМР (СВС1₃) δ: 7,50-7,30 (м, 5Н, Ph), 5,88 (ушир.с, 1Н, NH(21)), 5,42 (ушир.с, 1Н, NH(4)), 3,08 (дд, 1H, Н(5а)), 2,42 (м, 2Н, CH₂ (2)), 0,90 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18));

N-[1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил]-3оксо-4-аза-5 а-андрост-1 -ен-17β -карбоксамид:

ЯМР (CDCl3) δ: 7,38-7,54 (м, 5Н, Ph), 6,79 (д, 1H, Н(1)), 5,89 (ушир.с, 1H, NH(21)), 5,82 (дд, 1H, Н(2)), 5,39 (ушир.с, 1H, NH(4)), 3,33 (дд, 1H, Н(5а)), 0,98 (с, 3Н, Me(19)), 0,76 (с, 3Н, Me(18));

N-[1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил]-4метил-3 -оксо-4-аза-5 а-андростан-17β -карбоксамид:

ЯМР (СВС1₃) δ: 7,50-7,30 (м, 5Н, Ph), 5,88 (ушир.с, 1H, NH(21)), 3,05 (дд, 1H, Н(5а)), 2,93 (с, 3Н, NCH3), 2,46 (м, 2Н, СН2(2)), 0,90 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Me(18));

N-[1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил]-4метил-3 -оксо-4-аза-5 а-андрост-1 -ен-17β карбоксамид:

ЯМР (СВС1₃) δ: 7,38-7,54 (м,5Н, Ph) , 6,69 (дд, 1H, Н(1)), 5,89 (ушир.с, 1H, NH(21)), 5,87 (дд, 1H, Н(2)), 3,36 (дд, 1H, Н(5а)), 2,95 (с, 3Н, NCH₃), 0,94 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18));

N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-метилфенил) пропил]-3-оксо-4-аза-5 а-андрост-1 -ен-17β карбоксамид:

ЯМР ^С1₃) δ: 7,19 и 7,36 (2д, 4Н, пзамещенный Ph), 6,78 (д, 1H, Н(1)), 5,82 (дд, 1H, Н(2)), 5,79 (с, 1H, NK(21)), 5,37 (ушир.с, 1H, NH(4)), 3,33 (дд, 1H, Н(5а)), 2,35 (с, 3Н, СН₃Ph), 0,98 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18));

N-| 1,1,1.3.3.3-гексафтор-(4'хлорфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5а-андрост-1 ен-17β-карбоксамид:

ЯМР ^С1₃) δ:- 7,31 - 7,45 (2д, 4Н, пзамещенный Ph), 6,78 (д, 1Н, Н(1)), 5,82 (дд, 1Н, Н(2)), 5,81 (с, 1Н, NH(21)), 5,35 (ушир.с, 1Н, NH(4)), 3,33 (дд , 1Н, Н(5а)), 0,98 (с, ЗН, Me(19)), 0,73 (с, 3Н, Ме(18));

N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-трифторметилфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5а-андрост-1 ен-17 β -карбоксамид:

N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(2',4'-диметилфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5 α-андрост-1 -ен-17β карбоксамид:

ЯМР (CDC1₃) δ: 7,31 и 7,08 (2м, 3Н, о,пзамещенный Ph), 6,78 (д, 1Н, Н(1)), 5,82 (дд, 1Н, Н(2)), 5,79 (с, 1Н, NH(21)), 5,45 (ушир.с, 1Н, NH(4)), 3,33 (дд, 1Н, Н(5а)), 2,35 и 2,32 (2с, 6Н, 2^4^¾)^) 0,96 (с, 3Н, Me(19)), 0,72 (с, 3Н, Ме(18));

N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-фенилфенил) пропил]-3-оксо-4-аза-5 α-андрост-1 -ен-17β карбоксамид; и

N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-цианфенил) пропил]-3-оксо-4-аза-5 α-андрост-1 -ен-17β карбоксамид.

Пример 9. N-| 1,1,1.3.3.3-гексафторфенилпропил]-3-оксоандрост-4-ен-17β -карбоксамид.

[Соединение (XII): Ri=R₂=H, Rf=R'f=CF₃].

К перемешиваемому раствору 3оксоандрост-4-ен-17β-карбоновой кислоты (30 г) в метиленхлориде (300 мл) и диметилформамиде (1,82 мл) добавляют в атмосфере азота по каплям при температуре 0°С раствор оксалилхлорида (9,28 мл) в метиленхлориде (30 мл). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакция заканчивается. Летучие соединения удаляют в вакууме, твердый остаток обрабатывают циклогексаном (200 мл) и выпаривают досуха (дважды). Полученный таким образом 3 -оксоандрост-4-ен-17β -карбонилхлорид (30,33 г) растворяют в хлороформе (1,5 л), охлаждают до 0°С и обрабатывают 1,1,1,3,3,3гексафторфенилпропиламином (46,078 г) и пиридином (38,3 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь промывают 1н. НС1 (2 х 1 00 мл), солевым раствором, водой до нейтральной реакции, и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме и коричневатый твердый продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент:н-гексан/этилацетат, 70:30) с получением 9,2 г целевого соединения.

ЯМР (CDCI3) δ: 0,77 (с, 3Н, Ме(18)), 1,29 (с, 3Н, Me(19)), 5,72 (м, 1Н, СН(4)), 5,93 (с, 1Н, NH), 7,36-7,55 (м, 5Н, Ph).

17β-[N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил) карбамоил]-5-оксо-4-нор-3,5-секоандростан-3 овая кислота.

[Соединение (X): Ri=R₂=H, Rf=R'f=CF₃].

К раствору ^(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3-оксоандрост-4-ен-17β -карбоксамида (1,70 г; 3,486 ммоль) в трет-бутаноле (40 мл) и 2М водном карбонате натрия (2,09 мл) добавляют одновременно по каплям в течение более 5 мин при температуре около 40°С 2% водный раствор перманганата калия (1,8 мл) и 0,75 М водный раствор мета-периодата натрия (30 мл), с такой скоростью, чтобы цвет реакционной смеси постоянно был розовым. После перемешивания при 40°С в течение 1 ч и 15 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и трет-бутанол удаляют выпариванием в вакууме (собирают 40 мл растворителя). Затем раствор охлаждают до около 0°С, разбавляют водой, подкисляют 1н. соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (4 х 30 мл) и метиленхлоридом (2 х 30 мл); отобранные органические экстракты промывают водой (2 х 30 мл), солевым раствором (20 мл) и обезвоживают над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя дает твердую пену, которую очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат, 50:50) с получением 1,656 г белого твердого соединения.

ЯМР (СВС1₃) δ: 7,36-7,54 (м, 5Н, Ph), 5,84 (с, 1Н, NH), 1,14 (с, 3Н, Ме(19)), 0,78 (с, 3Н, Ме(18)).

MS (FAB+) (m/z):

562 [М+Н]+, 544 [М-Н₂О+Н]+, 390 [МC(CF₃)₂Ph+2H]+, 227 Ph(CF₃)₂C+.

N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3оксо-4-аза-андрост-5 -ен-17β -карбоксамид.

[Соединение (IV): R=Ri=R₂=H,

Rf=R'f=CF₃].

Суспензию 17β-[N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-карбамоил]-5-оксо-4-нор-3,5секоандростан-3-овой кислоты (1,540 г) в безводном этиленгликоле (35 мл) насыщают при 0°С безводным газообразным аммиаком: при этом секокислота растворяется полностью. Полученный таким образом раствор медленно, в течение более 1 ч и 10 мин нагревают до 180°С и выдерживают при этой температуре 20 мин.

Затем в течение более 0,5 ч постепенно снижают температуру до комнатной. Желтоватый раствор охлаждают до около 0°С при хорошем перемешивании: при этом конечный продукт начинает выпадать в осадок. После разбавления водой (30 мл) продолжают перемешивание еще в течение 0,5 ч при 0°С и осадок фильтруют и промывают водой. В результате получают 1,36 г бледно-коричневатого твердого продукта, который очищают методом флэшхроматографии на силикагеле (элюент:нгексан/этилацетат, 50:50) с получением 1,090 г целевого соединения.

ЯМР (СВС1₃) δ: 7,60-7,37 (м, 5Н, Ph), 5,83 (с, 1Н, NH), 4,81 (м, 1Н, Н(6)), 1,11 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Me(18)).

N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3оксо-4-аза-5 α-андростан-17β -карбоксамид.

[Соединение (I): R=Ri=R₂=B , Rf=R'f ^F^ -----= одинарная связь].

Раствор N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3-оксо-4-аза-андрост-5 -ен-17β -карбоксамида (200 мг) в ледяной уксусной кислоте (1 5 мл) гидрируют в присутствии PtО₂ (катализатора

Адамса) (40 мг) под давлением водорода, равным 45 фунтов/дюйм² (255101,4 Па) при температуре 45 °С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре, катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают метиленхлоридом, промывают 1н. серной кислотой, солевым раствором, водным раствором карбоната натрия, солевым раствором, водой, высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Полученный таким образом сырой твердый продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент:толуол/этилацетат/метанол, 75:20:5) с получением 150 мг целевого соединения.

ЯМР (CDCl₃ ) δ: 7,50-7,30 (м, 5Н, Ph), 5,88 (ушир.с, 1Н, NH(21)), 5,42 (ушир.с, 1Н, NH(4)), 3,08 (дд, 1Н, Н(5а)), 2,42 (м, 2Н, СН2 (2)), 0,90 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18)).

N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3оксо-4-аза-5а-андрост-1 -ен-17р-карбоксамид.

[Соединение (I): R=R^=H, Rf=R'f=2F3, -—= двойная связь].

К раствору ^(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3-оксо-4-аза-5 а-андростан-17р-карбоксамида (1 06 мг) в хлорбензоле (5 мл) добавляют фенилселениновый ангидрид (108,3 мг). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, удаляя при этом воду с помощью аппарата Маркуссона. Раствор выпаривают и остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водным раствором карбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, водой и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии (элюент:толуол/этилацетат/метанол, 75:20:5) с получением 70 мг целевого соединения,

ЯМР ^DO^ δ: 7,38-7,54 (м, 5H, Ph), 6,79 (д, 1Н, Н(1)), 5,89 (ушир.с, 1Н, NH(21)), 5,82 (дд, 1Н, Н(2)), 5,39 (ушир.с, 3Н, NH(4)), 3,33 (дд, 1Н, H(5a)), 0,98 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18)).

Пример 10. Таблетки с насечкой, предназначенные для перорального применения, содержащие в каждой по 250 мг активного вещества, получают следующим образом.

Композиция (на 1 0 000 таблеток):

N-( 1,1, 1,3,3,3-гексафторфенилпропил)3-оксо-4-аза-5а-андрост-1 -ен-17в-карбоксамид 2500г

Кукурузный крахмал 275 г

Порошок талька 187 г

Стеарат кальция 38 г

Активное вещество гранулируют с 4% (масса/объем) водным раствором метилцеллюлозы. К высушенным гранулам добавляют смесь остальных ингредиентов и прессуют полученную смесь в таблетки соответствующего веса.

Пример 11 . Твердые желатиновые капсулы для перорального применения, состоящие из двух частей, содержащие в каждой по 250 мг активного вещества, получают следующим образом:

Композиция (на 1 0 000 капсул):

N-( 1,1,1,3,3,3-Гексафтор фенилпропил)-3 оксо-4-аза-5а-андрост-1-ен-17в-карбоксамид 2500 г

Лактоза 1000 г

Кукурузный крахмал 300 г

Порошок талька 65 г

Стеарат кальция 35 г

Активное вещество смешивают со смесью крахмал-лактоза, а затем с тальком и стеаратом кальция.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1 . Соединение формулы (I) где символ -— обозначает одинарную или двойную связь;

R обозначает атом водорода или C₁-C₄ алкильную группу;

Rf и R'f' каждый, независимо, представляет собой C₁-C₄ алкильные группы, замещенные одним или несколькими атомами фтора;

R₁ и R₂, каждый, независимо, выбран из атома водорода; фенильной группы; C1-C4 алкильной группы, незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами фтора; атома галогена; цианогруппы (CN); группы OR4, где R4 обозначает атом водорода или C₁-C₄ алкильную группу; группы SR5, где R5 обозначает атом водорода или С₁-С₄ алкильную группу; и группы COR₆, где R₆ обозначает группу OR₄, в которой R₄ указан выше, или С₁-С₄ алкильную группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами фтора.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где символ -— обозначает одинарную или двойную связь; R обозначает водород или метил; R1 представляет собой водород, п-фтор, м-фтор, офтор, п-хлор, м-хлор, о-хлор, п-метил, м-метил, о-метил, п-трифторметил, м-трифторметил, отрифторметил, о-метокси, п-метокси или птрифторацетил; R2 представляет собой водород.
3. Соединение формулы (I) по п.1, где символ -— обозначает одинарную или двойную связь; R обозначает водород или метил; Rf и R'f являются трифторметильными группами; R1 представляет собой водород, п-фтор, п-хлор, пметил или п-трифторметил; R2 представляет собой водород.
4. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, включающей:

N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3оксо-4-аза-5а-андрост-1 -ен-17β-карбоксамид;

N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3оксо-4-аза-5а-андростан-17 β-карбоксамид;

N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-4метил-3 -оксо-4-аза-5 α-андрост-1 -ен-17 βкарбоксамид;

N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-4метил-3 -оксо-4-аза-5 α-андростан-17β карбоксамид;

N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-метилфенил) пропил]-3-оксо-4-аза-5а--андрост-1 -ен-17βкарбоксамид;

N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-фторфенил) пропил]-3-оксо-4-аза-5а-андрост-1 -ен-17βкарбоксамид;

N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-хлорфенил) пропил]-3-оксо-4-аза-5а-андрост-1 -ен-17βкарбоксамид;

N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-трифторметилфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5 α-андрост-1 ен-17в-карбоксамид;

N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(2',4'-диметилфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5 α-андрост-1 -ен17 β -карбоксамид;

N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-фенилфенил) пропил]-3-оксо-4-аза-5 α-андрост-1 -ен-17βкарбоксамид и

N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-цианофенил) пропил]-3-оксо-4-аза-5 α-андрост-1 -ен-17βкарбоксамид.
5. Способ получения соединения формулы (I) , указанной в п.1, который включает:

а) взаимодействие соединения формулы (II) где символ -— и R указаны в п. 1 и Х обозначает ОН или группу, активирующую карбоксильную группу, с соединением формулы (III) где Rf, R'f, R₁ и R₂ указаны в п.1, с получением соединения формулы (I); или

б) восстановление соединения формулы (IV)

R где R, Rf, R'f, R₁ и R₂ указаны в п.1, с получением соединения формулы (I); где символ -— обозначает одинарную связь и R, Rf, R'f, R₁ и R₂указаны в п.1, и, если желательно, дегидрирование полученного соединения формулы (I) с получением другого соединения формулы (I), где символ -— обозначает двойную связь и R, Rf, R'f, R₁ и R₂ указаны в п.1, и, если желательно, алкилирование соединения формулы (I), где символ -— обозначает одинарную или двойную связь, R обозначает атом водорода, R₁, R₂, Rf и R'f указаны в п.1, с получением соединения формулы (I), где символ -— обозначает одинарную или двойную связь, R обозначает C₁-C₄ алкильную группу, R₁, R₂, Rf и R'f указаны в п.1, и, если желательно, гидрирование соединения формулы (I), где символ -— обозначает двойную связь, R представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, R₁, R₂, Rf и R'f указаны в п.1, с получением соединения формулы (I), где символ -— обозначает одинарную связь, R представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, R₁, R₂, Rf и R'f указаны в п. 1.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель и в качестве активного начала соединение формулы (I), указанное в п. 1.
7. Применение соединения формулы (I) по п.1 в качестве ингибитора тестостерон-5αредуктазы при получении лекарственного средства, используемого при лечении угрей, себореи, женского гирсутизма или облысения у мужчин, поликистоза яичников и рака молочной железы или при лечении и/или химиопрофилактике доброкачественной гиперплазии простаты или рака простаты.