CZ119594A3 - Derivatives of 2-aminopyrazine-5-carboxamide, process of their preparation and a pharmaceutical preparation in which they are comprised - Google Patents
Derivatives of 2-aminopyrazine-5-carboxamide, process of their preparation and a pharmaceutical preparation in which they are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ119594A3 CZ119594A3 CZ941195A CZ119594A CZ119594A3 CZ 119594 A3 CZ119594 A3 CZ 119594A3 CZ 941195 A CZ941195 A CZ 941195A CZ 119594 A CZ119594 A CZ 119594A CZ 119594 A3 CZ119594 A3 CZ 119594A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- carboxamide
- compound
- mol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Deriváty 2-aminopyrazin-5-karboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto-deriváty obsaŤnrjfTrf·
Oblast techniky r- 70 > CP <-o h: g ! T — rrc
Vynález se týká derivátu 2-aminopyrazTfi-5-kart>oxamidu, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
ve kterém n znamená číslo 0 nebo 1 ,
R1 znamená methylovou skupinu a v tomto případě
R2 znamená fenoxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a fenoxy-zbytek případně nese 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující halogenové atomy, methoxylovou skupinu a ethoxylovou skupinu nebo
R1 a í<2 také tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 4-(fenoxymethyl)piperidin-1-ylovou skupinu, ve které fenoxylový zbytek případně nese 1 nebo 2 alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo 4fenylpiperazin-1-ylovou skupinu, ve které fenylový zbytek případně nese 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující halogenové atomy, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, znamená atom vodíku, znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce
Rg znamená atom vodíku, terc.butyloxykarbonylovou skupinu, 4-karbamoylpyrimidin-2-ylovou skupinu nebo 5-karba moylpyrazin-2-ylovou skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve formě bází nebo ve formě adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být podle vynálezu připraveny způsobem, který je ilustrován následujícím reakčním schématem.
Reakční schéma (III)
(IV)
o (V) (VI) (la) (VII) (VIII) (lb)
Amin obecného vzorce II, ve kterém R] a R2 mají výše uvedené významy a který je případně ve formě soli, se uvede v reakci s halogenovanou reakční složkou obecného vzorce III, ve kterém Y znamená atom halogenu, n má výše uvedený význam a bud R^ má výše uvedený význam a R^ znamená ochrannou skupinu aminové funkce, například trifenylmethylovou skupinu, nebo R^ a R7 tvoří společně s atomem dusíku, který je nese, ftalimidoskupinu, jak je to popsáno v J. Med. Chem. (1989), 32(8), 1921-1926.
Tato reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, v přítomnosti minerální báze, jakou je například uhličitan draselný, při teplotě 40 až 80 °C.
Získá se diamin obecného vzorce IV, jehož koncová alkylaminová skupina se zbaví ochranné skupiny: v případě, kdy R^ znamená trifenylmethylovou skupinu, působí se plynným chlorovodíkem v alifatickém alkoholu, například v methanolu, při teplotě 0 až 60 °C. V případě, kdy R^ a R-? dohromady tvoří ftalimido-skupinu, odstraní se ochranná skupina postupem, který je analogický s postupem popsaným ve výše zmíněné literatuře, například působením hydrazinu.
Získá se amin obecného vzorce V, který se uvede v reakci s 2-chlorpyrazin-5-karboxamidem obecného vzorce VI v aprotickém rozpouštědle, například v N,N-dimethylformamidu, v přítomnosti báze, například v přítomnosti uhličitanu draselného, při teplotě 20 až 40 °C za vzniku 2-aminopyrazin-5-karboxamidového derivátu obecného vzorce la, který odpovídá obecnému vzorci I v případě, že každý z R^ a R$ znamená atom vodíku.
Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená skupinu obecného vzorce
H se amid obecného vzorce la, ve kterém n, mají výše uvedené významy, převede na ester obecného vzorce VII, ve kterém Ro znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkoO vé atomy, reakcí s alifatickým alkoholem, například s methanolem, v přítomnosti kyseliny, například plynného chlorovodíku, při teplotě 0 až 60 °C, načež se takto získaný ester uvede v reakci s diaminem obecného vzorce VIII, ve kterém Rg znamená ochrannou skupinu aminové funkce, například terč.butyloxykarbonylovou skupinu, v alifatickém alkoholu, například v methanolu nebo n-butanolu, při teplotě 0 až 100 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce lb, ve kterém Rg znamená terc.butyloxykarbonylovou skupinu.
Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce lb, ve kterém Rg znamená 4-karbamoylpyrimidin-2-ylovou skupinu nebo 5karbamoylpyrazin-2-ylovou skupinu, se předchozím způsobem získaná sloučenina zbaví ochranné skupiny některou ze známých metod, například působením kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce lb, ve kterém Rg znamená atom vodíku, načež se tato posledně uvedená sloučenina uvede v reakci s 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidem nebo 2-chlorpyrazin-5-karboxamidem v aprotickém rozpouštědle, například v Ν,Ν-dimethylformamidu, v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan draselný, při teplotě 20 až 40 °C.
Aminy obecného vzorce II mohou být připraveny způsoby, které jsou analogické se způsoby popsanými v Bull. Soc. Chim.
( 1959) 839-849 v případě fenoxyalkylaminů a v J. Med- Chem. (1987) 30(1) 222-5 a v patentu DE-2737630 v případě fenoxymethylpiperidinů.
Halogenovaná reakční složka obecného vzorce III je komerčně dostupná v případě, kdy a R7 společně tvoří ftalimido-skupinu, nebo může být připravena způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v patentu FR-2656609,v případě, kdy R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
2-Chlorpyrazin-5-karboxamid obecného vzorce VI může být připraven způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v J. Het. Chem. 1974, 11, 607-610, Agric. Biol. Chem. 1982, 46(8), 2169-2172, Coll. Czech. Chem. Comm. 1990, 50, 2493-2501 a Coll. Czech. Chem. Comm. 1972, 37, 862-867.
2-Chlorpyrimidin-4-karboxamid může být připraven způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v patentové přihlášce FR-2656609.
Mono-chráněné diaminy obecného vzorce VII mohou být připraveny způsoby, které jsou analogické se způsoby popsanými v Synthesis (1990) 366-368.
V následující části popisu bude vynález blíže ilustrován příklady jeho konkrétního provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Chemické struktury sloučenin připravených v těchto příkladeck byly potvrzeny infračervenou a nukleární magnetickorezonanční spektroskopií a elementární mikroanalýzou. Čísla, která jsou uvedena v záhlaví jednotlivých příkladů v závorkách, jsou čísla, pod kterými jsou sloučeniny připravené v těchto příkladech uvedeny v prvním sloupci dále zařazené tabulky.
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1 (sloučenina č.1)
2-//3-/(2-(2-Methoxyfenoxy)ethyl/methylamino/propyl/amino/pyrazin-5-karboxamid-{E)-but-2-endioát (1:1) .1 N-/2-(2-Methoxyfenoxy)ethyl/-N-methyl-Nz-(trifenylmethyl)propan-1,2-diamin
Do tříhrdlé baňky o obsahu 500 ml se zavede pod ochrannou argonovou atmosférou 8,05 g (0,0370 molu) N-methyl-2-(2methoxyfenoxy)ethylarninu, 15,5 g (0,0407 molu) N-trifenyl-3brompropylaminu, (0,0925 molu) uhličitanu’draselného a ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Tato směs se míchá po dobu 15,5 hodiny při teplotě 90 °C. K reakční směsi se přidá směs vody a ledu, načež se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se 18,2 g oranžového oleje, který se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získá se 13,7 g oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
1.2. N-/2-(2-Methoxyfenoxy)ethyl/-N-methylptopan-1,3-diamin
Do baňky o obsahu 1 litru se zavede 12,9 g (0,0268 molu) N-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/-N-methyl-N -(trifenylmethyl)propan-1,3-diaminu a 250 ml methanolu. Za chlazení směsí ledu a vody se nechá obsahem baňky proudit po dobu 15 minut proud plynného chlorovodíku. Reakční směs se potom ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se po dobu 7,5 hodiny ohřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí k suchu, zbytek se vyjme ethanolem a znovu zahustí.
Zbytek se vyjme vodou, získaná směs se zalkalizuje, horní olejová vrstva se vyjme zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje diethyletherem. Ke kyselé vodné vrstvě se potom přidá hydroxid sodný až do zásaditého pH, načež se tato vrstva extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, načež se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 5,6 g žlutého oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
1.3 2-//3-//2-(2-methoxyfenoxy)ethy1/methylamino/propyl/amino/pyra z in-5-karboxamid
Do baňky o obsahu 250 ml se zavede pod argonovou atmosférou 5,0 g (0,021 molu) N-/2-{2-methoxyfenoxy)ethyl/-N-methylpropan-1,3-diaminu, 3,3 g (0,021 molu) 2-chlorpyrazin-5karboxamidu, 100 ml acetonitrilu a několik krystalů jodidu sodného. K obsahu baňky se přidá 2,9 g (0,021 molu) uhličitanu draselného a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a vyloučená sraženina se izoluje filtrací a přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 100:0 do 90:10. Získaný pevný podíl se rekrystalizuje z acetonitrilu, přičemž se získá 2,82 g (0,00785 molu) báze.
Fumarát se připraví z 2,82 g báze rozpuštěné v 50 ml methanolu přidáním 0,91 g (0,00785 molu)kyseliny fumarové v roz toku v 50 ml methanolu. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a vyloučený pevný podíl se rekrystalizuje z ethanolu. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 3,32 g, teplota tání: 161-163 °C.
Příklad 2 (sloučenina č.3)
2-//3-/4-//5-Methyl-2-{ 1-methylethyl) fenoxy/methyl/piperidin-1-yl/propyl/amino/pyrazin-5-karboxamid-hydrochlorid (1:1)
2.1 2-/3-/4-//5-Methyl-2-(1-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidin-1-yl/propyl/-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
V reakci se uvede 11,35 g (0,04 molu) 4-//5-methyl-2(1-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidinu, 10,72 g (0,04 molu)
2-(3-brompropyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu a 13,8 g (0,1 molu) uhličitanu draselného v 113 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 100 °C. Reakční směs se potom nalije do ledové vody. Roztok se extrahuje ethylacetátem a promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Získaný produkt se použije jako takový v následujícím reakčním stupni .
2.2 4-//5-Methyl-2-(1-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidin1-propanamin
V reakci se uvede 17,35 g (0,04 molu) 2-/3-/4-//5-methyl-2-(1-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidin-1-yl/propyl/-1Hisoindol-1,3(2H)-dionu ve 340 ml ethanolu s 3,9 ml (0,08 molu) hydrazinhydrátu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se zfiltruje, pevný podíl se promyje malým množstvím ethanolu, filtrát se zahustí a získaný pevná podíl vyjme diethyletherem. Nerozpuštěný podíl se opětovně oddělí filtrací a filtrát se znovu zahustí k suchu. Nerozpuštěné podíly se sloučí v baňce, kde se k ním přidá 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 75 ml vody. Směs se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ponechá vychladnout, nerozpuštěný podíl se odstraní filtrací, filtrát se promyje vodou, zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a třikrát extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Získá se sloučenina, která se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.
2.3 2-//3-/4-//5-Methyl-2-(1-methylethyl)fenoxy/methy1/piperidin-1-yl/propyl/amino/pyrazin-5-karboxamid-hydrochlorid (1:1)
V reakci se uvede 7,45 g (0,0245 molu) 4-//5-methyl-2(1-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidin-1-propanaminu, 3,86 g (0,0245 molu) 2-chlorpyrazin-5-karboxamidu a 3,38 g (0,0245 molu) uhličitanu draselného ve 100 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřívá po dobu 28 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ponechá vychladnout na okolní teplotu a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získaný pevný podíl se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 100:0 do 80:20. Získaný pevný podíl se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá 1,07 g (0,0025 molu) báze.
Hydrochlorid se připraví z 1,07 g báze v roztoku ve 20 ml 2-propanolu přidáním 25 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové v 2-propanolu, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z 2-propanolu , přičemž se nakonec získá 0,7 g pevného bílého produktu.
Teplota tání: 218-220 °C.
Příklad 3 (sloučenina č.3)
2-//2-/4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-1-yl/ethyl/amino/pyrazin-5karboxamid-(E)-but-2-endioát
3.1 2-/4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-N-(trifenyImethyl)ethanamin
Do tříhrdlé baňky o obsahu 500 ml vybavené chladícím prostředkem se po dusíkovou atmosférou zavede 10 g (0,0,273 molu) 2-brom-N-(trifenylmethyl)ethanaminu,200 ml acetonitrilu, 5,15 g (0,0273 molu) 1 -(2-methoxyfenyl)pip_erazinu, 5,6 g bezvodého uhličitanu draselného, několik zrnek jodidu sodného a 1 ml dimethylformamidu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin, načež se rozpouštědla odpaří, ke zbytku se přidá voda a dichlormethan, načež se oddělí organická fáze, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se viskózní olej, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu. Izoluje se 9,24 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
3.2 2-/4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-1-yl/ethanamin-trihydrochlorid
9,24 g 2-/4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-N-(trifenylmethyl)ethanaminu se rozpustí ve 400 ml methanolu, načež se po homogenizaci nechá roztokem proudit po dobu 10 minut proud plynného chlorovodíku. Sraženina se izoluje, promyje methanolem a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 5,33 pevného produktu.
3.3 2-//2-/4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/ethyl/amino/piperazin-5-karboxamid-(E)-but-2-endioát
Do baňky o obsahu 500 ml vybavené chladícím prostředkem se zavede pod dusíkovou atmosférou 5,7 g (0,0242 molu) 2-/4(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/ethanaminu, 3,82 g (0,0242 molu) 2-chlorpyrazin-5-karboxamidu, 200 ml acetonitrilu a 3,35 g (0,0242 molu) uhličitanu sodného. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin, načež se ponechá vychladnout a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 100:0 do 85:15, načež se získaný pevný podíl rekrystalizuje z ethylacetátu. Získá se 0,96 g (0,0027 molu) báze.
Fumarát se připraví z 0,96 g báze v roztoku v 50 ml methanolu a 0,31 g (0,0027 molu) kyseliny fumarové v roztoku v 50 ml methanolu. Směs se zahustí za sníženého tlaku, přičemž produkt vykrystalizuje. Získá se 0,97 g pevného bílého produktu.
Teplota tání: 220-222 °C.
Příklad 4 (sloučenina č.12)
2-//3-/4-(2-Cyklopropylfenyl)piperazin-1-yl/propyl/methylamíno/pyrazin-5-karboxamid (1:1)
4.1
3-/4-(2-Cyklopropylfenyl)piperazin-1-yl/-N-methylpro12 panamin-trihydrochlorid
Do baňky o obsahu 500 ml vybavené chladícím prostředkem se pod dusíkovou atmosférou zavede 9,0 g (0,0444 molu)
1-(2-cyklopropylfenyl)piperazinu, 200 ml dimethylformamidu,
17,5 g (0,0444 molu) 3-brom-N-methyl-N-(trifenylraethyl)propanaminu a 9 g uhličitanu draselného, načež se tato směs třikrát zahřívá na teplotu 96 °C po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme vodou a dichlormethanem, organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se 4,17 g 3-/4-(2-cyklopropylfenyl)piperazin-1-yl/-N-methylN-(trifenylmethyllpropanaminu ve formě oleje, který se rozpustí ve 200 ml methanolu, načež se získaným roztokem vede proud plynného chlorovodíku po dobu 10 minut, směs se zahustí a ponechá v klidu po dobu 2 dnů, načež se oddělí sraženina filtrací. Získá se 2,94 g požadované sloučeniny.
4.2 2-//3-/4-(2-cyklopropylfenyl)piperazin-1-yl/propyl/methylamino/pyrazi-n-5-karboxamid-(E)-but-2-endioát (1:1)
Do baňky o obsahu 500 ml vybavené chladícím prostředkem se pod dusíkovou atmosférou zavede 3,77 g (0,0138 molu) 3-/4(2-cyklopeopylfenyl)piperazin-1-yl/-N-methylpropanaminu, 2,17 g (0,0138 molu) 2-chlorpyrazin-5-karboxamidu, 1,9 g (0,0138 molu) uhličitanu draselného a 100 ml acetonitrilu, načež se tato směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Směs se potom ponechá vychladnout, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 100:0 do 90:10. Získaný pevný podíl se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá 2,37 g (0,006 molu) báze.
Fumarát se připraví z 2,37 g báze v roztoku v 50 ml methanolu a 0,7 g (0,006 molu) kyseliny fumarové v roztoku v ml methanolu. Směs se zahustí za sníženého tlaku, přičemž produkt vykrystalizuje. Získá se 1,7 g bílého pevného produktu .
Teplota tání: 184-186 °C.
Příklad 5 (sloučenina č.10)
2-//3-/4-5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrazin-5-karboxamid-(E)-but-2-endioát (1:1)
5.1 2-/3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl)1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 17,16 g (0,052536 molu) 1-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperaz in-(E)-but-2-endioátu (1:1), 14,04 g (0,05236 molu) 2-(3-brompropyl)-1H-isoindol1,3(2H)-dionu, 7,24 g (0,05236 mmolu) uhličitanu draselného ve formě suspenze ve 150 ml dimethylformamidu, načež se reakční směs zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 90 °C. Reakční směs se potom nalije do 300 ml vody a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická fáze se promyje vodou (3 x 150 ml), načež se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Surový zbytek jse rekrystalizuje z diethyletheru, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 14,7 g, teplota tání: 130-131 °C.
5.2 3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propanamin
Do baňky o obsahu 1 litru se zavede 19,7 g (0,05105 molu 2-/3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl) — 1H— isoindol-1,3(2H)-dionu v roztoku ve 300 ml ethanolu, načež se k obsahu baňky přidá 5,11 g (0,1021 molu) hydrazinhydrátu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, načež se k surovému zbytku přidá 100 ml vody a 17 ml koncentro14 vane kyseliny chlorovodíkové, načež se směs znovu zahřívá na teplotu varu rozpouštědla po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací, filtrát se zalkalizuje 30% roztokem hydroxidu sodného a potom extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědel odpařením za sníženého tlaku za vzniku 13,76 g oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
5.3 2-//3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrazin-5-karboxamid-(E)-but-2-endioát
Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 13,67 g (0,04817 molu) 3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propanaminu, 8,65 g (0,062 molu) uhličitanu draselného a 7,56 g (0,04817 mmolu) 2-chlorpyrazin-5-karboxamidu ve formě suspenze ve 200 ml dimethylformamidu, načež se tato směs míchá při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje: z ethylacetátu, přičemž se získá 12,6 g báze.
Fumarát se připraví z 1,58 g (0,0039 molu) báze v 50 ml ethanolu a 0,47 g (0,0039 molu) kyseliny fumarové v 50 ml ethanolu. Směs se zahustí a získaný zbytek se rekrystalizuje ze směsi methanolu a ethanolu. Nakonec se získá 1,08 g (0,00207 molu) pevného bílého produktu.
Teplota tání: 219-223 °C (za rozkladu).
Příklad 6 (sloučenina č.13) 1,1-Dimethylethyl/2-///2-//3-/4-( 5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yl/propy 1/amino/pyrazin-5-yl/karbonyl/amino/ethyl/karbamát
6.1 Methy1-2-//3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrazin-5-karboxylát
Do baňky o obsahu 1 litru se zavede 9,7 g (0,024 molu)
2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrazin-5-karboxamidu ve 400 ml methanolu, načež se získanou směsí vede po dobu několika minut proud plynného chlorovodíku a směs se potom zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, načež se ke zbytku přidá 200 ml dichlormethanu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Směs setzalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,: mačež se organická fáze dekantuje a vysuší nad síranem sodným. Potom se zfiltruje a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku . Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 100:0 do 90:0 a rekrystalizaci z cyklohexanu se izoluje 8,47 g (0,020 molu) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 120-122 °C.
6.2 1,1-Dimethyl-/2-///2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrazin-5-yl/karbonyl/amino/ethyl/karbamát
Do baňky o obsahu 0,5 1 se zavedou 4 g (0,0095 molu) methyl
2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrazin-5-karboxylátu a 3,05 g (0,02 molu) 1,1-dimethylethyl(2-aminoethyl)karbamátu v 10 ml 2-propanolu a tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 dnů. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 100:0 do 90:10, přičemž se získá žlutý olej, který krystalizuje po rozetření s diethyletherem. Nakonec se izoluje 1,5 g (0,00274 molu) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 159-161 °C.
Příklad 7 (sloučenina č.14)
N-(2-Aminoethyl)-2-//3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1yl/propyl/amino/pyrazin-5-karboxamid
Do baňky o obsahu 0,25 1 se zavedou 2 g (0,00365 molu) ,1-dimethylethyl-/2-///2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-y1/propyl/amino/pyrazin-5-yl/karbony1/amino/ethyl/ethyl/karbamátu v 10 ml vody, načež se k obsahu baňky po kapkách přidá 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladí na teplotu 0 °C za použití směsi ledu, soli a vody, načež se ke směsi po částech přidá 30% roztok hydroxidu sodného až k dosažení zásadité hodnoty pH. Směs se potom extrahuje dichlormethanem, organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje, zbaví rozpouštědel odpařením za sníženého tlaku, přičemž se získá 1,32 g (0,00295 molu) pevného amorfního produktu.
Teplota tání: 45-55 °C.
Příklad 8 (sloučenina č.15)
N-/2-//4-Aminokarbonyl) pyrimidin-2-yl/amino/ethyl/-2-//3-/4(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrazine5-karboxamid
Do baňky o obsahu 0,25 1 se zavede 1,32 g (0,00295 molu) N-(2-aminoethyl)-2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin1- yl/propyl/amino/pyrazin-5-karboxamidu, 0,5 g (0,00317 molu)
2- chlorpyrimidin-4-karboxamidu, 0,6 g (0,00434 molu) uhličitanu draselného v 50 ml dimethylformamidu a tato směs se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 98:2 do 80:20. Po rekrystalizací z acetonitrilu se nakonec získá 0,99 g (0,00174 molu) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 197-199 °c.
.>·.'7.<'j >.»·.7.
- 17 V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu.
Tabulka
βϋϋ·
| CJ o • +J « | 224-226 | 186-188 | 166-168 | 210-212 | 219-223 (d | 177-179 | 1 184-186 |
| 1—( | é | e | E | é | E | E | e |
| •3 | □ | 3 | □ | 3 | 3 | 3 | |
| W | <UI | M-l | tw | M | <ui | ||
| c | iH | iH | O | f—i | rH | i—í | |
| Ά | X | X | = | *** | X | = | |
| *T K | SX | = | SX | = | *· | = |
i
| X | “ X ~ — — — u - — - - | —I O | ||
| c* « x X 1 | <1 « >o :>o <p 0 ó Q, O-V | /0 /ΰ b, Q ©-—<J u | ||
| • | vo ř» eo | d o | OJ | |
| >u | r4 | rH | iH |
| •n | |||
| (£ | |||
| c* es. | /0 | /0 /0 | / <J |
| Cí Z 1 | Q u | Q 0 ΰ u | Q u |
| • | n | tr tn | VO |
| KJ |
Legenda
Ve sloupci sůl: fum znamená (E)-but-2-endioát (1:1) (fumarát). HCl znamená hydrochlorid (1:1) a znamená sloučeninu ve formě báze.
Ve sloupci T.t. ( C): (d) znamená teplotu tání, při které dochází současně k rozkladu produktu.
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny testům za účelem stanovení jejich antagonizující účinnosti vůči alfa-1-adrenergním receptorúm v úrovni spodního močového ústrojí.
Jejich účinnost in vitro byla stanovena na izolované králičí močové trubici.
Postupem podle Ueda a kol. popsaným v Eur.J.Pharmacol., (1984), 103, 249-254 se připraví prstence močové trubice dospělého králičího samečka, načež se po senzibilizaci na noradrenalin stanoví křivka koncentrace-odezva na fenylefrin a to v přítomnosti a nepřítomnosti studované sloučeniny. Výpočtem pA2 (záporný logaritmus molární koncentrace antagonisty, při které musí být zdvonásobena koncentrace agonisty, aby se dosáhlo stejného účinku jako v nepřítomnosti antagonisty) se vyhodnotí míra alfa^-adrenergního antagonismu každé studované sloučeniny.
Hodnoty pA2 studovaných sloučenin podle vynálezu se pohybují mezi 7a 10.
Účinnost in vivo sloučenin podle vynálezu byla studována s důrazem stanovení jejich účinku na uretrální hypertonii indukovanou stimulací sympatických vláken hypogastrického nervu u anestetizované myši.
Dospělí myší samečkové se anestetizují pentobarbitalem sodným, načež se připraví postupem, popsaným Theobald-em v J. Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239, za účelem dosažení uretrální hypertonie stimulací sympatických vláken hypogastrického nervu. Před a po intravenózním podání testovaných sloučenin v kumulativních dávkách od 1 do 1000/Ug/kg se zaznamená kontrakční odezva močové trubice při elektrické stimulaci hypogastrického nervu. Výpočtem ΟΙ^θ, což je dávka, která inhibuje z 50 % uretrální hypertonii, se určí míra alfa^-adrenergního účinku každé studované sloučeniny.
Hodnoty ϋΐ^θ sloučenin podle vynálezu se pohybují mezi
0,001 a 1 mg/kg.
Výše uvedené výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mají in vitro antagonizující účinnost vůči alfa^-adrenergním receptorúm hladkých svalů spodního močového ústrojí (močová trubice) stimulovaných alfa-adrenergním agonistem (penylefrin). In vivo inhibují sloučeniny podle vynálezu uretrální hypertonii indukovanou stimulací sympatických nervů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být tudíž použity pro symptomatické léčení nemocí a stavu, při kterých se uplatňuje nadměrná účinnost alfa-adrenergního systému v úrovni spodního močového ústrojí a zejména pro léčení mikčních poruch benigní hypertrofie prostaty, jakými jsou dysurie a polakisurie.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do libovolných galenických forem vhodných pro ente rální nebo parenterální podání a to v kombinaci s farmaceutickými pomocnými látkami. Tyto sloučeniny mohou takto tvořit účinné látky tablet, dražé, želatinových tobolek, kapslí, pitných nebo injikovatelných roztoků nebo suspenzí a čípků, přičemž množství těchto účinných látek je takové, že umožňuje podání denní dávky 0,1 až 500 mg účinné látky.
Claims (5)
1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém n znamená číslo 0 nebo 1,
R.j znamená methylovou skupinu a v tomto případě
R2 znamená fenoxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a fenoxy-zbytek případně nese 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující halogenové atomy, methoxylovou skupinu a ethoxylovou skupinu nebo a R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 4-(fenoxymethyl)piperidin-1-ylovou skupinu, ve které fenoxylový zbytek případně nese 1 nebo 2 alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo 4fenylpiperazin-1-ylovou skupinu, ve které fenylový zbytek případně nese 1 nebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující halogenové atomy, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahu24 jící 1 až 4 uhlíkové atomy,
R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku, znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce
Rg znamená atom vodíku, terč.butyloxykarbonylovou skupinu, 4-karbamoylpyrimidin-2-ylovou skupinu nebo 5-karba moylpyrazin-2-ylovou skupinu, ve formě báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
2. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačený tím, že se amin obecného vzorce II
I1
NH (II) ve kterém R^ a R2 mají výše uvedené významy, soli, uvede v reakci s halogenovanou reakční vzorce III případně ve formě složkou obecného (CH-,);
(III) ve kterém Y znamená atom halogenu, n má význam uvedený v nároku
1 a buč! R^ má význam uvedený v nároku 1 a znamená trifenylmethylovou skupinu nebo R^ a R? dohromady tvoří s atomem dusíku, který je nese, ftalimido-skupinu, v aprotickém rozpouštědle, v přítomnosti minerální báze a při teplotě 40 až 80 °C, za vzniku diaminů obecného vzorce IV
R (IV) ve kterém se koncová alkylaminová skupina zbaví ochrany působením plynného chlorovodíku v alifatickém alkoholu při teplotě 0 až 60 °C v případě, kdy R? znamená trifenylmethylovou skupinu, nebo působením hydrazinu v případě, že R^ a R^ společně tvoří ftalimido-skupinu, za vzniku aminu obecného vzorce V «3 (V) který se uvede v reakci s 2-chlorpyrazin-5-karboxamidem v aprotickém rozpouštědle, v přítomnosti báze a při teplotě 20 až 40 °C za vzniku 2-aminopyrazin-5-karboxamidového derivátu obecného vzorce la který odpovídá obecnému vzorci I v případě, že každý z R^ a Rg znamená atom vodíku, načež se za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená skupinu obecného vzorce *6 převede amid obecného vzorce la na ester obecného vzorce VII (VII) ve kterém Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, reakcí s alifatickým alkoholem obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy v přítomnosti kyseliny při teplotě 0 až 60 °C, načež se takto získaný ester uvede v reakci s diaminem obecného vzorce VIII
Η (VIII) ve kterém Rc znamená terč.butyloxykarbonylovou skupinu, v alifa o tickém alkoholu při teplotě 0 až 100 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce lb (lb) ve kterém Rg znamená terc.butyloxykarbonylovou skupinu, načež se za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce lb, ve kterém Rg znamená 4-karbamoylpyrimidin-2-ylovou skupinu nebo 5-karbamoylpyrazin-2-ylovou skupinu, zbaví ochranné skupiny sloučenina získaná předcházejícím způsobem působením kyseliny trifluorocto vé v dichlormethanu za vzniku sloučeniny obecného vzorce lb, ve kterém Rg znamená atom vodíku, načež se tato posledně uvedená sloučenina uvede v reakci s 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidem nebo 2-chlorpyrazin-5-karboxamidem v aprotickém rozpouštědle, v přítomnosti báze a při teplotě 20 až 40 °C.
3. Léčivo, vyznačené sloučeninou podle nároku 1.
tím, že je tvořené
4. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s pomocnou látkou.
5. Sloučenina obecného vzorce VII (VII) ve kterém n, Rg a Rg mají významy uvedené v nároku 1 a Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jako meziprodukt nezbytný pro způsob podle nároku 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9305930A FR2705344B1 (fr) | 1993-05-17 | 1993-05-17 | Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ119594A3 true CZ119594A3 (en) | 1994-12-15 |
| CZ283499B6 CZ283499B6 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=9447217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941195A CZ283499B6 (cs) | 1993-05-17 | 1994-05-16 | Deriváty 2-aminopyrazin-5-karboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5420130A (cs) |
| EP (1) | EP0625514B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06329645A (cs) |
| CN (1) | CN1104637A (cs) |
| AT (1) | ATE183742T1 (cs) |
| AU (1) | AU671361B2 (cs) |
| CA (1) | CA2123668A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283499B6 (cs) |
| DE (1) | DE69420179D1 (cs) |
| FI (1) | FI942265A (cs) |
| FR (1) | FR2705344B1 (cs) |
| HU (1) | HUT69711A (cs) |
| IL (1) | IL109655A (cs) |
| NO (1) | NO941830L (cs) |
| NZ (1) | NZ260531A (cs) |
| PL (1) | PL173309B1 (cs) |
| RU (1) | RU2128176C1 (cs) |
| SK (1) | SK57494A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA943353B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA00010805A (es) * | 1998-05-06 | 2002-05-08 | Univ Duke | Metodo para el tratamiento de sindromes de la vejiga y del tracto urinario inferior. |
| PL200955B1 (pl) | 1998-08-20 | 2009-02-27 | Toyama Chemical Co Ltd | Przeciwwirusowa kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie oraz zawierająca azot heterocykliczna pochodna karboksamidu |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4041032A (en) * | 1974-01-16 | 1977-08-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazine derivatives |
| FR2656609B1 (fr) * | 1989-12-28 | 1992-03-27 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1993
- 1993-05-17 FR FR9305930A patent/FR2705344B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-10 AT AT94401032T patent/ATE183742T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-10 EP EP94401032A patent/EP0625514B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-10 DE DE69420179T patent/DE69420179D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-15 IL IL10965594A patent/IL109655A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-16 CZ CZ941195A patent/CZ283499B6/cs unknown
- 1994-05-16 CA CA002123668A patent/CA2123668A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-16 NO NO941830A patent/NO941830L/no unknown
- 1994-05-16 RU RU94016363A patent/RU2128176C1/ru active
- 1994-05-16 HU HU9401512A patent/HUT69711A/hu unknown
- 1994-05-16 CN CN94105541A patent/CN1104637A/zh active Pending
- 1994-05-16 SK SK574-94A patent/SK57494A3/sk unknown
- 1994-05-16 JP JP6100999A patent/JPH06329645A/ja active Pending
- 1994-05-16 PL PL94303478A patent/PL173309B1/pl unknown
- 1994-05-16 US US08/243,315 patent/US5420130A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-16 NZ NZ260531A patent/NZ260531A/en unknown
- 1994-05-16 AU AU63126/94A patent/AU671361B2/en not_active Ceased
- 1994-05-16 FI FI942265A patent/FI942265A/fi unknown
- 1994-05-16 ZA ZA943353A patent/ZA943353B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1104637A (zh) | 1995-07-05 |
| FR2705344A1 (fr) | 1994-11-25 |
| CA2123668A1 (en) | 1994-11-18 |
| SK57494A3 (en) | 1995-07-11 |
| AU671361B2 (en) | 1996-08-22 |
| EP0625514B1 (fr) | 1999-08-25 |
| EP0625514A1 (fr) | 1994-11-23 |
| PL173309B1 (pl) | 1998-02-27 |
| DE69420179D1 (de) | 1999-09-30 |
| FR2705344B1 (fr) | 1995-06-30 |
| CZ283499B6 (cs) | 1998-04-15 |
| RU94016363A (ru) | 1996-04-10 |
| ATE183742T1 (de) | 1999-09-15 |
| NZ260531A (en) | 1995-10-26 |
| FI942265A (fi) | 1994-11-18 |
| JPH06329645A (ja) | 1994-11-29 |
| HU9401512D0 (en) | 1994-08-29 |
| IL109655A0 (en) | 1994-08-26 |
| AU6312694A (en) | 1994-11-24 |
| FI942265A0 (fi) | 1994-05-16 |
| RU2128176C1 (ru) | 1999-03-27 |
| US5420130A (en) | 1995-05-30 |
| NO941830D0 (no) | 1994-05-16 |
| IL109655A (en) | 1999-03-12 |
| NO941830L (no) | 1994-11-18 |
| HUT69711A (en) | 1995-09-28 |
| ZA943353B (en) | 1995-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU635369B2 (en) | New (1-naphtyl)piperazine derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5576318A (en) | Benzimidazolone derivatives | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| US5210086A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy | |
| US3944551A (en) | N-Coumaranyl and chromanyl -methyl-or sulfur analogs thereof-N'- thiazolyl piperazines | |
| US5164397A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in urinary therapeutics | |
| NZ243959A (en) | Substituted pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| AU644295B2 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics | |
| US6414157B1 (en) | 3-Substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use | |
| US5166156A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| JPH05117243A (ja) | ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造と治療における応用 | |
| CZ119594A3 (en) | Derivatives of 2-aminopyrazine-5-carboxamide, process of their preparation and a pharmaceutical preparation in which they are comprised | |
| US5254560A (en) | 2-piperidinylpyrimidine-4-carboxamide derivatives, and their use in therapeutics | |
| US5330985A (en) | 2-amino-N-[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]-alkyl]pyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5166157A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| CZ9202001A3 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised | |
| US5162321A (en) | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| US5162324A (en) | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| JPH06211809A (ja) | ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体 | |
| CS245789B2 (cs) | Způsob výroby derivátů pyridazinu substituovaných v poloze 3 substituovanou aminoskupinou |