CZ119495A3 - 5,6-dihydro-4h-imidazo-£2,1,:2,3(imidazo)4,5,1-ij|quinoline derivatives and 4,5-dihydroimidazo£1,2-a(pyrrolo)1,2,3,-cd|benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such derivatives - Google Patents
5,6-dihydro-4h-imidazo-£2,1,:2,3(imidazo)4,5,1-ij|quinoline derivatives and 4,5-dihydroimidazo£1,2-a(pyrrolo)1,2,3,-cd|benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ119495A3 CZ119495A3 CZ951194A CZ119495A CZ119495A3 CZ 119495 A3 CZ119495 A3 CZ 119495A3 CZ 951194 A CZ951194 A CZ 951194A CZ 119495 A CZ119495 A CZ 119495A CZ 119495 A3 CZ119495 A3 CZ 119495A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- imidazo
- mixture
- compound
- pyrrolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/16—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
5,6-Dihydro-4H-imidazo/2', 1': 2,3/imidazo/4,5,1-ij/chinolinové a 4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolc/l, 2,3-cd/benzimidazolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká 5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/imidazo/4,5,1-ij/chinolinových a 4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazolových derivátů, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci (I) ve kterém znamená číslo 1 nebo 2, znamená atomy vodíku nebo jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a hydroxy-skupinu a znamená bučí atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -CH2“CO2“R^, ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo
R alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo skupinu obecného vzorce -Cí^-CO-Ní^R-j, ve kterém í?2 a R3 nezávisle jeden na druhém každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve stavu bází nebo solí.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená číslo 1,
X znamená atom halogenu, methylovou skupinu nebo methoxy skupinu a
R znamená skupinu obecného vzorce -C^-CO-NH-CH^ nebo
-CH2-CO-N(CH3)2.
Obzvláště zajímavou sloučeninou je 8-(4-fluorfenyl)-Nmethyl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/-benzimidazol-9-acetamid.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být v rámci vynálezu připraveny způsobem, který je ilustrován následujícím reakčním schématem.
Derivát obecného vzorce II, ve kterém n má výše uvedený význam, se uvede v reakci s 2-halogen-1-fenylethanonem obecného vzorce III, ve kterém X má výše uvedený význam a Hal znamená atom chloru nebo atom bromu, za vzniku guanidiniové soli obecného vzorce IV, která se cyklizuje zahřátím na teplotu 80 až 150 °C v rozpouštědle, jakým je například kyselina polyfosforečná, za vzniku derivátu obecného vzorce la, který odpovídá obecnému vzorci I v případě, že R znamená atom vodíku.
Tento derivát obecného vzorce la může být potom případně uveden v reakci s N,N-dimethylglyoxamidem (získaným in šitu hydrolýzou 2,2-diethoxy-N,N-dimethylacetamidu v přítomnosti silné kyseliny, jak je to popsáno v patentové přihlášce ΞΡ-251859) v protickém rozpouštědle, jakým je kyselina octová, při teplotě 20 až 80 °C za vzniku alfa-hydroxyacetamidového derivátu obecného vzorce V, který se potom uvede v reakci s polyhalogenidem kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, například s thionylchloridem nebo oxychloridem fosforečným, nebo s jiným ekvivalentním činidlem v inertním rozpouštědle, jakým je například chlorované nebo etherové rozpouštědlo, například dichlormethan nebo tetrahydrofuran, při teplotě 20 až 80 °C za vzniku odpovídajícího alfa-halcgenoacetamidového derivátu, načež se tento posledně uvedený produkt uvede v reakci s redukčním činidlem, jakým je jednoduchý nebo komplexní hydrid alkalického kovu, například borohydrid sodný nebo draselný, v protickém rozpouštědle, jakým je například alifatický alkohol, jako methanol nebo ethanol, nebo v inertním rozpouštědle mísitelném s vodou, jakým je například dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě -40 až 40 °C, nebo s redukčním činidlem, jakým je sirnatan nebo dithio ničitan alkalického kovu, například sirnatan nebo dithioničitan sodný, nebo také s hydroxymethylsulfoxylátem sodným (Rongalite) v inertním rozpouštědle, jakým je například chlorované rozpouštědlo, jako dichlormethan, případně v přítomnosti inertního korozpouštědla mísitelného s vodou, jakým je například N,N-dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, při teplotě 20 až 40 °C za vzniku N-N-dimethylacetamidového derivátu obecného vzorce lb, který odpovídá obecnému vzorci I v případě, že R znamená skupinu -CH2-CO-N(CH3)2.
Sloučenina obecného vzorce lb muže být případně převedena na kyselinu obecného vzorce Ic hydrolýzou za použití silné báze, jakou je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, v erotickém rozpouštědle, jakým je například ethanol nebo 2-methoxyethanol, a v přítomnosti vody.
Kyselina obecného vzorce Ic muže být konečně případně uvedena v reakci
-buá s thionylchloridem v rozpouštědle typu alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 6 uhlíkových atomu při teplotě 20 až 120 °C za vzniku esteru obecného vzorce Id, ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomu,
-nebo s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem v inertním rozpouštědle, jakým je například chlorované nebo etherové rozpouštědlo, jako dichlormethan nebo tetrahydrofuran, při teplotě 20 až 50 °C za vzniku odpovídajícího imidazolidu, který se potom uvede v reakci s aminem obecného vzorce HNR2R2 za vzniku amidu obecného vzorce Ie, ve kterém R2 a R^ mají výše uvede né významy, při teplotě 0 až 25 °C.
Výchozí sloučenina obecného vzorce II, ve kterém n znamená 1 (tj. 4,5-dihydropyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-2amin), je novou sloučeninou, která jako taková tvoří také součást vynálezu. Pokusy připravit tuto sloučeninu, popsané v literatuře, například v J.Org.Chem.(1965) 30 2589, nevedly k požadovanému výsledku a tato sloučenina nebyla nikdy izolována.
V rámci vynálezu může být tato sloučenina připravena reakcí bromkyanu s 2,3-dihydro-1H-indol-7-aminem při teplotě 50 až 70 °C v protickém rozpouštědle, jakým je například voda .
Výchozí sloučenina obecného vzorce II, ve kterém n znamená 2 (tj. 5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolin-2amin) je známou sloučeninou, která je popsána ve formě tautomerního iminu v J. Org. Chem.(1963) 28 2581. Tato sloučenina muže být získána z 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8aminu.
1,2,3,4-tetrahydrochinolin-S-amin a 2,3-dihydro-1Hindol-7-ami jsou známými sloučeninami, které jsou například popsané v Bull.Soc.Chim.Jpn.(1989) 62 2968, Hetercycles (1992) 34(5) 907, J.Org.Chem.(1965) 30 2589, J.Pr.Soc.N.S. Wales (1938) 71 472-474.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou buá komerčně dostupné nebo jsou popsané v literatuře a mohou být připravené libovolnými vhodnými známými metodami z odpovídajících acetofenonů a adekvátních halogenačních činidel.
V následující části popisu bude vynález blíže popsán pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků. V těchto příkladech je detailně popsána příprava několika sloučenin podle vynálezu. Chemické struktury připravených sloučenin byly potvrzeny výsledky elementár nich analýz, infračervených spekter a nukleárních magnetickorezonanč.ních spekter. Čísla sloučenin uvedená v záhlaví jednotlivých příkladů odpovídají číslům, pok kterými jsou příslušné sloučeniny uvedeny v prvním sloupci dále zařazené tabulky.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Ί ί sloučenina č.1)
8-Fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol
1.1. 1-Acety1-2,3-dihydro-1H-indol-7-amin
K roztoku 37 g (0,13 molu) 1-acetyl-5-brom-7-nitro2,3-dihydro-1H-indolu se přidá 15 g 10% palladia na uhlí a získaná suspenze se hydrogenuje v Parrově aparátu za tlaku 0,3 MPa a při okolní teplotě po dobu 30 minut. Hydrogenační katalyzátoe se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 500 ml vody, načež se přidá přebytek uhličitanu sodného až do zásadité reakce. Nerozpuštěný podíl se izoluje filtrací, načež se promyje vodou a vysuší. Získá se 20,3 g produktu.
Teplota tání: 159 °C.
1.2. 2,3-Dihydro-1H-indol-7-amin
Roztok 20 g (0,113 molu) 1-acetyl-2,3-dihydro-1Hindol-7-aminu v 80 ml IN kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny.
Roztok se potom ochladí na okolní teplotu, načež se k němu přidá přebytek amoniaku až k dosažení hodnoty pH asi 8 a směs se třikrát zpracuje 100 ml etheru. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrují, načež se z filtrátu odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se potom destiluje. Teplota varu: 150-160 °C za tlaku 133 Pa. Získá se 13 g olejovitého produktu.
1.3. 4,5-Dihydropyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-2-amin
K roztoku 10,5 g (0,078 molu) 2,3-dihydro-1H-indol7-aminu ve 200 ml vody se po malých dávkách přidá 10 g (0,094 molu) bromkyanu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje na 60 °C. Po ochlazení na okolní teplotu se až do na8 sycení přidá uhličitan sodný. Nerozpustný podíl se izoluje filtrací, načež se vysuší a čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití methanolu jako elučního činidla. Přečištěná frakce se rekrystalizuje z toluenu. Získá se 3,35 g produktu.
Teplota tání: 225-226 °C.
1.4. N-/1-(2-0xo-2-fenylethyl)-4,5-dihydropyrrolo/1,2,3-cd/ benzimidazol-2(13)-yliden/methanaminiumbromid
Roztok 3,2 g (0,02 molu) 4,5-dihydropyrrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-2-aminu a 4 g (0,02 molu) 2-brom-1-fenylethanonu ve 350 ml absolutního ethanolu se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C a potom ještě po dobu 12 hodin při teplotě okolí. Nerozpustný podíl se izoluje filtrací a vysuší. Získá se 6,5 g soli, která se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.
Teplota tání: vyšší než 270 °C.
1.5. 8-Fenyl-4,5-dihvdrcimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol
Směs 4,4 g (0,0123 molu) N-/1-(2-oxo-2-fenylethyl)4,5-dihydropyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-2(1H)-yliden/methan aminiumbromidu a 50 g 84% kyseliny fosforečné se za míchání zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 3 hodin. Reakčni směs se potom zpracuje při okolní teplotě směsí vody a ledu (500 ml a 500 g) a získaná směs se neutralizuje za použití 30% hydroxidu sodného. Nerozpustný podíl se izoluje filtrací, promyje vodou a vysuší při teplotě 60 °C. Získají se 3 g bílého produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru 97:3. Přečištěná frakce se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z toluenu, promyje pentanem a vysuší. Získá se 2,3 g bílého produktu.
Teplota tání: 192-193 °C.
Příklad 2 (sloučenina č.2)
N,N-Dimethy1-8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3cd/be.nz imida zol -9-acetamid
2. 1 . alfa-Hydroxy-N,N-dimethyl-S-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,1-a/pyrrolo/1, 2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid
Směs 5,26 g (0,03 molu) 2,2-diethoxy-N,N-dimethylacetamidu a 0,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 50 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu 50 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny a 30 minut. Ke směsi se potom přidá 2,5 g (0,03 molu)octanu sodného a směs se zahřívá na teplotu 50 °C ještě po dobu 30 minut. K této směsi se přidá 2,7 g (0,0104 molu) 8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1 , 2-a/pyrrolo/1 , 2,3-cd/be.nzimidazolu a směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 hodin, načež se ponechá v klidu po dobu 18 hodin. Směs se odpaří k suchu při teplotě nižší než 50 °C, načež se ke zbytku přidá 200 ml vody, 200 ml dichlormethanu a přebytek uhličitanu sodného až do neutrální reakce dvoufázové směsi. Organická fáze se oddělí dekantací, vysu ší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chlorofornu a acetonu v objemovém poměru 95:5. Získá se olejovitý produkt, který po přidání diethyletheru vykrystalizuje. Po vysušení se izoluje 2,7 g bílého produktu.
Teplota tání: 187-189 °C.
2.2. N,N-Dimethy1-8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid
2.2.1. alfa-Chlor-N,N-dimethyl-8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid
Ke 2,6 g (0,0072 molu) alfa-hydroxy-N,N-dimethyl-8-fenyl4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9acetamidu rozpuštěného v 50 ml bezvodého dichlormethanu se za míchání přidá 15 g (0,126 molu) thionylchloridu. Směs se míchá po dobu 4 hodin pod atmosférou dusíku, načež se ponechá přes noc v klidu. Směs se potom odpaří k suchu za sníženého tlaku a zbytek se vyjme toluenem a směs se znovu odpaří. Zbytek se potom rozetře v diethyietheru, rychle vysuší a použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
2.2.2. N,N-Dimethyl-8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/ 1 ,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid alfa-Chlor-N,N-dimethyl-8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid získaný v předcházejícím reakčním stupni se rozpustí ve směsi 50 ml bezvodého dichlormethanu a 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. K tomuto roztoku se přidá 3,08 g (0,002 molu) Rongalitu a směs se míchá po dobu 15 hodin při okolní teplotě. Směs se zbaví rozpouštědla odpařením k suchu při teplotě asi 50 °C a zbytek se vyjme nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodné hou κ vodné fázi se přidá dichlormethan, organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografickv přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru 95:5. Přečištěná frakce se rekrystalizuje z ethanolu, načež se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 100 °C. Získá se 0,85 g pevného produktu.
Teplota tání: 224-225 °C.
Příklad 3 (sloučenina č.3)
Kyselina 8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazolová.
Směs 0,45 g (0,0013 molu) N,N-dimethyl-8-fenvl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1, 2,3-cd/benzimidazol-9-acetamidu a 0,28 g hydroxidu sodného (0,007 molu) ve formě rozteku ve směsi 10 ml 2-methoxyethanolu a 2 ml vody se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme 50 ml vody. Nerozpustný podíl se izoluje filtrací a filtrát se okyselí kyselinou octovou. Nerozpustný podíl se izoluje filtrací, promyje vodou až k dosažení pH 5 a vysuší při teplotě 80 °C za snížené ho tlaku v průběhu 8 hodin. Získá se 0,4 g světlebéžového pevného produktu.
Teplota tání: 270-275 °C (za rozkladu).
Příklad ;4 (sloučenina č.4)
Methyl-8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,2,3-cd/benzimidazol-9acetát
K suspenzi 0,02 g kyseliny 8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-octové v 10 ml methanolu ochlazené na teplotu 0 °C se přidá 0,2 ml thionylchlori du, načež se získaná směs míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme přebytkem vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného až k dosažení pH vyššího než 7 a extrahuje di chlormethanem. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme diisopropyletherem a ponechá vykrystalizovat za chladu, přičemž se získá 0,015 g produktu Teplota tání: 164-165 °c.
Příklad 5 (sloučenina č.5)
N-Methyl-8-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid
0,37 g (0,00116 molu) kyseliny 8-fenyl-4,5-dihydroimida zo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-octové a 0,23 g (0,0014 molu) Ν,N'-karbonyldiimidazolu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Potom se do reakční směsi zavádí za chladu a po dobu 30 minut proud vysušeného plynného methylenaminu, načež se směs míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě a potom se ponechá přes noc v klidu. Rozpouštědlo a přebytek aminu se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 30 ml vody a 100 ml dichlormethanu a rezultující směs se míchá po dobu několika minut. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z absolutního ethanolu a získané krystaly se promyjí etherem a vysuší. Získá se 0,26 g pevného produktu.
Teplota tání: 269-270 °C.
Příklad 6 (sloučenina č.6)
9-?enyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/2', 1':2,3/imidazo/4,5,1.ij/chinolin a jeho hydrochlorid
6.1. 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-8-amin
K roztoku 45 g (0,312 molu) chinolin-8-aminu v 1 litru ethanolu (bezvodého), udržovanému na teplotě 50 až 60 °C, se po malých částech přidá 80 g (3,5 molu) sodíku. Po ukončení tohoto přídavku se směs zahřívá až do okamžiku, kdy dojde k vymizení sodíku, načež se směs ochladí ve směsi vody a ledu. K reakční směsi se potom přidá 200 ml vody a veškerý těkavý podíl se odpaří. Zbytek se třikrát extrahuje 300 ml diethyletheru, organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se chromatografíčky přečistí na sloupci silikagelu za použití gradientu eluční soustavy tvořené ; . směsí dichlormethanu a diethyletheru v objemovém poměru 90:10 až 85:15. Přečistě13 ná frakce se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vysuší za vakua při teplotě 60 °C. Získá se 30 g žlutého oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
I
6.2. 5,6-Dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolin-2-amin
K roztoku 14,8 g (0,1 molu) 1,2,3,4-tetrahydrochinoIin-8 aminu ve 100 ml methanolu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá roztok 11,1 g (0,105 molu) bromkyanu v 50 ml methanolu. Reakce má exotermní průběh. Po jednohodinovém míchání při okolní teplotě a odstavení v klidu přes noc se přidá směs 100 ml diethyletheru a směs se míchá po dobu 30 minut.
Izoluje se hydrobromid požadovaného produktu filtrací, načež se tento produkt promyje diethyletherem a zhruba vysuší. Takto vysušený produkt se rozpustí ve 200 ml vody a k získanému roztoku se za intenzivního míchání přidá 25 ml 30% hydroxidu sodného. Po jednohodinovém míchání se získaná suspenze zfiltruje a sraženina se promyje vodou a vysuší. Získá se 13,6 g pevného produktu.
Teplota tání: 200 °C (literatura: 201-202 °C).
6.3. N-/1-(2-Oxo-2-fenylethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2H-imidazo/4,5,1-ij/chinolin-2-yliden/methanaminiumbromid
13,5 g (0,0779 molu) 5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1ij/chinolin-2-aminua 15,9 g (0,08 molu) 2-brom-1-fenylethanonu v 1 litru absolutního etheru se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod dusíkovou atmosférou po dobu 4 hodin. Po ponechání v klidu přes noc se nerozpustný podíl oddělí filtrací a promyje ethanolem a potom diethyletherem j a vysuší. Získá se 21,5 g požadované soli.
Teplota tání: vyšší než 270 °C.
6.4. 9-Feny1-5,6-dihydro-4H-imidazo/2’ ,1' :2,3/imidazo/4,5,1-ij/chinolin a jeho hydrochlorid
Směs 21 g (0,0564 molu) N-/1-(2-oxo-2-fenylethyl)1,4,5,6-tetrahydro-2H-imidazo/4,5,1-ij/chinolin-2-yliden/methanaminiumbromidu a 250 g 84% kyseliny polyfosforečné se za míchání zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 120 °C. Tato směs se ještě za tepla (80 až 100 °C) nalije do směsi 500 m vody a 500 g ledu udržované za míchání. Roztok se za chladu neutralizuje za použití 30% roztoku hydroxidu sodného. Suspenze se zfiltruje a nerozpuštěný podíl se třikrát promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 15 g produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 11,5 g pevného produktu.
Teplota tání: 103-104 °C.
Hydrochlorid muže být případně připraven z 1 g (0,00366 molu) báze rozpuštěné v 25 ml absolutního ethanolu a 3 ml 1,5N roztoku plynného chlorovodíku v bezvodém ethanolu. Hydrochlorid se rekrystalizuje ze směsi 2-methoxyetha nolu a vody v objemovém poměru 90:10, načež se získané krystaly promyjí ethylalkoholem a diethyletherem a suší po dobu 10 hodin při teplotě 100 °C a za sníženého tlaku. Získá se 0,8 g bílého produktu.
Teplota tání: 295-300 °C (za rozkladu).
Příklad 7 (sloučenina č.7)
N,N-Dimethyl-9-feny1-5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/imidazo/4,5,1-i j/chinolin-10-acetamid
7.1. alfa-Hydroxy-N,N-dimethyl-9-fenyl-5,6-dihydro-4Himidazo/2',1':2,3/imidazo/4,5,1-ij/chinolin-10-acetamid a jeho hydrochlorid
Směs 17,5 g (0,1 molu) 2,2-diethoxy-N,N-dimethyl15 acetamidů, 2 ml koncentrované (35%) kyseliny chlorovodíkové a 170 ml ledové kyseliny octové se zahřívá pod dusíkovou atmosférou po dobu dvou hodin na teplotu 50 °C. Potom se přidá 8,2 g bezvodého octanu sodného a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 50 °C. Nakonec se k této směsi, ochlazené na teplotu 0 °C přidá 9 g (0,0329 molu) 9-fenyl5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/imidazo/4,5,1-i j/chinolinu a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se ponechá přes noc v klidu. Kyselina octová se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme 100 ml vody a 200 ml dichlormethanu. K této dvojfázové směsi se za intenzivního míchání přidá po malých částech uhličitan sodný až k dosažení alkalické hodnoty pH. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí dichlormethanu a acetonu v objemovém poměru 95:5. Přečištěná frakce se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá 9,2 g oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni. Hydrochlorid muže být případně připraven z 0,1 g báze a ekvivalentu plynného chlorovodíku rozpuštěného v diethyletheru. Hydrochlorid se rekrystalizuje z acetonitrilu, přičemž se získá 0,075 g bílého pevného produktu. Teplota tání: 198-200 °C.
7.2. N,N-Dimethy1-9-feny1-5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/ imidazo/4,5,1-ij/chinolin-10-acetamid
a) K roztoku 9 g (0,024 molu) alfa-hydroxy-N,N-dimethyl-9-fenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/imidazo/4,4,1-ij/chinolin-10-acetamidu ve 200 ml dichlormethanu se přidá 60 g, tj. 36,5 ml thionylchloridu. Po 4 hodinovém míchání při okolní teplotě a odstavení přes noc se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu. Zbytek se vyjme toluenem a směs se znovu odpaří. Získá se hydrochlorid ve formě gumovitého produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
b) Gumovitý produkt získaný v předcházejícím reakčním stupni se rozpustí ve směsi 200 ml dichlormethanu a 150 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu, načež se k získanému roztoku přidá 11,1 g (0,072 molu) Rongalitu a získaná směs se míchá po dobu 8 hodin při okolní teplotě. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nepřesahující 50 °C, zbytek se vyjme 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogen uhličitanu sodného a k získané směsi se přidá 200 ml dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Přečištěná frak ce se rekrystalizuje po odpaření elučního činidla z ethylacetátu. Získané krystaly se promyjí diethyletherem, suší po dobu 8 hodin při teplotě 100 °C za sníženého tlaku, při čemž se získá 6,4 g pevného bílého produktu.
Teplota tání: 216-217 °C.
Příklad 8 (sloučenina č.8)
Kyselina 9-fenyl-5,6-dihydro-4K-imidazo/2',1':2,3/imidazo/4,5,1-ij/chinolin-10-octová
K roztoku 5,5 g (0,0153 molu) N,N-dimethyl-9-fenyl5,6-dihydro-4H-imidazo/2 ' , 1 ' : 2 , 3/imidazo/4,5 , 1 - i j/chi.nolin 10-acetamidu ve 150 ml 2-methoxyethanolu se přidá roztok 6 g hydroxidu sodného ve 25 ml vody a získaná směs se zahřívá na teplotu varu rozpouštědla po dobu 8 hodin. Směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 60 °C a zbytek se vyjme 200 ml vody, načež se k získané směsi přidá 6N kyselina chlorovodíková až k dosažení hodnoty pH 8,5 až 9. Vytvořený nerozpustný podíl se odstraní filtrací a pH filtrátu se nastaví na hodnotu 3,8 až 4 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, načež se nerozpust ný podíl oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší při teplotě 60 až 80 °C za sníženého tlaku. Získá se 4,7 g pevného produktu.
Teplota tání: 246-248 °C (za rozkladu).
Příklad 9 (sloučenina č.9)
9-Fenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':3,2/imidazo/4,5,1—ij/— ch^nolin-10-acetamid
Směs 1,1 g (0,0033 molu) kyseliny 9-fenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/imiaazo/4,5,1-ij/chinolin-10octové a 0,58 g ( 0,0036 molu) N,N'--karbonyldiimidazolu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za míchání zahřívá na teplotu 50 °C po dobu jedné hodiny. Směs se ochladí, načež se do ní zavádí po dobu 30 minut proud amoniaku a směs se míchá po dobu 2 hodin, načež se ponechá přes noc v klidu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a potom ještě vodou, načež se nakonec vysuší při teplotě 100 °C za sníženého tlaku. Po rekrystalizaci z absolutního alkoholu se získá 0,85 g pevného produktu. Teplota tání: 249-250 °C.
Příklad 10 (sloučenina č.10)
N-Methyl-9-fenyl-5,6-aihydro-4H-imidazo/2',1' :2,3/imidazo/4,5,1-ij/chinolin-10-acetamid
Postupuje se stejně jako v příkladu 5, přičemž se vychází z 1,1 g (0,0033 molu) kyseliny 9-fenyl-5,6-dihydro4H-imidazo/2', 1':2,3/imidazo/4,5,1-ij/chinolin-10-octové a přebytku plynného metnylaminu. Po krystalizaci z absolutního ethanolu se získá 0,73 g pevného produktu.
Teplota tání: 247-248 °C.
Příklad 11 (sloučenina č. 1 1 )
Methyl-9-feny1-5,6-dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/imidazo/4,5,1-i j/-chinolin-10-acetát
K suspenzi 0,5 g (0,0015 molu) kyseliny 9-fenyl-5,6dihydro-4H-imidazo/2',1':2,3/imidazo/4,5,1-i j/chinolin-10octové ve 20 ml methanolu, ochlazené na teplotu 0 °C se po kapkách přidá 0,5 ml thionylchloridu a získaná směs se zahřívá pod dusíkovou atmosférou na teplotu 60 °C po dobu .8 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme přebytkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného až k dosažení hodnoty pH vyšší než 7 a směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem hořečnarým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se vyjme diisopropyl etherem a ponechá vykrystalizovat za chladu, přičemž se získá 0,38 g pevného produktu.
Teplota tání: 123-124 °C.
Příklad 12 (sloučenina č.16)
8-(4-Fluorfenyl)-4,5-dihvdroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3cd/benzimidazol
12.1 2-Brom-1-(4-fluorfenyl)ethanon
K roztoku 28 g (0,2 molu) 1-(4-fluorfenyl)ethanonu ve 200 ml chloroformu se po kapkách přidá 33,6 g, tj. 10,8 ml (0,21 molu), bromu. Po 15 minutách při okolní teplotě se přidá 100 ml vody, organická fáze se oddělí, promyje 50 ml vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku, načež se zbytek rozpustí ve 200 ml pentanu při teplotě 40 °C, roztok se za míchání ochladí na teplotu -5 °C a vyloučené krystaly se odfiltrují a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 32,1 g produktu. Teplota tání: 47-48 °C.
12.2 N-/1-/2.(4-Fluorfenyl)-2-oxoethyl/-4,5-dihydropyrrolo/ 1,2,3-cd/benzimidazol-2(1H)-yliden/methanaminiumbromid
K roztoku 9,5 g (0,06 molu) 4,5-dihydropyrrolo/1 ,2,3-cd/benzimidazol-2-aminu ve 450 ml ethanolu se přidá roztok 13 g (0,06 molu) 2-brom-1-(4-fluorfenyl)ethanonu v 50 ml ethanolu a směs se míchá po dobu 6 hodin, načež se k ní přidá 500 ml dierthyletheru a směs se'.ponechá v klidu přes noc. Pevný podíl se oddělí filtrací, promyje etherem a vysuší, přičemž se získá 20,7 g produktu.
Teplota tání: 260-265 °C (za rozkladu).
12.3. 8-(4-Fluorefenyl)-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol
Směs 20,5 g (0,0545 molu) Ν-/1-(2-{4-fluorfenyl)2-oxoethyl)-4,5-dihydropyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-2(1H)yliden/methanaminiumbromidu a 200 g 84% kyseliny polyfosforečné. Reakční směs se potom zpracuje při okolní teplotě směsí vody a ledu (500 ml a 500 g), načež se neutralizuje 30% roztokem hydroxidu sodného (pH vyšší než 10). Nerozpustný podíl se izoluje filtrací, promyje vodou a vysuší při teplotě 60 °C. Získá se 14,4 g produktu.
Teplota tání: 189-190 °C.
Příklad 13 (sloučenina č.17)
N,N-Dimethyl-8-(4-fluorfenyl)-4, 5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid
13.1. 8-(4-Fluorfenyl)-alfa-hydroxy-N,N-dimethyl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9acetamid
27,2 g (0,155 molu) 2,2-diethoxy-N,N-dimethylacetamidu a 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 250 ml kyseliny octové se zahřívá po dobu dvou hodin pod dusíkovou atmosférou na teplotu 40 °C. Ke směsi se potom přidá 12,7 g (0,155 molů) octanu sodného a směs se zahřívá ještě po dobu 15 minut na teplotu 40 °C. Ke směsi se přidá 14,3 g (0,0516 molu) 8-(4-fluorfenyl)-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1 ,2,3-cd/benzimidazolu a směs se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 4 hodin, načež se ponechá přes noc v klidu. Kyselina octová se odpaří za sníženého tlaku a při teplotě nižší než 45 °C, načež se zbytek vyjme 250 ml dichlormethanu a ke směsi se po kapkách přidá 10% vodný roztok uhličitanu sodného až k dosažení alkalické hodnoty pH. Organická fáze se oddělí dekantací, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením, načež se krystalický zbytek rozetře ve směsi pentanu a diethyletheru v objemovém poměru 50:50. Získá se 17,5 g produktu.
Teplota tání: 197-198 °C.
13.2. N,N-Dimethyl-8-(4-fluorfenyl)-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid
13.2.1. alfa-Chlor-N,N-dimethyl-8- ('4-fluorfenyl)- 4,5-dihydroimidazo/1 ,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol9-acetamid
K roztoku 17,3 g (0,0457 molu) 8-(4-fluorfenyl)21 alfa-hydroxy-N,N-dimethyl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/l , 2 , 3-cd/benzimidazol-9-acetamidu v 500 ml dichlormethanu se po kapkách přidá 50 ml (asi 0,7 molu)thionylchloriau a směs se míchá po dobu 8 hodin při okolní teplotě. Směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme toluenem, načež se toluen odpaří. Zbytek se rozetře v diethyletheru, odstředí promyje v diethyletheru a vysuší. Získá se 19,2 g produktu. Teplota tání: 180-185 °C (za rozkladu).
13.2.2. N,N-Dimethyl-8-{4-fluorfenyl)-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid
K roztoku 19 g (0,0438 molu) alfa-chlor-N,N-dimethyl8-(4-fluorfenyl)-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrrolo/1,2,3cd/benzimidazol-9-acetamid v 500 ml dichlormethanu, míchanému pod atmosférou dusíku, se přidá 27 g Rongalitu a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin. Přidá se 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku odpařením, načež se získaný zbytek chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Po rekrystalizací z 2-methoxyethanolu, promytí ethanolem, promytí diethyletherem a vysušení se získá 10,6 g produktu .
Teplota tání: 259-260 °C.
Příklad 14 (sloučenina č.18)
Kyselina 8-(4-fluorfenyl)-4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-octová
Směs 4 g (0,011 molu) N,N-dimethyl-8-(4-fluorfenyl)4,5-dihydroimidazo/l,2-a/pyrrolo/l,2,3-cd/benzimidazol-922 acetamidů, 2,2 g (asi 0,055 molu) hydroxidu sodného, 15 ml vody a 100 ml 2-methoxyethanolu se pod dusíkovou atmosférou zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se vyjme 250 ml vody, načež se nerozpustný podíl oddělí filtrací a k filtrátu se přidá kyselina octová až k dosažení pH = 5. Pevný podíl se izoluje filtrací, třikrát promyje vodou a vysuší. Získá se 3,5 g produktu.
Teplota tání: 225-227 °C.
Příklad 15 (sloučenina č.19)
8- ( 4-Fluorfenyl)-N-methyl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamid
Směs 3,3 g (0,00984 molu) kyseliny 8-( 4-f luorf enyl.)4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrrolo/1,2,3-cd/benzimidazol-9octové, 1,95 g (0,012 molu) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zahřívá pod dusíkovou atmo sférou po dobu 4 hodin na teplotu 50 °C. Do směsi se potom za chladu zavádí proud bezvodého plynného methylaminu po dobu 30 minut a směs se míchá po dobu 2 hodin, načeš se ponechá v klidu přes noc. Směs se potom odpaří za sníženého tlaku, načež se zbytek vyjme 100 ml vody, pevný podíl se oddělí filtrací, promyje vodou, vysuší <a .přečistí chromato graficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3 a potom rekrystalizací ze směsi ethanolu a 2-methoxyethanolu v objemovém poměru 80:20. Nakonec se získá 1,6 g produktu.
Teplota tání: 265-266 °C.
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fysikální vlastnosti několika sloučenin podle vynálezu
Tabulka
| č | n | X | 1 R 1 | i sůl | i T.t. (eC) | |
| 1 | 1 | H | H | i | 192-193 | |
| 2 | 1 | H | -CH,C0N(CH3)2 | i | 224-225 i | |
| 3 | 1 | H | -CHjCOOH | - | 270-275 (d) | |
| 4 | 1 | H | -CH2COOCH3 | 1 i | 164-165 1 | |
| 5 | 1 | H | -CHjCONHCHj | i i | ' 269-270 1 | |
| 6 | 2 | H | 1 H | í — | 103-104 | |
| ' HCl | 295-300 (d) j i | |||||
| 7 | 2 | H | -CH2CON(CH3)2 | - | 216-217 | |
| 8 | 2 | H | -CHjCOOH | 1 | 246-248 (d) | |
| 9 | 2 | H | -CHjCONHj | ! - | 249-250 1 | |
| 10 | 2 | H | -CHjCONHCHj | 1 247-248 | ||
| 11 | 2 | H | -CH2COOCH3 | 123-124 | ||
| 12 | 1 | 3-F | H | 169-170 | ||
| 13 | 1 | 3-F | -CH2CON(CH3) 2 | 222-224 | ||
| 14 | 1 | 3-F | -CHjCOOH | - | 274-277 (d) | |
| 15 | 1 | 3-F | -CH2CONHCHj | 296-297 | ||
| 16 | 1 | 4-F | Η | 189-190 | ||
| 17 | 1 | 4-F | -CH,CON(CH3)2 | - | 259-260 | |
| 18 | 1 | 4-F | -CH2COOH | - | 225-227 | |
| 19 | 1 | 4-F | -CHjCONHCHj | - | 265-266 | |
| 20 | 1 | 4-F | -ch,conhch2ch3 | - | 267-268 (d) | |
| 21 | 1 | 4-F | -CH2CONHCH2CH2CHj | - | 256-257 (d) |
Tabulka (pokračovaní)
| č. | n | 1 χ 1 | R | i Sůl 1 | | T.t. ( °C) |
| 22 | 1 | 4-Cl | ί H 1 | 1 _ i | 209-210 1 |
| 23 | 1 | 4-Cl | -CH:CON(CH3)2 | 1 | 277-278 |
| 24 | 1 | 4-Cl | -CH2COOH | í | 253 |
| 25 | 1 | 4-Cl | -CHjCONHCHj | 1 1 - | 289-290 |
| 26 | 1 | 4-CHj | H | 205-207 | |
| 27 | 1 | 4-CHj | -CH2CON(CH3)2 | 243-244 | |
| 28 | 1 | 4-CHj | -ch2cooh | - | 280-285 (d) |
| 29 | 1 | 4-CH3 | -CHjCONHCHj | 279-280 i | |
| 30 | 1 | 4-OCHj | H | 209-210 | |
| 31 | 1 | 4-OCKj | -ΟΗ2ΟΟΝ(ΟΗ3), | - | 216-217 |
| 32 | 1 | 4-OCHj | -ch2cooh | - | 223-225 (a) ' |
| 33 | 1 | 4-OCH3 | -CH2CONHCH3 | - | 1 266-267 (d) ' |
| 34 | 1 | 4-OH | -CH2CON(CH3)2 | - | 259-260 |
| 35 | 1 | 4-OH 1 | -CHjCONHCHj | - | 308-310 ' |
| 36 | 1 | 3-F, 4-OCH3 | H | - | 1 209-211 i 1 |
| 37 | 1 | 3-F, 4-OCH3 | | 1 -CH2CON(CH3)2 | - | 235-237 |
| 38 | 1 | 3-F, 4-OCH3 ' | -ch2cooh · | - | > 250 (d) · |
| 39 | 1 | 3-F, 4-OCH3 | -CHjCONHCHj ) | - | i 263-270 (d) |
Ve sloupci Sůl symbol znamená sloučeninu ve formě báze a symbol HCl znamená hydrochlorid. Ve sloupci T.t.(°C) symbol d znamená, že při tání látky dochází k jejímu rozkladu.
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, které prokazují jejich použitelnost jakožto látek s terapeutickou účinností.
A) Studium membránových vazeb vůči receptorům omega (benzodiazepinové receptory typu 1) a omega2 (benzodiazepinové receptory typu 2)
Afinita sloučenin k receptorům omega^ malého mozku a omega2 míchy byla stanovena variantou metody popsané S.
Z. Langer-em a S. Arbilla-em ve Funf. Clin. Pharmacol.,
2, 159-170 (1988) za použití ^H-flumazenilu namísto ^H-diazepamu jakožto radiačně účinného ligandu. Tkáň malého mozku nebo míchy se komogenizuje po dobu 60 sekund ve 120 resp. 30 objemech ledově chladného pufru (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCI, 5 mM KCl), načež se získaná suspenze po zředění 1:3 inkubuje s ^H-flumazenilem (specifická aktivita 78 Ci/mmol, produkt od firmy New England Nuclear) v koncentraci 1 nM a se sloučeninami podle vynálezu v různých koncentracích a ve finálním objemu 525/Ul. Po 30 minutách inkubace při teplotě 0 °C se vzorky zfiltrují za podtlaku na filtru Whatman GF/3, který se bezprostředně promyje uvedeným ledově chladným pufrem. Specifická vazba 3H-flumazenilu se stanoví v přítomnosti 1^uM neznačeného diazepamu. Získané hodnoty se analyzují obvyklými metodami a vypočte se koncentrace CI5q, což je koncentrace, která inhibuje 50 % vazby 3H-flumazenilu.
Hodnoty Cl^g sloučenin podle vynálezu se při tomto testu pohybují mezi 1 a 1000 nM.
B) Studium antikonvulsní účinnosti
Účinnost vůči klonickým křečím indukovaným u krysy injekcí pentetrazolu
Při tomto testu bylo použito protokolu, který je modifikací protokolu popsaného E.A.Swinyardem a J.H.Woodheadem v Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111—
126 (1982).
Testované produkty jsou pokusným zvířatům podávány intraperitoneálně 30 minut před intravenózní dávkou 20 mg/kg pentetrazolu. Bezprostředně po této injekci se zaznamenává po dobu 5 minut počet pokusných zvířat majících klonické křeče. Výsledky se vyjádří hodnotou DA-θ, což je dávka, která chrání 50 % zvířat a která je vypočtena metodou J.T. Lichtfielda a F. Wilcoxona (J.Pharm.Exp.Ther.,96, 99-113 (1949), přičemž se tento výpočet provádí na základě 3 nebo 4 dávek a každá z těchto dávek je podána skupině 8 až 10 krys.
Hodnoty DA-θ se při tomto testu pro sloučeniny podle vynálezu pohybují mezi 0,5 až 10 mg/kg při intraperitoneálním podání.
C) Studium antikonvulsní účinnosti
Účinnost vůči konvulzím indukovaným u myší isoniazidem
Vlastní účinnost sloučenin se stanoví na základě doby latence uplynulé od podání činidla indukujícího konvulze až do objevení se těchto konvulzí, přičemž konvulze jsou indukovány subkutánním podáním isoniazidu (800 mg/kg) při současném intraperitoneálním podání testované sloučeniny v rámci protokolu popsaného G. Perrault-em ř E. Morel-em, D. Sanger-em a 3. Zivkovic-em v Eur.J.Pharmacol., 156,
189-196 (1988). Výsledky jsou vyjádřeny jako hodnoty ϋΑ^θ, což je dávka, která produkuje 50 % maximálního účinku ve vztahu ke kontrolním pokusným zvířatům, přičemž tato hodnota je stanovena na základě 3 nebo 4 dávek a každá z těchto :· dávek je podána skupině 8 až 10 myší.
Hodnoty ΏΑ^θ sloučenin podle vynálezu se při tomto testu pohybují mezi 1 a 100 mg/kg při intraperitoneálním podání, přičemž v závislosti na dané sloučenině může být dosaženo maximálního účinku až 350 %.
D) Studium anxiolytické účinnosti
Anxiolytická účinnost je vyhodnocena u krys za použi tí testu konfliktiního příjmu nápoje methodou popsanou J.R. Vogel-em, B. Beer-em a D.E. Clody-m v Psychopharmacolo gia (Berl.), 21, 1-7 (1971). Po bezvodém režimu trvajícím 48 hodin se krysa umístí do komůrky, která je odizolována od okolního hluku a která je vybavena pipetou s vodou spojenou s anxiometrem udělujícím kryse po každých dvaceti locích lehký elektrický šok. Počet udělených elektrických šoků se automaticky počítá po dobu 3 minut, přičemž takto zjištěný počet umožňuje vyhodnotit anxiolytickou účinnost testovaných sloučenin. Získané výsledky jsou vyjádřeny jako minimální účinná dávka (DEM - Dose Efficace Minimale), což je dávka, která produkuje významné zvýšení počtu přijatých elektrických šoků vzhledem k počtu elektrických šoků přijatých kontrolními zvířaty.
Hodnoty DEM sloučenin podle vynálezu se při tomto testu pohybují mezi 1 a 50 mg/kg při intraperitoneálním nebo perorálním podání.
E) Studium hypnotické účinnosti
Sedativní nebo hypnotická účinnost sloučenin byla stanovena pozorováním jejich účinku na elektrokortikogram krysy za použití metody popsané H. Depoortere-m v Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) a H. Depoortere-m a M. Decobert-em v J. Pharmacol. (Paříž), 14,2, 195— 265 (1983).
Studované produkty se podávají intraperitoneálně v rostoucích dávkách. Tyto sloučeniny indukují náznaky spánku při dávkách pohybujících se od 1 do 30 mg/kg.
Výsledky testů provedených se sloučeninami podle vynálezu ukazují, že tyto sloučeniny in vitro vytěsňují 3H-flumazenil z jeho specifických vazebných míst v úrovní malého mozku a míchy. V důsledku toho mají tyto sloučeniny afinitu k místům cmega^ a omega2 (benzodiazepinové receptory typu 1 a typu 2) lokalizovaných v makromolekulárním komplexu GABA^-modulační místa omega-chloridový kanál. In vivo se tyto sloučeniny chovají jako úplná nebo částečná agonizující činidla těchto receptoru.
Sloučeniny podle vynálezu mají hypnotické, anxiolytické a antokonvulzní vlastnosti a mohou být tedy použity pro léčení chorob spojených s poruchami GABA-ergního přenosu, jakými jsou úzkost, poruchy spánku, epilepsie, spasticita, svalové kontrakce, poruchy poznání, poruchy doprovázející odvykání alkoholu atd..
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány společně s příslušnými pomocnými látkami do galenických forem vhodných pro enterální nebo parenterální podání, například do formy tablet, dražé, želatinových tobolek, kapslí, pitných nebo injikovatelných roztoků, čípků, atd., ve kterých je účinná látka obsažena v takovém množství, že tyto formy umožňují denní podání 1 až 1000 mg účinné dávky.
Claims (6)
- Sloučenina odpovídající obecnému vzorci (I) ve kterém n znamená číslo 1 nebo 2,X znamená atom vodíku nebo jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a hydroxy-skupinu aR znamená buá atom vodíku, nebo skupinu obecného vzorce -CH2-CO2-R1, ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo skupinu obecného vzorce -Cí^-CO-NR^^ ve kterém R2 a R^ nezávisle jeden na druhém každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, ve formě báze nebo soli.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém n znamená číslo 1,X znamená atom halogenu, methylovou skupinu nebo methoxy-skupinu aR znamená skupinu obecného vzorce -CH^-CO-NH-CH^ nebo -ch2-co-n(ch3)2.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 8-(4-fluorfenyl)-N-methyl-4,5-dihydroimidazo/1,2-a/pyrro lo/1,2,3-cd/benzimidazol-9-acetamidem.
- 4. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačený tím, že se derivát obecného vzorce IIÍV (II) ve kterém n má význam uvedený v nároku 1, uvede v reakci s 2-halogen-1-fenylethanonem obecného vzorce III o(III) ve kterém X má význam uvedený v nároku 1 a Hal znamená atom chloru nebo atom bromu, za vzniku guanidiniové soli obecného vzorce IV která se cyklizuje za vzniku derivátu obecného vzorce la (ch.) (la) který odpovídá obecnému vzorci I v případě, že R znamená atom vodíku, načež se tento derivát obecného vzorce la případně uvede v reakci s Ν,Ν-dimethylglyoxamidem za vzniku alfa-hydroxyacetamidového derivátu obecného vzorce V který se potom uvede v reakci s polyhalogenidem kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné za vzniku odpovídajícího alfa-halogenacetamidového derivátu, který se uvede v reakci s redukčním činidlem za vzniku N,N-dimethylacetamidového derivátu obecného vzorce Ib (Ib) který odpovídá obecnému vzorci I v případě, že R znamená skupinu -CH^-CO-NÍCH^)2/ načež se sloučenina obecného vzorce Ib případně převede hydrolýzou na kyselinu obecného vzorce IcCH (Ic) a kyselina obecného vzorce Ic se nakonec případně uvede v reakci buá s thionylchloridem v rozpouštědle typu alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 6 uhlíkových atomů za vzniku este ru obecného vzorce Id (Id) ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem za vzniku odpovídajícího imidazolidu, načež se tento produkt uvede v reakci s aminem obecného vzorce HNR^R^ za vzniku amidu obecného vzorce Id ve kterém R£ a R^ mají významy uvedené v nároku 1.
- 5. Léčivo, vyznačené tím, že je tvořeno sloučeninou podle některého z nároků 1 až 3.
- 6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 3 v kombinaci s pomocnou látkou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9405715A FR2719843B1 (fr) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | Dérivés de 5,6-dihydro-4h-imidazo [2',1':2,3] imidazo-[4,5,1-ij] quinoléine et de 4,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrrolo-[1,2,3-cd] benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ119495A3 true CZ119495A3 (en) | 1995-12-13 |
Family
ID=9463058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951194A CZ119495A3 (en) | 1994-05-10 | 1995-05-09 | 5,6-dihydro-4h-imidazo-£2,1,:2,3(imidazo)4,5,1-ij|quinoline derivatives and 4,5-dihydroimidazo£1,2-a(pyrrolo)1,2,3,-cd|benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5512590A (cs) |
| EP (1) | EP0682025A1 (cs) |
| JP (1) | JPH0853450A (cs) |
| KR (1) | KR950032193A (cs) |
| CN (1) | CN1115761A (cs) |
| AU (1) | AU1793595A (cs) |
| CA (1) | CA2148951A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ119495A3 (cs) |
| FI (1) | FI952249A (cs) |
| FR (1) | FR2719843B1 (cs) |
| HU (1) | HUT72666A (cs) |
| IL (1) | IL113672A (cs) |
| NO (1) | NO951811L (cs) |
| NZ (1) | NZ272089A (cs) |
| PL (1) | PL308517A1 (cs) |
| RU (1) | RU95107157A (cs) |
| SK (1) | SK59695A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA953750B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0120345D0 (en) * | 2001-08-21 | 2001-10-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| AU2003297153B2 (en) * | 2002-12-18 | 2010-06-10 | Mallinckrodt Inc. | Synthesis of heteroaryl acetamides |
| CN1972939A (zh) * | 2004-06-22 | 2007-05-30 | 马林克罗特公司 | 由具有减少的水含量的反应混合物合成杂芳基乙酰胺 |
| EP1868593A2 (en) * | 2005-04-07 | 2007-12-26 | Hythiam, Inc. | Improved methods of and compositions for the prevention of anxiety, substance abuse, and dependence |
| MX2007016185A (es) | 2005-06-14 | 2008-03-07 | Schering Corp | Inhibidores de aspartil proteasa heterociclicos macrociclicos. |
| CA3156828A1 (en) * | 2019-10-03 | 2021-04-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Tricyclic kinase inhibitors and uses thereof |
| JP2023525047A (ja) | 2020-05-06 | 2023-06-14 | エイジャックス セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｊａｋ２阻害薬としての６－ヘテロアリールオキシベンゾイミダゾール及びアザベンゾイミダゾール |
| CA3234638A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3732243A (en) * | 1970-06-23 | 1973-05-08 | Sankyo Co | 2-(p-bromophenyl)-9-dimethyl-amino-propyl-9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole |
| FR2568879B1 (fr) * | 1984-08-07 | 1986-12-12 | Synthelabo | Imidazo(1,2-a)quinolines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2593817B1 (fr) * | 1986-01-31 | 1988-04-15 | Synthelabo | Derives de tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE69016430T2 (de) * | 1989-06-09 | 1995-06-01 | Upjohn Co | Heterozyklische amine mit zns-wirksamkeit. |
| EP0607076A1 (fr) * | 1993-01-15 | 1994-07-20 | Synthelabo | Dérivés de 9h-imidazo 1,2-a benzimidazole-3-acétamide à activité GABA |
-
1994
- 1994-05-10 FR FR9405715A patent/FR2719843B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-03 EP EP95401014A patent/EP0682025A1/fr not_active Withdrawn
- 1995-05-05 RU RU95107157/04A patent/RU95107157A/ru unknown
- 1995-05-09 ZA ZA953750A patent/ZA953750B/xx unknown
- 1995-05-09 SK SK596-95A patent/SK59695A3/sk unknown
- 1995-05-09 JP JP7110538A patent/JPH0853450A/ja active Pending
- 1995-05-09 US US08/437,053 patent/US5512590A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 NZ NZ272089A patent/NZ272089A/xx unknown
- 1995-05-09 KR KR1019950011237A patent/KR950032193A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-05-09 PL PL95308517A patent/PL308517A1/xx unknown
- 1995-05-09 CN CN95105469A patent/CN1115761A/zh active Pending
- 1995-05-09 HU HU9501369A patent/HUT72666A/hu unknown
- 1995-05-09 CA CA002148951A patent/CA2148951A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-09 FI FI952249A patent/FI952249A/fi unknown
- 1995-05-09 IL IL11367295A patent/IL113672A/xx active IP Right Grant
- 1995-05-09 AU AU17935/95A patent/AU1793595A/en not_active Abandoned
- 1995-05-09 CZ CZ951194A patent/CZ119495A3/cs unknown
- 1995-05-09 NO NO951811A patent/NO951811L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ272089A (en) | 1996-07-26 |
| IL113672A0 (en) | 1995-08-31 |
| RU95107157A (ru) | 1997-03-20 |
| KR950032193A (ko) | 1995-12-20 |
| EP0682025A1 (fr) | 1995-11-15 |
| NO951811L (no) | 1995-11-13 |
| FR2719843A1 (fr) | 1995-11-17 |
| HUT72666A (en) | 1996-05-28 |
| PL308517A1 (en) | 1995-11-13 |
| FI952249A (fi) | 1995-11-11 |
| FR2719843B1 (fr) | 1996-06-07 |
| CA2148951A1 (en) | 1995-11-11 |
| JPH0853450A (ja) | 1996-02-27 |
| AU1793595A (en) | 1995-11-16 |
| SK59695A3 (en) | 1995-12-06 |
| US5512590A (en) | 1996-04-30 |
| FI952249A0 (fi) | 1995-05-09 |
| IL113672A (en) | 1997-11-20 |
| NO951811D0 (no) | 1995-05-09 |
| CN1115761A (zh) | 1996-01-31 |
| ZA953750B (en) | 1996-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2051697C (en) | Heterocyclic amines having central nervous system activity | |
| PL191489B1 (pl) | Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, zawierający ją środek do leczenia oraz zawierający ją środek przeciwlękowy | |
| HU219395B (hu) | Imidazopiridinek, előállításuk és alkalmazásuk gyomor-bél rendszeri betegségek kezelésére, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| WO2005016929A1 (en) | Fused heterocylcles as inhibitors of glutamate racemase (muri) | |
| EP0362695A1 (de) | Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| US6075021A (en) | 1H-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide derivatives, preparation and application thereof in therapeutics | |
| JP2006516653A (ja) | キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法 | |
| HU183156B (en) | Process for producing pyrqzolo-quinoline derivatives | |
| CA2298522C (en) | 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b]-indole-1-acetamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| CZ119495A3 (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo-£2,1,:2,3(imidazo)4,5,1-ij|quinoline derivatives and 4,5-dihydroimidazo£1,2-a(pyrrolo)1,2,3,-cd|benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such derivatives | |
| CA2142700C (en) | 3-oxo-pyrido(1,2-a)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1,2-a)benzimidazole-5-carboxyl derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| US5466706A (en) | 9H-imidazo[1,2-A]benzimidazole-3-acetamide derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| DD253821A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzimidozolen, pyrrolo-benzooxazolen und pyrrolo-benzthiozole | |
| US5968946A (en) | Heterocyclic derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| FI79314B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-imidazo/1,2-a/kinolin-1-acetamider. | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| KR20100016419A (ko) | 토포테칸 염산염의 결정형 및 그의 제조 방법 | |
| HU194232B (en) | Process for preparing 1-/amino-carbonyl-methyl/-imidazo/1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds | |
| JPS61227584A (ja) | ポリアザ複素環誘導体 | |
| DD215545A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines (1,2,4)triazolo (4,3-a)chin-oxalin-4-amin-derivats | |
| FI88036C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom bensodiazepinreceptoragonister/antagonister anvaendbara 2-aryl-tetrahydro(pyrido- och pyrrolo)/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/pyrimidoner | |
| SUZUKI et al. | New Bronchodilators. II. 3H-Imidazo [4, 5-c] quinolin-4 (5H)-ones | |
| CZ282959B6 (cs) | Derivát kyseliny 2-thienylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující | |
| 鈴木文夫 et al. | New Bronchodilators. II. 3H-Imidazo (4, 5-c) quinolin-4 (5H)-ones. | |
| CA2391766A1 (en) | C-6 ring-substituted pyrido[1,2-a]benzimidazole derivatives usefu l in treating central nervous system disorders |