CS8691A2

CS8691A2 - Indole substituted five-membered heteroaromatic compounds and method of their preparation

Info

Publication number: CS8691A2
Application number: CS9186A
Authority: CS
Inventors: Raymond Baker; Austin J Reeve; Leslie J Street
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1990-01-17
Filing date: 1991-01-16
Publication date: 1991-09-15
Also published as: FI910228A7; DE69125731D1; EP0438230A3; PT96477A; EP0438230B1; ATE152110T1; EP0438230A2; NO910187D0; NO910187L; CN1053429A; FI910228A0; IE910139A1; DE69125731T2; HU910128D0; FI910228L; IL96891A0; CA2034189A1; AU6944091A; KR910014373A; JPH06100558A

Description

¢(,-11(-

Indolsubstituované pětičlennó Jiatexoaromatickó 'siouw·

x i -V niny a způsob jejich přípravy £j *

Oblast techniky i o ή: o

j 03 - XX ' pí >-·> -- λ cn Γ3 c £ cc ooΓΟcnoX ' rx

Vynález se týká třídy indolsubstituovaných pětic- lenných heteroaromatických sloučenin, která působí nareceptory 5- hydroxytryptaminu (5-HT) a. jsou specific-kými agonisty t. zv. receptorfi 5 - HT^ typu. Tyto slou- -Čeniny jsou proto užitečné při léčení chorob u nichžjsou indikovány selektivní agonisty "těchto receptorů.

Nedávno bylo popsáno (viz například publikaci A.Doemicke a další, The Lancet, 1988, sv. 1, str. 1309 až1311), že agonistů receptorů 5 - HT^ typu, které vykazu-ji selektivní vasokonstriktorovou účinnost je možno použítpři léčení migrény a podobných onemocnění, například úpor-ných bolestí hlavy, chronické paroxysmální hemikranie abolesti hlavy spojené s vaskulárnimi poruchami. V EP-A-0313397 je popsána třída tryptaminových deri-vátů substituovaných pětičlenným heteroalifatickým kruhem,které údajně působí jako specifické agonisty určitého ty-pu receptorů 5 - HT^, a jsou tedy účinnými léčivy pro lé-čení chorob, jako je konkrétně migréna, které tento typúčinnosti vyžadují. V EP-A-0313397 však nejsou zveřejně-ny heteroaromatické sloučeniny, jichž se týká tento vy-nález, ani zde není navrhováno jejich použiti. V EP-A-0328200 je popsána třída pětičlenných hetero-cyklických sloučenin obsahujících alespoň jeden heteroa-tom, které jsou substituovány v heterocyklickém kruhu aza-cyklickým nebo azabicyklickýiji kruhovým systémem nebo ami-nosubstituentem. Tyto sloučeniny jsou údajně užitečné přiléčeni psychotických poruch (například schizofrenie nebo J ’. ϊ.'·ίι·£ i-‘'-S’J>lžS*i J,'vVU'5 w.!Můa^c^’i’WÝ2ř^^i«7nw«¥««»iwíat«8mk5X'f'iířAVí'ja^vjí»s-w,srffiy«wýTOX?*^tf'2i'i;ÍÍ&t'ř. mánie), úzkosti,špatného vylučováni alkohůlu nebolaví V, bo-lesti, žaludeční stáze, disfunkce žaludku, migrény, nevol-nosti a zvraceni a presenilní a senilní demence. Nemají všakžádný účinek na receptory 5-HT^ typu,, jichž jsou heteroaro-matické sloučeniny podle vynálezu specifickými agonisty. Ztoho je zřejmé, že sloučeniny podle EP-A-0328200 dosahujisvého účinku pomoci odlišného mechanismu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

( E. ) kde přerušovaná kružnice znázorňuje dvě nesousedíci dvojné vazbyumístěné v libovolných polohách pětičlenného kruhu, každýze symbolů

V/, X, Y a Z nezávisle představuje kyslík, siru, dusíknebo uhlík s tou podmínkou, že jeden ze sym-bolů W, X, Y a Z představuje kyslík nebo si-ru a alespoň jeden ze symbolů W, X, Y a Zpředstavuje uhlík.

představuje vo‘dik, uhlovodíkový zbytek halo-gen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, 4nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce-ORX, -OCORX, ~ONRXRy, -SRX, -NRXRy, -NRXORy,-NRZNRXRy, -NRXCORy, -NRXCO2Ry, -NRXSC>2Ry,-NRZCVNRXRy, -CORX, -C02Rx or -CONRXRY E představuje vazbu nebo přímý nebo rozvětve- ný alkylenový řetězec obsahující 1 až 4atomy uh|iku, F představuje skupinu obecného vzorce

R·*· představuje skupinu obecného vzorce ~0Η2· CHR^, NRx R^ nebo skupinu obecného vzorce

kde přerušovaná čára znázorňuje případnouchemickou vazbu, každý ze symbolů t R , R , R4, a R° nezávisle představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se < 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, každý ze symbolů

X V R a Ry nezávisle představuje vodík nebo uhlovodí- kový zbytek nebo Rx a R^ společně předsta- vují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, - 4 -

Rz představuje vodík nebo uhlovodíkový zby- tek V představuje kyslík, síru nebo skupinu obec- ného vzorce = N-G a G představuje uhlovodíkový zbytek nebo skupí- · nu přitahující elektrony, jejich soli a proléčiva. ‘

Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, vnichž Rx, a Rz nezávisle představuje vždy vodík nebo uhlo-vodíkový zbytek a jejich solí a proléčiv.

Pro použiti v lékařství přicházejí ze soli sloučeninobecného vzorce I v úvahu netoxické farmaceuticky vhodné soli.□iné sole však mohou být užitečné při přípravě sloučenin pod-le vynálezu nebo jejich netoxických farmaceuticky vhodnýchsoli. Gako příklady vhodných, z farmaceutického hlediska při-jatelných, soli sloučenin podle vynálezu je možno uvést edič-ní sole s kyselinami, které je možno připravovat nspříkladsmícháním roztoku sloučeniny podle vynálezu s roztokem farma-ceuticky neškodné netoxické kyseliny, jako je kyselina chloro-vodíková, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jan-tarová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina vinná,kyselina uhličitá nebo kyselina fosforečná. Kromě toho, pokudsloučeniny podle vynálezu nesou kyselý zbytek, přicházejí ja-ko farmaceuticky přijatelné sole v úvahu sole alkalických ko»vů, například sodné a draselné sole, sole kovů alkalickýchzemin, například vápenaté nebo hořečnaté sole a sole vytvoře-né s vhodnými organickými ligandy, například kvarterni amo-niové sole. j

Pod pojmem "uhlovodíkový zbytek" se v tomto popisurozumějí skupiny s přímým rozvětveným a cyklickým řetězcem,včetně heterocyklických skupin, které obsahují až do 18 ato-mů uhlíku, účelně do 15 atomů uhjiku a s výhodou do 12 atomů'uhlíku. Oako vhodné uhlovodíkové skupiny je možno uvést c£-£ alkyl-, C^-g- alkenyl-, Cg-g alkinyl-, C3-y cykloalkyl-, C^-ψ cykloalkyl (Cj_g.) alkyl-, aryl-, aryl(Cj-g)alkyl-, C3“Y hatarocykloalkyl-, C3»7 hatarocykloalkyl (C^-gJalkyl-,hateroaryl- a hataroaryl alkylskupiny. □ako vhodné alkylskupiny je možno uvést alkylskupinys přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomůuhlíku. Jako jejich typické příklady je možno uvést methyl-a ethylskupiny a přímé a rozvětvené propyl- a butylskupiny.'Obzvláště vhodnými alkylskupinami jsou methyl-, ethyl- a t-butylskupiny. □ako vhodné alkenylskupiny je možno uvést alkenylskupinys přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomůuhlíku. Oako typické příklady takových skupin je možno uvéstvinyl- a alkylskupiny. □ako vhodné alkinylskupiny je možno uvést alkinylskupi-ny s přímým a rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomůuhlíku. Oako jejich typické příklady je možno uvést ethinyla propargylskupinu. □ako vhodné cykloalkylové skupiny je možno uvést sku-piny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. □ako konkrétní příkla-dy těchto skupin je možno uvést cyklopropyl a cyklohexylsku-pinu. □ako vhodné arylskupiny je možno uvést fenyl a naftyl-skupinu. □ako vhodná aryl (C^- g) alkylskupiny.je možno uvést ben-zyl-, fenethyl- a fenylpropylskupinu. □ako vhodné heterocykloalkylskupiny je možno uvést azetidinyl-, pyrrolidyl-, piperidyl-, piperazinyl- a morfo- linylskupiny. □ako vhodné heteroarylskupiny ja možno uvést pyridyl-,chinolyl-, isochinolyl·, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazi-nyl-, pyranyl-, furyl-, benzofuryl-, dibenzofuryl-, thie-nyl-, benzthienyl-, imidazolyl-, oxadiazolyl- a thiadiazo-lylskupiny. □ako přiklad heteroaryl (C-j-g ) alkylskupiny je možno,uvést pyridylraathylskupinu.

Uhlovodíková skupina může být dála popřípadě substi-tuována jednou nabo více skupinami zvolanými za souboru zahr-nujícího Cj- 5 alkyl-, adamantyl-, fenyl-, halogen-, C^g hal-gandalkyl-, aminoalkyl-, trifluormethyl-; hydroxy-, - alkoxy-, aryloxy-, kato-, Cj,-g alkylandioxy-, nitro-, kya-no~, karboxy-, C2- ^alkoxykarbonyl-, C2-6‘ alkoxykarbonyl alkyl-, C2-g alkylkarbonyloxy-, arylkarbonyloxy-p, C2-6-alkylkarbonyl-, arylkarbonyl-, C-^-g alkylthio, C^-g al-kylsulfinyl-, C^-g alkylsulfonyl-, arylsulfonylskupinu, sku-pinu obecného vzorce -NRVRW, -NRVCORW, -NRVC02RW, -NRVS02RW, - CH2NRVS02Rw, -NH-CQNRVRW, - CONRVRW, -S02NRVRW a -CH2S02NRVRwkda každý za symbolů

Rv a Rw nezávisle představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, neboaralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku valkylovém zbytku nabo Rv a Rw společněpředstavuji alkylanskupinu se 2 až 6 atomyuhlíku. *

Když Rx a R^ nebo Rv a Rw společně tvoři alkylenovouskupinu za 2 až 6 atomy uhlíku, může být touto skupinou ethy-lenová, propylenová, butylanová, pentamathylanová nebo hexa-methylenová skupina přednostně butylanová nebo pentamethyle-nová skupina.

Když G představuje skupinu přitahující elektrony, může být touto skupinou účelně kyanoskupina, nitroskupina nebo’ % fiííiSxiňS^ í-iíl;' - 7 - skupina obecného vzorce -COX, -C02Rx nebo -S02Rx kde Rx má shora uvedený význam.

Pojmu halogen se používá jako skupinového pojmu profluor, chlor;' brom a jod, zejména pro fluor,

Do rozsahu sloučeninpódia vynálezu spadají také pro-léčiva odvozená od sloučenin obecného vzorce I. Pod pojmemproléčiva se rozumějí funkční deriváty sloučenin obecnéhovzorce I, které jsou snadno konvertovatelné in vivo na po- ~žadované sloučeniny obecného vzorce I. Konvenční postupy provolbu a přípravu vhodných proléčivových derivátů jsou na-příklad popsány v práci "Design od Prodrugs", red, H. Bund-gaard, Elsevier, 1985.

Pokud mají sloučeniny podle vynálezu alespoň jedno asy-metrické centrum, mohou existovat jako enantiomery. Pokudobsahují sloučeniny podle vynálezu dvě nebo více asymetric-kých center, mohou navíc existovat ve formě diastereoisomerů.Bo rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové isomery ajejich směsi. Pětičlenným heteroaromatickým kruhem v obecném vzorci I,obsahujícím substituenty Wa^-z může být například..furanový,thiofenový, oxazolový, thiazolový, isoxazolový, isothiazolový,oxadiazolový nebo thiadiazolový kruh, zejména 1,2,4-oxadia-zolový, 1,3,4-oxadiazolový, 1,2,4-thiadiazolový, 1,3,4-thia-diazolový, 1,3-oxazolový nebo 1,3-thiazolový kruh. Přednost-ním kruhem je 1,2,4-oxadiazolový, 1,2,4-thiadiazolový, 1,3-oxazolový nebo 1,3-thiazolový kruh.

Alkylenovým řetězcem E může být například methylen, et-hylen, l-methylethylen, propylen nebo 2-methylpropylen. Al-ternativně může skupina E představovat jednoduchou vazbu,takže je indolový zbytek F v obecném vzorci I přímo vázánk pětičlennému heteroaroraatickému kruhu.

Ar

Oako vhodné významy skupiny A je možno uvést C^-g al-kyl-, C3_^cykloalkyl-, aryl-, aryl(C^_^ alkyl-, C3_y hete-rocykloalkyl- nebo hstaroaryl (C^-g) alkylskupinu, při-čemž každá z těchto skupin může být popřípadě substituová-na, dála vodík, halogen, kyano-, trifluormethyl-, nitro-,θΐ“6 alkoxy-, C^-g alkylthioskupinu a skupiny obecného vzór-ce - NRxRy nebo - CONRxRy . kde Rx a Ry mají shora uvedený význam. Oako příklady pří-padných substituentfi ve skupině A je možno účelně uvést fe-nyl-, trifluormethyl-, C^-g alkoxy-, C2-g alkoxykarbonyl-, C2~6 alkylkarbonyl-, C^-g alkylsulfonyl-, arylsulfonyl-, ami-no, mono- nebo di(C^-g)alkylamino-, C^galkylkarbonylamino-,arylkarbonylamino-, 02_θ alkoxykarbonylamino-, aikyi- sulfonylamino-, arylsulfonylamino*·', C]__g alkylsulfonylamino-mathyl-, aminokarbonylamino- mono-nebo di(C1->g) alkylamino-karborbonylamino-, mono- nebo diarylaminokarbonylamino», pyr-rolidykarbonylamino , aminokarbonyl, mono~ne^°di(C^_g) alky-laminokarbonyl-, alkylaminosulfonyl-, aminosulfonylraethyl-, a mono- nebo di(C^__s) alkylaminosulfonylmethyl skupinu.

Oako konkrétní významy A je možno uvést methyl, raetho-xymethyl, aminomethyl, dimethylaminomethyl, acetylaminomet-hyl, benzoylaminomethyl, t-butoxykarbonylaminomethyl, met-hylsulfonylaminomethyl, fenylsulfonylaminomethyl, aminokar-bonylmethyl, ethyl,aminoethyl, acetylaminoethyl, benzoylami-noathyl, methoxykarbonylaminoethyl, ethoxakarbonylaminoethyl,t-butoxykarbonylaminoethyl, methylsulfonylaminoethyl, amino-líarbonylaminoethyl, methylaminokarbonylaminoethyl, t-butyla-minokarbonylaminoethyl, fenylaminokarbonylaminoethyl, pyr-rolidylkarbonylaminoethyl, cyklopropyl, fenyl, methylsulfo-nylaminófenyl, aminokarbonylfenyl, methylaminokarbonylfenyl,methylsulfonylaminomethylfenyl, aminosulfonylmethylfenyl,methylaminosulfonyImetfenyl, dimethylaminosulfonylmethylfenyl,naftyl, benzyl, difenylmethyl, trifluormethylbenzyl, metho-Xybenzyl, acetylaminobenzyl, methylsulfonylaminobenzyl, ami-nokarbonylaminobenzyl, aminokarbonylbenzyl, methylaminokar-bonylbenzyl, methylsulfonylbenzyl, methylaminosulfonylbenzyl»

tŠíái&řsiS fenetyl, fenylpropyl, acetylpiperazinyl, methoxakarbonyl-piperazinyl, t-butoxykarbonylpiperazinyl, methylaminokar-bonylpiperazinyl, raethylsulfonylpiparazinyl, fenylsulfo-rnylpiperazinyl, pyridylmathyl, raethoxypyridylmethyl, ami-no, methylamino, benzylaraino, diraethylaraino, t-butoxy-karbonylaminoethýlamino, raethylsulfonylarainoethylaraino,aminokarbonyl, methylarainokarbonyl, azetidinylkarbonyl apyrrolidykarbonyl. i □ako reprezentativní významy R je možno uvést amino-ethyl, N-methylaminoethyl, Ν,Ν-dimethylaminoethyl a lrmet-hyl-4-piperidyl. Přednostně R^ představuje amínoethyl neboN,N-dimethylamxnoerhyl. 2 5 ‘ R až R účelně nezávisle představují vodík nebo alkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména vodík nebo methylsku-pinu.

Zvláštní podtřídu sloučenin podle vynálezu tvoři slou-čeniny obecného vzorce II A a jejich soli a proléČiva

(II A) kde Z“ představuje kyslík nebo síru, n znamená číslo O, 1, 2 nebo 3, představuje alkyl-, C2_s alkenyl-, θ2-6 alkinyl-, C^^cykloalkyl-, ary Ir, a ryl (cj_„g)alkyl-, heterocykloalkyl-, heteroaryl- nebo heteroaryl /Gx_g) alkylskupinu, přičemžkaždá z těchto skupin je popřípadě substituo-vána, dále vodík, halogen, kyano-, trifluor- í - 10 - methyl-, nitro-, C^g alkoxy-, C^g alkyl .- thioskupinu., skupinu obecného vzorce -NRxRy nebo -CONRxRy R^·2, R^-3 a R^4 nezávisle představuje vždy vodik C^_g alkyl-, -C2-6 alkenyl“ nebo C2mg alkinylskupinu a .

Ra a Ry nezávisle představuje vždy vodík nebo uhlo- vodíkový zbytek nebo oba tyto symboly dohro-mady znamenají C2-6 al^Y^skupinu.

Jako příklady případných substituentů ve skupiněje možno uvést fenyl-, trifluormethylr, ci„g alkoxy-, C2-6alkoxykarbonyl-, C2-s alkylkarbonyl-, C^-g alkylsulfonyl-,arylsulfonyl-, aminov, mono- nebo di (θ^θ) alkylaraino-, C9^Q alkylkarbonylamino-, arylkarbonylamino-, C.-,~g alkoxy-karbonylaminor, C^s alkylsulfonylamino-, arylsulfonylami-no-, C^-6 alkylsulfonylaminomethylT, aminokarbonylamino-,mono- nebo di (θ^„θ) alkylaminokarbonylamino-, mono- nebodiarylaminokarbonylamino-, pyrrolidylkarbonylamino-, amino-karbonyl-, mono - nebo di(C^_g) alkylaminokarbonylr, C^galkylaminosulfonyl-, aminosulfonylmethyl-, a mono- nebo di(Cl„6) alkylaminosulfonylmethylskupinu, □ako konkrétní významy symbolu a\ ve vztahu k obecné-mu vzorci II A, je možno uvést methyl, methoxymethyl, amino-methyl, dimethylaminomethyl, acetylaminomethyl, benzžlami-nomethyl, t-butoxykarbonylaminomethyl, methylsulfonylaminomet-hyl, fenylsulfonylaminomethyl, aminokarbonylmethyl, ethyl,aminoethyl, acetylaminoethyl, benzoylaminoethyl, methoxy-karbonylaminoethyl, ethoxykartíonylaminoethyl/ t-butoxykar-bonylaminoethyl, methylsulfonylaminoethyl, aminokarbonyla-minoethyl, raethylaminokarbonylaminoethyl, t-butylarainokar-bonylaminoethyl, fenylaminokarbonylaminoethyl, pyrrolidyl-karbonylaminoethyl, cyklopropyl, fenyl, methylsulfonylamiř»-nofenyl, aminokarbonylfenyl, methylaminokarbonylfenyl, met- -11 - hylsulfonylaminomethylfenyl, aminosulfonylraethylfenyl,methylaminosulfonylmethylfenyl, dimethylaminosulfonylmethyl-fenyl, naftyl, benzyl, difenylmethyl, trifluormethylbenzyl,methoxybenzyl, acetylarainobenzyl, methylsulfonylaminobenr-zyl, aminokarbonylaminobenzyl, aminokarbonylbenzyl, methy-laminokarbonylbenzyl, raethylsulfonylbenzyl, methylaminosul-fonylbenzyl, fenetyl, fenylpropyl, acetylpiperazinyl, raet-hoxykarbonylpiperaiinyl, t-butoxykarbonylpiperazinyl, mat-·hylaminokarbonylpiperazinyl, methylsulfonylpiperazinyl, fe-nylsulfonylpiperazinyl, pyridylmethyl, methoxypyridylmethyl,aminomethylaraino, benzylamino, dimethylamino, t-butoxykar-bonylaminoethylamino, methylaurfonylaminoethylaipino, amino-karbonyl, methylarainokarbonyl, azetidinylcarbobyl a pyrro-lidylkarbonyl. V přednostním provedení představuje ami-noskupinu.

Každý za symbolů R^*\ R^ q přednostně představujevodík· Přednostní významy substituentú Rx a R^, va vztahu kobecnému vzorci II A jsou vodík a methylskupina.

Další podtřídu sloučenin podlá vynálezu tvoři slouče-niny obecného vzorce II B, jejich soli a proléčiva

Y — n

(II B) kde Y^· představuje kyslík nebo siru n představuje číslo O, 1, 2 nebo 3 f 1

A má stejný význam, jako v obecném vzorci II A uvedeném shora, - 12 - 22 23 24 R , R a R představuje nezávisle vždy vodík, C|_s alkyl- C2_Q alkenyl- nebo C2_galkinylskupinu a

Rx a R^ nezávisle představuje vždy vodik nebo uhlovodíkový zbytek nebo oba tyto symbo-ly dohromady představují C2-g alkylen-skupinu. □ako konkkátní významy zbytku A1,ve vztahu k obecnému,vzorci II B, je možno uvést methyl- a benzylskupinu, Před-nostně představuje každý ze symbolů R22, R23 a R24 vodík.Přednostními významy symbolů Rx a R^, ve vztahu k obecnémuvzorci II B, jsou vodik a methylskupina. ·

Další podtřídu slůučenin podle vynálezu reprezentujísloučeniny obecného vzorce II C, jejich soli a proléčiva.

kde νΛ představuje kyslík*nebo siru N představuje číslo O, 1, 2 nebo 3 '

A1 má stejný význam, jako v obecném vzorci II A uvedeném shora R32, R33a R34 představuje nezávisle vždy vodík, alkyl- θ2-6 alkenyl -xnebo θ2-6 alkinylskupinu a - 13

Rx a F?Y nezávisle představuje vždy vodík nebo uhlovodíkový zbytek nebo oba tyto symbolydohromady představuji C2_g alkylenskupinu. □ako konkrétní význam zbytku A**“, ve vztahu k obecnémuvzorci II C je možno uvést methylskupinu. Přednostně před-stavuje každý ze symbolů R32, R33a R34 vodík. Přednostnímivýznamy symbolů Rx a R^, ve vztahu k obecnému vzorci II Cjsou vodík a methylskupina. □eštš další podtřidu sloučenin podle vynálezu tvořisloučeniny obecného vzorce II D, jejich soli a proléčiva.

(II D) kde zl· představuje kyslík nebo síru n představuje číslo O, 1, 2 nebo 3

A1 má stejný význam, jako v obecném vzorci II A uvedeném shora, 42 43 45 1 R , R a R představuje nezávisle vždy vodík, g alkyl-C2-6 alkeny1 " nebo C2~6 alkinylskupinu a

Rx a RV nezávisle představuje vždy vodík nebo uhlo- vodíkový zbytek nebo oba tyto symboly dohro-mady představují C2_6 alkylenskupinu. 1 * □ako konkrétní významy zbytku A , ve vztahu k obecné- mu vzorci II D je možno uvést aminoskupinu a popřípadě subs- .'['.vil·'.' Λ.'\ΐ/ΛΚΛ<Λ’ι;Λί<λί?4?·Λ'7ι:^Λ>·' - 14 - tituovanou benzyl- nebo pyridylmethylskupinu, zvláště raethyl-sulfonylaminobenzylskupinu.

Každý za zbytků R^ a R^ přednostně představuje vo-dík. R^ přednostně představuje vodík nebo alkylskupinu s 1až 6 atomy uhlíku, zejména methylskupinu. □ako specifické sloučeniny, které spadají do rozsahupředloženého vynálezu je možno uvést - 15 2- C5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol~3- yl 3ethylaminj 2- C5-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3- yl 3ethylaminj N,N-dimethyl~2- f5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)~lH-indol-3-yl3ethylamin} 2- C 5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylrae thyl)-lH-indol-3-

I yl 3ethylamin; 2- £ 5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethylJ-lH-indol-3-yl ^ethylamin; 2- C 5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl 3ethylamin; 2- £5-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol~5-ylmethyl)-lH-indol-3~yl 3ethylamin; 2- £5-(3-(2-mathoxybenzyl)~l12,4-oxadiazol-5-ylmethyl3 - 1H-indol-3~yl3pthylarain; N,N-dimethyl-2- £ 5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl3 ethylamin; 2- C5-(2-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl 3 -lH-indol-3-yl 3 ethylamin; N,N-dimethyl-2- £ 5-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5- ylmethyl)-lH-indol-3-yl3ethylamin; 2-C 5-{3~difenylmethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3-yl 3athylamin; 2- C 5-(3-fenyl~l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3- yl3 ethylamin; 2- C 5- £ 3-(2-methoxybenzyl)-l,2,4~oxadiazol-5-yl3 -iH-indol- 3- yl3ethylamin; 2- C 5- [.3-(3.Tbenzyl-l,2f 4-oxadiazol~5-yl)propyl 3-rri-indol- 3- yl □ ethylamin; χ 2-C 5-(3-fenethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3-yl 3ethylamin; - 16 - 2-^5-( 5-benzyl-l, 2,4-oxadiazol~3-yl) -lH-indol-3- yl Oethylaminj 2- £5-(5-benzyl~l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)-lH-indol-3-yl3 ethylaminj N,N-dimethyl-2- £ 5-(3-(2-methoxybenzyl)-lf 2ř4-oxadiazol«-5-yl 3-lH-indol-3-yl3ethylaminj N,N-dimethyl-2- C5-C2-(3-benzyl~l,2,4-oxadiazol-5~ yl)ethyll -lH-indol-3-yl3ethylaminj 2- 5- 3-(l-naftyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl J -1H- . indol-3-yl3ethylaminj 2- C 5- C5-(3-methyl-l,2,4-oxadi3zol-5-yl}propyl,'3 -lH-indol~ 3- yl 3ethylaminj 2- £5-C3-(3-cyklopropyl-l,2l4-oxadiazol-5-yl)propyl 3-1H-indol-3-yl3 ethylaminj 2- C 5- C 3-(3-methoxybenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl J-iH-indol- 3- yl3ethylaminj 2- [ 5-C3-(4~methoxybenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl 3-1H -indol- 3- yl3 ethylaminj 2-C 5- C3-(4-acetylaminobenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl 3-1H-indol-3-yl3 ethylaminj 2- C 5 -C3-(4-methylsulfonylaminobenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl 3 -lH-indol-3-yi*] ethylamin j 2- C S-C 3— (3—fenylpropyl.)-l,2,4-oxadiazol-5-yl 3 -lH-indol- 3- yl3 ethylaminj 2- f5-(3~cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3-yl3ethylaminj 2-C 5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl<)-lH-indol-3- yl 3ethylaminj 2- L 5- C 3-(4_trifluormethylbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl"] -lH-indol-3-yl ethylaminj N,N-dimethyl-2~ C5- L3-(4-acetylaminobenzyl)-l,2í4- oxadiazol-5-yl 3-lH-indol-3-yl3 ethylaminj - 17 - N,N-dimethyl-2- C 5- C3-(4-methylsulfonylaminobenzyl)-1,2f4-oxadiazol-5-yl3-lH-indol-3-yl3ethylamin; N,N-dimethyl-2- C 5-(3-amino-l,2,4~oxadiazol-5-ylmathyl)-lH-indol-3-yl3ethylamin; 2- C 5-C2-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-ýl)ethyl3 -lH-indol-3-yl 3ethylamin; 2- C 5-C 2-(3-dÍBie.ihylami.no.-l,2,4-oxa.di.azol-5-yl)etbyl3 -1H-indol-3-yl3 ethylamin; 2- C 5-(5-methyl-l,2,4~oxadiazol-3~yl)-lH~indol-3~ ylj ethylamin; 1 2- Γ 5-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)-lH-indol-3-yl3 ethylamin; N,N~dini3thyl-2~ C 5-(5-benzyl-l,2,4-oxadiázol-3~yl(nethyl)~lH-indol-3-yl3 ethylamin; 2- C 5-(3-methoxymethyl~l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol~3~yl3 ethylamin; 2~ C 5-C 3-(4-methylaminokarbonylbenzyl)~1^2í4-oxadiazol«>5-yl3lH-indol~3-yl 3 ethylamin; 2-C 5- l 3-(4-methylaminokarbonylíenyl)~l,2,4-oxadiazol-5-yl 3-lK-indol-3-yl 3ethylamin; 2-Γ 5-Í3-(4- methylaminosulřoňylbsňzyl)-1,2,4-oxadiazoi-5-yl3-lH-mdol-3-yi 3 ethylamin; 2-1 5- C 3- {4-methylsulfonylbenzyl)>-l,2,4-oxadiazol~5-yl3 -lH-indol-3-yl3 ethylamin; 2- C 5- C 3-(3-m thylsulf onyl3minobenzyl)-l,2<4~oxadiazol-5--yl 3-lH-indol~3~yl3 ethylamin;* 2- C5-C 3-(4-aminokarbonylaminobenzyl)-l,2,4-oxadiazol~5-yl3-lH-indol-3-yl ethylamin; 2- C5-(3~amino~l,2,4-oxadiazol-5~yl)-lH-indol-3- yl3ethylamin; 2- C 5-(3-acetylarnincmsthyl-l/2,4-oxadiazoI-5-yÍ)-iH-indol- 3- yl3ethylamin; * - 18 - 2- f5- r3-(2-acotylarainoathyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl3-1H-indol-3-yl3ethylarain;

2- C5-(3-arainomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3-· .I yl J athylarain; N,N-dimathyl-2- C’5-(3-araino-l,2,4-oxadiazol-5 -yl)-lH~indol-3-yl 3athylamin; N,N-diraethyl-2-C 5-jC3~acatylaminomathyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3-yl3 athylarain; N,N-dimathyl-2- f 5-i.3-(2-acatylarainoathyÍ)-l,2,4- oxadiazol-5-yl3 -lH-indol-3-yl3 ethylarain; N,N-dimathyl-2- C5- L3-(4-arainokarbonylarainobenZyl)-l,2,4-oxadxazol-5-yl 3-lH-xndol-3-yl3 athylarain} N,N-diraethyl-2- C 5- L 3-(2-(t~butoxykarbonylamino)athyl)~ 1.2.4- oxadiazol~5-yl3-lH-xndol-3-ylJ athylarain; N,N-dimathyl-2- f 5-Γ3-(4-mathylaminokarbonylbenzyl)-l,2,4-oxadjazol-5-yl3 -iH-indol-3-yl3 ethylamin; N,N«dimathyl- 2- C 5-C3-(2-arainoathyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl 3-lH-indol-3-yl3ethylarain; N ,N-dimathyl-2-£ 5-Γ 3-(2-methylsíjlfonylaminoQthyl)~3.,2,4-oxadiazol-5-yl3-lH-xndol-3-yl3athyXwarain; N,N-dimathyl-2- £5- C3-(2-arainokarbonylaminoathyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl 3-lH-indol-3-yl3 athylarain}N,N-dimethyl-2-f5-Í3-(2-mathylaminokarbonylaminoathyl)-1*2,4-oxadiazol-5-yl3 -lH-indol-3-yl3athylaminj. N,N-dimathyl-2-C 5-C3-(2-mathylaminokarbonylaroinoathyl)- 1.2.4- oxadiazČl-5-yl3 -lH-indo-l-3-yl 3 athylarain} N,N-dimathyl~2-C 5-Γ3-(2-mathoxykarbonylaminoathyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl3-lH-indol-3-yl 3ethylarain; N,N-dimathyl-2-C 5- C3-(2-athoxykarbonylaminoathyl)l,2,4-oxadiasol-5-yl 3 -lH-xnalol-3-yl 3 athylarain} N,N-dimethyl-2-C 5-C2-(3-amino-l,2,4-oxadxazol-5-yl)athyl3-lH-indol-3-yl3 athylarain; N,N-dimathyl-2-Γ 5-(3-mathyl3mino-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl)-lH-indol-3-yl3 athylarain; -19- N,N-dimethyl-2- f 5-f3-(4-sninokarbonylbQnzyl)-l,214-oxadiazol-5-ylmethyl3 -lH-indol-3-yl3 ethylarainj N,N-dimethyi-2-C 5-[3~(4-acetylaminobenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl3-lH-indol-3-yl 3 ethylarainj N,N-dimethyl-2-f5-f3~(4~methylaminosulfonylbenzyl)- 1.2.4- oxadiazol-5-ylmathyl3 -lH-indol-3-yl ] ethylaminj N,N-diraethyl-2- f 5-f3-(4-aminokarbonylaminobenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylraethyl 3 -lH-indol-3-yl 3 ethylaminj N,N-dimethyl-2~ f 5-fs-(4-m6thylsulfonylaminobenzyl)- · 1.2.4- oxadiazol-5-ylmethyl 3 -lH-indol-3-yl 3 ethýiaminj N,N-dimethyl-2- Γ5- f 3~(4-methylaminokarbonyl-^,.anyl)-l,2,4-oxadÍ^azol-5-ylmethyl3 -lH-indol.-3-yl 3 ethylaminj N,N-dimethyl-2-C 5-(3-acetylamincmethyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl)-lH-indol~3-yl3ethylaminj N,N-dimethyl-2- C5-{3-methylsulfonylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-lH-idol-3-yl3 ethylaminj N,N-aimethyl-2- C5- (3-aminokarbcnylmethyl-l,2,4-oxadiazol- 5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl3 ethylaminj N,N-dimethyl-2- £5-C3-(3~methylsulfonylaminobenzyl)~l,2,4~oxadiazol-5-ylmethyl 3-lH-indol-3-yl3 ethylaminj. N,N-dimethyl-2-C 5-C 3-(3-acetylaminobenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl 3-lH-indol-3-yl 3 ethylaminj N,N-diraethyl-2-C 5-C 3-(4-aminokarbonylfenyl)-1,2,4-oxadiaaol-S-ylmethyl 3 -lH-indol-3-yl 3 ethylaminj N,N-diraethyl~2-C5-r3-(3-aminokárbonylfenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylraethyl3 -lH-indol-3-yl 3ethylaminj N,N-dimethýl-2~ C 5-[3-(4-methylsulfonylaminofenyl)- l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl 3 -lH-indol-3-yl 3 ethylaminj N,N-dimethyl-2-C5~C3-(4~methylaminosulfonylmethyl-fenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl 3-lH-indol-3-yl 3 ethylaminj . — 20 — N,N-dimethyl-2- C5-Γ 3-(3-methylaminosulfonylraethyl-fenyl)-l,2,4-oxadiezol-5-ylmethyl 3-lH-indol-3-yl3ethylamin; N,N-dimathyl-2-f 5-f3-(4-aminosulf onylme thylfenyl)- 1.2.4- oxadiazol-5-ylmethyl3 -lH-indol-3-ylJ ethylamin; N,N-dimethyl-2-rs-f 3-(4-dimethylarainosulfonylmethyl-fenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl3 -lH-indol-3-yl3 ethylamin; N,N-dimethyl-2- C 5-C3-(t-butoxakarbonylaminoJmethyl- 1.2.4- oxadiazol-5-ylmethyl3 -lH-indol-3-yl3 ethylamin; N,N-dimethyl-2-Γ 5- C3-(2-(t-butoxykarbonylamino)ethyl)- 1.2.4- oxadiazol-5-ylmethyl3-lH-indol-3-yl3 ethylamin; N,N-dimethyl-2-C 5-(3-aminomethyl-!.,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl3 ethylamin; N,N-dimethyl-2-C 5-(3-methoxykacbolaminomethyl-í,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl ] ethylamin; N,N-dimethyl-2- C5-(3-dimethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol- 5-ylraethyl)-lH-indol-3-yl3 ethylamin; N,N-dimethyl-2-[ 5- f3-(2-methylsulfonylamiπoβthyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmθthyl 3 -lH-indol-3-yl 3 ethylamin; N,N-dimethyl-2- Γ 5- C 3-(2-ethoxykarbonylaminoethyl)-l,2,4-oxadiaZol-5-ylmethyl3-lH-indol-3-yl3 ethylamin; N,N-dimethyl-2- C5-(3-benzoylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol- 5-ylmethyl)-lH~indol-3-yl3 ethylamin; N,N-dimethyl-2- Γ 5- C3-(2-benzoylaminoethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl3-lH-indol-3-yl3 ethylamin; N,N-dimethyl-2-C 5- C3-(2-fenylaminokarbonylarainoethyl)- 1.2.4- oxadiazol-5-ylmethyl 3-lH-indol-3-yl3 ethylamin; N,N-dimethyl-2-C 5-Í3-(2-(t-butylaminokarbonyl-xamino)ethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl3-lH-indol-3-yl3 ethylamin; 21 - N-methyl-2- C5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl 3ethylaminf N,N-dimethyl-2- f 5- f 3-(4-(t-butoxykarbonyl)piparazin-l-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl3-lH-indol-3-yl Jethylaminf N,N-dimathyl-2-L 5-Z33-(4-methylsulfonylpiparazin~l-yl)-l,2,4«cxadiazol-5-ylmethyl 3-lH-indol-3-yl ŠJethylaminj N,N-dimethyl-2- C5- r3-(4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)- l,2,4-cxadiazol-5-ylmethyl 3-lH-indol-3-yl]athylaminj N,N-dimethyl-2- f 5- C 3-(4-methylarainokarbonylpiperazin-l-yl)-l,2,4~oxadiazol-5-ylmethyl3 -lH-indol-3-yl3 athylaminj N,N-tíimathyl-2-£ 5- Γ3-(4-acatylpiperazin-l-ýl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl3 -lH-indol-3-yl 3 athylaminj N,N-dimethyl-2-C 5-C 3-(4~mathylsulfonylaminomethyl-fanyl)-l,2,4-oxadiazol~5-yl-methyl3-lH-indol-3-yl3 athylaminj N,N-diraethyl-2- C5-(3-fenylsulfonylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl)-lH-indol-3-yl 3 athylaminj N,N-dimethyl-2-Γ 5-(3-banzylamino-l,2f4-oxadiazol-5-ylmathyl)-lH-indol-3-yl3 athylaminj N,N-dimathyl-2-f 5-Γ 3-(3-pyridyl)mathyl-lí2,4-oxadiazol-5-ylmathyl3-lH-indol-3-yl3 athylaminj N,N-dimathyl-2-f 5- í’3-(2-mathoxypyrid-5-yl)methyl-l,2,4-oxadiazol-S-ylmathyl3-lH-indol-3-yl3 athylaminj 2- f5- Í3-(4-a catylarainobenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl3-lH-indol-3-yl 3 athylaminj 2-C 5-(3-(4-mathylsulfonylaminobenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyll -lH-indol-3-yl 3athylaminj 2-C 5- C2-(3-(4-acetylaminobenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylj ethyl 3-lH-indol-3-yl3 athylaminj 2- f5- f2-(3-(4~mathoxybenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl3 ethyl lH-indol-3-yl3 athylaminj - 22 N,N-dinethyl-2- C5-(5-mathyl-1,3-oxazol-2-yl)-lH-indo1-3-yl3 athylamin; ' N,N-dimathyl-2-C 5-^2-(5-mathyl-1,3-oxazol-2-yl)athylJ-lH-indol-3-yl3 athylamin; l-raathyl-4-C 5-(3-araino-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3-yl 3piparidin; » l-mathyl-4- C5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl)-lH-indol-3-yl3 piparidin; l-raathyl-4 Γ5-(3-(4-raathylsulfonylarainobanzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl3 -lH-indol-3-yl3 piparidin; 1- raathyl-4-f 5- C3-(3-pyridýl)mathyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl3-lH-indol-3-yl3 piparidin; N,N-dimathyl-2-C 5- C3-(4-pyridyl)mathyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathylJ -lH-indol-3-yl3athylamin; N,N-dimethyl-2- C5- C3-(2-(kt-butoxykarbonylamino)athyl)araino-l,2,4-oxadiazol-5-ylmatbýl] -lH-indol-3-yl 3athylamin; 2- f5-(3 -aminokarbonyl-l,2,4~oxadiazol~5-ylmathyl3-lH-indol-3-yl3 athylamin; 2- C5-(3-mathylaminokarbonyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylraathyl)-lH-indol-3-yl3athylamin; 2- C 5- r3-(iryrrolid-l-yl)karbonyl-lf2,4-oxadiazol-5-ylraathyl3-lH-indol-3-yl3 ethylamin; 2- C5- r3-(azetidin-l-yl)karbonyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmothyl3lH-indol-3-yl3 athylamin; M, N-dimathyl-2-C 5- C3-(4-fenylsulfonylpiparazinvl-yl)- 1.2.4- oxadiazol-5-ylraathyl3 -lH-indol-3-ylJ athylamin; N, N-dimathyl-2- C5- Γ3-(2-(pyrrolid-l-ylkarbonyl- amino)athyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl3 -lH-indol-3-yl3 athylamin; N,N-dimathyl-2-C 5-C 3-(2-mathylsulfonylaminoathyl)amino~ 1.2.4- oxadiazol-5-ylmathyl3 -lH-indol-3-yl3 athylamin; N,N-dimathyl-2-C 5-( 3-amino-l,4-thiadiazol-5-ylraathyl)-lH-indol-3-yl3athylamin - 23 - a jejich soli a proléčiva.

Vynález se také týká farmaceutických přípravků, kte-ré obsahuji jednu nebo více sloučenin podle vynálezu ve spo-jení s farmaceuticky vhodným nosičem. Tyto přípravky se přednostně zpracovávají na jednotkové dávkovači formy, jako jsoutablety, pilule, kapsle, prášky, granule, sterilní parente.-rální roztoky, nebo suspenze nebo čípky, určené pro orální,parenterální nebo rektální podávání. Při přípravě peynýchpřípravků, jako jsou tablety,se hlavní účinná složka mísí sfarmaceutickým nosičem, například konvenčními přísadami pro;výrobu tablot, jako je kukuřičný škrob, laktoza, sacharoza,sorbitol, mastek, kyselina stearová, stearan hořečnatý, di-kalciunfosfát nebo pryskyřice a jinými farmaceutickými ředidiy, například vodou, za vzniku pevné hmoty pro výrobu těchtopřípravků, tvořené homogenní smísí sloučeniny podle vynálezunebo její netoxické farmaceuticky vhodné soli s použitýmipřísadami. ?od označením "homogenní”, ve spojení se směsnípro výrobu pevných přípravků, sa rozumí, že je účinná složkarovnoměrně dispergována ve směsi tak, aby bylo možno tutosměs dělit na stejně účinné jednotkové dávkovači formy, jakojsou tablaty, pilule a kapsle. Získaná hmota pro výrobu pev-ných přípravků se pak rozděluje na jednotkové dávkovači formy shora uvedeného typu obsahující 0,1 až asi 500 mg účinnésložky podle vynálezu. Tablety nebo pilule vytvořené ze smě-si podle vynálezu je možno povlékat nebo jinak zpracovávat,na dávkovači formy, které mají výhodu prodlouženého účinku.Takové tablety nebo pilule mohou například obsahovat vnitřnídávkovači složku a vnější dávkovači složku. Vnější dávková-cx složka může být například vytvořena jako obal vnitřnídávkovači složky. Obě složky mohou být oddqleny enterickouvrstvou, která odolává desintegraci v žaludku a umožňujeaby vnitřní dávkovači složka došla v neporušeném stavu do dvanáctníku nebo bylo retardováno její uvolňování. Pro tako- vé enterické vrstvy nebo povlaky je možno používat různých látek, jako jsou napřiklác^ četné polymerni kyseliny a smě- si polymerních kyselin s takovými látkami, jako. je šelak, cetylalkohol a acetát celulózy. - 24 - □ako kapalné formy, na n$ž mohou být sloučeniny pod-le vynálezu zpracovány a které jsou určeny pro orální neboinjekční podáváni, je možno uvést vodné roztoky, ochucenésirupy, vodné a olejové suspenze a ochucené emulze na bázijedlých olejů, jako je olej ze semen bavlníku, sezamovýolej, kokosový olej nebo podzemnicový olej, dále elixírya podobná farmaceutická vehikula. 3a ko vhodné dispergátorya suspensni činidla pro výrobu vodných suspenzi je možnouvést syntetické a přírodní pryskyřice, jako je tragant,arabská guma, alginát, dextran, sodná sůl karboxymethyl-celulozy, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon a želatina. Při léčeni migrény činí vhodná úroveň dávkováni při-bližně 0,01 až 250 mg/kg za den, přednostně asi 0,05 až100 mg/kg za den a zvláště pak asi 0,05 až 5 mg/kg za den.Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v režimu jednouaž čtyřikrát denně.

Oxadiazolové sloučeniny podle vynálezu je možno při-pravovat postupem, který zahrnuje reakci reaktivního deri-vátu karboxylovó kyseliny obecného vzorce Rc - CO^H sesloučeninou bu3 obecného vzorce III nebo IV nebo její solí

NOH

II ,d NN, fi

Rd X0X HHNH,

Clil) CIV) kde jedna ze skupin c d R a R představuje skupinu vzorce A a zbývající skupinu vzorce -E-F ve smyslu definice uve-dené u obecného vzorce I uvedeného shora.

Vhodné reaktivní deriváty kyselin obecného vzorce

Rc - COgH zahrnují estery, například alkylestery s 1 až4 atomy uhlíku vx alkylskupině, thioestery, například py- X, ridylthioestery, anhydridy kyselin, například obecného <·· - 25 - vzorce . (RcCO)2o halogenidy kyselin· například chloridy kyselin* orthoeste-ry a primární* sekundární a terciární amidy.

Přednostním reaktivním derivátem kyseliny obecnéhovzorce Rc-CO2H Je iminoetherový derivát obecného vzorce V NH . HC1 (V)

Rv

OR kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Když se na reakci použije sloučeniny obecného vzorceIII, získá se jako reakcni produkt 1*2,4 - oxadiazol. Slou-čeninu obecného vzorce III je možno si představit také Y al·ternativní tautomerni formě obecného vzorce III Λ

NHOH ( lij. A)

R° NH kde R^ má shora uvedený význam. 3 - substituovaná l,2,4-oxadiazol-5-ylsloučeninavzniká, když Rc představuje skupinu obecného vzorce - E-Fa R^ v obecném vzorci III představuje skupinu A, kdežto5-substituovaná l,2*4-oxadiazol-3-ylsloučenina vzniká způ-sobem podle vynálezu, když Rc představuje skupinu A a R^představuje skupinu -E-F. Přednostním reaktivním derivátemkyseliny obecného vzorce Rc-C02H je v tomto případě - al-kylester s 1 až 4 ďtomy uhlíku v alkylskupině. Reakce se - 26 - účelně provádí v přítomnosti silné báze, například natrium-hydridu za použití vhodného rozpouštědla, například tetra-hydrofuranu, dimathylformamidu nebo nižšího alkanolu, jakoje athanol, propanol nebo isopropylajkohol při teplotě odasi 20 do 100°C po dobu 1 až 6 hodin.

Když se používá sloučeniny obecného vzorce IV, získáse jako produkt způsobu podle vynálezu 1,3,4 - oxadiazol. V tomto případě se jako přednostního reaktivního derivátukyseliny obecného vzorce Rc- CO^H používá, orthoesteru obec-ného vzorce. 1

RcC(ORp)3 kde Rp představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. Způ-sob se účelně provádí tak, že se hydrazid obecného vzorce IVzahřívá s orthoesterem v rozpouštědle, jako methanolu přiteplotě zpětného toku po dobu asi 2 až 8 hodin. Odpařenímrozpouštědla je možno izolovat meziprodukt obecného vzorce

Rd-CO-NH-N=C(RC)ORP kde jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam.

Na tento meziprodukt se potom působí silnou bázi, jako jet-butoxid draselný nebo 1,8-diazabicyklo £5.4.o0 undec-7-en v butanolu po dobu od asi 10 do asi 24 hodin, při teplo-tě asi 90 až 150°C.

Reaktivní derivát karboxylové kyseliny obecného vzor-ce Rc-C0oH nebo sloučenina obecného vzorce III nebo IV, kde c a

R nebo R představuje skupinu vzorce -E-F se může připravitreakci sloučeniny obecného vzorce VI i

- 27 - kde Q představuje reaktivní karbpxy&tový zbytek nebo skupinu vzorce -C(N0H)NH2 nebo -CONHNH2 nebo jeji chráněný derivát nebo pre-kursor a E má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII nebo jejím derivátem á.chráněnou karbonylovou skupinou

( VII ) R· kde 2 R má shora uvedený význam a R·^ má stejný význam, jako skupina R^, defino- vaná shora nebo představuje skupinu obecnéhovzorce

-CH2-CHR4D kde R4 má shora uvedený význam a D představuje snadno vytěsnitelnou skupinu, načež se popřípadě provede N-alkylace standardními metoda-mi za účelem zavedení zbytku R^.

Když Q ve sloučeninách ‘obecného vzorce VI představuje prekursor skupiny vzorce -C(N0H)NH2 nebo -C0NHNH2, jetouto skupinou účelně nitrilová skupina, □ako vhodné deriváty sloučenin obecného vzorce VIIs chráněnou karbonylovou skupinou je možno uvést dimethy-lacetal nebo ketal. WífíH·. ϊ^ΧΙ? 28 -

Snadno vytěsnitslnou skupinou D vs sloučenináchobecného vzorce VII je účelné halogenová skupina* přednost-ně chlor. Když je zbytkem R^ ve sloučeninách obecnéhovzorce VII skupina obecného vzorce -CH2-CHR4D, vytěsňujese substituent Din šitu za panujících reakčních podmínekza vzniku konečného produktu obecného vzorce I, kde R^představuje skupinu obecného vzorce -CH^CHR^NHg. Terminál-ní aminoskupinu je potom popřípadě možno derivatizovat zapoužití technologii známých v tomto oboru za vzniku slou-čeniny obecného vzorce I, kde R^ představuje požadovanouskupinu obecného vzorce -CH2CHR^NRxRy

Reakce sloučenin obecného vzorce VI a VII se můžeprovádět v jednom stupni (Fischerova indolová syntéza) nebose může nejprve provést počáteční necyklizační stupeň přinižší teplotě za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII

R R' (VIII)

H o n kde 0, E, R*~ a R mají shora uvedený význam, načež se pro-vede cyklizace za použiti vhodného reakčniho činidla, jakoje ester polyfosíorečné kyseliny, za vzniku sloučeniny obec-ného vzorce Q-E-F,

Hydraziny obecného vzorce VI je možno připravovatz odpovídajících anilinů obecného vzorce IX

( ix ) kde Q a E máji shora uvedený význam, diazoíací, po nížse provede redukce. Diazoiace se obvykle provádí za pou-žiti duaiéanu sodného a koncentrované kyseliny chlorovodí-kové a výsledná diazosloučenina se redukuje in šitu, na-příklad za použiti chloridu cínatého v koncentrované kyse-lině chlorovodíkové.

Aniliny obecného vzorce IX se mohou připravovat re-dukcí odpovídajících nitrosloučenin obecného vzorce X

NO kde Q a E mají shora uvedený význam, obvykle katalytickouhydrogenací nebo redukcí pomocí chloridu cínatého.

Sloučeniny obecného vzorce X jsou bud obchodnědostupné nebo je možno je syntetizovat standardními postu-py, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé.

1,2,4-thiadiazoly obecného vzorce I je možno při-pravovat postupem, který zahrnuje cyklizaci sloučeniny obenéno vzorce XI

S

( XI ) c cJ e kde R a R mají shora uvedený význam a R představuje vo dík nebo alkylskupinu.

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce XI se může pro-vádět za použiti aminačniho činidla, jako je hydroxylarain-O-sulfonová kyselina, v nižším alkanolu, jako methanolu,ethanolu nebo propanolu, v přítomnosti pyridinu, při teplo-tě od -20 do 50°C po dobu asi 1 až 6 hodin·

Cyklizaci sloučenin obecného vzorce XI, kde R před-stavuje vodík je také možno provádět působením oxidačníhoČinidla, jako bromu, jodu, peroxidu vodíku nebo kyselinydusičné.

Sloučeniny obecného vzorce XI je možno připravovatpostupy popsanými v Comprehensive Heterocyclic Chemistry,red. A.R. Katritzky a C.W, Rees, Pergaraon Press, 1984, sv. 6, str, 496, nebo analogickými metodami, 1.2.4- thiadiazoly je také možno připravovat cykloadicinitrilsulfidu obecného vzorce

Rc - C = N* - S" s nitrilem obecného vzorce Rd- CN, kde R° a Rd mají shora uvedený význam, 1.3.4- thiadiazoly podle vynálezu je také možno při-pravovat dehydrataci thiosemikarbazidu obecného vzorce r^s^h.nh.conrSr* kde

Rc má shora uvedený význam a s *t R a R představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu dehydratačnim činidlem, jako je kyselina sírová, kyselinapolyfosforečná nebo kyselina methansulfonová, po níž se při-pojí konvenčním způsobem skupina Rd, 1.2.5- thiadiazoly podle vynálezu se mohou připravo-vat reakci diaminu obecného vzorce

cd kde R a R mají shora uvedený význam, s chloridem síry,jako je například thionylchlorid nebo chlorid sirnatý.

Oxazoly a thiazoly podle vynálezu se mohou připra-vovat reakci amidu nebo thioaraidu obecného vzorce XII salfa-halogenketonem obecného vzorce XIII

Rc NH,

R ( XII ) ( kiii) kde U představuje kyslík nebo siru,

Hal představuje halogen a c d R a R mají shora uvedený význam.

Podmínky této reakce jsou popsány v Synthesis, 1975, str.389.

Furany substituované v polohách 2 a 5 se mohou na-příklad připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV

Rd ( XIV ) kde Rd má shora uvedený význam, s reakčním činidlem, kteréje schopno převést sloučeninu obecného vzorce XIV na anionodtažením protonu přiléhajícího ke kyslíkovému atomu, na-čež se takto získaná aniontová sloučenina nechá reagovat selektrofilním činidlem, které je schopno dodat zbytek Rc,

:ί· definovaný shora. □ako reakčniho Činidla, které je schopno převéstsloučeninu obecného vzorce XIV na snion odtažením protonusousedícího s atomem kyslíku je možno účelné použít alkyl-*lithia, například n-butyllithia. □ako elektrofilní sloučeniny, která je schopna do-dat zbytek Rcse může účelné použit sloučeniny obsahujícíkarbonylovou skupinu nebo sloučeniny obecného vzorce Rc-L,kde L představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako na-příklad atom halogenu, jako chloru nebo bromu. Sloučeninazískaná v tomto připadš reakcí ksrbonylové sloučeniny saniontera odvozeným od sloučeniny obecného vzorce XIV budeobsahovat jako součást výsledné skupiny Rc hydroxyskupinu.Tato hydroxyskupina se může bu3 zachovat netknutá nebo semůže standardním způsobem odstranit, například eliminací po-mocí oxychloridu fosforečného (POGl^), po níž se provedehydrogenace.

Podrobnosti ilustrující experimentální podmínky téch-• to postupů jsou například uvedeny v □ . Med. Chem., 1990, 33, str. 1128.

Meziprodukt obecného vzorce XIV je možno připravovatkonvenčními metodami například reakcí

( XIV) kde R^ má shora uvedený význam. Při alternativním postupu je možno sloučeniny podle vynálezu připravovat způsobem, který zahrnuje reakci slou-

čeniny obecného vzorce XV

- 4 fe$M.W'.r* ?x~"'’- SĚ,C 'f-

Hal - oo -

( xv ) s reakčním činidlem» které je schopno poskytnout anion~RC, kde W, X, Y, Z, Rc a R^ máji shora uvedený význam aHal představuje halogen·

Sloučeninu obecného vzorce XV je možno připravovatkonvenčními postupy známými v tomto oboru. Tak například,je-li sloučeninou obecného vzorce XV 1,2,4- thiadiazol,může se tato sloučenina připravovat obecným postupem popsa-ným v Chem. Ber. 1957, 90, 182.

Reakční činidla, která jsou schopna poskytnout anion~RC, zahrnuji Grignardova činidla obecného vzorce

RcMgHal · kde Hal představuje halogen, organokuprátová činidla, jako je sloučenina obecného vzorcec

LiRgCu z* organolithná reakční činidla obecného vzorce R Li nebosloučeniny, které stabilizuji anion prostřednictvím soused-ní aktivační skupiny, jako například esterové nebo enoliso-vatelné ketonové funkční skupiny. V tomto případě je možnosousední esterovou nebo ketonovou funkční skupinu po skon-čeni postupu zachovat nebo odstranit. Tak například estero-vou skupinu je možno hydrolýzovat a dekarboxylovat.

Podle dalšího postupu je možno sloučeniny podle vy-nálezu připravovat způsobem, který zahrnuje reakci slouče-niny obecného vzorce XVI

( XVI)

- 34 - - '·~ ·“ · ---^--^ ·'->-···· ·-·--'. Γ. Λ_,

kde W," X, Υ, Z, A a Ε mají shora uvedený význam se slou-čeninou obecného vzorce VII definovanou shora nebo jejímderivátem s chráněnou karbonylovou skupinou, například dl-methylacetalem nebo ketalem, načež se popřípadě provede N- ·alkyláce standardními postupy pro zavedení zbytku R3.

Tak jako tomu je u reakce mezí sloučeninami obecnýchvzorců VI a VII, i reakce mezi sloučeninami obecného vzorceXVI a VII se může provádět v jednom stupni (Fischerova syn-téza indolů) nebo tak, že se nejprve provede počáteční ne-cyklizačni stupen při nižší replotě za vzniku sloučeninyobecného vzorce XVII

_ p ii kde IV, X, Y, 2, A, c, R~ a R mají shora uvedený význam,a potom se teprve provede cyklizace za použití vhodnéhoreakčního Činidla, například esteru kyseliny polyfosforečné.

Hydraziny obecného vzorce XVI je možno připravovatz odpovídajících anilinů obecného vzorce XVIII

kde W, X, Y, Z, A a E mají shora uvedený význam,metodami, které jsou analogické metodám popsaným shora v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce IX,

Aniliny obecného vzorce XVIII je možno připravovatz anilinů obecného vzorce IX vhodnou modifikací zbytku O,například za použití postupů, které jsou analogické postu-půb popsaným shora v souvislosti se sloučeninami obecnéhovzorce III a IV. Tak například, když Q ve sloučeninách obec-ného vzorce IX představuje skupinu vzorce - C(N0H)NH2 nebo-C0NHNH.2, mohou se sloučeniny obecného vzorce XVIII připra-vit ze sloučenin obecného vzorce IX reakcí s reaktivním de-rivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce A-CO^H, kdeA má shora uvedený význam. Alternativně, když O ve slouče-ninách obecného vzorce IX představuje reaktivní karboxylá-tový zbytek, mohou se z nich sloučeniny obecného vzorceXVIII získat reakcí se sloučeninou obecného vzorce A-C(BOH)NH9 nebo A - CONHNH2

Každou sloučeninu obecného vzorce I získanou kterýs®koliv ze shora uvedených postupů, je popřípadě možno dálepřevést na další sloučeninu obecného vzorce I. Přitom sepoužívá postupů, které jsou v tomto oboru dobře známé. Zej-ména je možno původně připravenou sloučeninu obecného vzor-ce I, v níž Ró představuje vodík, převést na sloučeninuobecného vzorce i, v niž R představuje alkylskupinu s 1až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 6 atomy uhlíkunebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku standardnímitechnikami, jako alkylací, například působením alkyljodidu,jako je mathyljodid, obvykle za zásaditých podmínek, Typic-kým příkladem je zásaditého prostředí je natriumhydrid vdimethylformamidu. Podobně je možno původně získanou slou-čeninu obecného vzorce I, v níž R^* představuje skupinuobecného vzorce ~ch2.chr4.nh2 převést na sloučeninu obecného vzorce I, v níž R^· předsta-vuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4.NRXRy kde Rx a Ry mají shora uvedený význam, s tím rozdílem, že

nepředstavuji atomy vodíku, například konvenčni N-alkylač-ní nebo N-arylačni technikou, například působením přísluš-ného aldehydu v přítomnosti redukčního činidla, jako jenatriumhyanborhydrid. V případe, že shora popsanými způsoby přípravy slou-čenin podle vynálezu vznikají směsi stereoisóraerů, mohou setytostereoisomery oddělovat konvenčními postupy, jako na-příklad preparativni chromotografii.

Nove sloučeniny je možno připravovat v racemické forvmě nebo je možno připravovat jednotlivé enantiomery a tobuň enantiospecifickou syntézou nebo štěpením. Nové slouče-niny je možno například štěpit na své enantiomerické slož-ky standardními technikami. Může se například postupovattak, že se vytvoří diastereomerické páry vytvořením soli sopticky aktivní kyselinou, jako kyselinou (-)-di-p-toluoyl-d-vinnou a/nebo (+)-di-p-toluoyl-l-vinnou a potom se pro-vede frakční krystalizace a regeneruje se volná báze. Ště-pení nových sloučenin na enantiomery se může provávět téžtak, že se připraví diastereomerické estery nebo amidy,ty se separuji chromátografií a odstraní se chirální pomoc-ná skupina. Během kterékoliv syntetické sekvence může být zapot-řebí a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupinyna kterékoliv z· molekul, zúčastňující se reakce. Ochranatakových skupin se může provádět pomoci konvenčních chrá-nících skupin, jako jsou například chránící skupiny popsa-né v práci Protective Groups in Organic Chemistry, red. O. F.E7. McOmie,Plenům Press, 1973 a T.W, Greene, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Oohn Wiley^Sons, 1981. Chrá-nící skupiny je možno odstraňovat ve vhodném následujícímstupni postupu za použití metod .známých v -tomto oboru.Příklady provedeni vynálezu Následující příklady ilustruji přípravu sloučeninpodle vynálezu.

-J? >3§fe>^ ’ ‘-WtSÍb - 37

Schopnost zkoušených sloučenin vázat se na. recepto-ry.5-HTj typu byla měřena na membránách vyrobených z kau-dátu vepře za použiti postupů popsaných v 3. Neurosci, ~ 1987 , 7, 894, Vázáni bylo zjišťováno pomoci 2 nM 5-hydro-xytryptarainkraatininsulfátu, 5-fl,2,-3H(N)} jako radioli-gandu. Při stanoveni se používá také yanopindololu (ICOnM) a raesulerginu (100 nM) za účelem blokováni 5-KT-j^ a5-HTic vazebných míst. Koncentrace sloučenin, uvedených vnásledujicich přikladech, potřebná pro vytěsněni u 50 % spe-cifických vazebných míst (IC^) ja ve všech případech nižšínež 1 pM. Účinnost zkoušených sloučenin, jako ajgonistů recepto-rů 5HT^ typu byla měřena na základě jejich schopnosti zpro-středkovat kontrakci safenové cévy novozélandských bílýchkrálíků (New Zealand White rabbits) za použití postupu popsa-ného v Arch, Pharm, 1990, 342, 111, Sila agonistů byla pře-počtena na hodnoty «Jpg^gECp-Q (p 50), z údajů zjištěných zgrafů závislosti percentuální odezvy 5-HT (1 pra) na· koncent-raci agonisty. Tímto způsobem byly zkoušeny sloučeniny zpříkladů 1, 4, 6, 19-21, 27, 28, 30, 39-42, 44, 45, 49, 52,

53, 56, 61, 65, 88, 93 a 110 a u všech bylo zjištěno, žeEC vykazuji hodnoty p 50 Ve všech případech vyšší nebo rovné 5,0.

;8 P ř i k 1 ad 2-/5-(5-(3-banzyl-l,2,4-oxadiazol)-yl)-lH-indol-3-yl/athylarain a jeho hydroger^joxaláthydrát ' 1. Ethyl-p-hydrazinobenzoáthydrochlorid

Roztok dusitanu sodného (17,0 g; 0,24 mol) ve vodě(90 ml) se přidává k ochlazenému roztoku ethyl-p-aminoben-zovátu (40 g; 0,24 mol) v koncentrované kyselině chlorovo-díkové (225 ml) takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila0°C. Směs se míchá' 0,1 hodiny při 0°C a potom se přidá kmíchanému roztoku chloridu cínatého dihydrátu (202 g; 0,89mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (135 ml).Přidáváni se děje takovou rychlosti, aby teplota nepřestoupi-la -5 °C. Výsledná suspenze se nechá ohřát na teplotu míst-nosti (za 1 hodinu) přefiltruje se a promyje otherem. Teplo-ta tání produktu 215-217 °C, (360 MHz, d'2O) 1,38 (3H,t, 0= 7,1 Hz, Me), 4,37 (2H, q, 3 » 7,1 Hz, CH2), 7,06 (1H, d, 3 » 9 Hz, aromatický H), 8,03 (1H, d,3 = 9 Hz, aromatický H). 2, 2-(5-karbethoxy-lH-indol-3-yl)ethylamin a -jehohydrogenmaleát.

Roztok ethyl-p-hydrazinobenzoáthydrochloridu (Ί0 g, 46 mmol) a 4-chlorbutanaldiraethylacetalu (7,8 g, 46 mmol)ve směsi ethanol/voda (5:1, 500 ml) se zahřívá pod refluxempo dobu 2 hodin. Rozpouštědlo .se odstraní za vakua a zbytekse chromatografuje na silikagelu,.přičemž eluce se provádísměsi dichlormethan/ethanol/amoniak (40:8:1) za vzniku ti-tulního indolu ve formě oleje (3,69 g). Produkt se převedeno hydrogenmaleátovou sůl; teplota tání 127°Cj

Analýza pro θι3Β16^2Ο2’ε4Η4Ο4 vypočteno: C, 59,68; H, 5,93; M,, 8,54% nalezeno: C, 59,46; H, 5,95; H, 8,47% m/e 232 (M+), (360 MHz, D20) 1,43 (3H, t, 3 = 7,_1 Hz, Me); 3,21 (2H, t,3 e 7,0 Hz, CH2); 3,37 (2H, t, 3 = 7,0 Hz, CH2); . 4,42 (2H, q,3 a 7,1 Hz, CH2); 6,23 (2H, s, maleátový H); — 39 — 7,40 (lH,s, indolový H);7,56(1H,d,□ = 8,8 Hz, aromatický H); 7,88 (lH,dd,3 = 1,6 a 8,8 Hz, aromatický H); 8,33 (lH,d>3 = 1,6 Hz, aromatický H). 3. 2-/5~(5~(3-bsnzyl-l,2,4-oxadiazol)yl)-lH-indol-3~yl/ethylamin a jeho hydrogenjoxaláthydrát,

Natriurahydrid (0,33 g 80% disperse v oleji 11,8mmol) že přidá k míchanému roztoku fenylacetamidoximu (1,74g, 11,6 mmol) v bezvodném THF (50ml) a reakční směs se zah-řívá pod rafluxem po dobu 0,5 h, Přidá se 2-(5-karb^ethoxy-lH-indol-3-yl)athylamin (1,19 g, 5,0 mmol) v THF (10 ml) areakční směs se zahřívá pod refluxem po dobu 2 hodin. Směsse nechá zchladnout na teplotu místnosti, přidá se k ní vo-da (20 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3x 100 ml). Roz-pouštědlo se za vakua odstraní a surový produkt získaný jakozbytek se chroroetografuje na silikagelu, Eluce se provádísměsí dichloromethan/ethanol/araoniak (40:8:1) za vzniku ti-tulního produktu (0,68 g). Produkt se převede na hydrogen-oxalátovou sůl, která má tyto vlastnosti: teplota tání229°Cj

Analýza pro C19H 18N4° * C2H2°4* 0 *8 5HZ° vypočteno: C, 59,53; H, 5,16; N, 13,22% nalezeno: C, 59,42; H, 4,92; N, 13,02% <f (360 MHz, 020); 3,18 (2H,t,0 - 7,4 Hz, CH2J; 3,31 (2H,t. 0 * 7,4 Hz, CH2); 4,17 (2H, s, CH2«Ph); 7,35-7,43 (6H, m,indolový H a aromatické H); 7,63 (lH,d,0 = 3,6 Hz, aromatickýH); 7,87 (lH,d, 0 = 8,6 Hz, aromatický H); 8,40 (lH,s, aro-rmatický H), P ř i k 1 a d 2 2-/5-(5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol)yl)-lH-indol-3-yi/ethylamin a jeho hydrogenoxalát - 40

Titulní sloučenina se připraví z methylacetamid-oximu a 2-(5-karbethoxy-lH-indol-3-yl)ethylaminu způsobempopsaným v příkladu 1« 2 produktu se vyrobí hydrogenoxálá-tová sůl s těmito vlastnostai: teplota táni 230°C}

Analýza pro θΐ3^ΐ4^40·^·*2 (C2^2°4^ vypočteno: C,52,78} H, 5,02} N, 16,41 % nalezeno: C, 52,91} H, 4,85} N, 16,01% J* (360 MHz, D20) 2,26 (3H,s,Me)} 3,09 (2H,t.0 = 7,3 Hz, CH2)} 3,32 (2 Η,Τ,Ο » 7,3 Hz, CH2)} 7,28 (lH,s, indolový H)} 7,41(lH,d,0 = 8,6 Hz, aromatický H): 7,53 (lH,dd, 0 = 1,6 a 8,6Hz, aromatický H)} 7,86 (1H, d,0 = 1,6 Hz, aromatický H),m/e 243 (M+H)+. Příklad 3 N,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol)yl)-1H-indol-3-yl/ethylamin a jeho seskvioxalát l.N,N-diraethyl-2- (5-karfy,ethoxy-lH-indol-3-yl)ethylamin a jeho oxalát

Roztoky natriumborhydridu (1,1 g, 2,2 mmol) ve vodě(15 ml) a formaldehylu (7,5 ml) v methanolu (7,5 ml) sesoučasně přikapou v průběhu 0,25 h k roztoku 2-(5-karb^et-hoxy-lH-indol-3-yl)ethylaminu (0,75 g, 4,3 mmol) v methano-lu (15 ml) při teplotě místnosti. Směs se míchá 0,25 h, při-dá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) a po-tom se směs za vakua zkoncentruje. Přidá se druhá část kon-centrované kyseliny chlorovodíkové (7,5 ml) a roztok sezalkalizuje uhličitanem draselným (6,1 g). Směs se extra-huje ethylacelátem a surový zbytek získaný z extraktu sechroraetografuje na silikagelu za použiti elučního činidlatvořeného směsí dichlormethan/ethanol/amoniak (60:8:1), 2ískátitulní N,N-dimethylamin (0,64 g). Produkt se převede naoxalátovou sůl, která má tyto vlastnosti: teplota tání150°C J - 41 -

Analýza pro ci5H20N2°2·^*8 C2H2°4 vypočteno: C, 52,89? H, 5,63? N, 6,63% nalezeno: C, 52,76? H, 5,67? N, 6,65% /(360 MHz, D20) l,42(3H,t,3 a 7,1 Hz, Me)? 2,94 (6H,s,N(Me)2)? 3,27 (2 H,t,0 = 7,0 Hz, CH2J? 3,52 (2H,t,0 * 7,0Hz, CH2)? 4,42 (2H, q, O = 7,1 Hz, CH2)? 7,40 (1H, s, in-dolový H)? 7,56 (1H, d,0 = 8,6 Hz, aromatický H.)? 7,88(lH,dd,3 = 1,6 a 8,6 Hz, aromatický H)? 8,36 (lH,d,0 = 1,6Hz, aromatický H), 2, N,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-benzyl~l,2,4-oxadiazol)yl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho seskvioxalát

Titulní sloučenina se připraví z fenylacetamidoxi-mu a N,N-dimethyl-2-(S-karfc^ethoxy-lH-indol-S-ylJethylaminuzpfisobem popsaným v příkladu 1, Připraví' & seskvioxalát stěmito vlastnostmi? teplota táni 157-158°C;

Analýza pro C2^H22N40.1,6 θ£Η2°4 vypočteno: C, 59,26? H, 5,19? N, 11,42% nalezeho: C, 59,14? H, 5,29? N, 11,35% m/e 347 (M+H) + ?\<f (360 MHz, D20) 2,88 (6H,s,N(Me)2)? 3,02(2H široký t,0 = 7,3 Hz, CH2)? 3,32 (2H,£tC t,0 = 7,3 Hz,CH2)> 3,99 (2H,s.CH2-fenyl)? 7,13 (lH,s,'indolový H)? 7,34- 7,49 (7H,m,aromatické H)? 7,82 (lH,s.aromatický H). Přiklad 4 2-/5-(5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol)yl)methyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho hydrogenoxalát 1. Ethyl-p-hydrazinofenylacetáthydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví z ethyl-p-amino-fenyl-acetátu zpfisobem popsaným v příkladu 1, Má tyto vlastnosti:teplota táni 188-19O°C, /*(360 MHz, Dg-DMSO) 1,44 (3H,t, 0 «7,1 Hz, Me)? 3,88 (2H,s,CH2)?4,36 (2H,t,0 = 7,1 Hz, CH2)? 7,20 (2H,d,0 = 8,5 Hz, aromatické H)? 7,50 (2H, d,3 s 8,5

Hz, aromatické H).

42 T 2.2-(5-karbethoxymethyl-l-H-indol-3-yl)ethylamin ajeho hydrogenunaleát

Titulní sloučenina se připraví z ethyl-p-hydrazino-fenylacetátu a 4-chlorbutanaldimethylacetalu způsobem popsa-ným v příkladu 1» Dále se připraví hydrogenmaleátová sůl,která ná tyto vlastnosti: teplota táni 105-108°G;

Ahalýza pro c14H18N202'C4H404'01 H2° vypočteno: C, 59,36; H, 6,14; N, 7,69% nalezeno: C, 59,31;' H, 6,07; N, 7,43% ra/e 246 (M+); <f(360 MHz, DgO) 1,23 (3H,t,0 a 7?1 Hz/ Me); 3/16 (2H,t,0= 7,0 Hz, CH2); 3,33 (2H,t,0 a 7,0Hz, CH2);· 3,82 (2H,s,CH2); 4,18 (2H, q,0 - 7,1 Hz, CH2Me); 6,29 (2H,s/maleátový H); 7,17 (lH/dd,0 = 1,6 a 8/4 Hz/ aromatickýH); 7,32 (lH,s, indolový H); 7,49 (lH,d,3.a 8,4 Hz, aromatic-ký H); 7,56 (IH/s, aromatický H). 3·2-/5-(5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol)-ylme thyl) -1H-indol-3-yl/ethylamin a jeho hydrogenoxalát

Titulní sloučenina se připraví z předchozího esterua fenylacetamidoxirau způsobem popsaným v přikladu 1. Pro-dukt se převede na hydrogenoxalátovůu sůl, která má tytovlastnosti: teplota tání: 176-178°C (isopropyl alkohol);

Analýza pro C2GH20N4°'C2H2°4 vypočteno: C, 62,55; H, 5,25; N, 13/26% nalezeno: C, 62,37; H, 5,34/ N, 13,15% m/e 333 (M+H)+; <f(360 MHz, D20) 3,10 (2H,t,0 a 6,9 Hz, CH2);3,28 (2H,t,0 « 6,9 Hz, CH2b 4,01 (2H,s,CH2); 4,29 (2H,s,CH2); 7,11 (lH,dd,0 a 1,6 a 8,4 Hz, aromatický H); 7,25- 7,38 (6H,m,5 x aromatický H a 1 x indolový H); 7,44 (1H, d, □ a 8,4 Hz, aromatický H); 7,53 (lH,d,0 =1,6 Hz, aromatickýH). - ·43 - Příklad 5 2-/5-(5-(3-methyl-l,2,4~oxadiazoi)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/othylamin a jeho hydrogenaxaláthydrát

Titulní sloučenina se připraví z methylacetamid -ozimu a 2-(o-karb^ethoxyraethyl-lH-indoi-S-yiJethylaminuzpůsobem popsaným v přikladu 1. Produkt se převédeS^ydro-genoxaiátovou sůl, která má tyto vlastnosti: teplota tání72-74°C;

Analýza pro C·, ^H^gH^O.C-pHpO^.0,75 K20 vypočteno: C, 53,40; H, 5,45; N, 15,56% nalezeno : C, 53,45; H, 5,25; N, 15,15% <f (360 MHz,0.,0) 2,32 (3H,s.Me); 3,15 (2H,t.O = 7,1 Hz, CHo)í 3,33 (2H,t.O = 7,1 Hz, CH.J; 4,37 (2H,s.CH^); 7,20(lH,dd,0 » 1,5 a S,4 Hz, aromatický H); 7,32 (1H,stodolo-vý H); 7,S1 (lH,dr0 = 8,4 Hz, aromatickýH); 7,52 (1H, s,aromatický H), Příklad 5 2-/5- (5- (3-amino~l,2,4-oxadiazol )ylmethyl-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho hydrogenoxalát

Hydroxyguanidinsulíát (2,75 g, 10,4 maol) se přidák míchanému roztoku sodíku (0,91 g, 39 smol) v athanolu(40 ml'. Směs se mícha podobu 0,5 hodiny a potom se přidák roztoku 2-(5-karbethoxymethyl-lH-indol-3-yl)ethylaminu(0,85 g, 3,5 mmol) v ethanoLu (20 ml) a směs se refluxujepo· dobu 2 hodin. Po ochlazeni na teplotu místnosti se etha-nol odstraní za vakua a zbytek se chromatografuje na sili-kagelu. Sluce se provádí směsí dichloromethan/ethanol/amo-níak (40:3:1) za vzniku titulního produktu. Z něho se při-praví hydrogsnoxalátovs sůl s těmito vlastnostmi: teplotatání c5-37°C; .

Analýza pro ' C^,.H^s.M-0.C9H?,0^.1,2 H^O.0,3 (C/rUM-u) - 44 - vypočteno: 0, 46,73; H, 5,41; N, 21,01% nalezeno: 0, 47,C'7; H, 5,28; N, 20,71% m/e 257 (M*>i <f (350 MHz, 020) 3,14 /2H,t,0 = 7,0 Hz, ČH2); 3,32 (2H,t,3 = 7,0 Hz, CH2); 4,23 (2H,s,CH2); 7,17 (lH,dd, 0 = 1,5 a 8,4 Hz, aromatický H); 7,32 (lH,s,indoleový H); 7,49 (lH,d,3 = 8,4 Hz, aromatický H); 7,58 (lH,d,0 =l,GHz,aromatický H). Přiklad 7 2-/5-(5-(3-feny1-1,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/athylamin a jeho hydrogenoxalát

Titulní sloučenina se připraví z fenylamidoximu a2—(5-karbethoxymethyl-lH-indol-3-yl)ethylaminu způsobem po-psaným v přikladu 1. Produkt se převede na hydrogenoxaláto-vou sůl s těmito vlastnostmi: teplota tání 82-84°C/

Analýza pro C19^l8^40*C2H2°4*0*3C2^50^ vypočteno: C, 61,44; H, 5,20; N, 13,27% nalezeno: C, 61,57; H, 5,12; N, 13,03% m/e 318 (M+); ťf (360 MHz,D20) 3,13 (2H,t,0 = 7,0 Hz, CH2); 3,31 (2H,t,3 = 7,0 Hz); 4,44 (2H,s,CH2); 7,23 (lH,d,0 =7,6Hz, aromatický H); 7,30 (lH,s,indolový H); 7,49-7,60 (4H,m, aromatické H); 7,65 (lH,s,aromatický H); 7,90 (2H,d,0 = 7,6 Hz, aromatické H). Přiklad 8 2-/5-(5-(3-/2-methoxybenzyl/-!,2,4-oxadiazol)ylmethyl )-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho hydrogen^oxalát

Titulní sloučenina se připraví z 2-methoxybenzylamid-oximu a 2-(5-karbethoxyraethyl-lH-indol-3-yl)ethylaminu způ-sobem popsaným v příkladu 1, Produkt se převede na hydrogen-oxalátovou sůl s těmito vlastnostmi: Teplota tání 70°C;

Analýza pro C21H22N4°2*112C2H2°4 vypočteno: C, 59,74; H, 5,23; N, 11,91% nalezeno: C, 59,73; H, 5,33; N, 11,97%

- 45 - m/e 363 (M+H) + j J“ (360 MHz, D^O) 3,10 (2H,t,3 = 7,0 Hz,CH2); 3,29 (2H,t,0 = 7,0 Hz,CH2); 3,68 (3H,s,0Me); 3,99(2H,s,CH2)i4,31 (2H,s,CH2)} 6,96-7,01 (2H,m, aromatickéH)j 7,12 (1H, dd,0 = 1,6 a 8,4 Hz, aromatický H)j 7,23(lH,d,0 = 3,4 Hz, aromatický H); 7,29 (lH,s,indolový H);7,29-7,35 (lH,m, aromatický H); 7,45 (lH,d,0 = 8,4 Hz,aromatický H)j 7,56 (lH,s, aromatický H). Příklad 9 N,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho hydrogenoxalát 1. N,N-diraethyl-2-(5-karbethoxyraethyl-lH-indol-3-yl/ethylamin

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným vpřikladu 3. <f (360 MHz, CDC13) 1,26 (3H,t,0 = 7,0 Ηζ,Μθ); 2,36 (6H,s,N(Me)2)j! 2,62 (2H,t,3 = 7,0 Hz, CH2)i 2,92 (2H,t,3 = 7,0Hz, CH2)j 3,70 (2H,s,CH2)j 4,16 (2H,q,3 = 7,0 Hz, CS 2-Me)j 6,98 (1H široký s, indolový H); 7,10 (lH,dd,0 = 1,6 á 8,6Hz, aromatický H); 7,28 (lH,d,3 = 8,6 Hz, aromatický H);7,48 (lH,s.aromatický H), 2. N,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho hydro-genoxalát

Titulní sloučenina se připraví z fenylácetaraidoxi-a předchozího esteru způsobem popsaným v přikladu 1, Dále se připraví hydrogenoxalátová sůl, s těmito vlastnost-mi: teplota táni 174-176°C (isopropylalkoholf;

Analýza pro vypočteno: nalezeno: C22H24N4°*C2H2°4 C, 63,99; H, 5,82; N, 12,44%C, 63,79; H, 5,91; N, 12,31% - 36 - m/e 361 (M+H)+; <f (250 MHz,D20) 2,88 (6H,s ,N (Me )2); 3.16(2H,t,3 = 7,3 Hz, CH2):3,41 (2H,t,3 =7,3 Hz, CH2); 4,06(2H,s,CH2)j 4,35 (2H,s,CH2I; 7,15 (lH,dd,0 = 1,6 a 8,4Hz, aromatický H); 7,29-7,40 (6H,m,l x indolový H a 5xaromatické H); 7,46 (lH,d,0 =8,5 Hz, aromatický H); 7,58(1H, Široký s, aromatický H). P ř i k 1 a d 10 N,N-dime thyl-2-/5-(5-(3-me thyl-1,2,4-oxa dia zol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho seskvioxalát

Titulní slaěSenina se připraví z methylacetamidoximua N,N-dime thyl-2-(5-karbethoxymethyl-lH-indol-3-yl)ethylaminu způsobem popsaným v přikladu 1, Dále se připraví seskvi-oxalát s těmito vlastnostmi, teplota tán?) 16O°C (isopro-pylalkoholj; -

Analýza pro C16H20N4*1*5^C2H2°4^·0,1 H2° vypočteno: C, 54,17; H, 5,55; N, 13,30%; nalezeno: C, 54,03; H, 5,61f N, 13,31% <f (360 MHZ, D20) 2,32 (3H,s,Me); 2,91 (6H,s,N(Me)2); 3,09(lH,t,3 = 7,4 Hz, CH2); 3,21 (lH,t,0 a 7,4 Hz,CH2); 4,36(2H,s,CH2); 7,19 (lH,dd,0 a 1,6 a 8,4 Hz, aromatický H); 7,34 (1H,s,indolový H); 7,50 (lH,d,0 = 8,4 Hz, aromatickýH); 7,61 ^lH,s.aromatický H). Přiklad 11 2-/5-(2-(5-/3-benzyl-l,2,4-oxadiazol/yl)ethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho maleát 1.2.-/5-(2- (ka rbe thoxy)e thyl)-lH-indol-3-yl/e thyla-min a jeho hydrogenmalát

Titulní sloučenina se připraví z ethyl-jo-hydrazino- fanylpropionátu a 4-chlorbutanaldiraethylacetaJu způsobem popsaným v příkladu 1. Dále se tato látka převede na hydro- - 47 - ganmalsátovou sůl s těmito vlastnostmi: teplota tání 114-116°C (isopropylalkohol);

Analýza pro ci5H20N202*C4H4°4 vypočteno: C, 50,53; H, 6,43; N, 7,44% nalezeno: C, 60,67; H, 6,49; N, 7,43% m/e 260 (M+); <f (360 MHz, 020) 1,15 (3H,t,0 = 7,2 Hz, Me); 2,75 (2H,t,0 = 7,4 Hz, CH2); 3,06 (2H,t,0 = 7,3 Hz, CH2);3,15 (2H,t,0 = 7,3 Hz,CH2); 3,32 (2H,t,0 = 7,4 Hz, CH2);4,0S (2H,q,3 = 7,2 Hz,CH2); 6,29 (2H,s,maleátové H); 7,14(lH,dd,3 = 1 a 8,4 Hz, aromatický H)j 7,29 (lH,s,indolovýH); 7,46 (lH,d,0 = 8,4 Hz, aromatický H); 7,50 (lH,s,aroma-tický H). 2.2ν/5-(2-(5-/3-benzyl-l,2,4-oxadiazol/y1)e thyl) -lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho maleát

Titulní sloučenina se připraví z předchozího tryptami-nu a fenylacetamidoximu způsobem popsaným v přikladu 1.Produkt se převede na maieátovou sůl s těmito vlastnostmi:teplota tání 113-114°C (isopropylalkohol/ether);

Analýza pro C, 68,30; H, 5,98; N, 13,85% C21H22N40,C2H2°2 vypočteno: nalezeno: C, 68,40;' H, 6,06; N, 13,84% m/e 346 (M+); <f (360 MHz, D20 ) 3,05 (2H,t,0 = 7,0 Hz,CH2); 3,21 (4K,t,0 = 5,8 Hz, 2 z CH2I> 4,00 (2H,s,CH2); 6,01 "(IH,s, malsátový H); 5,98 (lH,dtí,0 = 1,5 a 8,3 Hz, aromatickýH); 7,06 (2H,d,0 = 5,7 Hz, inďolový H a aromatický H); 7,22 7,37 (5H,m,aromatická K), Příklad 12 2-/5-(3-(5-/3-benzýl-l,2,4-oxidiazol/yl)propyl)-.H-indcl-3-yl/2thylamin a jehc oxaiár 1, 2-/5-karbothoxyprcp-3-yl-lH-indol-3-yl/3thylamin - 48 -

ííSfS

Titulní sloučenina se připraví z ethyl-£-hydra-zinfenylbutyrátu a |chlorobutanaldimethylacetálu způsobenpopsaným v příkladu 1. <f(250 MHz,CDCl35i 1*24 (3H,t,3 = 7,2 Hz, Me); 1,94-2,Co(2H,m,CH2)i 2,34 (2H,t,3 = 7,4 Hz,CH2); 2,76 (2H,t,0 = 7,4 Hz,CH2Ií 2,20 (2H,t,3 = 7,3 7,3 Hz,CH2); 4,12 (2H,q,3 = 7,2lový H); 7,02 (lH,dd, □· « 1,0 a(XH,d,3 = 3,4 Hz, aromatický H)j8,00 (ΙΗ,^ίΓ.δ,ΝΗ). 2, 2-/5-(3-( 5-/3-benzyl-3lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho c

Hz,CH2)í 3,03 (2H,t,0 = Hž,CHO)j 7,01 (1H,s,indo-*—· 8,4 Hz, aromatický H)> 7,23 7,40 (1H,s,aromatický H); , 2,4-o xa di a zo1/y 1)p ro py 1)-xalát

Titulní sloučenina se připraví z 2-/5-karb©thoxyprcp3-yl-lH-indol-3-yl/ethylaminu a fsnylacetanidoxirau za použití obecného postupu. Produkt se převede na o^lát, kterýmá tyto vlastnosti: teplota tání 188-1S9°C;

Analýza pro vypočteno: nalezeno: C22H14N40.0,5{C2H204) C, 83,13; H, 6,22; N, 13,82C, 68,32; H, 5,30; H, 13,76% í?/ /0 f (360 MHz, Dg-DMSO) 1,28-2,07 (2H,m,CH2); 2,70 (2H,t,3 = 7,3 Hz,CH27;. 2,83-2,26 (6H,ra,3 z CH2); 4,05 (2H,s,a^); 5,21 (lH,d,D = 3,3 Hz, aromatický H); 7,14 (lH,s,indolovýH); 7,22-7,34 (7H,m, aromatické H). Příklad 13 2-/5-(3-( 5-/3-methyl-1,2,4-oxadia zol/yl) p ro pyl) -1H-indol-3-yl/ethylamin a jeho 'nydrogenma^ít

Titulní sloučenina se připraví z 2-/5-karbethoxyprop-3-yl-lH-indol-5-yl/ethylaminu a acetamidoximu za použitíobecného postupu. Produkt ss převede na 'nydrogenmalaátovousůl s těmito vlastnostmi: teplota tání 135-137°C (isopro-pylalkohol/ether); analýza pru ci5^20řI4C*°*θ^4*^4C4^ - 49 - vypočteno: C, 60,54; Η, 5,12; N, 14,41% nalezeno: C, 50,33; H, 5,14; N, 14,35% m/e 284 (M+);<Γ(360 MHz, D20) 2,14 (3H,s,Me); 2,80 (2H,t, □ a 7,05 Hz,CH2); 2,87 (2H,t,0 = 7,05 Hz,CH2); 3$13 (2H,t,0 = 7,1 Hz,CH2); 3,34 (2H,t,0 = 7,1 Hz,CH2); 7,05 (1H,dd,0 = 1,5 á 8,4 Hz, aromatický H); 7,27 (lH,s,indolový-H); 7,38 (lH,s,aromatický H); 7,39 (lH,d,0 a 8,4 Hz, aromatickýH). Příklad 14 vypočteno: nalezeno: 2-/5-(3-(5-/3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol/yl)propyl)-lH-indol-3-yl/ethylatnin a jeho hydrogenmaleát

Titulní sloučenina se připraví z 2-/5-karbjethoxyprop·3-yl-lH-indol-3-yl/ethylaminu a cyklopropylamidoxirau způ-sobem popsanýjp v příkladu 1. Dále se připraví její hydrogen-maleát s těmito vlastnostmi: teplota tání 130-132°C;

Analýza 0ro 0^θΗ22Ν40.0,25 H20 C, 61,31; H, 6,19; N, 13,00% C,61,36; H, 6,15; N, 12,90% m/e 310 (M+); <f (360 MHz, Dg-DMSO) 0,83-0,88 (2H,m,CH2); 1,00-1,06 (2H,m,CH2); 1,98-2,11 (3H,m,CH a CH2); 2,71(2H,t,0 s 7,6 Hz,CH2Í; 2,90 (2H,t,0 = 7,6 Hz,CH2); 3,00 (2H,t,0 = 7,13 Hz,CH2); 3,08 (2H,t,0 = 7,13 Hz,CH2); 6,95 (1H,dd,0 a 1,4 a 8,2 Hz, aromatický H); 7,19 (lH,d,0 = 1,4 Hz,aromatický H); 7,29 (lH,d,0 = 8,2 Hz, aromatický H); 7,33(lH,s,indolový H); 7,70 (1H,široký s,NH). Příklad 15 2-/5-(5-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol)yl)-lH-indol-3-yl/ethylarain a jeho hydrogenoxalát

Amin se připraví z 2-(5-karbethoxy-lH-indol-3-yl)ethy- laminu a fenylamidoximu za použití obecného postupu. Potom - 50 - se převede na hydrogenoxalátovou sůl s těmito vlastnostmi:teplota táni 212-213°C (methsnol).

Analýza pro: Ο^θΗ^Γ^Ο .0,85 vypočteno: C, 62,12} H, 4,68} N, 14,71% nalezeno: C, 61,90} H, 4,97} N, 14,64% (f (250 MHz,CDC13, volná báze)} 3,00 (2H,.t,0 = 7,4 Hz, CH2)} 3,10 (2H,t,0 = 7,4 Hz,CH2)} 7,16 (lH,S,indolový-H)} 7,46- 7,54 (5H,m,aromatický H)} 8,05 (lH,dd,0 = 1,8 a 8,4 Hz,aromatický H)} 8,18-8,22 (2H,m,aromatický H)} 8,18 (1H,široký s,NH)} 8,54 (lH,s,aromatický H).

Sloučeniny jmenované v příkladech 16 a 26„se připra-vuji, pokud není uvedeno jinak z 2-(5-karbethoxy_lH-indol-3-yl)ethylaminu a odpovídajícího amidoximu za použití postu-pu popsaného v příkladu 1. Přiklad 16 2-/5-(5-(3-difenylmethyl-l,2,4-oxadiazol)yl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho seskvioxalát

Surový produkt se chromátografuje na silikagelu.

Eluce S6 provádí směsí dichlormethan/ethanol/amoniak (60:8:1). Připraví se seskvioxalát s těmito vlastnostmi: teplo-ta tání 117-118°C< • t

Analýza pro C25H22N40,l,4 (C2Hz02).0,7 CgHgOH vypočteno: C, 63,44} H, 5,29} N, 10,14% naloženo: C, 63,22} H, 5,40} N, 9,90% <T(360 MHz,Dg-DMSO)3,06 (4H, široký s, 2 z CH2)} 5,81 (1H,s,CH); 7,25-7,43 (11H,m,aromatické H)> 7,57 (lH.d,3 = 8,5 Hz,aromatický H)} 7,83 (lH,dd,3 = 1,4 a 8,5 Hz, aromatický H);7,95 (1H, široký s, NHJ; 8,37 (lH,s,aromatický H), 17 - 51 - 2-/5-(5- (3- (2-methoxybenzyl)-l, 2,4-oxadiazol)yl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho oxalát Připravený oxalát má tyto vlastnosti: teplota táni244-245°C (isopropylalkohol/ether)j

Analýza pro C20H20N4°2*0,S ^C2H2°4^ vypočteno: C, 63,27; H, 5,31; N,13,92% nalezeno: C, 63/45; H, 5,47; N, 13,97% m/e 349 (M++l); <f (360 MHz,CF3C02D) 3,88 (2H, široký s, CH2); 4/31 (2H, široký s, CH2); 4,43 (3H,s,0Me); 4,93 (2H,s,CH2); 7,35 (1H/ široký s, NH); 7,57 (2H,d,0 = 7,5 Hz, aroTmatické H); 7,85 (lH,d,0 =7,5 Hz, aromatický H); 7,92-7,95(2H,m,aromatické-’H); 8,22 (lH,d,3 = 8,8 Hz, aromatický-H);

8,53 (lH,d/O = 8,8 Hz, aromatický -H); 9,10 (lH,s,aromatickýHZ Příklad 18 2-/5-/5-(3-(3-methoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazol)-yl/-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho hydrogenmaleát Připravený hydrogenmaleát má tyto vlastnosti: teplo-ta táni 173-175°C (isopropylalkohol/ethei);

Analýza pro C20H20N4°2*C4H4°4*0H2° vypočteno: C, 61,82; H, 5,23; N, 12,01% nalezeno: C, 61,82; H, 5,33; N, 11,92% <f(360 MHz, Dg-DMSO) 3,07 (4H široký s, 2 z CH2); 3,75(3H,s,0Me); 4,12 (2H,s,CH2); 6,85 (lH,dd,0 = 2,2 a 8,6 Hz,aromatický-H); 6,92 (lH,d,0 = 7,3 Hz, aromatický H); 6,93(lH,s, aromatický H); 7,27 (lH,dd,0 = 7,7 a 7,7 Hz, aroma-tický H>); 7,42 (lH,d,0 = 2,2 Hz, aromatický Ή); 7,56 (lHrd,0 = 8,6 Hz, aromatický H); 7,71 (2H, široký s, NHO); 7,82(lH,dd,3 = 1,5 a 8,6 Hz, aromatický H); 8,37 (lH,s, aroma-tický H); 11,48 (lH,s,NH). 52 - . -/ík. Příklad 19 2-/5-/5-(3-(4-methoxybsnzyl)-1,2,4-oxadiazol)-yl/--lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho nydrogenmaleát Získaný 'nydrogenmaleát má teplotu tání 195-196°C(isopropyl alkohol/ether);

Analýza pře θ20Η20Ν402<€4Η4°4 vypočteno: C, 62,06; H, 5,21; N, 12,06% nalezeno: C, 51,95; H, 5,30; M, 11,99% » ťf(360 MHz, Ds-DMS0/D20) 3,15 (2H,t,0 » 7,3 Hz,CH2)í 3,32(2H,t,0 = 7,3 Hz,CH2); 3,80 (3H,s,Me); 4,04. (2H,s,CH2); 5,98 (2H,d,J = 8,7 Hz, aromatické H); 7,33 (2H,d,0 = 3,7Hz, aromatické-H); 7,35 (1H,s,aromatický H); 7,55 (lH,d,0~ 0,5 Hz, aromatický· H); 7,76 [lH,dd,0 = 1,5 a 8,6 Hz, aro-matický-H); 8,24 (1H,s,aromatický H), Příklad 20 C21H2,N3O2.2(C2H/:2) .0,25 H.,00, 53,52; H, 4,39; N, 13,51% CJ. 53,67; H, 4,37; H, 13,45% D--DMS0) 2,03 a 2,03 (celkem 3H,s,Me); 3,07 2-/5-/5- (3-(4-acetý3.aminobenzyl)-l, 2,4-oxadiazol)yl/-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho bisoxalát.

Amin se. připravuje zpfiscbara.popsaným.v příkladu 5.Dále se připraví bisoxalát s těmito vlastnostmi: teplota,tání 113-115°C*

Analýza provypočteno: nalezeno: (360 MHz, (4H, široký a, 2 z C.%); 3,92 a 4,03 celkem 2Η,2,0ΗΡ); 6,53a 7^27 (celkem 2H,d,3 = 3,3 Hz, aromatické H); 5,99 a 7|5c(celkem 2H,d,D = 3,4 Hz, aromatické H); 7,41 (lH,s, aroma-tický H); 7,53 (lH,d,D =3,5 Hz, aromatický Hj; 7,80 (1H,dd,3 =1,5 a S,5 Hz, aromatický H); 7,97 (2H, široký s, NH^)? 3,55 (lH,s, aromatický H); 9,94 (lH,s,.4H); 11,54 (lH,s,HH',

^Y&lJřySĚíáSBáS — 53 — Příklad 21 2-/5-/5-(3-(4-raethylsulfonylaminobenzyl)-1,2,4-oxadiazol)yl(-lH-indol-3-yl/ethylamin a jsho seskvioxalát

Amin se připravuje způsobem popsaným v přikladu 6,Dála se připraví seskvioxalát s těmito vlastnostmi: teplo-ta tání 2l9-22O°C;

Analýza pro vypočteno: nalezeno: C20H21N5°3*1*5 ^C2H2°4^ C, 50,55; H, 4,43; N, 12,81%C, 50,91; H, 4,61; N, 12,59% q 9kI / — <f (350 ΜΗζ,Οθ-DMSO) 2,97 (3H,s,Me); 3,05 (4H, širokýz CH2); 4,10 (2H,s,CH2); 7,18 (2H,d,0 = 8,4 Hz, aromatickéH); 7,32 (2H,d,3 = 8,4 Hz, aromatické H) ; 7,42 fit H,s, aro-mtický H); 7,55 (lH,d,O.= 8,6 Hz, aromatický H-)^ 8,36 (1H,s, aromatický H ) ; 9,70 (1H,široký s,NH); 11,50 (lH,s,NH). Příklad 22 2-/5-/5-(3-fenethyl~l,2,4-oxadiszol)-yl/~lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho seskvioxalát Získaný, seskvioxalát má teplotu tání 144-14S°C,Analýza pro 02θΗ20Ν40,1,6(C2H204).0,2 H20vypočteno: C, 57,90; H, 5,20; M, 11,53% nalezeno: C, 58,05; H, 5,00; N, 11,67% m/e 333 (M+ +1); <f {360 MHz, CD30Q) 3,04-3,20 (4H,m, 2 zCHO); 3,26-3,33 (4H,m, 2 z CH?); 7,15-7,28 {5H,m, aromatickéH )í 7,33 (lH,s, aromatický H }; 7,55 (lH,d,3 = 8,49 Hz,aro-matický H ); ~,90 {lH,dd,2 = 1,6 a 8,49 Hz, aromatický H ); 8,42 (lH,s, aromatický-H)·, - 54 - ? r k lad 23 2-/5-/5-(3-fenpropyl-1,2,4-oxadiazol)yl/-lH-indol-3-yl/athylamin a jeho hydrogenmaleát Získaný hydrogenmaleát má teplotu tání 150-151°0(isopropyl^alkohol/ether);

Analýza pro cs>iH22N4°^C4H4°4^ vypočteno: C, 63,93; H, 5,57} N, 11,60% nalezeno: C, 63,55; H, 5,64; M, 11,87% <f (360 MHz, D6-DMS0/D20) 2,02-2,18 (2H,m,CH2); 2,65-2,84(4H,m,2 z CK2); 3,14-3,24 (2H,m,CH2); 3,28-3,0 (2H,m,CH2);7,16-7,44 (6H, m,aromatický H); 7,56-7,68 (lH,m, aromatic-ký H); 7,74-7,86 (lH,m, aromatický H ); 3,24-8,35 (lH,m, aro-matický H). Příklad 24 2-/5-/5- (3-cyklopropyl~l,2,4-oxadiazol)yl/-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho hamisukcinát Získaný hemisukcinát má teplotu tání 205-207°C (iso-propylalkobol/etheř);

Analýza pro Ο-^Ηρ-ΝΟ.0,5(0^20^).0,15 H20 vypočteno: C, 51,86;nalezeno: C, 51,83; (360 MHz,O--DMSO) 0,38-m,CH2)j 2,13-2,20 (lH,m,C(1H,5,aromatický H); 7,537,77 (lH,dd,0 = 1,5 a 8,5aromatický K); 11,33 (1H, H, 5,89; N, 16,97% H, 5,91; N, 15,88% I, 05 (2H,m,CH2); 1,07-1,13 (2H,Hl; 2,95 (4H, m,2 z CHO); 7,36 (lH,d,3 = 3,6 Hz, aromatický H)Hz, aromatický-H); 8,30 (lH,s,široký 5,ΗΗ). - 55 - Příklad 25 2-/5-/5-(3-ethyl-l,2,4~cxadi3zcl)yl/-lH-indcl-3-yl/ethylamin a jeho bisoxalátheraihydrát Získaný bioxaláthemibydrát má tyto vlastnosti:teplota tání 195 až 197°C;

Analýza pro C14^16^4°*2^C2^2°4^*0*5 H2© vypočteno: C, 48,54; H, 4,75; N, 12,57% nalezeno: C, 48,34; H, 4,71; N, 12,41% m/e 257 (M+ -5-1); <f (360 MHz,Dg-DMSO) 1,30 (3H,t,3 - 7,6 Hz,Me); 2,78 (2H,q,3 = 7,6 Hz,CH2); 3,08 (4H, široký s, 2 zCH2); 7,43 (lH,d,3 = 1,8 Hz, aromatický H); 7,57 (lH,d,3 = 8,5 Hz, aromatický H); 7,82 (lH,dd,3 = 1,8 a 8,5 Hz, aro-matický-H); 7,SS (2H, šároký s, NH2); 8,33 (lH,s, aromatic-ký H). Příklad 26 2-/5-/5-(3-(4-trifluormethylbenzyl)~l,2,4-cxsdiazol)vl/lH-indol-3-yl/ethylaroin a jeho bisoxalát Získaný bisoxalát má tyto vlastnosti: teplota tání125-127°C* '

Analýza pro Ο,,θΗϊ-,Ρ^Ν^Ο,2(Ο,,Η^Ο^),0,25 H90 vypočteno: C, 50,0S; H, 3,85; N, 9,73% nalezeno: C, 50,26; H, 4,07; N, 9,73% m/a 387 (M+ *1); ζΓ (360 MHz, Og-Df4SO) 3,06 (4H, široký s,2zCH7); 4,23 (2H,3,CH2); 7,43 (lH,s, aromatický H); 7,55(lH,d,3 = 3,5 Hz, aromatický H); 7,50 (2H,d,3 = 8,1 Hz,aromatické H); 7,73 (2H,d,3 = 2,1 Hz, aromatické H); 7,31(lH,d,3 = 3,5 Hz, aromatický H); 7,31 (1H, široký s, NH); 3,36 (iH,s, aromatický H), - 56- tylaminoberzyl)-l,2,4- a jeho sukcinátdihydrát ..í-3MS®ík:< P ř i k 1 δ d 27 ří,N-dimethyl-2-/5-/5-(3-(4-aceoxadiazol)yl/-lH-indol-3-yl/e thylamin

Titulní sloučenina se připraví z N,M-dimethyl-2-(5-karbothoxy-lH-indol~3-yl)ethylaminu a 4-acetylaminobenzylamidoximu způsobem popsaným v přikladu 6, Dále sa připravíjeho sukcinát s těmito vlastnostmi: teplota tání 76-79°C; C23H25N5°2‘C4H5°4*2 H2° C, 53,12; H, 5,32; N, 12,56% C, 58,05; H, 5,02; N, 12,52% +1); (Γ (360 MHz,D„~DMS0l 2,02 (3H,s,Me); 2,44

Analýza provypočteno:nalezeno: m/e 404 (M+ (SH,s,N(He)2) 2,81 (2H,t,3 = 7,2 Hz,CH2); 2v97 (2H,t,3 a 7,2 Hz,CH2); 4,08 (2H,s,CH2); 7,27 (2H,d,3 = 8,5 Hz, aro-ma tické-H); 7,35 (lH,s,aromatický-H); 7,52 (lH,d,3 = 8,5Hz, aromatický H); 7,53 (2H,d,3 = 8,5 Hz, aromatické H); 7,78 (lH,dd,3 = 1,5 á 8,5 Hz, aromatický H); 8,32 (lH,s,aromatický H); 9,90 (ΙΗ,β,ΝΗ); 11,37 (lH,s,NH). Pří k lad 28 N,N-dime.thyl-2~/5-/5-(3-(4-methylaulfonyl„,aminoben-zyl)-l,2,4-oxadiazol)yl/~lH-indol~3-yl/ethyl_>amin a jehosukcinátdihydrát

Titulní sloučenina se připraví z{5-ka rbe t h ox y-ΙΗ-inc o1-3-y1)e t hy1a min ularainobenzylamidoximu způsobem popsaným dukt se převede na sukcináttáni 65-66°0/ těmito vlascnostm N,N-dimeth yl-2-a 4-methylsulfony- v přikladu 5, Pro- teplota

Analýzo provypeč táno: ’4 JU CA Γ U n U Π I i «1 .— i < -p · U* , t I/— O ] < X | / O i I··',’*' A X O C O '4 O *t . C, 53,CC; H, 5,3C; ÍJ, 11,33% nalezeno: Σ-,Χ- 11,36% m/a ψχ (M* .4-1); <f (230 MHz, D_-7MS0) 2,30 (SH, s, M {Me },·>} ,2,00 (5H,n,Me}; 2,56-3,04 (4H,n, 2 z CH.?); 4,10 (2H,s, CH-J i7,12 (2H,d,3 - 2,3 Kz, aromatický H'j 7,32 (2H,d,0 =» 5,3Hz, aromatický H); 7,37 (1H,s,aromatický4-1)-} 7,53 (lK,d, □ = 3,4 Hz, aromatický-H); 7,79 (lH,tí,3 « 8,4 Hz, aroma-tický-H); 8,33' (lH,s, aromatický H); 11,.40 (2H,c.2 z NHJ, Příklad 23 2-/5-(5-(3-naft-2-yl-l,2,4-oxadi3Zol)ylmathyl}-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho seskvioxalát

Titulní sloučenina se připraví z 2-(5-karbethoxymet-hyl-lH-indol-3-yl)etbylaminu a 2-naftyl-amidoximu způsobempopsaným v příkladu 1, Produkt se převode na seskvioxaláts těmito vlastnostmi; teplota tání 135-137UC (žsopropylalko-hol/etherjí

Analýza pro vypočteno: nalezeno; ^23^21W4Ce t1°2θ 40, 61,28; H, 4,75; M, 10,31%C, 61,07; H, 4,54; N, 11,15% (f (360 MHz, Οθ-OMSO) 2,39 (2H,t,3= 7,3 Hz, CB2); 3,07 (2H,t,3 = 7,3 Hz,CH2)} 4,51 (2H,s,CHo); 7,15 (lH,dd, 3 = 1,5 a 2,4 Hz, aromatický Ή); 7,25 (lH,d,3 .» .1,5. Hz, aromatický H); 7,58 (lH,d,3 = 3,4 Hz, aromatický H); 7,52-7,54 (3H, m, aro-matické H); 7,93-3,13 (4H,m, aromatické H); 3,60 (1H, s,aromatický H), Přiklad 30 M,N~dímethyl-2-/5-/5- (3-Aminc-l,2,4->-cxadiazoI'yl-methyl/-lH-índo1-3-yl/athylamin a jeho homisukcinathydrát

Titulní sloučenina se připraví z ?I,N-dinsthyl-2~(5-ka rbe thoxymo thyl-lH-ir.dol-3-yl )e tkylaminu a hydroxyguanidin-sulřátu způsoben ·popsaným v příkladu 6, Tiskaný produkt ae - 53 - převoda ;~a homisukcinétt který má tyto vlastnosti: teplo-ta tání 150-153'3C‘

Analýzo pro: C15HjsN50.Q,S (C^HgC^. 0;7ZT/4P vypočteno: C, 56,53; H, 5,57; N, 13,34% oslazeno: C, 56,63; H, 5,62; H, 13,60% m/e 285 (M+); <f (360 MHz,D20)2,32 (SH,s,Me); 3,22 (2H,t,0 =7,4 Hz,CH2); 3,47 (2H,t, 0 = 7,4 Hz,CH2); 4,28 (2H,s,CH2); 7,22 (lH,dd,0 = 1,5 a 8,4 Hz, aromatický-H); 7,35(lH,s, aromatický H); 7,52 (lH,d,0 = 8,4 Hz, aromatickýH); 7,62 aromatický H). Příklad 31 2-/5-/2-(5- (3-amino~l,2,4-oxadiazol Vyl)ethyl-1 H-inďol-3-ýI/ethylamin a jeho hydrogonmaleáthydrát

Titulní sloučenina se připraví z 2-/5-(2-(fcarbetho~xy)ethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu a hydroxyguanidinsulfátuza použiti postupu popsaného v příkladu 5, Produkt se převede nahydrogenmaleát o teplotě tání 147-148 0 (isopropylalkohoi/ether);

Analýza pro: 0^^)4,0,75 H20 vypočteno: C, 53,93; H, 5,65; N, 17,47% nalazano: C, 53,89; H, 5,47; N, 17,37% <f(36G MHz,D20) 3,12 (2H,t,0 = 3,9 Hz,CH2); 3,17 (4H,t,G= 4,1 Hz, 2 z CH2); 3,23 (2H,t,0 = 6,9 Hz,CH7);7,ll (1H,dd,0 = 1,5 a 8,4 Hz, aromatický H); 7,27 (lH,s, aromatickýH); 7,40 (1H,s, aromatický H); 7,44 (lH,d,0 = 8,4 Hz, aro-matický H). P ř i k 1 a d 3 2 2-/5-/2-(5- (3-dimethylamino-l,2, 4-oxadiazol)yl)ethyl/- 'lH-indol-3-yl/athylamin a jehc hamisukcinát >' 1 ,ι ·' Ji i, ' ' ] - 59 -

Titulní sloučenina se připraví z 2-/5-(2-karbéthoxy)ethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu a dimethylaminoamidoximuzpůsobem popsaným v příkladu 5, Produkt se převede na he-teplotou tání 184-135°Cj C16H21N5°'0'62<C4H604> C, 59,57} H, 6,59} N, 18,79% C, 59,83} H, 6,79} N, 18,41% raisukcínát sAnalýza provypočteno:nalezeno: <f (360 MHz,D20 ) 2,90 (6H,s,N (Me )2)} 3,12-3,20 (6H,ra,3 z (¾)} 3,30 (2H,t,3 = 6,7 Hz,CH2)} 7,09 (lH,dd,3 = 1,6 a 8,4 Hz,aromatický· H)} 7,29 (lH,s, aromatický H); 7,43 (lH,s, aro-matický Ή)} 7,45 (lH,d,3 =8,4 Hz, aromatický H). Příklad 33 2-/5-/3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol)yl/-lH-indol-3-yl/ethylarain a jeho bisoxalát 1. 2-(5~amidoxim-lH-indol-3-yl)ethylarain

Hydroxylaminhydrochlorid (l,2g, 17,3 mmol) se přidák míchanému roztoku kovového sodíku (0,4 g, 17,5 mmol) vmethanolu (10 ml). Ke směsi se přidá roztok 2-(5-kyano-lH-indol-3-yl)ethylaminu (1,25 g, 6,8 mmol) a směs se ref-luxuje po dobu 16 hodin. Směs se přefiltruje přes hyflo, Zfiltrátu se za vakua odstraní rozpouštědlo a zbytek se chro-matografuje přes silikagel. Eluce se provádí směsí (dich-lormethan/ethanol/amoniak 30:8:1). Získá se titulní produkt.Teplota tání 79-82°C} / (360 MHz,CD30D),' 2,90-2,96 (4H,m, 2 z CHO); 7,12 (1H,s,aromatický H)} 7,34 (!H,d,3 = 8,5 Hz,aromatický H)} 7,41 (lH,dd,3 = 1,6 a 8,5 Hz, aromatický H)} 7,87 (lH,s, aromatický H). 2. 2-/5-/3-(5~methy1«1,2,4-oxadiazo1}y1/-IH-indo1-3-yl/ethylamin a jeho bixozxalát

- 6G diclorme

Roztok intíolylaraidcximv z předchozího odstavce(0,35 g, 1,6 mmol), natriumhydridv (0,1^,80% disperze voleji, 3,2 ricicI) a ethylacetátu (0,5 g, 5,7 mncl), v eth-henolu (20 ni) se zahřívá pcd refluxem po dobu 2 hodin.Rozpouštědlo se zo vakua odstraní a zbytek se chrematogra-fuje na silikegelu. Titulní produkt se získá elucí systémem F^FÍ^F^^roduktu (0,3 g) se připraví bixoxalát. Oehoteplota tání je 178-180°CjAnalýza pro ci3Hl4ř,140*- (0οΗ204)vypočteno: C, 48,35·, H, 4,30} N, 13,27% nalezeno: C, 48,68} H 4,58} N, 13,04% m/e 242 (M+); <f (360 ΜΗζ,0£0) 2,55 (3H,s,MeJ; 3,15 (2H,t,0= 7,2 Hz,CH2); 3,34 (2H,t,0 = 7,2 Hz,CH.?); 7,33 (lH,s, aro-matický H); 7,51 (lH,d,3 - 8,4 Hz, aromatický H)} 7,61 (1H,dd,3 = 1,6 a 8,4 Hz, aromatický H); (lH,d,0 = 1,6 Hz,aromatic-ký H). vypočteno: nalezeno: Přiklad 34 2-/5-/3- (S-benzyl-1,2,4-oxadiazol }yi/-lH-ir.dol-3-yl/athylamin a jeho hydrogenmaleát

Titulní sloučenina se připraví z 2-(5-amidoxim-lH-indol-3-yl)ethylaminu a eihylfenylacotátu způsobeni popsanýmv přikladu 33. Produkt se převede na hydrogenmalaát s tep-lotou tání 1S4-135°C}

Analýza pro ClsH18N40.0,9(C4H404) C, 64,19; H, 5,15; M, 13,25%« C, 54,10; H, 5,23; N, 13,25% cT(360 MHz,DP0) 3,13 (2H,t,3 « 7,3 Hz,CHo); 3,22 (2H,t, O = 7,3 Hz,CH9); 4,35 (2H,s, CHO);7,2S (lH,s,aromatický H';7,28-7,-40 (5H,m,aromatické H)} 7,47 (lH,d,0 ~ 3,6 Hz, aro-ma tický-H?; 7,32 (lH,dc,3 = 1,3 a 8,3 Hz, aromatický H'; 3,30 (lH,s, aromatický H).

- 51 - p p í k 1 a d 55 2-/5-/3~{5~mathy1-1,2,4-oxadiazel)ylmc4hyl/-lH-indcl3~yl/Qthylamin a jeho hydrcgenmaleát l,2-(5~acetamidwX)Xím-lK-indol-3-yl jethylamin

Titulní sloučenina se připraví z 2-(5-kyanomethyl-lH-indol-3yl)éthylaminu a hydroxylaminu způsobem popsanýmv příkladu 33j/(330 MHz,C0-.0D) 3,28-3,35 (4H,m, 2 z CHO); 5.47 (2H,s,CH2)í 7,04 (lK,d,3 = 8,4 Hz, aromatický H); 7,08(1H,P,aromatický H); 7,28 (lH,d,3 ~ 8,4 Hz, aromatický H); 7.48 (!H,s,aromatický H)j 7,48 (1H,s,aromatický H); 2. 2-/5-/3-(5-msthyl-l,2,4-oxadiazol)ylmethyl —1K-indol-3yl/ethylaniin a jeho hydrogenmaleát

Obecným postupem se připraví titulní sloučenina zindolylacatamideximu z předchozího odstavce a ethylacetátu.Produkt se převede na hydrogenmaleát o teplotě tání 145-149°C;

Analýza provypočteno:nalezeno:

C, '58,05; H, 5,41; N, 15,05% C, 58,38| H, 5,70; N, 15,30%

Příklad 2-/5-/3-(5-benzyl-l,2, -l-oxadiozol)yloethyl/-lH-indcl3-yl/ethylaiain o jehc hydrogonnolaát

- 52 - ní 143-144% Analýzo pro z v H " r· '-ς,-·'-'rJ ! j- ‘ I··/— 'i vypočteno: r a ,í η η · w n c c. m 12 zn·".' • · , —·- t · *4u nalezeno: C, 54,27} H, 5,55} *1 1 >i-l, <f (350 MHz,020) 3,11 (2H,t,3 = 7 , o Hz,CHo) Í-, 7,3 Hz,CH2)í 4,15 (2H,3,CH2); 4, 27 (2H,S,C! dd,3 =1,5 a 3,4 Kz^ aromatický H) i 7,23 (. H)j /,32-7,41 (5H,ra, aromatický H)j 7,44 (lH,d, 3 - 3,4 Hz,aromatický H); 7,56 (ΙΗ,ο, aromatický H). Příklad N,N-dimethyl-2~/5-/3-( 5-benzyl-l,2,4-oxadiazcl)ylraat-hyl/-lH-indol-3-yl/ethylsmin a jeho suRoina^t

Roztok formaldehydu (0,35 ml 35 % roztoku ve voda)v methenolu (10 ml) se příkape k míchanému rozteku 2/5-/3-(5~bsnzyl-!»2,4-oxadiazol)ylmathyl/-lH-indol-3-yl/o thylaminu(0,4 g, 1,2 mmol), natriurakyanoborhydrídu (0,13 g, 2,05 mmol)a ledové kyseliny octové (0,34 g) v methsnolu (15 ml), Roz-tok ss míchá 2,5 hodiny, zalkalizuja sa nasyceným roztokámuhličitanu draselného a extrahuje eíhylacetátem (3x50 ml).Spojené extrakty se vysuší síranem horečnatým a zbytek sochromatograřuje na silikagelu. Titulní produkt se získá slu-čí systémem dichloroma/han/athanol/amcniak (30:3:1. 7itulní|wt</«^t(0,33 g) so převede na sukcinát o teplotě tání 125-1360¾

Analýza pro: .,M ,0.1,1(0 ,H-G,.) vypočteno: C, 64,55} H, S,2S; >1, 11,42% naloženo: C, 54,55} H, 5,37} M, 11,55% .T./3 360 (?'Γ)} <f (550 MHz,0-0)2,22 fSH, s/í (Me )£); 3,18 (2H,t,3 = 7,4 Hz,CH,)} 3,.43 (2H,t,3 «7,4 Hz, OH.-,)} 4 15 (2H,s,CKa ); 4,27 . (2H,s,CH.-,)} 7,14 (lH,d,0 - 2,4 Hz, aromatickýH)} 7,31-7,40 (5H,m, aromatické H)j 7,44 (lH,d,3 « 3,4 Hz,aromatický H)} 7,56 (lH,s, aromatický H),

r&ÍJ ‘ J Látky jmenované v příkladech 33 až 43 pe připravu-jí, pokud nor,i uvedeno jinak, z 2-(5-karbathoxy-lH-indol-3- yl! ethylaminu a odpovídajícího amidoximu způsobem popsa-ným v přikladu é. Příklad oc 2-/5-(5-(3-methoxymethyl-l,2,4-oxadiazol)yl-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho hemisukcinát Získaný hemisukcinát má teplotu tání 207-210°GAnalýza pro ci4HisN4°2*°'5íC4H504) vypočteno: C, 53,00; H, 5,73; N, 16,91% nalezeno: C, 53,01; H, 5,35; N, 15,85% cT (3S0 MHz,D20) 3,21 (2H,t,3 = 7,2 Hz,CK2); 3,35 (2H,t,3 - 7,2 Hz,CH2)j3,51 (3H,s,Me); 4,68 (2H,s,CrL>0Me); 7,43 (lH,s,Ar-H); 7,65 (lH,d,3 = 3,5 Hz,Ar-H); 7,20 "(lH,dd,0 = 3,6 a 1,6 Hz,Ar-H); 3,41 (lH,d,0 = 1,5 Hz, Ar-H). Příklad 39 2-/5-(5-(3-( 4-N-me thylkarba moyloenzyl)-1,2,4-oxadiazol)yl)-lH-indol-3-yl)/ethylamin a jeho sukcinát-hydrát Získaný sukcir.át má teplotu tání 1O3-11O°C;

Analýza pro vypočteno: nalezeno: C21H21N5°2*‘C4H5°4^*°'75 H2°O, 53,22; H, 5,33; ?1, 13,32%C, 59,12; H, 5,59; N, 14,05% cf (360 HHz,9,--0M3C) 2,77 (3H,d, 3 = 4,5 Ηζ,ΟΗ^); 3,01 (4H,’or a, 2 ž CHPJ; 4,21 (2H,s,CH2); 7,40 (IH^s.Ar-H); 7,43 (2H,d,0 = 3,2 Hz,Ar-H); 7,55 (lH,d,3 « 3,3 Hz, Ar-H); - 64 “ 7,73-7,81 (2H,d,3 = 3,2 Hz,Ar-H); 7,73-7,81 (1K, d,3 = 8,8 Ks,Ar-H);3,35 (lH,3,Ar-H)} 8,39 (1H, široký q, 3 » 4,5 Ηζ,ΝΗ). Příklad 40 2-/5-(5-(3-(4-N-methylkarbamoylřenyl)-l,2,4-oxa~diazol)yl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho sukcinátbydrát Připravený sukcinát má teplotu tání 126-128°CjAnalýza pro C20KlgN502.(C4Hg04),0,75 H,CC, 58,47} H, 5,41; N, 14,21% C, 58,31; H, 5,21; N, 14,22% vypočteno:nalezeno: <f (3S0 MHz, Dg-DMSO) 2,83(3H,d,3 = 4,5 Hs,CH·,); 3,06 (4^,^·ky s, 2 s CH2); 3,37 (2H, ťífis, NH2); 7,44 (lH,s,Ar-H)j 7,62 (lH,d,3 =8,5 Hz,Ar-H)j 7,24 (lH,dd,3 = .1,6 a 8,5 Hs,Ar-H); 3,04 (2H,d, 3 = 3,5 Hz, Ar-H J? 8,19 (2H,d,3 = 5,5Hs,Ar-H); 8,43 (lH,s,Ar-H); 8,62 (1H, široký q, 3 = 4,5 Hz,NH). Příklad 41 2-/5-(5-(3-( 4-m ethylaminosulfonylben sy 1)-1,2,4-oxadiazol)yl)-lH-índcl-3-yl/ethylamin a jeho bissukcinát-hydrát vypočteno: nalezeno: Připravený bissukcinát má teplotu tání 43-5C- 0 (hyg-roskopícká sůl).

I

Analýza pro CO0Ho1H550_,2(C4HGC^), C, 50,37} H, 5,2S; N, 10,59% U, oO ,21} H, o, 41 ; H, 10, / 2}υ

Ar-.-;; <f (350 MHz,0-0) 2,55(3M,s,CH.J;.3,16(2H,t,0 <7,1 Hz, CHO); 3,32 (2H,t,3 = 7,1 Hs,CK,); 4,26 (2H,s,)i 7,38 (lH,s< / 7 "1 — ?; V» -r · “7 O O / “7 C 4 —·* I j o 'i ** f * «.·— g « \ < i i t f j O w ./i f O j < — O j ·*! yj =ζθ '1

Ar-H); 7,79 (lK,dd,3 = 1,6 a 3,9 Hz, Ar-H); 7,24 (2H,d, 8,4 Hz,.Ar-H); 8,31 (lH,d,3 = 1,3 Hz,Ar-H). Ať'-,!

£ k 1 a d AZ 2-/5- (5- (3 - (4-dime t h y ls mino su 1 f ony lbe r, zy 1' -1,2,4-Gxadiczol'yl )-lH-indc>l-3-yl/ethy lamin ε jeho hydro chlorid·hydrát Získané hydrocnloridmonohydrétové sfil mé teplotutání 144-145°C (ΜΞ0Κ)/Ξ720);

Analýza pro vypočteno:nalezeno: CO,KOJ',’5Sú_Cl.l Κ-.Θ 21 24‘ G, 52,55; K, 5,46; N, 14,59%C, 52,71; H, 5,50; H, 14,44% Příklad 45 2-/5-(5-(3-(3-methylsulfonylaminobenzyl)-1,2,4-oxsdiazol)yl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho hydrochlorid-dihydrét Získaná hydrochloriddihydrátová sůl má teplotu tání241~2420C«,

Analýza pro C?0H91K,-S03.l,2 HC1,2,4 H26 vypočteno: C, 48,12; H, 5,45; N, 14,05% nalezeno: C, 48,54; H, 5,05; N, 13,52% P r í k 1 a d 44 2-/5- (5-(3- (4-ksrbsmoylaminobenzyl)-l,2,4-oxadíazol)yI)-lH-indol~3-yl/sthylamin a jeho seskvioxaláthemíhydrét Získaná seskvioxaláíbemihytírátová sůl má teplotutání 124-127°C;

Analýza pro C2CH21N5°2'-15 (C9H7O4),0,5 H~0 vypočteno: 0, 53,1; H, 4,65; N, 16,15% nalezeno: O, 52,G; H, 4,75; N, 16,42% - 65 - F ř í k 1 a d 45 2-/5-(5-3-anino-lf2,4-ox2díazol)-yl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho bisoxoláthydrát Získaná bisoxalátová sůl má teplotu tání 16G-1S4°C;Analýza pro C^H^M-0.2 (C2H204) .0, 9 (CHu^UO) .0,75 H90vypočteno: C, 40,24: H, 4,60} N, 21,33% nalezeno: C, 33,90; H, 4,29; N, 21,37% <f (360 mz,D,0) 3,15 (2H,t,3 = 7,1 Hz,CH2); 3,34 (28,t,3 -7,1 Hz,CH2); 7,33 (lH,s,Ar-H); 7,51 (lH,d,3 « 6,5 Hz, Ař-H);7,63 (lH,dd,3 = 1,5 a 8,5 Hz,Ar-H); 8,12 (lH,d,0 « 1,5 Hz,Ar-H). Příklad 46 2-/5-(5- (3-acQtylaminomsthyl-l,2,4-oxadiazol)yli)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho yamisukcinátmonohydrát Získaná hemisukcinátmonhydrátová sůl má teplotu tá~ní 1O7-11O°C;

Analýza provypočteno: nalezeno: C15H17N5°2‘°' 5^4^4) -1 H20.0,2(i?A)C, 54,43; H, 5,13; N, 13,03% C, 54,47; H, 6,23; N, 17,31% íT(35Q MHz,D90) 2,14 (3H,s,CH3); 3,14 (2H,t,3 = 7,1 Hz,CHoh 3,34 (2H,t,3 = 7,1 Hz,CH2,'; 4,51 (2H,s,CH2)j 7,33(lH,s,Ar-H); 7,49 (lH,d,3 = 3,7 Hz,Ar-H); 7,53 *(lH,dd,3= 1,5 a 3,7 Hz,Ar-H); 3,03 (lH,d,3 «1,5 Hz,Ar-H), j*.' —/ o lH-indol-3 - (5 - ( 3 - (2 - a c e t y 1 a m i n c ) o t h y 1 -1,2,4- c: c a c í a z o 1) yy 1/e t h y la mí n a j e h o oxa lá t h e mih yd rá t - 67 Získaná oxaláthomihydrátová sůl má toplotu táni138-189%

Analýza pro 0^θΗ^Νς0ο#0οΗ90ζ,.0,5 i-L,G vypočteno: C, 52,20; H, 5,40; N, 16,90% nalezeno: C, 52,48; li, 5,56; N, 15,77% Příklad 48 125-130 C;Analýza provypočteno:slezeno: 2-/5-(5- (3-aminoraQthyl~l,2,4-oxadiazol)yl)-lH-in-dol-3-yl/ethylamin a jeho sukcinátdihydrát Připravená sukcinátdihydrátová sůl má teplotu tání C,^H1c-N-O. 2(C,H^G,), 2,2 Ho0li 15 □ ‘ 4 o 4' 2 C, 49,19; H, 6,15; N, 16,87% C, 49,13; H, 5,06; H, 15,99%

Sloučeniny uvedené v příkladech 49 až 54 se připra-vují z M,N~dimethyl-2-(5-karbothoxy-lH-indol-3~yÍ)ethylaminua odpovídajícího amidoximu způsobem popsaným v příkladu 6, P ř í k 1 a d 49 . H,H-dimethyl-2-/5-(5-(3-amino-l,2,4-oxadíazol)yl}-lH-indol-3-yl/ethylanin a jeho bisoxalátmonohydrát Sůl má teplotu tání 156~15SVC;

Analýza prc 14*^ 1 —* S(C2H2S4) 1 Ho0 vypočteno: . 3, 40,23; R, 5,04; ?i, 15,52% nalezeno: 0, 45,49; H, 4,66; N, 15,33% cf (350 ř!Kz,DcO} 2,93 (SH,s, ·> - ř’-l '_ ----- ; 3,13 (2H,t,0 = 7,6 říz,2HO'; 3,46 (2H,t,3 = 7,5 Hz,CHo); /,o5 (IR,s,Ar—ri); ** *“ - oo - 7,48 (lH,d,0 « 3,7 Hz,Ar-H)j 7,35 (lH,dd,3 = 3,7 □ 1,5 Hz,Ar-H)} 5,04 (lH,d,3 = 1,5 Hz,Ar-H), Příklad 50 M,Ň-disnethy 1-2-/5-( 5- (o-acatylaminomethyl-l, 2,4-oxad±azol}yl)-lH-indol-3-yl/ethyl3«nin a jeho sukcinát-hemihydřát Získaná sukcinathemihydrátová sůl má teplotu táni55-70°C (hygroskopickájj

Analýza provypočteno:nalezeno: C17H21N5°2·0'6 £C4H6°4>,0'5 H2°0, 56,08i H, 5,29} M, 15,19% 0, 56,14}' H, 6,03} M, 16,02% J“(35C MHz,0^0) 2,15 (3H,o,ChA)} 2,95 (6H,s,2 z CH-)} 3,15(2H,t,0 = 7,8 Hz,CH2): 3,45 (2H,t,0 = 7,8 Hz, CHOJ} 4,50(2H,3,CH2)} 7,31 (lH,s,Ar-H)} 7,45 (lH,d,3 « 8,οΊ-Ιζ, Ar-H)j 7,51 (lH,dd,3 = 3,6 a 1,5 Hz,Ar-H)} 7,96 (lH,d, 0 = 1,5 Ηζ,Αγ^Η ), 51 .\J,H-dinothyl-2-/5- (5- (3- (2-a čety lamino) e thyl-1,2,4-ox.jdiazol)yl)-lH-inc!ol-3-yl/ethylamirt a jeho s e skvi o za lát -monchydrát Získaná soskvioxalátmor.ohydrátová sůl má teplotutáni 35cC· (hygroskopická)}

Analýzo prc H,,0 vypočteno: 0, 31,33} H, 5,75} M, 14,47% nalezeno: 2, 51,75} H, 3,73} N, 14,17%

Příklad 32 Μ, ?’-dimothyl-2/5- (5- (i-ka rfcaínoylaninobsnzyi )-1,2,4-oxodiazol)yl}-lH-índcl-3-yl/athylamin a joho hydrochlorid Připravený hydrochlorid má teplotu tání 2l4-215°C;

Analýza pro C^H-^igO .,.1,25 HCl.1,0 CgHgOH vypočteno: C, 58,10; H, 5,35} N, 13,94% nalezeno: C, 57,70; H, 3,13; M, 17,34% F ř í k 1 a d 53 N,N-dinethyl-2-/5-(5- (3- (2-t-butyloxakarbonylaraino)ethyl-l,2,4-cxadiazol)yl)-lH-indol-3-yl/ethylacii.na jeho oxalát Získaná oxalátová sůl má teplotu tání 1S4-1Q5°C;

Analýza pro C2lh30N503‘C2H2C4'0‘° H,-.0 X. vypočteno: C, 55,82; H, 5,44} N, 14,15% nalezsno: 3, 55,97; H, 3,33; M, 14,18% Příklad 54 N,M-dimethyl-2-/5~(5-(3-(4-f J-nethylfccrbanoylbenzyl'- 1,2,4—oxodiazolJylJ-lH-índol-S-yl/ethylomin a jeho heraio-xalátdihydřst Přip-ni 109-111°Analýza provypočteno:nslezeno: ravená horaoixalátdíhytírátová sůl ná C; 3--Ho_N-0,,.0,Zo 2o o -i 5 (32:-i2°4) 8, 59,71; H, 5,22; N, 14,51% r> zo pq . u — a--a t · ‘ t 8,99; Jí, 14,24% teplotu - 70 - Přiklad M,N-diniethyl-2-/5-(5-(3- (2-amino)othyl-i,2,4-oxa-diazol)yl)-lH-indol-3-yl/i3thylamin a jeho seskvioxalát-hemihydrát

Kyselina trifluroctová (25 ml, 0,133 mol) se přidák roztoku M,ř'Í-dimethyl-2-/5-(5-(3-(2-ť-bútyloxykarbonylámi-no)ethyl-l,2,4-oxadiazol)yl«)-lH-indol-3-yl/ethylaminu. (O,5g, 1,25 mmol) v bezvod^m CHnClo(lG ml) a směs so míchá ořiteplotě 25°C po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se za vakuaodpaří, přidá se vodrsý roztok uhličitanu draselného {30 ml)a směs se extrahuje othylacotátcm (6x 200 ml). Extrakty sospojí, vysuší a odpaří. Získá se titulní amin (0,36 g, 96%).Produkt se provede na seskvioxalátovou sůl, která má tytovlastnosti: teplota táni 220-221°C;

Analýza pro Ο^θί^-,Ν^Ο.Ι,δ (C-jf-^O^) 0,5 H?OC, 50,97; H, 5,61; N, 15,48% vypočteno: nalezeno: C, 50,81; K, 5,78; N, 15,49% (360 MHz,D20) 2,95 (5!-J,s, 2 z CH-); 3,22-3,29 (4H,m, 2z CH2)j 3,52 (4h’,t,0 * 7,2 Hz, 2 z CH?); 7,42 . .(1H, s ,Ar~K) > 7,61 (lH,d,0 = 3,6 Hz, Ar-H); 7,86 (l.H,d,3 = 8,6 Hz,Ar-H)j 3,32 (lH,s,Ar-H). Příklad 56 N,N-dinethyl-2-/5- (5- (3- (2-me thylsulf onyiamíňo)«sthyl- 1,2,4-oxadiazol'yl)-lH-indoi-3-yl/ethylemín a jeho o.xalát 1,5 hydrát

Methansuircnylchlorid (0,14 ml, 1,31 mmol) v dich-lormatharu (10 mi) se přikope k míchanému roztoku aminu zpříkladu 55 (0,33 g, 1,2 mmol) v jichlormethanu (10 ml) apyridinu (0,29 ml, 3,6 mmcl^ oři -30^0, .Roztok se mícháco dobu jedné hodiny a potom se nechá ohřát na teplotumístnosti. P.czpouš těclo oe za vakua odpaří a zbytek se pře-čisti chromatcgrarii na silikagelu za použití elučního Či-nidla o složení dichlcrmathan/sthanol/oraoníak (20:3:1), Získaný produkt se převeds r,a oxoiátovou sůl, která má ty-to vlsstnos ti: teplota táni < 30cC (hygroskopioká sůl),

Analýzo provypočteno:naloženo: 5^.,-41,-30-.5,4-^8^,1,5 H-5C, 45,32; Η, 5,43; M, 14,12/.5, 45,15; Η, 5,71; ?ί, 14,15/ (350 ΜΗζ,Ο,Ο) 2,S4 (SK,s,2 z CHX); 2,52 (2H,t,3 = 5,5Ηζ,5Η9;; 3,09 (3H,s,CH3)í 3,15-3,24 (2H,m,3H9’; 3,48 (2Η,t,0 = 7,4 Hz,5H9); 3,55 (ΖΗ,ΐ,ΰ = 5,5 Hz,CHo); 7,35 (1H,S,Ar-K); 7,52 (lH,d,3 = S,S Hz,Ar-H); 7,72 (lH,dtí,0 - 1,5 a 8,5 Κζ,Αγ-Η}; 8,13 (lH,d,0 - 1,5 Hz,Ar-H). H,N-dimethyl-2-/5-{5- (3- (2-ka rbamoylamíno 'stnyl-I, 2,4-oxadiazol)yl)-lH-indcl3-yl/ethylsmin a jeho seskvioxalát rtarbonyldiimidazol (0,25 g, 1,5 smol) se přidá kroztoku produktu z přikladu 55 (0,4 g, 1,53 mmol) v suchem7HF (20 ml), při teplotě 2C-°C. Roztok se zah.řeje .na. teplo-tu místnosti a míchá 3 hodiny.·Potom se roztokem probúbiávápo dobu 3 hodin plynný amoniak. Rozpouštědlo se za vakuaodpaří a zbytek se chromá tografuje na pilikagsiu za použi-tí slučního činidla o složeni díchlormethan/ethanol/amoniak(50:3:1). Získaná titulní močovina se převode na seskvio-xalátovou sůl, která má tyto vlastnosti: teplota táni 81- 32°C í »

Analýza provypočteno: C17K?9N^0o.1,7(C9H904).0,5(HeOK)C, 42,05; H, 5,40; N, 13,43/ nalezeno: •0,25; H, 5,44; N, 13,42) náklad 58 ?I,N-dima thy1-2-/5-(5- (3- (2-M-methylkarbamoyl-amino)ethyl-1,2,4-oxadiazol)yl) —lH-indcl-3-yI/ethyl_amin□ joho oxalát

J< rozteku sloučeniny z příkladu 35 (0,5 g, 1,67 mncl)v CH?Clp (30 ml) 33 přikape roztok methýlisokyanátu (0,105g, 1,84 mmol) v CH9019 (10 ml) při teplota místnosti, Roz-tek se míchá po dobu jedná hodiny, potom se rozpouštědlo zavakua odstraní. Produkt se převede na oxalátovou sůl, kte-rá má tyto vlastnosti: .teplota tání 81-82°C

Analýza pro C^H^NgOrj.l,? (CoHo0^) ,O,5(MeOH) vypočteno: C 43,08} H, 5,40j H, 18,43% nalezeno: C 49,25} H, 5,44} N, 15,42% ř í k 1 a d 53 . Ή,Η-dime thy 1-2-/5-(5.- '3-.(2~motboxykarbony lamino)íhyl-1,2,4-oxadiozol'yl}-lH-ind4r3- yi/ethylamin a jeho liSSlil

ό\. •7' K roztoku z přikladu 55 (0,14 g, 0,45 mmcl) v su-chém CH-jCl? · (7 ml) se při 0°C přidá tristhylaain (0,50· ml)a mstbylchlorformiát (0,53 ml), Pcokční aněs se nechá ohřátna 'teplotu místnosti o míchá se 16 hodin, Fo zpracovánizásadou se získá surový produkt, který se přečistí chro·»matogrníii ns silikagslu, Sluce'. se provádí směsí dichlór.-methan/methonol/amoniak (30:16:1), Produkt se převede naoxalátovou sůl, která má tyto· vlastnosti: teplota tání 175-181°C;

Analýza pro vypočteno: nalezeno: C13H23N5°3'C2H2°4'°·- HZCC, 33,47; H, 5,55; M, 15,53%C, 53,28; H, 5,46; N, 15,45%

Příklad 5C h’,M-dimathy 1-2-/5- (5- (3- (2-a thoxyka rb ony lamin o )e tbyl- 1,2,4-oxadiazol)yl)-lH-indol-3-yl/ethylaiain a jeho oxnlát

Titulní sloučenina so připraví z aminů získaného vpříkladu 55 za... použiti Qthylchlo.rformá.tu. způsobem popsanýmv příkladu 59. Produkt se převede na oxalátovou sůl o teplo-tě tání 159-172°Cj

Analýza pro vypočteno: nalezeno: 6Ί9Ηθ5Ν„0ν62Η?ΰΛ,α,Ξ H,GC, 54,23; H, 5,94; N, 15,06%0, 54,06; H, 5,91; N, 14,34% Příklad 61 Ν,Μ-dimethylyl) a thylý-lH.-índol- praví z ;;,'i-dimethyI-2-(5-yl )e thyisnir.u a hydroxygue-příkladu 6, Tiskanp produktteplotě tání 164-157“O;

Titulní sloučenino sa při(2-karbethexy)ethyl'-lH-indel-3-nidiner-lřátu způsobem popsaným vss převede na oxalátovou sůl, e -/5-(2- (5- (3-1mino-l,2,4-oxodi.a.zol) yl/othylamin n jeho oxalát

Analýza pro vypočteno: nalezeno: - 74 - Ο^Η^.Ι,Ι^Η,,Ο^ C, 54,87» H, 5,87» N, 17,58% C 55,07» H, 5,74» N, 17,81% <f (360 MHz,D20)2,89 (6H,s,2 z CH3)» 3,21-3,14(6H,m,3 zCH2)» 3,42 (2H,t,0 « 7,3 Hz,CH2)j 7,12 (lH,dd,0 = 1,6 a 8,4 Hz,Ar-H)» 7,30 (lH,s,Ar-H)» 7,38(lH,d,3 = 1,6 Hz,Ar-H)j 7,45 (lH,d,3 « 8,4 Hz,Ar-H).

Titulní sloučeniny z příkladů 62 až 82 se připravíz N,N-dimethyl-2-(5-karbethoxyniethyl-lH-indol-3-yl)ethy-laminu a příslušného araidoximu za použití obecného postu**pu s kombinací ethoxidu sodného a ethanolu. Přiklad 62 N,N-dime thy1-2-/5-(5-(5-(3-N-me thyla mino-1,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho oxalát Získaná oxalátová sůl má teplotu táni 184°C (EtOH/

Et20)j

Analýza pro 0^2^^.1,05 (02H204) vypočteno: C, 55,19: H, 5,91: N, 17,78% nalezeno: C, 55,37» H, 6,17» N, 17,62% S (360 MHz,Dg-DMS0) 2,66 (3H,d,0 a 5,0 Ηζ,ΝΗΜθ)» 2,78 (6H,s,2 z CH3)j 3,03 (2H,m,CH2)j 3,23 (2H,m,CH2)» 4,15 (2H,s,CH2)j 6,54 (lH,q,3 = 5,0 Hz, NHMe)» 7,02 (lH,d,0 = 8,3 Hz,Ar-H)» 7, '24 (lH,e,Ar-H); 7,32 /lH,d,3 a 8,3 Hz,Ar-Hi )»7,51 (lH,s.Ar-H)j 10,98 (lH,s,indolevý NH). P ř i klad 63 N,N-dime thyl-2-/5-(5-(3-(4-ka rbamoylbenzyl)-1,2,4- oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho oxalát- raonohydrát

WS - 75 - 98-101 C;Analýza provypočteno:nalezeno: Získaná oxalátmonohydrátová sůl má teplotu táni C23H25N5°2*C2H2°4*0*9 H2° C, 58,90} H, 5,69} N, 13,74% C, 58,95} H, 5,66} N, 13,78% jf(360 MHzvD20)2,82 (6H,S,2 z CHj)} 3,04 (2H,t,0 « 7,5 Hz,CH2)} 3,31 (2H,t,3 =7,5 Hz,CH2)} 4,01 (2H,s,CH2)} 4,28(2H,s<CH2)} 7,08 (lH,dd, 0 = 1,3 a 8,4 Hz,Ar-H); 7:,22 (2H,d,0 = 8,2 Hz,Ar-H); 7,24 (lH,s,Ar-H)·, 7,39 (lH,d,3 = 8,4Hz,Ar-H); 7,48 (lH,d,3 « 1,4 Hz,Ar-H)i (2H,d,3 = 8,2 Hz,ArH). Přiklad 64 N,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-(4-acetylaminobenzyl)-1,2,4-oxadiazol)ylraethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho oxalát-hemihydrát Získaná oxaláthemihydrátová sůl má teplotu táni98-102°C;

Analýza pro C24H27N502*C2H204*0*6 ^2° vypočteno: C, 60,24} H, 5,87} N, 13,51% nalezeno: C, 60.26; H, 5,72; N, 13,48% (Γ (360 MHz,D20) 2,11 (3H,s,CH3)} 2,77 (6H,s,2 z CH3); 2,99 (2H,t,3 = 7,6 Hz,CH2); 3,25 (2H,t,3 = 7,6 Hz,CH2); 3,89 (2H,s,CH2); 4,23 (2H,s,CH2); 7,06 (lH,dd,0 = 1,5 a 8.4 Hz,Ar-H); 7,10 (2B,d,3 =8,5 Hz,Ar-H)}7,22 (2H,d, O = 8.5 Hz,Ar-H); 7,23 (lH,s,Ar-H);7,39(lH,d,0 =8:,4 Hz,Ar-H)} 7,41 (lH,s,Ar-H). Příklad 65 N,N-diraethy1-2/5-(5-(3-(4-methylaminosulfonyl-benzyl)-1,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamina jeho oxalát - 76 - Získaná oxalátová sfil má teplotu tání 160-164°C;

Analýza pro ^3^71^¾*C2H2°4 vypočteno: C, 55,24; H, 5,28; N, 12,88% nalezeno: C, 54,89; H, 5,48; N, 12,76% Příklad 66 N,N-dimethy1-2-/5-(5-(3-(4-ka rbamoylarainobenzyl )- l,2,-4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jehooxalátmonohydrát Získaná oxalátmo$iydrátová sůl má teplotu táni 176-177 C;

Analýza pro C23H26N6°2 * C2H2°4*1'° h2o vypočteno: C, 57,03; H, 5,74; N, 15,96% nalezeno: C, 57,10; H, 6,04; N, 15,97% 67 N,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-(4-raethylsulfonylamino-benzyl-l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamina jeho oxalazt Získaný oxalát má teplotu táni 156-159°C;

Analýza pro C23 |H27N5S03.C2H204.0,25 H20 vypočteno: c. 54,78; H, 5,43;' N, 12,78; S. 5,85% nalezeno: c, 54,64; H, 5,35; N, 12,70; S, 6,13% Přiklad 68 N, N-dime thyl-2-/5- (5-(3- (4-N-me thylka rbamoylfenyl)- l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho oxaláthemihydrát - 77 Získaný oxalátheraihydrát má teplotu tání 205-207°Cj

Analýza pro, C23H25N5°2,C2H2°4·0*5 H2° vypočteno: C, 59,75; Η, 5,62; N," 13,94% nalezeno: C, 59,65» H, 5,71; N, 14,22% (Γ(360 MHz,D20 ) 2,83 (6H,s,2 z CHj); 2,89 (3H,S,CH3); 3,01(2H,t,3 = 7,6 Hz,CH2)j 3,29 (2S,t,3 =7,6 Hz,CH2); 4,14 (2H,s,CH2)j 6,98(lH,d,0 = 8,4 Hz,Ar-H); 7,19 (lH,s,Ar-H); 7,34(lH,d,3 = 8,4 Hz,Ar-H);7,44(lH,s,Ar-H); 7,60 (2H,d,3 = 8,4Hz,Ar-H); 7,68 (2H,d,3 =8,4 Hz,Ar-H). Příklad 69 N, N-dirae thyl-2-/5- (5- (3-a ce tylarainoraethyl-l ,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a Jeho sukci-nátheraihydrát Získaný sukcinátheraihydrát má teplotu tání 165°Ci

Analýza pro C15H23N5°2‘C4H6°4 0,4 H2° vypočteno: C, 56,62} H, 6,44} N, 15,01% nalezeno: C, 56,94; H, 6,71; N, 14,57% <Γ (360 MHz,D20) 2,04 (3H,s,CH3); 2,92(6H,s,2 z CH3); 3,23(2H,t,3 = 7,3 Hz,CH2); 3,48 (2H,t,3 =7,3 Hz, CH2); 4,41(2H,s,CH2)} 4,46 (2H,s,CH2); 7,21 (lH,dd,0 = 1,6 a 8,4 Hz,Ar-H);7,35 (lH,s,Ar-H); 7,51 (lH,d,3 =8,4 Hz,Ar-H); 7,63(lH,s,Ar-H). Přiklad 70 N,N„dimethyl-2/5~(5-(3-njethylsulfonylaminomethyl- 1,2,4-oxadiazol)ylmethyl)~lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho oxalátheraihydrát - 78 - Získaný oxaláthemihydrát má teplotu táni 148-15O°0;

Analýza pro. Cl7H23N5S03*C2H204·0*6 H2° vypočteno: C, 47,71; H, 5,52; N, 14,64% nalezeno: C, 47,90; H, 5,52; N, 14,37% Příklad 71 N, N-dirae thyl-2-/5- (5- (3-ka rbamoy lme t hyl-1,2,4-oxa-diazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylarain a jeho oxalát Získaný oxalát má teplotu táni 210°C (rozklad)^

Analýza pro C13H21N4°2*^*2^C2H2°4^ vypočteno: C, 53,51; H, 5,42; N, 16,08% nalezeno: C, 53,55; H, 5,38; N, 15,83% f (360 MHz,D20) 2,90(6H,s,2 z CH3); 3,21 (2H,t,0 = 7,3 Hz,CH2); 3,47 (2H,t,0 = 7,3 Hz,CH2); 3,80 (2H,s,CH2); 4,43(2H,s,CH2); 7,22 (lH,dd,0 = 1,6 a 8,4 Hz,Ar-H); 7,34 (1H,s,Ar-H); 7,51 (lH,d,3 = 8,4 Hz,Ar-H); 7,63 (lH,d,3 = 1,6Hz,Ar-H). Přiklad 72 N,N-diraethyl-2-/5-(5-(3-(3-methylsulfonylaminoben-zyl)-1,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin ajeho oxalát Získaný oxalát má teplotu; táni 95-97°C (ETOH/ETgO);

Analýza pro vypočteno: nalezeno: C23H27N5S03 * C2H2°4 C, 55,14; H, 5,55; N, 12,86%C, 55,28; H, 5,58; N, 12,72% <T(360 MHz,D20) 2,86(6H,S,NMe2); 2,87(3H,s,MeS02); 3,13(2H,t,0 =7,3 Hz,CH2); 3,39 (2H,t,0 =7,3 Hz,CH2); 4,03 - 79 - (2H,s,CH2)j 4,31 (2H,s,CH2)j 7,07-7,14 (4H,m,Ar-H); 7,29-7,34(2H,m,Ar-H);7,43(lH,d,0 =8,4 Hz,Ar-H); 7,52 (lH,s,Ar-H). Příklad 73 N,N-dimethyl-2-/5-(3-(3-acetylaminobenzyl)-1,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho oxalát Získaný oxalát má teplotu tání 92-96°C (Et0H/Et20);

Analýza pro C24H27N5°2‘C2H2°4 vypočteno: C, 61,53; H, 5,76; N, 13,80% nalezeno: C, 61,72; H, 6,02; N, 13,60% Přiklad 74 N,N-dime thyl-2/5-(5-(3-(4-ka rbamoylfe nyl)-1,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho oxalát Získaný oxalát má teplotu tání 217-219°C;

Analýza pro C22H23N5°2*^*2^C2H2°4^ vypočteno: C, 58;91; H, 5,15; N, 14,08% nalezeno: 0,59,15; H, 5,38; N, 14,23% Příklad 75 N,N-dime thyl-2-/5-(5-(3-(3-ka rbamoylfenyl)-1,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho oxalát Získaná oxalátová sůl má teplotu táni 109-llloC;Analýza pro C22H23N5°2 vypočteno: C, 59,50; H, 5,20; N, 14,33% C, 59,46; H, 5,41; N, 14,40% nalezeno: - 80 - Přiklad 76 N,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-(4-methylsulfonylaminofenyl)-1,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jehooxalát Získaná oxalátová sůl má teplota táni 213-215°C}

Analýza pro C22H25N5S03*C2H2°4*0,4^Et20^ vypočteno: C, 54,98} H, 5,59; N, 12,52% nalezeno: 0,55,03} H, 5,91} N, 12,44% P r i k 1 a d 77 N,N-dimethyl-2/5r(5-(3-(4-methylaminosulfonylmethyl-fenyl)-1,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin ajeho oxalát Získaná oxalátová sůl má teplotu táni 19O-192°C}

Analýza pro C23H27N5S03,C2H2°4·0*5 (Et0H) vypočteno: C, 55,11} H, 5,69» N, 12,36% nalezeno: C, 55,03} H, 5,77} N, 12,36% Přiklad 78 N,N-dirae thyl-2-/5-(5-(3-(3-me thylaminosulfonylmethylfenyl)-1,2,4-oxadiazol)ylraethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin ajeho oxalát-0,3 hydrát Získaná oxalátová sůl má teplotu táni 199-21O°C}Analýza pro vypočteno: C, 54,69} H, 5,43} N, 12,76} S, 6,01% nalezeno: C, 54,54} H, 5,41} N, 12,65} S, 5,80% cf(360 MHz,D20) 2,69 (3H,s,CH3)} 2,87 (6H,s,2 z CH3)} 3,17 (2H,t,0 = 7,5 Hz,CH2)} 3,43 (2H,t,0 = 7,5 Hz,CH2)} 4,42 ^23^27^5S03 * C2H2°4*03H2° - 81 - (2H,s,CH2)j 4,48 (2B,s,CH2)j 7,23(lH,d,0 =8,5 Hz,Ar-H); 7,30 (lH,s,Ar-H)$. 7,49 (lH,d,0 =8,4 Hz,Ar-H); 7,53-7,57(2H,m,Ar-H); 7,63 (lH,s ,Ar-H); 7,90-7,92(2H,ra,Ar-H). Příklad 79 N,N-dimethyl-2/5-(5-(3-(4-arainosulfonylmethylfenyl)- 1,2,4-oxadiazol)ylraethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jehooxalát-l,5hydrát Získaná oxaláthydrátová sůl má teplotu tání 210-212°C;

Analýza pro C22H25N5S03*C2H2°4*1,5 H2° vypočteno: C, 51,76; H, 5,34; M, 12,39%' nalezeno: C, 51,72; H, 5,43; N, 12,49% Příklad» N,N-diraethyl-2-/5-(5-(3-(4-dimethylaminosulfonylme thylfenyl)-1,2,4-oxadiazol)ylme thyl)-lH-indol-3-ýl/ethylamin a jeho oxalát 0,25 hydrát Získaná oxalát-0,25 hydrátová sůl má teplotu tání208-210°C; Analýza pro C24H29N5S03·0*75 (C2H204) 0,25 H20 vypočteno: C, 56,76; H, 5,79; N, 12,98% nalezeno: C, 56,63; H, 5,74; N, 12,91% Příklad 81 N,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-t-butyloxykarbonylaniinomethyl~ l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho oxalát-0,25 hydrát 82 Μ·. 'Síí:?Í’í£kSÍ?í';;Íϊ~Λ,:·' Získaný 0,25 hydrát má teplotu tání 155-l56°Cj

Analýza pro C21H29H503·^'25 (C2H20. {^157^0 vypočteno: C, 54,64; H, 6,24; N, 13,56% nalezeno: C, 54,64; H, 6,16; N, 13,34% J* (360 MHz,D20) 1,38 (9H,šír. s, 3 z CHg); 2,91 (6H,s,2 z CH^); · 3,21 (2H,t,0 =7,4 Hz,CH2); 3,47 (2H,t,0 = 7,4 Hz, CH9);4,31(2H, široký s,CH2); 4,40 (2H,s,CH2); 7,20 (lH,d,0 = 8,4 Hz,Ar-H); 7,34 (lH,s,Ar-H); 7,49 (lH,d,0 « 8,4 Hz,Ar-H); 7,63(lH,a,Ar-H). 9 Přiklad 82 N,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-(2-t-butyloxykarbonyl^amino)ethyl-l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yi/ethylamin ajeho oxalát-0,25 hydrát Získaný oxalát-0,25 hydrát má teplotu tání 137-142°C>"

Analýza pro C22^3lN5°3*C2H2°4·0*2 H2° vypočteno: C, 56,84; H, 6,64; N, 13,81% nalezeno: CJ. 56,64; H, 6,84; N, 13,69% Přiklad 83 N,N-dime thyl-2-/5-(5- (3-aminooe thyl-1,2,4-oxadia zol/ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho oxalát

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny získa-né v pčikladu 81 způsobem popsaným v přikladu 55« Oejioxalátová sůl má teplotu táni 109-110°C; m/e 300 (M++l);cT (360 MHz,D20 ) 2,92 (6H,s,2 z CH3); 3,24 (2H,t,0 = 7,3Hz,CH2); 3,50 (2H,t,0 - 7,3 Hz,CH2); 4,37 (2H,s, CH2); 4,48 (2H,s,CH2); 7,23 (lH,d,0 = 8,4 Hz,Ar-H); 7,36 (lH,s, Ar-H); 7,53 (lH,d,0 = 3,4 Hz,Ar-H); 7,67 (lH,s,Ar-H). 83 Příklad 84 N,N-diraethyl-2/5-(5-(3-methoxykarbonylaminoethyl- l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jehooxalát

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny získanéz přikladu 83 způsobem popsaným v příkladu 59. Získaný pro-dukt se převede na oxalát s teplotou tání 132-133°C;

Analýza pro ^θΗ^Ν^.α,Η.^ vypočteno: C, 53,67; H, 5,63; N, 15,65% nalezeno: C, 53,50; H, 5,62; N, 15,46% J* (360 MHz,.D20) 2,90 (6H,s,2 z CH3); 3,21 (2H,t,3 =7,4 Hz,CH2); 3,46 (2H,t,0 =7,4Hz,CH2); 3,66 (3H,s,BH3); 4,29 (2H,s,CH2); 4,40 (2H,s,CH2); 7,19 (IH.dd.O = 1,3 a 8,4 Hz,Ar-H); 7,34(lH,s,Ar-H)j 7j50 (lH,d,0 =8,4 Hz,Ar-H); 7,62 (1H,s,Ar-H)· Přiklad 85 N,N-dirae thyl-2/5-(5-(3-N,N-dirae thylaminome thyl-1,2, 4-oxadiazol)ylraethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho sukci-nátheraihydrát

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny získanéza použití N-dimethylačního postupu popsanéhoProdukt se převede na sukcináthemihydrát, kte-táni 135-137°C; C18H25N5°‘1*1ÍC4H6°4) °·5 H2° C, 57,69; H, 7,05; N, 15,02% 0,57,83; H, 7,19; N, 15,16% <T (360 MHz, D?0) 2,86 (6H,š,2 z CH-) :2,94 (6H, s ,2 z CH- ) ; 3,26 (2H,t,0 = 7,4 Hz,CH2); 3,51 (2H,t,0 =7,4 Hz,CH2); 4,38 (2H,s,CH2J; 4,51 (2H,s,CH2); 7,25 (lH,d,3 = 8,4 Hz,

Ar-H);7,38 (lH,s,Ar-H); 7,54 (lH,d,3 = 8,4 Hz,Ar-H); 7,70 (lH,s,Ar-H). v přikladu 83v příkladu 2.rý má teplotuAnalýza provypočteno:nalezeno: - 84 - Přiklad 86 Ν, N-dirae thyl-2-/5- (5- (3-2-me thylsulf onylamino) e thyl- l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jehooxalát

Titulní sloučeninase připraví ze sloučeniny získa-né v příkladu 82 způsobem popsaným v příkladech 55 a 56.Produkt se přeVede na oxalát, který má teplotu tání 163-164°C (isopropylalkohol/ether)} &nalýza pro C18H25N5SO3*C2H2°4 vypočteno: C, 49,89} H, 5,65} N, 14,54% nalezeno: C, 49,72} H, 5,74} N, 14,37% f(360 MHz,D20) 2,90 (6H,S,2 Z CH3)} 2,92 (3H,s,CH3)} 2,96(2H,t,0 =6,4 Hz,CH2)} 3,21 (2H,t, 0 « 6,4 Hz,CH2)} 3,44- 3.49 (4H,ra,2 z CH2)} 4,40 (2H,s,CH2)} 7,21 (lH,dd, p « 1,4 a 8,5 Hz,Ar-H)} 7,34 (lH,s,Ar-H)} 7,50 (lH,d,0 « 8,5Hz,Ar-H)} 7,62 (lH,s,Ar-H). Příklad 87 N,N-dimethyl-2~/5-(5-(3-(2-ethdxykarbonylamino)ethyl~ l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jehooxalát

Titulní sloučenina se připravuje ze sloučeniny získa-ná v přikladu 82, způsobem popsaným v příkladech 55 a 60,Produkt se převede na oxalátovou sůl, která má teplotu táni120-124°B

Analýza provypočteno: C20H27N503*C2H2°4·0·2 H2° C, 55,15} H, 6,19; N, 14,62% Příklad 88 M,N-dimethyl-2/5-(5-(3-fenylkarboxaraidomethyl-1,2,4- oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho sukcinát- raonohydrát

- 85 - alsS? aísařiísaffi·;

Benzoylchlorid (0,14 ml) se přidá k roztoku slouče-niny z přikladu 83 (0,35 g, 1,2 mmol) v THF (10 ml) a pyri-dinu (0,1 ml) při -20°C. Směs se nechá ohřát na teplotumístnosti, míchá se 16 hodin a potom se odstraní rozpouštěd-la. Následuje chromatografie na silikagelu za použiti eluč-ního činidla o složeni dichlormethan/ethanol/araoniak (60:8:1). Produkt se převede na sukcinátovou sůl, která má teplo-tu tání 72 až 74°C. í

Analýza pro C23H25N5°2·0*8 (04Ηθ04). 1,Q5 HgO vypočteno: C, 60,77? H, 6,22? N, 13,52% nalezeno: C, 60,70? H, 6,14? N, 13,76% Přiklad 89 N,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-(2-fenylkarboxamido)ethyl- 1,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3yl/ethylamin a jeho oxa-lát

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny podlepřikladu 82, za použití postupů popsaných v příkladech 55a 88. Produkt se převede na oxalátovou sůl, která má teplo-tu táni 157-164°C?

Analýza pro C24H27N5°2*C2H2°4 vypočteno: C, 61,53? H, 5,76? N, 13,80% nalezeno: C, 61,56? H, 6,06? N, 13,59% Příklad 90 N,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-(2-n-fenylkarbamoylaraino)ethyl-1,2,4-oxadiazol)ylraethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin ajeho oxalát-0,3 hydrát - 86 - ϊ< míchanému roztoku N,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-(2-ami-no)θ thyl-1,2,4-oxadiazol)ylme thyl)-lH-indol-3-yl/e thylaminu(0,15 g, 0,47 mmol) v CHgC^ (10 ml) se při 0°C přikape fa-nylxisokyanát (56,0 jjI, 0,5 rnrnol)» Roztok 9e ohřeje na tep-lotu místnosti, 1 hodinu se míchá a potom se rozpouštědlo 'odstraní za vakua. Zbytek se přečistí chromatografií nasilikagelu za použití elucniho systému dichlomethan/ethanol/amoniak (40:80:1). Produkt se převede na oxalátovou sůl, kte--rá má teplotu tání 155-162°C;

Analýza pro C24H28N6°2'C2H2°4·0'3 H2° vypočteno: C, 59,15; H, 5,84; N, 15,92% nalezeno: C, 59,10; H, 5,77; N, 15,67% P ř í k 1 a d 91 N,N-dimethyl-2-/5-(52(3-(2-N-t-butylkarbamoylamino)ethyl-l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin ajeho oxaláthemihydrát

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny získanév příkladu 82, za použiti postupů popsaných v příkladech 55a 90, s tím rozdílem, že se na reakci použije t-butylisokya-nátu. Produkt se převede na oxaláthemihydrát, který má tep-lotu táni 135-14O°C;

Analýza pro ^22H32N6,C2H2°4*°*5 H2° vypočteno: C, 56,35; H, 6,90; N, 16,43% nazelezeno: C, 56,21; H, 6,99; N, 16,27% Příklad 92 N,methy1-2-/5-(5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol)ylmethyl) lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho hemisukcináthemihydrát 87

1. N-benzyl-2-/5-karbethoxymethyl-lH-indol-3-yl/ethylamin K roztoku 2-/5-karbethoxymethy^-lH-^ndo^-3- v etha-nolu (45 ml) sa přidá čerstvě předestilovanýVU-,21 9» 11» 37 mmol) a výsledný roztok se 22 hodin míchá při teplotěmístnosti. I< roztoku se v průběhu 10 minut po částech při-dá natriumtetrahydroborát sodný (0,434 g, 11,48 mmol) přiteplotě místnosti. Výsledná směs se míchá další 0,5 hodinya potom se za vakua odstraní rozpouštědlo. Zbytek se vyjmedo vody (20 ml) a okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou (30ml). Směs se zalkalizuje 2N hydroxidem sodným a extrahujeethylacetátem (4x 70 ml). Spojené organické fáze se promyjínasyceným roztokem kuchyňské soli (50 ml), vysuší a zkon-centrují. Zbytek se ohromatografuje na silikagelu, přičemželuce se provádí směsí dichlorethan/ethanol (90:10). Výtě-žek titulního produktu Je 2778 g, (73%)'} .(f (360 MHz, COC13) 1,25 (3H,t,0 = 7,1 Hz, CH3)j 2,98 (4H,s,2 z CH2)j 3,68 (2H,s,CH2)j 3,81 (2H,s, CH2); 4,14 (2H,q,0 = 7,1 Hz, CH2)j 6,98 (lH,d,0 = 2,2 Hz,Ar-H)j 7,11 (lH,dd,0 =1,6 a 8,3 Hz,Ar-H)} 7,20-7,32 (6H,m,Ar-H)j 7,49 (lH,d,0 =0,7 Hz,Ar-Hj; 7,99 (1H široký s, indo-lový N-H). 2. N-methyl-N-benzyl-2-/5-karbethoxyraethyl-lH-indol-3-yl/ethylamin. K míchanému roztoku aminu získaného v předchozímodstavci (2,7 g, 8,02 mmol) v bezvod^ém dimethylforraamidu(80 ml) se přidá uhličitan draselný (2,06 g, 14,92 mmol) apotom dimethylsulfát (0,82 ml, 8,67 mmol). Směs se míchápo dobu 4 hodin při teplotě místnosti a potom se k ní přidávoda (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x 125 ml). Spo-jené organické roztoky se promyjí nasyceným roztokem kuchyňs-ké soli (50 ml)/ vysuší síranem sodným a zkoncentruji. Zby-tek se přečistí flash chromatogrgf ií na silikagelu za pou-žití elučniho systému dichlormethan/ethanol(90:10). Produkt(1,7 g, 61%) se získá ve formě bezbarvého oleje. cT(250 MHz,CDC13) 1,25 (3H,t,0 = 7,1 Hz, CH3)j 2,33 (3H,s, iííSi&iiíň-t - 88 - CH3)í 2.71-2,78 (2H,n,CH2-)}2,93-3,00 (2H,m,CH2); 3,60 (2H,s,CH2Jí 3,68 (2H,s,CH2)j 4,15 (2H,q,0 = 7,1 Hz,CH2); 6,99(ΙΗ,ίιΥ. s,Ar-H); 7,11 (lH,dd,0 =1,7 a 8,4 Hz,Ar-H); 7,23- 7,36 (6H,m,Ar-H); 7,41 (lH,s,Ar-H); 7,93 (1H, široký s, in-dolový N-H). 3.N-methyl-2-/5-karbethoxymethyl-ÍH-indol-3-yl/ ethylamin

Roztok benzylaminu (1,6 g), získaného v předchozímodstavci, v athanolu (140 ml) se hydrogenuje za tlaku 0,1MPa v přítomnosti 10% palladia na uhlí (1 g) po dobu 1 hodi-ny. Katalyzátor se odfiltruje, promyje ethanolem (2x 50 ml)a rozpouštědla ;se za vakua odstraní. Získá se titulní N-methylamin (1,12 g); fC (250 MHz.CDCl^) 1,25 (3H,t,0 = 7,1Hz,CH3)j 2,44 (3H,s,CH3); 2,86-2,99 (4H,m, 2 z CH2); 3,70(2H,s,CH2)í 4,15 (2H,q,0 = 7,1 Hz,CH2); 7,02 (lH,d,0 = 2,0Hz,Ar-H);7,12 (lH,dd,3 =1,6 a 8,4 Hz,Ar-H); 7,30 (lH,d,3 = 8,4 Hz,Ar-H)j 7,52 (lH,s,Ar-H); 8,08 (1H,široký s, indolovýN-H). 4. N-methyl-2-/5- (5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol)yl_jnethyl)-lH-indol-3-yl/ethylarain a jeho hemisukcináthemihydrát

Titulní sloučenina se připraví z N-methyl-2-/5-karbet-hoxymethyl-lH-indol-3-yl/ethylaminu a hydroxyguanidinsul-fáty, způsobem popsaným v přikladu'6. Produkt se převede nahemisukcináthemihydrát, který má teplotu tání 75-79°C (ct0H/Et20)i

Analýza pro vypočteno: nalezeno: C14H17N5° *°’65(C4H6°4> *°·13<C2H6° ) *° '6 H2°C, 55,50; H, 6,32; N, 19,19% C, 55,64; H, 6,62; N, 19,27% <J“(360 MHz,De-0MS0) 2,47(3H,s,CH3); 2,87-3,00 (4H,m,2 z CH2); - 4,13 (2H,s,CH2); S,13 (2H, široký s,NH2); 7,01 (lH,dd,3 = 1,5 a 8,3 Hz,Ar-H); 7,19 (lH,d,0 =1.8 Hz,Ar-H); 7,31 (lH,d,0 8,3 Hz,Ar-H); 7,48 (lH,s,Ar-H); 10,89 (1H, široký s, indolo- vý N-H). ’ $' Sfe -89- P ř 1 k 1 a d 93 N,N-dioethyl-2-/5-(5-(3-(4-t-but_pxykarbonyl)pípara-zin-1,4-yl-l,2,4-oxadiazol)ylraethyl)-lH-indol-3-yl/e thylamina jeho oxalát

Titulní sloučenmna se připraví z 4-t-butoxykarbonyl-piparazinamidoximu a N,N-dimethyl-2-(5-karbethoxymethyl-lH-indol-3-yl)athylaminu obvyklým postupem· Produkt se převedena oxalát o teploéě táni 179-18O°C;

Analýza pro C24H34N6°3*'l',2^C2H204^ vypočteno: C, 56,36; H, 6,52; N, 14,94% nalezeno: C, 56,48; H, 6,56; N, 14,87% ζΓ(360 MHz,D20) 1,44 (9H,s, 3 z CH3); 2,89 (6H,s,2 z CH3); 3,20 (2H,t,0 = 7,3 Hz,CH2); 3,30-3,33 (4H,m, 2 zCH2); 3,43-3,48 (6H,m, 3 z CH2); 4,25 (2H,s,CH2); 7,18 (lH,d,0 = 8,3Hz,Ar-H); 7,33 (lH,s,Ar-H); 7,49 (lH,d,0 =8,3 Ηζ,Αρ-Η); 7,60(lH,s,Ar-H). Pří k 1 a d 94 N,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-(4~methylsulfonyl)piperazin- 1,4-yl-l,2,4-oxadiazol)ylmethýl)-IH-indo1-3-yl/ethylamin ajeho oxalát

Titulní sloučenina se připraví z látky podle přikla-du 93, za použití postupů popsaných v příkladech 55 a 56,Produkt se převede na oxalát s teplotou tání 191-192°C;

Analýza pro C20H28N6S03*C2H2°4 vypočteno: C, 50,56; H, 5,79; N, 16,08% nalezeno: C, 50,56; H, 5,70; M, 15,78% ζΓ(360 MHz,Do0) 2,89(6H,S, 2 z CkU ); 2,96 (3H,s,CH3); 3,17- 3,25 (6H,m,3 z CH9); 3,40-3,49 (6H,m,3 z CH2); 4,24 (2H,s, CH2); 7,16 (lH,d,0 = 8,4 Hz,Ar-H); 7,33 (lH,s.Ar-H); 7,48 (lH,d,0 =8,4 Hz,Ar-H); 7,60 (lH,s,Ar-H). - 90 - Přiklad 95 N,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-(4-me th oxyka r bo ny 1) pi pe r a zi n- 1.4- yl-l,2,4-oxadiazol)ylraethyl)-lH-indol-3-yl/athylarain ajeho oxalát-O,2-hydrát

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny podlepřikladu 93 za použiti postupů popsaných v příkladech 55 a59. Produkt se převede na oxalátovou sůl, která raá teplotutání 204-205°C;

Analýza pro C21H28N6°3*C2H2°4· 0,2 H2° vypočteno: C, 54,58; H, 6,05? N, 16,60% nalezeno: C, 54,41; H, 5,81j N, 16,51% Přiklad 96 N,N-dime thyl-2-/5-(5-(3-(4-N-raethylkarbamoyl)piperazin-1,4-yl-l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho oxalát-0,4 hydrát

Titulní sloučenina se připraví z titulní sloučeninyz přikladu 93 za použití postupů uvedených v příkladech 55a 58. Produkt se převede na oxalátovou sůl, která má teplotutáni 193-194°C;

Analýza pro C21H29N7°2*°'4 H2° vypočteno: C,54,30» H, 6,30» N, 19,13% nalezeno: C, 54,27; H, 6,24; N, 19,22% Příklad 97 M,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-(4-acetyl)piperazin-1,4-yl- 1.2.4- oxadiazol)ylraethyl)-lH-indol-3~yl/ethylarain a jehooxalát-0,3 hydrát

Titulní sloučenina se připraví N-acetylací acetan- hydridem meziproduktu získaného ze sloučeniny z příkladu 93 - 91 -

1J postupem popsaným v přikladu 55. Produkt ss převede naoxalát, který má teplotu táni 196-197°C;

Analýza pro ^21^28^6°2*C2^2°4*0'’3 ^2° vypočteno: 0,56,16; H, 6,27; N, 17,08% nalezeno: C,’56,07; H, 6,05; N, 16,91% Přiklad 98 N,N-dimethyl-2/5-(5-(3-[4-methylsulfonylaminomethyl)feny1-1,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin ajeho oxaláthemihydrát

Titulní sloučenina ve formě oxaláthemihydrátu máteplotu tání 196-198°C;

Analýza pro C23H27N5S03eC2H2°4* 0,5 H2° vypočteno: C, 54,34; H, 5,47? N, 12,67% nalezeno: 0,54,16; H, 5,65j N, 12,51% P ř i k 1 a d 99 N,M-dimethyl-2-/5~(5-(3-fenylsulfonylarainomethyl- l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jehoseskvioxalát

Titulní sloučenina ve formě seskvioxalátu má teplotutáni 88-90°C;

Analýza pro C22H25M5S03··®·* 5^C2H204^ vypočteno: C, 52,26; H, 4,91; N, 12,19% nalezeno: C, 52,16; H, 5,15; M, 12,26% Příklad 100 N,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-M-benzylamino-l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylanin a jeho oxa-lát-0,25 hydrát — 92

Titulní sloučenina se připraví z N-benzylaminoamid-oxirau a N,N-dimethyl-2-(5-karbethoxymethyl-lH-indol-3-y!)ethylaminu obvyklým postupem za použití kombinace NAOEt/EtOH. Produkt se převede na oxalát, který má teplotu tání168-169°Ó;

Analýza provypočteno:nalezeno ^2^5^5°·02Η204*0*25 H2° C, 61,33; H, 5,89; N, 14,90%C, 61,20; H, 5,89; N, 14,93% Příklad 101 N,M-dimethyl-2-/5-(5-(3-pyrid-3-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylarain a jeho dihydro-chloridmonohydrát

Titulní sloučenina se obvyklým postupem připraví zpyrid-3-ylmethylamicVjDXimu a N,N-dimethyl-2«(5-karbethoxy-methyl-lH-indol-3-yl)ethylarainu. Produkt se převede na di-hydrochloridmonohydrát, který má teplotu táni 150-152°C;Analýza pro C23H23N50.2HCl.l HgO.O,! (iPA) vypočteno: C, 55,81; H, 6,11; N, 15,28% nalezeno: C, 56,02; H, 6,01; M, 15,01% P ř i k 1 a d 102 N,N-dimethyl-2-/5-(5-(3-(6-rae thoxy)pyrid-3-ylmet-hyl-l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin ajeho oxalát-0,25 hydrát.

Titulní sloučenina ve formě oxalát-0,25 hydrátumá teplotu tání 146-148°C;

Analýza pro C22H25N5°2*C2H2°4* °»25 H2° vypočteno: C, 59,31; H, 5,70; N, 14,41% nalezeno: C, 59,24; H, 5,70; N, 14,19% 93 Příklad 103 2-/5-(5-(3-(4-acetylarainobenzyl)-l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho oxalát.

Titulní sloučenina ve formě oxalátové soli má teplo-tu tání 14O°C;

Analýza pro C22H23N5D2·θ2Η204'0'6(C2H50H) vypočteno: C, 59,65; H, 5,75; N, 13,85% nalezeno: C, 59,68; H, 5,68; N, 13,81% Příklad 104 2-/5-(5-(3-(4-methylsulfonylaminobenzyl)-1,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a Jeho oxalát

Titulní sloučenina ve formě oxalátové soli má teplo-tu tání 110-112°C

Analýza pro vypočteno: nalezeno: C21H23N5S03 *1*25 ^C2H2°4^ *°'3(C2H50H)C, 52,46; H, 5,01; N, 12,65; S, 5,79%C, 52,48; H, 5,07; N, 12,77; S, 6,14%

Titulní sloučeniny v příkladech 105 a 106 se připra-ví reakci 2-/5-(2-karbethoxy)ethyl)-lH-indol-3-yl/ethyla-minu s příslušným amidoximem. Příklad 105 2-/5-(2-(5-(3-(4-acetylaminobenzyl)-1,2,4-oxadiazol)yl)ethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho oxalát

Titulní sloučenina ve formě oxalátové soli má teplo-tu tání 121-127°C;

Analýza pro. C23H25N5°2·1,3^C2H2°4^ vypočteno: C, 59,07; Η, 5'f34; N, 13,45% nalezeno: C, 59,09; H, 5,56; N, 13,54% 94 P r i k 1 a d 106 2-/5-(2-(5-(3-(4-methoxyben2yl)-l,2,4-oxadíazol)yl)ethyl)-lH-indol-3-yl/ethylhylamin a jeho saskvioxalát

Titulní sloučenina ve formě oxalátové soli má teplo-tu tání 136-138°C;

Analýza pro C22H24N4°2*'í’,5^C2H204^ vypočteno: Cf 58,94; H, 4,95; N, 11,00% nalezeno: C, 58,70; H, 4,85; N, 11,00% Přiklad 107 (Z® N, N-dime thyl-2-/5-(2-(5-raethy 1-1,3-ox^)l)yl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho saskvioxalát 1.2- /5-karboxy-lH-indol~3-yl/N,N-diraethylethylamÍn

Roztok 2-/5-karb^e thoxy-lH-indol-3-yl/N,N-dime thy-lethylarainu (1,4 g, 5,4 mraol) a hydroxidu lithného (0,45 g, 10,8 ramol) v ethanolu (40 ml) se zahřívá na 60°C po dobu 8 hodin a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti,

Ethanol se odstraní za vakua a surový zbytek se chromatogra-fuje za použití elučního činidla skládajícího se z etheru,ethanolu, vody a amoniaku v poměru 20:15:5:1, Po sraženíetherem se izoluje kyselina ve formě bílé pevné látky(0,94 g, 75%). (360 MHz,Οθ-DMSO)2,86 (6H,s)3,09 (2H,t, 0=7 Hz), 3,33 (2H,t,0 =7 Hz), 7,22 (lH,s,), 7,46(lH,d^0 = 9 Hz),7,78 (lH,dd, O = 9 a 2 Hz), 8,12 (lH,s). 2.2- /5-Propinylka rboxamido-IH-indol-3-yl/N, [ši-díme thylethylamin K roztoku 2-/5-karboxy-lH-indol-3-yl/N,N-dimethy- lethylaminu (0,2 g, 0,86 mmol), 1-hydroxybenztriazolu (0,14 g, 1,0 mmol), N-methylmorfolinu (0,2 ml, 1,7 mmol) a propar- gylaminu (71 jjI, 1,0 mmol) ve směsi dichlormethan:dimethyl - 95 - (Jý o formajid (1:1) (25 ml) o teplotě 0 0, so přidá v několikačástech 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-k3rbodiimid-hydrochlorid. Roztok se míchá 18 hodin, promyje se vodou(lx 50 ml), organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se prc-myje dichlormethanem (4x 20 ml). Organické vrstvy se spojía za vakua odpaří. Surový zbytek se chromatografuje za pou-žití elučniho činidla skládajícího se ze směsi 40:8:1 dich-loromethan:ethanol:amoniak. Získá se titulní sloučenina(88 mg, 38%). Vodná fáze se taká odpaří a chromatografujeza použití směsi 40:8:1 dichloromethan:ethanol:arapniak,přičemž se získá požadovaný alkin (100 mg, 48%), mírně zne-čištěný karbodiimidmočovinou. £ (360 MHz, CDCl^) 2,33 (7H,m), 2,65 (2H,t, 0 = 7 Hz), 2,92 (2H,t,0 = 7 Hz), 4,32 (2H,dd,0 = 7 a 1 Hz), 6,50 (1H, široký t), 7,02 (lH,s), 7ý24(lH,d,0 = 9 Hz), 7,54 (lH,dd,0 = 9 a 1 Hz), 8,09 (lH,s), 8,79 (1H, široký s). 3.N,M-dime thy1-2-/5- (2- (5-me thyl-1,3-oxazo 1) y 1) - 1H-indol-3-yl/ethylamin a jeho seskvioxalát

Roztok 2-/5-propinylkarboxamido-lH-indol-3-yl/N,N-dimethylethylaminu (88 mg, 0,33 mmol) a octanu rtutnatého(7 mg, 0,02 mmol) v kyselině octové se refluxuje po dobu3 hodin. Po této době se roztok,ochladí na teplotu okolí aza vakua odpaří. Ke zbytku se přidá nasycený roztok uhličita-nu draselného (10 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem(5x20 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořeč-natým a odpaří. Zbytek se chromatografuje za použití eluč-ního činidla 60:8:1 dichloromethan:ethanolzamoniak. Výsled-ný oxazol (50 mg, 57%) se získá ve formě světle žlutého ole-je. Produkt 166°C.

Analýza pro vypočteno: nalezeno: J*(36C MHz, 3,51 (2H,t, se převede na seskvioxalat o teplote taní 154-

CiSh1sn30.i,o (c2h204) 0, 55,78; H, 5,41; M, 10,15% 0, 55,86; H, 5,52; N, 10,07% 0o0) 2,49 (3H,s),2,93(5H,s),3,25(2H,t,0 = 7 Hz),θ""= 7 Hz^,7,30 (1H,S ) ,7,43 (lH,s ) ,7,61 (lH,d,0 =

96 -

Přiklad 108 N,N-dinethyl-2-/5-(2-(2-(5-methyl-l,3-oxazol)yl)ethyl)-lH-indol-3-yl/athylamin a jeho tartrát

Titulní sloučenina se připraví třístupňovým postupem,popsaným v předchozím příkladu, za použití 2-/5-(2-(karbet-hoxy)ethyl)-lH-indol-3-yl/N,N-dimethylethylaminu. Oejí tep-lota tání je 55-60°C. 18 23 3

Analýza pro C18H23N3°·(°4H6°6’·0'6 H2°-vypočteno: C, 57,66? H, 6,64? M, 9,17%nalezeno: C, 57,94? H, 7,22? N, 8,82 nalezeno: <f (360 MHz,D20) <f2,06 (3H,s),2,92(6H,s)3,15(6H,m) ,3,44(2Ht,0 = 7 Hz),4,39(2Hs, ),6,62(11-1,s),7,09(lH,dd,3 = 8 a 2 Hz)7,30(1H,s),7,38(1H,s),7,43(1H,d,3 = 3 Hz). Příklad 109 4-/5- (3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3-yl/N-metbylpiperín a jeho oxalát

Směs indol-5-karboxylové kyseliny (1,0 g, 6,2 mmql),l-methyl-4-piperidonu (1,4 ml, 11,2 mmol) a hydroxidu drasel-ného (30 ml 2 M roztoku) se zahřívá pod rerluxom po dobu5 hodin. Potom se roztok míchá při teplotě místnosti přesnoc, načež se rozpouštědlo odpaří za vakua. Zbytek se chro-matografuje (eluční činidlo 20:15:5:1 ether:ethanol:voda:amoniak) za vzniku 4-/5-karboxy-lH-indol-3-yl/N-methylpÍ-perid-3-enu(1,0 g, 63%).

- 97 se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přesnoc. Potom se roztok 2 hodiny vaří pod refluxem a nechá sezchladnout na teplotu okolí. Směs se za vakua odpaří dosucha. Získají se hydrochloridy příslušných methyl-a ethyles-terů (2:1) (0,97 g, 30%).

Methylsethyl (2:1) estery 4-/5-karboxy-lH-indol-3-yl/N-methylpiperid-3-enhydrochloridu (0,5 g, 1,6 ramol) vethanolu (50 ml) se hydrogenují za tlaku 206 kPa po dobu 4hodin v přítomnosti palladia na uhlí (600 mg). Po této doběse katalyzátor odfiltruje a ethanol za vakua odpaří. Surovýzbytek se chromatografuje za použití elučního systému 80:8: 1 dichloromethan:ethanol:amoniak. Získají se methyl:ethyl(2:1) estery 4-/5-karboxyindol-3-yl/N-methylpiperidinu (255mg, 58 %). ve formě viskózního oleje.

Kovový sodík (0,19 g, 8,5 mmol) se přidá k míchanésaspensi hydroxyguanidinsulfátu (0,57 g, 2,1 mmol) v etha-nolu (10 ml). Po 30 minutách se přidá roztok shora uvede-ných esterů (255 mg, 0,91 mmol) v ethanolu (5 ml) a směs sevaří pod refluxem po dobu 72 hodin. Potom se směs ochladína teplotu okolí, rozpouštědlo se odstraní za vakua a zby-tek se chromátograíuje (eluční činidlo 40:3:1 dichloromet-han:ethanol:amoniak). Požadovaný produkt 4-/5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3-yl/M-methylpiperidin (12 mg, 4,5 %) se izoluje ve formě viskózního oleje. Spojí sefrakce obsahující produkt a výchoáí.látku, odpaří se a zby-tak se podrobí preparativni.chromatografii na tenké vrstvě (eluční činidlo 40:8:1 dichlormethan:ethanol:amoniak) zavzniku požadovaného oxadiazolu (10 mg, 3,5 %) ve formě vis-kózního olejs. Teplota tání jeho oxalátu je 1S6-138°C.Analýza pro C^gNgÓ.Í^ÍCO^^.O.S H90 vypočteno: nalezeno: 0, 52,39; H, 5,55; N, 17,09% (360 MHz,9?0)1,87 (2H,m),2,22 (2H,m),2,94(4H,m),3,13 0, 52,64; H, 5,52; M, 13,63 Η» - 93 - (2H,m),3,63(2H,ra),7,l3(lH,s),7,38(lH,d,3 = 9 Hz),7,53(lH,dd,3 e 9 a 1 Hz), 7,94(lH,d,3 = 1 Hz), m/z (FAB) 298 (M+l),185,93,75. Příklad 110 4-/5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl)-lH-indol-3-yl/N-mathylpiperidin a jeho oxalát

Stupán 1: 4-/5-karbmethoxymethyl-lH-indol-3-yl/N-methylpiperidin

Roztok l-mathyl-4(formylraethyl)piparidinu (2,3 g, 16mtnol) a 4-(athoxykarbonylmathyl)fenylhydrazinhydrochloridu(3,7 g, 16 mtnol) ve směsi mathanol: voda (20:1) (25 ml) semíchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Přidá sekyselina polyfosforečná (7g) a směs sa vaří pod rafluxem 5hodin pod atmosférou dusíku. Potom sa směs ochladí na teplo-tu okolí, zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanusodného na pH 9 a extrahuje dichlorraethanem (2x 20 ml). Orga-nické fáze sa spojí, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Získá se hnědý zbytek, který sa chromatografuje (za >pou-žxTŤyčinidla 50:80:1 dichlormethan:ethanol:araoniak). Získáse 4-/5-karbme thoxymethyl-lH-indol-3-yl/N-methylpiperidin(1,3 g, 39%) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 105-1O7°C. <f (360 MHz,CDCl,) << l,85(2H,m), 2,16 (4H,ra), 2,36 (3H,

O s),2,81 (lH,m), 3,00 (2H,m),3,70 (3H,s), 3,73 (2H,s), 6,97(lH,d,3 = 2 Hz), 7,10 (lH,dd,3 -3a Hz), 7,31 (lH,d, 3 = 3 Hz), 7,53 (lH,s), 7,97 (1H, široký s).

Stupeň 2: 4-/5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl)-lH-indol-3-yl/N-methylpiperidín a jeho oxalát

Sodík (0,4 g,17 mmol sa rozpustí v ethanolu (30 ml)pod atmosférou dusíku a ke vzniklému roztoku se za míchánípřidá hydroxyguanidinsulfát (1,53 g, 5,8 mmol·). Směs se mí-chá 20 minut při taplotě místnosti, po částech se přidá es-ter (0,5 g, 1,7 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičempo dobu 1,5 hodiny. Potom se roztok ochladí na teplotu míst-nosti, přefiltruje a filtrát se za vakua odpaří. Zbytek se

Éfifi

- 99 - potom chromatografuje za použití elučního činidla o slože-ní 50:8:1 dichlormethan: othanol:amcniaj<. Získá se titulníaninooxadiazol (515 mg, S0%). Produkt se převede na oxalá-tovou sůl, která má tyto vlastnosti. Teplota tání 11S-12O°C- Lýza pro Cl7H21Mg0.1,2(C02H)2.0,2 H20.C,54(C4H100).vypočteno: C, 55,76; H, 6,12; N, 15,65% nalezeno: C, 55,65; H, 6,51; M, 15'/8S% á (360 MHz,Ds-DMSO), íf 1,95 (2H,m), 2,10 (2H,m), 2,76 (5H,s),3,05 (3H,m), 3,42 (2H,m), 4,13 (2H,s), 6,13 (2H,s), 7,00 (1H,d,0 = 8 Hz), 7,15 (lH,s), 7,31 (lH,d,3 = 8 Hz), 7,54 (!H,s),10,90 (l!í,s), m/z (ΞΣ) 311 (M+), 271, 156, 97, 70. 111 4-/5-(3-(4-me thylsulfonylaminobenzyl)-l,2,4-oxadiazol- 5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/H-methylpiperidin a jeho oxalát

Titulní sloučenina ve formě oxalátové soli má teplotutání 122-124°0, <f (360 MHz,Οθ-DMSO), 1,91 (2H,m), 2,08 (2H,m), 2,76 (3H,s), 3,01 (SH,m), 3,42 (2H,m), 3,99 (2H,s), 4,32 (2H,s), 7,02 (lH,dd,0 = 8 a 2Hz), 7,14 (3H,m), 7,23 (2H,d,0= 9 Hz), 7,31 (LH,d,3 = S Hz), 7,56 (lH,s), 10,92 (!H,s). ? ř í k 1 a d 112 4-/5-(3-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl/M-methylpiperidin a jeho oxalát

Titulní sloučenina ve formě oxalátové soli má teplotutání 94-96°C. <f (360 MHz, O^-OMSC) / 1,92 (2H,m), 2,10 (2H,m), 2,80 (3H,s), 3,05 (3H,n), 3,45 (2H,m), 4,11 (2H,s), 4,52 (2H,sj, 7,00 (lH,d, 0 = 3 Hz), 7,16. (lH,.s), 7,31. (1H, : d, 0 = 9 Hz), 7,35 (lH,m), 7,56 (lH,s), 7,70 (lH,d, 0 =

Hz), 3,46 (lH,m), 3,52 (lH,s), 10,93 (!H,e), >:?>,'.'V1?··’!i-C* '<·;/'·< < .; :/N 9'Ά'·^· hW&xi 10C - Příklad 113 N,N-diraathyl-2-/5-(5-(3-pyridyl-4-ylmethyl-1,2,4-o;íadiazol)yiraethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho oxalát-monohydrát

Titulní sloučenina ve formě oxalátmonohydrátové solimá teplotu tání < 50°C (hygroskopická látka)

Analýza pro vypočteno: nalezeno: c2ih23m5o.i,o5 (c2h2o4). 1 h2oC, 53,53i H, 5,73; M, 14,73% C, 53,52; H, 5,71; N, 14,30% Příklad 114 N,Ň-dimethyl-2-/5-(5-(3-(4-t-butyloxykarbonyl)ethylen l,4-amino-l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamina jeho oxalát

Titulní sloučenina ve formě oxalátové soli má teplotutání 120-122°C

Analýza provypočteno:nalezeno:

CooH^o.?U0^.CoHo0, 22 o2 o o 224 0, 55,59; H, 3,31; ΙΊ, 13,21%C, 55,42; H, 5,59; H, 15,91% Příklad 115 2-/5- (5- (3-(kařboxa mi do) -1,2,4-oxa ďiazpl)ylm'o.thyl·;) -lH-índol-3-yl/ethylamin a jeho hydrogenoxalát

Stupen 1:2-/5-(5-(3-ethoxykarbonyl)-1,2,4-oxadiazol) ylmethyl)-lH-indol-3-yl/-N-(te robu t^__oxykarbonyl)e thylamin - 101 -

KáM/dík K roztoku 2-/5-karboxymethyl-lH-indol-3-yi/-H- . (terC-but__oxykarbonyl)ethylaminu (3 g, 9,4 mmol) v tetra- hydrofuranu (ICO ml), v němž je také přítomno molekulovésíto 4A (3 g), se přidá triathylamin (2,62 ml, 18,3 mmol).Roztok se míchá pod'dusíkem při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na -1C°C. Přidá sa isobutyl-chlorřormiát (2,45 ml, 13,S mmol), směs se míchá 15 minutpři -10°C a potom se přidá roztok (ethoxykarbonyl) form.a-midoximu (1,87 g, 14,2 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml),

Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se 2,5 hodiny míchá. Suspenze se přefiltruje přes Hyflo a filtrátse odpaří za vakua. Získaný žlutý pevný zbytek se rozpustí v 1,4-dioxanu (25 ml) a roztok se vaří pod zpětným chladičemv přítomnosti molekulového síta 4A (3g) pod dusíkem po dobu 2 dnů. Roztok se přefiltruje přes Hyflo a filtrát se odpa- ří za vakua. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za pou-žití elučního činidla δ koncentračním gradientem od 3:1 petrol-ether:ethylacetát, do 1:1 petrolethsríethylacetát. Získá sepožadovaný ester oxadiazolu ve formě žluté pryskyřice (1,56 g,40 %). (360 MHz, CDC13) 1,42 (3H,t.O = 7,1 Hz), 1,43 (SH, s), 2,32 (2H,t,3 = 6,8 Hz), 3,44 (2H,m), 4,0 (2H,s), 4,48(2H,q,0 = 7,1 Hz), 7,04 (lH,s), 7,15 (lH,dd,0 = 1,6, 8,3 Hz), 7,32 (!H,d, O = 3,3 Hz), 7,54 (lH,s), 8,13 (l,H,s). m/e (21), 414 (M*), 358, 297, 212, 143, 115, 91.

Stupeň 2:2-/5-(5-(3-karboxamido)-l,2,4-ox3dizol)ylnethyl)-lH-indo1-3-yl/ethylamin

Roztok esteru oxadiazolu (0,19 g, 0,46 mmol) v othano-lu (30 ml) se ochladí na 0°C pomocí lázně z lodu a vody opotom se jím probublává plynný amoniak po dobu 15 minut. Roz-pouštědlo se odpaří za vakua, přičemž se získá 2-/5-(5-(3-karboxamido)-1,2,4-oxadiazol Jylmethyl .)-lH-inddl-3-ýl/-H- (t.erC- but;__oxykarbonylJethylamin ve formě žluté pryskyřice (0,17 g).

Surový zbytek se rozpustí v suchém dichlormethanu (20 ml;pcd dusíkem, ochladí so na CUC a přidá se k němu kyselinatrifluoroctová (1 ml, 13,0 mmol). Potom se roztek nechá ohřátna teplotu místnosti a 3 hodiny se míchá pod dusíkem. Roz-pouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se areotropicky zpraco- ÁyjhižíiÝ.ív';;., - 1C2 - vává s tolusnsn (2 x 50 ni). 3a‘'O zbytek se získá světle oran-žová prýskyříca. Pryskyřice se chromatografuje na silikage-lu za použití elučniho systému 20:15:5:1 ether:ethanol:voda:amoniak. Požadovaný amidoxadiazol se získá ve Formě béžovépryskyřice (95 mg, 72 %)♦ .

Produkt se převede na oxalátovou sůl, která mé tytovlastnosti. Teplota tání 184-186°CjAnalýza pro Cj4H^5N502.0,8(002Η)2·θ»2(CHjOH).vypočteno: C, 52,17} H, 4,82} N, 1.9,25% nalezeno: C, 51,99} H, 5,09} N, 19,25. ťf(360 MHz,Ds-DMS0) 2,90 (2H,t,3 = 3,8 Hz), 2,99 (2H,t,3 =5,8Hz), 4,44 (2H,s), 7,0S(lH,dd,3 = 1,4, 8,3 Hz), 7,23 (lH,s,), 7,34 (lH,d,3 = 8,3 Hz), 7,51 (lH,s), 8,04 (1H, široký s), 8,24 (1H, široký s), 10,96 (1H, široký s )< m/z (PAS) 286 (í-U1).

Titulní sloučeniny v příkladech 116 až 118 se připra-ví postupem popsaným v příkladu 115, stupeň 2, za použitípříslušného aminu. Příklad 113 vypectane: na lezeno: 2-/5-(5- (3- (H-methyljkarboxamido )-1,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jsho hydrogenoxalát

Titulní sloučenina ve formě hydrcgenoxalátu má teplo-tu tání 113-115°C;

Analýza pro 3,^,-^^0^(00^4)^.0,5 (H„0).0,15 (Ξΐο0) 0, 5.1,32} H, 5,29} H,. 17,10%: 0, 51,53; H, 5,15; N, 17,07 cT (330 MHz. D--0MSC) 2,73 (3H,d,3 = 4,7 Hz), 2,06 (2H,t,3 =7,1 Hz), 3,06 (2H,t,3 = 7,1 Hz), 4,45 (2H,s), 7,07 (lH,dd, 3 = 1,4, 3,3 Hz), 7,25 (lH,s), 7,55 (lH,d,3 = 3,3 Hz), 7,51(lH,s), 3,35 (1H, široký d,3 = 4,5 Hz), 11,01 (1H, širokýs). m/z (PAS) 300 (M+l). - «.X i ί>πΐΛ>ΖΑ, Κ» ^vÍSÍ^^TW ») ; r"' r 1, 1

»* M 117 2-/5- (5- (3-'.(M-pyrrolídinylkarboxanidó )-1,2,4-©xa-diazol)ylmethyl-)—lH-indcl-3-yl/ethylanin a jeho hydrogen-cxalát

Titulní sloučenina ve formě hydrogenoxalátU má teplo-tu tání 132-185°C. (f (360 MHz,Dg-DHSO),1,86 (4H,m),2,95 (2H,t,0 = 7,4 Hz), 3,05 (2H,t,3 = 7,4 Hz), 3,47 (2H,t,3 = 6,9Hz), 3,54 (2H,t,3 = 6,9 Hz), 4,45 (2H,s), 7,08 (lH,d,0 « 7,0Hz), 7,25 (lH,s), 7,35 (lH,d,3 = 8,3 Hz), 7,53 (lH,s), 11,0(1H, široký s). Příklad 118 2-/5- (5-(3-(N-azetidinylkarboxanido)-l,2,4~oxadÍ3-zolJylraethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a jeho hydrogenoxa-lát

Titulní sloučenina ve formě hydrcgenoxalátu ná teplo-tu tání. U4-117°C, cT (360 MHz,Dg-DMSO) 2,23 (2H, quin, O = 7,8 Hz), 2,95 (2H,t,3 = 7,1 Hz), 3,05 (2H,t,0, =7,1 Hz),4,05 (2H,t,0 = 7,8 Hz), 4,40 (2H,t,3 = 7,3 Hz), 4,44 (2H,s),7,07 (lH,dd,0 = 1,6, 8,3 Hz), 7,35 (lH,d, O = 3,3 Hz), 7,52(lH,s), 11,00 (1H, široký s). klad 119 Μ, M - d i π e t h y 1 - 2 -/ 5 - (5 - (3 - {4- f s n y 1 s u 1 f o n y 1) p i p 9 r a z i n - 1,4-yl-l,2,4-oxadiazol'ylzethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin ajeho oxalát-0,3 hydrát fitulní sloučenin: :rzorávi ze sioucenzny z , 1 -Λ--. z ladu 93 způsoben popsaným v příkladech 35 a 53, Produkt sepřevede na oxalát, který má teplotu tání 21C-211°C; rt 'i -- a π W-« v-» —' — 4» —r -i— O, 54,12; H, 5,47; H, 13,32/ nalezeno: 0, 54,15; H, 5,25; ?!, 13,31/ vypočteno - 10 4 - P ř í klad 120 M,í!-dimethy 1-2-/5-(5-(3-^yrrolidinyloxykarbonylamino)e thyl-1,2,4-oxadiazol)ylm©thyl)-lH-indol-3-yl/sthylamína jeho oxaláthemihydrát

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny z příkla-du 32 za použití posfupů uvedených v příkladech 55 a 57, stím rozdílem, že se použije pyrrolidinu. Produkt se převedena oxeláthemihydrát o teplotě tání 132 až 135 °C.

Analýza provypočteno: nalezeno: C22H30NS°* C2^2°4*0* 5 H2° 0, 56,57; H, 6,53; N, 15,49fóC, 56,63; TI, 6,24; N, 16,33 Příklad 121 N,N-dimethyl-2-/5-(3-(4-methylsulfonyl)ethylen-l,4-diamino-l,2,4-oxadiazol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin ajeho oxalátheraihydrát

Titulní sloučenina ve formě oxaláthemihydrátu má tep-lotu tání 17S-181°C;

Analýza pro 0n gH^gřigSO^.C^H^O^. 0,5 W90 vypočteno: 0, 47,52; H, 5,73; M, 16,32"? nalezeno: C, 47,43; H, 3,49; N, 15,32'j Příklad 122 ;!,M-dím©thyl-2-/5-{5-(3-aninc-l,2,4-thíadiazcl}ýlm©thyl)-lM-indcl-3-yl/©thylaním 1. ?!,M-dinathyl-2-/5-(4-metho::ybanzyl)o::ykarbonyi- m © t h y 1 -1H - i n d o 1 - 3 - y 1 /21 h ylamin ί b)éi4&ÍíCÍ& 7 u - IC5 - 1< ochlazenému (-7C°C)benzylalkcholu (3,3 g, 45,5přikape n-butyllithium (1,5běhu 0,2 hodiny. Po dalších a míchanému roztoku 4-methcxy-mmol) v; suchém 7HF (50 ni) seM v hexanech; 20 ml) v prů- 5 minutách se přikape při teplotě (-7C°C roztok M,M-dinethyhyl-lH-indol-3-yl)ethylaninu (2,5ml), Přikapávání probíhá 5 minut 1-2-(5-ka rb^me thoxymet-g, 9,6 raraol) v THr (20a potom se roztok nechá ohřát na teplotu místnosti a 1 hodinu se míchá. .Rozpouštěd-la se odstraní za vakua a zbytek se rozpustí v suchém tolue-nu (100 ml) a roztok se znovu zkoncentruje. Ke zbytku se při-dá veda (50 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (2x 150ml). Spojené organická roztoky se jednou promyjí nasycenýmroztokem kuchyňské soli . (50 mi), vysuší síranem sodným azkoncentrují. Flash chromatografil zbývajícího oleje (CHOClo/MeCH/MH-; 20:10:1; silikagel se získá titulní sloučeni-na (3,1 g, 09 ;ó); / (350 MHz, CDC1-) 2,33 (5H,s,HMeo); 2,59- 2,55 (2H,m,CH2); 2,37-2,94 (2H,m,CB2); 3,74 (2H,s,Ar-CH2); 3,30 (3H,s,0Me); 5,07 (2H,s,Ar-CH9-0); S,33-£,88 (2H,m,Ar-H), 6,99 (lH,d,0 = 2,5 Hz,Ar-H); 7,10 (lH,dd,0 = 1,7 a 3,4Hz,Ar-H); 7,23-7,29 (3H,m,Ar-H); 7,48 (lH,s,Ar-H); 8,04 (1H,široký s, indolový-NH). - 1C6 - 2. M,M-dinathyl-2-/5-(4-methoxybenzyl)oxykarbonylmethyl-l-terc-butosykarbcnyl-indol-S-yl/ethylarain !< roztoku esteru z předcházejícího odstavce (3,4 g,9,27 nmol) v suchém acstonitrilu (25 ml) se přidá ditsrc.butyl^dikarbonát (2,53. g, 12,03 mmol) a potom 4-DAMP (O,lig),Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, rozpouštědlase za vakua odpaří a zbytek se přečistí flash chromatografií(silikagel,CHoClo/í4e0M; 95:5). Získá ss titulní produkt(3,33 g, 77 % b á (350 MHz, CDC1-), 1,55 (9H,s, z OH-), 2,32(SH,s,N(Me)2), 2,58-2,55 (2H,m,CH2), 2,S0-2,8S (2H,m,CH2),3,74 (2H,s, Ar-CHp-CO), 3,80 (3H,S, OMe), 5,07 (2H,s,Ar-CHo-0), S,84-6,39 (2H,m,Ar-H), 7,18-7,28 (3H,m,Ar-H), 7,38 (1H,s,Ar-H), 7,41 (lH,d,3 = 1,2 Hz,Ar-H)j 3,03 (1H, široký d, 3 = 3,1 Hz,Ar-H). 3. N,N-diraethyl-2-/5-(5-(3-aminc-l,2,4-thiadiazol)ylmathyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin K roztoku esteru z předcházejícího odstavce (0,3 g,0,54 mmol) v suchém dimethylformamidu (4 ml) se přidá nat-riumhydrid (54 mg, 50 % dispenze v oleji) a směs se míchápři teplotě místnosti po dobu 15 minut. Přidá se 3-amino-5-chloř-l,2,4-thiadiazol (0,17 g, 1,27 mmol) v suchém dimat-hylformaraidu (1 ml). Po jedné hodině se přidá voda (50 ml)a produkty se extrahuji do dichlormathanu (2x70 ml). Zbytek,který se získá po odstranění rozpouštědel, se chromatogra-fuje na silikagelu,Elucs se provádí směsí 0HQClo/Me0H (10 (j).Získá se 54 mg (17 ,4) bílé pěný.J* (250 HHz,C30l2) 1,35 (GH,s,3 z C:-U); 2,32 (5K,s,H(Ma)2), 2,57-2,54 (2H,m,CH^), 2,73-2,24 (2H,m,0Ho), 3,78 (3H,s,0Me), 4,33 (2H,s ,.ΊΗΟ), 5,03 (1H,d,0 = 11,9 Hz,Ar-CHo-0), 5,13 (lH,d,3 = 11,3 Hz^Ar-CH^-O),5,35 (1H,S ,Αγ-ΟΗ-Οο"), 5,73-3,34 (2H,m,Ar-H), m /"ví , ^ —· i, ... >1 . . ,ri) , / , cO í. 7,28 (lH,dd,; - 1 O t, o — — f U« / / •4- ~ Ή ’-r ·-! >! ~ n v -i-’ >-mv η τ>π 'T-' - — * l “ 1 — — / II™,zU II,1, vj , I , ™ ' tck crccuktu

4' Z v 'rsacnaze'zczm čes- vez v czcnzoi nu vodě (32 trif lu-oroctová (130 jul) se 1 hodinu míchá při teplotě místnos- - 107 - ze Vakua, zbyté!; se rozpustí lethanclu (C,3 ml) a roztok s$ ú^íííz&o^feí ti. Rozpouštědla se odstraňv suchém toluenu (1,5 ml) a znovu zkoncontruje. Zbytek se rozpustí v methanolu a 0,5minuty vaří pod rerluxem. Rozpouštědlo se odstraní za vakuaa zbytek se přečisti preparativni chromatografiina tenkévrstvě (silikagel, dichlormethan/methanol/amoniak; 80:20:1,5). Získá se N,N-diraethyl-2-/5-(5-3-amino,l,2,4-thiadia-zol)ylmethyl)-lH-indol-3-yl/etehylamin (1 mg), ςΛ (250 MHz,CDC13) 2,50 (6H,s,N(Me)2), 2,80-2,88 (2H,m,CH2); 3,05 -3,10(2H,ra.CH2)i 4,36 (2H,s,CH2)j 4,88 (2H, široký s, NH2)í 7,09(lH,d,3 = 2,5 Hz,Ar-H); 7,13 (lH,dd,0 « 1,7 a 8,4 Hz,Ar-H)» 7,34 (lH,d,3 = 8,4 Hz, Ar-H); 7,55 (lH,s.Ar-H); 8,08 (1H, široký s, indolový-NH). P ř í k 1 a d 123 Přípravek ve formě tablet

Vyrobí se tablety, které obsahují 1,0, 2,0, 25,0, 26,0,50,0 a 100,0 mg účinné látky. CJako účinné látky se použijev jednotlivých případech:

N,N-diraethyl-2-/5- /5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol)ylmet-hyl/-lH-indol-3-yl/ethylaminheraisukcináthydrátQ 2-/5-/3-(5-benzyl-l,2,4-oxadiazol)yl/-lH~indol-3-yl/ethylaminhydrogenmalátu N,N-dimethyl-2-/5-(2-(5-methyl-l,3-oxazol)yl)-lH-indol-3-yl/ethylaminseskvioxalátu a 4-/5-(3-(4-methylsulfonylaminobenzyl)-1,2,4-oxadia-zol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/N-methylpiperidinoxalátu.

Složení tablet při obsahu 1 až 25 mg účinnésloučeniny (všechna množství jsou uvedena v mg) 108 - účinná sloučenina 1,°_ 2,0 25,0 mikrokrystalická celulóza 49,25 48,75 37,25 modifikovaný potravinářský škrob 49,25 48,75 37,25 stearan hořečnatý 0,50 0,50 0,50

Složeni tablet při obsahu 26 až 100 mg účinné elou- čeniny (všechna množství jsou uvedena v mg) účinná sloučenina 26,0 50,0 100,0 mikrokrystalická celulóza 52,0 100,0 200,0 modifikovaný potravinářský kbkuříčný škrob 2,21 4,25 8,5 stearan hořečnatý 0,39 0,75 1,5 Celé množství účinné sloučeniny, celulózy a část kukuřičného škrobu se spolu smísí a směs se granuluje na 10 % škrobovou pastu. Pasta se granuluje pomocí síta, granulát se usuší a smíchá se zbytkem kukuřičného škrobu astaaraném horečnatým. Výsledná granulovaná hmota se lisová-ním zpracuje na tablety, které obsahují 1,0, 2,0, 25,0, 26,0,50,0 a 100 mg účinné přísady v jedné tabletě.

Claims

í· / i i < t f.1 til*· * m.wr.oww».*'—— — gfes^W^'v4;‘?z-bI^Fa -< <?* ^e-

/ <'·' · PATENTOVÉ NÁROKY

1. Indolsubstituované pětičlenné heteroaromatické <· sloučeniny obecného vzorce I - x w '·· - - F A Z kde přerušovaná kružnice znázorňuje dve nesousedící dvojnévazby umístěné v libovolných polohách pštičlenného kruhu,každý ze symbolů W, X, Y a Z nezávisle představuje kyslík,'síru, dusík ne-bo uhlík s tou podmínkou, že jeden ze symbo-lů W, X, Y a Z představuje kyslík nebo sírua alespoň jeden ze symbolů W, X, Y a Z před-stavuje uhlík, A představuje vodík, uhlovodíkový zbytek, halo- gen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, nit-roskupinu nebo skupinu obecného vzorce—0RX, -OCORX, -ONRXRy, -SRX, -NRXRy, -NRXORy,-NRZNRXRy, -NRXCORy, -NRXC02Ry, -NRXS02Ry,-NRZCVNRXRy, -CORX, -C02RX or -CONRXRY E představuje vazbu nebo přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlí-ku, F představuje skupinu obecného vzorce

R představuje skupinu obecného vzorce -CH^.CHR^.NR*’R^nebo skupinu obecného vzorce

kde přerušovaná čára znázorňuje případnou chemic-kou vazbu, každý ze symbolů 2 3 4 5 R , R , R , R nezávislá představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhjiku, alkenylskupinu se 2 až 6 ato-my uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomyuhlíku, každý ze symbolů Rx a R^ nezávisle představuje vodík nebo uhlovodíkový zbytek nebo Rx a R^ společně představují alkyle-novou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, R2 představuje vodík nebo uhlovodíkový zbytek V představuje kyslík, siru nebo skupinu obecného vzorce = N-G a G představuje uhlovodíkový zbytek nebo skupinu přitahující elektrony, jejich soli a proléčiva.
2. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ipoďle', nároku 1, vyznačující se tím, že? se

A) reaktivní derivár karboxylové kyseliny· obecné-ho vzorce Rc-C02H nechá reagovat se sloučeninou bu3 obec-ného vzorce III nebo IV nebo její solí NOH U NH, O II „d^0^ NHNH,,R ( IV ) kde jedna ze skupin Rc a R^ představuje skupinu vzorce A a zbývající skupinu vzorce -E-F ve smyslu definice uve-dené u obecného vzorce I uvedeného shora. z B) cyklizací sloučeniny obecného vzorce XI Rc

( XI) kde Rc a R^ mají shora uvedený význam a Ru představuje vo- dík nebo alkylekupinu, nebo

·>>; ~ V·” · · · : - - 5.;< >‘ -/ .'·*··'· /i ' . . - IV - C) cykloadicí nitrilsulfidu obecného vzorce Rc-C 9 N* - S“ rf λ <4 s nitrilera obecného vzorce R - CM, kde Rc a R mají sho-ra uvedený význam, nebo D) dehydrataci thiosemikarbazidu obecného vzorce RCCS.NH.NH.CONRSRt kde Rc má shora uvedený význam a o Ť R a R představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu, d po níž se připojí konvenčním postupem skupina R , neboΞ) reakcí diaminu obecného vzorce

NHr kde Rc a R^ m3jí shora uvedený význam s chloridem síry, nebo F) reakci amidu nebo thioamidu obecného vzorce XIÍs alfa-halogenketonem obecného vzorce XIII Hal U II ^C/CXs NFU .. o θ '" Rd ( XII ) ( xiii) |./Wi<.*i-Au ·Α:ί*Λ.·ί »·/.:.ί’,-·\’«;-^,νί,^^./^ί.->Λ>-«*ν·- ·. -'W^ __,£„.j í ti >\ ťí 1 í* t » i 1 í-*(í írv/ fi *" < *' ~-!k *W> — v·, kde U představuje kyslík nebo síru, Hal představuje halogen a . c ó R a R mají shora uvedený význam. G) reakci sloučeniny obecného vzorce XIV Rd

( XIV) kde Rd má shora uvedený význam, s reakčníra činidlem, kte-ré je schopno převést sloučeninu obecného vzorce XIV naanion odtažením protonu přiléhajícího ke kyslíkovému atomu,načež se takto získaná aniontová sloučenina nechá reagovats elektrofilním činidlem, které je schopno dodat zbytek Rc,definovaný shora, nebo H) reakcí sloučeniny obecného vzorce XV Hal

( xv) s reakčním činidlem, které je schopno poskytnout anion*"RC, kde V/, X, Y, Z, Rc a Rd mají shora uvedený význam aHal představuje halogen, nebo I) reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI

5.

kde W* X» Y, Z a A a E mají shora uvedený význam se slou-čeninou obecného vzorce VII nebo jejím derivátem s chrá-něnou karbonylovou skupinou r£

R 11 ( VII ) kde 2 R má shora uvedený význam a 11 1R má stejný význam, jako skupina R , definova- ná shora nebo představuje skupinu obecnéhovzorce -ch2-ckr4d kde R4 má shora uvedený význam a D představujesnadno vytěsnitelnóu skupinu, načež se popřípadě provede N-alkylace standardními metodamiza účelem zavedeni zbytku R definovaného shora.
3. Sloučeniny podlenáreku 1 obecného vzorce II A ajejich soli a proléčiva

Z1 představuje kyslík nebo síru, n znamená číslo O, 1, 2 nebo 3.

A^ představuje Cj_galkyl-, C2-S al^enyl-, C2<-g alkinyl-, C3_7 cykloalkyl-, aryl-,aryl(C^_g)alkyl-, C3-7 heterocykloalkyl-, hetero-aryl- nebo heteroaryl (C^-g)álkylskupinu, při-čemž každá z těchto skupin je popřípadě substi-tuována, dálevodík halogen, kyano-, trifluor-, methyl-, nitro-, Cj_6 alkoxy-, Cj_g alkylt-hioskupinu, skupinu obecného vzorce -NRxRy nebo -CONRxRy, r12, r13 g r14 ne2ávisle představuje vždy vodík C^_g alkyl-,C2-g alkenyl- nebo C2_g alkinylskupinu a Rx a Ry nezávisle představuje vždy vodík nebo uhlo- vodíkový zbytek nebo oba tyto symboly dohro-mady znamenají C2~g alkylenskupinu. 4« Sloučeniny podlenárdku 1 obecného vzorce II B ajejich soli a proléčiva

kde Y"^ představuje kyslík nebo síru n představuje číslo O, 1, 2 nebo 3 i A má stejný význam, jako v nároku 3, R22, R23 a R24 představuje nezávisle vždy vodík, G^g alkyl-C2_Q alkenyl- nebo c2_s alkinylskupinu a

rx a Ry nezávisle představuje vždy vodík nebo uhlovodíkový zbytek nebo oba tyto symbolydohromady představuji alkynelskupinu. „
5. Sloučeniny podlenárdcu 1 obecného vzorce II C ajejich soli a proléčiva .·. ·.<

NRXRy 34 ( II C ) kde w1 n představuje kyslík nebo sirupředstavuje číslo 0, 1, 2 nebo 3 má stejný význam,jako v nároku 3, „32 „33 R , R a R 34 představuje nezávisle vždy vodík, alkyl- C2-6 a-kenyl- nebo θ2-5 alkinylskupinu a Rx a Ry nezávisle představuje vždy vodík nebo uhlo- vodíkový zbytek nebo oba tyto symboly dohro-mady představuji C2<_5 alkylenskupinu,
6, Sloučeniny podle nárcku 1 obecného vzorce II D ajejich soli a proléčiva

N V Á1

( II D ) 42 R 43 R

kde . Ζ^ představuje kyslík nebo siru n představuje číslo O, 1, 2 nebo 3 má stejný význam, j^ko v obecném vzorci II Auvedeném shora, 42 43 45 R ,R a R představuje nezávisle vždy vodík, C1-6alkyl- alkenyl- nebo C^g alkinylskupinu a V nezáxisle představuje vždy vodík nebo uhlovodíko-vý zbytek nebo oba tyto symboly dohromady předsta-vují C2_6 alkylenskupinu.
7. Sloučeniny podle bodu 1 zvolené ze souboru zahrnu- jícího 2- £5- (3-benzyl-l, 2,4-oxa diazo 1-5-yl) -lH-ino’ol-3- ylJ ethylamin; 2- ζ 5-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-iridol-3- yl3 ethylamin; N,N-dimethyl-2- C5-(3~benzyl-l,2,4-oxsdiazol-5-yl)-lK-indol-3-yll ethylamin; 2- C 5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl □ ethylaminj 2- C5-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylraethyl)-lH-indol-3-y!3 ethylamin; 2-C 5~(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-ylraethyl)-lH-indol-3-yl 3 ethylamiij; 2- C 5(3-renyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl 3 ethylamin; 2-C 5-(3-(2-methoxybenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl3 -1H-indol-3-yl3ethylamin; N,N-dirasthyl-2-L 5-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl3ethylamin; 2- f 5- C*2-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl 1 -lH-indol-3- yl 1 ethylamin;

N,N-dimethyl-2- C 5-(3-mathyl-l,2,4~oxadiazol-5- ylmathyl)-lH-indol-3-yl 1 athylaminj 2- C 5-(3~difenylmathyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3r·yl 3ethylarain; 2- C5-(3-fanyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3- t yl3ethylamin; 2- [ 5- £ 3-(2-methoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl3 -IH-indol- . 3- yl3ethylarain; 2- C 5- L.3- (3-banzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)propyl jJ-lH-indol- 3- yl3athylamin} 2- (3 5-(3-fenathyl-l»2f4~oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3- yl3athylaminj

2- 12 5-(5-benzyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-lH-indol-3- yl Oethylaminj 2- £5-(5-benzyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)-lH-indol-3-yl3ethylaminj N,N-dimethyl-2~ £ 5-(?-(2-methoxybenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5~yl 3-lH-indol-3-yl 3 ethylaminj NfN-dimetbyl-2- Cs-C2-(3-bβπzyl-l,2,4-oxadiazoi-5- yl)ethyl3 -lH-indol-3-yl3ethylaminj 2- 5- 3-(l-naftyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethylJ-lH- indol-3-yl3ethylaminj 2- C 5-Gř~(3-mathyl“l,2,4-oxadiazol-5-yl)propyl3 -lH-indol- 3- yl3ethylaminj 2- £ 5- C 3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5~yl)propyl 3-lH-indol-3-yl *3 ethylarainj 2- C5- C3-(3-methoxybenžyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl 3-iH-indol- 3- yl3ethylaminj 2- [ 5- C 3-(4-methoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl 3-lH -indol- 3- yl3 ethylaminj 2-C 5- C3-(4-acetylaminobenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl 3-1H-indol-3-yll ethylarainj 2- C5 - C3-(4-methylsulfonylamihobenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl 3 -lH-indol-3-yl^] ethylarainj 2- C 5-C 3-(3-fenylpropyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl3 -lH-indol- 3- yl3ethylaminj 2- C5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3-yl3 ethylaminj 2-C 5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl')-lH-indol-3- yl 3ethylaminj 2- C 5- C 3~ (4„trif luormethylbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl ”3 - lH-indol-3~yl ethylaminj** · N,N-dimethyl-2- C 5- Í3-{4-acetylaminóbenzyl)-l,2,4~ oxadiazol-5-yl 3-lH-indol-3-yl3 ethylaminj 1 * » Zií/AWiřSfSttíil: ’ί'.,'ίΆ'&.^ί!^ >j

N«N-dimethyl-2- C 5- C3-(4-methylsul?onylaminobenzyl}- 1,2,4-oxadiazol-5-yl 3-lH-indcl-3-yl3 ethylamin; N, ll-dlmathyl-2- C 5- (3-amino-l,2,4-oxadiazcl-5-ylmethyl}-·lH-indol-3-yl "3 ethylamin; 2- C 5-C 2-(3-amino-l,2,4~oxadiazcl-5-yl)ethyl3 -lH-xndol-3-yl 1ethylamin; 2- C5-C 2-(3-diraethylamino-l12f4-oxadiazol-5-yl)ethyl3 -1K-indol-3-yl3 ethylamin; 2- C5-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-lH-indcl-3-ylj ethylamin; 2- E 5-(5-methyl-l, 2,4-oxsdiazol~3-ylraethyl)-lH-indol-3~yl3 ethylamin; N,N-dirasthyl-2- C 5-(5-benzyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)-lH-indol-3-yl3 ethylamin; 2-f 5-(3-methoxymethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3-yl3ethylamin; 2- C 5- C 3- (4-methylaminokarbonylbenzyl)-l;;2,4-oxadiazol-5-yl3lH-indol-3-yl3 ethylamin; 2- C 5- C3-(4-methylatnínokarbonylfenyl)-l,2/4*H3xadiazol-5~yl 3-lH-indol-3-yl 3 ethylamin; 2-Γ 5-r3-(4~methylaminosulf onylbenzyl)-1,2,4-oxadiazcí-5-yi3-lH-xndol-3-y±l erhyXamxn; 2- C 5- C 3- (4-methylsulf onylbenzyl)-1,2,4-oxadžazol-5-yl3 -lH-xndol-3-yl3 ethylamin; 2- C 5-C 3-(3-m thylsulfonylamxnobenzyl)-l,2,4-oxadxazol-5-yl □-lH-xndol-3-yl3 ethylamin; 2- C 5- C 3-(4-amxnokarbonylamincbenzyl)-l,2,4-oxadÍ3Zol-5-yl3 -lK-indol-3-yl ethylamin; 2- C5-(3-arainQ~l,2,4-oxadiazol-5~yl)-lH-indol~3- yl3 3thylamin; 2- C 5-(3-acetyl3mir.cnethyl-l,2, i-oxaGiazoi-5-yi /-iH-xnaoi- 3- yl3 e thylamin; / 'ňí;, -χπι- 2- [5~C3-(2-acetylaminoethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl3-1H-indol-3-yl3ethylaminj 2- C5-(3-arainomethyl-l,2,4~oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3-— · i yl Jethylamin? N,N-dimethyl-2- C5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5 -yl)-lH~indol-3-yl 3ethylaminj N,N-dimethyl-2-C 5-(3-acetylarainomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)—lH—indol—3—yl3 ethylaminj N,N-dimethyl-2-£ 5-Í3-(2-acetylaminoethyl)-l,2,4- oxadiazol-5-yl3 -lH-indol-3-yl3 ethylaminj N,N-dimethyl-2- C5- t3-(4-arainokarbonylaminobenZyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl 3-lH-indol-3-yl3 athylamin; Ί N,í}l'-’dimethyl-2-C 5- L 3-(2-(t-butoxykarbonylamino)ethyl)- 1.2.4- oxadiazol-5-yl3-lH-indol-3-ylJ ethylaminj N,N-dimethyl-2- f 5-C3-(4-methylaminokarbonylbenzyl)-l,2,4-oxadíazol-5-yl3 -lH-indol-3-yl3 ethylaminj Ν,Ν-dimethyl- 2-C 5-C3-(2-aminoethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl 3-lH-indol-3-yl3 ethylaminj N ,N-dimethyl-2-£ 5-Γ3-(2-methylsulfonylaminoethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl3-lH-indol-3-yl3 ethyl^aminjN,N-dimethyl-2- f 5- C3-(2-aminokarbonylaminoethyl)-l,2,4-oxadiazml-5-yl3-lH-indol-3-yl3 ethylaminjN,N-dimethyl-2-f5-f3-(2-methylaminokarbonylaminoethyl)- 1.2.4- oxadiazol-5-yl3 -lH-indol-3-yl3 ethylaminl· N,N-dimethyl-2-C 5-£3-(2-methylaminokarbonylarainoethyl)- 1.2.4- oxadiaz&l-5-yl3 -lH-indol-3-yl3 ethylaminj N,N-dimethyl-2-C 5-C3-(2-roethoxykarbonylaminoethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl3-lH-indol-3-yl 3ethylaminj N,N-dimethyl-2-C 5-C3-(2-ethoxykarbonylaminoethyl)l,2,4-oxadiazol-5-yl3 -lH-inelol-3-yl 3 ethylaminj N,N-dimethyl-2- C 5-2-(s-araino-l^^-oxadiazol-s-yljethyl 3 -lH-indol-3-yl3ethylaminj N,N-dimethyl-2-2Γ 5-(3-mathylamino~l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl] ethylaminj -XIV- N,N-diraethyl~2-C 5-f3-(4-aminokarbonylbanzyl)-1,2,4-cxadiazol-S-ylmathyl^ -lH-indol-3-yl3 athylamin; N,N-dimatnyi-2-C 5-(3-(4-acatylaminobenzyl)-l,a,4-oxadiazol-5-ylraathyl3-lH-indol-3-yl3 athylamin; N,N~dimathyl-2- f 5-f3-(4-mathylaminosalfonylbanzyl)- 1.2.4- oxadiazol-5-ylmathyl3 -lH-indol-3-yl 3athylamin; N,N-diraathyl-2- f 5-f3-(4-aminokarbonylaminobanzyl)-l,2,4~oxadiazol-5-ylraathyl3 -lH-indol-3-yl3 athylamin; N,N-dimathyl-2- f 5-Í3-(4-mathylsulfonylaminobanzyl)-lř2,4-oxadiazol-5-ylmathyl3-lH-indol-3-yl3 athylamin; N,N-dimethyl-2- C5- f3-(4-mathylaminokarbonyl.^Vényl)-l»2,4-oxadi^azol-5-ylmethyl3 -lH-indol-3-yl3 athylamin; N,N-dimathyl-2-C 5-(3~acetylaroinomathyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylraathyl)-lH-indol-3-yl3 ethylaminj N,N-dimathyl~2- C5-(3-mathylsulfonylaminoraathyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmatbyl)~lH-idol-3-yl3 ethylaminj N,N-diraathyl-2- C5- (3-arainokarbonylraathyl-l,2,4-oxadiazol- 5-ylmathyl)-lH-indol-3-yl3 athylamin; NjN-dimathyl-2-£5-r3-(3-mathylsulfonylaminobenzyl)- 1.2.4- oxadiazol-5-ylmathyl3 -lH-indol-3-yl3 athylamin* N,N-diraathyl-2-C 5-C3-(3~acetylarainobanzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl 3-lH-indol-3-yl3 ethylaminj N,N-diraathyl-2-C 5-Γ 3-(4-aminofcarbonylfanyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl3-lH-indol-3-yl3 athylamin; N,N-dimathyl-2-C 5-f3-(3-aminoka rbonylfenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylraathyl3 -lH-indol-3-yl 3ethylaminj N,N-diraathyl-2-C 5-[3-(4-raathylsulfonylaminofanyl)- 1.2.4- oxadiazol-5-ylraathyl 3-lH-indol-3-yl3athylamin; N,N-dimathyl-2- C 5- C3-(4-mathylaminosulfonylmathyl- fanyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl3-lH-indol-3- yl3 athylamin; -XV- N,N-dimethyl-2- C 5-C 3-(3-methylarainosulfonylmethyl-fenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl ] -lH-indol-3-yl3 ethylamin} N,N-dimethyl-2-f5-f3-$-arainosulfonylmethylfenyl)-l,2,4~oxadiazol-5-ylmethyl 3 -lH-indol-3-ylJ ethylamin} N,N-dimethyl-2-Γ5-Γ 3- (4-dimethylaminosulf onyIraathyl-fenyl)-l,2,4-oxadiazol-5~ylmethyl3 -lH-indol-3-yl3 ethylamin} N,N-dimethyl-2- C 5- C 3-(t-batoxakarbonylamino)methyl- 1.2.4- oxadiazol-5~ylmethyl3 -lH-indol-3-yl 3 ethylamin}' N,N-dimethyl-2-C 5- C3-(2-(t-butoxykarbonylamino)ethyl)-l,2;4-oxadiazol-5-ylmethyl 3 -lH-indol-3-yl 3 ethylamin} N,N-dimethyl-2- C 5-(3-aminoraethyl-t,2, 4-oxadiazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl 3 ethylamin} N,N-diraethyl-2- C 5-(3-methoxykačbolaminoraethyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl ] ethylamin} N,N-dimethyl-2- C 5- (3-diraethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylraethyl)-lH-indol-3-yl 3 ethylamin} N,N-dimethyl-2-C 5- C3-(2-methylsulfonylarainoethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl3 -lH-indol-3-yl 3 ethylamin} N,N-dimethyl-2- C 5- C 3-(2-ethoxykarbonylaminoethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl 3 -lH-indol-3-yl 3 ethylamin} N,N-dimethyl-2- C5-(3-benzoylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylraethyl)~lH-indol-3-yl 3 ethylamin} N,N-dimethyl-2- Γ5- C3-(2-benzoylaminoethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl 3 -lH-indol-3-yl 3 ethylamin; N,N-dimethyl-2- C 5- C3-(2-fenylaminokarbonylaminoethyl)- 1.2.4- oxadiazol-S-ylmethyl 3 -lH-indol-3-yl 3 ethylamin; N,N-dimethyl-2- C 5-C3-(2~(t-butylaminokarbonyl- amino)ethyl)-l,2,4-oxadiazol~5-ylmethyl 3 -lH-indol-3-yl3 ethylamin; -XVI - N-mathyl-2- C 5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl)-lH-indol-3-yll athylaminj’ N,N-dimathyl-2- C 5- f 3-(4-(t-butoxykarbonyl)piparazin-l-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl 3 -lH-indol-3-yl 3 athylaminj' N,N-dimathyl-2-I 5- ZT3-(4-mathylsulfonylpiperazin-l-yl)- 1.2.4- oxadiazol-5-ylmethyl3-lH-indol-3-yl Jathylaminj N,N-dimathyl-2- C 5- f3-(4-mathoxykarbonylpiparažin-l-yl)- 1.2.4- cxadiazol-5-ylmethyl 3 -lH-indol-3-ylJathylaminj N,N-diraathyl-2- C 5- C3-(4-mathylarainokarbonylpiperazin-l-yl)-l,2,4-oxsdiazol-5-ylmathyl3-lH-indol-3-yl3 athylaminj N,N-dimathyl-2-C 5- C3-(4-acatylpiparazin-l-yJ)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl 3-lH-indol-3-yl3athylaminj N,N-diraathyl-2- C 5- C 3-(4-mathylsulf onylaminomathyl-fanyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl-methyl 3-lH-indol-3-yl3 athylaminj N,N-dimethyl-2- C5-(3-fanylsulfonylaminoraethyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl 3 athylaminj N,N-dimathyl-2-r5-(3-banzylamino-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl)-lH-indol-3-yl3 athylaminj N,N-dimathyl-2- C 5-Γ 3-(3-pyridyl)mathyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl 3 -lH-indol-3-yl 3 athylaminj N,N-diraathyl-2-f 5- C3-(2-mathoxypyrid-5-yl)raathyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl 3 -lH-indol-3-yl 3 athylaminj 2- Γ5- Í3-(4-acatylaminobanzyl)-l,2,4-oxadiazol-5- · ylmathyl 3-lH-indol-3-yl 3 athylaminj 2— C 5-(3-(4-mathylsulfonylaminobanzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl 3 -lH-indol-3-yl 3 athylaminj « 2-C 5- C 2- (3-(4-acatylaminobanzyl)-l,2,4-oxadiazol-5- f* y 123 ethyl 3-lH-indol-3-yl3 athylaminj 2- f 5- C2-(3-(4-mathoxybenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl3 athyl - lH-indol-3-yl3 athylaminj --ί '.C ·;·ίΐζΜΛΐν'·..','κ Ν,N-diraathyl-2- £ 5-(5-raa thyl-1,3-oxazol-2-yl)-lH-indo1-3-yl3 athylaminj N, N-dima thyl-2-C 5-£2-(5-ma thyl-1,3-oxa zol-2-yl)e t hylj-1H-indol-3-yl3 athylaminj l-raathyl-4-C 5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-indol-3-yl 3piperidin; l-raathyl-4- C5-(3-araino-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl)-lH-indol-3-yl3 piperidin; l-mathyl-4 Γ5-(3-(4-raathylsulfonylarainobanzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylraathyl3 -lH-indol-3-yl3 piparidinj 1- raathyl-4-£ 5- C3-(3-pyridýl)raathyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl3 -lH-indol-3-yl3 piparidinj N,N-diraathyl-2-C 5- r3-(4-pyridyl)methyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylraathylJ -lH-indol-3-yl3 athylarainj N,N-dimathyl-2- C 5-C3-(2-(tt-butoxykarbonylamino)athyl)araino-l,2,4-oxadiazol-5-ylraatbýl] -lH-indol-3-yl 3 athylarainj 2- [5-(3-arainokarbonyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylraathylQ-1H-indol-3-yl3 athylarainj 2— C 5-(3-mathylaminokarbonyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl3athylamin; 2— C5- £ 3-(jryrrolid-l-yl)ka rbonyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylraathyl3 -lH-indol-3-yl3 ethylarainj 2- C 5- C*3-(azatidin-l-yl)karbonyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylraathyl3lH-indol-3-yl3 athylaminj N,N-dimathyl-2-Γ 5- C3-(4-fanylsulfonylpiperazinvl-yl)- 1.2.4- oxadiazol-5-ylmathyl3 -lH-indol-3-ylJ athylarainj N,N-dimathyl-2- C 5- £3-(2-(pyrrolid-l-ylkarbonyl- amino)athyl)-l,2,4-oxadiazol-5-ylmathyl3 -lH-indol-3-yl3 athylaminj N,N-dimathyl-2-C5-C3-(2-methylsulfonylarainoathyl)amino- 1.2.4- oxadiazol-5-ylmathyl3-lH-indol-3-yl3 athylamin; N,N-dimathyl-2-C 5-( 3-amino-l,4~thiadiazol-5-ylmathyl)-lH- indol-3-yl3 athylamin

a jejich soli a proléČiva. 8· Farmaceutický přípravek, vyznačující se‘ tím,že obsahuje smSs sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků ,la 3 až7a farmaceutického nosiče a excipientu·
9. Léčivo pro léčeni a/nebo prevenci onemocněníu nichž jsou indikovány agonisty receptorfl 5-HT^ typu vy-značující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeni-nu podle kteréhokoliv z bodů 1 a 3 až 7,