CZ100095A3 - Sulfonamide derivatives of hydroxy substituted alicyclic or heterocyclic compounds with condensed benzene nucleus and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents

Sulfonamide derivatives of hydroxy substituted alicyclic or heterocyclic compounds with condensed benzene nucleus and pharmaceutical preparations based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ100095A3
CZ100095A3 CZ951000A CZ100095A CZ100095A3 CZ 100095 A3 CZ100095 A3 CZ 100095A3 CZ 951000 A CZ951000 A CZ 951000A CZ 100095 A CZ100095 A CZ 100095A CZ 100095 A3 CZ100095 A3 CZ 100095A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cis
ylmethoxy
ylmethyl
trifluoromethanesulfonamide
phenyl
Prior art date
Application number
CZ951000A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Marfat
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CZ100095A3 publication Critical patent/CZ100095A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Sulfonamidové deriváty hydroxysubstituovaných alicyklických nebo heterocyklických sloučenin s přikondenzovaným benzenovým jádrem a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká sulfonamidových derivátů hydroxysubstituovaných alicyklických nebo heterocyklických sloučenin s přikondenzovaným benzenovým jádrem. Tyto sloučeniny inhibují produkci leukotrienů a/nebo blokují receptory leukotrienu a jsou užitečné při prevenci nebo léčbě asthma, arthritis, psoriasis, vředů, infarktů myokardu a podobných chorob savců. Vynález se týká také farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, použití těchto sloučenin při léčbě výše uvedených chorob a meziproduktů, které jsou užitečné při syntéze těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
US patent č. 4 661 596 se týká sloučenin, kterými jsou disubstituované naftaleny, dihydronaftaleny nebo tetrahydronaftaleny (tetraliny) obecného vzorce
kde přerušované čáry označují případné dvojné vazby, Ra představuje 2-pyridylskupinu, 2-chinolylskupinu, 2-pyrazinylskupinu, -2-chinoxalinylskupinu, 2-thiazolylskupinu,. 2benzothiazolylskupinu, 2-oxazolylskupinu, 2-benzoxazolylskupinu, l-alkyl-2-imidazolylskupinu nebo l-alkyl-2-benzimidazolylskupinu a přestavuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu nebo perfluoralkylskupinu.
US patent č. 5 059 609 se týká substituovaných tetrahydronaftalenů, chromanů a podobných sloučenin.
Sloučeniny uvedené v těchto patentech údajně inhibují enzym lipoxygenasu a antagonizují účinky leukotrienu D4, a proto jsou užitečné při prevenci a léčbě asthma.
Chemické názvosloví používané v tomto popisu se obecně řídí zásadami názvosloví organické chemie schválené IUPAC (I.U.P.A.C. Nomenclature of Organic Chemistry, vyd. 1979, Pergammon Press, New York, 1979).
Podstata vvnálezu
Předmětem vynálezu jsou racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I
X1 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
Ar představuje popřípadě substituovanou pětičlennou až osmičlennou heteroarylskupinu nebo popřípadě substituovanou heteroarylskupinu s přikondenzovaným popřípadě substituovaným benzenovým kruhem, v níž heteroarylový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru;
X představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce CH2O, CH2-CH2, CH=CH, C=C,
CH2S, CH2SO2 a CH2SO;
ϊ1 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce O, CH2, S, SO, SO2 a NR6;
R1 a R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího popřípadě substituovanou cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě halogenovanou alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovanou arylskupinu, přičemž substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího popřípadě halogenovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu, karboxyskupinu, N-disubstituovanou karboxamidovou skupinu a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
r5 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu a skupinu vzorce CO2R nebo CONR2; přičemž každý ze zbytků R je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a popřípadě substituovanou arylskupinu;
R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a n představuje číslo 0 nebo celé číslo s hodnotou od 1 do 4;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
S ohledem na snadnost výroby a cennou biologickou účinnost se ze sloučenin obecného vzorce I dává přednost těm sloučeninám, kde Rx a R představuje vždy atom vodíku, X představuje skupinu CH2O, Ar představuje 2, 3 nebo 4-pyridylskupinu, chinol-2-ylskupinu, 7-chlorchinol-2-ylskupinu, 6-fluorchinol-2-ylskupinu, 5-fluorbenzothiazol-2-ylskupinu,
5,6-difluorbenzothiazol-2-ylskupinu, 5-cyklobutylbenzothiazol-2-ylskupinu, 4-isopropylthiazol-2-ylskupinu, 4-cyklobutylthiazol-2-ylskupinu nebo pyrazin-2-ylskupinu nebo kde o
R představuje trifluormethylskupinu, 4-methoxyfenylskupinu, 3-methoxykarbonylfenylskupinu, 4-methoxykarbonylfenylskupinu, 3-karboxyfenylskupinu, 4-karboxyfenylskupinu, pyrid2-ylskupinu nebo pyrid-3-ylskupinu, popřípadě halogenovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substiuovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž případné substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, nitroskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Ještě větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y1 představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce NR10 nebo methylenskupinu a R6 má výše uvedený význam.
Největší přednost se dává racemickým nebo opticky aktivním sloučeninám, jejichž strukturu vystihují relativní stereochemické vzorce IA, IB, IC nebo ID
(IA)
/ .<·
NKSO-Í^ (ID)
Ί ο ο c π kde R , R , R , R , Υ , Ar a η mají výše uvedený význam, zejména pak racemickým nebo opticky aktivním sloučeninám obecného vzorce IA, IB, IC a ID, kde Ar představuje chinol2-ylskupinu, 7-chlorchinol-2-ylskupinu, 6-fluorchinol-2-ylskupinu, 5-f luorbenzothiazol-2-ylskupinu, 5,6-dif luorbenzothiazol-2-ylskupinu, 4-isopropylthiazol-2-ylskupinu nebo
4-cyklobutylthiazol-2-ylskupinu a R3 představuje trifluormethylskupinu.
Jako neomezující příklady farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou orthofosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou glukonovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou a kyselinou jantarovou. Ty ze sloučenin obecného vzorce I, které obsahují přídavný bázický atom dusíku, mohou samozřejmě vytvářet adiční soli se dvěma ekvivalenty kyseliny (například dihydrochloridy), stejně tak jako obvyklé adiční soli s jedním ekvivalentem kyseliny. Jako neomezující příklady farmaceuticky vhodných solí s kationty je možno uvést soli sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a amonné a dále též soli s N,N'-dibenzylethylendiaminem, N-methylglukaminem (megluminem) , ethanolaminem a diethanolaminem.
4-hydroxyskupina chromanolu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu nebo -isochinolinu; nebo 2,3-dihydrobenzothiopyranová skupina nebo α-hydroxyskupina tetralolu může být popřípadě k dispozici v podobě acyloxyskupiny nebo alkoxyskupiny, která je hydrolyzovatekná na hydroxyskupinu. Podobně sulfonamidová skupina může být k dispozici ve formě disulfonimidové skupiny, která je za fyziologických podmínek hydrolyzovatelná na sulfonamidovou skupinu. Jedná se o estery, ethery a disulfonimidy takového typu, který bývá
Ί často označován názvem proléčiva. V oboru lékařství bývaj takové estery, ethery a disulfonimidy v současné době také zahrnovány pod pojem farmaceuticky vhodné soli. Výše uvedených esterů se obvykle používá pro zvýšení orální absorpce, ale v každém případě se tyto sloučeniny in vivo snadno hydrolyzují na rodičovské hydroxysloučeniny. Z acyloxyskupin se dává větší přednost skupinám, v nichž je acylovým zbytkem α-aminoacylový zbytek přirozené L-a-aminokyseliny, jako je například zbytek vzorce
0
II II
-C-(CH2)pNR7R8, -C-CHNH2(CH2)aNR7R8,
O 0
II II
-C-(CH2),COOH and -C-CHNH2(CH2),COOH;
kde fi
R a R° nezávisle a oddělené představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
R7 a Rs dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, vytvářejí pyrrolidinový, piperidinový, perhydroazepinový nebo morfolinový kruh;
P představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 4;
q představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3;
r představuje celé číslo s hodnotou od 2 do 3; a
s představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3.
Jako sloučeniny obecného vzorce I, kterým se dává obzvláštní přednost, je možno uvést tyto látky:
cis-(±)-N-[3-(6-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl]trifluormethansulfonamid, cis-(+)-N-[ 3-(6-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy )4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl ] trif luormethansulfonamid, cis-(- ) — N— [ 3- (6- (5-fluorbenzothiazol-2-y lme thoxy) 4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl ] trif luormethansulf onamid, cis-(±)-N-[3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl] trif luormethansulf onamid, cis - ( + )-N- [3-(6-(5,6-dif luorbenzothiazol-2-y lme thoxy) 4-hydroxychr oman-3-y lmethyl) fenyl] trif luormethansulf onamid, cis- (-)-N-[ 3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl] trif luormethansulfonamid, cis- (±) -N-[ 3- (6- (7-chlorchinolin-2-y lme thoxy) 4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl ] trif luormethansulf onamid, cis- (+) -N- [ 3 - (6- (7-chlorchinolin-2-y lme thoxy) 4-hydroxychroman-3-y lmethyl) fenyl] trif luormethansulf onamid, cis-(-)-N-[3-(6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl ] trif luormethansulf onamid, cis- (±) -N- [3-(6-( 4-isopropylthiazol-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl ] trif luormethansulf onamid, cis- (+) -N- [3-(6-( 4-isopropylthiazol-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl ] trif luormethansulf onamid, cis- (-) -N- [3-(6-( 4-isopropylthiazol-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl ] trif luormethansulf onamid, cis- (±) -N- [ 3- (6- (4-cyklobutylthiazol-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl ] trif luormethansulf onamid, cis- (+) -N- [ 3- (6-(4-cyklobutylthiazol-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl ] trif luormethansulf onamid, cis-(-)-N-[ 3-(6-(4-cyklobutylthiazol-2-y lmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl] trif luormethansulf onamid, cis- (±) -N- [3-(6-( 6-f luorchinolin-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl]trifluormethansulfonamid, cis-(+)-N-[3-(6-(6-fluorchinolin-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl)fenyl]trifluormethansulfonamid, cis-(-)-N-[3-(6-(6-fluorchinolin-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl)fenyl]trifluormethansulfonamid, cis-(±)-N-[3-(6-(chinolin-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl)fenyl]trifluormethansulfonamid, cis-(+)-N-[3-(6-(chinolin-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl)fenyl]trifluormethansulfonamid, cis-(-)-N-[3-(6-(chinolin-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl)fenyl]trifluormethansulfonamid, cis-(±)-N-[3-(7-((5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy) 1-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethylfenyl]trifluormethansulfonamid, cis-(+)-N-[3-(7-((5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy) 1-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethylfenyl]trifluormethansulfonamid, cis-(-) -N- [3-(7-((5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy) 1-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethylfenyl]trifluormethansulfonamid, cis-(±)-C,C,C-trifluor-N,N-{3-[6-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy) -4-hydroxy-trans-2-methylchroman-3-ylmethyl]fenyl}methansulfonamid, cis-(+)-C,C,C-trifluor-N,N-{3-[6-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-4-hydroxy-trans-2-methylchroman-3-ylmethyl]fenyl}methansulfonamid, cis-(-)-C,C,C-trifluor-N,N-{3-[6-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-4-hydroxy-trans-2-methylchroman-3-ylmethyl]fenyl}methansulfonamid, cis-(+)-N-{3-[6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl ] -4-methoxyfenyl} -C, C, C-tri10 fluormethansulfonamid, cis-(-)-N-{3-[6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl ]-4-methoxyfenyl} -C, C, C-trifluormethansulfonamid, cis-(+)-N-{3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy) -4-hydroxychroman-3-y Imethy 1 ]-4-methoxyfenyl} C , C , C-trif luormethansulfonamid , cis-(-)-N-{3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy) -4-hydroxychroman-3-yImethy 1 ] -4-methoxyfenyl} C, C, C-trifluormethansulfonamid, cis- (±) -N- {3-[6- (7-chlorchinolin-2-yImethoxy)1-hydroxy indan-2-y Imethy 1 ] fenyl} -C, C, C-trif luormethansulfonamid, cis- (+)-N-{3-[6- (4-cyklobutyl thia zol-2-y Imethoxy) 4-hydr oxy chroman-3-ylme thyl ] 4-methoxyf enyl} -C, C, C-trifluormethansulfonamid, cis-(—)—N—{3—[7—(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-1-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmethyl ] fenyl} -C, C, C-trif luormethansulfonamid, cis- (-) -N- {3 - [ 7 - (7-chlorchinolin-2-y Imethoxy) 1-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydronaf t-2-ylmethyl ] fenyl} C, C, C-trif luormethansulfonamid, cis- (+) -N- {3- [ 7- (7-chlorchinolin-2-ylmethoxy) 1-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmethyl ] fenyl} C, C, C-trif luormethansulfonamid, cis-( + )-N-{ 3-(7-( 5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-1-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydronaf t-2-y imethy 1 ] fenyl} -C, C, C-trif luormethansulfonamid, cis-(-)-N-{3-[7-(7-chlorchinolin-2-yImethoxy) 1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmethyl ] fenyl} -C, C, C-trifluormethansulfonamid, cis-(+)-Ν-{3-[7-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy) 1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmethyl]fenyl}-C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(+)-C,C,C-trifluor-N-{3-(7-(6-fluorchinolin2- ylmethoxy)-1-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmethyl]fenyljmethansulfonamid, cis-(+)-N-{3 —[7 — C4-cyklobutylthiazol-2-ylmethoxy)1- hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmethyl]fenyl}-C,C, Ctrifluormethansulfonamid, cis-N-{3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)chroman-3-ylmethyl ] fenyl} -C, C, C-trif luormethansulf onamid, cis-N-{3-[6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy)-chroman3- ylmethyl]fenyl}-C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(±)-N-{4-chlor-3-[6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy)-4-hydroxychroman-3-ylmethyl ] fenyl} -C, C, C-trif luormethansulf onamid , cis-(+)-N-{4-chlor-3-[6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy) -4-hydroxychroman-3-ylmethyl ] fenyl} -C, C, C-trif luormethansulf onamid , cis-(±)-N-{4-chlor-3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol2- ylmethoxy) -4-hydroxychroman-3-ylmethyl ] fenyl} -C, C, C-trifluormethansulfonamid, cis-N-{3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy) 4- hydroxy-trans-2-methylchroman-3-ylmethyl ] fenyl} -C, C, C-tri fluormethansulfonamid, cis-(±)-N-{3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy) -4-hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-yl ] fenyl) C, C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(+)-N-{3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-4-hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-yl]fenyl}C, C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(-) —N—{3 — [6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy ) -4-hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-yl ]fenyl} C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-( + )-N-{4-chlor-3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol2-ylmethoxy) -4-hydroxychroman-3-ylmethyl ] fenyl} -C, C, C-trifluormethansulfonamid, cis-(- ) -N-{4-chlor-3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol2-ylmethoxy) -4-hydroxychroman-3-y Imethyl ] fenyl}-C,C, C-trifluormethansulfonamid, cis-( + )-N-(4-chlor-3-[ 6-( 5,6-dif luorbenzothiazol2-ylmethoxy)-4-hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-ylmethyl ] fenyl} C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis- (± )-N- {4-chlor-3-[ 7- (5,6-difluorbenzothiazol2-ylmethoxy) -1-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydronaf t-2-y Imethyl ] fenyl} -C, C, C-trif luormethansulf onamid, cis- ( + )-N-{ 4-chlor-3-[ 7-(5,6-dif luorbenzothia zol-2ylmethoxy)-1-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydronaf t-2-ylmethyl ] fenyl }-C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(±)-N-(3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy) -1-hydroxy indan-2-y Imethyl ] fenyl} -C, C, C-trif luormethansulf onamid , cis- ( + )-N-{3-[ 6-(5,6-dif luorbenzothia zol-2-ylmethoxy) -l-hydroxyindan-2-ylmethyl ] fenyl} -C, C, C-trif luormethansulf onamid , cis- (—) —N— {3— [ 6-( 5,6-dif luorbenzothia zol-2-ylmethoxy )-l-hydroxyindan-2-ylmethy1]fenyl}-C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-N- (3-(6-(5,6-dif luorbenzothiazol-2-ylmethoxy) 2,2-dimethyl-2H-chromen-3-ylmethyl ] -4-methoxyfenyl} -C, C, Ctrifluormethansulfonamid, cis-N-(3-(6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy)-413 hydroxychroman-3-ylmethyl ] -4-methoxyf enyl} -C, C, C-trif luormethansulf onamid , cis-(±)-N-{3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-4-hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-ylmethyl]-4-methoxy fenyl}-C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(+)-N-{3—[6—(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy) -4-hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-ylmethyl ]-4-methcxy fenyl} -C, C, C-trif luormethansulf onamid, cis-N-{3-[6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy)-4-hydroxy chroman- 3-y Imethy 1 ] -4-hydroxyf enyl }-C, C, C-trif luormethansulf onamid , cis-N-{3-[6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy)-4-hydroxychr oman-3-y Imethy 1]-4-hydroxyf eny 1}-C, C, C-trif luormethansulf onamid , cis-N-{3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl ] -4-hydroxyf enyl} -C, C, C-trif luormethansulf onamid , cis-N-{3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)4-hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-ylmethyl ] -4-methoxyfenyl} C, C,C-trifluormethansulfonamid, a
3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-4-hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-ylmethyl]-4-methoxybenzoovou kyselinu.
Předmětem vynálezu jsou také cenné meziprodukty obecného vzorce IV
kde R1, R2 a n mají výše uvedený význam;
τη přičemž představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce NR nebo methylenskupinu? a představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 4;
R·
R·
a) v prvním provedení
Y2 a Y3 dohromady představují karbonylovou skupinu nebo Y2 představuje atom vodíku a Y3 představuje hydroxyskupinu;
představuje hydroxyskupinu nebo benzyloxyskupinu; představuje atom vodíku; a představuje skupinu obecného vzorce
r=y^NKS0,R' /
(R
R3, R5 a n mají výše uvedený význam nebo b) ve druhém provedení
R^ a Rc dohromady představují hydroxymethylenskupinu nebo diazoskupinu? nebo R^ představuje atom vodíku a Rc představuje skupinu obecného vzorce
NHS0;R'
Rc představuje hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce
R? .
0.
kde R9 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až atom uhlíku, fenylskupinu nebo skupinu vzorce Ar definovanou výše a
R3 , R5 a n mají výše uvedený význam.
Ze sloučenin obecného vzorce IV se dává přednost sloučeninám, kde Ra představuje Ar, X1 představuje methylenskupinu, skupinu vzorce NR6, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž R6 má shora uvedený význam, každý ze symbolů R1, R2, R5 a R*3 představuje vždy atom vodíku, n představuje číslo 0, m představuje číslo 1, Rc představuje skupinu obecného vzorce
a Ar představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
7-chlorchinol-2-ylskupinu, 5,6-difluorbenzothiazol-2-ylskupinu, 6-fluorchinol-2-ylskupinu, chinol-2-ylskupinu,
5-f luorbenzothiazol-2-ylskupinu, 4-isopropylthiazol-2-ylskupinu a 4-cyklobutylthiazol-2-ylskupinu.
Jako sloučeniny obecného vzorce IV, kterým se dává největší přednost, je možno uvést tyto látky:
(+)-3-[(3-aminofenyl)methyl]-6-[(7-chlorchinol2-yl)methoxy]-4-chromanol, (+) -3- [ (3-aminof enyl )methyl ] -6- [ (5,6-difluorbenzothiazol-2-yl) methoxy ]-4-chromanol, (+)-3-((3-aminofenyl)methyl]-6-[(6-fluorchinol2-yl)methoxy]-4-chromanol, (+)-3-[(3-aminofenylJmethyl]-6-[(chinol-2-yl)methoxy]-4-chromanol, (+)—3—[(3-aminofenylJmethyl]-6-[(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methoxy]-4-chromanol, (+)—3—[(3-aminofenylJmethyl]-6-[(4-cyklobutylthiazol-2-yl)methoxy]-4-chromanol,
Ulij. i I<JJ- cby x ) we u.iyu j o — j. — u. to tupl Opy _L_ thiazol-2-yl)methoxy]-4-chromanol, (+)-2-[(3-aminofenyl)methyl]-7-[(7-chlorchinol2-yl)methoxy]-α-tetralol, (+)-2-[(3-aminofenyl)methyl]-7-[(5,6-difluorbenzothiazol-2-yl)methoxy]-a-tetralol, (+)-2-[(3-aminofenyl)methyl]-7-[(6-fluorchinol-2y1)methoxy]-α-tetralol, (+)—2—[(3-aminofenylJmethyl]-7-[(chinol-2-yl)methoxy]-α-tetralol, (+)-2-[(3-aminofenyl)methyl]-7-[(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methoxy]-a-tetralol, (+)-2-[(3-aminofenylJmethyl]-7-[(4-cyklobutylthiazol-2-ylJmethoxy]-a-tetralol, (+)-2-[(3-aminofenyl)methyl]-7-[(4-isopropylthiazol-2-yl)methoxy]-a-tetralol, (+)-3-(3-benzyloxykarbonylarainobenzyl)-4,6-chromandiol, (+)-3-(3-aminobenzyl)-4,6-chromandiol, (+)-2-(3-benzyloxykarbonylaminobenzyl)-1,7-dihydro xytetrahydronaftalen, a (+)-2-(3-aminobenzyl)-1,7-dihydroxytetrahydronaftalen.
Dalšími přednostními sloučeninami obecného vzorce IV jsou sloučeniny, kde Y1, R1, R2, R5, Rb a Rc, n a m mají výše uvedený význam a Ra představuje hydroxyskupinu.
Ještě dalšími přednostními sloučeninami obecného vzorce IV jsou sloučeniny kde Y1, R1, R2, R5, Rb, n a m mají výše uvedený význam, Ra představuje hydroxyskupinu a Rc představuje skupinu obecného vzorce
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické prostředky pro podávání savcům (včetně lidí), které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo (dále označovanou názvem účinná sloučenina podle vynálezu) a farmaceuticky vhodný nosič. Dále je předmětem vynálezu také způsob inhibice produkce leukotrienu a/nebo blokování receptorů leukotrienu D4 u savců, za účelem prevence nebo léčby asthma (zejména u lidí), arthritis, psoriasis, vředů nebo infarktu myokardu, který spočívá v podávání účinné sloučeniny podle vynálezu v množství, které je účinné pro léčbu výše uvedených chorob.
Pod označením halogen se v tomto popisu a nárocích rozumí fluor, chlor, brom a jod. Pokud není uvedeno jinak, mohou mít alkylové skupiny, a také alkylové části jiných skupin, jako například alkoxyskupin, pokud obsahují více než 2 atomy uhlíku, přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec nebo mohou mít jak část s přímým řetězcem, tak část s cyklickým řetězcem, nebo jak část s rozvětveným řetězcem, tak část s cyklickým řetězcem.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou snadno vyrobit způsobem znázorněným ve schématu 1, kde symboly R1, R2, R3,
K Q . ,
R , R , n a Ar mají výše uvedeny význam.
Schéma 1
6.
C-)
Schéma 2
:o
Schéma 3
Schéma 4
Schéma 5 och.
nk5
OCH,
NHSOjCFj
Schéma 6
Schéma 6 (pokračování)
Ci ntso,cr3;s
Schéma 7
OH
( + 5 co,ch3 £ 3 ( + )
COOH
PhCHjO.
!
£4 ( * )
flrCHjO,
Kondenzace sloučeniny 1 se sloučeninou 2, znázorněná ve schématu 1, se obvykle provádí za použití chromanonu nebo tetralonu, jehož fenolická skupina je chráněna
Q , z skupinou obecného vzorce R -CH2· Jako přednostní chrámci skupiny pro tento účel je možno uvést methylskupinu a benzylskupinu. Při přednostním provedení se používá molárního nadbytku požadovaného aldehydu v molárním nadbytku sekundárního aminu, jako je pyrrolidin nebo piperidin, jakožto báze. (Tato báze usnadňuje kondenzaci tím, že reakce probíhá přes intermediární enamin.)
Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci. Jako obzvláště vhodná rozoustědla pro tento účel je možno uvést nižší alkanoly, jako methanol. Teplotní podmínky nemají při této reakci rozhodující význam; vhodná teplota je například obvykle v rozmezí od asi 0 do asi 70’C, přičemž zpravidla se, s ohledem na účelnost, pracuje při teplotě okolí.
Pod označením rozpouštědlo, které je inertní vůči reakci se v tomto popisu rozumí rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo výslednými látkami takovým způsobem, který by nepříznivě ovlivnil výtěžky požadovaných látek.
Katalytické hydrogenační reakce (například adice vodíku na dvojnou vazbu a redukce nitroskupiny ve sloučenině 3 podle schématu 1) se provádějí za obvyklých podmínek, obvykle v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci a přednostně za použití katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu a při mírné teplotě (například při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 70’C) a za mírného tlaku vodíku (například v rozmezí od asi 0,1 do asi 1 MPa). Přestože používání zvýšených tlaků může být v některých případech žádoucí, nízké tlaky umožňují používat méně komplikovaných a nákladných zařízení.
Z katalyzátorů na bázi ušlechtilého kovu je možno uvést jako příklady katalyzátory na bázi platiny, palladia, rhenia, rhodia a ruthenia. Může se jednat o nosičové nebo nenosičové katalyzátory a o výše uvedené prvky nebo jejich katalyticky účinné sloučeniny, jako jsou oxidy, chloridy atd. Jako příklady vhodných nosičů pro tyto katalyzátory je možno uvést uhlík, oxid křemičitý a síran barnatý. Katalyzátory v elementárním stavu je možno vyrábět in sítu předběžnou redukcí příslušné soli katalytické sloučeniny. Jako příklady přednostních katalyzátorů je možno uvést 5% palladium na uhlíku, 5% platinu na uhlíku, 5% rhodium na uhlíku, chlorid platiny, chlorid palladia, oxid platiny a oxid rhutenia. Největší přednost se v tomto případě dává palladiu na uhlíku. Z rozpouštědel, která se obecně hodí pro hydrogenační postup podle vynálezu, je možno uvést nižší alkoholy, ethylacetát a tetrahydrofuran.
Ethery (tj. sloučeniny 5 ve schématu 1) se rozštěpí na odpovídající fenolové deriváty, opět za konvenčních podmínek, například za použití vodného bromovodíku nebo bromidu boritého.
Alkylace fenoly uvedené ve schématu 1 jsou běžné nukleofilní vytěsňovací reakce. Tyto vytěsňovací reakce se obvykle provádějí za přítomnosti báze, která je dostatečně silná pro převedení vytěsňujícího fenolu, alkoholu nebo thiolu na jeho sůl, přičemž se této báze používá v množství postačujícím pro neutralizaci kyseliny vzniklé jako vedlejší produkt (jako je například HX2, bromovodík). U těch substrátů, které obsahují alifatickou alkoholickou skupinu (jako je například sloučenina obecného vzorce IV, kde Y2 představuje atom vodíku a Y3 představuje hydroxyskupinu) se používá bází o dostatečné síle pro konversi této skupiny na anion, obvykle v množství, které není vyšší než množství potřebné pro konversi kyselejšího fenolu na sůl. Když některé z reakčních činidel obsahuje skupinu, jejíž kyselost je stejná nebo vyšší než kyselost nukleofilní vytěsňující sloučeniny, zavádí se taková potenciálně interferující skupina nejlépe v chráněné formě. Tak například heteroaromatická fenolická skupina se zavádí ve formě methoxyskupiny nebo benzyloxyskupiny a karboxylová skupina ve formě methylesteru nebo benzylesteru, přičemž chránící skupiny se potom odstraní hydrolyticky nebo hydrogenolyticky metodami, které jsou podrobně popsány na jiném místě tohoto popisu.
Výše uvedené nukleofilní vytěsňovací reakce se provádějí v rozpouštědle, které je inertní vůči těmto reakcím, například v rozpouštědle, které je podstatně méně kyselé než vytěsňující fenol, alkohol nebo merkaptan. Největší přednost se dává polárním aprotickým rozpouštědlům, jako je dimethylformamid nebo aceton, přičemž té reakční složky, která je z obou reakčních složek snáze dostupná, se obvykle používá v molárním nadbytku. Teplota nemá rozhodující význam. Postačující teplota leží například v rozmezí od asi 10 do asi 70’C, přičemž nejúčelněji se pracuje při teplotě okolí. Při jedné přednostní variantě se fenol, alkohol nebo merkaptan nevratně převede na anion působením báze, jako je natriumhydrid. Při jiných přednostních variantách se jako báze používá uhličitanu draselného za přítomnosti jodidu sodného nebo uhličitanu česného za přítomnosti jodidu česného.
Při redukčních reakcích uvedených ve schématu 1 se ketony redukují na sekundární alkoholy a pro tento účel je k dispozici řada selektivních reakčních činidel. Pokud nejsou v redukované sloučenině přítomny jiné skupiny redukovatelné lithiumaluminiumhydridem (jako je například karboxyskupina nebo methoxykarbonylskupina), může se k tomuto účelu dobře použít tohoto reakčního činidla. Naproti tomu v případě, že jsou přítomny takové redukovatelné skupiny, dává se přednost použití tetrahydroboritanu sodného. V obou těchto případech se reakce s hydridy obvykle provádějí v rozpouštědle, které je inertní vůči prováděné reakci (jako je tetrahydrofuran v případě lithiualuminiumhydridu a methanol nebo směsi methanolu a tetrahydrofuranu v případě tetrahydroboritanu sodného). Pracovní teplota leží v rozmezí do asi -50 do asi 50°C. Přednostně se pracuje při teplotě v rozmezí od asi -45 do asi -50°C.
Tento redukční stupeň je potenciálně schopen poskytnout směs cis- a trans-isomeru (tyto isomery jsou ilustrovány výše uvedenými vzorci IA a IB) a za použití hydridů na redukci je tento výsledek skutečně obvykle pozorován. Dává-li se jednomu nebo druhému z těchto isomerů obzvláštní přednost, lze obvykle nalézt způsob redukce, nebo lze podmínky redukce upravit tak, aby přednostně vznikal žádoucí isomer. Tak například při redukci tetrahydroboritanem sodným za přítomnosti chloridu ceru je obvykle silně povzbuzována tvorba cis-isomeru.
Užitečnou metodou je obvykle také katalytická hydrogenace. V tomto případě se katalytická hydrogenace obvykle provádí za o něco ostřejších podmínek, než jsou podmínky uvedené výše (například se prodlouží reakční doba, použije se vyššího množství katalyzátoru nebo vyšší teploty a/nebo vyššího tlaku). Hydrogenace se přednostně provádí na substrátech jako je sloučenina 6
kde R1, R2, R3 , R5, Y a n mají výše uvedený význam, které neobsahují jiné snadno hydrogenovatelné skupiny.
Cis- a trans-isomery vytvořené při této redukci se obvykle snadno oddělují standardními chemickými metodami, jako je například selektivní nebo frakční krystalizace, chromatografie atd.
Ketonové sloučeniny obecného vzorce I nebo sloučeniny obecného vzorce IV v prvním provedeni, kde Y a YJ tvoří karbonylovou skupinu a které obsahují asymetrický atom uhlíku v α-poloze sousedící s karbonylovou skupinou, jsou racemické a je možno je štěpit na opticky aktivní enantiomery, například tak, že se racemát působením opticky aktivní kyseliny převede na diastereomerní soli, které jsou snadno oddělitelné frakční krystalizaci. Pokud substrát obsahuje karboxyskupinu, je možno separovatelné diasteromerní soli vytvořit s opticky aktivním organickým aminem. Optickou aktivitu je také možno indukovat použitím opticky aktivního reakčniho činidla ve stupni, v němž vzniklá asymetrický uhlík, například za použití opticky aktivního katalyzátoru Wilkinsonova typu nebo ušlechtilého kovu naneseného na opticky aktivním nosiči v hydrogenačním stupni. Opticky aktivní ketony jsou tedy také dostupné konvenční reoxidací opticky aktivního alkoholu uvedeného v následujícím odstavci, například Jonesovou oxidací, jejíž příklady jsou uvedeny dále.
Hydroxysloučeniny obecného vzorce I obsahují 2 asymetrické atomy uhlíku, což odpovídá existence dvou racemátů a čtyř opticky aktivních sloučenin. Jedním z těchto racemátů je cis-isomer a druhým trans-isomer. Každý z těchto racemátů je možno rozštěpit na dvojici enantiomerů přes diastereomerní soli, jak to bylo podrobně uvedeno v předchozím odstavci. Přednostně se však racemický alkohol převádí na odpovídající diastereomerní estery (jak je to ilustrováno ve schématu 2) nebo urethany reakcí s opticky aktivní kyselinou nebo isokyanátem. Takové kovalentně vázané deriváty je možno obvykle podrobit širšímu rozsahu dělicích metod (například chromatografii) než diastereomerní soli.
Jak je to ilustrováno ve schématu 2, takové diastereomerní estery, například sloučenina 9 a 10, vznikají z alkoholů 8 a opticky aktivních kyselin standardními metodami. Při těchto metodách se obvykle kyselina aktivuje například vytvořením chloridu kyseliny nebo směsného anhydridu působením alkylchlorformiátu, nebo se používá dehydratačního kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid. Přednostními opticky aktivními kyselinami pro tento účel jsou S-O-acetylmandlová kyseliny a t-boc-D-tryptofan. Největší přednost se dává t-boc-D-tryptofanu. Výsledné diastereomerní estery se dělí například chromatografickými metodami a hydrolyzují běžnými postupy, například pomocí vodné kyseliny nebo vodné báze, přičemž se získají enantiomerní opticky aktivní alkoholy 11 a 12.
Alternativní metoda výroby sloučeniny vzorce 11, kde Y1 představuje atom kyslíku je ilustrována ve schématu 3. Při této metodě se enantiomerní kyselina vzorce 12 (vyrobená metodou podle Murtiashawa, která je popsána v dosud nevyřízené patentové přihlášce USA podané 21. 10.
1992) převede na opticky aktivní sloučeninu vzorce 14 Curtiovou degradací. Alkylace fenolové hydroxyskupiny ve sloučenině 14 a sulfonace výsledné sloučeniny 15 na sloučeninu 11 (odpovídající obecnému vzorci IC) jsou popsány výše v souvislosti s popisem schématu 1.
Při alternativním postupu, který je znázorněn ve schématu 4, se fenolická skupina sloučeniny vzorce 19 převádí na etherovou skupinu (sloučenina 20) způsobem popsaným ve schématu 1 v souvislosti s konversí sloučeniny 7 na sloučeninu 8. Chromanonether 20 se potom převede na racemický chromanol 21 způsobem popsaným ve schématu 1 v souvislosti s konversí sloučeniny 6 na sloučeninu 7.
Q
Jak je to ukázáno ve schématu 5, ether, kde R představuje fenylskupinu, tj. sloučenina 28, kde 6-hydroxyskupina chromanonu je zbavena chránící skupiny a současně je redukována nitroskupina, se vyrábějí působením vodíku za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru v prostředí, které je inertní vůči této reakci, na sloučeninu 27. Sloučenina 31 se připravuje tak, že se na sloučeninu 28 působí fenolickým alkylačním činidlem a vzniklá sloučenina 29 se potom převede na sloučeninu 30 a 31 způsoby popsanými v souvislosti s popisem schématu 1. Racemická sloučenina 31 se štěpí způsobem popsaným v souvislosti s popisem schématu 2.
Schéma 6 ilustruje alternativní způsob výroby sloučeniny 56, která odpovídá sloučenině 8 ve schématu 1, kde R1 představuje atom vodíku a R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně methylskupinu. Podle této metody se sloučenina 45 převede na sloučeninu 47 způsobem, který je uveden v souvislosti s konversí sloučenin 1 a 2 na sloučeninu 4 podle schématu 1. Sloučenina 47 se potom převede na esteroxamid 48 působení acylačního činidla v inertním rozpouštědle za přítomnosti terciárního aminu. Z acylačních činidel, která jsou užitečná při tomto aspektu vynálezu, je možno uvést acylhalogenidy, například acyl34 chloridy a acylbromidy a také acylanhydridy. Jako příklad terciárních aminů je možno uvést trialkylaminopyridiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků a podobné sloučeniny.
Sloučeninu 50 je možno vyrobit tak, že se na sloučeninu 48 působí hydridem kovu a potom minerální kyselinou v alkanové kyselině s 1 až 6 atomy uhlíku, načež se na vznikou sloučeninu 49 působí minerální kyselinou ve vodném alkoholu. Sloučenina 52 se vyrábí ze sloučeniny 50 metodami, které jsou uvedeny výše v souvislosti s výrobou sloučeniny 6 ze sloučeniny 4 podle schématu 1. Sloučenina 53 se vyrábí způsobem, který je popsán výše v souvislosti s výrobou sloučeniny 20 ze sloučeniny 19 podle schématu 4, přičemž jako výchozí látky se v tomto případě použije sloučeniny 52. Sloučenina 54 se vyrábí ze sloučeniny 53 působením regiospecifického redukčního činidla, tj. redukčního činidla selektivně redukujícího dvojné vazby za přítomnosti ketoskupin. Takovým redukčním činidlem je L-Selectride^R^ (l,0M roztok lithiumtri-sek.butylborhydridu v tetrahydrofuranu). Sloučenina 56 se může vyrobit ze sloučeniny 54 další sulfonací sulfonylaminoskupiny. Tento postup se provádí o sobě známými postupy a následuje po něm redukce oxochromanylskupiny rovněž prováděná o sobě známými postupy. Racemická sloučenina 56 se štěpí způsobem uvedeným v souvislosti s popisem schématu 2.
Jak je zřejmé ze schématu 7, na sloučeninu 62, která je vyrobena z odpovídající karboxylové kyseliny (sloučeniny 12 ze schématu 3), se působí vodíkem za přítomnosti hydroxidu palladnatého v ledové kyselině octové a vzniklá sloučenina 62 se potom převede na svůj benzylester 64 působením benzylhalogenidu za přítomnosti báze a inertního rozpouštědla. Přednostní bází pro tento stupeň je acetonát draselný. Benzylether se převede na volnou kyselinu 65, která se pak dále převede známými metodami na fenylacetamid 66. Hydrogenolýzou sloučeniny 66 a následující reakcí s benzylhalogenidem za přítomnosti báze se získá sloučenina 68, která se výše uvedenými postupy převede na svůj trifluorsulfonamid. V tomto případě se získá opticky čistý sulfonamid a není nutné další štěpení.
Proléčivové estery podle tohoto vynálezu se vyrábějí postupy, které se podobají postupům použitým při syntéze esterů popsaným v předchozím odstavci. Estery s α-aminokyselinami, včetně s přírodními L-aminokyselinami, se obvykle vyrábějí z vhodných aminokyselin, v nichž jsou α-aminoskupina, substituent NH2 nebo skupiny NH (například v lysinu, ornithinu, argininu, histidinu nebo tryptofanu), hydroxyskupiny (v šeřinu, homoserinu, threoninu nebo tyrosinu), merkaptoskupiny (v cysteinu) a karboxylové skupiny jako substituenty (v kyselině glutamové a kyselině asparagové) v chráněné formě (například za použití N-benzyloxykarbonylskupiny, O-benzylskupiny nebo S-benzylskupiny). Deprotekce se obvykle provádí katalytickou hydrogenací v následujícím stupni. Podobně v případě esterů s primárními nebo sekundárními aminovými substituenty jsou kyseliny spojeny s aminoskupinovými protektory. Takové chránění však samozřejmě není nutné u těch kyselin, které obsahují terciární aminové substituenty. Karboxysubstituované estery se konečně nejvýhodneji připravují z cyklických anhydridů obecného vzorce
kde r představuje číslo 2 nebo 3.
Vynález se také týká solí sloučenin obecného vzorce
I a jejich enantiomerů, diastereomerů a racemátů. Tyto soli je možno vyrábět reakcí sloučenin obecného vzorce I s bázemi obsahujícími netoxický farmaceuticky vhodný kation. Do rozsahu tohoto vynálezu spadá obecně použití jakýchkoliv bází, které vytvářejí farmaceuticky vhodné soli se sulfonamidem a jejichž farmakologická vlastnosti nevyvolací nepříznivý fyziologický účinek po požití. Jako vhodné báze je například možno uvést anorganické báze, jako jsou hydroxidy a uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, amoniak, organické báze, jako jsou primární, sekundární a terciární aminy, například monoalkylaminy, dialkylaminy, trialkylaminy a heterocyklické aminy obsahující dusík.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo proléčivo a mohou také obsahovat farmaceuticky vhodný nosič a popřípadě jiné terapeutické přísady. Ze solí odvozených od anorganických bází je možno uvést soli sodné, draselné, lithné, amonné, vápenaté, horečnaté, železnaté, zinečnaté, měďnaté, manganaté, hlinité, železité, manganite apod. Obzvláštní přednost se dává amonným, draselným, sodným, vápenatým a hořečnatým solím. Jako soli odvozené od farmaceuticky vhodných organických netoxických bází je možno uvést soli s primárními, sekundárními a terciárními aminy, substituovanými aminy, například substituovanými aminy přírodního původu, cyklickými aminy a bázickými ionexovými pryskyřicemi. Jako konrétní příklady takových látek je možno uvést isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperidin, piperazin, N-ethylpiperazin, polyaminové pryskyřice apod.
- 37 Pod pojmem farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I, kde Y1 představuje skupinu vzorce NR6, přičemž R6 má výše uvedený význam a kterýkoliv ze substituentů zbytků Ar, R1, R2, R3 a R5 je bázický, se rozumějí takové soli, v nichž anion podstatně nepřispívá k toxicitě nebo farmakologické účinnosti soli. Takové soli jsou považovány za farmakologické ekvivalenty bází obecného vzorce I. Pro lékařské použití se dává těmto solím přednost. V některých případech mají tyto soli fyzikální vlastnosti, které je činí vhodnějšími pro zpracování na farmaceutické prostředky. Jedná se například o rozpustnost, okolnost, že nejsou hygroskopické, lisovatelnost (důležitá vlastnost při výrobě tablet) a kompatibilitu s jinými přísadami, s nimiž je možno tyto látky kombinovat pro farmaceutické účely. Tyto soli se rutinním způsobem vyrábějí tak, že se báze obecného vzorce I smíchá se zvolenou kyselinou, přednostně v roztoku. Obvykle se používá nadbytku běžných inertních rozpouštědel, jako je voda, ether, benzen, ethanol, ethylacetát a přednostně acetonitril.
Soli je také možno je vyrábět podvojným rozkladem nebo působením ionexových pryskyřic za takových podmínek, za nichž je anion jedné soli látky obecného vzorce I nahrazen jiným aniontem, přičemž zvolené podmínky umožňují oddělení požadované látky například srážením z roztoku nebo extrakcí do rozpouštědla, elucí z ionexové pryskyřice nebo naopak zachycením na ionexové pryskyřici. Z farmaceuticky vhodných kyselin, které jsou vhodné pro výrobu solí sloučenin obecného vzorce I, je možno uvést anorganické kyseliny, jako je kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková a organické kyseliny, jako jsou alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo vícesytné karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina slizová, kyselina isethionová, kyselina palmitová, kyselina heptanová, kyselina mravenčí, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina štavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina aminokarboxylová, kyselina amidosulfonová, kyselina salicylová, kyselina fenylpropionová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina β-hydroxyethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalenmonokarboxylová a dikarboxylová a naftalenmonosulfonová a disulfonová apod.
Tyto soli se mohou snadno vyrábět tak, že se na bázické sloučeniny obecného vzorce I působí vodným roztokem obsahujícím požadovaný farmaceuticky vhodný anion a potom se výsledný roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně je možno je vyrobit také tak, že se smísí roztoky kyselých a zásaditých sloučenin v nízkém alkoholu a potom se výsledný roztok stejným způsobem odpaří do sucha. V obou případech se přednostně používá reakčnich činidel ve stechiometrických množstvích, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaného konečného produktu.
Při výrobě solí se například může přidávat v podstatě ekvimolární množství vhodné kyseliny ve vhodném vodném rozpouštěcím médiu nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Po pečlivém odpaření rozpouštědla se snadno získá pevný produkt tvořený solí.
Diskuse pojednávající o farmaceutickýc solích je například uvedena v publikaci S. M. Berge et al., Journal of
Pharmaceutical Sciences, 66, 119 (1977). Výše uvedená citace se zde uvádí náhradou za přenesení jejího celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.
Pokud se týče biologické účinnosti sloučenin podle vynálezu, je známo, že kyselina arachidonová je v savcích metabolizována dvěma různými drahami, z nichž jedna vede k prostaglandinům a thromboxanům a druhá k různým oxidačním produktům označovaným názvem leukotrieny, které jsou blíže popisovány kombinací písmene a čísla, jako například B4, C4 a D4. První stupeň této oxidační dráhy spočívá v oxidaci kyseliny arachidonové působením enzymu 5-lipoxygenasy. Působení tohoto enzymu je obecně inhibováno účinnými sloučeninami podle tohoto vynálezu, které tak blokují syntézu všech leukotrienů. Účinné sloučeniny podle vynálezu jsou proto užitečné, při léčbě nebo prevenci asthma (u něhož jsou za mediátory považovány LTC4 a LTD4), arthritis (u níž je za mediátor inflamace považován LTB4), psoriasis (u níž je za mediátor považován LTB4), vředů (u nichž jsou za mediátory považovány LTC4 a LTD4) a infarktu myokardu (u něhož je za mediátor považován LTB4). Tuto inhibiční účinnost na enzym doplňuje obecná schopnost účinných sloučenin podle vynálezu antagonizovat leukotrien D4 (tj. blokovat receptory LTD4). Účinné sloučeniny podle vynálezu obecně také antagonizují leukotrien B4. Přehled leukotrienů a jejich vlastností je uveden v Bailey et al., Ann. Reports Med. Chem. 17, str. 203 až 217 (1982).
Účinnost in vitro účinných sloučenin podle vynálezu se zkouší následujícím způsobem: buňky RBL-1 udržované v monovrstvě se pěstují jeden až dva dny ve odstředivé kultuře na minimálním esenciálním médiu (Eagle) s Earlovými solemi a 15 % fetálního hovězího séra, doplněném roztokem antibiotika/antimykotika (GIBCO). Buňky se jednou promyjí RPMI 1640 (GIBCO) a resuspendují v n RPMI 1640 s ΙμΜ glutathionem na buněčnou hustotu 1 x 107 buněk/ml. 0,5 ml této buněčné suspenze se inkubuje při 30 °C s 0,001 ml dimethylsulfoxidového roztoku léčiva po dobu 10 minut.
Reakce se zahájí současným přidáním 0,005 ml (14C) arachidonové kyseliny v ethanolu do konečné koncentrace 5,0μΜ a 0,002 ml A23187 v dimethylsulfoxidu do konečné koncentrace 7,6μΜ. Po pětiminutové inkubaci při 30 'C se reakce zastaví přídavkem 0,27 ml směsi acetonitrilu a kyseliny octové v poměru 100 : 0,3 a médium se vyčeří centrifugací. Analýza profilu produktu se provede nástřikem 0,2 ml vyčeřeného supernatantu na sloupec pro HPLC. Separace radioaktivních produktů se provede na radiálním sloupci PAX CN (vnitřní průměr kolony 5 mm, Waters) za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí acetonitrilu, vody a kyseliny octové (0,1 %) s lineárním acetonitrilovým gradientem od 3 5 do 70 % během 15 minut, při průtoku 1 ml/min. Kvantifikace se provede pomocí zařízení Berthold Radioactivity Monitor^), vybaveného zabudovaným integračním zařízením a 0,2ml průtočnou kyvetou, v níž se mísí 2,4 ml/min Omnifluoru (NEN) s eluátem vytékacícím z kolony. Integrační jednotky pro každý produkt se vypočítají jako procentický podíl všech integračních jednotek a potom se porovnají s průměrnými kontrolními hodnotami. Výsledky jsou vyjádřeny jako procentický podíl kontrolní hodnoty a vynesou se do grafu proti logaritmu koncentrace léčiva. Hodnoty IC^q se odhadnou grafickou metodou.
Zkoušky s receptorem leukotrienu D4 (LTD4) slouží pro zkoušení schopnosti sloučenin soutěžit s radioisotopem označeným LTD4 o specifická místa receptorů LTD4 na plicních membránách morčete. Při této zkoušce se normální 3 až 4 týdny stará morčata aklimatizují po dobu 3 dnů za standardních podmínek a potom se usmrtí. Celkový věk zvířat je 24 až 31 dnů. Morčata se omráčí úderem na zadní stranu krku a nechají se vykrvácet naříznutím karotidové artérie. Otevře se hrudní dutina a vyjmou plíce. Plíce se promyjí v 50mM Tris pufru (pH 7,0) a umístí do čistého pufru. Při této a všech následujících operacích se veškerá tkáň a pufr udržují na ledu a všechny centrifugace se provádějí při 4'C. Od plic se odříznou průdušky a pojivová tkáň. Plicní tkáň se zváží a umístí od 50ml trubek z polykarbonátu obsahujících pufr při poměru 1 g tkáně/3 ml pufru. Tkáň se homogenizuje v homogenizátoru Tekmar Tissumizer(R) při plné rychlosti po dobu 30 sekund a potom se provede 15-minutové odstředění v odstředivce Sorvall^R^ SS-34 pracující při frekvenci otáčení 3 250 min-1. Supernatant se 10 minut odstřeďuje při frekvenci otáčení 19 000 min-1. Výsledná peleta se resuspenduje v pufru za použití zařízení Tissumizer(R) nastaveného na střední rychlost (poloha 75) během 10 sekund. Nově vzniklá suspenze se znovu 10 minut odstřeďuje při frekvenci otáčení 19 000 min-1. Výsledná peleta se pomocí zařízení Tissumizer nastaveného na pomalou rychlost (poloha 50) během 10 sekund resuspenduje na koncentraci 1 ml pufru/gram výchozí tkáně. Konečná suspenze se za míchání při 4°C rozdělí na alikvotní vzorky, které se uloží v polypropylenových trubkách a skladují při -70‘C.
Do polystyrénové trubky 12 x 75 mm se vloží (1) 25 μΐ jedné z následujících látek:
A. dimethylsulfoxidu (pro stanovení celkové vazby) Β. ΙμΜ LTD4 (pro stanovení nespecifické vazby)
C. 30nM až 100μΜ roztoku sloučeniny v dimethylsulfoxidu (2) 0,025 ml 3H-LTD4 (o specifické aktivitě 30 až 60 Ci/mmol) v 50mM Tris (pH 7,0) + 10μΜ L-cysteinu (12 000 až 15 000 rozpadů za minutu (cpm)/0,025 ml (3) 0,2 ml zředěného membránového přípravku (1 mg/ml) (tento přípravek je zředěn 50μΜ Tris pufrem + MgCl2 tak, že ve 200 μΐ proteinu se dosáhne koncentrace chloridu hořečnatého ΙΟμΜ).
Reakční trubky se inkubují 30 minut při 25° C. Do každé trubky se přidají 4 ml chladného Tris pufru + ΙΟμΜ chloridu hořečnatého. Obsah se rychle přefiltruje přes filtr Whatman GF/C za použití separačního zařízení Yeda. Filtr se promyje 3 x 4 ml Tris-MgCl2 pufru a potom se přenese do scintilační nádoby. Přidá se scintilační kapalina Ultrafluor, lahvička se uzavře, vířením promíchá a rozpady se počítají po dobu 3 hodin. Procentický podíl specifické vazby (% SB) se vypočítá za použití vzorce % SB = (X - NSB)/(TB - NSB), kde
X představuje hodnotu cpm vzorku,
NSB představuje hodnotu cpm nespecifické vazby a
TB představuje hodnotu cpm celkové vazby.
Procentický podíl specifické vazby se vynese do grafu v závislosti na koncentraci sloučeniny. Za hodnotu IC50 se považuje koncentrace, při které se dosáhne 50 % SB. Hodnota se vypočítá ze vzorce Ki = (^50)/^1 + (L/Kd)], kde
L představuje koncentraci přidaného ligandu (μΜ) = cpm přidaný/cpm ΙμΜ 3H-LTD4 Kd představuje disociační konstantu ΙμΜ.
Pro hodnocení účinných sloučenin podle vynálezu in vivo se použije zkušebního postupu označovaného názvem PAF letalita.
Materiály:
Myši: samci CD1, všichni přibližně o stejné hmotnosti (asi 26 g), 12 zvířat ve skupině
Vehikulum pro orální podávání léčiva: EES (5 % ethanolu, 5 % emulphoru, 90 % roztoku chloridu sodného)
Skladování se provádí při teplotě místnosti.
Léčiva: Pro rutinní screening při dávce 50 mg/kg se 20 mg léčiva rozpustí ve 4 ml EES za použití zpracování ultrazvukem v ultrazvukové lázni nebo, je-li to zapotřebí rozmělňování v zařízení Ten Broeck^R\ aby se léčivo rozpustilo. Pokud se léčivo nerozpustí ani tak, použije se ho ve formě suspenze.
Vehikulum pro i.v. injekce: Roztok chloridu sodného s 2,5 mg/ml hovězího sérového albuminu (BSA, Sigma # A4378) a 0,05 mg/ml Propranololu (Sigma # P0884). Vehikulum se připravuje čerstvě každý den a uchovává při teplotě místnosti.
Faktor aktivace krevních destiček (PAF): Vyrobí se 10μΜ zásobní roztok rozpuštěním 1 mg PAF (Calbiochem #429460) v 0,18 ml ethanolu. Tento roztok se skladuje při -20-C a ředí se vehikulem (viz výše) v den použití. Použitá koncentrace PAF se kalibruje tak, že při vstříknutí v dávce 0,1 ml/10 g tělesné hmotnosti zabije přibližně 80 % neošetřených kontrolních zvířat. Tato dávka obvykle činí asi 0,028 g/kg (1 až 2034 zředění zásobního roztoku). Roztok se připravuje ve skleněných nádobách a při manipulaci s ním se používá skleněných injekčních stříkaček, aby se minimalizovala povrchová adheze PAF. Roztok se uchovává při teplotě místnosti.
Pozitivní kontrola: Používá se fenidonu v dávce 25 mg/kg (přibližně jeho hodnota ED50).
Metoda:
minut před injekcí PAF se myším orálně podá léčivo v dávce 0,1 ml/10 g tělesné hmotnosti. Po 35 až 40 minutách se myši umístí pod infralampu, aby došlo k ailataci kaudální vény pro injekci PAF. PAF se podává intravenosně v dávce 0,1 ml/10 g tělesné hmotnosti. Smrt nastane obvykle za 30 minut, zřídka za 60 minut. Výsledky se vyjádří jako mortalita v procentech ve srovnání s kontrolními zvířaty. Zdá se, že zkouška je citlivá na endogenní katecholaminy (tj. β-agonisty způsobují ochranu myší). Tento potenciální problém se řeší použitím propranololu. Podání Propranololu také pomáhá v případě aklimatizace myší na prostor, v němž jsou umístěny před zkouškou, pokud se hluk a teplota udržují na nízké a konstantní úrovni. Vzdálenost od infralampy by měla být zvolena tak, aby to umožnilo vasodilataci bez toho, že by myši byly viditelně stresovány. Myším by neměla být odpírána potrava. Při zkoušce je možno provést tyto variace:
1) Doba orálního podávání se může měnit.
2) Léčivo je možno intravenosně podávat současně s PAF ve stejném objemu stejného vehikula, jako je to popsáno výše. Při současném injekčním podání se PAF zpracovává na dvojnásobek požadované koncentrace v roztoku chloridu sodného s BSA a propranololem (viz výše) a léčivo se zpracovává na dvojnásobek požadované koncentrace ve stejném vehikulu. Oba přípravky se smíchají ve stejném objemu těsně před injekčním podáním.
Při použití na prevenci nebo léčbu asthma, arthritis, psoriasis a gastrointestinálních vředů u savců, včetně lidí, se sloučenina obecného vzorce I podává v množství inhibujícím 5 lipoxygenasu a/nebo blokujícím receptor leukotrienu v rozmezí od asi 0,5 do asi 50 mg/kg/den ve formě jedné dávky nebo několika dílčích dávek. Přednostní rozmezí dávkování je 2 až 20 mg/kg/den, přestože v některých specifických případech může ošetřující lékař předepsat i dávky ležící vně širšího z výše uvedených rozmezí. Přednostní způsob podávání je obvykle orální, ale v některých případech se za přednostní způsob považuje parenterální (například intramuskulární, intravenosní nebo intradermální podávání), například v tom případě, když je orální absorpce zhoršena chorobou nebo když pacient nemůže polykat.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno podávat ve formě prostředků v jednotkových dávkovačích formách určených pro orální, topikální, parenterální podávání, podávání ve formě inhalačního spreje nebo rektální podávání, přičemž použité jednotkové formy obsahují obvyklé netoxické farmaceuticky vhodné nosiče, adjuvanty a vehikula. Pod označením parenterální podávání se zde rozumí podávání ve formě subkutánních injekcí nebo intravenosních, intramuskulárních nebo intrasternálních injekcí nebo infusí.
Farmaceutické prostředky obsahující účinnou přísadu podle vynálezu mohou mít podobu vhodnou pro orální podávání a mohou být tedy například ve formě tablet, pastilek, vodných nebo olejových suspenzí, dispergovatelných prášků nebo granulí, vodných nebo olejových suspenzí, emulzí, tvrdých nebo měkkých kapslí nebo sirupů a elixírů. Prostředky určené pro orální podávání je možno vyrábět jakýmkoliv způsobem známým v tomto oboru pro výrobu farmaceutických prostředků a výsledné prostředky mohou obsahovat jedno nebo více činidel zvolených ze souboru zahrnujícího sladidla, ochucovadla, barvicí činidla a konzervační činidla, která jim dodávají z farmaceutického hlediska elegantní a pro pacienta přijatelný charakter.
Tablety obsahují účinnou přísadu ve směsi s netoxickými, farmaceuticky vhodnými, excipienty, které se hodí pro výrobu tablet. Těmito excipienty mohou například být inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a disintegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako je například škrob, želatina nebo klovatina; a lubrikační činidla, jako je například stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technologiemi za účelem odložení disintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu, čímž se dosáhne dlouhodobějšího účinku. Tak například se může používat materiálů pro časový odklad disintegrace a absorpce, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát. Tablety je také možno potahovat technologiemi popsanými například v US patentech 4 256 108, 4 166 452 a 4 265 874 za vzniku osmotických terapeutických tablet s regulovaným uvolňováním účinné látky.
Tvrdé kapsle pro orální podávání mohou být zhotoveny z tvrdé želatiny a mohou obsahovat účinnou přísadu ve směsi s inertním pevným ředidlem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem. V měkkých kapslích ze želatiny může být účinná přísada smíchána s vodou nebo s olejovým médiem, například arašídovým olejem, tekutým parafinem nebo olivovým olejem.
Vodné suspenze obsahují účinné látky ve směsi s excipienty vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Jako takové excipienty je možno uvést suspenzní činidla, například sodnou sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosu, hydroxy47 propylmethylcelulosu, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a klovatinu, dispergátory a smáčedla, například přírodní fosfatidy, jako je lecithin, nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, jako je například polyoxyethylenstearát, kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je například heptadekaethylenoxycetanol, kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a hexitolu, jako je například polyoxyethylensorbitolmonooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo více konzervačních přísad, jako je například ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barvicích činidel, jedno nebo více ochucovadel a jedno nebo více sladidel, jako je například sacharosa nebo sacharin.
Olejové suspenze se mohou vyrábět suspendováním účinné přísady v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušíovadla, jako například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetanol. K těmto suspenzím se mohou přidávat sladidla, například sladidla uvedená výše, a ochucovadla, aby se získal orální prostředek s lepší chutí. Také je možno tyto prostředky konzervovat přídavkem antioxidantů, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro výrobu vodných suspenzí přidáním vody obsahují účinnou přísadu ve směsi s dispergačním nebo smáčecím činidlem, suspenzním činidlem a jednou nebo více konzervačními látkami. Jako příklady vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel a suspenzních činidel je možno uvést stejné látky, jaké byly již uvedeny výše. Prostředky tohoto typu mohou také obsaho48 vat přídavné excipienty, například sladidla, ochucovadla a barvicí činidla.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít také podobu emulzí typu olej ve vodě. Olejová fáze muže být tvořena rostlinným olejem, například olivovým olejem nebo arašídovým olejem, minerálním olejem, jako například kapalným parafinem nebo jejich směsmi. Jako vhodná emulgační činidla je možno uvést přírodní pryskyřice, například klovatinu nebo tragant, přírodní fosfatidy, jako například sojový lecithin a estery nebo parciální estery mastných kyselin s anhydridy hexitolu, jako je například sorbitanmonooleát a kondenzační produkty těchto parciálních esterů s ethylenoxidem, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a ochucovadla.
Sirupy a elixíry je možno vyrábět za použití sladidel, například glycerolu, propylenglykolu, sorbitolu nebo sacharody. Takové prostředky mohou také obsahovat demulcent, konzervační činidlo, ochucovadlo a barvicí činidlo.
Farmaceutické prostředky mohou mít také podobu sterilních injekčních vodných nebo olejových suspenzí.
Takové suspenze se mohou vyrábět o sobě známými způsoby za použití vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel a suspenzních činidel uvedených výše. Sterilní injekční prostředky mohou mít také podobu sterilního injekčního roztoku nebo suspenze v netoxickém parenterálně vhodném ředidle nebo rozpouštědle, například podobu roztoku v 1,3-butandiolu. Z vhodných vehikul a rozpouštědel, kterých je k tomuto účelu možno použít, lze uvést vodu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštědel nebo suspenzních médií se kromě toho také může použít sterilních stabilních olejů. K tomuto účelu lze použít jakéhokoliv směsného nedráždivého stabilního oleje, včetně syntetických mono- a diglyceridú. Při výrobě injekčních prostředků se kromě toho také může používat mastných kyselin, jako kyseliny olejové.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat ve formě čípků pro rektální podávání léčiva. Takové prostředky je možno vyrobit smícháním léčiva s vhodným nedráždivým excipientem, který je pevný při běžné teplotě, . ale kapalný při rektální teplotě, a proto se v konečníku roztaví a uvolní léčivo. Z těchto látek lze uvést kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Pro topikální použití se může používat krémů, mastí, želé, roztoků nebo suspenzí atd. obsahujících účinnou sloučeninu podle vynálezu.
Má-li se použít inhalačního podávání, používá se pro dodávku sloučenin podle vynálezu obvykle sprejových aerosolů uvolňovaných z tlakových obalů nebo rozprašovačů. Přednostním prostředkem pro inhalační podávání je prášek, který je umístěn v patrone, z níž se může práškovitý prostředek uvolňovat pro inhalaci za použití vhodného zařízení. V případě tlakových aerosolových balení může být dávkovači jednotka odměřována dávkovacím ventilem.
Množství účinné přísady, které se kombinuje s nosišovými látkami za vzniku jednotkové dávkovači formy, je » proměnlivé a závisí na léčeném hostiteli a konkrétně zvoleném způsobu podávání. Pro léčbu výše uvedených chorob je • vhodná úroveň dávkování řádově v rozmezí od asi 0,05 do asi
140 mg/kg tělesné hmotnosti za den (asi 2,5 až asi 7 g za den, počítáno na jednoho pacienta). Záněty je možno například účinně léčit podáváním asi 0,01 až asi 50 mg sloučeniny podle vynálezu na kg hmotnosti pacienta za den (asi 0,5 až asi 3,5 g na pacienta za den).
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza 6-methoxy-3-(3-nitrobenzyliden)chroman-4-onu
Směs 10,0 g (56,1 mmol) 6-methoxychromanonu, 8,48 g (56,1 mmol) 3-nitrobenzaldehydu a 4,7 ml (56,1 mmol) pyrrolidinu ve 30 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Po 48 hodinách se reakčni směs přefiltruje a sraženina se promyje methanolem a potom vysuší. Získá se 11,44 g žlutého prásku (65 %). Malý vzorek této látky se překrystaluje ze směsi isopropyletheru a dichlormethanu a vzniklého produktu se použije pro zjišťování analytických dat.
Teplota tání: 157 až 159°C;
MS: C: 311,0794; F: 311,0796; 1H NMR (AC 300, CDClg): δ 5,27 (d, 2H, J = 1,9 Hz); 3,84 (s, 2H); IF: 1670, 1490 cm-1. Analýza: vypočteno: C 65,59, H 4,21, N 4,50 %; nalezeno: C 65,33, H 4,57, N 4,47 %.
Příklad 2
Syntéza 3-(3-aminobenzyl)-6-methoxychroman-4-onu
Směs 10,20 g (32,8 mmol) produktu z příkladu 1 a 2 g 10% palladia na uhlíku ve 200 ml methanolu a 200 ml tetrahydrofuranu se třepe v Parrově^R^ hydrogenačním zařízení pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti a za tlaku 172 kPa. Po 30 minutách se reakčni směs přefiltruje přes křemelinu (Celite(R)) a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
Získá se 9,94 g žluté pevné látky. Tato látka se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 5% ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 8,53 g žluté pevné látky (92 %). Malý vzorek této látky se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a vzniklého produktu se použije pro zjištování analytických dat.
Teplota tání: 137 až 139°C;
MS: 283 M+, 107 Báze; 1H NMR (AC 300, CDC13): δ 4,3 (IH, m) ; 4,15 (IH, m), 3,82 (3H, s); 3,7 (IH, m); 3,65 (IH, m); 2,9 (IH, m); 2,6 (IH, m); IR: 3430, 3250, 1660 cm“1. Analýza: vypočteno: C 72,07, H, 6,05, N, 4,94 %, nalezeno C 71,69, H 6,01, N 4,96 %.
Příklad 3
Syntéza N-[3-(6-methoxy-4-oxochroman-3-ylmethyl)fenyl]trifluormethansulfonamidu
Roztok 5,35 ml (31,8 mmol) anhydridů trifluormethansulfonové kyseliny v 50 ml dichlormethanu o teplotě místnosti se přidá k roztoku 8,18 g (28,9 mmol) produktu z příkladu 2 a 4,43 ml (31,8 mmol) triethylaminu v 300 ml dichlormethanu o teplotě 0°C. Po 30 minutách při 0’C se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a přímo chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 3% ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 10,23 g jantarově zbarveného oleje (85 %). Malý vzorek této látky se překrystaluje ze směsi diethyletheru a hexanu a vzniklého produktu se použije pro zjištování analytických dat.
Teplota tání: 114 až 116'C.
MS: C: 415,0702, F: 415,0708; 1H NMR (AC 300, CDCl3): S 3,81 (3H, s); IR: 3100, 1655 cm“1.
Příklad 4
Syntéza N- [ 3- (6-hydroxy-4-oxochroman-3-ylmethyl) fenyl]trifluormethansulfonamidu
Roztok 10,21 g (24,6 mmol) produktu z příkladu 3 ve 100 ml 48% kyseliny bromovodíkové a 100 ml ledové kyseliny octové se pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Po 2 až 2,5 hodiny se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí 2 litry směsi vody a ledu a hodnota pH výsledné směsi se nastaví 2N roztokem hydroxidu sodného na 5. Vzniklá vodná směs se extrahuje 3 x ethylacetátem a ethylacetátové extrakty se spojí, jednou promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 1,25 g hnědých krystalů. Získaná látka se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 4% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 8,89 g špinavě bílého prášku (90 %). Malý vzorek této látky se překrystalu je ze směsi acetátu a hexanu a vzniklého produktu se použije pro zjišťování analytických dat.
Teplota tání: 176 až 178’C;
MS: 401 M+, 136 báze; 3H NMR (AC 300, dimethylsulfoxid-dg) : δ (1H, br s); 4,3 (dd, 1H); 4,1 (dd, 1H); 3,1 (dd 1H); 3,0 (m, 1H); 2,7 (dd, 1H) ; IR: 3430, 3260, 1675 cm-1. Analýza: vypočteno: C 50,86, H 3,52, N 3,49; nalezeno: C 50,76, H 3,42, N 3,46 %.
Příklad 5
Syntéza (±) -N- [ 3-(4,6-dihydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl ] trifluormethansulfonamidu
822 mg (21,7 mmol) tetrahydroboritanu sodného se ve třech dávkách přidá k roztoku 8,72 g (21,7 mmol) produktu z příkladu 4 a 8,89 g (23,9 mmol) heptahydrátu chloridu ceri53 tého ve 150 ml methanolu a 50 ml tetrahydrofuranu o teplotě -55-0. Po dvou hodinách při -55°C se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti, zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se zředí 1 litrem ethylacetátu, směs se promyje 2 x roztokem chloridu amonného, jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného a potom vysuší síranem sodným. Vzniklý roztok se přefiltruje, zkoncentruje a vysuší za vakua. Získá se 11,0 g bílé olejovité pěny, která se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 3% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 7,25 g bílé pěny (83 %). Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu pro provádění analýz.
Teplota tání: 68 až 73°C.
MS: C: 403,0702, F: 403,0722; 1H NMR (AC 300, dimethylsulfoxid-d6): δ 4,28 (1H, d); 3,8 (2H, m); IR: 3320, 1498 cm-1. Analýza: vypočteno: C 50,61, H 4,00, N 3,47 %; nalezeno: C 50,04, H 4,18, N 3,24 %.
Příklad 6
Syntéza (±) N-[3-(6-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-4hydroxychroman-3-y lmethyl) fenyl]trifluormethansulfonamidu
599 mg (2,97 mmol) 2-chlormethyl-5-fluorbenzothiazolu se přidá k suspenzi o teplotě místnosti obsahující 1,00 g (2,48 mmol) produktu z příkladu 5 a 1,02 g (7,44 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml suchého dimethylformamidu.
Směs se 64 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se zředí 400 ml ethylacetátu a přidá se k ní 400 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Potom se směs 5 až 10 minut míchá a oddělí se vrstvy. Ethylacetátová vrstva se 2 x promyje vodou, jednou roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Organická vrstva se přefiltruje, zkoncentruje a vysuší za vakua na žlutý olej. Tento olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 2% methanolu v dichlor54 methanu, jako elučního činidla. Získá se 0,85 g žluté amorfní pevné látky (60 %). Tento produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, a tak se získá 648 mg světle žlutých krystalů.
Teplota tání 102 až 106°C.
MS: 568 M+; ’ή NMR (AC 300, dimethylsulf oxid-dg) : δ 8,14 (1H, dd); 7,84 (1H, dd); 5,49 (2H, s); 3,89 (d, 2H); IR:
1740 cm-1. Analýza: vypočteno C 52,81, H 3,55, N 4,93 %; nalezeno: C 53,17, H 3,34, N 4,52 %.
Sloučeniny z příkladů 7 a 8 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 6.
ΓΌ
NHSOoCF
>
t.
CZ
Příklad 9
Štěpení (±) N-[3-(6-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-4hydroxychroman-3-ylmethyl)fenyl]trif luorme thansulfonamidu: tvorba 6-( 5-f luorbenzothiazol-2-ylmethoxy ) —3 — [ 3-trif luormethansulfonylamino)benzyl]chroman-4-ylesteru (+)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-(lH-indol-3-ylJpropionové kyseliny [sloučenina 9A] a 6-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-3[ 3-trif luormethansulf ony lamino) benzyl ]chroman-4-ylesteru (-) - 2-terc .butoxykarbonylamino-3 - (lH-indol-3-yl Jpropionové kyseliny [sloučenina 9B]
836 mg (4,05 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu se najednou přidá k roztoku o teplotě místnosti obsahujícímu
2,3 0 g (4,05 mmol) produktu z příkladu 6, 1,23 g (4,05 mmol) t-BOC-D-tryptofanu a 495 mg (4,05 mmol) 4-dimethylaminopyridinu v 50 ml bezvodého dichlormethanu. Směs se 4 0 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě mítnosti, potom se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje přibližně se 150 ml ethylacetátu, odfiltruje a druhý filtrát se zředí přibližně 350 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se promyje 2 x IN kyselinou chlorovodíkovou, jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného a potom vysuší síranem sodným. Roztok se přefiltruje, zkoncentruje a vysuší za vakua. Získá se 3,66 g surového produktu ve formě oranžové pěny. Chromatografií na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v dichlormethanu a potom 20% ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla se získají tyto látky: sloučenina 9A (méně polární produkt), 1,41 g žluté pěny, výtěžek 82 %; sloučenina 9B (polárnější produkt), 1,47 g žluté pěny, výtěžek 85 %.
MS (LSIMS): Sloučenina 9A 855 (M+H), 551 (báze); sloučenina 9B 855 (M+H), 854 (M+), 511 (báze); 1H NMR (AC 300, CDC13): sloučenina 9A vykazuje dublet nebo dublety při S 5,23 a sloučenina 9B vykazuje singlet při δ 5,29.
Příklady 10 a 11 popsaným
Sloučeniny z příkladů 10 a 11 se připraví způsobem v příkladu 9.
m < X* cg co Lí/ in* O, IO* HO X O . - o Sk s m Jo 5 3x ω + o Ξ ϋ ~ g S co co O ~ < ω íi xí cm Sk o CM IO~ X o . o Sk ú $e £ 3x o + Q Ξ υ e. § £ O -šř < co p z *-* _ co ? 2 X cg cg io“ Ό X ~ O □ - >5 trt .rj ® e 0) LQ ID . ω T?cJ o 5 o -i O 5 σ' cm O t'» co co O ££ < ω £ co 2 _j Z τ w ? 2 X CM W~ CO Cg lO K5 X σ> V) *—· Z*\ n “ <j-_ .3 v- 3 HO ~s Γ} o T Q + ΟΣ O CM O bn ® gš? ^2 iš χω 7 2
Enantiomer -r < (+) (
Ar ~u \ Z V_f o Λ 2 CO ř) U. u~
Příklad č. o V T—
Příklad 12 (+)-N-[3-(6-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-4-hydroxychroman-3-ylmethyl)fenyl]trifluormethansulfonamid
1,37 g (1,60 mmol) sloučeniny 9A z příkladu 9 se suspenduje ve 45 ml methanolu a 15 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu 30 minut. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a její objem se v rotačním odpařováku zmenší asi na polovinu. Zbytek se zředí 500 ml vody, zředěný roztok se okyselí na pH 1 až 2, 5 až 10 minut míchá a potom 3 x extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Vysušený extrakt se přefiltruje, zkoncentruje a vysuší za vakua. Získá se 1,41 g surového produktu. Tento surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 2% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 811 mg žlutého krystalického prášku, který se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 778 mg žlutých vatovitých jehliček (85% výtěžek).
Teplota tání 155 až 157’C.
HRMS C: 568,0751, F: 568,0621; [a]Q = +57,0’, c = 0,670 v tetrahydrofuranu; 1H NMR (AC 300, dimethylsulfoxid-d6): δ 5,46 (s, 2H). NMR spektrum je totožné se spektrem sloučeniny z příkladu 6; 19F NMR (AC 300, dimethylsulfoxid-dg): -75,8 (s, 3H); -116,4 (s, 1H); IR (cm-1): 3400, 1498.
Příklad 13 (_)_N-[3-(6—(5-fluorbenzothiazol-2—ylmethoxy)-4—hydroxychroman-3-ylmethyl)fenyl]trifluormethansulfonamid
1,44 g (1,68 mmol) sloučeniny 9B z příkladu 9 se suspenduje ve 45 ml methanolu a 15 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakčni směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu 30 minut. Potom se reakčni směs ochladí na teplotu místnosti a její objem se v rotačním odpařováku zmenší asi na polovinu. Zbytek se zředí 500 ml vody, zředěný roztok se okyselí na pH 1,5, 10 minut míchá a potom 3 x extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Vysušený extrakt se přefiltruje, zkoncentruje a vysuší za vakua. Získá se 1,43 g žluté pěny. Tento surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 2% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 720 mg žlutého krystalického prášku, který se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 660 mg žlutých vatovitých jehliček (69% výtěžek).
Teplota tání 155 až 157°C [a]D = -55,5°, c = 0,580 v tetrahydrofuranu; MS (LSIMS) 569 M+H, 551 báze; HRMS (El) C: 568,0751, F: 568,0786; TH NMR (AC 300, dimethylsulfoxid-dg): δ 5,49 (s, 2H). (NMR spektrum je totožné se spektrem sloučeniny z příkladu 12); 19NMR (AC 300, dimethylsulfoxid-d6): -75,8 ppm (s, 3H); -116,4 (s,
1H); IR (cm-1) 3420 br, 1498.
Sloučeniny z příkladů 14 a 15 se připraví způsobem popsaným v příkladech 12 a 13.
NIISOpCF
Γ— f— ι ''f £
c3 t—<
O
Ό >,
X 3 CM -Q
3
Š-4
N
X co °°- co o co -M >
O 0 1—
to CD CJ
to co CT)
T·» r- 0. 0
o o_ f- 0 co co
to 10 11 Γ- Γ-
10 LO ϋ ΙΟ ΙΟ
o
• . • . •
o ÚJ o o LL
N.
LU x
£ _w >» x
<0 ε
X)
O*
O
CO
O <
X
Σ
Z
X
E o
o
o.
w o
tn
M ώ
cn ©
E
ta c
LU >3
Ό ra »»4 >Sh řt, o
o o
CJ o
o 'T co •
o o
co
CM υ
»Ί
u.
o »s fw o
>3
O a
>
Příklad 16 (+) -N- [3-(4,6-dihydroxychroman~3-ylmethyl) fenyl]benzoxamid
28,6 ml (134 mmol) difenylfosforylazidu se přidá bez rozpouštědla k roztoku o teplotě místnosti, který obsahuje 38,3 g (128 mmol) ( 3R-cis)-3-(4,6-dihydroxychroman-3ylmethyl)benzoové kyseliny (vyrobené způsobem popsaným v dosud nevyřízené US patentové přihlášce Murtiashaw et al., podané současně s touto přihláškou), 39,3 ml (282 mmol) triethylaminu a 14,5 ml (140 mmol) benzylalkoholu v 1 100 ml 1,4-dioxanu. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu 3,5 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Potom se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku na objem přibližně 500 ml a zbytek se zředí 2,5 litru ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje 2 x 500 ml vody a jednou roztokem chloridu sodného a potom vysuší síranem sodným. Potom se roztok přefiltruje, zkoncentruje a zbytek se vysuší za vysokého vakua na hnědý olej. Tento olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 2 až 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 26,6 g bílé pěny (51 %).
[a]D = +69,8°, c = 0,860 v tetrahydrofuranu; MS (LSIMS): 406 M+H, 405 báze; ΧΗ NMR (AC 300, dimethylsulf oxid-d6) : δ 5,13 (s, 2H); IR (cm-1): 3300 br, 1705.
Příklad 17
Syntéza 3-(3-aminobenzylchroman-4,6-diolu
Směs 25,5 g (62,9 mmol) sloučeniny uvedené v nadpisu k příkladu 16 a 2,55 g hydroxidu palladnatého na uhlíku (Pearlmanův katalyzátor, 20 % palladia) v 500 ml methanolu a 500 ml tetrahydrofuranu se třepe pod atmosférou vodíku 172 kPa v Parrově hydrogenačním zařízení. Po 30 minutách se reakčni směs přefiltruje přes křemelinu (ochranná známka Cellite) a filtrát se zkoncentruje. Získá se 17,17 g bílé pěny. Tato pěna se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 4 až 6% roztoku methanolu v dichormethanu, jako elučního činidla. Získá se 15,6 g čistého produktu v podobě bílého prášku (91 %).
Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a na vzniklé látce se změří analytická data.
Teplota tání 153 až 156 “C
MS (LSIMS): 272 M+, 155 báze; NMR (AC 300, dimethylsulfoxid-dg): δ 8,82 (s, 1H); 4,96 (s, 2H, NH2); IR (cm-1): 3250 br, 3380, 3470, 1620. Analýza: vypočteno: C 70,83, H 6,32, N 5,16 %; nalezeno: C 70,38, H 6,06, N 5,11 %.
Příklad 18
Syntéza 3- ( 3-aminobenzyl-6- (5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)chroman-4-olu
0,31 g (8,1 mmol) natriumhydridu (60% disperse v oleji) se přidá najednou k roztoku o teplotě místnosti, který obsahuje 2,0 g (7,37 mmol) produktu z příkladu 17 v 65 ml bezvodého dimethylformamidu. Směs se 40 minut míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a potom se k ní najednou přidá 2,1 g (9,58 mmol) 2-chlormethyl-5,6-difluorbenzothiazolu. Reakčni směs se nechá 1 hodinu míchat při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 1,0 g chloridu, a dále 100 mg natriumhydridu. Po dalším 20minutovém míchání při teplotě místnosti se reakčni směs zředí vodou, neutralizuje na pH 6 až 7 a 2 x extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí 3 x vodou a jednou roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Potom se extrakt přefiltruje a zkoncentruje a zbytek se vysuší. Získá se hnědý olej, který se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití 2% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 2,36 g oranžové pěny (výtěžek 70 %).
Malý vzorek této látky se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Vzniklého produktu se použije pro měření analytických dat.
Teplota tání: 141 až 143°C.
1H NMR (AC 300, CDC13): δ 5,35 (s, 2H) ; 3,66 (s, 2H, NH2);
MS (LSIMS): 454 M+, 135 báze; R (cm-1): 3380, 1495. Analýza: vypočteno: C 63,42, H 4,44, N 6,16 %; nalezeno: C 63,66, H 4,45, N 5,96 %.
Sloučeniny z příkladu 19 až 22 se připraví způsobem popsaným v příkladu 18.
Příklad 23
Syntéza N-[3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-4hydroxychroman-3-yl)fenyl]trifluormethansulfonamidu
1,41 ml (8,37 mmol) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny se přikape k roztoku o teplotě 0'C, který obsahuje 3,46 g (7,61 mmol) produktu z příkladu 18 a 1,59 ml (11,4 mmol) triethylaminu ve 300 ml bezvodého dichlormethanu. Směs se 20 minut míchá při 0C pod atmosférou dusíku a potom se k ní přidá 0,53 ml triethylaminu a 0,64 ml anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny. Po 20 minutách při 0'C se reakční směs zředí 1,2 litru ethylacetátu a zředěný roztok se promyje jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného a potom vysuší síranem sodným. Roztok se přefiltruje, zkoncentruje a zbytek se vysuší. Získá se 5,44 g surového produktu ve formě jantarově zbarvené pryskyřice, které se přímo použije v následujícím stupni.
ml IN roztoku hydroxidu sodného se přidá k roztoku 5,44 g výše uvedeného surového produktu (směsi mono- a bis-sulfonamidů) ve 150 ml methanolu při teplotě asi 5°C. Směs se 40 minut míchá při teplotě místnosti a potom se její objem v rotačním odpařováku zmenší asi na polovinu. Zbytek se zředí 500 ml vody, zředěný roztok se okyselí na pH 1,5, 5 minut míchá a potom 3 x extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Vysušený extrakt se přefiltruje, zkoncentruje a vysuší za vakua. Získá se oranžová pěna. Tento surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 15 až 20% ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 3,31 g čistého produktu ve formě žluté pěny (74 %). Tento produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, a tak se získá 2,96 g žlutých jehliček.
Teplota tání 177 až 179 °C [a]D = +61,0°, c = 0,790 v tetrahydrofuranu; MS: (LSIMS) 587 M+H, 183 báze; 1H NMR (AC 300, dimethylsulf oxid-dg) : δ 5,48 (s, 2H); IR (cm-1): 3520, 1498, 1470. Analýza: vypočteno: C 51,18, H 3,26, N 4,78 %; nalezeno: C 51,0, H 2,99, N 4,71 %.
Sloučeniny z příkladů 24 až 27 se připraví způsobem popsaným v příkladu 23.
OH
NHSO2CF3
co
Μ·* i CO CM X co~ o,
I θ' V
(D <0 10 10
O LL z
X o
o
N
O
u>
»O
cx.
o
S-4
Ό i—1
Cí
O
CM
O
II o
o
M
CO (0 +
(Z) •o <0 y CD .4
OÍ c 10 y Τ Ό .o. — g°~ co M -p O ,y Q < 4 šš* /- · - CO y X Ξ J2 w o.
Í2 JO. O
N r*» § f^· CM 'P ·— * r-I . IO O x '-Q C—
5?·» _ 0 s O O CO X fi • •Ort ω 3 ξ
J2 N ·— «rM
W x *ť =cf 2 « E £
Ό co
Příklad 28
Syntéza 7-methoxy-2-(3-nitrobenzyliden)-3,4-dihydro-2Hnaftalen-l-onu
2,5 ml (30,1 mol) pyrrolidonu se přidá k roztoku o teplotě místnosti (asi 25°C), který obsahuje 5,30 g (30,1 mmol) 7-methoxy-i-tetralonu a 4,55 g (30,1 mmol) 3-nitrobenzaldehydu ve 25 ml methanolu. Reakční baňka se opatří Soxhletovým extrakčním přístrojem obsahujícím patronu naplněnou molekulovým sítem 3 a k horní části tohoto extraktoru se připojí zpětný chladič. Reakční směs se zahřívá pod dusíkovou atmosférou 18 hodin ke zpětnému toku, potom se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Sraženina se 2 x promyje methanolem a potom vysuší v nálevce (během 24 hodin). Získá se 6,62 g světle hnědého prášku (výtěžek 71 %).
Tento produkt má stejné spektrum -^H NMR a MS jako dříve vyrobená látka.
Teplota tání 127 až 129°C
MS (LSIMS): 310 M+H, báze; 1H NMR (AC 300, CDC13): δ 3,88 (s, 3H); 3,1 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); IR (cm-1): 1660, 1525. Analýza: vypočteno: C 69,89, H 4,89, N 4,53 %; nalezeno: C 69,68, H 4,69, N 4,69 %.
Příklad 29
Syntéza 2-(3-aminobenzyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2Hnaftalen-2-onu
Směs 626 mg (2,02 mmol) produktu z příkladu 28 a 125 mg 10% palladia na uhlíku v 15 ml tetrahydrofuranu a 15 ml methanolu se hydrogenuje v Parrově^R^ hydrogenačním zařízení pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti a za i
tlaku 172 kPa. Po 30 minutách se reakční směs přefiltruje přes křemelinu (Celíte^)) a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 5% ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 369 mg čistého produktu ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání: 159 až 161°C
MS (LSIMS): 282 M+H, 155 báze; 1H NMR (AC 300, CDCl3 ) : δ 3,83 (s, 3H); 3,64 (br s, 2H, NH2); IF (cm-1): 3360, 3450, 1665. Analýza: vypočteno: C 76,85, H 6,81, N 4,98 %; nalezeno: C 75,94, H 6,66, N 4,77 %.
Příklad 30
Syntéza N-[3-(7-methoxy-l-oxo-l,2,3, 4-tetrahydronaftalen2-ylmethyl)fenyl]trifluormethansulfonamidu
235 μΐ (1,40 mmol) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny se bez rozpouštědla přikape k roztoku o teplotě 0'C, který obsahuje 356 mg (1,27 mmol) produktu z příkladu 29 a 195 μΐ (1,40 mmol) triethylaminu ve 20 ml bezvodého dichlormethanu. Směs se 15 minut nechá stát při 0'C, potom se zahřeje na teplotu místnosti a přímo chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 3% ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 455 mg čistého produktu ve formě špinavě bílé pevné látky (87 %) .
Teplotě tání 152 až 154'C.
HRMS: C: 413,0909; F: 413,0949; 1H NMR (AC 300, CDClg) : δ 3,84 (s, 3H); IR (cm-1): 3170 br, 1660.
Příklad 31
Syntéza N-[3-(7-hydroxy-l-oxo-l,2,3, 4-tetrahydronaftalen2-yImethy1)fenyl]trifluormethansulfonamidu
Směs 439 mg (1,06 mmol) produktu z příkladu 30 v 8 ml 48% kyseliny bromovodíkové a 8 ml kyseliny octové se pod atmosférou dusíku 75 minut zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí 300 ml vody a hodnota pH výsledné směsi se nastaví 2N roztokem hydroxidu sodného na 3 až 4. Vzniklá vodná směs se extrahuje 2 x 150 ml ethylacetátu a ethylacetátové extrakty se spojí, jednou promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují, zkoncentrují a vysuší. Získá se 0,42 g světle hnědé pevné látky. Získaná látka se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 4% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 357 mg čistého produktu ve formě špinavě bílého prášku (84 %).
Teplota tání: 191 až 194°C.
MS (LSIMS): 400 M+H, báze; 1H NMR (AC 300, dimethylsulfoxid-d6): S 9,58 (br s, 1H, fenol OH); IR (cm-1): 3330,
3280, 1670. Analýza: vypočteno: C 54,13, H 4,04, N 3,51 %; nalezeno: C 53,99, H 3,95, N 3,49 %.
Příklad 32
Syntéza N-[3-(1,7-dihydroxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)fenyl]trifluormethansulfonamidu mg (0,829 mmol) tetrahydroboritanu sodného se najednou přidá k roztoku 331 mg (0,829 mmol) produktu z příkladu 31 a 340 mg (0,912 mmol) heptahydrátu chloridu ceri tého ve 10 ml methanolu a 3 ml tetrahydrofuranu o teplotě -55°C. Po 40 minutách míchání při -55'C se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti, zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se zředí 150 ml ethylacetátu, směs se promyje 2 x nasyceným roztokem chloridu amonného, jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného a potom vysuší síranem sodným. Vzniklý roztok se přefiltruje, zkoncentruje a vysuší za vakua. Získá se 0,39 g bílé pěny, která se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 2 až 5 % methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 209 mg čistého produktu ve formě bílé pěny (63 %).
HRMS: C: 401,0909; F: 401,0864; ΣΗ NMR (AC 300, dimethylsulf oxid-d6): S 9,04 (br s, ÍH); 4,23 (d, ÍH, J = 2,9 Hz);
IR (cm-1): 2800-3600, 1615.
Příklad 33
Syntéza N-[3-(7-((5-fluorbenzothiazol-2-yImethoxy)methoxy)1-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)fenyl]trifluormethansulfonamidu
119 mg (0,591 mmol) (5-fluorbenzothiazol-2-yl)methylchloridu se při teplotě místnosti přidá k suspenzi 190 mg (0,473 mmol) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 32 a 196 mg (1,42 mmol) uhličitanu draselného ve 4 ml bezvodého dimethylformamidu. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí asi 100 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové a 3 x extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po přefiltrování, zkoncentrování a vysušení za vakua se získá 0,36 g hnědého oleje, který se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 1% roztoku methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 126 mg čistého produktu ve formě žluté pěny (47 %). Po překrystalování tohoto produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 108 mg žlutých jehliček.
Teplota tání 172 až 174’C.
MS (LSIMS): 567 M+H, 549 báze; 1H NMR (AC 300, aceton-Dg): δ 5,52 (s, 2H); 4,46 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); IF (cm1): 3590, 1390. Analýza: vypočteno C 55,11, H 3,91, N 4,94 %; nalezeno: C 55,05, H 3,86, N 4,87 %.
Příklad 34
6-hydroxychroman-4-on
Směs 50,0 g (281 mmol) 6-methoxychroman-4-onu ve 350 ml 48% kyseliny bromovodíkové a 350 ml kyseliny octové se pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Po 4 hodinách se reakčni směs ochladí na teplotu místnosti v zařízení Rotovap(R) a přidá se k ní 1 litr vody. Suspenze se udržuje přes noc při 0’C. Vzniklá směs se přefiltruje a oddělená sraženina se 2 x promyje vodou, 2 x hexanovou směsí a potom se vysuší za vakua. Získá se 43,0 g sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě černé pevné látky s nádechem do purpurová (93 %).
TLC: Rf 0,45 v 5% methanolu v dichlormethanu.
Příklad 35
6-benzyloxychroman-4-on
Směs 4 2,9 g (261 mmol) sloučeniny jmenované v nadpisu příkladu 34, 48,7 g (352 mmol) uhličitanu draselného a 3 2,8 ml (269 mmol) benzylbromidu ve 250 ml acetonu se pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Po 20 hodinách se reakčni směs ochladí na teplotu místnosti, zředí 1,5 litru ethylacetátu a přefiltruje přes křemelinu (Celite^R^). Filtrát se zkoncentruje a chromatografuje na silikagelu za použití nejprve dichlormethanu a potom směsi ethylacetátu a hexanové směsi v poměru 1:3, jako elučního činidla. Potom se produkt trituruje s 10% diethyletherem v hexanech. Získá se 58,37 g sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě hnědého prášku (výtěžek 88 %).
XH NMR (300 m Hz, CDC13): δ 5,05 (s, 2H); 4,5 (t,
2H); 2,97 (t, 2H).
MS (Cl, NH3): 255 M+H, báze.
Teplota tání: 108 až 110°C.
Příklad 36
3-formyl-4-hydroxybenzoová kyselina
140 g (1,01 mol) 4-hydroxybenzoové kyseliny se přidá k horkému roztoku 250 g (6,25 mol) hydroxidu sodného v 500 ml vody. K tomuto horkému roztoku se opatrně přidá 150 ml trichlormethanu a když skončí pěnění, začné se reakční směs míchat a v míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zředí do objemu 4 litrů vodou, okyselí na pH 1 přídavkem asi 300 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se extrahuje 2x2 litry a potom 3x1 litrem diethyletheru. Diethyletherové extrakty se spojí a přidá se k nim roztok 750 g hydrogensiřičitanu sodného ve 3 litrech vody. Směs se důkladně míchá 2 minuty, potom se oddělí vrstvy a vodná vrstva se 2 x extrahuje 500 ml diethyletheru. Vodná vrstva se okyselí pomalým přidáváním roztoku 230 ml koncentrované kyseliny sírové ve 230 ml vody. Pozoruje se intenzivní vývoj oxidu siřičitého. Potom se roztok zahřeje na parní lázni a horkým roztokem se profukuje asi 15 minut proud dusíku, až vznikne velké množství krystalů. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a potom se 0,5 hodiny chladí na -10°C, načež se přefiltruje. Krystaly se 2 x promyjí vodou a potom vysuší za vysokého vakua. Získá se 38,46 g sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě světle hnědého prásku (výtěžek 23 %).
1H NMR (300 m Hz, DMSO-dg) : δ 10,3 (s, 1H) .
MS (Cl, NH3): 183 M+17, 166 (M+), 165 báze.
Teplota tání: 247 až 249°C.
Příklad 37
Methylester 3-formyl-4-methoxybenzoové kyseliny
24,8 ml (398 mmol) methyljoďidu se přikape k suspenzi o teplotě místnosti, která obsahuje 30,0 g (181 mmol) 3-formyl-4-hydroxybenzoové kyseliny (produkt z příkladu 36) a 75 g (542 mmol) uhličitanu draselného ve 250 ml suchého dimethylformamidu. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se zředí 2 litry vody a 4 x extrahuje vždy 750 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se promyjí 3 x 500 ml vody, 1 x 300 ml IN roztoku hydroxidu sodného, 1 x 500 ml vody a 1 x 250 ml roztoku chloridu sodného. Potom se extrakty vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se vysuší za vakua, a tak se získá 20,35 g čistého produktu ve formě světle žlutých jehlic (výtěžek 58 %).
I-H NMR (300 m Hz, CDC13): δ 4,01 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H).
Teplota tání: 98 až 102’C.
Příklad 38
Methylester 3-(6-benzyloxy-4-oxochroman-3-ylidenmethyl)4-methoxybenzoové kyseliny
19,1 g (98,3 mmol) methylesteru 3-formyl-4-methoxybenzoové kyseliny (z příkladu 37) se přidá k suspenzi o teplotě místnosti obsahující 25,0 g (98,3 mmol) 6-benzyloxychroman-4-onu a 8,21 ml (98,3 mmol) pyrrolidonu ve 350 ml methanolu. Směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se přefiltruje a filtrát se 2 x promyje methanolem. Vzniklá sraženina se usuší za vakua, a tak se získá 33,93 g sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě žlutého prášku. Teplota tání 167 až 197'C, výtěžek 80 %.
1H NMR (300 m Hz, CDC13): δ 3,93 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 12 aromatické resonance δ 6,8 —> 8,1.
Příklad 39
Methylester 3-(6-benzyloxy-4-oxochroman-3-ylmethyl) -4methoxybenzoové kyseliny
Směs 33,9 g (78,8 mmol) produktu z příkladu 38 a 3 g 10% palladia na uhlíku v 500 ml tetrahydrofuranu a 500 ml ethylacetátu se umístí do Parrova třepaného hydrogenačního zařízení a hydrogenace se provádí při teplotě místnosti pod tlakem vodíku 137 kPa. Po 40 minutách se reakční směs přefiltruje přes křemelinu (Celíte) a filtrát se zkoncentruje v rotačním odpařováku Rotovap. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (2 kolony, první s dichlormethanem a druhá se směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 3). Získá se 19,6 g čistého produktu ve formě světle žluté pevné látky (výtěžek 57 %).
1H NMR (300 m Hz, CDCl3): δ 5,05 (s, 2H); 3, 89 (s, 3H); 3,86 (s, 3H).
MS (LSIMS): 433 M+H, báze.
Příklad 40
Methylester cis-(±)-3-(6-benzyloxy-4-hydroxychroman-3-ylmethyl)-4-methoxybenzoové kyseliny
1,71 g (45,3 mmol) tetrahydroboritanu sodného se najednou přidá k roztoku 19,6 g (45,3 mmol) produktu z příkladu 39 a 16,9 g (45,3 mmol) heptahydrátu chloridu ceri80 tého ve 25 ml methanolu a 700 ml tetrahydrofuranu o teplotě -50C. Po 90 minutách se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a zkoncentruje na poloviční objem rozpouštědla. Zbytek se zředí 2,5 1 ethylacetátu, směs se promyje 2 x 500 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, jednou vodou a jednou roztokem chloridu sodného a potom vysuší síranem sodným. Vzniklý roztok se přefiltruje, zkoncentruje a vysuší za vakua. Získá se 27,8 g špinavě bílé pěny, která se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 3 až 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se 15,77 g sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 133 až 135CC (výtěžek 80 %).
1H NMR (300 m Hz, CDCl-j) : δ 4,35 (t, 1H) ; 3,91 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H). MS (LSIMS): 434 M+, 179 báze.
Příklad 41
Methyl-3-(6-benzyloxy-4-hydroxychroman-3-ylmethyl)-4methoxybenzoát (ester) (+)-2-terc.butoxykarbonylamino-3(lH-indol-3-yl)propionové kyseliny
9,74 g (50,8 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu se přidá k roztoku o teplotě místnosti, který obsahuje 15,75 g (36,3 mmol) produktu z příkladu 40, 15,46 g (50,8 mmol) t-BOC-D-tryptofanu a 6,21 g (50,8 mmol)
4-dimethylaminopyridinu ve 250 ml dichlormethanu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zkoncentruje v rotačním odpařováku (Rotovap). Zbytek se rozpustí ve 2 litrech ethylacetátu, roztok se promyje 2 x 250 ml IN kyseliny chlorovodíkové, 2 x 250 ml IN roztoku hydroxidu sodného, jednou 250 ml vody a jednou 500 ml roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem horečnatým se roztok přefiltruje, zkoncentruje a zbytek se vysuší. Získá se 35 g nečistého produktu, který se přečistí sloupcovou chromato81 grafií na silikagelu za použití 5% ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 11,96 g čistého produktu ve formě bílé amorfní pěny. Výtěžek je 46 % (92 % teorie).
TH NMR (300 m Hz, CDCl3): δ 3,98 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 1,47 (s, 9H).
MS (El): 702 M+, 179 báze.
[a]Q = +135°, c = 0,750, trichlormethan).
Příklad 42 cis-(+)-3-(6-benzyloxy-4-hydroxychroman-3-ylmethyl)-4methoxybenzoová kyselina
Směs 11,89 g (16,5 mmol) produktu z příkladu 41 ve 250 ml methanolu a 75 ml IN roztoku hydroxidu sodného se zahřívá ke zpětnému toku. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a v rotačním odpařováku (Rotovap) zkoncentruje přibližně na jednu třetinu svého objemu. Zbytek se zředí 1,5 litru vody, okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a 2 x extrahuje vždy 500 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí 1 x 300 ml vody, 1 x 300 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci se roztok zkoncentruje, odpaří a vysuší, a tak se získá 13,0 g bílé pěny, která se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 6,30 g sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky (výtěžek 91 %).
1H NMR (300 m Hz, DMSO-dg): δ 4,99 (s, 2H); 3,84 (s, 3H).
MS (El): 420 m+, 165 báze.
[a]D = +84,0°, c = 0,535 (THF).
Teplota tání: 130 až 134°C.
zkoncentruje a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití gradientu od 4 do 10 % methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 1,87 g titulního produktu ve formě bílé pevné látky (výtěžek 93 %).
3Η NMR (300 m Hz, DMSO-dg): S 8,80 (s, ÍH), 3,66 (s, 3H).
MS (Cl, NH3): 302 M+H, 284 báze.
[cdo = +110°, C = 0,813 (THF).
Sloučeniny z příkladu 45, 46 a 47 se vyrobí způsoby popsanými v příkladech 18 a 23 za použití produktu z příkladu 44, jako výchozí látky.
Příklad č. Ar
45 cjOOy MS (Cl): 609 Μ + H, 204 báze [σ]0: + 76,2 c = 0,307 (CHCIJ
46 MS(CI): 617 Μ + H, 204 báze [o]„: + 68,8°, c = 0,464 (CHCI3) C Η N CHN C: 50,64 3,43 4,54 F: 50,84 3,61 4,14
47 MS (Cl): 585 Μ + H, 154 báze [σ]0: +59°, c = 0,145, (CHCI,)
Příklad 48
Sloučenina z příkladu 48 se vyrobí způsoby popsanými v příkladech 41 až 44 za použití diastereomeru ze štěpení popsaného v příkladu 41, jako výchozí látky.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8,80 (s, IH) ; 4,55 (br s, 2H) ; 4,23 (m, IH) [tt]D = -92,0°, c = 0,880 (THF)
Sloučeniny z příkladů 49 a 50 se vyrobí způsoby popsanými v příkladech 18 a 23 za použití produktu z příkla du 48, jako výchozí látky.
flr
Příklad c. Ar
49 C!/OOy t.t. 78° (rozkl.) [σ)0: -67,8°, c = 0,338 (CHCIJ MS (LSIMS): 608 M+, báze
50 t.t. 85° (rozkl.) (o]D: -64,5°, c = 0,259 (CHCIJ C Η N CHN C: 50,54 3,43 4,54 F: 50,92 3,73 4,30
Příklad 51 cis- (+) -N- {3- [ 6- (7-chlorchinolin-2-ylmethoxy) -4-hydroxychroman-3-ylmethyl ] -4-methoxyf enyl} -C, C, C-trifluormethansulfonamid, monosodná súl
1,81 ml (3,63 mmol) 2N roztoku hydroxidu sodného se najednou přidá k roztoku o teplotě místnosti, který obsahuje 2,21 g (3,63 mmol) produktu z příklad 45 ve 125 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a potom se zkoncentruje do sucha v rotačním odpařováku Rotovap. Zbytek se 2 x odpaří s etherem. Světle žlutý prášek, který se takto získá, se rozpustí v horkém dichlormethanu a k roztoku se přidává diisopropylether tak dlouho, dokud se nevysráží bílá sraženina. Vzniklá suspenze se ochladí na teplotu místnosti a potom se krystaly odfiltrují a vysuší za vakua. Získá se 2,00 g sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě bílého prášku (výtěžek 88 %) .
Teplota tání: 159 °C (za rozkladu)
NMR (300 m Hz, aceton-dg): δ 5,27 (s, 2H),
3,73 (s, 3H).
MS 631 M+H, 609 báze.
[a)D = +77,7°, c = 0,830 (THF).
Sloučeniny z příkladů 52 až 55 se připraví způsobem popsaným v příkladu 52.
fir
0.
Příklad č. Ar Stereo- chemie
52 cis(+) t.t. 165° (rozkl.) WS: 639 M + H, 599 báze· [a]D: + 65,5°, c = 0,563 (THF)
53 n )—N Cv cis(+) t.t. 125° (rozkl.) WS: 607 M + H, 565 báze [σ]0: +65,8°, c = 0,304 (THF)
54 c.JÚOy cis(-) t.t. 165° (rozkl.) Ή NMR (aceton -d6): δ 5^27 (s, 2H); 3,73 (s, 3H) [σ]0: -60,0°, c = 0,175 (THF)
55 cis(-) t.t. 165° (rozkl.) Ή NMR (aceton -de): δ 5,46 (s, 2H); 3,73 (s, 3H) [σ)0: -63,3°, c = 0,166 (THF)
Příklad 56 cis- (±) -N- [ 3-(1,6-dihydroxyindan-2-ylmethyl) fenyl ] -C, C, C trifluormethansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se syntetizuje metodami popsanými v příkladech 1 až 5, přičemž se místo
6-methoxychroman-4-onu z přikladu 1 použije 6-methoxy-lindanonu.
OH
ci s
MS (Cl, NH3): 405 M + 18,387 M+H, báze
CHN C: F:
C H
52,70 4,16
52,31 4,21
N
3,62 3,38
Příklad 57
Výsledná sloučenina se syntetizuje způsobem popsaným v příkladu 6, při němž se jako výchozí látky použije produktu z příkladu 56 místo produktu z příkladu 5.
cis-(±) Teplota tání: 153-5'C
MS (Cl): 563 M+H, 178 báze 1H NMR (aceton-dg): S 5,34 (s, 2H) ;
4,91 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
Příklad 58
N- {3- [ 6- (5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-l-hydroxyindan-2-y Imethyl 3 fenyl }-C ,C, C-trif luormethansulf onamid
382 mg (9,54 mmol) natriumhydridu (60% disperse v oleji) se najednou přidá k roztoku o teplotě místnosti, který obsahuje 1,76 g (4,54 mmol) produktu z příkladu 56 ve 3 0 ml bezvodého dimethylformamidu. Po 20 minutách se ke vzniklé směsi v průběhu 15 až 20 minut přidá roztok o teplotě místnosti, který obsahuje 1,40 g (6,36 mmol)
2-chlormethyl-5,6-dif luorbenzothiazolu v 10 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se nalije do 500 ml vody a zředěná směs se okyselí na pH 1. Vzniklá směs se 2 x extrahuje vždy 300 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí 3 x 150 ml vody, jednou 100 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Vysušený roztok se přefiltruje, zkoncentruje a zbytek se vysuší. Získá se 3,3 g hnědého oleje, který se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 15 až 25% ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 1,52 g sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (výtěžek 59 %) Teplota tání: 170-172'C.
CHN C
F
c H N
52,63 3,36 4, 91
52,77 3,21 4, 60
Sloučeniny z příkladů 59 a 60 se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 a 12 za použití produktu z příkladu 58, jako výchozí látky.
Příklad č. Stereochemie
59 cis (-) t.t.151-3° MS(CI): 571 M + H, 217 báze
C H N
CHN C: 52,63 3,36 4,91
F: 52,67 3,22 4,67
[o]D: -25,7°, c = 0,534 (CH3OH)
60 cis (+) t.t.151-54° MS (Cl): 571 Μ + H, 234 báze
C H N
CHN C: 52,63 3,36 4,91
F: 52,64 3,22 4,94
[σ]0: +24,7°, c = 0,425 (CH3OH)
Příklad 61
Sloučenina z tohoto příkladu se syntetizuje způsoby popsanými v příkladech 1 až 5, přičemž se v příkladu 1 jako výchozí látky použije místo 6-methoxychroman-4-onu 7-methoxy-l-tetralonu.
OH
(+)—ČÍS NRMS
C: 401,0909 F: 401,0864 1H NMR (DMSO-dg): δ 9,04 (s, 1H); 4,23 (d, 1H, J = 2,9 Hz)
Příklad 62 cis-(±)-N-[ 3- (7-benzyloxy-l-hydroxy-l ,2,3, 4-tetrahydronaft2-ylmethyl) fenyl ] -C, C, C-trif luormethansulf onamid
5,4 ml (45,6 mmol) benzylbromidu se přidá k suspenzi o teplotě místnosti, která obsahuje 17,42 g (43,4 mmol) produktu z příkladu 61 a 15,0 g (109 mmol) uhličitanu draselného v 750 ml acetonu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zkoncentruje, zředí 2 litry vody, okyselí na pH 1 až 2 a 3 x extrahuje 1 literm ethylacetátu. Ethylacetátové vrstvy se spojí a extrakt se promyje jednou roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Potom se extrakt přefiltruje, zkoncentruje a zbytek se vysuší. Získá se 22,9 g špinavě bílé
- 90 pěny, která se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 3% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 16,19 g čistého produktu ve formě bílé amorfní pěny (výtěžek 76 %).
MS (Cl): 509 M + 18, M+, báze •^H NMR (CDCl-j): δ 4,95 (br dd, 2H) .
Sloučeniny z příkladů 63 a 64 se vyrobí způsoby popsanými v příkladech 9 a 12 za použití produktu z příkladu 62, jako výchozí látky.
Příklad č. Stereochemie
63 cis (+) MS(CI, NH3): 509 M + H, 491 M+, [σ]0: +48,9°, c = 0,441 (CHCIJ báze
C H N
CHN C: 61,05 4,92 2,85
F: 60,80 4,80 2,77
64 cis (-) MS (Cl, NH3) [σ]0: -51,6°, : 509 M + 18, 491 M+ c = 0,510 (CHCI3) báze
C H N
CHN C: 61,05 4,92 2,85
F: 60,97 4,66 2,79
Příklady 65 a 66 (+)-C,C,C-trifluor-N-[3-(7-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmethyl)fenyljmethansulfonamid (příklad 65) a
cis—(+)—N—[3-(l,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2ylmethyl)fenylJmethansulfonamid (příklad 66)
Směs 3,05 g (6,21 mmol) produktu z příkladu 63 a 1,2 g 10% palladia na uhlíku v 75 ml methanolu se umístí do Parrova hydrogenačního zařízení a 1 hodinu třepe pod vodíkem za tlaku 240 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes křemelinu (Celíte) a zkoncentruje na 2,6 g bílé olejovité pěny. Tato pěna se chromatografuje na silikagelu za použití 4 až 10% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 0,80 g (výtěžek 33 %) desoxysloučeniny ve formě čirého oleje (příklad 65) a 1,51 g (výtěžek 61 %) diolové sloučeniny ve formě bílé pevné látky (příklad 66).
Příklad č. X Stereo- chemie
65 H (+) MS(CI, NHj): 403 M + 18, báze [o]D: +53,8°, c = 0,416 (CHCI3)
66 OH cis (+) 167-169° MS (Cl, NH3): 419, M + 18, 401 M + , báze CHN CHN C: 53,86 4,52 3,49 F: 54,20 4,34 3,41 [o]D: +47,5°, c = 0,600 (THF)
Sloučeniny z příkladů 67 a 68 se připraví způsoby popsanými v příkladech 55 a 56 za použití produktu z příkladu 64, jako výchozí látky.
Příklad č. X Síereochemie
67 H (-) MS(CI, NH,): 403 M + 18, báze 386 Μ + H [o]D: -53,1°, c = 0,510 (CHCI3)
68 OH cis (-) t.t. 165-168° MS (Cl, NH3): 419, M + 18, 401 M+, báze ίσ]0: -51,4°, c = 0,642 (THF)
Sloučeniny z příkladů 69 až 76 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 58, při němž se však místo produktu z příkladu 56 použije produktů z příkladu 65, 66, 67 nebo 68.
I
i Př. č. I Ar X Stereo-. chemie
69 OH ďs (-) MS (Cl): 585 Μ + H [σ]„: -48°, c = 0,128 (CHCI3)
70 OH cis (-) MS (Cl): 577 Μ + H, 178 báze [σ]0: -47,4°, c = 0,152 (CHCI3)
71 OH cis (+) C Η N CHN C: 58,28 4,19 4,86 F: 57,81 4,02 4,55 [o]„: +50,0°, c = 0,338 (CHCI3)
72 OH cis (+) MS (Cl): 585 Μ + H CHN CHN C: 53,41 3,62 4,79 F: 53,09 3,53 4,63 [o]D: +42,6°, c = 0,244 (CHCI3)
73 H (-) t.t.197-9° MS: 561 M + H, 403 báze [σ]0: -49,6°, c = 0,262 (THF)
74 „Wy H (+) t.t. 197-9° MS (Cl): 561 M + H, 403 báze [o]D: +50,7°, c = 0,345 (THF)
75 Wy OH cis (+) MS (Cl): 561 M + H, 161 báze Ή NMR (CDCIj) δ 5,28 (s, 2H)
76 V <>y OH cis (+) MS (Cl): 553 M + H, báze Ή NMR (CDCI3) δ 5,26 (s, 2H), 3,65 (kvintet 1H)
Sloučeniny z příkladů 77 až 84 se připraví způsobem popsaným v příkladu 51 s tím rozdílem, že se soli překrystalují ze směsi ethylacetátu a hexanů a nikoliv ze směsi diisopropyletheru a dichlormethanu.
-NSOp + Na
CF,
Př. č. Ar X Stereo- J chemie j
77 OH cis (·) t.t. 271-273° MS: 607 Μ + H [o]0: -50.2°, c = 0,305 (THF)
C H N
CHN C: 51,49 3,32 4,62
F: 51,17 3,42 4,49
78 OH cis (-) t.t. 262-264° [σ)0: -57,9°, c = 0,568 (THF)
C H N
CHN C: 56,14 3,87 4,68
F: 55,48 3,60 4,58
79 „jOOy OH cis (+) t.t.259-261° [σ]0: +67,0, c = 0,476 (THF)
C H N
CHN C: 56,14 3,87 4,68
F: 55,27 3,73 4,42
80 OH cis (+) t.t. 273-275° [σ]0: +52°, c = 0,250 (THF) Ή NMR (DMSO-d6) δ 5,53 (s, 2H)
81 t,^0y H (-) t.t.90-100° (rozkl.) [o]D:-43,7°, c = 0,611 (THF) IR (cm'1): 2920, 1610, 1500
82 H (+) t.t. 100-110° (rozkl.) [σ]„: +48,9°, c = 0,568 (THF) IR (cm·’): 2920, 1610, 1500
83 OH cis (+) t.t.278-279° [o]D: +57,6°, c = 0,917 (THF) C H CHN C: 57,72 3,98 F: 57,23 3,74 N 4,81 4,73
84 Vy OH cis (+) t.t; 272-274° [σ]0: +49,3, c = 0,615 (THF) C H CHN C: 54,34 4,55 F: 54,16 4,10 N 4,88 4;72
Sloučeniny z příkladu 85 a 86 se připraví způsobem popsaným v příkladu 51, s tím rozdílem, že se soli trituruj s petroletherem a nepřekrystalují se ze směsi isopropylethe ru a dichlormethanu.
Příklad č. Stereochemie
85 cis (+) t.t. 120° + (rozkl.) [o]D: +23,2°, c = 1,011 (CH3OH) IR (cm1): 3350, 2940, 1475
86 cis (-) t.t.120° + (rozkl.) [σ]0: -22,6°, c = 0,936 (CH3OH) IR (cm1): 3350, 2940, 1475
Příklad 87 cis-N-{3- [ 6- (7-chlorchinolin-2-ylmethoxy ) -4-hydroxychroman3-ylmethyl]-4-hydroxyfenyl}-C,C,C-trifluormethansulfonamid
3,46 ml (3,46 mmol) 1, OM roztoku bromidu boritého v dichlormethanu se přidá k roztoku o teplotě -78°C, který obsahuje 702 mg (1,15 mmol) produktu z příkladu 35 v 70 ml bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá pod atmosférou dusíku a přes noc se zahřeje na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se reakční směs ochladí v ledové lázni a přikape se k ní 50 ml vody. Směs se 15 minut míchá při 0’C a potom se 3 x extrahuje 150 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí 2 x 100 ml vody, 1 x 100 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Potom se extrakt přefiltruje, zkoncentruje a zbytek se vysuší. Získá se 0,75 g žlutohnědé pěny, která se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 2 až 4% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 48 mg čistého produktu ve formě bílé pěny (výtěžek 7 %).
ΧΗ NMR (aceton-dg): δ 5,26 (s, 2H); 4,0 (m, 2H).
Teplota tání: 126 až 133C
MS (Cl): 595 M+H, 147 báze.
Příklad 88
N-[4-chlor-3-(6-hydroxy-4-oxochroman-3-ylmethyl)fenyl ] C,C,C-trifluormethansulfonamid
Tato sloučenina se vyrobí podle reakční sekvence, kterou se získá produkt z příkladu 4, při níž se však vychází z 2-chlor-5-nitrobenzaldehydu místo 3-nitrobenzaldehydu. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití 7% methanolu v dichlormethanu se získá konečný produkt ve výtěžku 84 % v podobě bezbarvého oleje.
- 97 1H NMR (DMSO-dg): δ 2,75 (dd, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,30 (dd, 1H); 4,30 (m, 2H). MS (Cl, NH3) m/e: 453 (M+ + 18); IR (KBr): 3640, 3260, 1680 cm-1.
Příklad 89
N-{4-chlor-3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-4oxochroman-3-yImethy1 ]fenyl} -C, C, C-trif uormethansulf onamid
K míchanému roztoku 1,45 g (3,33 mmol) produktu z příkladu 88 v dimethylformamidu (30 ml) se přidá 1,4 g (9,98 mmol) uhličitanu draselného. Směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti, potom se k ní přidá 877 mg (4,0 mmol)
2-(chlormethyl)-5,6-difluorbenzothiazolu a vzniklá směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Potom se směs nalije do vody, okyselí na pH 1 až 4 IN kyselinou chlorovodíkovou a kyselá směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylácetátový extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší, a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 2,5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 1,96 g (výtěžek 95 %) produktu jmenovaného v nadpisu ve formě pěny. NMR (CDC13): δ 2,75 (dd, 1H); 3,10 (m, 1H) ; 3,40 (dd, 1H); 4,20 (dd,lH);, 4,40 (dd, 1H); 5,40 (s, 2H); MS (Cl, NH3) m/e: 619 (M+) 615 (25), 597 (30), 453 (40), 414 (40), 348 (100); IR (trichlormethan): 1680 cm-1.
Příklad 90 (±) -N- {4-chlor-3- [ 6- (5,6-dif luorbenzothiazol-2-ylmethoxy) 4-cis-hydroxychroman-3-ylmethyl ] fenyl} -C, C, C-trif luormethansulf onamid
K míchanému roztoku 1,9 g (3,07 mmol) produktu z příkladu 89 a 2,3 g (6,14 mmol) heptahydrátu chloridu ceri98 tého v methanolu (15 ml) a tetrahydrofuranu (15 ml) o teplotě -50°C se přidá 232 mg (6,14 mmol) natriumborhydridu. Směs se 30 minut míchá při -50'C, potom se nalije do vody, vzniklá směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 4 a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 1,6 g (84 %) titulního produktu ve formě pěny.
NMR (CDC13): δ 2,40 (m, 1H); 2,80 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H); 4,05 (d, 2H); 4,40 (m, 1H); 5,30 (s, 2H). MS (LSIMS) m/e:
620 (M+), 630 (100). IR (trichlormethan): 3380 cm“1.
Příklad 91
Štěpení (±)-N-{4-chlor-3-[6-(6,5-difluorbenzothiazol-2ylmethoxy) -4-cis-hydroxychroman-3-ylmethyl ] fenyl }-C,C,Ctrifluormethansulfonamidu;
3-[2-chlor-3-[2-chlor-5-(trifluormethansulfonylamino)benzyl ] 6- ( 5,6-dif luorbenzothiazol-2-ylmethoxy )cis-chroman-4-ylester (+) -N-2-terc. butoxykarbonylamino-3-( lH-indol-3-yl) propionová kyseliny (sloučenina 91A) a
3- [ 2-chlor-3- [ 2-chlor-5- (trif luormethansulf onylamino )benzyl ] 6-( 5,6-dif luorbenzothiazol-2-ylmethoxy )cis-chroman-4-ylester (-) -N-2-terc. butoxykarbonylamino-3- (lH-indol-3-yl) propionové kyseliny (sloučenina 91B)
Tyto sloučeniny se získají způsobem popsaným pro sloučeniny 9A a 9B (příklad 9). Přečištěním na sloupci silikagelu za použití 2% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, se získá sloučenina 91A (méně polární) a 91B (polárnější) ve formé bílé pěnovité pevné látky. Sloučenina 91A (méně polární): NMR (CDC13): δ 1,45 (s, 9H); 2,55 (t, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,05 (dd, 1H); 3,20 (dd, 1H);
3,30 (dd, IH); 3,50 (s, IH); 4,05 (t, IH); 4,30 (dd, IH); 4,65 (m, IH); 5,05 (m, IH); 5,20 (q, 2H); 5,30 (s, IH) .
MS (LSIMS) m/e: 906 (M+), 603 (100).
Sloučenina 91B (polárnější): NMR (CDC13): δ 1,50 (s, 9H); 2,45 (m, IH); 2,70 (m, IH); 2,80 (m, 2H); 4,00 (m, IH); 5,10 (d, IH); 5,30 (s, 2H); 5,60 (s br, IH). MS (LSIMS) m/e: (+ BOC-Try-OH, 100).
Příklad 92 (+)-N-{4-chlor-3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)4-cis-hydroxychroman-3-yImethyl]fenyl)-C,C,C-trifluorme thansulfonamid
Po hydrolýze, která je pro sloučeninu 9A popsána v příkladu 12 se získá sloučenina z příkladu 92 ve výtěžku 84 % o teplotě tání 129 až 131°C.
[a]D = +51,4°, c = 0,28 (trichlormethan).
Příklad 93 (-)-N-{4-chlor-3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)4-cis-hydroxychroman-3-yImethyl]fenyl}-C,C,C-trifluormethansulf onamid
Po hydrolýze, která je pro sloučeninu 9B popsána v příkladu 13 se získá sloučenina z příkladu 93 ve výtěžku 51 % o teplotě tání 128 až 130°C.
[a]D = -48,6°, c = 0,60 (trichlormethan).
100
Příklad 94
Dihydrát sodné soli (+)-N-{4-chlor—3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2ylmethoxy)-4-cis-hydroxychroman-3-ylmethyl]fenyl} -C, C, Citrát luormethansulfonamidu
Směs 178 mg (0,29 mmol) produktu z příkladu 92 a 1, ON roztoku hydroxidu sodného v methanolu (3 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se vysuší za vakua a nechá vykrystalovat ze směsi isopropyletheru a dichlormethanu. Získá se 125 mg (68 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 175 až 178°C.
NMR (DMSO-dg): δ 2,10 (m, 1H); 2,45 (dd, 1H); 2,80 (dd, 1H); 3,90 (m, 2H); 4,40 (s, 1H); 5,50 (s, 2H); MS (LSIMS) m/e: 664 (M+ + Na, 100), 641 (M+, 75). IR (KBr): 3200 cm-1 [<x]D = +57,5°, c = 0,3 (methanol).
Analýza pro c25Hi7N2S2°5CIF5Na·2H2O: vypočteno: C 44,22, H 3,12, N 4,13; nalezeno: C 44,04, H 3,16, N 4,31.
Příklad 95
Dihydrát sodné soli (-)-N-{4-chlor-3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2ylmethoxy) - 4-cis-hydroxychroman-3-ylmethyl ] fenyl }-C ,C,Ctrifluormethansulfonamidu
Tato sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 94.
[<x]D = -54,7’, c = 0,28 (methanol). NMR (DMSO-dg): δ 2,10 (m, 1H); 2,45 (m, 1H) ; 2,80 (dd, 1H); 3,90 (m, 2H); 4,40 (m 1H); 5,50 (s, 2H).
Sloučeniny z příkladů 96 až 99 a jejich odpovídající sodné soli se vyrobí způsoby popsanými v příkladech 88 až 94 za použití vhodných výchozích látek a/nebo meziproduktů.
101
HNS02CF3
Př. č. X Δε Stereo- chemie
SS 0 (±) NMR (CDCIj): 5 2,40 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 4,05 (d, 2H); 4,40 (d, 1H); 5,20 (s, 2H). MS (LSIMS) M+ 613.
97 0 (+) NMR (DMSO-de): 5 2,10 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,75 (dd, 1H); 3,90 (m, 2H); 4,44 (s, 1H); 5,30 (s, 2H). [σ]0: +66,9° c = 0,32 (CHjOH)
98 CH2 (±) NMR (DMSO-dg): 5 1,45 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 4,35 (d, 1H); 5,53 (s, 2H). t.t. 143-145°C.
99 ch2 (+) [o]D: +47,3° c = 20,57 (CHjOH). NMR (DMSO-dg): 5 1,50 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 2,50 (m, 2H); 2,80 (m, 2H); 4,40 (s, 1H); 5,50 (s, 2H).
Příklad 100
6-behzyloxy-2,2-dimethylchroman-4-on
Směs 25,0 g (0,103 mol) 2-hydroxy-5-benzyloxyacetofenonu, 8 ml (6,0 g, 0,130 mol) acetonu a 4 ml (3,7 g, 0,052 mol) pyrrolidinu ve 100 ml toluenu se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom refluxuje za použití DeanStarkova odlučovače vody po dobu 3 hodin. Ke směsi se přidá dalších 8 ml (6,0 g, 0,130 mol) acetonu a 4 ml (3,7 g, 0,052 mol) pyrrolidinu a vzniklá směs se dalších 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs zkoncentruje, nalije do vody, vodná směs se zalkalizuje hydroxidem amonným na pH 8 a
102 extrahuje etherem. Etherový extrakt se postupně promyje IN roztokem hydroxidu draselného, IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného. Potom se extrakt vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu v hexanech.
Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě pevné látky (13,6 g, 47 %) o teplotě tání 105 až 107°C.
NMR (CDC13): 5 1,4 (s, 6H); 2,7 (s, 2H); 5,1 (s, 2H).
Analýza pro ci8H18°3: vypočteno: C 76,57, H 6,43; nalezeno:
C 76,16, H 6,42.
Příklad 101
6-benzyloxy-3-(2-methoxy-5-nitrobenzyliden)-2,2-dimethylchroman-4-on
Směs 5,0 g (17,7 mmol) produktu z příkladu 100, 1,1 g (19 mmol) fluoridu draselného, 3,5 g (19,5 mmol) 2-methoxy
5-nitrobenzaldehydu a 2,9 ml (2,97 g, 19,5 mmol) tetramethylorthosilikátu v 15 ml dimethylformamidu se 7 hodin zahřívá na 80‘C. Vzniklá směs se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se postupně promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 6,23 g (79 %) pěny. Překrystalováním z ethylacetátu v hexanech se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 110 až 112’C.
103
NMR (CDC13): δ 1,70 (s, 6H) ; 3,82 (s, 3H); 5,02 (s, 2H). Analýza pro c20H23NO6: vypočteno: C 70,10, H 5,20, N 3,14? nalezeno: C 70,19, H 5,21, N 3,14.
Příklad 102
3- (5-amino-2-methoxybenzyl)-6-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-on
Směs 6,2 g (13,91 mmol) produktu z příkladu 101,
1,2 g 5% palladia na uhlíku v 50 ml ethylacetátu a 10 ml ethanolu se třepe v Parrově hydrogenačním zařízení 3 hodiny za tlaku vodíku 137 kPa. Směs se přefiltruje přes křemelinu (Celite) a filtrát se zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 70% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 4,6 g oleje (100 %).
NMR (CDC13): δ 1,44 (d, 6H); 2,75 (m, 1H); 2,95 (m, 2H);
3,70 (s, 3H). MS (Cl, NH3) m/e: 345 (M+ + 18), 328 (M+ + 1, 100) .
Příklad 103
3- (5-amino-2-methoxybenzyl)-6- (5,6-dif luorbenzothiazol-2-yl methoxy)-2,2-dimethylchroman-4-on
K míchanému roztoku 2,36 g (7,21 mmol) produktu z příkladu 102 ve 25 ml dimethylformamidu o teplotě 0’C se přidá 332 mg (8,29 mmol) 60% natriumhydridu. Směs se míchá při teplotě 0'C a potom se k ní přikape roztok 2,06 g (9,37 mmol) 2-(chlormethyl)-5,6-difluorbenzothiazolu v 15 ml dimethylformamidu. Směs se pomalu zahřeje na teplotu místnosti a 18 hodin míchá. Potom se směs nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se postupné promyje IN roztokem hydroxidu draselného, vodou a
104 roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 2,3 g (62 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pevné látky.
NMR (CDC13): δ1,45 (d, 6H); 2,90 (m, 3H) ; 3,69 (s, 3H); 5,39 (s, 2H). MS (Cl, NH3) rn/e: 528 (M+ + 18), 511 (M+ + 1, 100).
Příklad 10 4
N-{3-[6-(5,6-dif luorbenzothiazol-2-y lmethoxy) - 2,2-dimethyl4-oxochroman-3-ylmethyl ]-4-methoxyfenyl }-C, C ,C-trif luormethansulfonamid
K míchanému roztoku 2,25 g (440 mmol) produktu z příkladu 103 a 0,8 ml (558 mg, 5,51 mmol) triethylaminu ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě 0’C přidá 0,9 ml (1,6 g, 5,51 mmol) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny. Směs se 1 hodinu míchá při 0'C a potom se zkoncentruje na olej. Tento olej se rozpustí ve 20 ml methanolu a 10 ml tetrahydrofuranu a potom se ke vzniklému roztoku přidají 4 ml 5N roztoku hydroxidu sodného (22,0 mmol) při teplotě 0'C. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a jednu hodinu míchá a potom se nalije do vody. Vzniklá směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 4 a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 2,25 g (80 %) pevné látky. Tato pevná látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů, a tak se získá čistý produkt o teplotě tání 198 až 200'C.
NMR (CDC13): δ 1,37 (d, 6H); 2,80 (m, 3H); 3,62 (s, 3H). Analýza pro C28H23N2S2°6F5: vYP°čteno: C 52,33, H 3,61, N 4,36; nalezeno: C 52,36, H 3,72, N 4,03.
105
Příklad 105 (±)-N-{3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-cis-4hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-ylmethyl]-4-methoxyfenyl} C, C,C-trifluormethansulfonamid
K míchanému roztoku 1,36 g (2,12 mol) produktu z příkladu 104 ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78°C přikape 4,7 ml (4,66 mmol) l,0M roztoku sloučeniny vzorce LiB(C2H5)3H v tetrahydrofuranu (Super-Hydride^R^). Směs se v průběhu 3 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se rozloží přídavkem 10 ml 10% roztoku chloridu amonného. Vzniklá směs se nalije do vody, vodná směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 4 a potom extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 670 mg 48 % čistého produktu.
NMR (CDC13): δ 1,40 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 2,10 (m, 1H) ;
2,90 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,23 (s, br, 1H); 5,29 (s, 2H) .
MS (LSIMS) m/e: 644 (M+, 12), 627 (32), 268 (100).
Příklad 106
6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-3-[2-methoxy5-(trifluormethansulfonylamino)benzyl]-2,2-dimethylchroman-cis-4-ylester (+)-N-2-terc.butoxykarbonylamino-3(lH-indol-3-yl)propionové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 9.
NMR (CDC13): δ 1,40 (s, 9H); 2,30 (m, 2H); 2,60 (m, 2H) ,
2,90 (m, 1H); 3,30 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,70 (m, 1H); 5,20 (m, 2H).
106
Příklad 107
6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-3-[2-methoxy5-(trifluormethansulfonylamino)benzyl]-2,2-dimethylchroman-cis-4-ylester (-)-N-2-terc.butoxykarbonylamino-3(lH-indol-3-yl)propionové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 9.
NMR (CDC13): δ 1,45 (s, 9H); 2,30 (m, ÍH); 2,60 (m, ÍH);
3,05 (m, ÍH); 3,30 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,40 (m, ÍH); 5,05 (d, ÍH); 5,3 0 (s, 2H); 5,60 (d, ÍH) .
Příklad 108 (+)-N-{3-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-cis-4hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-ylmethyl ] -4-methoxyf enyl ] C,C,C-trifluormethansulfonamid
Titulní sloučenina se připraví z produktu z příkladu 106, způsobem popsaným v příkladu 12.
NMR (CDC13): δ 1,40 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 2,10 (m, ÍH);
2,90 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,20 (d, ÍH); 5,32 (s, 2H).
[a)D = +22,8°, c = 0,32 (trichlormethan).
Příklad 109
6-methoxy-2,2-dimethychroman-4-on
Směs 48,9 g (0,294 mol) 2-hydroxy-5-methoxacetofenonu, 32 ml (0,441 mol) acetonu a 12 ml (0,147 mmol) pyrrolidinu ve 300 ml toluenu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom refluxuje za použití Dean-Starkova odlučo107 vače vody po dobu 3 hodin. Ke směsi se přidá dalších 32 ml (0,441 mol) acetonu a 12 ml 0,147 mol pyrrolidinu a směs se znovu refluxuje za použití Dean-Starkova odlučovače vody po dobu 18 hodin. Potom se směs zkoncentruje, nalije do vody, vodná směs se zalkalizuje a extrahuje etherem. Etherový extrakt se promyje IN roztokem hydroxidu draselného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se pevná látka.
Tato pevná látka se překrystaluje ze směsi etheru a hexanů, a tak se získá 32,0 g (53 %) čistého produktu o teplotě tání 71 až 73°C.
Analýza pro C12H14O3: vypočteno: C 69,89, H 6,84; nalezeno:
C 69,85, H 7,08.
Příklad 110
6-methoxy-2,2-dimethyl-3-(3-nitrobenzyliden)chroman-4-on
Směs 7,0 g (0,034 mol) produktu z příkladu 109, 2,5 ml (2,6 g, 0,017 mol) tetramethylorthosilikátu, 1,9 g (0,034 mol) fluoridu draselného a 5,1 g (0,034 mol) 3-nitrobenzaldehydu v 10 ml dimethylformamidu se 4 hodiny zahřívá na 80'C. Potom se směs zředí etherem a postupně promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se olej. Překrystalováním tohoto oleje ze směsi etheru a hexanů se získá 6,9 g (60 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 103 až 105°C.
Analýza pro C15H17NO5: vypočteno C 67,25, H 5,05, N 4,13; nalezeno: C 67,22, H 4,87, N 4,11.
108
Příklad 111
3-(3-aminobenzyl)-6-methoxy-2,2-dimethylchroman-4-on
Směs 7,3 g (0,0125 mol) produktu z příkladu 110 a 700 mg 5% palladia na uhlíku v 200 ml ethylacetátu a 50 ml tetrahydrofuranu se třepe v Parrově hydrogenačním zařízení pod atmosférou vodíku za tlaku 206 kPa po dobu 3 hodin. Směs se přefiltruje přes křemelinu (Celíte) a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 6,8 g (99 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě oleje.
NMR (CDC13): δ 1,38 (s, 3H); 1,47 (s, 3H); 2,20 (dd, 1H);
2,90 (m, 1H); 3,00 (dd, 1H); 3,60 (s, br, 2H); 3,78 (s, 3H) . MS (Cl, NH3) m/e: 329 (M+ + 18), 312 (M+ + 1,2, 100).
Příklad 112
C, C, C-trif luor-N- [ 3- (6-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman3-ylmethyl)fenyl]methansulfonamid
K míchanému roztoku 6,8 g (0,022 mol) produktu z příkladu 111 a 6,8 ml (5,0 g, 0,049 mol) triethylaminu v 300 ml dichlormethanu o teplotě 0’C se po kapkách přidá 8,3 ml (13,9 g, 0,049 mol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 0’C, potom se zkoncentruje a rozpustí v 50 ml methanolu a přidá se k ní 22 ml (0,110 mol) 5N roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, nalije se do vody, vodná směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 4 a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 2,5 % roztokem
109 methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se olej. Triturací tohoto oleje ve směsi etheru a hexanů se získá 7,0 g (72 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 128 až 130°c.
Analýza pro C20G20NSO5F3: vypočteno: C 54,17, H 4,55, N 3,16; nalezeno: C 54,61, H 4,41, N 3,42.
Příklad 113
C, C, C-trif luor-N- [ 3 - (6-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxochroman3-ylmethyl)fenyljmethansulfonamid
Směs 7,0 g (0,016 mol) produktu z příkladu 112 ve 20 ml 48% kyseliny bromovodíkové a 20 ml ledové kyseliny octové se refluxuje po dobu 3 hodin. Vzniklá směs se nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5 % roztokem methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 6,9 g (100 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě oleje.
NMR (CDC13): δ 1,46 (d, 2H) ; 2,85 (m, IH); 2,95 (m, 2H). MS (Cl, NH3) m/e: 447 (M+ + 18, 100), 430 (M+ + 1).
Příklad 114
N- {3- [ 6- (5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-2,2-dimethyl4-oxochroman-3-ylmethyl ] fenyl} -C, C, C-trif luormethansulf onamid
K míchanému roztoku 6,9 g (0,016 mol) produktu z příkladu 113 v 60 ml dimethylformamidu se přidá 7,8 g (0,056 mol) uhličitanu draselného. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 4,6 g (0,021 mol)
110
2-(chlormethyl)-5,6-difluorbenzothiazolu. Směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, nalije se do vody, vodná směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 4 a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 2,5 % roztokem methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 6,7 g (68 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pěny. NMR (CDC13): δ 1,43 (s, 3H); 1,47 (s, 3H); 2,95 (m, 3H); 5,39 (s, 2H). MS (Cl, NH3) mPe: 613 (M+ + 1), 447, 315, 298 265 (100).
Příklad 115 (±)-Ν-{N-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-cis-4hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-yl ] fenyl} -C, C, C-trif luorme thansulf onamid
K míchanému roztoku 1,5 g (0,016 mol) produktu z příkladu 114 a 4,36 g (0,0117 mol) heptahydrátu chloridu čeřitého v methanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) o teplotě -50°C se přidá 440 mg (0,117 mol) natriumborhydridu. Směs se pomalu zahřeje na 0’C a potom se rozloží 10% roztokem chloridu amonného. Vzniklá směs se zkoncentruje, nalije do vody, vodná směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 4 a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 2,5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 1,61 g (25 %) titulního produktu ve formě pevné látky.
111
NMR (CDC13): δ 1,38 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); 2,15 (m, ÍH);
2,90 (m, 2H); 4,29 (s, br, ÍH); 5,30 (s, 2H). MS (Cl, NH3) m/e: 615 (M+ + 1), 414, 282 (100).
Příklad 116
6-(5,6-dif luorbenzothia zol-2-y lmethoxy )-2,2-dimethyl-3[ 3-trif luormethansulf onylamino) benzy 1 ]-cis-chroman-4-y les ter (+) -N-2-terč. butoxykarbonylamino-3- (lH-indol-3-yl)propionové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví (68 %) způsobem popsaným v příkladu 9.
NMR (CDC1 3 : δ 1,46 (s , 9H); r 1,54 (s, 3H); 1,64 (s, 3H) ;
2,50 (m, ÍH); 2,75 (t, ÍH); 3,10 (dd, ÍH); 3,30 (ddd , ÍH);
4,70 (m, ÍH); 5,10 (d, ÍH); 5,20 (dq, 2H); 5,40 (d, ÍH) ;
6,40 (d, ÍH).
Příklad 117
6- (5,6-dif luorbenzothiazol-2-ylmethoxy) -2,2-dimethyl-3[ 3-trif luormethansulf onylamino) benzyl ]-cis-chroman-4-ylester (-) -N-2-terc. butoxykarbonylamino-3- (lH-indol-3-yl) propionové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví (74 %) způsobem popsaným v příkladu 9.
NMR (CDC13): δ 1,32 (s, 3H); 1,44 (s, 9H); 1,50 (s, 3H) ;
2,40 (m, ÍH); 2,50 (t, ÍH); 2,90 (dd, ÍH); 3,30 (ddd, ÍH); 4,50 (dt, ÍH); 5,05 (d, ÍH); 5,24 (s, 2H); 5,6 (d, ÍH) .
Příklad 118
112 (+)-Ν-{3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-cis-4hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-yl]fenyl}-C, C,C-trifluormethansulf onamid
Titulní sloučenina se připraví (84 %) způsobem popsaným v příkladu 12.
Teplota tání: 194 až 196°C [a]D = +46,7°, c = 0,26 (methanol).
Příklad 119 (-)-N-{3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-cis-4hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-yl]fenyl}-C,C,C-trifluormethansulf onamid
Titulní sloučenina se připraví (43 %) způsobem popsaným v příkladu 13.
Teplota tání: 191 až 193‘C [α]β = -42,0°, c = 0,40 (methanol).
Příklad 120
1-(2-benzyloxy-5-methoxyfenyl)-3-(3-nitrofenyl)prop-2-en-l-on
K míchanému roztoku 13,5 g (0,053 mol) 5-methoxy2-benzyloxyacetofenonu ve 100 ml absolutního methanolu se při teplotě okolí přidá 2,84 g (0,053 mol) methoxidu sodného. Po 20 minutách se přidá 8,0 g (0,053 mol) 3-nitrobenzaldehydu a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě okolí. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje absolutním methanolem a potom vysuší za vakua. Získá se 20,2 g (98 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 108 až 110°C.
113
Analýza pro C23Hi8NO3: vypočteno: C 70,94, H 4,92, N 3,60; nalezeno: C 71,07, H 4,47, N 3,46.
Příklad 121
3- (3-aminof enyl )-1-( 2-hydroxy-5-methoxyfenyl)propan-l-on
Směs 15,0 g (0,039 mol) sloučeniny z příkladu 120 a
1,5 g 5% palladia na aktivním uhlí v 300 ml tetrahydrofuranu a 200 ml absolutního methanolu se třepe v Parrově hydrogenačním zařízení pod atmosférou vodíku za tlaku 68,7 kPa a při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes křemelinu (Celite) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku na olej. Tento olej se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v objemovém poměru 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se 9,42 g (90 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): 5 2,98 (t, J = 8 Hz, 2H); 3,28 (t, J = 8 Hz, 2H); 3,65 (s, br, 2H); 3,77 (s, 3H); 6,65 (m, 3H); 6,93 (d,
J = 9 Hz, 1H)? 7,10 (m, 3H); 11,95 (s, 1H) .
Analýza pro C16H17NO3: vypočteno: C 70,83, H 6,32, N 5,16; nalezeno: C 70,51, H 6,30, N 4,97.
Příklad 122
4- methoxy-2-[3-(3-nitrofenyl)propionyl]fenylester octové kyseliny
K míchanému roztoku 16,5 g (0,061 mol) produktu z příkladu 121, 43 ml (0,305 mol) triethylaminu a 0,7 g (0,006 mol) dimethylaminopyridinu ve 200 ml methylenchloridu o teplotě 0’C se přikape 10,8 ml (0,152 mol) acetylchloridu. Reakční směs se nechá během jedné hodiny ohřát na teplotu místnosti a potom se její objem zmenší za sníženého tlaku. Koncentrát se zředí ethylacetátem a roztok se postupně
114 promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na olej. Tento olej se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1 : 40, jako elučního činidla. Získá se 19,0 g (88 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): δ 2,13 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,97 (t, J =
Hz, 2H); 3,17 (t, J = 0 Hz, 2H) ; 3,80 (s, 3H); 6,04 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,02 (s, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,46 (s, br, 1H).
Analýza pro C20H21NO5: vypočteno: C 67,59, H 5,96, N 3,94; nalezeno: C 67,28, H 5,83, N 3,54.
Příklad 123
N-[3-(6-methoxy-2-methyl-4-oxo-4H-chroman-3-ylmethyl) fenyljacetamid
K míchané suspenzi 3,8 g (0,095 mol) 60% natriumhydridu v 50 ml dimethylsulf oxidu o teplotě 20 °C se přikape roztok 9,6 g (0,027 mol) produktu z příkladu 122 ve 100 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 20°C a potom se pomalu nalije do suspenze ledu v roztoku kyseliny šřavelové. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový extrakt se postupně promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na olej. Tento olej se rozpustí v 50 ml ledové kyseliny octové a 1 ml kyseliny chlorovodíkové a potom 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se postupně promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na olej. Tento olej se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1 : 40, jako elučního činidla.
115
Získá se 7,7 g (85 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 176 až 178°C.
Analýza pro C20H19NO4: vypočteno C 71,20, H 5,68, N 4,15; nalezeno: C 71,22, H 5,48, N 4,22.
Příklad 124
3-(3-aminobenzyl)-6-methyl-2-methylchroman-4-on
Směs 2,78 g (8,23 mmol) produktu z příkladu 123, 20 ml kyseliny chlorovodíkové, 20 ml vody a 20 ml methanolu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá směs se nalije do vody, vodná směs se zalkalizuje a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na pevnou látku. Tato pevná látka se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 2,5 % methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 2,19 g (90 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 110 až 112°C.
Analýzy pro C18H17NO3: vypočteno C 73,20, H 5,80, N 4,74; nalezeno: C 73,33, H 5,27, N 4,76.
Příklad 125
C, C, C-trif luor-N- [ 3- (6-methoxy-2-methyl-4-oxo-4H-chromen3-ylmethyl)fenyl]methansulfonamid
K míchanému roztoku 2,15 g (7,27 mmol) produktu z příkladu 124 a 2,1 ml (15,3 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu o teplotě 0’C se po kapkách přidá 2,6 ml (15,3 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 0°C, potom se zkoncentruje a rozpustí v 50 ml methanolu a přidá se k ní 18 ml (36,3 mmol) 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 1
116 hodinu při teplotě místnosti, nalije se do vody, vodná směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 4 a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 2,19 g (70 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 172 až 174°C.
Analýza pro CigH16NO5SF3: vypočteno C 53,40, H 3,77, N 3,28; nalezeno: C 53,29, H 3,60, N 2,95.
Příklad 126
C, C, C-trif luor-N- [ 3- (6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-chromen3-ylmethyl)fenyl] methansulfonamid
Směs 2,1 g (4,91 mmol) produktu z příkladu 125 ve 25 ml 48% kyseliny bromovodíkové a 25 ml ledové kyseliny octové se refluxuje po dobu 18 hodin. Vzniklá směs se nalije do míchané směsi vody a ledu a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se přefiltruje a filtrační koláč se promyje vodou a vysuší na pevnou látku. Tato pevná látka se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5 % roztoku methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 1,89 g (93 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 232 až 234'C.
Analýza pro ci8H14N05SF3: vypočteno: C 52,30, H 3,41, N 3,39; nalezeno: C 52,30, H 3,41, N 3,39; C 52,12, H 3,23, N 3,10.
Příklad 127
C, C, C-trif luor-N- {3-(6-( 5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)2-methyl-4-oxo-4H-chromen-3-ylmethyl ] fenyl Jmethansulf onamid
117
K míchanému roztoku 1,8 g (4,4 mmol) produktu z příkladu 126 v 50 ml dimethylformamidu se přidá 2,4 g (17,4 mmol) uhličitanu draselného. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 1,2 g (5,72 mmol) 2-(chlormethyl)-5-fluorbenzothiazolu. Směs se 18 hodin míchá, nalije se do vody, vodná směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 4 a extrahuje ethylacetátem. Ethylácetátový extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na pevnou látku. Po trituraci této pevné látky s etherem se získá 2,45 g (97 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 218 až 220°C.
Analýza pro C26H18N2S2°5F4: vypočteno: C 53,98, H 3,14, N 4,84; nalezeno: C 53,94, H 2,91, N 4,55.
Příklad 128 (±) -C, C, C-trif luor-N- {3-(6-( 5-f luorbenzothiazol-2-ylmethoxy) trans-2-methyl-4-oxochroman-3-ylmethyl ] fenyl} methansulfonamid
K míchané suspenzi 2,59 g (4,48 mmol) produktu z příkladu 127 ve 100 ml tetrahydrofuranu se přikape 9 ml (9,40 mmol) 1M roztoku sloučeniny vzorce LiB(sek.butyl)3H v tetrahydrofuranu (L-Selectride^^) při teplotě -78°C. Směs se míchá 2 hodiny a potom se rozloží 5% roztokem chloridu amonného. Potom se směs nalije do vody, vodná směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 4 a extrahuje ethylacetátem. Ethylácetátový extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 2,5 % roztoku methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 1,4 g (54 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 183 až 185'C.
118
Analýza pro C26H20N2S2°5F4: vypočteno: C 53,79, H 3,47, N 4,83; nalezeno: C 53,25, H 3,23, N 4,45.
Příklad 129 (±)-bis-C,C,C-trifluor-N,N-{3-(6-(5-fluorbenzothiazol-2-yl methoxy)-trans-2-methy1-4-oxochroman-3-yImethyl]fenyl} methansulfonamid
K míchanému roztoku 1,34 g (2,31 mmol) produktu z příkladu 128 a 0,4 ml (2,7 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu o teplotě 0°C se přidá 0,4 ml (2,5 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při 0°C, potom se zkoncentruje, zředí ethylacetátem a promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Potom se organická fáze vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 760 mg (46 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 141 až 143’C.
NMR (CDC13): S 1,40 (d, 3H); 2,30 (m, IH); 2,75 (9, IH); 3,13 (d, 2H); 4,30 (dt, IH); 5,45 (s, 2H).
Analýza pro C27H19N2S3°7F7: vypočteno: C 45,51, H 2,69, N 3,93; nalezeno: C 47,62, H 2,76, N 3,60.
Příklad 130 (±)-bis-C,C,C-trif luor-N, N-{3-[ 6-(5-f luorbenzothia zol-2-yl methoxy)-cis-4-hydroxy-trans-2-me thy lchroman-3-y Imethyl ]fenyl}methansulfonamid
K míchanému roztoku 450 mg (1,05 mmol) produktu z příkladu 129 a 430 mg (1,16 mmol) heptahydrátu chloridu čeřitého v methanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml)
119 o teplotě -60‘C se přidá 44 mg (1,16 mmol) natriumborhydridu. Směs se 2 hodiny míchá při -60'C a potom se rozloží 5% roztokem chloridu amonného. Vzniklá směs se nalije do vody, vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 320 mg (43 %) titulního produktu ve formě oleje.
NMR (CDC13): δ 1,49 (d, 3H); 1,90 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,85 (d, 2H); 4,13 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 5,36 (s, 2H) .
MS (LSIMS) m/e: 715 (M+, 100).
Příklad 131
6- (5-f luorbenzothiazol-2-ylmethoxy )-2-trans-methyl-3[ 3-bis (trif luormethansulf onylamino) benzyl ] chroman-4cis-ylester (-) -N-2-terc.butoxykarbonylamino-3- (lH-indol3-yl)propionové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví za použití sloučeniny z příkladu 130 způsobem popsaným v příkladu 9. NMR (CDC13): δ 1,44 (s, br, 12H); 2,15 (m, 1H); 2,35 (t, 1H); 2,85 (dd, 1H); 3,30 (ddd, 2H); 5,00 (d, 1H); 5,10 (m, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,45 (d, 1H). MS (LSIMS) m/e: 869 (5, M+ -132), 565 (100, M+ -436).
120
Příklad 132
6-( 5-f luorbenzothiazol-2-ylmethoxy )-2-trans-methy 1-3[ 3-bis (trif luorme thansulf ony lamino) benzyl ]chroman-4cis-ylester (+) -N-2-terc.butoxykarbonylamino-3- (lH-indol3-yl)propionové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví za použití sloučeniny z příkladu 130 způsobem popsaným v příkladu 9.
* NMR (CDC13): δ 1,46 (s, 9H); 1,54 (d, 3H); 2,25 (m, 1H);
2,50 (t, 1H)? 3,05 (dd, 1H); 3,25 (ddd, 2H); 4, 20 (m, 1H);
• 4,65 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,00 (d, 1H); 5,10 (m, 1H); 5,20
(d, 1H); 5,25 (q, 1H). MS (LSIMS) m/e: 869 (5, M+ -132) ,
565 (100, M+ -436).
Příklad 133 (+)-C,C, C-trif luor-N- {3- [ 6- (5-f luorbenzothiazol-2-ylmethoxy )-cis-4-hydroxy-trans-2-methylchroman-3-ylmethyl]fenylJmethansulfonamid
Titulní sloučenina se připraví za použití sloučeniny z příkladu 132 způsobem popsaným v příkladu 12. Teplota tání: 174 až 176°C. [a]D = +76,9°, c = 0,2 (aceton).
Příklad 134 (-) -C, C, C-trif luor-N- {3-(6-( 5-f luorbenzothiazol-2-ylmethoxy) -cis-4-hydroxy-trans-2-methylchroman-3-ylmethyl ]fenyl}methansulfonamid
Titulní sloučenina se připraví za použití sloučeniny z příkladu 130 způsobem popsaným v příkladu 13. Teplota tání: 174 až 176’C. [α]θ = -72,0°, c = 0,2 (aceton).
121
Příklad 135
Mohohydrát sodné soli (+) -N- {3 - [ 6- (5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy) cis-4-hydroxy-trans-2-methylchroman-3-ylmethyl ] fenyl} C,C,C-trifluormethansulfonamidu
Tato sloučenina se vyrobí z produktu z příkladu 126 podobnou sekvencí, jakou byl získán produkt v příkladu 123. Sodná sůl se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 94. Její teplota tání je 185 až 188’C, po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanů.
[a]D = +79,2°, c = 0,37 (methanol).
Analýza pro C26H20N2°5S2F5^a'^20: vypočteno: C 48,78, H 3,46, N 4,37; nalezeno: C 47,60, H 3,69, N 3,94.
Příklad 136
Methylester ( + )-3-(6-hydroxychroman-3-ylmethyl)benzoové kyseliny
Směs 5,0 g (0,017 mol) methylesteru (3R-cis)-3(4,6-dihydroxychroman-3-yImethyl)benzoové kyseliny [připraveného esterifikaci odpovídající karboxylové kyseliny (připravené způsobem popsaným v paralelní US patentové přihlášce Murtiashaw et al., US SN 07/964 336, datum podání
21. října 1992)] a 1,0 g hydroxidu palladnatého ve 100 ml ledové kyseliny octové se třepe v Parrově hydrogenačním zařízení za tlaku 343 kPa pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs se přefiltruje přes křemelinu (Celíte) a filtrát se zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 4,3 g (81 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě oleje.
122
NMR (CDC13): δ (m, ÍH); 2,50 (dd, ÍH) ; 2,75 (m, 3H); 3,80
(dd, ÍH); 3,92 (s, 3H); 4,15 (dd, ÍH). MS (Cl, NH3) m/e: 316
(100) .
Příklad 1 3 7
Methylester ( + )-3-( 6-benzyloxychroman-3-y Ime thyl) benzoové kyseliny
K míchané suspenzi 4,2 g (0,013 mol) produktu z příkladu 136 a 5,5 g (0,04 mol) acetonátu draselného ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 1,7 ml (0,015 mol) benzylbromidu. Směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti, potom se nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na pevnou látku. Tato pevná látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů, a tak se získá 4,9 g (88 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pevné látky.
[a]D = 45,8°, c = 0,9 (chloroform). NMR (CDC13): 5 2,35 (m,
ÍH) ; 2,50 (dd, ÍH); 2,75 (m, 3H) ; 3,80 (dd, ÍH); 3,95 (s,
3H) ; 4,15 (dd, ÍH); 5,00 (s, 2H) .
Pří k 1 a d 13 8
(+)-3-(6-benzyloxychroman-3-ylmethyl)benzoová kyselina
Směs 4,8 g (12,4 mmol) produktu z příkladu 127 a 25 ml (0,124 mol) 5N roztoku hydroxidu sodného ve 100 ml methanolu a 25 ml tetrahydrofuranu se refluxuje po dobu 1 hodiny. Vzniklá směs se zkoncentruje, nalije do vody, vodná směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 4 a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na pevnou látku. Tato pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu v hexanech, a tak se získá 4,46 g sloučeniny jmenované v nadpisu o teplotě tání 128 až 130‘C.
123 [a]D = +47,71°, c = 0,35 (chloroform).
Analýza pro ^24Η22°4: vyPočteno c 76,99; H 5,92; nalezeno: C 75,97, H 5,50.
Příklad 139 (+) -N-3- (6-benzyloxychroman-3-ylmethyl)benzyloxykarbonylfenylamin
Směs 3,92 g (0,010 mol) produktu z příkladu 138, 1,4 ml (0,013 mol) benzylalkoholu, 3,5 ml triethylaminu (0,025 mol) a 2,4 ml (0,011 mol) difenylfosforylazidu v 50 ml dioxanu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Směs se nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se postupně promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, IN roztokem hydroxidu draselného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na pevnou látku. Tato pevná látka se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 4,46 g (93 %) produktu jmenovaného v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 106 až 108°C.
[a]D = +36,3°, c = 0,35 (chloroform).
Analýza pro C31H29N04: vypočteno: C 77,64, H 6,09, N 2,92; nalezeno: C 77,11, H 5,88, N 3,09.
Příklad 140 (+)-3-(3-aminobenzyl)chroman-6-ol
Směs 4,9 g (10,21 mmol) produktu z příkladu 139 a 0,5 g hydroxidu palladnatého v 50 ml methanolu a 50 ml tetrahydrofuranu se třepe v Parrově hydrogenačním zařízení 3 hodiny pod atmosférou vodíku za tlaku 343 kPa. Směs se přefiltruje přes křemelinu (Celíte) a zkoncentruje na pevnou
124 látku. Tato pevná látka se trituruje s etherem, a tak se získá 2,41 g (92 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 162 až 164”C.
Analýza pro C^gH^7NO2: vypočteno: C 75,27, H 6,72, N 5,49; nalezeno: C 74,50, H 6,51, N 5,73.
Příklad 141 ( + )-3-(6-( 7-chlorchinolin-2-ylmethoxy) chroman-3-ylmethyl ] fenylamin
K míchanému roztoku 350 mg (1,37 mmol) produktu z příkladu 140 v 10 ml dimethylformamidu o teplotě 0’C se přidá 60 mg (1,51 mmol) natriumhydridu. Směs se 30 minut míchá při 0’C a potom se k ní přidá 349 mg (1,64 mmol) 2(chlormethyl)-7-chlorchinolinu. Potom se směs zahřeje na teplotu místnosti a 72 hodin míchá. Vzniklá směs se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 40% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 476 mg (81 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 128 až 130eC.
Analýza pro C26H23N2°2C1: vypočteno: C 72,47, H 5,38, N, 6,50; nalezeno: C 72,47, H 5,12, N 6,43.
Příklad 142
Monohydrát sodné soli (+)-N-{3-(6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy)chroman3-ylmethyl]fenyl·}-C,C,C-trifluormethansulfonamidu
K míchanému roztoku 455 mg (0,947 mmol) produktu z příkladu 141 a 0,3 ml (2,4 mmol) triethylaminu v 15
125 ml dichlormethanu o teplotě 0'C se přidá 0,2 ml (1,18 mmol) anhydridu kyseliny trif luormethansulfonové. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 0'C, potom se zkoncentruje na pěnu, která se rozpustí v 15 ml methanolu a 1 ml tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na 0'C a přidají se k němu 3 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se nalije do vody, vodná smés se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 4 a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olej. Tento olej se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 35% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 515 mg (97 %) pevné látky. Tato pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu v hexanech, a tak se získá 4 64 mg pevné látky o teplotě tání 17 8 až 180'C. Tato pevná látka se rozpustí v 10 ml methanolu a k roztoku se přidá 0,8 ml l,0N roztoku hydroxidu sodného. Potom se smés 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, zkoncentruje se, zbytek se vysuší a překrystaluje z ethylacetátu v hexanech. Získá se 455 mg sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 120 až 123'C.
[a]Q = +43,10°, c = 0,32 (methanol).
Analýza pro C27H21N2°4 SClF3Na.H2O: vypočteno: C 53,78, H 3,84, N 4,65; nalezeno: C 54,40, H 3,65, N 4,19.
Příklad 143
Sodná sůl ( + )-N-{3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylme thoxy) chroman-3-ylmethyl ] fenyl} -C, C, C-trif luormethansulfonamidu
Tato sloučenina se připraví z produktu z příkladu 140 stejnou sekvencí postupů, jakou byl získán produkt z příkladu 142. Sloučenina jmenovaná v nadpisu má teplotu tání 137 až 140'C (po krystalizací z ethylacetátu v hexanech). [a)D = +38,8°, c = 0,35 (methanol).
Analýza pro c25H19N2S2O4F5Na: vypočteno: C 50,65, H 3,06, N 4,73; nalezeno: C 50,17, H 3,41, N 4,05.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁRO K0 Y '' j _ í í · J nebo opticky aktivní sloučeniny
    Racemické představuje hydroxyskupinu nebo atom vodíku;
    Y1 představuje jednoduchou vazbu nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce 0, CH2, S, SO, S02 a NR6;
    X1 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
    Ar představuje popřípadě substituovanou pětičlennou až osmičlennou heteroarylskupinu nebo popřípadě substituovanou heteroarylskupinu s přikondenzovaným popřípadě substituovaným benzenovým kruhem, v níž heteroarylový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru; přičemž substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým, rozvětveným, cyklickým nebo kombinovaným řetězcem, popřípadě substituovanou arylskupinu a cykloheteroarylskupinu, kde řečená alky;
    X představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce CH2O, CH2-CH2, CH=CH, C=C,
    CH2S, CH2SO2 a CH2SO;
    127
    R1 a R2 nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R1 a R2 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří tříčlenný až šestičlenný cykloalkylový nebo cykloheteroalkylový kruh; R3 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnují- • čího popřípadě substituovanou cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě halogenovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě halogenovanou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovanou arylskupinu, přičemž substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího popřípadě halogenovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu, karboxyskupinu, N-disubstituovanou karboxamidovou skupinu a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R5 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž každá z alkylových skupin a každý z alkylových, alkoxylových a cykloalkylových zbyteků může mít přímý, rozvětvený cyklický nebo kombinovaný řetězec; a atom halogenu; a R6 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
    128 n představuje číslo 0 nebo celé číslo s hodnotou od 1 do 4 ;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího cis-racemickou směs a cis-(+)- a cis-(-)-enantiomer.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 2, kde X a Y1 představuje vždy atom kyslíku a Ar, X1, n, R1, R2, R3 a R5 mají význam uvedený v nároku 1.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 3, kde R1 představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 4, kde R1 a R2 představuje vždy methylskupinu nebo R1 představuje atom vodíku a R2 představuje trans-methylskupinu.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 3, kde R5 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a halogen, když n neznamená číslo 0.
  7. 7. Sloučeniny podle nároku 2, kde X1 představuje atom vodíku a X, Y1, Ar, R1, R2, R3 a R5 a n mají význam uvedený v nároku 1.
  8. 8. Sloučeniny podle nároku 7, kde n je číslo 0.
    129
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnuj ícího:
    cis-(±)-N-[3-( 6-{5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)~ 4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl] trif luormethansulf onamid, cis-( + )-N-[ 3-( 6-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl] trif luormethansulf onamid, cis- ( -) -N- [3-(6-( 5-f luorbenzothiazol-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl ] trif luormethansulf onamid, cis- (±) -N- [3-(6-(5,6-dif luorbenzothiazol-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-y lme thyl )f eny 1 ] trif luormethansulf onamid, cis- ( +) -N- [3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-y lmethyl) fenyl] trif luormethansulf onamid, cis- (-) -N- [3-(6-(5,6-dif luorbenzothiazol-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl ] trif luormethansulf onamid, cis-(±)-N-[3-(6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl ] trif luormethansulf onamid, cis- (+) -N- [3-(6-( 7-chlorchinolin-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-y lmethyl) fenyl ] trif luormethansulf onamid, cis-(-)-N-[3-(6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy) 4-hydřoxychroman-3-ylmethyl) fenyl] trif luormethansulf onamid, cis- (±) -N- [3-(6-( 4-isopropylthiazol-2-y lme thoxy) 4-hydroxychroman-3-y lmethyl) fenyl] trif luormethansulf onamid, cis- (+) -N- [3-(6-( 4-isopropylthiazol-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-y lme thyl) fenyl ] trif luormethansulf onamid, cis- (-) -N- [3-(6-( 4-isopropylthiazol-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl ] trif luormethansulf onamid, cis- (±) -N- [3-(6-( 4-cyklobutylthiazol-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-y lme thyl) fenyl] trif luormethansulf onamid, cis- (+) -N- [3-(6-( 4-cyklobutylthia zol-2-y lmethoxy) 4-hydroxychroman-3-y lmethyl) fenyl ] trif luormethansulf onamid,
    130 cis-(-)-N-[3-(6-(4-cyklobutylthiazol-2-yImethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl)fenyl]trifluormethansulfonamid, cis-(±)-N-[3-(6-(6-fluorchinolin-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl)fenyl]trifluormethansulfonamid, cis-(+)-N-[3-(6-(6-fluorchinolin-2-yImethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl)fenyl]trifluormethansulfonamid, cis-(-)-N-[3-(6-(6-fluorchinolin-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl)fenyl]trifluormethansulfonamid, cis-(±)-N-[3-(6-(chinolin-2-yImethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl)fenyl]trifluormethansulfonamid, cis-(+)-N-[3-(6-(chinolin-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl ] trif luormethansulfonamid, cis-(-)-N-[3-(6-(chinolin-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylme thyl) fenyl] trif luormethansulfonamid, cis-(±) -N-[3-(7-((5-fluorbenzothiazol-2-yImethoxy)
    1-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethylfenyl]trifluormethansulfonamid, cis- (+) -N- [3-(7-(( 5-f luorbenzothia zol-2-y Imethoxy)
    1-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethylfenyl]trifluormethansulfonamid, cis-(-)-N-[3-(7-( (5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy) 1-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethylfenyl ] trifluormethansulfonamid, cis-(±)-C,C,C-trifluor-N,N-{3-[6-(5-fluorbenzothia zol-2-y Imethoxy)-4-hydroxy-trans-2-methylchr oman-3-ylmethyl]fenyl}methansulfonamid, cis-(+)-C,C,C-trifluor-N,N-(3-[6-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethoxy) -4-hydroxy-trans-2-methylchroman-3-ylmethyl]fenylJmethansulfonamid,
    131 cis-(-)-C,C,C-trifluor-N,N-{3-[6-(5-fluorbenzothia zol-2-ylmethoxy )-4-hydroxy- trans-2-me thy lchroman-3-ylmethyl]fenyl}methansulfonamid, cis-(+)-N-{3-(6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-ylmethyl ] -4-methoxyf enyl) -C, C, C-trifluormethansulfonamid, cis-(-)-N-{3-[6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-y Imethyl ]-4-methoxyfenyl} -C, C, C-trifluormethansulfonamid, cis-(+)-N-{3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy )-4-hydroxychroman-3-ylmethyl]-4-methoxyfenyl} C, C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(-)-N-{3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy )-4-hydroxychroman-3-ylmethyl]-4-methoxyfenyl} C, C, C-trifluormethansulfonamid, cis-(±)-N-{3-(6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy) l-hydroxyindan-2-ylmethyl ] fenyl}-C,C, C-trif luormethansulf onamid, cis- (+) -N- {3-(6-( 4-cyklobutylthiazol-2-ylmethoxy) 4-hydroxychroman-3-ylmethyl ] 4-methoxyf enyl} -C, C, C-trifluormethansulfonamid, cis-(-)-N-{ 3-(7-( 5,6-dif luorbenzothia zol-2-ylmethoxy) -1-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmethyl]fenyl}-C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(-)-N-{3-(7-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy) 1-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydronaf t-2-ylmethyl ] fenyl} C, C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(+)-N-{3-(7-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy) 1-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmethyl]fenyl}C, C,C-trifluormethansulfonamid,
    132 cis-(+)-N-{3-[7-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-1-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmethy1 ] fenyl)-C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(-)-N-{3-[7-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy) 1.2.3.4- tetrahydronaft-2-yImethyl]fenyl}-C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(+)-N-{3-[7-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy) 1.2.3.4- tetrahydronaft-2-ylmethyl]fenyl}-C,C,C-tri* fluormethansulfonamid, cis-(+)-C,C,C-trifluor-N-{3-[7-(6-fluorchinolin2- ylmethoxy)-1-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmethyl ] fenylJmethansulfonamid, cis- (+) -N- {3-[7-(4-cyklobutylthiazol-2-ylmethoxy) 1- hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmethyl ] fenyl} -C, C, Ctrifluormethansulfonamid, cis-N-{3-[ 6-( 5,6-dif luorbenzothia zol-2-ylmethoxy )chroman-3-ylmethyl ] fenyl) -C, C, C-trif luormethansulf onamid, cis-N-{ 3- [ 6- (7-chlorchinolin-2-ylmethoxy) -chroman3- ylmethyl]fenyl}-C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(±)-N-{4-chlor-3-[6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy ) -4-hydroxychroman-3-y Imethyl ] fenyl }-C ,C, C-trif luormethansulfonamid, cis-(+)-N-{4-chlor-3-[6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy ) -4-hydroxychroman-3-ylmethyl ] fenyl} -C, C, C-trif luormethansulf onamid , cis-(±)-N-{4-chlor-3-[ 6-(5,6-difluorbenzothiazol2- ylmethoxy) -4-hydroxychroman-3-ylmethyl) fenyl} -C, C, C-trifluormethansulfonamid, cis-N- {3- [ 6- (5,6-dif luorbenzothiazol-2-ylmethoxy) 4- hydroxy-trans-2-methylchroman-3-ylmethyl ] fenyl} -C, C, C-tri fluormethansulfonamid,
    133 cis-(±)-N-{3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-4-hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-yl]fenyl)C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(+)-N-{3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy ) -4 -hydroxy- 2 ,2-dimethylchroman-3-yl]fenyl}C, C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(-)-N-{3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-4-hydroxy-2, 2-dimethylchroman-3-yl]fenyl}C, C,C-trifluormethansulfonamid, cis—(+)—N—{4—chlor—3—(6—(5,6-difluorbenzothiazol2-ylmethoxy) -4-hydroxychroman-3-ylmethyl ] fenyl}-C,C, C-trifluormethansulfonamid, cis-(-)-N-{4-chlor-3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol2-ylmethoxy) -4-hydroxychroman-3-ylmethyl ] fenyl} -C, C, C-trifluormethansulfonamid, cis-(+)-N-{4-chlor-3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol2-ylmethoxy) -4-hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-ylmethyl ] fenyl} C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(±)-N-{4-chlor-3-(7-(5,6-difluorbenzothiazol2-ylmethoxy )-l-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmethyl ]fenyl}-C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-( + )-N-{4-chlor-3-[7-( 5,6-difluorbenzothiazol-2ylmethoxy) -1-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydronaf t-2-y Imethy 1 ] fenyl }-C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(±)-N-{3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy) -1-hydroxy indan-2-y Imethy 1 ] fenyl) -C, C, C-trif luormethansulf onamid , cis-(+)-N-{3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy )-1-hydroxyindan-2-yImethy1]feny1}-C,C,C-trifluormethansulf onamid ,
    134 cis-(-)-N-{3-(6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-y1methoxy)-1-hydroxyindan-2-ylmethyl]fenyl}-C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-N-{3-[6-(5, 6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)2,2-dimethyl-2H-chromen-3-ylmethyl]-4-methoxyfenyl}-C,C,Ctrifluormethansulfonamid, cis-N-{3-[6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy)-4hydroxychroman-3-ylmethyl]-4-methoxyfenyl}-C,C,C-trifluormethansulf onamid , cis-(±)-N-{3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-y1methoxy)-4-hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-ylmethyl]-4-methoxy fenyl)-C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-(+)-N-(3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy ) -4-hydroxy- 2 , 2-dimethylchroman-3-ylmethyl]-4-methoxy fenyl}-C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-N-{3-[6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy)-4-hydroxy chroman-3-ylmethyl]-4-hydroxyfenyl}-C,C,C-trifluormethansulf onamid , cis-N-{3-[6-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy)-4-hydroxychroman-3-ylmethyl]-4-hydroxyfenyl}-C,C,C-trifluormethansulfonamid, cis-N-{3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)4-hydroxychroman-3-ylmethyl ] -4-hydroxyf enyl} -C, C, C-trif luormethansulf onamid , cis-N- {3 - [ 6- (5,6-dif luorbenzothia zol-2-ylmethoxy) 4-hydroxy-2,2-dimethylchroman-3-ylmethyl]-4-methoxyfenyl}C,C,C-trifluormethansulfonamid, a
    3-[6-(5,6-difluorbenzothiazol-2-ylmethoxy)-4-hydroxy- 2 ,2-dimethylchroman-3-ylmethyl]-4-methoxybenzoovou kyselinu.
    135
  10. 10. Farmaceutický prostředek pro léčbu asthma, arthritis, psoriasis, vředů a infarktu myokardu u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu výše uvedených chorob a farmaceuticky vhodný nosič.
CZ951000A 1992-10-21 1993-09-30 Sulfonamide derivatives of hydroxy substituted alicyclic or heterocyclic compounds with condensed benzene nucleus and pharmaceutical preparations based thereon CZ100095A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96433792A 1992-10-21 1992-10-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ100095A3 true CZ100095A3 (en) 1995-11-15

Family

ID=25508435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951000A CZ100095A3 (en) 1992-10-21 1993-09-30 Sulfonamide derivatives of hydroxy substituted alicyclic or heterocyclic compounds with condensed benzene nucleus and pharmaceutical preparations based thereon

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5641789A (cs)
EP (1) EP0665842A1 (cs)
JP (1) JPH07508534A (cs)
KR (1) KR950704309A (cs)
CN (1) CN1090282A (cs)
AP (1) AP9300578A0 (cs)
AU (1) AU5536794A (cs)
BR (1) BR9307277A (cs)
CA (1) CA2146261A1 (cs)
CZ (1) CZ100095A3 (cs)
FI (1) FI934625L (cs)
HR (1) HRP931297A2 (cs)
HU (1) HUT68323A (cs)
IL (1) IL107294A0 (cs)
MA (1) MA23009A1 (cs)
MX (1) MX9306528A (cs)
NO (1) NO303224B1 (cs)
PL (1) PL308474A1 (cs)
RU (1) RU95109929A (cs)
SI (1) SI9300554A (cs)
TW (1) TW265335B (cs)
WO (1) WO1994008996A1 (cs)
ZA (1) ZA937782B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5539128A (en) * 1994-11-30 1996-07-23 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing cis(+)3-[4,6-dihydroxy chroman-3-ylmethyl]-4-methoxyaniline
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
IL128732A0 (en) * 1996-09-16 2000-01-31 Pfizer Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives
ZA981080B (en) 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
GB9800039D0 (en) * 1998-01-02 1998-03-04 Univ Cardiff Benzyl and benzylidene tetralins and derivatives
RU2182004C1 (ru) * 2001-02-22 2002-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" Лекарственный препарат для парентерального применения
US7078386B2 (en) * 2001-04-10 2006-07-18 Takara Bio, Inc. Enhancing agent for nerve growth factor production comprising a compound having a coumarin backbone or a compound having a 2-dimethyl chroman backbone
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US7851486B2 (en) * 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
US7507531B2 (en) * 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
WO2004035741A2 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment
CA2539276A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-31 Decode Genetics Ehf. Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20060210514A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Mower Thomas E Skin protection and moisturizing compositions and method of making the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5059609A (en) * 1987-10-19 1991-10-22 Pfizer Inc. Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
WO1990015801A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
FI934625A7 (fi) 1994-04-22
HRP931297A2 (en) 1996-08-31
CN1090282A (zh) 1994-08-03
NO951506D0 (no) 1995-04-20
MX9306528A (es) 1994-06-30
IL107294A0 (en) 1994-01-25
AP9300578A0 (en) 1995-04-07
US5641789A (en) 1997-06-24
FI934625L (fi) 1994-04-22
KR950704309A (ko) 1995-11-17
CA2146261A1 (en) 1994-04-28
NO303224B1 (no) 1998-06-15
BR9307277A (pt) 1999-05-11
SI9300554A (en) 1995-04-30
AU5536794A (en) 1994-05-09
TW265335B (cs) 1995-12-11
HUT68323A (en) 1995-06-28
HU9302969D0 (en) 1993-12-28
PL308474A1 (en) 1995-08-07
RU95109929A (ru) 1997-03-20
FI934625A0 (fi) 1993-10-20
JPH07508534A (ja) 1995-09-21
NO951506L (no) 1995-04-20
MA23009A1 (fr) 1994-07-01
ZA937782B (en) 1995-04-20
WO1994008996A1 (en) 1994-04-28
EP0665842A1 (en) 1995-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3507494B2 (ja) タキキニン拮抗薬
CZ100095A3 (en) Sulfonamide derivatives of hydroxy substituted alicyclic or heterocyclic compounds with condensed benzene nucleus and pharmaceutical preparations based thereon
RU2544856C2 (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
CN107835811B (zh) 苯胺嘧啶衍生物及其用途
CA2749317A1 (en) Fluorine containing compounds and methods of use thereof
NZ533266A (en) Acetylene derivatives having MGLUR 5 antagonistic activity
JP2009242437A (ja) スルホンアミド誘導体
JPH11512701A (ja) 選択的なβ▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
CA2651128A1 (en) Benzimidazole modulators of vr1
JPH01157969A (ja) 置換クロマンおよび関連化合物
CN1068566A (zh) 用作抗缺血剂的2-(4-羟基哌啶子基)-1-烷醇
JP5892550B2 (ja) 縮合イミダゾール誘導体
US20240116903A1 (en) Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof
WO2004012663A2 (en) Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme
US20030125356A1 (en) Cdk inhibitors having 3-hydroxychromen-4-one structure
EA017007B1 (ru) Соединения 5-(гетероциклил)алкил-n-(арилсульфонил)индола и их применение в качестве лигандов 5-ht
PL158144B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych tetralin, chromanów i zwiazków pokrewnych PL PL PL PL PL
CN114644560B (zh) 一种苯基丙烯酸类化合物及其制备方法和应用
KR870001019B1 (ko) 치환된 1-피리딜옥시-3-인돌일알킬아미노-2-프로판올의 제조방법
US20220356162A1 (en) Heterocyclic Compounds as Lipoxygenase Inhibitors
EP1187824B1 (fr) Derives de [(2-substitue-5-[3-thienyl)-benzyl]-[2-([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenoxy)-ethyl]-amine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
KR20170053951A (ko) 4-치환된-2-(5-치환된-1h-인돌-2-일)페놀 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 세포 증식 및 전이 억제용 약학 조성물
WO2023249105A1 (ja) 薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤
WO1998003485A1 (fr) PHENOXYPROPANOLAMINES A ACTION ANTAGONISTE β3-ADRENERGIQUE
CN118666843A (zh) 喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用