HUT72666A - 5,6-dihydro-4h-imidazo[2',1':2,3]imidazo[4,5,1-ij]quinoline and 4,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrrolo[1,2,3-cd]benzimidazol derivatives, process for producing them and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

5,6-dihydro-4h-imidazo[2',1':2,3]imidazo[4,5,1-ij]quinoline and 4,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrrolo[1,2,3-cd]benzimidazol derivatives, process for producing them and pharmaceutical composition containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT72666A
HUT72666A HU9501369A HU9501369A HUT72666A HU T72666 A HUT72666 A HU T72666A HU 9501369 A HU9501369 A HU 9501369A HU 9501369 A HU9501369 A HU 9501369A HU T72666 A HUT72666 A HU T72666A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
imidazo
resulting
dihydro
Prior art date
Application number
HU9501369A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal George
Michel Peynot
Mireille Sevrin
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT72666A publication Critical patent/HUT72666A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/16—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

X jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport, és
R jelentése hidrogénatom vagy egy -CH2-CO2—R1 általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport , vagy
R jelentése egy -CH2-CO—NR2R3 általános képletű csoport, amelyben r2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, szabad bázis vagy só formában.
A i vegyületek a gyógyászatban használhatóké (A találmány vonatkozik a vegyületek előállítására szolgáló eljárásra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre Is') , , v <....... v . m
3 É Γ-/ΤΓ'
Képviselő:
DANUBIA Kft.
5,6-Dihidro-4H-imidazo [ 2 ', 1': 2,3 ] imidazo [4,5,1-ij ] |-kinolin- és
4,5-dihidroimidazo[1,2-a]^pirrolo[1,2,3-cd]^benzimidazol-származékok, eljárás előállításukra ésv gyógyászati alkalmazásuk’ ' . _Γκ, ..... ... e v
SYNTHELABO/, Le Plessis-Robinson, FR Λ
Feltalálók:
GEORGE Pascal, Saint Arnoult En Yvelines, FR,
SEVRIN Mireille, Párizs, FR,
PEYNOT Michel, L'Hay Les Roses, FR
A bejelentés napja: 1995. 05. 09.
Elsőbbsége: 1994. 05. 10. (94-05715) FR
81291-3708 BÉ/Pk
A találmány tárgya 5,6-dihidro-4H-imidazo[2',1':2,3]—imidazo[4,5,1-ij]-kinolin- és 4,5-dihidroimidazo[l,2-a]—pirrolofl,2,3-cd]-benzimidazol-származékok, eljárás előállításukra és gyógyászati alkalmazásuk.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol n értéke 1 vagy 2,
X jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport, és
R jelentése hidrogénatom vagy egy —CH2—C02—R1 általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R jelentése egy —CH2—CO—NR2R3 általános képletű csoport, amelyben
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek szabad bázis vagy só formában fordulhatnak elő.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében n értéke 1,
X jelentése halogénatom, metil- vagy metoxicsoport, és
R jelentése egy -CH2-CO-NH—CH3 vagy egy —CH2—CO—N(CH3)2 képletű csoport.
A vegyületek közül kiemelkedő jelentőségű a 8-(4-fluor—fenil)-N-metil-4,5-dihidroimidazo[l,2-a]pirrolo[1,2,3-cd]········· · · ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·
- 3 —benzimidazol-9-acetamid.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő.
Egy (II) általános képletű vegyületet, ahol n értéke a fenti, egy (III) általános képletű 2-halogén-l-fenil-etanonnal reagáltatunk, ahol X jelentése a fenti és Hal jelentése klórvagy brómatom, majd a kapott (IV) általános képletű guanídiumsót melegítéssel 80-150 °C közötti hőmérsékleten oldószerben, például polifoszforsavban ciklizálunk, és így egy (la) általános képletű származékhoz jutunk, amely olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben R jelentése hidrogénatom.
Kívánt esetben ezt az (la) általános képletű vegyületet N,N-dimetil-glioxamiddal reagáltatjuk (amelyet in situ állítunk elő 2,2-dietoxi-N,N-dimetil-acetamid erős sav jelenlétében végzett hidrolízisével az EP-251859. számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint, protikus oldószerben, például ecetsavban, 20-80 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (V) általános képletű α-hidroxi-acetamidot kénsav- vagy foszforsav-polihalogeniddel, például tionil-kloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal vagy más ekvivalens szerrel reagáltatjuk inért oldószerben, például klórozott vagy éteres oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban, 20-80 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott megfelelő a-halogén-acetamidot vagy egy redukálószerrel, például egyszerű vagy komplex alkálifém-hidriddel, például nátrium- vagy kálium-bórhidriddel reagáltatjuk prótikus oldószerben, például alifás alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy inért, vízzel elegyedő ···· ···· ····
- 4 oldószerben, például dioxánban, vagy tetrahidrofuránban, -40 és +40 ’C közötti hőmérsékleten, vagy a vegyületet egy másfajta redukálószerrel, például alkálifém-hiposzulfittál vagy ditionittal, például nátrium-hiposzulfittál vagy dittionittal vagy nátrium-hidroxi-metil-szulfoxiláttal (Rongalite) reagáltatjuk inért oldószerben, például klórozott oldószerben, például diklór-metánban, adott esetben inért, vízzel elegyedő segédoldószert, például Ν,Ν-dimetil-formamid vagy N-metil—pirrolidon jelenlétében, 20-40 °C közötti hőmérsékleten, és így egy (Ib) általános képletü Ν,Ν-dimetil-acetamidhoz jutunk, amely olyan (I) általános képletü vegyület, ahol R jelentése -CH2-CO-N(CH3)2·
Kívánt esetben az (Ib) általános képletü vegyületet erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal hidrolizálva prótikus oldószerben, például etanolban vagy 2—metoxi-etanolban víz jelenlétében (Ic) általános képletü savvá alakítjuk.
Kívánt esetben végül az (Ic) általános képletü savat
- reagáltathatjuk tionil-kloriddal 1-6 szénatomos alifás alkohol típusú oldószerben 20-120 °C közötti hőmérsékleten, és így egy (Id) általános képletü észtert kapunk, amelynek képletében Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
- vagy a vegyületet N,N'-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk inért oldószerben, például klórozott vagy éteres oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban, 20-50 °C közötti hőmérsékleten, és így a megfelelő imidazolidot kapjuk, amelyet egy HNR2R3 általános képletü aminnal reagáltatunk, és így egy (le) általános képletü amidot kapunk, ahol R2 és R3 • · ·««· ···« «··· ·· • « · ♦ • · · · · • · · · · • · · · · · jelentése a fenti. A reakciót 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (II) általános képletű kiindulási vegyület, ahol n értéke 1 (vagyis a 4,5-dihidropirrolo[l,2,3-cd]benzimidazol—2—amin), új és a találmány körébe tartozik; a vegyületet a szakirodalom tanúsága szerint többször megkísérelték előállítani (lásd például J. Org. Chem. (1965) 30 2589, azonban a próbálkozások nem jártak sikerrel, és a vegyületet soha nem izolálták.
A találmány szerint a vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a 2,3-dihidro-lH-indol-7-amint bróm-hidro-ciánsawal reagáltatjuk 50-70 °C közötti hőmérsékleten prótikus oldószerben, például vízben.
Az olyan (II) általános képletű kiindulási vegyület, ahol n értéke 2 (vagyis az 5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ijJkinolin—2—amin), ismert, lásd például a J. Org. Chem. (1963) 28 2581 irodalmi helyet, ahol a vegyületet tautomer imin formában írták le. A vegyület 1,2,3,4-tetrahidokinolin-8-aminból állítható elő.
Az 1,2,3,4-tetrahidokinolin-8-amin és a 2,3-dihidro-lH—indol-7-amin ismert vegyület, lásd például Bull. Soc. Chim. Jpn. (1989) 62 2968, Heterocycles (1992) 34(5) 907, J. Org. Chem. (1965) 30 2589, J. Pr. Soc. N.S. Wales (1938) 71 462474 .
A (III) általános képletű vegyületek vagy kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból ismertek és bármely ismert eljárással előállíthatok a megfelelő acetofenonokból megfelelő halogénezőszerekkel.
- 6 A következő példák néhány találmány szerinti vegyület előállítását részletesen is bemutatják.
Az elemanalízis, az IR és NMR spektrum igazolja a kapott vegyületek szerkezetét.
A példák címében zárójelben szereplő számok a táblázatban az első oszlopban szereplő számoknak felelnek meg.
1. példa (1. számú vegyület)
8-Fenil-4,5-dihidroimidazo[1,2—a]pirrolo[1,2,3—cd]- —benz imidazol
1.1. l-acetil-2,3-dihidro-lH-indol-7-amin g (0,13 mól) l-acetil-5-bróm-7-nitro-2,3-dihidro-lH—indol oldatához hozzáadunk 15 g 10 %-os csontszénre vitt palládiumot és a szuszpenziót Parr készüléken 0,3 MPa nyomáson szobahőmérsékleten 30 percig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml vízben feloldjuk és lúgos pH-ig nátrium—karbonátot adunk hozzá. Az oldhatatlan részeket szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. 20,3 g terméket kapunk. O.p.: 159 °C.
1.2. 2,3-Dihidro-lH-indol-7-amin g (0,113 mól) l-acetil-2,3-dihidro-lH-indol-7-amin 80 ml 1 n sósavval készített oldatát visszafolyató hűtő alatt egy órán keresztül forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és ammónium-hidroxid felesleget adunk hozzá kb. pH=8 eléréséig, majd háromszor 100 ml dietil-éterrel extrahálunk. A ·«·· ···· ···· ·· ·· • · · · · · · Λ · 9 ·♦ · • · · · 9 · · ·· · · ·»··« szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk, forráspont 150160 °C 133 Pa nyomáson (1 Hgmm). 13 g olajos terméket kapunk.
1.3. 4,5-Dihidropirrolo[1,2,3-cdJ—benzimidazol-2-amin
10,5 g (0,078 mól) 2,3-dihidro-lH-indol-7-amin 200 ml vízzel készített oldatához kis részletekben hozzáadunk 10 g (0,094 mól) bróm-hidro-ciánsavat és ügyelünk arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 60 °C-on maradjon. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd telítettségig nátrium-karbonátot adunk hozzá. Az oldhatatlan részeket szűréssel kinyerjük, megszárítjuk és oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metanolt használunk. A tisztított frakciót toluolból kristályosítjuk át. 3,35 g terméket kapunk, o.p.: 225-226 °C.
1.4. N-[1-(2-oxo-2-fenil-etil)-4,5-dihidropirrolo[1,2,3—cd] - —benzimidazol-2(1H)-ilidén]-metán-aminium-bromid
3,2 g (0,02 mól) 4,5-dihidropirrolo[1,2,3-cd]-benzimidazol-2-amin és 4 g (0,02 mól) 2-bróm-l-fenil-etanon 350 ml abszolút etanollal készített oldatát 4 órán keresztül 80 °C-on keverjük, majd a keverést 12 órán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk. Az oldhatatlan részeket szűréssel kinyerjük és megszárítjuk. 6,5 g sót kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépéshez. O.p.: > 270 °C.
• «
1.5. 8-Fenil-4,5-dihidroimidazo[1,2—a]pirrolo[l,2,3-cd]- —benzimidazol
4,4 g (0,0123 mól) N-[1-(2-oxo-2-fenil-etil)-4,5-dihidropirrolo[1,2,3—cd]—benzimidazol-2(1H)-ilidén]-metán-aminiumbromid és 50 g 84 %-os polifoszforsav elegyét 3 órán keresztül keverés közben 120 °C-ra melegítjük. Ezután szobahőmérsékleten a reakcióelegyhez 500 ml víz és 500 g elegyét adjuk, majd 30 %-os nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. Az oldhatatlan részeket szűréssel kinyerjük, vízzel mossuk és 60 °C-on megszárítjuk. 3 g fehér színű terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklórmetán/aceton 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A tisztított frakciót vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot toluolból kristályosítjuk, pentánnal mossuk és megszárítjuk. 2,3 g fehér színű terméket kapunk. O.p.: 192-193 °C.
2. példa (2. számú vegyület)
N, N-Dimetil-8-fenil-4,5-dihidroimidazo[1,2—a]pirrolo—[1,2,3—cd]—benzimidazol-9-acetamid
2.1. a-Hidroxi-N,N-dimetil-8-fenil-4,5-dihidroimidazo[l,2—a]- —pirrolo—[1,2,3—cd]—benzimidazol-9-acetamid
5,26 g (0,03 mól) 2,2-dietoxi-N,N-dimetil-acetamidot és
O, 7 ml koncentrált sósav 50 ml ecetsavval készített elegyét másfél órán keresztül nitrogén atmoszférában 50 °C-on melegítjük. Ezután 2,5 g (0,03 mól) nátrium-acetátot adunk hozzá és további 30 percig melegítjük 50 °C-on. A kapott elegyhez
2,7 g (0,0104 mól) 8-fenil-4,5-dihidroimidazo[1,2—a]pirrolo• · • · ·
-9—[1,2,3—cd]—benzimidazolt adunk és az 50 °C-on való melegítést még 2 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet 18 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet 50 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk, a maradékhoz 200 ml vizet és 200 ml diklór-metánt adunk, majd a kétfázisú elegyet nátriumkarbonát felesleggel semlegesítjük.
A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlokromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként kloroform/aceton 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Olajos terméket kapunk, amely dietil-éter hozzáadására kristályosodik. Szárítás után
2,7 g fehér színű terméket izolálunk. O.p.: 187-189 °C.
2.2. N,N-Dimetil-8-fenil-4,5-dihidroimidazo[1,2—a]pirrolo- —[1,2,3—cd]—benzimidazol-9-acetamid
2.2.1. α-klór-N,N-dimetil-8-fenil-4,5-dihidroimidazo[1,2—a]- —pirrolo—[1,2,3-cd]—benzimidazol-9-acetamid
2,6 g (0,0072 mól) a-hidroxi-N,N-dimetil-8-fenil-4,5-dihidroimidazo [ 1,2—a]—pirrolo—[1,2,3—cd]—benzimidazol-9-acetamid 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 15 g (0,126 mól) tionil-kloridot. A keverést 4 órán keresztül nitrogénáramban folytatjuk, majd a reakcióelegyet éjszakán át pihentetjük. Az elegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot toluollal felvesszük és újra szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, gyorsan megszárítjuk és további kezelés nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
V«V« ·»·4 *««· ·· ♦* « · * · · · » • · · ·· » • < · * ν · · ·· · « ·· ··
2.2.2. N,N-Dimetil-8-fenil-4,5-dihidroimidazo[1,2—a]pirrolo—[1,2,3—cd]—benzimidazol-9-acetamid
Az előző lépésben előállított a-klór-N,N-dimetil-8-fenil4,5-dihidroimidazo[1,2—a]—pirrolo—[1,2,3—cd]—benzimidazol-9acetamidot feloldjuk 50 ml vízmentes diklór-metán és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében. A kapott oldathoz 3,08 g (0,002 mól) Rongalite-ot adunk és az elegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk 50 °C körüli hőmérsékleten, a maradékot telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal felvesszük. A vizes fázishoz diklór-metánt adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/aceton 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakcióból kinyert vegyületet izopropil-alkoholból átkristályosítjuk és 100 ’C-on vákuumban megszárítjuk. 0,85 g szilárd anyagot kapunk. O.p.: 224-225 °C.
3. példa (3. számú vegyület)
8-Fenil-4,5-dihidroimidazo[1,2—a]pirrolo[1,2,3—cd]- —benzimidazol-9-ecetsav
0,45 g (0,0013 mól) N,N-dimetil-8-fenil-4,5-dihidroimidazo[l,2-a]pirrolo[l,2,3—cd]-benzimidazol-9-acetamid és 0,28 g (0,007 mól) nátrium-hidroxid 10 ml 2-metoxi-etanol és 2 ml víz elegyével készített oldatát 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml vízzel felvesszük. Az oldhatatlan ···» ···· ··*· ·« ·· • V · < · · · • · · »· 9 • * 9 · · · · ·· · · ·« ·· részeket szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet ecetsawal savanyítjuk. Az oldhatatlan részeket szűréssel kinyerjük, vízzel mossuk pH=5 eléréséig, majd vákuumban 8 óra alatt 80 °C-on megszárítjuk. 0,4 g fehéres-drappos szilárd anyagot kapunk.
O.p.: 270-275 °C (bomlik).
4. példa (4. számú vegyület)
8-Fenil-4,5-dihidroimidazo[1,2,3—cd]—benzimidazol-9-ecetsav—metil-észter
0,2 g 8-fenil-4,5-dihidroimidazo[1,2—a]pirrolo[l,2,3—cd]—benzimidazol-9-ecetsav 10 ml metanollal készített szuszpenziójához 0 °C-on hozzáadunk 0,2 ml tionil-kloridot és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot feleslegben telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal felvesszük úgy, hogy a pH>7, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterrel felvesszük és hidegen hagyjuk kristályosodni. 0,015 g terméket kapunk. O.p.: 164-165 °C.
5. példa (5. számú vegyület)
N-Metil-8-fenil-4,5-dihidroimidazo[1,2—a]pirrolo[1,2,3—cd]—benzimidazol-9-acetamid
0,37 g (0,00116 mól) 8-fenil-4,5-dihidroimidazo[1,2—a]pirrolo[l,2,3-cd]-benzimidazol-9-ecetsav és 0,23 g (0,014 mól) N,N'-karbonil-diimidazol 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét nitrogén atmoszférában 50 °C-on 4 órán ke resztül melegítjük. Ezután hidegen 30 percig vízmentes metilamin gázt áramoltatunk át a reakcióelegyen, majd az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert és az amin felesleget vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml vízzel és 100 ml diklórmetánnal felvesszük és néhány percig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot abszolút etanolból átkristályosítjuk, a kapott kristályokat dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 0,26 g szilárd anyagot kapunk. O.p.: 269-270 °C.
6. példa (6. számú vegyület)
9-Fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[2',1':2,3]imidazo[4,5,l-íj]—kinolin és hidrogén-kloridja
6.1. 1,2,3,4-Tetrahidrokinolin-8-amin g (0,312 mól) kinolin-8-amin 1 1 abszolút etanollal készített oldatához 50-60 °C közötti hőmérsékleten kis részletekben hozzáadunk 80 g (3,5 mól) nátriumot. Az adagolás végén az elegyet a nátrium eltűnéséig melegítjük, majd jég és víz keverékével lehűtjük. A reakcióelegyhez azután 200 ml vizet adunk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot háromszor dietil-éterrel felvesszük, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán és dietil-éter 90:10-85-15 térfogatarányú elegyét használjuk. A • · · · ···· ····
- 13 tisztított frakciót vákuumban bepároljuk és a maradékot 60 °Con vákuumban megszárítjuk. 30 g sárga színű olajat kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez .
6.2. 5,6-Dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]-kinolin-2-amin
14,8 g (0,1 mól) 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-8-amin 100 ml metanollal készített oldatához 0 °C-on hozzáadjuk 11,1 g (0,105 mól) bróm-hidro-ciánsav 50 ml metanollal készített oldatát. A reakció exoterm. Az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át pihentetjük, ezután 100 ml dietil-étert adunk hozzá és 30 percig keverjük. A kívánt termék hidrogén-bromidját szűréssel kinyerjük, dietil-éterrel mossuk és nagyjából megszárítjuk. Ezután 200 ml vízben feloldjuk és az elegyhez erőteljes keverés közben hozzáadunk 25 ml 30 %-os nátrium-hidroxidot. Az elegyet egy órán keresztül keverjük, a kapott szuszpenziót leszűrjük és a csapadékot vízzel mossuk, majd megszárítjuk. 13,6 g szilárd anyagot kapunk. O.p.: 200 °C (irodalmi érték: 201-202 °C).
6.3. N-[1-(2-Oxo-2-fenil-etil)-1,4,5,6-tetrahidro-2H- —imidazo[4,5,1-ij]-kinolin-2-ilidén] -metán-aminium-bromid
13,5 g (0,0779 mól) 5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]—kinolin-2-amin, 15,9 g (0,08 mól) 2-bróm-l-fenil-etanon 1 1 abszolút éter elegyét visszafolyató hűtő alatt nitrogénáramban 4 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet éjszakán át pihentetjük, majd az oldhatatlan részeket szűréssel kinyerjük, etanollal majd dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 21,5 g ·«·· *··· ···· · · · · • · · · · · · «····· • · · ♦ · · · kívánt sót kapunk. O.p.: >270 °C.
6.4. 9-Fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[2',1':2,3]imidazo- —[4,5,1—ij]-kinolin és hidrokloridja g (0,0564 mól) N-[l-(2-Oxo-2-fenil-etil)-l,4,5,6—tetrahidro-2H-imidazo[4,5,1-ij]-kinolin-2-ilidén]-metán—aminium-bromid 250 g 84 %-os polifoszforsawal készített elegyét keverés közben 3 órán keresztül 120 °C-on melegítjük. A még meleg (80-100 °C-os) reakcióelegyet 500 ml víz és 500 g jég elegyére öntjük keverés közben. Az oldatot hidegen 30 %-os nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük, az oldhatatlan részeket háromszor vízzel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 15 g terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, eluensként diklór-metánt használunk. 11,5 g szilárd anyagot kapunk. O.p.: 103-104 °C.
Kívánt esetben előállíthatjuk a hidrokloridot, úgy, hogy 1 g (0,00366 mól) bázist 25 ml abszolút etanolban feloldunk és hozzáadunk 3 ml 1,5 n vízmentes etanollal készített sósavgáz oldatot. A hidrokloridot 2-metoxi-etanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, a kapott kristályokat etil-alkohollal és dietil-éterrel mossuk, majd 10 órán keresztül vákuumban szárítjuk 100 °C-on. 0,8 g fehér színű terméket kapunk. O.p.: 295-300 °C (bomlik).
7. példa (7. számú vegyület)
N,N-Dimetil-9-fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[2',1’:2,3]imidazo—[4,5,1-ij]-kinolin-10-acetamid • ·
7.1. a-Hidroxi-N,N-dimetil-9-fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo—[2',1':2,3]imidazo—[4,5,1-ij]-kinolin-10-acetamid és hidrokloridja
17,5 g (0,1 mól) 2,2-dietoxi-N,N-dimetil-acetamid és 2 ml koncentrált (35 %-os) sósav 170 ml jégecettel készített elegyét nitrogén atmoszférában 2 órán keresztül 50 °C-on melegítjük. Ezután hozzáadunk 8,2 g vízmentes nátrium-acetátot és az elegyet 30 percig 50 °C-on keverjük. Végül a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 9 g (0,0329 mól) 9-fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[2',12,3]imidazo—[4,5,1-ij ]-kinolint és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Az ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml víz és 200 ml diklór-metán elegyével felvesszük. A kétfázisú elegyhez erőteljes keverés közben kis részletekben lúgos pH eléréséig nátrium-karbonátot adunk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/aceton 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tisztított frakciót vákuumban bepároljuk, és így 9,2 g olajat kapunk, amelyet feldolgozás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. Kívánt esetben a kapott olajból előállíthatjuk a hidrokloridját úgy, hogy 0,1 g bázishoz ekvivalens mennyiségű dietil-éteres sósavgáz oldatot adunk. A hidrokloridot acetonitrilből átkristályosítjuk, és így 0,075 g fehér színű szilárd anyagot kapunk, o.p.: 198200 °C.
···· ···· ···· • · ·· • · · · · · · • · · ·« · • · · w · · · * · * · ·♦ ♦·♦♦
7.2. N,N-Dimetil-9-fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[2’,1’:2,3J- —imidazo—[4,5,1-ij]-kinolin-10-acetamid
a) 9 g (0,024 mól) a-hidroxi-N,N-dimetil-9-fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo—[21,1':2,3]imidazo—[4,5,1-ij]-kinolin-10acetamid 200 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 60 g, vagyis 36,5 ml tionil-kloridot. A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk, ezután az oldószert és a tionil-klorid felesleget vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot toluollal felvesszük és ismét bepároljuk. A hidrokloridot gumiszerü állapotban kapjuk meg, ezt tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
b) Az előző lépésben kapott gumiszerű anyagot 200 ml vízmentes diklór-metán és 150 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében feloldjuk, hozzáadunk 11,1 g (0,072 mól) Rongalite-ot és az elegyet 8 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne haladja meg az 50 °C-ot, majd a maradékot 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal felvesszük és hozzáadunk 200 ml diklór-metánt. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot oszlokromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A tisztított frakciót betöményítjük, majd a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott kristályokat dietil-éterrel mossuk, majd 8 órán keresztül 100 °C-on vákuumban megszárítjuk. 6,4 g fehér színű szilárd anyagot kapunk. O.p: 216-217°C.
8. példa (8. számú vegyület)
9-Fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[2', 1' : 2,3 ]imidazo[4,5,1-ij]- —kinolin-10-ecetsav
5,5 g (0,0153 mól) N,N-dimetil-9-fenil-5,6-dihidro-4Himidazo[2',1':2,3]imidazo—[4,5,1-ij]-kinolin-10-acetamid 150 ml 2-metoxi-etanollal készített oldatához hozzáadjuk 6 g nátrium-hidroxid 25 ml vízzel készített oldatát és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 8 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban 60 °C-on ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml vízzel felvesszük és 8,5-9 pH eléréséig 6 n sósavat adunk hozzá. A képződött oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrlet pH-ját híg sósavval
3,8 és 4 közötti értékre állítjuk be, majd az oldhatatlan részeket szűréssel kinyerjük, vízzel mossuk és vákuumban 60-80 °C-on megszárítjuk. 4,7 g szilárd anyagot kapunk. O.p.: 246248 °C (bomlik).
9. példa (9. számú vegyület)
9-Fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[2',11:3,2]imidazo[4,5,1-ij]- —kinolin-10-acetamid
1,1 g (0,0033 mól) 9-fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[2’,1':2,3]imidazo[4,5,1-ij]—kinolin-10-ecetsav és 0,58 g (0,0036 mól) N,N-karbonil-diimidazol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét 50 °C-on egy órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 30 percig ammóniaáramot buborékoltatunk át rajta, majd 2 órán keresztül keverjük és éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel, majd telített vizes nátrium-hidro ·*·· ···· · · · · gén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, végül 100 °Con vákuumban megszárítjuk. A terméket abszolút etanolból átkristályosítjuk, és így 0,85 g szilárd anyagot kapunk. O.p.: 249-250 °C.
10. példa (10. számú vegyület)
N-Metil-9-fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 2 · , 11 : 2,3 ]imidazo-[4,5,1—íj]—kinolin—10-acetamid
Az 5. példában leírtak szerint járunk el, 1,1 g (0,0033 mól) 9-fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[2',1’:2,3]imidazo[4,5,1ij]-kinolin-10-ecetsavat feleslegben lévő metil-amin gázzal reagáltatunk. Abszolút etanolból végzett kristályosítás után 0,73 g szilárd anyagot kapunk.
O.p.: 247-248 °C.
11. példa (11. számú vegyület)
9-Fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[21,1':2,3]imidazo—[4,5,1—ij]kinolin-10-ecetsav-metil-észter
0,5 g (0,0015 mól) 9-fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[2’,1':2,3]imidazo[4,5,1-ij]-kinolin-10-ecetsav 20 ml metanollal készített szuszpenzióját 0 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,5 ml tionil-kloridot és az elegyet vízmentes nitrogén atmoszférában 8 órán keresztül 60 °C-ra melegítjük.
Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal felvesszük, oly módon, hogy pH-ja 7-nél nagyobb legyen, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ···· ···· ·♦·· ·« ·· • · · · · · * « · · · · · • · · · · * ·*·♦
- 19 vákuumban ledesztilláljuk.
Az olajos maradékot diizopropil-éterrel felvesszük és hidegen hagyjuk kristályosodni. 0,38 g szilárd anyagot kapunk. O.p.: 123-124 °C.
12. példa (16. számú vegyület)
8-(4-Fluor-fenil)-4,5-dihidroimidazo[1,2—a]pirrolo[1,2,3—cd]—benzimidazol
12.1. 2-Bróm-l-(4-fluor-fenil)-etanon g (0,2 mól) 1-(4-fluor-fenil)-etanon 200 ml kloroformmal készített oldatához cseppenként hozzáadunk 33,6 g, vagyis
10,8 ml (0,21 mól) brómot.
Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd hozzáadunk 100 ml vizet, a szerves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml pentánnal 40 °C-on feloldjuk, az oldatot —5 °C-ra keverés közben lehűtjük, a kristályokat leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 32,1 g terméket kapunk. O.p.: 47-48°C.
12.2. N-[1-[2—(4-Fluor-fenil)-2-oxo-etil]-4,5-dihidropirrolo- — [1,2,3—cd]—benzimidazol-2(1H) -ilidén]-metán-aminium—bromid
9,5 g (0,06 mól) 4,5-dihidropirrolo—[1,2,3—cd]—benzimidazol-2-amin 450 ml etanollal készített oldatához hozzáadjuk 13 g (0,06 mól) 2-bróm-l-(4-fluor-fenil)-etanon 50 ml etanollal készített oldatát, az elegyet 6 órán keresztül keverjük, hozzáadunk 500 ml dietil-étert és éjszakán át állni hagyjuk. A • · szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 20,7 g terméket kapunk. O.p.: 260-265 °C (bomlik).
12.3. 8-(4-Fluor-fenil)-4,5-dihidroimidazo[1,2—a]pirrolo- —[1,2,3—cd]—benzimidazol
20,5 g (0,0545 mól) N-[1-[2-(4-fluor-fenil)-2-oxo-etil]—4,5-dihidropirrolo—[1,2,3—cd]—benzimidazol-2(1H)-ilidén]—metán-aminium-bromid és 200 g 84 %-os polifoszforsav elegyét keverés közben 4 órán keresztül 120 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd hozzáadunk 500 ml vizet és 500 g jeget, majd 30 %-os nátrium-hidroxiddal semlegesítjük (pH>10). Az oldhatatlan részeket szűréssel kinyerjük, vízzel mossuk és 60 °C-on megszárítjuk.
14,4 g terméket kapunk.
O.p.: 189-190 °C.
13. példa (17. számú vegyület)
N,N-Dimetil-8-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidroimidazo[1,2—a] —pirrolo[1,2,3-cd]-benzimidazol-9-acetamid
13.1. 8-(4-fluor-fenil)-α-hidroxi-N,N-dimetil-4,5-dihidro- imidazo [ 1 , 2—a]—pirrolo [ 1, 2,3—cd]—benzimidazol-9-acetamid
27,2 g (0,155 mól) 2,2-dietoxi-N,N-dimetil-acetamid és 3 ml koncentrált sósav 250 ml ecetsavval készített elegyét nitrogén atmoszférában 2 órán keresztül 40 °C-on melegítjük. Hozzáadunk 12,7 g (0,155 mól) nátrium-acetátot és az elegyet még 15 percig melegítjük 40 °C-on.
<··· ···· ·«·« ♦· • · · · « · · · ·
A reakcióelegyhez 14,3 g (0,0516 mól) 8-(4-fluor-fenil)—α-hidroxi-N,N-dimetil-4,5-dihidroimidazo[1,2—a]—pirrolo—[1,2,3—cd]—benzimidazol-9-acetamidt adunk, a reakcióelegyet további 4 órán keresztül 40 °C-on melegítjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Az ecetsavat vákuumban 45 °C alatti hőmérsékleten ledesztilláljuk, a maradékhoz 250 ml diklór-metánt adunk, majd cseppenként lúgos pH eléréséig 10 %-os vizes nátrium-karbonát oldatot adunk hozzá.
A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kristályos maradékot pentán/dietil-éter 50:50 térfogatarányú elegyével eldörzsöljük.
17,5 g terméket kapunk.
O.p.: 197-198 °C.
13.2. N,N-dimetil-8-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidroimidazo[1,2—a]—pirrolo[l,2,3—cd]—benzimidazol-9-acetamid
13.2.1. a-klór-N,N-dimetil-8-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]-pirrolo[l,2,3-cd]-benzimidazol-9-acetamid
17,3 g (0,0457 mól) 8-(4-fluor-fenil)-α-hidroxi-N,N-dimetil-4 ,5-dihidro-imidazo[l,2—a]—pirrolo[l,2,3—cd]—benzimidazol9-acetamid 500 ml diklór-metánnal készített oldatához cseppenként hozzáadunk 50 ml (kb. 0,7 mól) tionil-kloridot és az elegyet 8 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük.
A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot toluollal felvesszük, majd a toluolt ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, leszivatjuk, dietil-éterrel mossuk ···· ···· ····
- 22 és megszárítjuk. 19,2 g terméket kapunk. O.p.: 180-185 °C (bomlik).
13.2.2. N,N-Dimetil-8-(4-fluor-fenil) -4,5-dihidroimidazo- —[1,2-a]—pirrolo[l,2,3—cd]—benzimidazol-9-acetamid g a-klór-N,N-dimetil-8-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro—imidazofl,2—a]—pirrolofl,2,3—cd]-benzimidazol-9—acetamid 500 ml diklór-metánnal készített oldatához nitrogén atmoszférában keverés közben hozzáadunk 27 g (0,175 mól) Rongalite-ot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük.
Hozzáadunk 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és A maradékot oszlokromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklórmetán/metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket 2-metoxi-etanolból átkristályosítjuk, etanollal, majd dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 10,6 g terméket kapunk. O.p.: 259-260 °C.
14. példa (18. számú vegyület)
8-(4-Fluor-fenil)-4,5-dihidroimidazo[1,2—a]—pirrolo[1,2,3-cd]—benzimidazol-9-ecetsav g (0,011 mól) N,N-dimetil-8-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidroimidazo [ 1,2—a]—pirrolo [ 1,2, 3—cd]—benzimidazol-9-acetamid, 2,2 g (kb. 0,055 mól) nátrium-hidroxid, 15 ml víz és 100 ml 2-metoxietanol elegyét nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt 8 órán keresztül forraljuk.
···· ···· ·· · ·
- 23 Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 250 ml vízzel felvesszük, az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk, a szűrlethez pH=5 eléréséig ecetsavat adunk, a kapott szilárd anyagot leszűrjük, háromszor vízzel mossuk és megszárítjuk. 3,5 g terméket kapunk. O.p.: 225-227 ’C.
15. példa (19. számú vegyület)
8-(4-Fluor-fenil)-N-metil-4,5-dihidroimidazo[1,2-a]—pirrolo—[1,2,3—cd]—benzimidazol-9-acetamid
3,3 g (0,00984 mól) 8-(4-Fluor-fenil)-4,5-dihidroimidazo—[1,2—a]—pirrolo[l,2,3—cd]—benzimidazol-9-ecetsav, 1,95 g (0,012 mól) N,N'-karbonil-diimidazol és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét nitrogén atmoszférában 4 órán keresztül 50 °C-on melegítjük.
Ezután az elegyet lehűtjük, vízmentes metil-amin gázt buborékoItatunk át rajta 30 percig, majd 2 órán keresztül keverjük és éjszakán át állni hagyjuk.
A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml vízzel felvesszük, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket etanol és
2-metoxi-etanol 80:20 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk.
1,6 g terméket kapunk.
O.p.: 265-266 ’C.
Az 1. táblázatban néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait mutatjuk be.
·· · · ··· · ·«·· • · » · · · ····♦· • · · < · · · ·« · · ·····
1. táblázat (I) általános képletű vegyületek
Vegyülétszám n X R Ső o.p.(°C)
1. 1 H H - 192-193
2. 1 H -CH2CON(CH3)2 - 224-225
3. 1 H -CH2COOH - 270-275 (d)
4. 1 H -CH2COOCH3 - 164-165
5. 1 H -ch2conhch3 269-270
6. 2 H H - 103-104
HC1 295-300 (d)
7. 2 H -CH2CON(CH3)2 - 216-217
8. 2 H -ch2cooh - 246-248 (d)
9. 2 H -ch2conh2 249-250
10. 2 H -ch2conhch3 247-248
11. 2 H -ch2cooch3 - 123-124
12. 1 3-F H - 169-170
13. 1 3-F -CH2CON(CH3)2 - 222-224
14- 1 3-F -ch2cooh - 274-277 (d)
15. 1 3-F -ch2conhch3 - 296-297
16. 1 4-F H - 189-190
17. 1 4-F -CH2CON(CH3)2 - 259-260
18. 1 4-F -ch2cooh - 225-227
19. 1 4-F -ch2conhch3 - 265-266
20- 1 4-F -CH2CONHCH2CHj - 267-268 (d)
21. 1 4-F -ch2conhch2ch2ch3 - 256-257 (d)
·«·· ···· ····
'—;— Vegyülétszám — n X R Só o.p.(°c)
22. 1 4-C1 H 209-210
23. 1 4-C1 -CH2C0N(CH3)2 - 277-278
24. 1 4-C1 -ch2cooh 253
25- 1 4-C1 -ch2conhch3 - 289-290
26- 1 4-CH3 H - 205-207
27. 1 4-CH3 -CH2C0N(CH3)2 - 243-244
28. 1 4-CHj -ch2cooh - 280-285 (d)
29. 1 4-CHj -ch2conhch3 - 279-280
30- 1 4-OCH3 Η - 209-210
31. 1 4-OCH3 -CH2CON(CH3)2 - 216-217
32. 1 4-OCH3 -ch2cooh - 223-225 (d)
33. 1 4 -OCHj -ch2conhch3 - 266-267 (d)
34. 1 4-OH -CH2CON(CH3)2 - 25-3-2C0
35- 1 4-OH -ch2conhch3 - SO&-340
36- 1 3—F, 4-OCHj H - 209-211
37. 1 3-F, 4-OCH, -CH2C0N(CH3)2 - 235-237
38· 1 3-F, 4-OCH3 -ch2cooh - > 250 (d)
39· 1 3-F, 4-0CH3 -ch2conhch3 - 268-270 (d)
A táblázatban a só oszlopban a - azt jelenti, hogy a vegyület bázis formájú, a HC1 hidrokloridot jelöl. Az O.p. oszlopban (d) jelentése bomlik.
···· ·*·· *··· ·· ·· « · · ♦ * · · ······ • · 9 · *9 ···«
- 26 Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek farmakológiái tulajdonságait és megállapítottuk, hogy a vegyületek gyógyhatásúak.
Membránkötések vizsgálata Ui. íl~es típusú benzodiazepines) és Cd? (2-es típusú benzodiazepines) receptorokkal szemben
A vegyületek affinitását az agy receptorai és a gerincvelő W2 receptorai iránt az S. Z. Langer és S. Arbilla, Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988) irodalmi helyen ismertetett eljárás egy változata szerint határoztuk meg oly módon, hogy rádióligandumként 3H-diazepam helyett 3H-flumazenilt használtunk.
Az agy vagy a gerincvelő szövetét 60 másodpercig homogenizáljuk 120 illetve 30 térfogatrész jéghideg pufferban (50 mmól) trisz/HCl, pH=7,4, 120 mmól NaCl, 5 mmól, KC1), majd 1:3 arányban végzett hígítás után a szuszpenziót 3H-flumazenillel inkubáljuk (fajlagos aktivitása 78 Ci/mmól, New England Nuclear), amelynek koncentrációja 1 nmól, különböző koncentrációjú találmány szerinti vegyületekkel együtt 525 μπιόΐ végső térfogatban. 30 percig 0 °C-on végzett inkubálás után a mintákat vákuumban, Whatman FG/B szűrőn leszűrjük és azonnal mossuk jéggel hűtött pufferral. A 3H-flumazenil specifikus kötődését 1 Mmól nem jelzett diazepam jelenlétében határozzuk meg. Az adatokat szokásos eljárásokkal analizáljuk és kiszámítjuk a CI50 koncentrációt, amely az a koncentráció, amely a 3H-flumazenil kötődését 50 %-ban gátolja.
- 27 A vizsgálatok alapján a találmány szerinti vegyületek CI50 értéke 1 és 1000 nmól közötti.
A görcsoldó hatás vizsgálata
Patkányoknál injektált pentetrazollal kiváltott rángógörcsökkel szembeni hatás vizsgálata
Ez a vizsgálat az E. A. Swinyard és J. H. Woodhead, Antiepiliptic Drugs, Raven Press, New Yor,, 111-126 (1982) irodalmi helyen található vizsgálat módosított változata.
A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan adagoljuk az állatoknak 30 perccel 20 mg/kg pentetrazol intravénás injektálása előtt. Közvetlenül az injekció után 5 percig feljegyezzük azon állatok számát, amelyeknél rángógörcsök figyelhetők meg.
Az eredményeket a D50 értékkel fejezzük ki, amely az a dózis, amely az állatok 50 %-át megvédi 8-10 állatból álló egércsoportnak adagolt 3 vagy 4 dózis után (a DA50 értéket az L. T. Lichtfield és F. Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99113 (1949) irodalmi helyen ismertetett eljárással számítjuk).
A találmány szerinti vegyületek DA5Q értéke ebben a kísérletben intraperitoneális adagolás esetén 0,5 és 10 mg/kg közötti.
Egérnél izoniazid által kiváltott görcsökkel szembeni hatás vizsgálata
A vegyületek saját hatását azzal a várakozási idővel határozzuk meg, amely eltelik az izoniazid szubkután adagolásával (800 mg/kg) kiváltott görcsök megjelenéséig. Az izonia ·*·* e · · * ·· ·· • »
- 28 zidot a vizsgálandó vegyületekkel egyidejűleg adagoljuk intraperitoneálisan injektálva a G. Perrault, E. Morei, D. Sanger és B. Zuvkovic, Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988) irodalmi helyen ismertetett módszerrel. Az eredményeket a DA50 értékkel fejezzük ki, amely az a dózis, amely a maximális hatás 50 %-át eredményezi az összehasonlító állatokhoz képest, és amelyet 3 vagy 4 dózis egyenként 8-10 egérnek történő adagolásával határozunk meg.
A találmány szerinti vegyületek DA50 értéke ebben a kísérletben 1 és 100 mg/kg közötti intraperitoneálisan adagolva és egyes vegyületeknél a maximális hatás elérheti a 350 %-ot is.
Szorongásoldó hatás vizsgálata
A szorongásoldó hatást patkánynál vizsgáltuk az italelvételi konfliktus vizsgálatban a J. R. Vogel, B. Beer és D. E. Clody, Psychopharmacologia (Béri.), 21, 1-7 (1971) irodalmi helyen ismertetett módszerrel.
A patkányokat 48 órán keresztül szomjaztatjuk, majd hangszigetelt, vízpipettával ellátott kamrába helyezzük, amely pipetta egy anxiométerhez kapcsolódik, amely minden huszadik nyelvkinyújtásra enyhe elektromos sokkot ad. A kapott sokkok számát 3 percig automatikusan számláljuk, ez teszi lehetővé a vizsgált vegyületek szorongásoldó hatásának értékelését. Az eredményeket a DEM (minimális hatékony dózis) értékkel fejezzük ki, amely az a dózis, amely a kapott sokkok számát lényegesen megnöveli az összehasonlító állatoknál megfigyelhető számhoz képest.
A találmány szerinti vegyületek DEM értéke ebben a kisér letben intraperitoneális vagy orálisa adagolással 1 és 50 mg/kg közötti.
Altató hatás vizsgálata
A vegyületek nyugtató vagy altató hatását patkány elektrokortikogrammjára gyakorolt hatásuk megfigyelése segítségével határoztuk meg. Az eljárást a H. Depoortere, Rév. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) és a H. Hepoortere és M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983) irodalmi helyen ismertették.
A vizsgálandó vegyületeket növekvő dózisban intraperitoneálisan adagoltuk. A vegyületek alvást jeleznek 1-30 mg/kg dózisnál.
A találmány szerinti vegyületekkel végzett kísérletek eredménye azt mutatja, hogy in vitro ezek a vegyületek kiszorítják a 3H-flumazenilt a specifikus kötődési helyeiről az agyban és a gerincvelőben. Következésképpen ezek a vegyületek affinitást mutatnak az úJj_ és IŰ2 helyekkel szemben (1-es és 2es típusú benzodiazepines helyek), amelyek a GABA^ helyek (Vcsatorna klorid makromolekuláris komplex belsejében találhatók.
In vivő a vegyületek ezen receptorokkal szemben teljes vagy részleges agonistaként viselkednek.
A vegyületeknek altató, görcsoldó és szorongásoldó tulajdonságaik vannak, következésképpen a GABAerg átvitel rendellenességeivel kapcsolatos panaszok, például szorongás, alvászavarok, epilepszia, görcsösség, izomösszehúzódások, kognitív zavarok, alkoholizmusról való leszoktatási zavarok és hasonló ···· ···· ··«· • · · · · * · ··»♦»· • · · · · « · ·« 9 « *· ·« I
- 30 állapotok kezelésére használhatók.
Ebből a célból a vegyületeket bármely gyógyszerészeti készítménnyé kiszerelhetjük megfelelő segédanyagokkal együtt, amely készítmények alkalmasak enterális vagy parenterális adagolásra, ezek közül megemlítjük a tablettákat, drazsékat, lágy és kemény kapszulákat, iható vagy injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, kúpokat és hasonlókat. A készítmények annyi hatóanyagot tartalmaznak, hogy a napi 1-1000 mg hatóanyag adagolása lehetséges legyen.
···· ···· «··· *· «· • · · * · * · ·····*· • · · · Λ · » «· · · ·♦ ··

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 1 vagy 2,
    X jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két fluoratom, klóratom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport, és
    R jelentése hidrogénatom vagy egy —CH2—C02—R1 általános képletű csoport, ahol
    RÍ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R jelentése egy —CH2—CO—NR2R3 általános képletű csoport, amelyben
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, szabad bázis vagy só formában.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy n értéke 1,
    X jelentése halogénatom, metil- vagy metoxicsoport, és
    R jelentése egy —CH2—CO—NH—CH3 vagy egy —CH2—CO—N(CH3)2 képletű csoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 8-(4—fluor-fenil)-N-metil-4,5-dihidroimidazo[l,2-a]pirrolo—[1,2,3—cd]-benzimidazol-9-acetamid.
    • ·
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet, ahol n értéke az 1. igénypont szerinti, egy (III) általános képletü 2-halogén-l-fenil-etanonnal, ahol X jelentése az 1. igénypont szerinti, és Hal jelentése klór- vagy brómatom, reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletü guanídiumsót ciklizáljuk, majd a kapott (la) általános képletü vegyületet, amely olyan (I) általános képletü vegyület, ahol R jelentése hidrogénatom, kinyerjük, és kívánt esetben az (la) általános képletü vegyületet N,N-dimetil-glioxamiddal reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletü a—hidroxi-acetamidot kénsav- vagy foszforsav-polihalogeniddel reagáltatjuk, majd a kapott megfelelő a-halogén-acetamidot redukálószerrel reagáltatjuk, és a kapott (Ib) általános képlett! Ν,Ν-dimetil-acetamidot, amely olyan (I) általános képletü vegyület, ahol R jelentése —CH2—CO—N(CH3)2 csoport, kinyerjük, és kívánt esetben az (Ib) általános képletü vegyületet hidrolizáljuk és a kapott (Ic) általános képletü savat kinyerjük, és kívánt esetben az (Ic) általános képletü savat
    - tionil-kloriddal reagáltatjuk, 1-6 szénatomos alifás alkohol típusú oldószerben, és a kapott (Id) általános képletü észtert, ahol Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, kinyerjük, vagy
    - Ν,Ν-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, majd a kapott megfelelő imidazolidet egy HNR2R3 általános képletü aminnal reagáltatjuk, és a kapott (le) általános képletü amidot, ahol R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti, kinyerjük.
    ···· ···· ···· ·· ··
    V · · · · · t • · 9 ♦· · • · · · · · ·
    Ö
  5. 5. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy az 1-3. igény- pontok bármelyike szerinti vegyületből áll.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és valamely vivőanyagot tartalmaz.
    A meghatalmazott:
    DAMUBIA j Szabadalmi ésMrajegy Iroda Kft.
    i
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    3/1
    1. reakcióvázlat (III )
HU9501369A 1994-05-10 1995-05-09 5,6-dihydro-4h-imidazo[2',1':2,3]imidazo[4,5,1-ij]quinoline and 4,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrrolo[1,2,3-cd]benzimidazol derivatives, process for producing them and pharmaceutical composition containing them HUT72666A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9405715A FR2719843B1 (fr) 1994-05-10 1994-05-10 Dérivés de 5,6-dihydro-4h-imidazo [2',1':2,3] imidazo-[4,5,1-ij] quinoléine et de 4,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrrolo-[1,2,3-cd] benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT72666A true HUT72666A (en) 1996-05-28

Family

ID=9463058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501369A HUT72666A (en) 1994-05-10 1995-05-09 5,6-dihydro-4h-imidazo[2',1':2,3]imidazo[4,5,1-ij]quinoline and 4,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrrolo[1,2,3-cd]benzimidazol derivatives, process for producing them and pharmaceutical composition containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5512590A (hu)
EP (1) EP0682025A1 (hu)
JP (1) JPH0853450A (hu)
KR (1) KR950032193A (hu)
CN (1) CN1115761A (hu)
AU (1) AU1793595A (hu)
CA (1) CA2148951A1 (hu)
CZ (1) CZ119495A3 (hu)
FI (1) FI952249A (hu)
FR (1) FR2719843B1 (hu)
HU (1) HUT72666A (hu)
IL (1) IL113672A (hu)
NO (1) NO951811L (hu)
NZ (1) NZ272089A (hu)
PL (1) PL308517A1 (hu)
RU (1) RU95107157A (hu)
SK (1) SK59695A3 (hu)
ZA (1) ZA953750B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0120345D0 (en) * 2001-08-21 2001-10-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE423116T1 (de) * 2002-12-18 2009-03-15 Mallinckrodt Inc Synthese von heteroaryl acetamiden
ATE451371T1 (de) * 2004-06-22 2009-12-15 Mallinckrodt Inc Synthese von heteroarylacetamiden aus reaktionsmischungen mit reduziertem wassergehalt
CA2604887A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-19 Hythiam, Inc. Improved methods of and compositions for the prevention of anxiety, substance abuse, and dependence
EP1902057B1 (en) 2005-06-14 2013-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US20240101559A1 (en) * 2019-10-03 2024-03-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tricyclic kinase inhibitors and uses thereof
BR112022022409A2 (pt) 2020-05-06 2023-02-07 Ajax Therapeutics Inc 6-heteroarilóxi benzimidazóis e azabenzimidazóis como inibidores de jak2
TW202334139A (zh) 2021-11-09 2023-09-01 美商雅捷可斯治療公司 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3732243A (en) * 1970-06-23 1973-05-08 Sankyo Co 2-(p-bromophenyl)-9-dimethyl-amino-propyl-9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole
FR2568879B1 (fr) * 1984-08-07 1986-12-12 Synthelabo Imidazo(1,2-a)quinolines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2593817B1 (fr) * 1986-01-31 1988-04-15 Synthelabo Derives de tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
HU210264B (en) * 1989-06-09 1995-03-28 Upjohn Co Process for producing amines of condensed ring-systems containing nitrogen and pharmaceutical compositions containing them
EP0607076A1 (fr) * 1993-01-15 1994-07-20 Synthelabo Dérivés de 9h-imidazo 1,2-a benzimidazole-3-acétamide à activité GABA

Also Published As

Publication number Publication date
US5512590A (en) 1996-04-30
AU1793595A (en) 1995-11-16
CN1115761A (zh) 1996-01-31
CZ119495A3 (en) 1995-12-13
RU95107157A (ru) 1997-03-20
KR950032193A (ko) 1995-12-20
NO951811L (no) 1995-11-13
SK59695A3 (en) 1995-12-06
FR2719843A1 (fr) 1995-11-17
PL308517A1 (en) 1995-11-13
NO951811D0 (no) 1995-05-09
NZ272089A (en) 1996-07-26
ZA953750B (en) 1996-04-02
FR2719843B1 (fr) 1996-06-07
CA2148951A1 (en) 1995-11-11
EP0682025A1 (fr) 1995-11-15
FI952249A0 (fi) 1995-05-09
IL113672A (en) 1997-11-20
JPH0853450A (ja) 1996-02-27
IL113672A0 (en) 1995-08-31
FI952249A (fi) 1995-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2051697C (en) Heterocyclic amines having central nervous system activity
RU2124015C1 (ru) Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола
AU744014B2 (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof
AU702324B2 (en) Cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US4466976A (en) Antiinflammatory and antiallergic imidazole derivatives
KR20030070590A (ko) 세로토닌 효능제 및 길항제로서 치환된 피롤로퀴놀린 및피리도퀴놀린
HU195813B (en) Process for preparing 1,2-dihydro-2h-imidazo/4,5-b/quinolin-2-one derivatives i medical compositions containing them as active substance
WO2000073306A1 (fr) Derives de 2-arylpurine-9-acetamide, leur procede de preparation, compositions medicinales les contenant et intermediaires des derives
JP2001048882A (ja) ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
CA2388658A1 (en) 1-amino triazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones and or -5-thiones inhibiting phosphodiesterase iv
NZ208779A (en) Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions
CA2298522C (en) 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b]-indole-1-acetamide derivatives, their preparation and their application in therapy
BG63751B1 (bg) ПРОИЗВОДНИ НА 1Н-ПИРИДО[3,4-b]ИНДОЛ-4-КАРБОКСАМИД, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ТЕРАПЕВТИЧНИ СРЕДСТВА
FI95259B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi
HUT72666A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo[2&#39;,1&#39;:2,3]imidazo[4,5,1-ij]quinoline and 4,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrrolo[1,2,3-cd]benzimidazol derivatives, process for producing them and pharmaceutical composition containing them
DD253821A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzimidozolen, pyrrolo-benzooxazolen und pyrrolo-benzthiozole
EP1345942B9 (en) Pyrazinoquinoxaline derivatives as serotonin agonists and antagonists
NZ294642A (en) 1-Phenyl-4-oxo-3,4,6,7-tetrahydro-[1,4]-diazepinoindoles; medicaments for inhibiting phosphodiesterase IV
SK4694A3 (en) 9h-imidazo (1,2,-a) benzimidazole-3-acetamide derivatives method of their preparation and pharmaceutical compounds containing these derivatives
EP0551527B1 (en) Pyrroloazepine derivative
JPS61227584A (ja) ポリアザ複素環誘導体
SUZUKI et al. New Bronchodilators. II. 3H-Imidazo [4, 5-c] quinolin-4 (5H)-ones
US20030186997A1 (en) 2,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones with an anticonsulsive action and methods for producing the same
鈴木文夫 et al. New Bronchodilators. II. 3H-Imidazo (4, 5-c) quinolin-4 (5H)-ones.
WO1992018484A1 (en) 3-amino-5-arylpyrazole-4-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal