PL185196B1 - Fenylopodstawione fluoropochodne 4-azasteroidów, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie - Google Patents
Fenylopodstawione fluoropochodne 4-azasteroidów, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL185196B1 PL185196B1 PL96320114A PL32011496A PL185196B1 PL 185196 B1 PL185196 B1 PL 185196B1 PL 96320114 A PL96320114 A PL 96320114A PL 32011496 A PL32011496 A PL 32011496A PL 185196 B1 PL185196 B1 PL 185196B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- oxo
- aza
- Prior art date
Links
- 125000001336 4-azasteroid group Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims description 6
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 6
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 5
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 claims description 5
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 229940095585 testosterone-5-alpha reductase inhibitors for benign prostatic hypertrophy Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- -1 for example Chemical group 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 7
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YQACAXHKQZCEOI-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YQACAXHKQZCEOI-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001534 azasteroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000005246 nonafluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRDQHUNRGMHNEB-MLGOENBGSA-N (1s,3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carbonyl chloride Chemical compound N1C(=O)C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(Cl)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 MRDQHUNRGMHNEB-MLGOENBGSA-N 0.000 description 1
- MLPGZRVFTNWGPH-UXJQAVHOSA-N (5r,8s,9s,10r,13s,14s,17r)-4-diazonio-17-[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-olate Chemical compound N#[N+]C([C@@H]1CC2)=C([O-])CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](CO)C)[C@@]2(C)CC1 MLPGZRVFTNWGPH-UXJQAVHOSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100478237 Caenorhabditis elegans ost-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AGBYPIBEJDJRMD-UHFFFAOYSA-N Cl.FC(C(C(F)(F)F)NC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)(F)F Chemical compound Cl.FC(C(C(F)(F)F)NC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)(F)F AGBYPIBEJDJRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100490985 Rhodococcus erythropolis amiE gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000015124 ovarian disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PGGIUFXBCVMCAO-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen selenate Chemical compound O[Se](=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 PGGIUFXBCVMCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 229910001927 ruthenium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Fenylopodstawione fluoropochodne 4-azasteroidów o wzorze 1, w którym symbol _ _ _ oznacza pojedyncze lub podwójne wiazanie; R oznacza atom wodoru albo grupe C 1-C4 -alki-lowa; Rf i R'f niezaleznie od siebie oznaczaja grupy C 1 -C4 -alkilowe podstawione jednym lub wiecej atomami fluoru; a R 1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru; grupy fenylowe; grupy C 1 -C4 -alkilowe niepodstawione albo podstawione przez jeden lub wiecej atomów fluoru; atomy chlo- rowca; grupy cyjanowe (CN); grupy OR4 , w których R4 oznacza atom wodoru albo grupe C 1 -C4 -alkilowa; grupy SR5 , w których R5 oznacza atom wodoru albo grupe C 1 -C4 -alkilowa; i grupy COR6, w których R6 oznacza grupe OR4, w której R4 ma znaczenie wyzej podane albo oznacza grupe C 1 -C4-alkilowa niepod- stawiona lub podstawiona przez jeden lub wiecej atomów fluoru. WZÓR 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są fenylopodstawione fluoropochodne 4-azasteroidów oraz sposób ich wytwarzania. Ponadto przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające te fenylopodstawione fluoropochodne 4-azasteroidów oraz ich zastosowanie jako inhibitorów działania androgenów za pomocą hamowania 5α-reduktazy testosteronu.
W niektórych tkankach wrażliwych na androgen działanie testosteronu zachodzi zasadniczo za pośrednictwem jego 5a-zredukowanego metabolitu, dihydrotestosteronu (DHT) (N. Bruchowsky, J.D. Wilson; J. Biol. Chem. 243, 5953, 1968). Konwersję testosteronu do dihydrotestosteronu katalizuje enzym 5a-reduktaza i jeśli zahamuje się 5a-reduktazę, to zmniejsza się tworzenie dihydrotestosteronu i jego specyficzne działanie androgenowe osłabia się lub zapobiega się mu.
Inhibitory 5a-reduktazy mogą znaleźć zastosowanie medyczne w leczeniu stanów hiperandrogennych, np. niektórych chorób prostaty, takich jak łagodny rozrost gruczołu kr/^itwego i rak gruczołu krokowego, a także niektórych schorzeń owłosionej skóry, takich jak trądzik, łojotok, nadmierne owłosienie kobiet i łysina typu męskiego (P.K. Siiteri, J.D. Wilson, J. Clin Invest. 49, 1737, 1970; V.H. Price, Arch. Dermatol. III, 1496, 1975; A.A. Sandberg, Urology 17, 34, 1981). Również leczenie raka sutka może przebiegać korzystnie pod wpływem inhibitorów 5a-reduktazy. ponieważ wiadomo, że nowotwór ten pogarsza się w obecności androgenów. Kwas androst-4-en-3-ono-17p-karboksylowy i jego ester metylowy (Voigt i Hsia, Endocrinology, 92, 1216 (1973); kanadyjski opis patentowy nr 970692) są wśród pierwszych związków steroidowych opisanych jako inhibitory 5α-reduktazy.
185 196
Wiadomo, że 5,10-sekosteroidy zawierające układ 3-keto-4,5-dienu w rozszerzonym pierścieniu są selektywnymi inhibitorami 5a-reduktazy najądrza szczura (Robaire i inni, J. Steroid Biochem. 8, 307-310 (1977)).
Wiadomo też, że (20R)-4-diazo-21-hydroksy-20-metylo-5a-pregnan-3-on i jego analogi są aktywowanymi enzymem inhibitorami 5a-reduktazy testosteronu (Blohm i inni, Biochem. Biophys. Res. Comm. 95, 273-80 (1980), opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4317817).
Inną grupę kierowanych enzymem nieodwracalnych inhibitorów 5a-reduktazy wytwarza się przez wprowadzanie grupy 6-metylenowej do substratów takich jak 3-ketoD4progestyny i androgeny (Petrow i inni, Steroids 38, 352-53 (1981), opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4396615).
Ostatnio wspomniano, że nienasycone pochodne 3-karboksy-steroidów są niewspółzawodniczącymi inhibitorami 5α-reduktazy wobec testosteronu (Biorg. Chem. 17, 372376 (1989); europejskie zgłoszenie patentowe nr 0289327, międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO92/20700; europejskie zgłoszenie patentowe nr 0465123; europejskie zgłoszenie patentowe nr 0528485; europejskie zgłoszenie patentowa nr 0567271).
4-Aza-steroidy są dotychczas najlepiej zbadanymi inhibitorami steroidowej 5a-reduktazy. Związki te są opisane w licznych publikacjach i opisach patentowych. W szczególności Πβ-acyloamidy i ich metabolity są opisane w J. Med. Chem. 27, 1690-1701 (1984); J. Med. Chem. 29, 2298-2315 (1986); europejskie zgłoszenie patentowe nr 0004949; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4377584; europejskie zgłoszenie patentowe nr 0155096; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4845104; europejskie zgłoszenie patentowe nr 200859; europejskie zgłoszenie patentowe nr 0462662; europejskie zgłoszenie patentowe nr 484094; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4859681; międzynarodowe zgłoszenia patentowe WO91/12261, WO94/03474, WO94/03475, WO94/034476.
Pochodne πβ-alkanoilowe są opisane w J. Med. Chem. 29, 2298-2315 (1986), w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 314119 i nr 367502, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5061803, w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 478066.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO94/03475 opisane są fluorowane pochodne Πβ-podstawionego 4-aza-5a-androstan-3-onu.
Stwierdzono, że nowe di-(nuoroalkilo)-fenylo-17β-podstawione pochodne 4-aza-5aandrostan-3-onu, jak niżej opisano, które są zbliżone do związków opisu WO94/03475, lecz które nie zostały tam specyficznie ujawnione, wykazują cenne właściwości farmakologiczne.
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze 1, w którym symbol — oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie; R oznacza atom wodoru albo grupę C ^-alkilową; Rf i Rf niezależnie od siebie oznaczają grupy C ^-alkilowe podstawione jednym lub więcej atomami fluoru; a R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru; grupy fenylowe; grupy C ^-alkilowe niepodstawione albo podstawione przez jeden lub więcej atomów fluoru; atomy chlorowca; grupy cyjanowe (CN); grupy OR4, w których R4 oznacza atom wodoru albo grupę C-CI-alkilową; grupy Sr5, w których R5 oznacza atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilową; i grupy COR6, w których Rć oznacza grupę OR4, w której R4 ma znaczenie wyżej podane albo oznacza grupę C-C^-alkilową niepodstawioną lub podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru.
We wzorach w tym opisie linia przerywana («ni) f) oznacza podstawnik w konfiguracji α, to jest poniżej płaszczyzny pierścieni, a linia klinowa ()^|) oznacza podstawnik w konfiguracji β, to jest powyżej płaszczyzny pierścieni.
Gdy Rf różni się od Rf, konfiguracja chiralnego centrum w łańcuchu bocznym jest niespecyficzna; wynalazek obejmuje zarówno poszczególne epimery „R” lub „S”, jak i mieszaninę „RS”.
W ramach wynalazku są też metabolity i prekursory metaboliczne związków o wzorze 1.
We wzorach według wynalazku grupy alkilowe mogą być proste lub rozgałęzione. Grupami perfluoroalkilowymi są grupy alkilowe w pełni podstawione atomami fluoru.
Jako grupy C-Ch-alkilowe wymienia się na przykład metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s-butyl lub t-butyl.
185 196
Jako grupy C,-C4-alkilowe podstawione przez jeden lub więcej atomów fluoru wymienia się na przykład fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, pentafluoroetyl, 3,3,3-trifluoropropyi, 3,3,3,2,2-pentafluoropropyi, heptafluoropropyl, 1,1,1,3,3,3heksafluoropropyl, nonafluorobutyl lub heksafluoroizobutyl.
Gdy R oznacza grupę C,-C4-alkilową, to jest to korzystnie metyl lub etyl.
Grupy Rf i Rf niezależnie od siebie korzystnie zawierają co najmniej jedną grupę trifluorometylową i mogą być wybrane spośród grup takich jak trifluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl,
1,1,1,3,3,3-heksafluoropropyl i heksafluoroizobutyl, albo mogą sta.tn^owić grupy perfluoro-C,C4-alkilowe, takie jak na przykład trifluorometyl, pentafluoroetyl, heptafluoropropyl lub nonafluorobutyl.
Gdy R, oznacza atom chlorowca, to może to być na przykład chlor, fluor lub brom, korzystnie fluor lub chlor.
Gdy R, oznacza niepodstawioną grupę C,^-alkilową, to jest to korzystnie metyl, etyl, izopropyl lub izobutyl.
Gdy R, oznacza grupę C, ^-alkilową podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru, to jest to korzystnie trifluorometyl lub pentafluoroetyl.
Gdy R, oznacza grupę -OR4, to jest to korzystnie grupa metoksylowa lub etoksylowa.
Gdy R, oznacza grupę -SR5, to jest to korzystnie grupa metylotio.
Gdy R, oznacza grupę -COR6, w której R6 oznacza grupę -OR4, to jest to korzystnie grupa -COOCHf, -COOCH2 CH3 albo -COOC(CH3)3.
Gdy R, oznacza grupę -COR6, w której R6 oznacza niepodstawioną grupę C,-C4-alkilowa., to jest to korzystnie grupa metylokarbonylowa, etylokarbonylowa, propylokarbonylowa lub butylokarbonylowa.
Gdy R, oznacza grupę -COR6, w której R6 oznacza grupę C,^-alkilową podstawioną, przez jeden lub więcej atomów fluoru, to jest to korzystnie grupa trifluorometylokarbonylowa, pentafluoroetylokarbonylowa, heptafluoropropylokarbonylowa lub nonafluorobutylokarbonylowa.
Gdy R2 oznacza atom chlorowca, to może to być na przykład chlor, fluor lub brom, korzystnie fluor lub chlor.
Gdy R2 oznacza niepodstawioną grupę Cf-Cf-alkilową, to jest to korzystnie metyl, etyl, izopropyl lub izobutyl.
Gdy R2 oznacza grupę Cf-C^-alkilową. podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru, to jest to korzystnie grupa tri fluorom etylowa lub pentafluoroetylowa.
Gdy R2 oznacza grupę -OR4, to jest to korzystnie grupa metoksylowa lub etoksylowa.
Gdy R2 oznacza grupę -SR5, to jest to korzystnie grupa metylotio.
Gdy R2 oznacza grupę -COR6, w której Rf) oznacza grupę -OR4, to jest to korzystnie grupa -COOCHf, -COOCH2CH3 albo -COOC(CH,3,.
Gdy R2 oznacza grupę -COR6, w której R6 oznacza niepodstawioną grupę C,-C4-alkilową, to jest to korzystnie grupa metylokarbonylowa, etylokarbonylowa, propylokarbonylowa lub butylokarbonylowa.
Gdy R2 oznacza grupę -COR6, w której R6 oznacza grupę Cf-Cf-alkilową podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru, to jest to korzystnie grupa trifluorometylokarbonylowa, pentafluoroetylokarbonylowa, heptafluoropropylokarbonylown lub nonafluorobutylokarbonylowa.
Gdy jeden z podstawników R, i R2 oznacza atom wodoru, a drugi ma znaczenie wyżej podane, to może występować w pierścieniu aromatycznym w pozycji orto, meta lub para w stosunku do pozycji 4-azasteroidowej grupy -CONH-.
Korzystnie, gdy jeden z podstawników R, i R2 oznacza atom wodoru, to drugi oznacza atom wodoru, p-fluor, m-fluor, p-chlor, m-chlor, p-metyl, m-metyl, o-metyl, p-etyl, m-etyl, oetyl, o-hydroksy, m-hydroksy, p-hydroksy, p-metoksy, m-metoksy, o-metoksy, p-etoksy, metoksy, o-etoksy, o-SH, m-SH, p-SH, o-SCH,, m-SCH,, p-SCH,, p-trifluorometyl, mtrifluorometyl, o-trifluorometyl, o-trifluoroacetyl, p-trifluoroacetyl.
Gdy obydwa podstawniki R, i R2 mają znaczenie różne od atomu wodoru, to grupa
185 196
R!
jest korzystnie wybrana sposród:
r2
Korzystne są związki, w których symbol — oznacza pojedynczelub podwójne wiązanie; R oznzczz ztom woPoru lub grupę metylową; Rf i R'f oznaczają grupy perfluorozlkilowe; R, ozózczz ztom woPoru, p-fluor, m-fluor, o-fluor, p-chlor, m-chlor, o-chlor, p-metyl, mmetyl, o-metyl, p-trifluorometyl, m-trifluorometyl, o-trifluorometyl, o-metoksy, p-metoksy zlbo b-trifluorozcetyl; z R2 oznzczz ztom woPoru.
Szczególnie korzystne są związki, w których symbol — óanaaza pojeóynczelup poPwópne wiąaąóic; R ozóznaa ztom woPoru lub grupę metylową; Rf i Rf oaóącaąją grupy trifluorometylowe; R, oaóznaz ztom woPoru, p-fluor, p-chlor, p-metyl zlbo bptrifluoromjtel; z R2 ozóącaz ztom woPoru.
Specyficznymi braekłzPami korzystnych związków wePług wyóąlanku są związki o wzorze 1 wybrzne z poniższej grupy:
1) N-( 1,1,1,3,3,3-hckszfluorofeóelobropylo)-3-okso-4-zzz-5α-ąóProst-l-eno-17β-kzrbokszmiP;
2) N-( 1,1,1,3,3,3-heksafluorofeóylobropelo)-3-okso4Paaą-5α-ąóProstaóO-17 e-kirbokszmii d;
3) N-(1,1,1,3,3,3-hcksίafluorofeóylopropylo)-4-metylo-3-okso-4-aaą-5α-aóProst-1 -eno-17β-karboksąmip;
4) N-( 1,1,1,3.3.3-heks;fflu()rofcóyk·ιproaelo)-4-mj'tylo-3-oks()-4~ana-5α-aóProstąó()-17 β-karbokszmiP;
5) N-[ 1,1,1.3,3,3-hcksafluoro-(4'-metekfeoe4o)-propelo]-3-okso-4-az.a-5αa-aoProst-1-jno- 17β-karboksąmiP;
185 196
6) N-[ 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-(4'-fluorofenyloypropylo]-3-okso-4-aza-5a-androst--1-eno-17βkarboksamid;
7) N-[ 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-(4'-chloiOfenylo)-propylo]-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-17 β-karboksamid;
8) N-[ 1,1,1,3,3,3^-^h^e’k^Łsa^f'^uc^ro-(4^'-trifluon^o^m^tt^l(o^'en^lo)-pn^^]^^^ilo]-3-okso-4^^aza^-5a.-androst-1 -eno-17 β-karboksamid;
9) N-[1,1,1 JJ^-heksanuoro-fdkT-dirnetylofenykó-piOpyko-S-oksoA-aza^tt-androst-1 -eno-17 β-karboksamid;
10) N-[ 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-(4'-fenylofenylo)-propylc]-3-oksc-4-aza-5α-androst-1 -eno-17 β-karboksamid i
11) N-[1,1,1,3,3,3-heksaΠucro-(4'-cyJancfenylo)-prQpylo]-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-17 β-karbcksamid.
Wyżej omówione korzystne związki są zebrane w poniższej tabeli z odniesieniem do podstawników podanych dla wzoru 1.
Tabela 1
| Związek | — | R | Rf | Rf | R, | R2 |
| 1 | podwójne | H | cf3 | cf3 | H | H |
| 2 | pojedyncze | H | CF3 | CF3 | H | H |
| 3 | podwójne | ch3 | CF3 | CF3 | H | H |
| 4 | pojedyncze | ch3 | CF3 | CF3 | H | H |
| 5 | podwójne | H | CF3 | CF3 | p-CH3 | H |
| 6 | podwójne | H | CF3 | CF, | p-F | H |
| 7 | podwójne | H | CF3 | CF3 | p-Cl | H |
| 8 | podwójne | H | CF3 | CF3 | p-CF3 | H |
| 9 | podwójne | H | CF3 | CF3 | p-CH3 | o-CH3 |
| 10 | podwójne | H | CF3 | CF3 | p-C6H5 | H |
| 11 | podwójne | H | CF3 | CF3 | p-CN | H |
Związek o wzorze 1 można otrzymywać w ten sposób, że a) związek o wzorze 2, w którym symbol — i R mają znaczenie wyżej podane, a X oznacza grupę OH albo grupę aktywującą fUnkcję kαrI^cC<k;s^l(-Cw^, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Rf, Rf, R1 i R2 mają znaczenie wyżej podane, otrzymując związek o wzorze 1; albo b) redukuje się związek o wzorze 4, w którym R, Rf, Rf, R, i R2 mają znaczenie wyżej podane, otrzymując związek o wzorze 1, przy czym symbol — oanac za pojydyneze wiąnanie, a R, Rf, Rf, R , i R2 mają znaczenie wyżej podane, i jeśli to pożądane, uzyskany związek o wzorze 1 poddaje się odwodornianiu, otrzymując związek o wzorze 1, w którym symbol — ociizcza dwój/ójiw wżazan-e, a R, Rf, Rf, R, i R2 mają znaczenie wyżej podane, i jeśli to pożądane, alkiluje się związek o wzorze 1, w którym symbol — oznzcza pojedynjze lup poewnjne wżaoanic, R oznaczactnm wodoru, R„ R2, Rf i Rf mają znaczenie wyżej podane, otrzymując związek o wzorze 1, w którym symbol — /mzaza pojydynezu 1u1> dedwótne wico2nl iR o naraża urL,PC C,-C4-alkilową, Rh R2, Rf i Rf mają znaczenie wyżej podane, i jeśli to pożądane, uwodornia się związek o wzorze 1, w którym symbol ™ oanaczp dedwójnw wiE/imie, R oanacza upupC -C-C4alkilową, R, R2, Rf i Rf mają znaczenie wyżej podane, otrzymując związek o wzorze 1, w którym symbol --- oznacza pojedyncze wiązanie, R oznacza grupę C,-CMalkilową, R, R2, Rf i Rf mają znaczenie wyżej podane.
Gdy X oznacza grupę aktywującą w związku o wzorze 2, to może to być dowolna odpowiednia grupa aktywująca funkcję karboksyLoWią która nadaje się do utworzenia wiązań amidowych i peptydowych. Mogą to być oa przykład następujące grupy:
185 196
Korzystnym znaczeniem dla X jest -Cl.
Reakcję związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3 według wariantu a) można prowadzić w obojętnym bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak na przykład chlorek metylenu, chloroform, dimetyloformamid, tetrahydrofuran, acetonitryl, benzen, toluen, w temperaturze od około temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, ewentualnie w obecności zasady organicznej, takiej jak na przykład pirydyna, p-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, w czasie od około 1 godziny do około 48 godzin, korzystnie w obojętnej atmosferze azotu.
Związki o wzorze 3 można stosować w postaci pochodnych N-soli, korzystnie chlorowodorków, bromowodorków lub trifluorooctanów; w tym przypadku wolną grupę aminową otrzymuje się in situ za pomocą zasady organicznej, takiej jak na przykład trialkiloamina (np. trietyloamina) albo amina heterocykliczna (np. pirydyna).
Redukcję związku o wzorze 4, jak wyżej podano, w celu uzyskania związku o wzorze 1, w którym symbol — oznacza pojedyncze wiązanie, a R, R„ R2, Rf i Rf mają znaczenie wyżej podane, według wariantu b) można prowadzić drogą katalitycznego uwodorniania.
Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład octan etylu, etanol, metanol, kwas octowy albo ich mieszaniny, w obecności katalizatora uwodorniania, takiego jak na przykład tlenek platyny (katalizator Adamsa), 5% lub 10% pallad na węglu drzewnym albo wodorotlenek palladu, pod ciśnieniem wodoru 1-10 atm, w temperaturze od temperatury pokojowej do około 70°C. Czas trwania redukcji wynosi zazwyczaj od około 30 minut do około 5 godzin.
Odwodomianie związku o wzorze 1, w którym symbol — oznaczo pojedjzecze wiązanie, R oznacza atom wodoru, a R„ R2, Rf i Rf mają znaczenie wyżaj‘ podane, w celu uzyskania związku o wzorze 1, w którym symbol --- oznacza podwójne wiązanie, R oznacza atom wodoru, a R,, R2, Rf i Rf mają znaczenie wyżej podane, można prowadzić za pomocą bezwodnika kwasu bpązpąoseleąinowego (jak opisano w J. Org. Chem. 46, 1442-1446, 1981) albo za pomocą 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-bρązochiononu (DDQ) i bis-(trimptylosililo)-trifluoroacetamidu (BSTFA) (jak opisano w J. Am. Chem. Soc. 110 (10), 3318-3319, 1988) albo za pomocąjoOotrimetylosilaąu (TMSI), N,N,N',N'-tetrametyloetylpnodiαmioy (TMEDA) i t-butanolanu potasu (jak opisano w J. Org. Chem. 58, 3384-3386, 1993).
Odwodomianie związków o wzorze 1, w którym symbol — oznacpa pojeOynczew'ią·ipnie, R oznacza grupę C-Cd-alkilową, a R„ R2, Rf i Rf mają znaczenie wyżej podane, w celu uzyskania związku o wzorze 1, w którym symbol -~ oznacza podwójne wiązanie, R oznacza grupę CrC.-alkilową, a R„ R2, Rf i Rf mają znaczenie wyżej podane, można prowadzić drogą pirolizy pochodnych 2-fpnylosulflnylowych (jak opisano w J. MpO. Chem. 29 (11), 2298-2315,1986).
Alkilowanie związków o wzorze 1, w którym symbol — ocnacpa pojedypcze lpo podwójne wiązanie, R oznacza atom wodoru, a R„ R2, Rf i Rf mają znaczenie wyżej podane, w celu uzyskania związków o wzorze 1, w którym symbol — ooczo· zp pozelup podwójne wiązanie, R oznacza grupę C-CMalkilową, a RH R2, Rf i Rf mają noanzeoip wyżej poOoop, można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak na przykład dimetyloformamid, tetrohyOrafurao, eter 0ietylawy, sulfatleoak dimetylowy, przy użyciu mocnej zasady
185 196 organicznej, takiej jak na przykład pochodna alkilolitowa, korzystnie n-butylolit lub t-butylolit, albo alkanolan metalu alkalicznego, korzystnie t-butanolan potasu, albo wodorek metalu alkalicznego, korzystnie wodorek potasu lub sodu, oraz halogenku C !-C4-alkilowego, takiego jak na przykład chlorek Cj^-alkilowy albo bromek C1-C4-alkilowy albo jodek CrC4-alkilowy, zwłaszcza jodek C ^-alkilowy, w temperaturze od około temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, w czasie od około 30 minut do około 5 godzin, korzystnie w obojętnej atmosferze azotu lub argonu.
Uwodornianie związku o wzorze 1, w którym symbol — oznacza podwójne wiązanie, a R, R„ R2, Rf i Rf mają znaczenie wyżej podane, w celu uzyskania związku o wzorze 1, w którym symbol — oznacza pojedyneze ąviązanie. a R, R,, Rr Rf i R'f mają anzezenie wyżej podane, można prowadzić w roapuszcaeloiku, takim jak na przykład octan etylu, etanol, metanol albo ich mieszaniny, w obecności katalizatora uwodoroieoia, takiego jak na przykład 5% lub 10% pallad na węglu drzewnym, pod ciśnieniem wodoru około 1-3 atm., w czasie od około pół godziny do około 3 godzin, w temperaturze pokojowej.
Związek o wzorze 2, w którym grupa X oznacza grupę aktywującą funkcję karboksylową można otrzymywać ze związku o wzorze 2, w którym X oznacza grupę -OH, znanymi metodami.
Korzystnymi związkami o wzorze 2, w którym X ma znaczenie różne od OH, są związki, w których X oznacza atom chloru (chlorki acylowe). Otrzymuje się je przez traktowanie związku o wzorze 2, w którym X oznacza grupę Oh, za pomocą świeżo destylowanego środka chlorującego, takiego jak na przykład chlorek oksalilu albo korzystnie chlorek tionylu (SOCf), w rozpuszczalniku, takim jak na przykład tetrahydrofureo, toluen albo korzystnie chloroform wolny od etanolu, ewentualnie w obecności zasady oregniczoej, takiej jak pirydyną w temperaturze od około 0°C do około 30°C, w ciągu około 1 lub 2 godzin, ewentualnie w obojętnej atmosferze azotu.
Związki o wzorze 2, w którym X oznacza grupę OH, są znanymi związkami (na przykład J. Med. Chem. 29 (11), 2298-2315, 1986).
Aminy o wzorze 3 są na ogół znanymi związkami (na przykład J.O.C. 30, 1398-1402 (1965) i J.O.C. 33, 1002-1008 (1968)). Związki o wzorze 3 można wytwarzać, jak opisano w wyżej podanych publikacjach, albo zgodnie z podanym na rysunku schematem.
Pierwszy etap reekcyjoy. a mianowicie reakcję związku o wzorze 5 ze związkiem o wzorze 6, można prowadzić według znanych metod (na przykład J. Am. Chem. Soc. 108, 3470-74, 1986). Niektóre związki o wzorze 7 są również dostępne w handlu. W następnym etapie reakcyjnym związki o wzorze 7 przeprowadza się w związki o wzorze 8, w których -OZ oznacza grupę odszczepialną
Korzystnymi grupami odsznzepieloymi -OZ są grupy, w których Z oznacza p-toluenosulfonyl (pCH3-Ph-SO2-, w skrócie Ts), metanosulfonyl (CH3SO2, w skrócie Ms) i triffuorometanosulfboyl (CF3sO2-, w skrócie Tf).
Konwersję związku o wzorze 7 w związek o wzorze 8 prowadzi się korzystnie w dwóch etapach:
Najpierw alkohol o wzorze 7 traktuje się mocną zasadą na przykład związkiem alkilolitowym, korzystnie metylolitem, n-butylolitem lub t-butylolitem, albo wodorkiem metalu alkalicznego, takim jak wodorek sodu lub wodorek potasu, albo alkoholanem metalu alkalicznego alkoholu Cf-Cf-alkilowego, takim jak na przykład metanoleo sodu lub potasu, etaooleo sodu lub potasu, t-butaoolen sodu lub potasu, albo bis-(trialkilosililo)-emidkiem metalu alkalicznego, takim jak na przykład bis-(trimetylosililo)-emidek litu lub sodu lub potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład n-heksan, eter dietylowy lub tetrehydrofurao, w temperaturze od około -30°C do około 0°C, otrzymując odpowiedni alkoholan. Następnie taki alkoholan traktuje się odpowiednim reagentem, uzyskując żądarną-OZ-pochodną.
Na przykład w celu otrzymania wyżej podanych grup -OZ alkoholan można traktować odpowiednio chlorkiem p-toluenosulfonylu (pClb-Ph-SCUCU w skrócie TsCl), chlorkiem metylosulfonylu (CH3SO2Cl, w skrócie MsCl) albo bezwodnikiem kwasu meta^osulfonowego ((C^SO^O, w skrócie Ms2O) i bezwodnikiem kwasu triffiiorimmlanosulfcmowego ((CF3SO2)2O, w skrócie Tf2O), ewentualnie w obecności zasady organicznej, takiej jak
185 196 trizlkilozmióa, korzystnie trietyloamióą, lub pirePyóz. Rezkcję korzystnie prowzPzi się w temperaturze oP około -30°C Po około temperatury pokojowej, w nazsie oP 30 minut Po goPaió.
Szczególnie korzystną grupą -OZ jest grupz -OSO2-CF3 (w skrócie -OTf), którą możnz otrzymywzć, wenhoPaąn z dkoholznu potzsu uaeskąóego Progą traktowzniz oPpowiePniego zlkoholu o wzorze 7 woPorkiem potzsu.
Nąstępóe etąb ^^^1, w którym związek o wzorze 8 przearowzPza się w związek o wzorze 9, w którym N3 oznaczz grupę azyPową, możnz prowzdzić w rozpuszezzlniku, takim jzk nz przykłzP sulfotlenek Pimetylowy, PimetyloformzmiP, etznol, trifluoroetznol, kwzs octowy dbo kwzs trifluorooctowy, stosując z^Pek metzlu ąlkzliczóego, tzki jzk zzyPek soPu zlbo zzyPek potzsu, w temperaturze oP około 0°C Po około temperatury wrzeóią miesazóióy reaknyjóej poP chłoPnicą zwrotną, w czzsie oP około 1 goPaióe Po około 24 goPzin.
Korzystnie stosuje się zzyPek soPu w kwzsie trifluorooctowym.
RePukcję związku ąaepowego o wzorze 9 Po związku aminowego o wzorze 3 możnz prowąpaić aóaóymi metoPzmi.
Korzystnie rezkcję prowzPzi się zz pomocą niklu Raóeyz jzko kztzlizątorz, stosując zlkohol jzko rozpusznzzlóik, nz przykłzP etznol, dbo korzystnie izopropąóol, w temperaturze w przybliżeniu pokojowej w czasic oP 15 minut Po około 2 goPaió. Wstępnie zminę o wzorze wyo^rębniz się korzystnie w postąci chlorowoPorku lub bromowoPorku, przez traktow-nnie gzzowym kwzsem chlorowoPorowym lub bromowoPorowym.
Związek o wzorze 8 możnz też poPPzwąć rezkcji z nitrylem o wzorze 14, w którym R5 ozóznzą grupę Cl-C4-ąlkilową dbo grupę fenylową, otrzymując amiP o wzorze 15, który nzstępnie poPPąje się hyProlizie Po zminy o wzorze 3.
Rezkcję możnz prowzPzić Pragą, micsząóią związku o wzorze 8 z nitrylem o wzorze 14 w polarnym rozpuszcz^niku, tzkim jzk nz przykłzP kwzs trifluorooctowy, 2,2,2-trifluoroetznol, óitrometzn zlbo szm nitryl w nzPmizrze, w obecności mocnego kwzsu óieorgaóinzóego, tzkiego jzk nz praykłzP kwzs fluorosulfonowy, kwzs siąrkowe, zlbo mocnego kwzsu orgznicznego, tzkiego jzk nz przykłzP kwzs metznosulfonowy, kwzs tr^fluor^:metizi^osulfonowy, kwzs tri^fluorooctowy, dbo kwzsu Lewisa, tzkiego jzk nz przykłzP związek trifluorku boru z eterem Pietylowym (BF3 Et2O), i następnie przez ogrcewaiie mieszaniny Po temperatury oP około 40°C Po około 80°C, w czzsie oP około pół goPziny Po około 5 goPaió, korzystnie w obojętnej zzotu lub dgonu.
Korzystną grupą Z Plz tego procesu jest grupz trifluorometanosulfonylową (CF3SO2-, w skrócie Tf (tr^^fyl)).
HyProlizę zmiPu o wzorze 15 w celu otrae·maoiz zminy o wzorze 3 możnz prowąpzić Progą traktowaóiz ząwicsióy z^iPu o wzorze 15 w woPzie mocnym kwzsem óicorgąóinzóym, tzkim jzk nz przykłzP 98% kwzs sitkowy lub 48% kwzs bromowoPorowy, z ózstępóic przez ogrzewaóic uzyskąóej miesaąóióy Po temperatury oP około temperatury pokojowej Po około temperatury wraeóią micsząóióy reąknyjóej poP chłoPnicą zwrotną w czasie oP około 1 goPainy Po około 8 goPzrn, eweótualóie w obojętnej ztmosferze zzotu lub zrgonu.
Związek o wzorze 4, w którym R, Rb R2, Rf i Rf mzją zóznzcóie wyżej popąóe, możnz wetwąrzzć Progą nekliazcji związku o wzorze 10, w którym Rb R2, Rf i Rf mzją zóznacóie wyżej aθPaóC, zz pomocą związku o wzorze 11, w którym R mz zóaczcóie wyżej poPaóc, uzyskując związek o wzorze 4, jzk wyżej poPaóo.
Proces prowzPzi się w arotyczoem lub zarotyczóem rozpuszczzlniku, tzkim jzk nz przykłzP glikol etylenowy, PimctyloformamiP, sulfotlenek Pimetylowy, etznol, metznol, Piokszn, octzn etylu, zlbo ich mieszzniny, w temperaturze oP około 60°C Po około temperatury wrzeóiz mieszzóióe poP chłoPnicą zwrotną, w czasic oP około 30 minut Po około 4 goPzin. Reakcję możnz prowaPzić poP ciśnieniem atmostere'czóe'm zlbo też poP ciśnieniem poPwyższonym w zutoklzwie.
Związek o wzorze 10, jzk wyżej poPaóo, możnz otrzymywzć bezpośrePnio przez utleniznie związku o wzorze 12, w którym R,, R2, Rf i Rf mzją zóanacóie wyżej popąóc.
Utlcóiaóic możnz prowzPzić nz arzykłaP zz pomocą woPnego śroPka utlenizjącego, tzkiego jzk mctaózPjoPąó soPu, ózpmzógzóiaó potzsu dbo czterotlenek rutenu, w wąruókach
185 196 zasadowych, np. w obecności węglanu sodu lub potasu, w rozpuszczalniku organicznym. Jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się np. alkohole C-C4-alkilowe, takie jak t-butanol, izopropanol, etanol, metanol, oraz tetrahydrofuran, dioksan, aceton, chlorek metylenu, albo ich mieszaniny, w temperaturze od temperatury pokojowej do około 60°C, w czasie od około 1 godziny do około 5 godzin.
Utlenianie związku o wzorze 12 można też prowadzić za pomocą ozonu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład metanol, etanol, chlorek metylenu, octan etylu, kwas octowy, albo ich mieszaniny.
Zazwyczaj reakcję prowadzi się tak długo, aż cały materiał wyjściowy zostanie zużyty i pozostanie niewielki nadmiar ozonu (lekko niebieskie zabarwienie). Proces prowadzi się w temperaturze od około -78°C do temperatury pokojowej. Ewentualnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się środek utleniający w celu rozłożenia powstałych ozonków.
Związek o wzorze 12, jak wyżej podano, można otrzymywać drogą reakcji związku o wzorze 13, w którym X!' oznacza grupę -OH albo grupę aktywującą funkcję karboksylową, ze związkiem o wzorze 3, jak wyżej podano, uzyskując żądany związek o wzorze 12.
Jeżeli X' oznacza grupę aktywującą, to może być ona wybrana spośród grup wymienionych dla grupy X we wzorze 2.
Analogicznie do reakcji związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 reakcję związku o wzorze 13 ze związkiem o wzorze 3 można prowadzić w obojętnym bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak na przykład chlorek metylenu, chloroform, dimetyloformamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, acetonitryl, w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, ewentualnie w obecności zasady organicznej, takiej jak na przykład pirydyna, p-dimety!oaminopirydyna, trietyloamina, w czasie od około 1 godziny do około 48 godzin, korzystnie w obojętnej atmosferze azotu.
Związki o wzorze 13, w którym X' ma znaczenie różne od -OH, można wytwarzać takimi samymi metodami, jak opisano dla związków o wzorze 2, wychodząc z odpowiednich związków o wzorze 13, w którym X' oznacza grupę -OH, które są znanymi związkami.
Związki o wzorze 1 według wynalazku hamują specyficznie enzym 5α-reduktazę testosteronu i w związku z tym wykazują działanie przeciwandrogenowe. Na przykład efekt hamujący związków według wynalazku wobec 5a-reduktaz^ oznacza się in vitro w sposób niżej opisany.
Testowanie in vitro hamowania 5a-reduktazy
Hamowanie 5α-reduktazy ocenia się, stosując określoną frakcję produktu homogenizacji rozrostowego ludzkiego gruczołu krokowego jako źródło enzymu. Tę określoną frakcję otrzymuje się drogą odwirowania homogenizatu prostaty przy 140.000 x g. Uzyskany osad przemywa się kilkakrotnie i ponownie zawiesza w roztworze buforowym i przechowuje w temperaturze -80°C w próbkach zawierających około 10 mg białka/ml. Test na 5α-reduktazę prowadzi się w objętości końcowej 0,5 ml, w 40 mM buforu TRIS-HCl o wartości pH 5,5, zawierającego 1 mM ditiotreitolu, 5 mM NADPH, 1 pM [ 14C] testosteronu, próbkę preparatu enzymowego i różne stężenia inhibitora. Po 30-minutowej inkubacji w temperaturze 37°C proces dobiega końca wskutek dodawania 2 ml zimnego eteru dietylowego i fazę organiczną oddziela się, odparowuje w atmosferze azotu i ponownie zawiesza w octanie etylu.
Metabolity testosteronu w tym ekstrakcie oddziela się drogą chromatografii cienkowarstwowej TLC na płytkach z żelu krzemionkowego F 254 (Merck), stosując chloroform, aceton i n-heksan (2:1:2) jako rozwijający układ rozpuszczalników.
Radioaktywność na płytkach rejestruje się i analizuje na podstawie ilościowego wykresu funkcji za pomocą analizatora TLC (Berthold). Ułamkową 5 α-redukcję testosteronu oblicza się jako stosunek l4C-radioaktywności w rejonach 5α-zredukowαnych metabolitów (5 α-dihydrotestosteron, 3α- i 3 β-androstanodiole) wobec całkowitej radioaktywności w rejonach testosteronu i 5α-zredukowanych metabolitów.
Stężenie każdego związku wymagane do zmniejszenia kontrolnej aktywności 5α-reduktazy o 50% (IC50) określa się za pomocą wykresu % hamowania wobec log stężenia inhibitora.
185 196
Hamowanie 5o-re0uktany in vivo
Stosuje się standardowy test na działanie przaniwandrogaoowa u szczura. Pnnadpakwitaoiowp 22-doiowe samce szczura kastruje się poprzez nacięcie moszny pod lekkim noiaczulenipm eterowym. Siódmego dnia po wycięciu jądra zastępuje się aodrogeo poprzez podskórne wszczepienie rurki SilasticR (Dow-Coming, model nr 602-265) o długości 1 cm wypełnionej mieszaniną 25% testosteronu i 75% cholesterolu. Następnie szczurom podaje się per os testowane związki (7 zwierząt/grupę) raz dziennie w ciągu 7 kolejnych dni. W 24 godziny po ostatniej dawce szczury uśmierca się i brzusznie gruczoł krokowy usuwa się i waży. Zwierzęta kontrolne (kontrola testosteronowa) otrzymują podłoże (0,5 ml/kg mieszaniny 0,5% Methanel·/0,4% Tween 80). Do jednej grupy kastrowanych szczurów nie wprowadza się implantu z testosteronem (kontrola kastracji). Średnią procentowOść hamowania T-wywołanego przerostu prostaty oblicza się według następującego wzoru:
% hamowania = 100 x (WTC-W,) / (Wtc-WcC) przy czym WTC, Wcc i W, oznaczają odpowiednio średnią wagę gruczołu krokowego w przypadku kontroli testosteronowej, kontroli kastracji i grupy traktowanej inhibitorem.
Tak więc stwierdzono na przykład, że w przypadku stosowania wyżej' opisanego testu in vitro związek N-(l,l,l,3,3,3-heksaflaoaofoyylzpaopylo--3-okao-4-aza-5α-androst-l-pno17P-karboksamid (związek 1) według wynalazku powoduje bardzo silne hamowanie ludzkiej 5α-naduktany. wykazując IC50 o wartości 28 oM.
W związku z aktywnością wykazaną w powyższym teście związki według wynalazku można stosować do celów leczniczych w sytuacjach, w których pożądane jest obniżenie działania ao0rogenowego za pomocą hamowania 5o^-^r^edukta^, na przykład do lennρoia i/lub chemoprewencji w przypadku dobrotliwego rozrostu gruczołu krokowego i raka gruczołu krokowego. Ponadto związki według wynalazku można stosować do leczenia raka sutka, jak również schorzenia jajnika wiplotorbiplkowpgo, a także w przypadku niektórych stanów chorobowych owłosionej skóry, takich jak np. trądzik, łojotok, nadmierne owłosienie kobiet i łysina typu męskiego. Tak więc ssaki, np. ludzi lub zwierzęta, można leczyć metodą polegającą na podawaniu im farmaneutynnnie skutecznej ilości związku o wzorze 1, jak wyżej podano.
W leczeniu raka prostaty związek można podawać sam albo w npstawieniu z innymi środkami, takimi jak np. związki typu agonistów lub antagonistów LH-RH, albo typu antagonistów receptorów androgenowych.
Toksyczność związków według wynalazku jest prawie niezauważalna, tak że można je bezpipcnoip stosować w lpnnointwie. Związki według wynalazku można aplikować w różnych postaciach do podawania, np. doustnie w postaci tabletek, kapsułek, tabletek powlekanych cukrem lub filmem, ciekłych roztworów lub zawiesm; doodbytniczo w postaci czopków; ponajelitowo np. domięśniowo albo drogą dożylnej iniekcji lub infuzji; albo miejscowo, np. w postaci kremów.
Dawka zależy od wieku, wagi, stanu pacjenta i drogi podawania; na przykład dawka do podawania doustnego osobnikom dorosłym może zawierać od około 1 do około 200 mg na dawkę, 1-3 razy dziennie.
Jak już wspomniano, wynalazek obejmuje kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku w npstawipoiu z fanmaceutycnoia dopuszczalnym podłożem (którym może być nośnik lub rozcieńczalnik).
Kompozycje farmaceutyczne zawiaraiąca związki według wynalazku wytwarza się zazwyczaj za pomocą metod konwencjonalnych i podaje się je w farmaceutycznie odpowiedniej postaci.
Na przykład stałe pastacip do podawania doustnego wraz z substancją czynną mogą zawierać ronniρńcnaloiki, takie jak np. laktoza, dekstroza, sacharoza, celuloza, skrobia kukurydziana lub skrobia nipmoiannana; substancje zwiększające poślizg, takie jak np. krzemionka, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu lub wapnia, i/lub glikole polietylenowe; środki wiążące, np. skrobia, guma arabska, żelatyna, metyloceluloza, karboksymetylonalulona lub zoliwinylazirolidao; środki nanknusnąjąna, np. skrobia, kwas alginowy, alginiany lub sodowa pochodna glikolanu skrobi; mieszaniny musujące; barwniki; środki sładnąnp; środki zwilżającp, takie jak lecytyna, poliso^ty, laurylosiarczany; oraz ogólnie nie toksyczne i farmakologinzoiρ obojętne substancja stosowano w preparatach farmaceutycznych. To preparaty farma,85 D6 ceutyczne można wytwarzać w znany sposób, na przykład drogą mieszania, granulowania, tabletkowania, powlekania cukrem albo powlekania filmem.
Ciekłymi dyspersjami do podawania doustnego mogą być np. syropy, emulsje i zawiesiny. Syropy mogą zawierać jako nośniki na przykład sacharozę albo sacharozę z gliceryną i/lub mannitolem i/lub sorbitolem; w szczególności syrop do podawania pacjentom cukrzycowym jako nośniki może zawierać tylko produkty nie metabolizujące do glukozy albo metabolizujące do glukozy w bardzo małej ilości, na przykład sorbitol.
Zawiesiny i emulsje mogą zawierać jako nośnik na przykład żywicę naturalną, agar, alginian sodu, pektynę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę albo alkohol poliwinylowy.
Zawiesiny lub roztwory do iniekcji domięśniowych mogą wraz z substancją czynną zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, taki jak np. sterylna woda, oliwa z oliwek, oleinian etylu, glikol, np. glikol propylenowy i jeśli to pożądane, odpowiednią ilość chlorowodorku lidokainy.
Roztwory do dożylnych iniekcji lub infuzji mogą zawierać nośnik, taki jak np. sterylna woda albo korzystnie mogą występować w postaci sterylnych, wodnych, izotonicznych roztworów solanki.
Czopki wraz z substancją czynną mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, taki jak np. masło kakaowe, glikol polietylenowy, powierzchniowo czynny ester kwasu tłuszczowego i polioksyetyleno-sorbitanu albo lecytyna.
Do preparatów miejscowych można stosować nośniki konwencjonalne.
Wynalazek obejmuje ponadto związki o wzorze , do stosowania w sposobie leczenia organizmów ludzkich lub zwierzęcych, w szczególności do stosowania jako inhibitor 5α-reduktazy testosteronu albo jako środek przeciwandrogenowy, do stosowania w leczeniu i/lub chemoprewencji dobrotliwego rozrostu gruczołu krokowego albo raka gruczołu krokowego albo do stosowania w leczeniu raka sutka, schorzenia jajnika wielotorbielkowego, trądzika, łojotoku, nadmiernego owłosienia kobiet lub łysiny typu męskiego.
Wynalazek obejmuje ponadto stosowanie związku o wzorze , do wytwarzania środków leczniczych do stosowania w sposobie leczenia raka sutka, schorzenia jajnika wielotorbielkowego, trądzika, łojotoku, nadmiernego owłosienia kobiet albo łysiny typu męskiego, do stosowania w leczeniu i/lub chemoprewencji dobrotliwego rozrostu gruczołu krokowego albo raka gruczołu krokowego, albo do stosowania jako środka przeciwandrogenowego albo jako inhibitora 5α-reduktazy testosteronu.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Podane dane NMR są oznaczone w deuterochloroformie (CDCl,), jeśli nie podano inaczej, i są. podane jako części na milion (δ) w tetramctylosnanie.
Przykład L (A) Chlorowodorek , Um^^-heksafluorofenylopropyloaminy (związek o wzorze 3: R,=R2=H, Rf=Rf=CF,, jako chlorowodorek)
8,34 g wodorku potasu (20% w oleju) przemywa się 3-krotnie pentanem i zawiesza w eterze dietylowym (72 ml), po czym wkrapla 1,1,1,3,3,3-heksafluorofenylopropanol (9,22 g) w ciągu W minut w temperaturze -,.0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2,25 godzin w temperaturze pokojowej, po czym chłodzi ponownie do 40°C i wkrapla bezwodnik kwasu trifluorooctowego w ciągu ,5 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu , godziny w temperaturze pokojowej i następnie hartuje wodą (50 ml), utrzymując temperaturę poniżej +,5°C. Fazę organiczną oddzielą się, a fazę wodną ekstrahuje dwukrotnie eterem dietylowym 000 ml), suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Tak otrzymany surowy trifluorometanosulfonian miesza się z azydkiem sodu (4,9 g) i w temperaturze 0°C wkrapla kwas trifluorooctowy 05,2 ml) w ciągu W minut. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin, po czym powoli dodaje 32% wodorotlenek amonu (,00 ml) w temperaturze 0°C. Warstwę organiczną oddziela się, a fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie eterem dietylowym (100 ml); połączone warstwy organiczne przemywa się dokładnie wodą suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: pentan) i otrzymuje H,34 g stałego azydku 1,1,,3,D^-heksafluorofenylopropylowego. Związek azydowy rozpuszcza się w izopropanolu 025 ml) i porcjami traktuje niklem Raneya aż do zużycia
185 196 materiału wyjściowego. Katalizator odsącza się, a roztwór izopropanolowy traktuje się gazowym kwasem chlorowodorowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 6,89 g białego stałego chlorowodorku 1,1,1,3,3,3-heksatluorofenylopropyloaminy.
NMR (DMSO) δ: 4,50-5,70 (bs, NH3 +), 7,45-7,80 (m, 5H, Ph)
MS (El) m/z: 243 M+, 174 M-CF?, 104 M - -0-3-140-3+ (B) N-( 1,1,1 ,3,3.3-heksaffluorofenylopropyk))-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-17 β-karboksamid (Związek o wzorze 1: R=H, Rf=Rf=CF3, R1=R2=H, — = podwójne wiązanie)
Roztwór chlorku tionylu (15 ml) w chloroformie (9 ml) wkrapla się do zawiesiny kwasu
3- okso-4-aza-5a-androst-1-eno-17β-karboksylowego (3 g) w chloroformie (50 ml) w ciągu około 30 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, lotne składniki usuwa się w próżni i tak otrzymany biały stały chlorek 3-okso4- aza-5a-androst-1-eno-17 β-karbonylu rozpuszcza s-e no chloroformie (ioz n^l), (^hkidzi do temperatury -3°C i traktuje chlorowodorkiem 1,1,1,3,3,3-heksafluorofenylopropyloaminy (5,3 g) i pirydyną (2,248 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną przetrzymuje się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńcza chloroformem, przemywa 1N HCl (2 x 100 ml), solanką, wodą do odczynu obojętnego i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowuje się w próżni, a surowy żółty osad oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu/aceton 85:15), otrzymując 920 mg związku tytułowego.
NMR (CDCl,) δ: 7,38-7,54 (m, 5H, Ph) , 6,79 (d, 1H, H(1)), 5,89 (bs, 1H, NH(21)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 5,39 (bs, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5a)), 0,98 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18)) ;
MS (FAB-) m/z: 541 M-H1'471 M-HCFj-H1Analiza elementarna: obliczono: C 61,98 H 5,94 N 5,16 znaleziono: C 61,97 H 6,39 N 4,69
Przykłady 2-4. Postępując w sposób analogiczny do przykładu 1 część (B) i stosując chlorowodorek aminy otrzymany w przykładzie 1część (A) oraz odpowiedni kwas azasteroidowy, otrzymuje się następujące związki:
N-( 1,1,1,3,3,3-heksafluorofenylopropylo)-3-okso-4-aza-5a-androstano-17 β-karhoksamid:
NMR (CDCl3) δ: 7,50-7,30 (m, 5H, Ph), 5,88 (bs, 1H, NH(21)), 5,42 (bs, 1H, NH(4)), 3,08 (dd, 1H, H(5a)), 2,42 (m, 2H, CH2(2)), 0,90 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18)), (przykład 2);
N-(1,1,1,3,3,3-heksafluorofenylopropylo)-4-metylo-3-okso-4-az:a-5a-androst-1 -eno17β-karboksamid:
NMR (CDCl3) δ: 7,38-7,54 (m, 5H, Ph), 6,69 (dd, 1H, H(1)), 5,89 (bs, 1H, NH(21)), 5,87 (dd, 1H, H(2)), 3,36 (dd, 1H, H(5a)), 2,95 (s, 3H, NCH3), 0,94 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18)), (przykład 3);
N-( 1,1 ,2,3,3,3-heksafluorofenylopropylo)-4-metylo-3-okso-4-aza-5a-androstano-17 β-kar'boksamid:
NMR (CDCl3) δ: 7,50-7,30 (m, 5H, Ph), 5,88 (bs, 1H, NH(21)), 3,05 (dd, 1H, H(5 a)), 2,93 (s, 3H, NCH3), 2,46 (m, 2H, CH2(2)), 0,90 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18)) (przykład 4).
Przykłady 5-6. (A) Postępując w sposób analogiczny do przykładu 1 część (A), otrzymuje się następujące chlorowodorki amin odpowiadające wzorowi 3:
chlorowodorek C,1,1,3,3,3-heksafluoro-(4'-metylofenylo)-propyloaminy (związek o wzorze 3: Rwp-CH··;, R2,=H, R'f=Rf=CF3, jako chlorowodorek)
NMR (DMSO) δ: 2,35 (s, 3H, pCH3Ph) , 7,29 i 7,58 (2d, 4H, p-podstawiony Ph)
MS (EI) m/z: 257 M+, 188 M- CF,1; 118 M-CF3-HCF31+, 91 C7H7 (przykład 5A); chlorowodorek 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-(4'-trifluorometylofenylo)-propyloaminy (związek o wzorze 3: Ik p-Oó, R2=H, Rf=Rf=CF3, jako chlorowodorek) (przykład 6A).
185 196 (B) Postępując w sposób analogiczny do przykładu 1 część (B) i stosując chlorowodorki amin otrzymane w części (A) powyżej oraz wyjściowy kwas eze-steroidowy z przykładu 1, otrzymuje się następujące związki o wzorze 1:
N-[1,1,1,3,3,3-heksefluoro-(4'-metylofenylo)-propylo]-3-okso-4-eze-5α-eodrost-1-eno17e-karboksamid (związek o wzorze 1: R=H, Rp=p-CH^3, ,2=Η, Rf=R'f=CF3, — = podwójne wiązanie)
NMR (CDCL) δ: 0,76 (s, 3H, CH3(18)), 0,98 (s, 3H, CH3(19)), 2,35 (s, 3H, CH3-Ph), 3,33 (dd, 1H, Η(5α)), 5,37 (s, 1H, NH(21)), 5,79 (s, 1H, NH(4)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 6,78 (d, 1H, H(1)), 7,19 i 7,36 (2d, 4H, p-podstawiony Ph),
MS (FABi) m/z: 555 M-H\
485 M-HCF3-H1Analiza elementarna: obliczono: C 62,58 H6,61 N 5,03 znaleziono: C 62,48 H 6,66 N 4,65 (przykład 5B),
N-[1,1,1,3,3,3-heksafluoro-(4'-trifluorometylofenylo)-propylo]-3-okso-4-eaa-5αandrest-i-eno-n β-karboksamid (związek o wzorze 1: R=H, Rj=p-F, R2=H, Rf=Rf=CF3, — = podwójne wiązanie)
NMR (CDCL) δ: 0,76 (s, 3H, CH3(18)), 0,98 (s, 3H, CH3(19)), 3,33 (dd, 1H, Η(5α)), 5,37 (s, 1H, NH(21)), 5,79 (s, 1H, NH(4)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 6,78 (d, 1H, H(1)), 7,18 i 7,54 (2d, 4H, p-podstawiony Ph),
MS (FAB-) m/z: 559 M-H^
489 M-HCF3-H1 (przykład 6 B).
Przykład 7. (A) 1,1,1,3,3,3-heksefluoro-(4'-fluorofenylo)-propyloemioa (związek o wzorze 3: R1=p-F, R2-H, Rf=Rf=CF3)
Roztwór i.1,1,3,3,3-heksaΠuoro-(4-fluorofenylo)-propeoolu (5,243 g) w bezwodnym eterze dietylowym (15 ml) wkrapla się w ciągu około 15 minut do zawiesiny t-buteooleou potasu (2,469 g) w bezwodnym eterze dietylowym (15 ml), utrzymując temperaturę wewnętrzną od 0°C do -5°C, w obojętnej atmosferze azotu. Po upływie 10 minut do różowego roztworu wkrapla się oierozcieńczooy bezwodnik kwasu triff uoIΌmette^osullónowego (7,236 ml) w tempereturae od 0°C do -5°C w ciągu około 15 minut. Mieszaninę reakcyjna miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym mieszaninę chłodzi się do temperatury -10°C i hartuje wodą (20 ml). Fazę organiczną oddziela się, przemywa solanką (6 x 20 ml) i suszy nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu 9:1) i otrzymuje 4,07 g trifluorometenosulfooieou 1,1,1,3,3,3-heksatluoro-(4-fluorofcoylo)-propylu.
Tak otrzymany trifluorometenosulfooian (4,07 g) traktuje się w temperaturze pokojowej, mieszając, benzonitrylem (2,1 ml) i kwasem trifluorooctowym (2,1 ml) i mieszaninę ogrzewa się do temperatury 60°C w ciągu 2,25 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej miesaeoioę reakcyjną traktuje się nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (100 ml) i ekstrahuje eterem dietylowym (150 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się nasyconym wodnym chlorkiem sodu i suszy nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu 6:4) i otrzymuje 763 mg N-[1,1,1,3,3,3-heksafluoro-(4fΊuorofeoylo)-propylo]-beozemidu. Benzamid ten (0,866 mg) zawiesza się w mieszaninie 98% kwasu siarkowego/wody (10:1, obj./obj., 11 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną (110°C) w ciągu 6 godzin. Po rozcieńczeniu wodą (15 ml) roztwór ekstrahuje się dokładnie eterem dietylowym (5 x 20 ml). Ekstrakty organiczne przemywa się 1N wodnym wodorowęglanem sodu, nasyconym wodnym chlorkiem sodu i suszy nad siarczanem sodu. Otrzymany surowy produkt po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu 9:1) i otrzymuje 658 mg związku tytułowego.
185 196 (B) N-fUl 3,3,3-hekkaafuoro-(4'--luorrffnylo)-prooplo]-3-ooko-44aa'za5a-annrrst- -1 eno-l7β-karboksamid (związek o wzorze 1: R=H, Rą^p-F, R2=H, R^^^CF^ — = podwójne wiązanie)
Roztwór chlorku tionylu (3,1 ml) w chloroformie (5 ml) wkrapla się do zawiesiny kwasu 3-oksO(4-aza(5α(andIΌst-1-eyO(17 β-karboksylowego (635 mg) w chloroformie (28 ml) w ciągu około 30 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, lotne składniki usuwa się w próżni i tak otrzymany biały stały chlorek 3(Okss-4(aza-5α(androst-1(eyo(17β-karboyylu rozpuszcza się w chloroformie, chłodzi do temperatury -8°C i traktuje pirydyną (0,387 ml) i 1,1,1,3,3,3-heksaf'luoro-(4,-fluorofenylo)propyloaminą (626 mg) rozpuszczoną w chloroformie (1 ml). Mintzaniyę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin, po czym pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej. Dodaje się dalszą ilość pirydyny (0,387 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa pod chłodnicą zwrotną aż do uzyskania klarownego roztworu (8 godzin). Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór przemywa się 1N kwasem solnym (20 ml), nasyconym wodnym chlorkiem sodu (5x5 ml), wodą i suszy nad siarczanem sodu. Po odparow'aniu rozpuszczalnika surowy stały produkt (1,2 g) oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (elu^nl^: tolney/octay etylu/metanol 75:20:5), otrzymując 95 mg związku tytułowego.
NMR (CDCI) δ: 7,18 i 7,54 (2d, 4H, p-podstawiony Ph), 6,78 (d, 1H, H(1)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 5,81 (bs, 1H, NH(21)), 5,32 (bs, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 0,98 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18));
MS (FAB-) m/z: 559 [M-H]', 489 [M - HCF - H]
Przykład 8. (A) Postępując w sposób analogiczny do przykładu 7 część (A), otrzymuje się następujące aminy o wzorze 3:
1,1,1,3,3,3(eeksafluorofenylopropyloamina,
1,1,1 l3,3,3(eeksaflnoro((4'(mety'lofnyylo)-proryl))αminal
1.1.1.3.3.3- enktaflnoro-(4'-celorofnyylo)-rroryloamiya,
1l1,1,3,3,3(hnksafluloro-44'(trifiuoromntylofeyylo)(propyloamiyal
1,1,1,3,3,3(heksαflnoro-(2'l4'-dlmetylofeyyΊo)-propyloαmina,
1.1.1.3.3.3- hnksafluoro-(4'-feyylofnyylo)-rfopyloamiya i
1,1,1,3,3l3(eeksafluoro((4'-cyjayofenylo)-rrspyloamina.
(B) Postępując w sposób analogiczny do przykładu 7 część (B) i stosując aminy otrzymane w części (A) oraz wyjściowy kwas azasteroidowy z przykładu 1, wytwarza się następujące związki o wzorze 1:
N-( 1,1,1,3,3,3 -eeksafluorofenylopropylo)-3-okss-4-aza-5G(-inldrostαyO( 17 β-kίoboksiffliid:
NMR(CDCl3) δ: 7l50(7l30 (m, 5H, Ph), 5,88 (bs, 1H, NH(21)), 5,42 (bs, 1H, NH(4)), 3,08 (dd, 1H, H(5-)), 2,42 (m, 2H, CH2(2)), 0,90 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18));
N-( 1,1,1,3,3,3-heksafU.Iorofnnylopropyls)-3-skso-4-aza-5α-andrest-1 -eno-17 β-karboksamid:
NMR (CDCI δ: 7,38(7,54 (m, 5H, Ph), 6,79 (d, 1H, H(1)), 5,89 (bs, 1H, NH(21)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 5,39 (bs, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5-)), 0,98 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18));
N-( 1,1,1,3,3,3-heksafluorofeny)oprspylo)-4-mety 1 o-3-okso-4-iza-5 (X(αydrostanO( 17 βkαfboksamid:
NMR (CDC1) δ: 7,50(7,30 (m, 5H, Ph), 5,88 (bs, 1H, NH(21)),
3,05 (dd, 1H, H(5α)), 2,93 (s, 3H, NCH,), 2,46 (m, 2H, CH,(2)), 0,90 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18)); ‘
N-( 1,1,1,3,3,3-heksafluorofenylopfspyls)-4-mntylo-3-okso-4-^z:a-5 -x-ayrI'ost-1 teno-17 β-karboksamid:
NMR (CDCl3 δ: 7,38-7,54 (m, 5H, Ph), 6,69 (dd, 1H, H(1)), 5,89 (bs, 1H, NH(21)), 5,87 (dd, 1H, H(2)), 3,36 (dd, 1H, H(5α)), 2,95 (s, 3H, NCH^, 0,94 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18));
N-|J,1.1,3,3,3-eektαfłuoro-(4'-metylofeyylo)(pIopylo]-3-okso-4-aza-5(x-androst-1-nyo( -17 β-kαrbsksamir:
185 196
NMR (CDCl3) δ: 7,19 i 7,36 (2d, 4H, p-podstawiony Ph), 6,78 (d, 1H, H(1)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 5,79 (s, 1H, NH(21)), 5,37 (bs, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 2,35 (s, 3H, CH3-Ph), 0,98 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18));
N-[1,1,1,3,3,3-heksaflucro-(4'-nhlorofenylo)-propylo]-3-RksR-4-ana-5α-codrost-1 -eno-17 β-karbckscmid:
NMR (CDCl,) δ: 7,31-7,45 d2d, 4H, p-dodstawiynp Ph6, 6, 78 (d,l H, H(1 )), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 5,81 (s, 1H, NH(21)), 5,35 (bs, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5α)), 0,98 (s, 3H, M-(19)), 0,73 (s, 3H, Me(18));
N-[1,1,1,3,3,3-heksafluor-)-(4'-trifluoromntylofenylo)-propylo]-3-oksc-4-ana-5αaodrost-1 17 β-kαrbcksami d;
N-[1,1,1,3,3,3-hnksaf?luoro-(2',4'-dimntylofnnylR)-propyl(-]-3-okso-4-anα-5α-androst-1 -eno-17 β-karboksamid.:
NMR (CDCI3) δ: 7,31 i 7,08 (2m, 3H, o,p-podstcwiRny Ph), 6,78 (d, 1H, H(1)), 5,82 (dd, 1H, H(2)), 5,79 (s, 1H, NH(21)), 5,45 (bs, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5a)), 2,35 i 2,32 (2s, 6H, 2', 4' - (CH3)2Ph), 0,96 (s, 3H, Me(19)), 0,72 (s, 3H, Me(18)) ;
N-[1,1,1,3,3,3-heksafluorR-(4'-fenylofenylo)-propylo]-3-Rksc-4-αnaL-5α-aodrost-1 e^<--17 β-karboksamid i
N-[1,1,1,3,3,3-heksaflucrΌ-(4'-cyjαoofenylo)-prRpylo]-3-oksR-4-ana-5α-androst-1 -eno-17 β-karbckscmid.
Przykład 9. N-(1,1,1,3,3,3-heksafΊuRrofeoylRpropyl0)-3-RksR-codrost-4-eno-17β-karboksamid (związek o wzorze 12: R,=R2=H, Rf=R'f =CF3)
Do minszcnego roztworu kwasu 3-oksc-androst-4-eno-17β-karboksylowegR (30 g) w chlorku metylenu (300 ml) i dimntylofcτmcmidzin (1,82 ml) wkrapla się roztwór chlorku oksalilu (9,28 ml) w chlorku metylenu (30 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny, po czym reakcja dobiega końca. Związki lotne usuwa się w próżni, substancję stałą roztwarza się w cykloheksante (200 ml) i odparowuje do sucha (dwukrotnie). Tak otrzymany chlorek 3-oksR-androst-4-nnR-17β-karbonylu (30,33 g) rozpuszcza się w chlRrRfcrmin (1,5 litra), chłodzi do temperatury 0°C i t^ra^t^i^je 1,1,1,3,3,3-heksafluorofenylopropyloaminą (46,078 g) i (38,3 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przetrzymuje się przez noc w temperaturze' pokopRwnp, po czym przemywa 1N HCl (2 x 100 ml), solanka^, wodą do odczynu cbojętnngo i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowuje się w próżni, a brązowawą stałą pczcstαłRŚć oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksαn/Rntαo etylu 70/30), otrzymując 9,2 g związku tytułowego.
NMR (CDCl,) δ: 0,77 (s, 3H, Me (18)), 1,29 (s, 3H, Me (19)), 5,72 (m, 1H, CH (4)), 5,93 (s, 1H, NH), 7,36-7,55 (m, 5H, Ph).
Kwas 17p-[N-( 1,1,1,3,3,3-heksafluorofenylopropylc)-kcrbMno-lo]-5-okso-4-nor-3,5-snkoandrostai-3-owy (związek o wzorze 10: Rh=R2=H, Rf=Rf=CF3)
Do roztworu N-(1,1,1,3,3,3-hekscfluRrofeoylRpropylo)-3-oksoandrost-4-eno-17β-kcrboksamidu (1,70 g, 3,486 mmoli) w t-butanolu (40 ml) i 2M wodnym węglanie sodu (2,09 ml) równonznśnie wkrapla się 2% wodny roztwór nadmanganianu potasu (1,8 ml) i 0,75M wodny roztwór mjtcnαdjcdcou sodu (30 ml) w ciągu około 5 minut w temrnraturzn RkRłR 40°C tak, aby barwa mieszaniny reakcyjnej pozostawała zawsze różowa. Mieszaninę miesza się w temperaturze 40°C w ciągu 1 godziny i 15 minut, po czym chłodzi do temperatury pokojowej, sączy i usuwa t-butanol z przesączu drogą odparowania w próżni (zbiera się 40 ml rozpuszczalnika). Następnie roztwór chłodzi się do około 0°C, rozcieńcza wodą, zakwasza 1N kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu (4 x 30 ml) i chlorkiem metylenu (2 x 30 ml); połąnzcon ekstrakty organiczne przemywa się wodą (2 x 30 ml), solanką (20 ml) i suszy nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się stalą pianę, którą oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (elimnt: n-heksan/octan etylu 50:50) i otrzymuje 1,656 g białej substancji stałej.
NMR (CDCl,) δ: 7,36-7,54 (m, 5H, Ph), 5,84 (s, 1H, NH), 1,14 (s, 3H, Me(19)), 0,78 (s,3H, Me(18));
,8 ,85 ,96
MS (FAB+ (m/z):
562 [M+H]+ 544 [M-H2O+H]+ 390 [M-C (CF^Ph+ZHf; 227 PhCCF^C*;
N-(1l1,1l3,3,3-heksafluorofenylopropylo3-)-okso-4-aza-androst-5-eno-17β-karboksamid (związek o wzorze 4: R=R,=R2=H, Rf=Rf=CF3)
Zawiesinę kwasu ,7β-[Ν-(,,,,, ,3,3,3-heksafluorofenylopropylo)-karb:^(^iio]-5-okso4-nor-3,5-sekoandrostan-3-owego (,,540 g) w bezwodnym glikolu etylenowym (35 ml) nasyca się w temperaturze 0°C bezwodnym gazowym amoniakiem, przy czym sekokwas rozpuszcza się całkowicie. Tak otrzymany roztwór ogrzewa się powoli do ,80°C w ciągu , godziny i W minut i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu 20 minut. Następnie mieszaninę pozostawia się do uzyskania temperatury pokojowej w ciągu 0,5 godziny. Żółtawy roztwór chłodzi się do temperatury około 0°C energicznie mieszając, przy czym związek końcowy zaczyna się wytrącać. Po rozcieńczeniu wodą (30 ml) miesza się dalej w ciągu 0,5 godziny w temperaturze 0°C i osad odsącza się i przemywa wodą. Otrzymuje się 1,36 g blado brązowawego osadu, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan/octan etylu 50:50) i otrzymuje ,,090 g związku tytułowego.
NMR (CD03 δ: 7,60-7,37 (m, 5H, Ph), 5,83 (s, m, NH), 4,8, (m, m, H(6)), LB (s, 3H, Me^)), 0,76 (s, 3H, Me^)).
N-(,,,,, ,3,3,3-heksafiuorofenylopropylo)-3-okso-4-aza~5a-androstano-,7 β karboksamid (związek o wzorze ,: R=R,=R2=H, Rf=R'f=CF„ — = pojynyneze wiąnimie)
Roztwór N-(1,1,1,3,3,3-heksafluorofenylopropylo)-3-okso-4-aza-androst-5-eno-17βkarboksamidu (200 mg) w lodowatym kwasie octowym 05 ml) uwodornia się w obecności PtO2 (katalizator Adamsa) (40 mg) pod ciśnieniem 45 psi (45 x 0,7 KG/um) wodoru w temperaturze 45°C w ciągu , godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, katalizator odsącza się, a rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w chlorku metylenu, przemywa bN kwasem siarkowym, solanką, wodnym węglanem sodu, solanka, wodą, suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Tak otrzymaną surową stałą pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: toluen/octan etylu/metanol 75:20:5), otrzymując ,50 mg związku tytułowego.
NMR ^03 δ: 7,50-7,30 (m, 5H, Ph), 5,88 (bs, m, NH^,)), 5,42 (bs, m, NH(4)), 3,08 (dd, UH, H(5α)), 2,42 (m, 2H, CH2(2)), 0,90 (s, 3H, Me^)), 0,76 (s, 3H, Me08)).
N-( 0,, GJJ-heksafluorofenylopropyklG-oksoM-aza-ąa-androst-, 7 β-kubokstmnd (związek o wzorze b R=R,=R2=H, Rf=R'f=CF„ -= = podwój rw wiamanie)
Do roztworu N-(1,1,1,3,3,8-heksafluorofenylopropyło)-3-okso-4-aza-5α-androstanone-karboksamidu (,06 mg) w chlorobenzenie (5 ml) dodaje się bezwodnik kwasu fenyloseleninowego (,08,3 mg). Roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin, usuwając wodę za pomocą urządzenia Marcussona. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, przemywa wodnym węglanem sodu, nasyconym roztworem chlorku sodu, wodą i suszy nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluent: toluen/octan etylu/metanol 75:20:5) i otrzymuje się 70 mg związku tytułowego.
NMR (CD03 δβ: 7,38-7,54 (m, 5H, Ph), 6,79 (d, m, HO)), 5,89 (bs, m, NH(2B), 5,82 (dd, m, H(2)), 5,39 (bs, m, NH(4)), 3,33 (dd, m, H(5a)), 0,98 (s, 3H, Me(193), 0,76 (s, 3H, Me^)).
Przykład ,0. W następujący sposób wytwarza się tabletki z nacięciem do podawania doustnego o zawartości 250 mg substancji czynnej każda.
Kompozycja (na ,0.000 tabletek:): N-0,1,1,3,3,3-heksafluorofenylopropylo3-)-okso-4-alai-5cί.-an drostd-eno-nβ-karboksamid 2500 g
Skrobia kukurydziana 225 g
Talk sproszkowany 188 g
Stearynian wapnia 38 g
185 196
Substancję czynną granuluje się za pomocą 4% wag./obj. wodnego roztworu metylocelulozy. Do wysuszonego granulatu dodaje się mieszaninę pozostałych składników i końcową mieszaninę prasuje na tabletki o odpawiadoiaj wadze.
Przykład 11W następujący sposób wytwarza się dwuczęściowe twarde kapsułki żelatynowe do podawania doustnego o zawartości 250 mg substancji czynnej każda.
Kompozycja na 10.000 kapsułek:
N-( 1,1,1,3,3,3-heksafluonofanylopropyla)-3-oksa-4~ana-5α-andrast-1-aoa-17β-kanboksamid 25500 g
Laktoza 1000 g
Skrobia kukurydziana 300 g
Talk sproszkowany 65 g
Stearynian wapnia 35 g
Substancję czynną miesza się z mieszaniną skrobi-laktozy, a następnie dodaje talk i stearynian wapnia.
185 196
185 196
WZÓR 3
185 196
Rf
WZÓR 4
185 196 r-nh2
WZÓR 11
WZÓR 13
185 196 i
z
WZÓR 15
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Fenylopodstawione fluoropochodne 4-azasteroidów o wzorze 1, w którym symbol oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie; R oznacza atom wodoru albo grupę C,-C4-alkilową; Rf i Rf niezależnie od siebie oznaczają grupy Cf-Cf-alkilowe podstawione jednym lub więcej atomami fluoru; a R; i R2 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru; grupy fenylowe; grupy C,-C4-alkilowe niepodstawione albo podstawione przez jeden lub więcej atomów fluoru; atomy chlorowca; grupy cyjanowe (CN); grupy OR4, w których R4 oznacza atom wodoru albo grupę C,^-alkilową; grupy SR5, w których R5 oznacza atom wodoru albo grupę C,-C4-alkilową; i grupy COR6, w których R6 oznacza grupę OR4, w której R4 ma znaczenie wyżej podane albo oznacza grupę C,-C4-alkilową niepodstawioną lub podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru.
- 2. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym symbol --- oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie; R oznacza atom wodoru lub grupę metylową; Rf i Rf oznaczają grupy perfluoroalkilowe; R1 oznacza atom wodoru, p-fluor, m-fluor, o-fluor, p-chlor, m-chlor, o-chlor, grupę p-metylową, m-metylową o-metylową, p-trifluorometylową m-trifluorometylową o-trifluorometylową, o-metoksylową, p-metoksylową albo p-trifluoroacetylową; a R2 oznacza atom wodoru.
- 3. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym symbol — oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie; R oznacza atom wodoru lub grupę metylową; Rf i Rf oznaczają grupy trifluorometylowe; R1 oznacza atom wodoru, p-fluor, p-chlor, grupę p-metylową albo p-trifluorometylową; a R2 oznacza atom wodoru.
- 4. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:N-( 1,1,1,3,3,3-heksafluorofenylopropylo)-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -cno-17 β-karboksamid;N-(1,1,1,3,3,3-heksafluorofenylopropylo)-3-okso-4-aza-5a-androstaio-17p-karboksamid;N-( 1,1,1,3,3,3-heksafluorofenylopropylo)-4-metylo-3-okso-4--aza-5a-androst-1 -cno-17 β -karboksamid;N-(1,1,1,3,3,3-heksafluorofenylopropylo)-4-metylo-3-okso-4-aza-5a-androstano-Πβ-karboksamid;N-[1,1,1,3,3,3-heksafluoro-(4'-metylofenylo)-propylo]-3-okso-4-aza-5a -androst-1-eno-17 e-karboksamid;N-[ 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-(4'-fluorofenylo)-propylo]-3-okso-4r-aza-5a-androst-1-eno-17 e-karboksamid;N-[1,1,1,3,3,3-heksanuoro-(4'-chlorofenylo)-propylo]-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno-17 β-karboksamid;N-[1,1,1,3,3,3-heksafluoro-(4,-trifluorometylofenylo)-propylo]-3-okso-4-aza-5a-ndrost-1 -eno-17 β-karboksaimid;N-[ 1,1,1 ,3,3,3-heksafluoro-(2',4'-dimetylofenylo)-propylo]-3-okso-41-aza-5a-androst-1 -eno-17 β-karboksamid;N-[1,1,1Jk^-heksaifluoro-^-fenylofenyloąpropylol-S-oksoM-aizaAa-androst-1 -eno-17 β-karboksamid iN-[ 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-(4'-cyjanofenylo)-propylo]-3-okso-4-aza-5a-androst-1 -eno -17 β-karboksamid.
- 5. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że a) związek o wzorze 2, w którym symbol i R mają znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza grupę OH albo grupę aktywującą funkcję karboksylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Rf, Rf, R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1, otrzymując związek o wzorze 1; albo b) redukuje się związek o wzorze 4, w którym R, Rf, Rf, R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1, otrzymując związek o wzorze 1, przy czym symbol —185 196 oznacza pojedyncze wiązanie, a R, Rf, Rf, R, i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1, i jeśli to pożądane, uzyskany związek o wzorze 1 poddaje się odwodornianiu, otrzymując związek o wzorze 1, w którym symbol — oznacza podwójne wiązanie, a R, Rf, Rf, R, i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1, i jeśli to pożądane, alkiluje się związek o wzorze 1, w którym symbol oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, R oznacza atom wodoru, R,, R2, Rf i Rf mają znaczenie podane w zastrz. 1, otrzymując związek o wzorze 1, w którym symbol — oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, R oznacza grupę C,-CMalkilową, R, R2, Rf i Rf mają znaczenie podane w zastrz. 1, i jeśli to pożądane, uwodornia się związek o wzorze 1, w którym symbol — oznacza podwójne wiązanie, R oznacza grupę C,-C4-alkilową, R,, R2, Rf i Rf mają znaczenie podane w zastrz. 1, otrzymując związek o wzorze 1, w którym symbol — oznacza pojedyncze wiązanie, R oznacza grupę Cf-Cf-alkilowa. a R„ R2, Rf i Rf mają znaczenie podane w zaostrz. 1.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub rozcieńczalnik oraz jako substancję czynną związek o wzorze 1 określony w zastrz. 1.
- 7. Związek o wzorze 1 określony w zastrz. 1 do stosowania jako inhibitor 5 α-reduktazy testosteronu.
- 8. Związek o wzorze 1 określony w zastrz. 1 do stosowania w leczeniu l/lub chemoprewencji dobrotliwego rozrostu gruczołu krokowego albo raka gruczołu krokowego.
- 9. Związek o wzorze 1 określony w zastrz. 1 do stosowania w leczeniu schorzenia jajnika wielotorbielkowego i/lub raka sutka.
- 10. Związek o wzorze 1 określony w zastrz. 1 do stosowania w leczeniu trądzika, łojotoku, nadmiernego owłosienia kobiet albo łysiny typu męskiego.
- 11. Zastosowanie związku o wzorze 1 określonego w zastrz. 1 do wytwarzania środka leczniczego do stosowania w sposobie leczenia trądzika, łojotoku, nadmiernego owłosienia kobiet, łysiny typu męskiego, schorzenia jajnika wielotorbielkowego i raka sutka, albo do stosowania w leczeniu i/lub chemoprewencji dobrotliwego rozrostu gruczołu krokowego albo raka gruczołu krokowego, albo do stosowania jako inhibitor 5α-reduktazy testosteronu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9518858.7A GB9518858D0 (en) | 1995-09-14 | 1995-09-14 | Phenylsubstituted 4-azasteroid fluoroderivatives |
| PCT/EP1996/003518 WO1997010257A1 (en) | 1995-09-14 | 1996-08-09 | Phenylsubstituted 4-azasteroid fluoroderivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL320114A1 PL320114A1 (en) | 1997-09-15 |
| PL185196B1 true PL185196B1 (pl) | 2003-03-31 |
Family
ID=10780746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96320114A PL185196B1 (pl) | 1995-09-14 | 1996-08-09 | Fenylopodstawione fluoropochodne 4-azasteroidów, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5922728A (pl) |
| EP (1) | EP0793671B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10509188A (pl) |
| KR (1) | KR100448745B1 (pl) |
| CN (1) | CN1104439C (pl) |
| AR (1) | AR004511A1 (pl) |
| AT (1) | ATE189681T1 (pl) |
| AU (1) | AU715858B2 (pl) |
| BR (1) | BR9606638A (pl) |
| CA (1) | CA2204002A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ291450B6 (pl) |
| DE (1) | DE69606623T2 (pl) |
| DK (1) | DK0793671T3 (pl) |
| EA (1) | EA000362B1 (pl) |
| ES (1) | ES2144765T3 (pl) |
| GB (1) | GB9518858D0 (pl) |
| GR (1) | GR3033315T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9702038A3 (pl) |
| IL (1) | IL120742A (pl) |
| MY (1) | MY116271A (pl) |
| NO (1) | NO309527B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ316060A (pl) |
| PL (1) | PL185196B1 (pl) |
| PT (1) | PT793671E (pl) |
| TW (1) | TW357149B (pl) |
| UA (1) | UA66748C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997010257A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA967631B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6548491B2 (en) * | 1997-12-24 | 2003-04-15 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6054446A (en) * | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| WO2001062259A1 (en) | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Hollis Eden Pharmaceuticals | Method of treatment of prostate cancer |
| US7402577B2 (en) * | 2001-10-03 | 2008-07-22 | Merck & Co., Inc. | Androstane 17-beta-carboxamides as androgen receptor modulators |
| AU2004259664B2 (en) * | 2003-06-30 | 2009-05-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
| CA2530048A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
| WO2005005606A2 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
| EP1641535A4 (en) * | 2003-06-30 | 2008-05-14 | Merck & Co Inc | 17-ACETAMIDO-4-AZASTEROID DERIVATIVES AS ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS |
| CN103787894B (zh) * | 2014-02-08 | 2015-09-16 | 济南大学 | 从甲苯二异氰酸酯制备过程中形成的残渣废料中回收甲苯二胺的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9002922D0 (en) * | 1990-02-09 | 1990-04-04 | Erba Carlo Spa | 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation |
| GB9216284D0 (en) * | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives |
| GB9216329D0 (en) * | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives |
| GB9608045D0 (en) * | 1996-04-18 | 1996-06-19 | Pharmacia Spa | Process for preparing steroids having a carboxamide side-chain |
| US5686501A (en) * | 1996-04-19 | 1997-11-11 | Foamex L.P. | Breathable open cell urethane polymers |
-
1995
- 1995-09-14 GB GBGB9518858.7A patent/GB9518858D0/en active Pending
-
1996
- 1996-08-09 ES ES96928436T patent/ES2144765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-09 PL PL96320114A patent/PL185196B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-09 CN CN96191076A patent/CN1104439C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-09 BR BR9606638A patent/BR9606638A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-09 IL IL12074296A patent/IL120742A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-09 CZ CZ19971460A patent/CZ291450B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-09 AT AT96928436T patent/ATE189681T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-09 KR KR1019970703203A patent/KR100448745B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-09 PT PT96928436T patent/PT793671E/pt unknown
- 1996-08-09 EA EA199700063A patent/EA000362B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-09 AU AU68205/96A patent/AU715858B2/en not_active Ceased
- 1996-08-09 DK DK96928436T patent/DK0793671T3/da active
- 1996-08-09 EP EP96928436A patent/EP0793671B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-09 UA UA97062805A patent/UA66748C2/xx unknown
- 1996-08-09 JP JP9511593A patent/JPH10509188A/ja not_active Withdrawn
- 1996-08-09 DE DE69606623T patent/DE69606623T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-09 NZ NZ316060A patent/NZ316060A/xx unknown
- 1996-08-09 HU HU9702038A patent/HUP9702038A3/hu unknown
- 1996-08-09 US US08/836,052 patent/US5922728A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-09 CA CA002204002A patent/CA2204002A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-09 WO PCT/EP1996/003518 patent/WO1997010257A1/en not_active Ceased
- 1996-09-05 TW TW085110841A patent/TW357149B/zh active
- 1996-09-09 AR ARP960104280A patent/AR004511A1/es unknown
- 1996-09-10 ZA ZA967631A patent/ZA967631B/xx unknown
- 1996-09-13 MY MYPI96003782A patent/MY116271A/en unknown
-
1997
- 1997-05-13 NO NO972186A patent/NO309527B1/no unknown
-
1999
- 1999-04-28 US US09/300,454 patent/US6114345A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-26 GR GR20000400999T patent/GR3033315T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4970205A (en) | Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase | |
| US4937237A (en) | Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase | |
| US4882319A (en) | Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase | |
| RU2125061C1 (ru) | ФТОРИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 17β-ЗАМЕЩЕННОГО -4-АЗА-5α-АНДРОСТАН-3-ОНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| Frye et al. | 6-Azasteroids: Structure-Activity Relationships for Inhibition of Type 1 and 2 Human 5. alpha.-Reductase and Human Adrenal 3. beta.-Hydroxy-. DELTA. 5-steroid Dehydrogenase/3-Keto-. DELTA. 5-steroid Isomerase | |
| IE902457A1 (en) | Androgen derivatives for use in the inhibition of sex¹steroid activity | |
| IL91968A (en) | Aromatic steroid 5-alpha-reductase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0649431B1 (en) | 17-amino substituted 4-azasteroid 5-alpha-reductase inhibitors | |
| US5091380A (en) | N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors | |
| EP2532648B1 (en) | Locally active "soft" antiandrogens | |
| CA2023609A1 (en) | 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5--reductase | |
| DE69606623T2 (de) | Phenyl-substituierte 4-azasteroid-fluorderivate | |
| CA2564963A1 (en) | Steroid prodrugs with androgenic effect | |
| EP0210832B1 (en) | Steroidic aromatase inhibitors | |
| Li et al. | Synthesis and in Vitro Evaluation of 4-Substituted N-(1, 1-Dimethylethyl)-3-oxo-4-androstene-17. beta.-carboxamides as 5. alpha.-Reductase Inhibitors and Antiandrogens | |
| WO1996003422A1 (en) | 4-azasteroids with side-chain fluoroketones | |
| MXPA97003464A (en) | Fluoro-derivatives of 4-azaesteroids substitute with fen | |
| You et al. | Effect of chirality at C-20 of methyl 11β, 17α, 20-trihydroxy-3-oxo-1, 4-pregnadien-21-oate derivatives on antiinflammatory activity | |
| NZ230957A (en) | Aromatic steroid 5-alpha-reductase inhibitors and pharmaceutical compositions | |
| JPWO2003051903A1 (ja) | ７位及び１７位に置換基を有するアンドロスタン誘導体 | |
| ITMI942233A1 (it) | "derivati 6-o 7-sostituiti del 4-aminoandrostadienone e procedimento per la loro preparazione" | |
| GB2273096A (en) | Piperido(4',3':16,17)-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation | |
| PH26838A (en) | Aromatic steroid 5-alpha reductase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060809 |