CS379491A3 - Compound, suitable for transdermal administration of dobutamine - Google Patents

Description

Oblast techniky.

Vynález se týká látky vhodná pro léčbu srdečnínedostatečnosti t ransdermálníra podáváním dobutaminu, svýhodou přes kožní náplast. Vynález se také týká způsobuléčby srdeční nedostatečnosti transdermálnim podávánímdobutaminu.

Stav techniky.

Dobutamin, ( ±) -N-[ 3- ( 4-hydroxyfenyl) -1-methylpropyl ] -2- (3,4-dihydroxyfenyl)ethylamin, je dodáván na trh jako hyd--rochloridová sůl pod obchodním názvem Dobutrex. Léčebnýpreparát, který se. používá pro léčení srdeční nedo-statečnosti, se podává intravenózní infuzí.

Intravenózní infuze dobutaminu má řadu nedostatků.Například taková metoda podávání vyžaduje zavedení jehly,připojené k systému pro podávání léku (v typickém případěsestávajícího z infuzního čerpadla, vaku obsahujícího roztokdobutaminu ve vhodné nosné látce pro intravenózní podávání ahadice a trubky spojující vak, črepadlo a jehlu) do žílypacienta. Pro zabránění tomu, aby se jehla'.vysunula neboodtrhla ze žíly musí být výrazně omezena '"pohyblivost ačinnost pacienta. Jestliže kromě toho systém pro podáváníléku neobsahuje mimořádně dlouhé přiváděči hadice, pacientmusí dopravovat s sebou celý podávači systém, kamkoliv jde.Takový požadavek opět omezuje pacientovu mobilitu ačinnosti.

Intravenózní infuze dobutaminu je také nevýhodná v tom,že podávání touto metodou vyžaduje hospitalizaci, v typickémpřípadě v jednotce intenzovní péče. Podávání dobutaminuintravenózní infuzí je proto také poměrně drahé.

Charakteristika vynálezu.

Jedním z cílů vynálezu je vytvořit způsob a pro něj vhodnou látku po používání dobutaminu pro léčeni srdeční nedos- jac lení t'·-' ?va pohyblivost a raac;může vykonávat. Dalším’hod^·;,! V'!-’ stv í - f i .·, i -t f- ;vyvu;v+- ··. - pro ie- . v4 — Ct *-· i' ;u p :i vynálezu je vyt\ráží vání debutaninu léčení srdeční nedostate doma nebo ambulantně.

Ještě dalším cílem vynálezu je vytvořit dobutarainovculéčebnou látku, která může být snadno používána pacientyvyžadujícími nepřetržitou infuzní terapii nebo očekávajícímitransplanataci srdce. Konečným cílem vynálezu je vytvořitdobutarainovcu léčebnou látku, která by mohla snadno býtpoužívána zdravotníky záchranné služby při dopravě pacientůs akutními aktivacemi postižení srdce. Předpokládá se, že způsob léčby srdeční nedostatečnostidobutaminem, kterým je možné dosáhnout cílů stanovenýchvynálezem, a léčebné preparáty pro dosažení těchto cílů,mohou být použity pro zkvalitnění života pacienta trpícíhosrdeční nedostatečností nebo neléčitelným postižením srdce.Takové zlepšení kvality života se dosahuje tím, že sepacientovi poskytne větší možnost pohybu, schopnost podnikatčinnosti, které by normálně nemohl vykonávat někdo, kdo jepodroben intravenózní infuzi a příležitost získávat do-butamin v potřebné dávce, aniž by museí být přijat knemocničnímu léčení.

Vynález přináší způsob zvýšení srdeční staživosti uteplokrevného živého tvora, spočívající v podávání přes kůžitohoto živého tvora množství dobutaminu zvyšující srdečnístaživost, nebo farmaceuticky přijatelné množství jeho soli.Podávání dobutaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné solipřes kůži živého tvora se v typickém případě dosahuje připoužití náplasti, obsahující látku vhodnou pro transdermálnípodávání, která sě umístí na kůži živého tvora.Vynálezproto také přináší látku vhodnou pro transdermální podávánídobutaminu obsahující dobutamin nebo jeho farmaceutickypřijatelnou sůl, alkylsulfoxid vzorce R^-StOJR3, IP j ' alb·!, C.í,-C^a alko”'·!, C^-CXu subs alkyl nebe hetaro-skupina' obsahující od 4 douhlíku, a P.“ je Cx-Ca alkyl nebo Cx-Cu alkylhydroxyl,farmaceuticky přijatelný nosič. Všechnv zde uváděné .teolotv isou ve stupních atomů kde 1 6 a jeho

Celsia. Všechny měrné jednotky zde používané jsou hmotnostníjednotky, pokud není uvedeno jinak. V případe zde používaném zahrnuje C^-CiG alkylováskupina všechny alkylové skupiny s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem, které mají od 4 do 16 atomů uhlíku. Typické C4-Ci6alkylové skupiny zahrnují n-butyl, sec-butyl, isobutyl,t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isohexyl, heptyl, oktyl, nonyl,decyl, undecyl, dodecyl, 2-ethylhexyl, 2-ěthyloktyl, 3-pro-pylnonyl a pod. C4-Cie alkenylová skupina zahrnuje všechny alkenylovéskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají od 4do 16 atomů uhlíku. Typické C4-Cxs alkenylové skupinyzahrnují isobutenyl, 2-methyl-l-butenyl, 2-ethyl-l-butenyl, 2- methyl-2-butenyl, 3-raethyl-2-pentenyl, 2,3-dimethyl-l-bu-tenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 2,3-dimethyl-l-butenyl, 2,3-di-methyl-2-butenyl, 2-methyl-l-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3- methyl-2-penteny1, 3-ethyl-2-pentenyl, 4-methyl-3-hep-tenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl, 3-de-cenyl, 2-dodecenyl, 3-undecenyl, 3-oktenyl apod. C^-Cj.6 substituovaná alkylová skupina zahrnuje všechnyalkylové skupiny s přímým mnebo rozvětveným řetězcem, kterémají od 4 do 16 atomů uhlíku a které jsou substituovány vkterékoli poloze na alkylovém řetězci hydroxylovou skupinou,Ci-C4 alkylhydroxylovou skupinou, Cx-C4 alkoxylovou skupinounebo ketosubstituentem. Typické C4-C16substituované alky-lové /skupiny zahrnují 2-ketohexyl, 2-hydroxyheptyl,2-ketooktyl, 2-ketodecyl, 2-ketoundecyl, 2-hydroxyoktyl,2-hydroxydecyl, 3-hydroxyoktyl, 4-hydroxynÓnyl, 3-hydoxyme-thylhexyl, 3-hydroxyethyloktyl, 2-methoxyoktyl, 3-methoxy-

razcl apod

atomů uhlíku. Typické Cx-Ca alkylové skupiny zahrnujímethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl,isobutyl, t-butyl, n-pentyl a pod. Pojen "Cx-Ce alkyl" vsobě zahrnuje definici pojmu "Cx-C4 alkylu".

Cx-Ce alkylhydroxylová skupina zahrnuje všechny alkylovéskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají odjednoho do osmi atomů uhlíku připojených k hydroxylovéčásti. Typické Cx-Ca alkylhydroxylové skupiny zahrnujíhydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 3-hyd-roxypropyl, 4-hydroxybutyl apod. Pojem "Cx-Ce alkylhydroxyl"v sobě zahrnuje definicí pojmu "Cx~C4 alkylhydroxyl".

Vynález přináší způsob zvýšení srdeční staživosti uteplokrevného živého tvora, který obsahuje podávání dávkydobutaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,dostatečné pro zvýšeni srdeční staživosti, přes jeho kůži.Pro provádění takového způsobu je třeba navrhnout léčebnýpreparát schopný dodávat dostatečně velká množstvídobutaminu přes kůži po dostatečně dlouhé časové období.Vynález poskytuje takový léčebný preparát pro transdermálnípodávání.

První složka preparátu pro transdermální podávání podlevynálezu je samozřejmě dobutamin nebo jeho farmaceutickypřijatelná sůl. Dobutamin je racemát následující struktury

HO

OH

HO uhlíkový atom (zde vyznačený hvězdičkou) je ; V,-*-, • )· i — f - 'i ' · f ΓΛ Li a využívat jak racenát, tak i ( χ ) a (-) stereoizonerydůsledku toho zde používaný termín "dobutamin" zahrnuje jakracenát tak i jeho jednotlivé stereoizonery. Racenát a(-)-sterecizonery jsou však přednostní formou dobutaninu propoužití v látce a způsobu podle vynálezu. Látka podle vynálezu může také používat farmaceutickypřijatelné soli dobutaminu. Jelikož dobutamin je amin, jezásadité povahy a v důsledku toho bude reagovat s řadoufarmaceuticky přijatelných anorganických a organickýchkyselin pro tvorbu farmaceuticky přijatelných solí jakoadičních produktů. .Kyseliny obvykle používané pro vytvářenítakových solí zahrnují anorganické kyseliny jako je kyselinachlorovodíková, bromovodíková, iodovodíková, sírová,fosforečná apod., jakož i organické kyseliny, jako jekyselina para-toluensulfonová, methansulfonová, šťavelová,para-brorofenylsulfonová, uhličitá, jantarová, citrónová,benzoová, mléčná, laktobionová, vinná apod. Takovéfarmaceuticky přijatelné soli tak zahrnují síran, pyrosíran,hydrosíran, siřičitan, hydrosiřičitan, fosforečnan, se-kundární fosforečnan, primární fosforečnan, metafosforečnan,pyrofosforečnan, hydrochlorid, hydrobromid, hydroiodid,acetát, propionan, karbinát, kaprylát, akrylát, mravenčnan,izomáselnan, kaprát, heptanoát, propiolát, šťavelan,malonát, jantaran, suberát, sebakan, fumaran, malean,butyn-1,4-dioát, hexyn-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát,methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxy-benzoát, ftalát, tereftalát, sulfonan, xylensulfonan, fe-nylacetát, fenylpropionát, fenylmásélnan, citronan, mléčnan, 6-hydroxymáselnan, glykolan, vinan, laktobionát,methansulfonan, propansulfonan, naftalen-l-sulfonan, p-to-luensulfonan, naftalen-2-sulfonan, mandlan, glukonát, glu--koheptonát, glycerát, malean, mevalonát, dihydroxymáselnan,dihydroxyvalerát, erythronát, threonát, bis(hydroxymethyl)-malonát, 2,3-dihydroxyglutarát, dihydroxyadipan, bis(hydro-

I :’ν-υ; -1 1 · i:u 1 . _ — i t f kyše ILáť í ·' ť - V.., / · ' ’ . . V ‘ w ·-·-—· - - i...... * ' -* -··'··· - n ’ t. ... ,,r. ·... t.u s.r; ·':νΊ ; Ί ;>'· -sr, 1

Í-. á. ·_ ·_ »i'_ , x*.U\uvA/*..'n'JvC *_t . L a pro transdermální podávání ť obsahovat od okolo 0,1’ hmotnosti dodobutanir.u. S výhodou bude formulacehmotnosti do okolo 20,0 1 hmotnosti .'V. odle,vynálezuokolo 60,Ol hmctnostibsahovat od okolo 0,51dobutaminu. Obě vřse debutaninovéhohmotnostní pro-přijatelné solise bude značně uvedená rozmezí jsou založena na hmotnostním procentuálnímobsahu aktivní látky, konkrétně volnéhzákladu, přítomného v preparátu, jelikožcentuelní množství jakékoli farmaceutickydobutaminu přítomné v léčebném preparátu měnit podle toho, jaké kyseliny bylo použito pro přípravudobutaminové soli.

Druhá složka preparátu pro transdermální aplikaci jefarmaceuticky přijatelný nosič. Nosič musí být schopnýrozpouštět všechny složky preparátu a zejména musí býtschopen rozpouštět dobutamin nebo jeho farmaceutickypřijatelné soli a alkylsulfoxidovou látku podporujícípronikání. V určitých situacích může být farmaceutickypřijatelný nosič z preparátu vypuštěn, když se použijealkylsulfoxidu nízké molekulové váhy schopného rozpustitvšechny složky preparátu. V této situaci působí alkyl-sulfoxid jak jako nosič, tak i jako látka podporujícípronikáni.

Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro použití vlátce daného složení zahrnují všechny nosiče, které jsoudobře známé v lékařství. Vhodné nosiče zahrnují napříkladvodu, kapalné alkoholy, kapalné glykoly a kapalnépolyalkylenglykoly. Podle toho obsahují příkladné nosičevodu a alkoholy, včetně jak jednomocných tak i víceraocnýchalkoholů, jako ethanol, isopropanol, glycerol, sorbitol,2-methoxyethanol, diethylenglykol, ethylenglykol, hexylen-glykol, mannit, propylenglykol apod. S výhodou bude nosič použitý v tomto preparátu voda, c,-% ,1!ethancl, 1 nebe. jejich snesprcno 1, hexane 1 apod. Che"l.íšt snes v’·,. η ,,Δ , 1 V '· ... 1 trn:; í r.cc do okolo 5:1síni nosiči1:1. vynálezu v jsou voda ahrot nostníhjsou veda a směsi vody a ethanolu cd okolo 1:20i podílu vody k ethanolu. Nejvýhodnéjsměsi ethanolu a vody v ponoru okolobudo přítomný v látce složení podle hmotnostním podílu cd okolo 30,0°:bude nosič přítomný v množství od do okolo 99,81. S výhodouokolo 75,0% hmot. do okolo 99,0% hmot.· Opět jako v případe rozmezí koncentrace prodobutamin jsou obě tato rozmezí vztažena na procentuelníhmotnostní podíl volného základního dobutaminu v látcedaného složení.

Aby se účinně zvýšila srdeční staživost u teplokrevnéhoŽivého tvora, je nutné dodávat okolo 0,5 až okolo 10,0meg/kg tělesné hmotnosti za minutu (výhodněji od okolo 2,5do okolo 10,0 meg/kg tělesné hmotnosti za minutu) dopacientova oběhového systému. Aplikují-li se na kůžiteplokrevného živého tvora preparáty sestávající pouze zdobutaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelného nosiče, jsoupřes kůži předávána nedostatečná množství dobutaminu dooběhového systému. Aby se preparát stal vhodným protransdermální podávání, musí proto obsahovat přídavnousložku. Touto přídavnou složkou je alkylsulfoxidová látkapodporující pronikání.

Konečná požadovaná složka látky pro transdermálnípodávání je proto alkylsulfoxid vzorce R1S(O)R2, kde

Rx je C4-Ci6 alkyl, C^-CiS alkenyl, Cxi-Cxssubstituovaný alkyl nebo hetero-skupina obsahující od 4 do16 atomů uhlíku, a R2 je Ci~Ce alkyl nebo Cx-Co alkylhydroxyl. Výhodnéalkylsulfoxidy jsou ty, kde R1 je Ca-Cxa alkyl nebo Cs-CX2alkyl substituovaný hydroxylovou skupinou a R2 je jak jedefinováno výše.

Obzvláště výhodné alkylsulfoxidy pro použití v látce složení podle vynálezu jsou ty sulfoxidy u nichž u nichž R1 41-·- .-,7,. _ r . ,, τ., 4- · u .·; ]’?’·] nb1h” sulfoxid’-, v . ·, „ . ,1 7 Λ..„, . -/-1, _ .1 ,,,.7 F .^..4 ,-7.- alkyl nebo Cý-Ci.· alkyl substituovaný bydroxyb a je Ci-C4 alkylsulfoxidú zahrnují o‘foxid, decyl-mcthvl- Pří L I λ v tu k ·*“ϊ' v 1 - γϊ o t h v 1 — s u 2 £ ·. r? 5 f? r;cu skupinceobzvláště vhodných ,1-1,,.1 _r-.' 7 _ und; •l — no 4-1,,,7 _c,.i d dc - o _ decyΓ-methy1-sulfoxid, 2-hydro xydecy1-nothy1-sulfo x id,-hydroxyundecyl-methyl-sulfoxid, 2-hydroxydodecy1-notby1- .-sulfoxid apod. Decy1-methyl-sulfoxid je nejvýhcdnější látkapro podporování pronikání pro použití v látce složení podlevynálezu pro transdermální podávání.

Alkylsulfoxid bude přítomen v daném preparátu vmnožství od okolo 0,1% hmotnosti do okolo 10,0% hmotnosti. Svýhodou bude sulfoxid přítomen v množství od okolo 0,5 % hmotnoasti do okolo 5,0% hmotnosti, a nejvýhodněji vmnožství od, okolo 0,5% hmotnosti do okolo 1,5% hmotnosti.Výše popsané sulfoxiudové .slóiučeniny mohou být použity vdané látce jednotlivě nebo v kombinaci * Jako pro rozmezí prodobutarain i pro nosič uvedená výše jsou všechna rozmezísulfoxidu vztažena na hmotnostní procentuelní podíl volnéhozákladu dobutaminu přítomného v látce složení podlevynálezu. I když to není nezbytné, může zahrnovat látka složenípodle vynálezu také různé přísady obvykle používané vtransdermálně podávaných preparátech. Například mohou být vobsaženy v látce složení podle vynálezu zahusťovací přísadyjako karboxymethylcelulóza, bydroxypropylmethycelulóza apod. a antioxidační látky, jako jsou siřičitany alkalickýchkovů nebo hydrosiřičitany, thioglycerol, thioerithritolapod. za účelem zajištění stability a zajištění pří-jemně jšího éstětického vzhledu.< Látka složení podle vynálezu se připravuje smísením zvýše uvedených přísad, až se získá homogenní roztok. Tentoroztok může být potom použit pro zvýšení srdeční staživostiu teplokrevného. živého tvora aplikací přímo na kůži živého podavan: \·- rí !"'t 1 Λΐι:?νηοί- ♦- -j 1- Λ παι aplikc ?-ana na -- ι - ·,. -' 1 < podávání J ó A c* f* * 2_ f? 'í* O Γ* ' . XT ií »-t 1 _-» o £ ? r-· i- <> f- ΓΠ jsou velni dobro známé odborníkům v oboru. Příklady takovýchnáplastí zahrnují hydrogelcvé listy od společnosti Dow

Corning a náplastispolečnosti Moleculon, polymeru triacetátu celulózy

Pro účinné zvýšení srdeční staživosti u teplokrevnýchživých tvorů je třeba dodávat od okolo 0,5 do okolo 10,0mcg/kg tělesné hmotnosti dcbutaminu za minutu (výhodněji cdokolo 2,5 do okolo 10,0 mcg/kg tělesné hmotnosti za minutu)do pacientova oběhového systému. Vynález přináší způsobzvýšení srdeční staživosti, obsahující podávání dobutaminutransdermálně do pacientova oběhového systému. Řízenídávkování dobutaminu podávaného do pacientova oběhovéhosystému při této transdermální metodě může být dosaženoomezováním množství látky uvedeného složení aplikované přímona kůži pacienta nebo omezováním množství látky vloženého do náplasti pro transdermální podávání. Alternativně může býtdávkováni podávaného dobutaminu řízeno omezováním povrchovéplochy náplasti pro transdermální podávání nebo omezovánímplochy na níž je látka uvedeného složení přímo aplikována. Všechny z materiálů použitých v látce složení podlevynálezu jsou bud na trhu dostupné nebo mohou být připravenyzpůsoby dobře známými v oboru. Například dobutamin a řadajeho faramceuticky přijatelných solí jsou popsány vpatentových spisech USA č.3 987 200 a 4 704 407 a v evropsképatentové přihlášce č.322 149. Alkylsulfoxidy zde použitézahrnují látky popsané v patentových spisech DSA S..3 527864, 3 551 554 a 3 896 238. Na obsah výše uvedených spisů apatentové přihláškyse 2de odvoláváme.

Provedeni vynálezu. Následující příklady ilustrují specifické znaky vynálezu, včetně specifických složení a jejich schopnosti dodávat 1-ι r· -$ Ι- ο» *> ο - a t.?' ’ r,.?, množství · ’ί'''Atar.iri;., ,τ· £· * L- 1 -* <3 -ι * <? 1 ^»·34 Τ *->' •οην rrc omezení ’’vn.jlezu ‘ádném ohledu.

Studio in vitro.

Schopnost látky složení podle vynálezu zajišťovat pronikánídobutaninn kůží. byla demonstrována mořením difúze dobutaminuplnou tloušťkou kůže mrtvého těla při použití difuzníhočlánku a způsobu měření in vitro popsanými Valiem a kol. v"Drug Development and Industrial Pharmacy”, 10(7), 951-981 (1984), na které se zde odvoláváme. Stručně vysvětleno jezařízení řešeno jako článek na pronikání zkoumané látky kůžísestávající ze dvou válcovitých polovičních článků vzrcadlovém obrazu. Každý z polovičních článků byl vytvořen zroztokového oddělení, které bylo uzavřeno uvnitř oddělení zvodního pláště. Každý z polovičních článků byl vybavenuzavíratelným vzorkovacím otvorem a prohlubní v roztokovémoddělení,·které slouží jako plošina pro otáčivý magnet shvězdicovou hlavou. Magnety míchaly roztokem v polovičníchčláncích při konstantní rychlosti 600 otáček za minutuvnější synchronní poháněči jednotkou. Jak donorové, takreceptorové ioddělení byla termostaticky řízena přikonstantní teplotě obíhající vodou o teplotě 37°C přesoddělení vodního pláště pomocí vnějšího cirkulačníhoprostředku. Kožní vzorek (kůže mrtvého lidského těla),použité pro vyšetřování, byl uložen mezi oba polovičníčlánky. V donorovém oddělení byly umístěny různé zkušebníroztoky popsané níže a v receptorovém oddělení byla umístěnasamotná kapalina nosiče. Během období difúze (obvykle odokolo O do okolo 50 hodin) byly odebírány periodicky vzorkyz receptorového oddělení a množství dobutaminu ve vzorku(odpovídající množství dobutaminu, které difundovalo přeškůži) se ůrčilo při použití zkoušky vysokovýkonné kapalinovéchromatografie (high performance liquid chromatography--HPLC), popsané níže.

Zkouška HPLC použitá pro určení množství dobutaminu -λ --χ y -Γ 1-, ,--, , • i- ·. i*«·,

Al rychle 0,02?! primárního fosforečnanu draselného (pK 4,0Detektor holeny měl virovou délku 221 an, průtekzvá rkolony bylo 1,0 ml 'min, vstřikovaný objem byl 10teplota kolony byla teplota místnosti, V níže uváděné tabulce Tab.l jsou uvedeny pronikání roztoků obsahujících 14mg hydrochloridu dobutaminu(12,5 mg ekvivalentů volného debutaminevého základu), 0,25mg hydrosiřičitanu sodného, 1 ml vody a různých množstvín-decyl-methyl-sulfoxidu. Sloupec 1 v tabulce ukazujehmotnostní koncentraci sulfoxidu přítomného v roztoku(vypočítanou na hmotnostní základ volného dobutaminu).Sloupec 2 ukazuje rychlost pronikání dobutaminu získanou vmcg/cm2/hod. Sloupec 3 konečně udává přibližné rozšířenípřes kontrolní hodnotu (složení obsahující 0% decyl--methyl-sulfoxid) získané, když se přidala různá množstvín-decyl-methyl-sulfoxidu ke zkušebnímu roztoku.

Tabulka 1

Konc. n-decyl-methyl- Rychlost pronikání Přibl.rozšíření sulfoxidu (%) mcg/cma/hcd přes kontrol.h. 0 0,18 i 0,06 -- 0,98 315,62 i 8,91 1750 0,98 286,66 i 37,12 1590 4,70 194,53 i 28,65 1080 V dále uváděné tab.2 jsou uvedeny rychlosti pronikáníroztoků obsahujících 219 mg laktobinonátu dobutaminu (100,0mg ekvivalentů základu volného dobutaminu), 2,0 mghydresiřičitanu sodného, 1 ml vody a různá množstvín-decyl-methyl-sulfoxidu.Sloupce 1,2 a 3 tabulky 2 obsahujístejné typy informací, jaké jsou uvedeny ve sloupcích 1,2 a3 tab.l. l Z*. « 1 r>,, ,-. 1, 1 +- ,4 1 - ί vs η v. ; μ / ν-<, sulfoxidu ( ) ncq cm2/hod ví *·» o o i* n ^* *“ <* ^ o 0,98 * Π 4 4 ’ J i t -T 0,90 913,97 r 257-91 1Ο4Γ! V dále uv áděné tabulce 3 jsou uv od any rychlosti pronikáni r oztokú obsahujících 10 mg n-decyl-methyl-sul- foxidu, lni vody a různých množství laktobionátu dobutaminu (jak racemátu, tak i (-) stereoizomeru ] a hydrosiřičitanu sodného. Sloupec 1 tabulky 3 udává množství laktobionátu dobutarainu v roztoku. Sloupce 2 a 3 udávají jednak ekvivalenty základu volného dobutaminu přítomné v roztoku a jednak zda byl zkoušen raceraát nebo (-)-stereoizomer. Sloupec 4 tabulky 3 udává množství hydrosiřičitanu přítomné ve zkušebním roztoku, zatímco sloupec 5 udává rychlost pronikání dobutaminu získanou v mcg/cm2/hod. Tabulka 3 Laktobionát Ekv.volného Stereo- Hydrosiřič..Rychl.pronik. dobutaminu základu (mg) chemie sodný (mg) mcg/cm2/hod. <mq) 22 9,5 racemát 0,2 113 i 4 55 21,5 racemát 0,5 261 + 13 110 45,0 racemát 1,0 527 i 35 220 83,5 racemát 2,0 804 i 80 440 153,8 racemát 4,0 930 i 161 22 9,5 (-)izom. 0,2 149 i 28 55 21,5 (-)izom. 0,5 317 ± 62 110 45,0 (-)izom. 1,0 502 i 82 220 83,5 (-)izom. 2,0 542 i 178 440 153,9 (-)izom. 4,0 523 i 118 V dále uváděné tabulce 4 jsou uvedeny rychlosti pronikání roztoků obsahujících 10 mg n-decyl-methyl- -sulfoxidu, 1 ml vody a různých množství primárního

Tabulka 4

Prim.fosforečnan Ekv.volnéh (mg) zákl« (mg)

Hydrosiřičsodný (mg)

Rychlost pronik,(ncg/cn^/hod) 132,5 265,0 100 200

406,9 i 57,42502,84 i 4,93

Jak je patrné z Tab.l až 4, použije-li se složení obsahujících pouze sůl dobutaminu a vodu, mohou prostupovatpřes kůži jen nevýznamná množství dobutaminu. Přidá-li sevšak n-decyl-methyl-sulfoxid do uvedeného složení, prudcevzroste pronikání dobutaminu přes kůži.

Studie in vivo.

Na potvrzení výsledků in vitro, získaných při použití láteksložení podle vynálezu, byla také studována schopnost látkyzajistit transdermální podávání laktcbionátu dobutaminu přeskůži živého psa. Metodologie a získané výsledky ze studie invivo jsou uváděny níže.

Dva samci stavěcího psa byli anesthezováni 100 mg/kgphenobarbitfllu sodného a byli připraveni pro monitorováníelectrokardiogramu, staživého napětí, rychlosti srdce astředního tepenného tlaku. Laktobionát dobutaminu bylpodáván ve formě i.v.bolusu (4,8 a 16 mcg/kg). Po té, co seodezva každého zvířete vrátila na základní hodnotu, bylaplikován 1,0 ml látky obsahující 218,9 mg laktobionátudobutaminu „ (100—mg ekviva1entů vo1ného dobutaminovéhozákladu), 2,0 mg hydrosiřičitanu sodného, a 10,0 mgn-decyl-raethyl-sulfoxidu v 1 ml vody na oholenou plochukaždého psa v tříselné břišní oblasti. Změny srdečnístaživosti u každého psa byly zaznamenávány po následujících *2 -, X Γ «U λΙ γ π k ' i ·. \-ádčná Tub." udává \ '*·-> r-: s·. popsané in viv o studii. V tabulce s udává sloupec 1 **1 f7* t“ Γ* 12 použitou pro aplikování látky 1 raždému . τ V- r ? J’ M +~ I-látka apliko váná přímo na kfiž i zvířete a potom pokrytá plastovou foli í Saran Wrap ; Metoda II-látka uložena dovnitř 5cmxO,O5O8 cm náplasti z pclynerníhc triacetátu celulózy(Moleculon, ROROPLASTIC PATCH MA-92), a tato náplast se potéaplikovala, na kfiži zvířete]. Sloupec 2 udává čas, kterýuplynul od okamžiku, kdy byla látka aplikována a sloupec 3udává procentuelní změnu staživosti (od základní úrovně),pozorovanou v časové hodnotě znázorněné na obr.2.

Aplikační metoda

Metoda I

Tabulka 5 Čas (min.) % změna ve staživosti

Metoda XI 1O 16 20 30 30 35 60 48 90 21 120 16 180 0 10 10 20 26 30 24 60 36 90 41 120 33 150 25 180 27 210 22 240 9 270 9 300 11 V,'. *--2 - dobutamiί .-,1- 1 1 ? lít’ ·: působ r.Al !.oni > p T~\ v*, p f^· *- ▼ r ♦-V. -% ς- ? '."Vřící I ?C1 staživosti přes kůži tohoto živého tvora u t?živého tvora, který obsahuje podávání množství dok: o*^r> ř5 f 1 dobutaminu zvyšujícího přijatelné soli přes kůži tohoto živého tvora. Jakuvedeno výše, pojen "množství dobutaminu zvyšujícístaživost, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli" sevztahuje na dávkovači rozmezí od okolo 0,5 do okolo 10,0mcg/kg tělesné hmotnosti za minutu (výhodněji od okolo 2,5do okolo 10,0 mcg/kg tělesné hmotnosti za minutu)dobutaminového volného základu, dodávaného do oběhovéhosystému léčeného živého tvora. Předpokládá se, že způsob podle vynálezu, kterývyžaduje transdermální podáváni dobutaminu (a látka složenípro něj potřebného) je schopný zajistit poskytnutípodstatných výhod v podobě zlepšení kvality života pacientatrpícího srdeční nedostatečností nebo neléčitelnýmpostižením srdce. Tento způsob dovoluje, aby dobutamin bylpoptáván doma nebo ambulantně, čímž by se minimalizoval nebovyloučil pobyt pacienta v nemocnici. Vzhledem k tomu, že sepři tomto způsobu aplikuje dobutamin na pacientovu kůži,není zapotřebí náročné a těžkopádné vybavení spojené sintravenózním podáváním dobutaminu. Jakmile je jednou takovénáročné a těžkopádné vybavení vyloučeno, podstatně se zvýšípacientova mobilita a typy činností, které mohou býtpodniknuty, čímž se výrazně zvýší míra zlepšení pacientovy"kvality života". raz i ví nebe jeho farameceutickyf· τ 7 r* ϊ·" .o _ T a V y 2 ΓΪ

Claims (6)

1. sůl, alkylsulfoxid vzorce T^SÍO)?.2, kde R1 je C.rCXĎ alkyl, C^-Clt, ‘ alkenyl, C^-C^substituovaný alkyl nebo heteroskupina obsahující od 4 do 16a t or.ft uhlí ku; a R2 je Cx-Cu alkyl nebo Cx-Ca alkylhydrcxy1, ajejich farmaceuticky přijatelný nosič.
2. 2. Látka podle nároku 1 vyznačená tím, že se použijeracemický dobutamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. 3. Látka podle nároku 1 nebo 2 vyznačená tím, žefarmaceuticky přijatelná sůl dobutaminu je hydrochloriddobutaminu.
4. 4. Látka podle nároku 1 nebo 2 vyznačená tím, . žefarmaceuticky přijatelná sůl dobutaminu je laktobionátdobutaminu. 5. tím, že alkohol 6. tím, že 7. tím. že 1:1. 8. tím, že Cy-C 12 skupinou a R2 substituent, který je Cx-Ca alkyl nebo Cx-Caalkylhydroxyl. ·
5. 9. Látka podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačenátím, že použitý alkylsulfcxid má R2 substituent, který jeCx-C3 alkyl. čni staz ívcst i u toplokr^vrióhc č* Z]pÚ S Γί1' ”7'.’s£*1 í *- I“'1 <. živého tvora obsahující podávání látky podlá kteréhokoli znároků 1 až 9 na kůži uvedeného živého tvora, kterým sepředává přes kůži uvedeného živého tvora množství dobutaminuftebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, zvyšující srdečnístaživost.
6. 11. Způsob podle nároku 10 vyznačený tím, že látka seukládá do kožní náplasti pro transdernální podávání a tatonáplast se po té uloží na kůži živého tvora.